KR101781237B1 - 7-아조니아바이시클로〔2.2.1〕헵탄 유도체, 제조 방법, 및 그의 제약적 용도 - Google Patents

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Abstract

무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제 및 이를 사용한 무스카린성 아세틸콜린 수용체-매개 질환, 예컨대 폐 질환의 치료 방법이 제공된다.

Description

7-아조니아바이시클로〔2.2.1〕헵탄 유도체, 제조 방법, 및 그의 제약적 용도{7-AZONIABICYCLO〔2.2.1〕HEPTANE DERIVATIVES, METHODS OF PRODUCTION, AND PHARMACEUTICAL USES THEREOF}
관련 출원에 대한 상호-참조
본 특허 출원은 2010년 1월 28일에 출원된 미국 가출원 제61/336,952호 및 2010년 9월 24일에 출원된 미국 가출원 제61/386,450호의 우선권 이익을 청구한다. 이에 따라, 이들 특허 출원의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 유도체, 상기 유도체의 제약 조성물, 및 기도의 무스카린성 아세틸콜린 수용체 매개 질환의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
말초신경계 및 중추신경계에서 콜린작동성 뉴런으로부터 방출된 아세틸콜린은 2개의 주요한 아세틸콜린 수용체 부류 (니코틴성 및 무스카린성 아세틸콜린 수용체)와의 상호작용을 통해 수많은 상이한 생물학적 과정에 영향을 준다. 무스카린성 아세틸콜린 수용체 (mAChR)는 7개의 막횡단 도메인을 갖는 G-단백질 커플링된 수용체의 상과에 속한다. M1 내지 M5로 명명되는 5가지 아형의 mAChR이 있고, 각각은 독특한 유전자의 생성물이다. 이들 5가지 아형 각각은 독특한 약리학적 특성을 나타낸다. 무스카린성 아세틸콜린 수용체는, 이들이 수많은 생체 기능을 매개하는 척추동물의 기관에 폭넓게 분포되어 있다. 무스카린성 수용체는 저해성 및 흥분성 작용 둘 다를 매개할 수 있다. 예를 들어, 기도에 위치한 평활근에서, M3 mAChR은 수축 반응을 매개한다. 고찰을 위해, 문헌 [Caufield, Pharmac. Ther. 58, 319 (1993)]을 참조로 한다.
폐에서, mAChR은 기관 및 기관지, 점막하샘, 및 부교감신경절에서의 평활근에 위치해 있다. 무스카린성 수용체 밀도는 부교감신경절에서 가장 크고, 이어서 점막하샘으로부터 기관, 그리고 이어서 기관지 평활근으로 갈수록 밀도가 감소한다. 폐포에는 무스카린성 수용체가 거의 없다. 폐에서의 mAChR의 발현 및 기능의 고찰을 위해, 문헌 [Fryer and Jacoby, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 158, 154 (1998)]을 참조로 한다.
mAChR의 3가지 아형인 M1, M2 및 M3 mAChR은 폐에서 중요한 것으로 확인되었다. 기도 평활근에 위치한 M3 mAChR은 근육 수축을 매개한다. M3 mAChR의 자극은 자극성 G 단백질 Gq/11 (Gs)의 결합을 통해 효소 포스포리파아제 C를 활성화시켜 포스파티딜 이노시톨-4,5-비스포스페이트의 유리를 유도함으로써 수축 단백질의 인산화를 야기한다. M3 mAChR은 또한 폐의 점막하샘에서 발견된다. 이러한 M3 mAChR 집단의 자극은 점액 분비를 유도한다.
M2 mAChR은 기도 평활근 상에서 콜린성 수용체 집단의 대략 50 내지 80％를 구성한다. 비록 정확한 기능은 여전히 알려져 있지 않지만, 이들은 cAMP 생성의 저해를 통해 기도 평활근의 카테콜아민성 이완을 저해한다. 뉴런 M2 mAChR은 신경절후의 부교감신경 상에 위치한다. 정상적인 생리적 조건 하에, 뉴런 M2 mAChR은 부교감신경으로부터의 아세틸콜린 방출의 엄격한 제어를 제공한다. 저해성 M2 mAChR은 또한 일부 종의 폐에서의 교감신경 상에서 확인되었다. 이들 수용체는 노르아드레날린의 방출을 저해하여, 교감신경의 폐로의 유입을 감소시킨다.
M1 mAChR은 신경전달을 증진시키는 작용을 하는 폐의 부교감신경절에서 발견된다. 이들 수용체는 또한 말초 폐 유조직에 위치해 있으나, 유조직에서의 이들의 기능은 알려져 있지 않다.
폐에서의 무스카린성 아세틸콜린 수용체 기능이상은 여러 상이한 병리생리학적 상태에서 주목된다. 특히, 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)에서, 염증 증상은 폐의 평활근에 공급되는 부교감신경 상에서의 저해성 M2 무스카린성 아세틸콜린 자가수용체의 기능 상실을 초래하고, 이로 인해 미주신경의 자극 후 아세틸콜린의 방출이 증가된다 (문헌 [Fryer et al., Life Sci. 64, 449 (1999)]). 이 mAChR 기능이상은 증가된 M3 mAChR의 자극에 의해 매개되는 기도 과다활성 및 과민반응을 초래한다. 따라서, 효능적인 mAChR 길항제의 확인이 이들 mAChR-매개 질환 상태에서의 치료법으로서 유용할 것이다.
COPD는 만성 기관지염 및 폐기종을 비롯한 다양한 진행성 건강상 문제를 포함하는 모호한 용어이며, 이것은 전세계의 치사율 및 이환율의 주요 원인이다. 흡연은 COPD의 발병에 대한 주요 위험 인자이고, 미국에서만 거의 5천만 인구가 흡연을 하고 있으며, 3,000명이 일상적인 습관으로 흡연을 하는 것으로 추정된다. 그 결과, COPD는 2020년까지 전세계적인 건강 부담으로서 상위 5개의 질환 중에 위치할 것으로 예상된다. 흡입식 항콜린제 치료법은 현재 COPD에 대한 1차 치료법으로서의 "최적 표준(gold standard)"으로 여겨진다 (문헌 [Pauwels et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163, 1256 (2001)]).
COPD와 같은 기도 과민성 질환의 치료를 위한 항콜린제 치료법의 이용을 지지하는 방대한 양의 증거에도 불구하고, 폐 적응증에 대한 진료시 이용할 수 있는 항콜린제 화합물은 비교적 적다. 보다 구체적으로, 미국에서는, 이프라트로퓸 (아트로벤트(Atrovent); 또한, 알부테롤과 조합된 컴비벤트(Combivent)로서) 및 티오트로퓸 (스피리바(Spiriva))만이 현재 과민성 기도 질환의 치료를 위해 시판되는 흡입식 항콜린제이다. 후자의 것은 강력하고 장기-작용의 항-무스카린성제이지만, 이는 알부테롤과 같은 다른 약리학적 제제와의 조합으로서 이용될 수는 없다. 이것은 특정한 추가 작용제의 존재 하에서 티오트로퓸의 충분한 화학적 안정성의 부족으로 인한 것으로 보인다.
따라서, 천식 및 COPD와 같은 과민성 기도 질환의 치료를 위해, 다른 약제와 동시-제제화될 수 있고, 편리하게, 예를 들어 1일 1회 투여될 수 있는, 신규한 항콜린제, 즉, 그의 수용체에 대한 아세틸콜린의 결합을 저해하는 작용제가 여전히 요구되고 있다.
mAChR은 신체 전반에 걸쳐 폭넓게 분포되어 있기 때문에, 보다 낮은 투여량의 약물이 사용될 수 있도록, 기도에 국부적으로 및/또는 국소적으로 항콜린제를 적용하는 능력이 특히 유리하다. 또한, 긴 지속 작용을 가지며, 특히 수용체에서 또는 폐까지 유지되는 국소적으로 작용하는 약물의 고안 능력은 항콜린제의 전신 노출에 의해 나타날 수 있는 원치 않는 부작용을 방지할 것이다. 그러나, 다른 무스카린성 아세틸콜린 수용체-매개 질환은 전신 투여에 반응한다. 따라서, 호흡기 장애에 유용한 의약은, 호흡기 장애의 치료용으로 적절한 경우 또는 비-호흡기 장애의 치료용으로 적절한 경우에 전신 투여될 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 무스카린성 아세틸콜린 수용체 (mAChR) 매개 질환을 치료하는데 유용한 화합물, 및 유효량의 입체화학적으로 순수한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 그의 수용체에의 아세틸콜린의 결합을 저해하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유효량의 입체화학적으로 순수한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물을 아세틸콜린의 결합 저해가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 언급된 대상체에서 그의 수용체에의 아세틸콜린의 결합을 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 신규한 입체화학적으로 순수한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물, 및 입체화학적으로 순수한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I로 도시되는 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112012069302085-pct00001
식 중,
R1은 알킬, 알콕시, 할로 또는 COOR 기로 임의로 치환된, 페닐 또는 티에닐이고;
R2는 R1, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-알킬시클로펜틸 또는 1-알킬시클로헥실이거나; 또는
R1 및 R2는 함께, 벤젠 고리들 중 하나 또는 둘 다 상에서 알킬, 알콕시, 할로 또는 COOR 기로 임의로 치환된, 9-잔테닐 또는 9-히드록시잔테닐일 수 있거나; 또는
기 R1R2R3C는 벤젠 고리들 중 하나 또는 둘 다 상에서 알킬, 알콕시, 할로 또는 COOR 기로 임의로 치환된 10-페노티아지닐일 수 있고;
R3은 H 또는 OH이고;
R4 및 R5는 저급 알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아르알킬 또는 아릴옥시알킬이거나 (마지막 두 개는 알킬, 알콕시, 할로 또는 COOR 기로 임의로 치환됨), 또는 R4 및 R5는 함께, 아릴 또는 아릴옥시로 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 고리를 형성하고;
R은 저급 알킬이고;
Figure 112012069302085-pct00002
는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 술페이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 및 톨루엔술포네이트를 포함하나 이에 제한되지 않는, N 원자의 양전하와 결합하는 제약상 허용되는 음이온을 나타낸다.
Figure 112012069302085-pct00003
는 1가 또는 다가 음이온일 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 입체화학적으로 순수한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, R1은 알킬, 알콕시, 할로 또는 COOR 기, 예컨대 -C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, -F, -Cl, -Br, -I 또는 -C(=O)-O-C1-C4 알킬 기로 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된다. 다른 실시양태에서, R1은 비치환된 페닐이다.
일 실시양태에서, R2는 시클로펜틸이다.
일 실시양태에서, R3은 OH이다.
일 실시양태에서, R4 및 R5는 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 다른 실시양태에서, R4 및 R5는 둘 다 메틸이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 추가로 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는 단리된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 추가로 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는 단리된 입체화학적으로 순수한 화학식 I의 화합물을 포함한다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 본원에 정의된 바와 같은 화합물 (5), (6), (7) 및/또는 (8), 또는 그의 대체가능한 염을 배제한다는 조건을 부가할 수 있다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 또다른 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물이 아니라는 조건을 부가할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II로 도시되는 구조의 입체화학적으로 순수한 화합물을 제공한다:
<화학식 II>
Figure 112012069302085-pct00004
식 중,
A는
-C(R1)(R2)(R3) (여기서, R1은 알킬, 알콕시, 할로 또는 COOR 기, 예컨대 -C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, -F, -Cl, -Br, -I 또는 -C(=O)-O-C1-C4 알킬 기로 임의로 치환된, 페닐 또는 티에닐로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 페닐, 티에닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-히드록시시클로펜틸 또는 1-히드록시시클로헥실로부터 독립적으로 선택되고, 상기 페닐, 티에닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-히드록시시클로펜틸 또는 1-히드록시시클로헥실은 알킬, 알콕시, 할로 또는 COOR 기, 예컨대 -C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, -F, -Cl, -Br, -I 또는 -C(=O)-O-C1-C4 알킬 기로 임의로 치환되고;
R3은 H 또는 OH임),
9-잔테닐 또는 9-히드록시잔테닐 (벤젠 고리들 중 하나 또는 둘 다 상에서 알킬, 알콕시, 할로 또는 COOR 기, 예컨대 -C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, -F, -Cl, -Br, -I 또는 -C(=O)-O-C1-C4 알킬 기로 임의로 치환됨), 및
10-페노티아지닐 (벤젠 고리들 중 하나 또는 둘 다 상에서 알킬, 알콕시, 할로 또는 COOR 기, 예컨대 -C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, -F, -Cl, -Br, -I 또는 -C(=O)-O-C1-C4 알킬 기로 임의로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5는 저급 알킬 (예컨대, C1-C4 알킬), 알콕시카르보닐알킬 (예컨대, -C1-C8 알킬-O-(C=O)-C1-C8 알킬), 아르알킬 (예컨대, -C1-C8 알킬-C6-C10 아릴) 또는 아릴옥시알킬 (예컨대, -C1-C8 알킬-O-C6-C10 아릴)로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알콕시카르보닐알킬 및 아르알킬은 알킬, 알콕시, 할로 또는 COOR 기 (예컨대, -C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, -F, -Cl, -Br, -I 또는 -C(=O)-O-C1-C4 알킬 기)로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R4 및 R5는 함께, 아릴 (예컨대, -C6-C10 아릴) 또는 아릴옥시 (예컨대, -O-C6-C10 아릴)로 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 고리를 형성하고;
R은 저급 알킬이고;
Figure 112012069302085-pct00005
는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 술페이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 및 톨루엔술포네이트를 포함하나 이에 제한되지 않는, 제약상 허용되는 음이온을 나타낸다.
Figure 112012069302085-pct00006
는 1가 또는 다가 음이온일 수 있다.
일 실시양태에서, A는 기 -C(R1)(R2)(R3)이다. 다른 실시양태에서, R1은 알킬, 알콕시, 할로 또는 COOR 기, 예컨대 -C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, -F, -Cl, -Br, -I 또는 -C(=O)-O-C1-C4 알킬 기로 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된다. 다른 실시양태에서, R1은 비치환된 페닐이다.
일 실시양태에서, A는 기 -C(R1)(R2)(R3)이다. 다른 실시양태에서, R2는 시클로펜틸이다.
일 실시양태에서, A는 기 -C(R1)(R2)(R3)이다. 다른 실시양태에서, R3은 OH이다.
일 실시양태에서, R4 및 R5는 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 다른 실시양태에서, R4 및 R5는 둘 다 메틸이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 추가로 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는 단리된 화학식 II의 화합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 추가로 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는 단리된 입체화학적으로 순수한 화학식 II의 화합물을 포함한다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 본원에 정의된 바와 같은 화합물 (5), (6), (7) 및/또는 (8), 또는 그의 대체가능한 염을 배제한다는 조건을 부가할 수 있다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 또다른 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물이 아니라는 조건을 부가할 수 있다.
본 발명의 범주에는, 결정 형태, 무정형 형태, 수화물 또는 용매화물을 비롯한, 각각의 활성적인 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 입체화학적으로 순수한 이성질체가 포함된다. 본 발명은 각각의 단리된 입체화학적으로 순수한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 입체화학적으로 순수한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제, 및 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 포함하는 제약 제제를 포함한다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 본원에 정의된 바와 같은 화합물 (5), (6), (7) 및/또는 (8), 또는 그의 대체가능한 염을 배제한다는 조건을 부가할 수 있다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 또다른 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물이 아니라는 조건을 부가할 수 있다.
일 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 화합물과 결합되는 제약상 허용되는 음이온은 아세테이트, 베실레이트 (벤젠술포네이트), 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에덴테이트, 캄포르술포네이트 (캄실레이트), 카르보네이트, 클로라이드, 클로로테오필리네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에탄디술포네이트 (에디실레이트), 에탄술포네이트 (에실레이트), 푸마레이트, 글루셉테이트 (글루코헵토네이트), 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 헥실레조르시네이트, 히드록시나프토에이트, 히푸레이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴 술페이트 (에스톨레이트), 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄술포네이트, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 톨루엔술포네이트 (토실레이트) 및 트리플루오로아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 음이온은 1가 음이온 또는 다가 음이온일 수 있다.
본 발명은 또한 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 의해 매개되는 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는 광범위한 적응증을 치료하기 위한, 본 발명의 화합물, 예컨대 입체화학적으로 순수한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 사용 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 기도 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 기관지염, 천식, 만성 호흡 폐쇄, 폐섬유증, 폐기종, 비루, 알레르기 비염, 진폐증 (예컨대, 탄폐증, 규폐증 및 석면증)을 비롯한 직업성 폐 질환, 급성 폐 손상 (ALI) 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 치료하기 위한, 본 발명의 화합물, 예컨대 입체화학적으로 순수한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 사용 방법을 포함한다. 다르게는, 무스카린성 수용체 길항제로 치료될 수 있는 비-호흡성 의학적 상태로는 비뇨생식관 장애, 예컨대 절박 요실금, 과활동성 방광 또는 배뇨근 과다활동 및 그의 증상; 위식도역류 질환 (GERD); 위장관 장애, 예컨대 과민성 장 증후군, 게실 질환(diverticular disease), 이완불능, 위장관 과운동성 장애 및 설사 등이 포함되나 이들로 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명은
Figure 112012069302085-pct00007
음이온
Figure 112012069302085-pct00008
과 결합된 (1S,2R)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄;
Figure 112012069302085-pct00009
음이온
Figure 112012069302085-pct00010
과 결합된 (1R,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄;
Figure 112012069302085-pct00011
음이온
Figure 112012069302085-pct00012
과 결합된 (1R,2R)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄; 또는
Figure 112012069302085-pct00013
음이온
Figure 112012069302085-pct00014
과 결합된 (1S,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄
의 입체화학적으로 순수한 화합물을 포함하며, 여기서,
Figure 112012069302085-pct00015
는 제약상 허용되는 음이온이다.
Figure 112012069302085-pct00016
는 1가 음이온 또는 다가 음이온일 수 있다. 각각의 화합물은 임의로 추가로 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함할 수 있고, 임의로 추가로 1종 이상의 다른 치료제를 포함할 수 있다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 본원에 정의된 바와 같은 화합물 (5), (6), (7) 및/또는 (8), 또는 그의 대체가능한 염을 배제한다는 조건을 부가할 수 있다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 또다른 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물이 아니라는 조건을 부가할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은
Figure 112012069302085-pct00017
음이온
Figure 112012069302085-pct00018
과 결합된 (1R,2S)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄;
Figure 112012069302085-pct00019
음이온
Figure 112012069302085-pct00020
과 결합된 (1R,2R)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄;
Figure 112012069302085-pct00021
음이온
Figure 112012069302085-pct00022
과 결합된 (1S,2R)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄; 및
Figure 112012069302085-pct00023
음이온
Figure 112012069302085-pct00024
과 결합된 (1S,2S)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄
의 입체화학적으로 순수한 화합물을 포함하며, 여기서,
Figure 112012069302085-pct00025
는 제약상 허용되는 음이온이다.
Figure 112012069302085-pct00026
는 1가 음이온 또는 다가 음이온일 수 있다. 각각의 화합물은 임의로 추가로 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함할 수 있고, 임의로 추가로 1종 이상의 다른 치료제를 포함할 수 있다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 본원에 정의된 바와 같은 화합물 (1), (2), (3) 및/또는 (4), 또는 그의 대체가능한 염을 배제한다는 조건을 부가할 수 있다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 또다른 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물이 아니라는 조건을 부가할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 입체화학적으로 순수한 형태의 하기 화학식의 특정 화합물을 포함한다:
Figure 112012069302085-pct00027
(1S,2R)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드;
Figure 112012069302085-pct00028
(1R,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드;
Figure 112012069302085-pct00029
(1R,2R)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드; 및
Figure 112012069302085-pct00030
(1S,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드. 각각의 화합물은 임의로 추가로 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함할 수 있고, 임의로 추가로 1종 이상의 다른 치료제를 포함할 수 있다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 본원에 정의된 바와 같은 화합물 (5), (6), (7) 및/또는 (8), 또는 그의 대체가능한 염을 배제한다는 조건을 부가할 수 있다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 또다른 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물이 아니라는 조건을 부가할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 입체화학적으로 순수한 형태의 하기 화학식의 특정 화합물을 포함한다:
Figure 112012069302085-pct00031
(1R,2S)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드;
Figure 112012069302085-pct00032
(1R,2R)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드;
Figure 112012069302085-pct00033
(1S,2R)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드; 및
Figure 112012069302085-pct00034
(1S,2S)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드. 각각의 화합물은 임의로 추가로 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함할 수 있고, 임의로 추가로 1종 이상의 다른 치료제를 포함할 수 있다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 또다른 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물이 아니라는 조건을 부가할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 입체화학적으로 순수한 형태의 하기 화합물:
Figure 112012069302085-pct00035
(1S,2R)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드;
Figure 112012069302085-pct00036
(1R,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드;
Figure 112012069302085-pct00037
(1R,2R)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드;
Figure 112012069302085-pct00038
(1S,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드를 주성분으로 하거나, 또는 임의의 비율, 예컨대 1:1:1:1 비율로의 (1), (2), (3) 및 (4)의 혼합물을 주성분으로 하는 조성물을 포함한다. 각각의 화합물 또는 혼합물은 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가 주성분으로 할 수 있다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 본원에 정의된 바와 같은 화합물 (5), (6), (7) 및/또는 (8), 또는 그의 대체가능한 염을 배제한다는 조건을 부가할 수 있다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 또다른 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물이 아니라는 조건을 부가할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는, 단리된 화학식 1의 화합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는, 입체화학적으로 순수한 화학식 1의 화합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는, 입체화학적으로 순수한 단리된 화학식 1의 화합물을 포함한다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 본원에 정의된 바와 같은 화합물 (5), (6), (7) 및/또는 (8), 또는 그의 대체가능한 염을 배제한다는 조건을 부가할 수 있다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 또다른 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물이 아니라는 조건을 부가할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는, 단리된 화학식 2의 화합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는, 입체화학적으로 순수한 화학식 2의 화합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는, 입체화학적으로 순수한 단리된 화학식 2의 화합물을 포함한다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 본원에 정의된 바와 같은 화합물 (5), (6), (7) 및/또는 (8), 또는 그의 대체가능한 염을 배제한다는 조건을 부가할 수 있다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 또다른 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물이 아니라는 조건을 부가할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는, 단리된 화학식 3의 화합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는, 입체화학적으로 순수한 화학식 3의 화합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는, 입체화학적으로 순수한 단리된 화학식 3의 화합물을 포함한다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 본원에 정의된 바와 같은 화합물 (5), (6), (7) 및/또는 (8), 또는 그의 대체가능한 염을 배제한다는 조건을 부가할 수 있다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 또다른 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물이 아니라는 조건을 부가할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는, 단리된 화학식 4의 화합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는, 입체화학적으로 순수한 화학식 4의 화합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는, 입체화학적으로 순수한 단리된 화학식 4의 화합물을 포함한다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 본원에 정의된 바와 같은 화합물 (5), (6), (7) 및/또는 (8), 또는 그의 대체가능한 염을 배제한다는 조건을 부가할 수 있다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 또다른 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물이 아니라는 조건을 부가할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는, 단리된 화학식 5의 화합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는, 입체화학적으로 순수한 화학식 5의 화합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는, 입체화학적으로 순수한 단리된 화학식 5의 화합물을 포함한다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 또다른 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물이 아니라는 조건을 부가할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는, 단리된 화학식 6의 화합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는, 입체화학적으로 순수한 화학식 6의 화합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는, 입체화학적으로 순수한 단리된 화학식 6의 화합물을 포함한다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 또다른 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물이 아니라는 조건을 부가할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는, 단리된 화학식 7의 화합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는, 입체화학적으로 순수한 화학식 7의 화합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는, 입체화학적으로 순수한 단리된 화학식 7의 화합물을 포함한다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 또다른 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물이 아니라는 조건을 부가할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는, 단리된 화학식 8의 화합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는, 입체화학적으로 순수한 화학식 8의 화합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는, 입체화학적으로 순수한 단리된 화학식 8의 화합물을 포함한다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 또다른 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물이 아니라는 조건을 부가할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 무스카린성 아세틸콜린 수용체 (mAChR)-매개 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 입체화학적으로 순수한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 무스카린성 아세틸콜린 수용체 (mAChR)-매개 질환의 치료 방법을 포함한다. 상기 방법의 일 실시양태에서, 투여되는 화합물은 (1)인데, 즉, 상기 화합물은 (1S,2R)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드이다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (1)은 단리되고, 임의로 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (1)은 입체화학적으로 순수하고, 임의로 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (1)은 단리되고, 입체화학적으로 순수하다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (1)은 단리되고, 입체화학적으로 순수하며, 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 일 실시양태에서, 투여되는 화합물은 (2)인데, 즉, 상기 화합물은 (1R,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드이다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (2)는 단리되고, 임의로 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (2)는 입체화학적으로 순수하고, 임의로 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (2)는 단리되고, 입체화학적으로 순수하다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (2)는 단리되고, 입체화학적으로 순수하며, 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 일 실시양태에서, 투여되는 화합물은 (3)인데, 즉, 상기 화합물은 (1R,2R)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드이다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (3)은 단리되고, 임의로 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (3)은 입체화학적으로 순수하고, 임의로 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (3)은 단리되고, 입체화학적으로 순수하다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (3)은 단리되고, 입체화학적으로 순수하며, 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 일 실시양태에서, 투여되는 화합물은 (4)인데, 즉, 상기 화합물은 (1S,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드이다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (4)는 단리되고, 임의로 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (4)는 입체화학적으로 순수하고, 임의로 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (4)는 단리되고, 입체화학적으로 순수하다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (4)는 단리되고, 입체화학적으로 순수하며, 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 일 실시양태에서, 투여되는 화합물은 (5)인데, 즉, 상기 화합물은 (1R,2S)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드이다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (5)는 단리되고, 임의로 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (5)는 입체화학적으로 순수하고, 임의로 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (5)는 단리되고, 입체화학적으로 순수하다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (5)는 단리되고, 입체화학적으로 순수하며, 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 일 실시양태에서, 투여되는 화합물은 (6)인데, 즉, 상기 화합물은 (1R,2R)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드이다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (6)은 단리되고, 임의로 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (6)은 입체화학적으로 순수하고, 임의로 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (6)은 단리되고, 입체화학적으로 순수하다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (6)은 단리되고, 입체화학적으로 순수하며, 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 일 실시양태에서, 투여되는 화합물은 (7)인데, 즉, 상기 화합물은 (1S,2R)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드이다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (7)은 단리되고, 임의로 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (7)은 입체화학적으로 순수하고, 임의로 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (7)은 단리되고, 입체화학적으로 순수하다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (7)은 단리되고, 입체화학적으로 순수하며, 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 일 실시양태에서, 투여되는 화합물은 (8)인데, 즉, 상기 화합물은 (1S,2S)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드이다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (8)은 단리되고, 임의로 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (8)은 입체화학적으로 순수하고, 임의로 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (8)은 단리되고, 입체화학적으로 순수하다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (8)은 단리되고, 입체화학적으로 순수하며, 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 실시양태 중 임의의 실시양태에서, 조성물은 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함할 수 있고, 이러한 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 또다른 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물이 아니라는 조건을 부가할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 무스카린성 아세틸콜린 수용체 (mAChR)-매개 질환을 부분적으로 또는 전적으로 억제하기에 충분한 양의 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물을 상기 질환의 치료가 필요한 대상체에게 투여함으로써 상기 질환을 억제하는 방법을 포함한다. 상기 방법의 일 실시양태에서, 투여되는 화합물은 (1)인데, 즉, 상기 화합물은 (1S,2R)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드이다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (1)은 단리되고, 입체화학적으로 순수하다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (1)은 단리되고, 입체화학적으로 순수하며, 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 일 실시양태에서, 투여되는 화합물은 (2)인데, 즉, 상기 화합물은 (1R,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드이다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (2)는 단리되고, 입체화학적으로 순수하다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (2)는 단리되고, 입체화학적으로 순수하며, 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 일 실시양태에서, 투여되는 화합물은 (3)인데, 즉, 상기 화합물은 (1R,2R)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드이다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (3)은 단리되고, 입체화학적으로 순수하다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (3)은 단리되고, 입체화학적으로 순수하며, 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 일 실시양태에서, 투여되는 화합물은 (4)인데, 즉, 상기 화합물은 (1S,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드이다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (4)는 단리되고, 입체화학적으로 순수하다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (4)는 단리되고, 입체화학적으로 순수하며, 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 일 실시양태에서, 투여되는 화합물은 (5)인데, 즉, 상기 화합물은 (1R,2S)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드이다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (5)는 단리되고, 입체화학적으로 순수하다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (5)는 단리되고, 입체화학적으로 순수하며, 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 일 실시양태에서, 투여되는 화합물은 (6)인데, 즉, 상기 화합물은 (1R,2R)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드이다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (6)은 단리되고, 입체화학적으로 순수하다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (6)은 단리되고, 입체화학적으로 순수하며, 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 일 실시양태에서, 투여되는 화합물은 (7)인데, 즉, 상기 화합물은 (1S,2R)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드이다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (7)은 단리되고, 입체화학적으로 순수하다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (7)은 단리되고, 입체화학적으로 순수하며, 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 방법의 일 실시양태에서, 투여되는 화합물은 (8)인데, 즉, 상기 화합물은 (1S,2S)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드이다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (8)은 단리되고, 입체화학적으로 순수하다. 상기 방법의 추가 실시양태에서, 화합물 (8)은 단리되고, 입체화학적으로 순수하며, 제약상 허용되는 부형제와 배합된다. 상기 실시양태 중 임의의 실시양태에서, 조성물은 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함할 수 있고, 이러한 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 또다른 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물이 아니라는 조건을 부가할 수 있다.
상기 방법 중 임의의 방법에서, 무스카린성 아세틸콜린 수용체 (mAChR)-매개 질환은 기도 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 기관지염, 천식, 만성 호흡 폐쇄, 폐섬유증, 폐기종, 비루, 알레르기 비염, 진폐증 (예컨대 탄폐증, 규폐증 및 석면증)을 비롯한 직업성 폐 질환, 급성 폐 손상 (ALI), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 비뇨생식관 장애, 예컨대 절박 요실금, 과활동성 방광 또는 배뇨근 과다활동 및 그의 증상; 위식도역류 질환 (GERD); 위장관 장애, 예컨대 과민성 장 증후군, 게실 질환, 이완불능, 위장관 과운동성 장애 및 설사 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 임의의 비율, 예컨대 1:1 비율의 (1)과 (4)의 혼합물을 주성분으로 하는 조성물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 임의의 비율, 예컨대 1:1 비율의 (2)와 (3)의 혼합물을 주성분으로 하는 조성물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 임의의 비율, 예컨대 1:1 비율의 (1)과 (2)의 혼합물을 주성분으로 하는 조성물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 임의의 비율, 예컨대 1:1 비율의 (3)과 (4)의 혼합물을 주성분으로 하는 조성물을 포함한다. 상기 조성물 중 임의의 조성물은 임의적인 추가의 치료제를 추가 주성분으로 할 수 있다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 본원에 정의된 바와 같은 화합물 (5), (6), (7) 및/또는 (8), 또는 그의 대체가능한 염을 배제한다는 조건을 부가할 수 있다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 또다른 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물이 아니라는 조건을 부가할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 임의의 비율, 예컨대 1:1 비율의 (1)과 (3)의 혼합물을 주성분으로 하는 조성물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 임의의 비율, 예컨대 1:1 비율의 (2)와 (4)의 혼합물을 주성분으로 하는 조성물을 포함한다. 상기 조성물 중 임의의 조성물은 임의적인 추가의 치료제를 추가 주성분으로 할 수 있다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 본원에 정의된 바와 같은 화합물 (5), (6), (7) 및/또는 (8), 또는 그의 대체가능한 염을 배제한다는 조건을 부가할 수 있다. 상기 실시양태는 또한 임의로 1종 이상의 다른 치료제가 또다른 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물이 아니라는 조건을 부가할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 엑소-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시-2'-페닐아세톡시)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-피롤리딘]-1'-윰 음이온 (여기서, 음이온
Figure 112012069302085-pct00039
는 제약상 허용되는 음이온임)인 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure 112012069302085-pct00040
.
다른 실시양태에서, 본 발명은 엑소-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시-2'-페닐아세톡시)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-피롤리딘]-1'-윰 브로마이드 (9)인 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure 112012069302085-pct00041
.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화합물 (9) 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하고, 임의로 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는 조성물을 포함한다. 일 실시양태에서, 화합물 (9) 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물은 또한 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7) 또는 (8)로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 의해 매개되는 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 적응증을 치료하기 위해, 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 임의로 포함하는 화합물 (9)를 단독으로 또는 다른 작용제와 조합하여 사용하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 기도 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 기관지염, 천식, 만성 호흡 폐쇄, 폐섬유증, 폐기종, 비루, 알레르기 비염, 진폐증 (예컨대, 탄폐증, 규폐증 및 석면증)을 비롯한 직업성 폐 질환, 급성 폐 손상 (ALI) 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 치료하기 위해, 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 임의로 포함하는 화합물 (9)를 단독으로 또는 다른 작용제와 조합하여 사용하는 방법을 포함한다. 다르게는, 무스카린성 수용체 길항제로 치료될 수 있는 비-호흡성 의학적 상태로는 비뇨생식관 장애, 예컨대 절박 요실금, 과활동성 방광 또는 배뇨근 과다활동 및 그의 증상; 위식도역류 질환 (GERD); 위장관 장애, 예컨대 과민성 장 증후군, 게실 질환, 이완불능, 위장관 과운동성 장애 및 설사 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 몇몇 실시양태는 다양한 요소를 "포함하는" 또는 "포함하다"로서 언급된다. 별법의 실시양태에서, 상기 요소에 적용되는 바와 같이, 상기 요소는 이행적 어구 "~을 주성분으로 하는" 또는 "~을 주성분으로 한다"로 언급될 수 있다. 추가의 별법의 실시양태에서, 상기 요소에 적용되는 바와 같이, 상기 요소는 이행적 어구 "~로 이루어진" 또는 "~로 이루어지다"로 언급될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 조성물 또는 방법이 A 및 B를 포함하는 것으로 본원에 기재되는 경우, "A 및 B를 주성분으로 하는" 상기 조성물 또는 방법에 대한 별법의 실시양태, 및 "A 및 B로 이루어진" 상기 조성물 또는 방법에 대한 별법의 실시양태 또한 본원에 개시된 것으로 간주된다.
도 1은 본 발명의 특정 화합물에 의해 제공된, 래트에서의 기관지보호 ％을 도시한다.
도 2는 본 발명의 특정 화합물에 의해 제공된, 기니 피그에서의 기관지보호 ％을 도시한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 무스카린성 아세틸콜린 수용체-매개 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 치료하기 위한 화합물 및 방법을 제공한다.
정의
"대상체", "개체" 또는 "환자"는 각 유기체, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
본원에서 논의된 화합물 및 방법으로 질환을 "치료하는"은, 질환 또는 질환의 하나 이상의 증상을 감소시키거나 제거하기 위해, 질환 또는 질환의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키기 위해, 또는 질환 또는 질환의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키기 위해, 추가 치료제와 함께 또는 추가 치료제 없이, 본원에서 논의된 1종 이상의 화합물을 투여하는 것으로 정의된다. 본원에서 논의된 화합물 및 방법을 사용한 질환의 "억제"는, 질환의 임상 징후를 억제하기 위해, 또는 질환의 이상 증상의 징후를 억제하기 위해, 추가 치료제와 함께 또는 추가 치료제 없이, 본원에서 논의된 1종 이상의 화합물을 투여하는 것으로 정의된다. 치료와 억제 사이의 차이는, 치료는 대상체에서 나타나는 질환의 이상 증상 이후에 일어나는 것인 반면, 억제는 대상체에서 나타나는 질환의 이상 증상 이전에 일어나는 것이다. 억제는 부분적, 실질적으로 전체적, 또는 전체적일 수 있다. 임의의 이상 증상의 출현을 억제하기 위해, 본 발명의 화합물 및 방법은 질환의 임상 증상이 발병할 위험에 있는 무증상 환자에게 투여될 수 있다.
상기 정의된 바와 같이, 본원에서 논의된 화합물의 "치료 용도"는 질환을 치료하거나 억제하기 위해 본원에서 논의된 1종 이상의 화합물을 사용하는 것으로 정의된다. 화합물의 "치료적 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우, 질환 또는 질환의 하나 이상의 증상을 감소시키거나 제거하기에, 질환 또는 질환의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키기에, 질환 또는 질환의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키기에, 질환의 임상 징후를 억제하기에, 또는 질환의 이상 증상의 징후를 억제하기에 충분한 화합물의 양이다. 치료적 유효량은 1회 이상의 투여로 제공될 수 있다.
"알킬"은 탄소 원자의 포화된 선형, 분지형, 고리형, 또는 선형 및/또는 분지형 및/또는 고리형이 조합된 탄화수소 쇄 및/또는 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 일 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지며, 즉, C1-C12 알킬이다. 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지며, 즉, C1-C8 알킬이다. 분자의 나머지 부분에의 알킬 기의 부착 지점은 단편 상에서 임의의 화학적으로 가능한 위치일 수 있다.
"알콕시"는 기 -O-알킬, 예를 들어, -O-C1-C12 알킬 또는 -O-C1-C8 알킬을 지칭한다.
"저급 알킬"은 "C1-C4 알킬"과 동의어이고, 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (Pr), n-프로필 (nPr), 이소프로필 (iPr), 부틸 (Bu), n-부틸 (nBu), 이소부틸 (iBu), sec-부틸 (sBu), t-부틸 (tBu), 시클로프로필 (cyclPr), 시클로부틸 (cyclBu), 시클로프로필-메틸 (cyclPr-Me) 및 메틸-시클로프로판 (Me-cyclPr)을 포함하는 것으로 의도되고, 여기서 C1-C4 알킬 기는 C1-C4 알킬 기 상의 임의의 원자가를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
"할로"는 F, Cl, Br 및 I를 지칭한다.
"아릴"은 방향족 탄화수소, 예컨대 페닐 및 나프틸이 포함되나 이에 제한되지 않는 C6-C10 방향족 탄화수소를 지칭한다.
"아릴옥시"는 기 -O-아릴을 지칭한다.
"아르알킬"은 기 -알킬-아릴을 지칭한다.
"아릴옥시알킬"은 기 -알킬-O-아릴을 지칭한다.
"알콕시카르보닐알킬"은 기 -알킬-(C=O)-O-알킬을 지칭한다.
"단리된"은 화학적 의미에서 원치 않는 성분을 감소시킨 정제된 화합물을 의미한다. 단리는 약 80％ 순도 또는 적어도 약 80％ 순도, 약 90％ 순도 또는 적어도 약 90％ 순도, 약 95％ 순도 또는 적어도 약 95％ 순도, 약 98％ 순도 또는 적어도 약 98％ 순도, 약 99％ 순도 또는 적어도 약 99％ 순도, 약 99.5％ 순도 또는 적어도 약 99.5％ 순도, 또는 약 99.9％ 순도 또는 적어도 약 99.9％ 순도일 수 있다. 바람직하게는, 단리 백분율은 중량％이지만, 몰％일 수도 있다. 제약상 허용되는 부형제, 제약 담체 또는 추가 치료제와 같은 바람직한 성분은 단리의 순도 백분율을 산출하는 경우에 고려하지 않는다.
"입체화학적으로 순수한 화합물"은 2개 이상의 가능한 입체이성질체 중에서 주로 하나의 입체이성질체를 함유하는 화합물의 제조물을 의미한다. 입체화학적으로 순수한 화합물은 약 80％ 또는 적어도 약 80％의 단일 입체이성질체를 갖거나, 약 90％ 또는 적어도 약 90％의 단일 입체이성질체를 갖거나, 약 95％ 또는 적어도 약 95％의 단일 입체이성질체를 갖거나, 약 98％ 또는 적어도 약 98％의 단일 입체이성질체를 갖거나, 약 99％ 또는 적어도 약 99％의 단일 입체이성질체를 갖거나, 약 99.5％ 또는 적어도 약 99.5％의 단일 입체이성질체를 갖거나, 또는 약 99.9％ 또는 적어도 약 99.9％의 단일 입체이성질체를 갖는다. 입체화학적 순도 백분율은 바람직하게는 몰％이지만, 중량％일 수도 있다. 입체화학적으로 순수한 것으로서 화합물의 특정 입체이성질체에 대한 언급, 또는 입체화학적으로 순수한 화합물을 포함하거나, 그를 주성분으로 하거나 또는 그로 이루어진 조성물에 대한 언급은 화합물의 제조물이 약 80％ 또는 적어도 약 80％의 언급된 입체이성질체, 약 90％ 또는 적어도 약 90％의 언급된 입체이성질체, 약 95％ 또는 적어도 약 95％의 언급된 입체이성질체, 약 98％ 또는 적어도 약 98％의 언급된 입체이성질체, 약 99％ 또는 적어도 약 99％의 언급된 입체이성질체, 약 99.5％ 또는 적어도 약 99.5％의 언급된 입체이성질체, 또는 약 99.9％ 또는 적어도 약 99.9％의 언급된 입체이성질체를 갖는다는 것을 의미한다.
예로서, 베타-알라닌 25 mg, D-알라닌 25 mg 및 L-알라닌 50 mg을 함유하는 혼합물 (여기서, 베타-알라닌 및 D-알라닌은 원하지 않는 성분임) 중 원하는 성분인 L-알라닌의 단리％는 50％일 것이다. 동일한 혼합물에서의 L-알라닌의 입체화학적 순도％는 2-아미노 프로판산 (즉, 알라닌; 베타-알라닌은 3-아미노 프로판산이며 알라닌의 입체이성질체가 아님)의 모든 입체이성질체 전체에 대하여 계산시 66.7％일 것이다 (3개 분자 모두 동일한 분자량을 가지며, 중량％ 및 몰％는 둘 다 이 실시예에서 동일한 백분율을 산출함). 예를 들어, 1 g의 제약상 허용되는 담체 및 50 mg의 비타민 C (여기서, 제약상 허용되는 담체 및 비타민 C는 조성물의 원하는 추가 성분임)의 추가는 L-알라닌에 대하여 계산된 단리％ 또는 입체화학적 순도％에 영향을 주지 않을 것이다.
용어 "활성 M3 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제" 및 "활성 M3 mAChR 길항제"는 동의어이며, 하기 실시예 2에서 기재되는 무스카린성 수용체 방사성리간드 결합 분석에 의해 측정시, 5 나노몰농도 미만 또는 약 5 나노몰농도 미만, 바람직하게는 3 나노몰농도 미만 또는 약 3 나노몰농도 미만, 보다 바람직하게는 1 나노몰농도 미만 또는 약 1 나노몰농도 미만, 보다 더 바람직하게는 0.5 나노몰농도 미만 또는 약 0.5 나노몰농도 미만, 보다 더욱 더 바람직하게는 0.3 나노몰농도 미만 또는 약 0.3 나노몰농도 미만의 IC50을 갖는 화합물을 나타내기 위해 사용된다.
화합물이 언급되는 경우, "그의 대체가능한 염"은 화합물의 반대이온이 또다른 반대이온으로 대체될 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 화합물 (5)인 (1R,2S)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드의 가능한 대체가능한 염에는 상응하는 클로라이드인 (1R,2S)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 클로라이드; 상응하는 토실레이트인 (1R,2S)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 톨루엔술포네이트 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 "~을 주성분으로 하는"은 언급된 특정 물질 또는 단계에 대한 한도로서 의도되며, 또한 조성물 또는 방법의 기본 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 임의의 언급되지 않은 물질 또는 단계의 포함을 허용한다. 따라서, 화합물 (1)을 주성분으로 하는 조성물은 임의의 다른 mAChR 길항제 화합물, 예컨대 화합물 (2) 내지 (8)이 혼합물에 존재하는 것을 배제하지만, 원하는 투여 경로에 적합한 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체 (예를 들어, 흡입을 통한 투여를 위한 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 주사를 통한 투여를 위한 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 또는 경구 투여를 통한 투여를 위한 제약상 허용되는 부형제 또는 담체)는, 비록 이러한 제약상 허용되는 부형제 또는 담체가 명백하게 언급되어 있지 않다고 하더라도 화합물 (1)을 주성분으로 하는 조성물로부터 배제되지 않을 것이다.
화학식 I 및 화학식 II로 도시된 구조는, 하기 예시되는 것과 같은 7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올 잔기의 4개의 가능한 이성질체를 포함하는 적어도 4개의 가능한 입체이성질체를 나타낸다는 것을 인지해야 한다.
Figure 112012069302085-pct00042
추가적인 입체 중심이 존재하는 경우, 예를 들어 -C(R1)(R2)(R3) 기에 대한 경우, R1, R2 및 R3에 의해 치환된 탄소 원자는 비대칭이고, 적어도 총 8가지의 상이한 부분입체이성질체가 생길 것이다.
R4 및 R5 기가 상이한 경우, 4차화 단계에서 추가의 입체이성질체가 생길 수 있다.
대상 화합물의 모든 활성 이성질체, 활성 이성질체의 혼합물, 결정 형태, 무정형 형태, 수화물 또는 용매화물이 본 발명의 범주에 포함된다.
본원에 도시된 화학 구조 및 본원에 열거된 화학명은 모든 이소토폴로그(isotopologue)를 포함하는 것으로서 해석된다. 이소토폴로그는 동위원소 조성 (동위원소 치환의 수)만 상이한 (예를 들어, CH4, CH3D, CH2D2 등 (여기서, "D"는 중수소, 즉 2H임)) 분자 실체이다. 이소토폴로그는 구조식의 임의의 원자 또는 모든 원자에서의 동위원소 대체를 가질 수 있거나, 또는 구조식의 임의의 위치 또는 모든 위치에서의 자연 존재비로 존재하는 원자를 가질 수 있다.
본원에 기재된 발명의 다양한 실시양태는 다양한 요소를 "포함하는" 또는 "포함하다"로서 언급된다. 별법의 실시양태에서, 상기 요소에 적용되는 바와 같이, 상기 요소는 이행적 어구 "~을 주성분으로 하는" 또는 "~을 주성분으로 한다"로 언급될 수 있다. 추가의 별법의 실시양태에서, 상기 요소에 적용되는 바와 같이, 상기 요소는 이행적 어구 "~로 이루어진" 또는 "~로 이루어지다"로 언급될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 조성물 또는 방법이 A 및 B를 포함하는 것으로 본원에 기재되는 경우, "A 및 B를 주성분으로 하는" 상기 조성물 또는 방법에 대한 별법의 실시양태, 및 "A 및 B로 이루어진" 상기 조성물 또는 방법에 대한 별법의 실시양태 또한 본원에 개시된 것으로 간주된다.
제조 방법
화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 적절한 합성 절차 (이들 중 일부는 오직 예시적 목적을 위한 하기 반응식에 예시됨)를 적용함으로써 수득할 수 있다.
반응식 1에 요약된 바와 같이, 화학식 I의 목적하는 화합물 및 화학식 II의 특정 화합물은 에스테르 (1)의 적절한 N-Boc 보호된 아미노 알콜 (2)을 사용한 에스테르 교환 반응에 의해 제조될 수 있다. 생성된 에스테르 (3)를 산으로 처리함으로써 2차 아민 (4)이 제공되고, 이는 환원성 아미노화 절차를 이용한 N-알킬화에 의해 3차 아민 (5)으로 전환된다. 마지막으로, 알킬 또는 아르알킬 브로마이드를 이용한 아미노 에스테르 (5)의 3차 질소의 4차화로 화학식 I의 화합물이 제공된다.
<반응식 1>
Figure 112012069302085-pct00043
R1 및 R2가 페닐 또는 2-티에닐이고, R3이 OH인 에스테르 (1)는 시판되고 있다. R1이 페닐 또는 티에닐이고, R2가 시클로알킬이고, R3이 OH인 에스테르 (1)는 시클로알킬 그리나드(Grignard) 시약과 아릴 글리옥실레이트 (즉, PhCOCOOMe)의 반응에 의해 제조될 수 있다. R3이 OH가 아닌 에스테르를 또한 제조하였다. 광학 활성 생성물을 생성시키는, 상기 유기금속물의 키랄 아릴글리옥실레이트에 대한 부분입체선택적 부가반응이 기재되어 있다 (문헌 [Tetrahedron Letters 29, 2175 (1988)]).
아미노 에스테르 (3)를 형성하는, Boc-보호된 아미노 알콜 (2)을 사용한 메틸 에스테르 (1)의 에스테르 교환 반응은, 증류에 의해 형성된 메탄올을 분리시키기에 충분히 높은 온도에서 적합한 비활성 용매 (예컨대, n-헵탄 또는 톨루엔) 중에서 촉매량의 강염기 (예컨대, 나트륨 하이드라이드, 나트륨 메톡시드 등)를 사용하여 수행하였다.
A 기 또는 R1R2R3C가 10-페노티아지닐인 경우, 목적하는 에스테르 (3)는 염기의 존재하에 10-클로로카르보닐페노티아진을 아미노 알콜 (2)과 반응시킴으로써 제조하였다.
Boc 보호기의 제거는 산을 사용하여 2차 아민 (4)을 제공하도록 처리함으로써 달성된다.
R4 기, 예를 들어 메틸은 문헌 [J. Org. Chem. 61, 3489-3862 (1996)]에 기재된 포름알데히드 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용한 환원성 아미노화에 의해 도입되어, 3차 아민 (5)을 제공한다.
마지막으로, 비활성 용매 중에서 화학식 R5X의 화합물을 사용하여 3차 아민을 처리함으로써, 화학식 I의 4차 암모늄 화합물을 제공한다.
R4 및 R5가 함께 5-원 또는 6-원 고리를 형성하는 스피로아조니아 화합물은 적합한 용매 중에서 염기 (예컨대, 트리에틸아민 또는 탄산칼륨)의 존재하에 디할로알칸 (예컨대, 1,4-디클로로부탄 또는 1,5-디브로모펜탄)을 사용한 처리에 의해 2차 아민 (4)으로부터 제조될 수 있다.
미국 특허 제4,353,922호 및 문헌 [J. Pharm. Sci. 74, 208-210 (1985)]에 기재된 방법론은 본 발명의 화합물을 제공하지 않는데, 이는 상기 방법들은 단리된 화합물보다는 화합물의 혼합물을 제공하기 때문이다. 예를 들어, 원래 이러한 방법론으로는 본원에 기재된 화합물 (3), (4), (6) 및 (8)의 혼합물이 생성되는 것으로 생각되었다. 하지만, 보다 최근의 연구는, 중요한 분자내 에폭시드 개환 단계가 전례 없는 시스 (트랜스 아님) 메커니즘을 통해 진행되어 엑소 아미노 알콜 중간체가 생성됨을 최종적으로 입증하였다 (예를 들어, 문헌 [J. Org. Chem. 59, 1771-1778 (1994)] 및 [Org. Lett. 1, 1439-1441 (1999)] 참조). 따라서, 문헌 [J. Pharm. Sci. 74, 208-210 (1985) (RS-11635, 입체화학적으로 순수한 화합물이기보다는 4가지 개별 부분입체이성질체의 혼합물)]에 보고된 화합물 (4)의 엔도 입체화학은 올바르지 않고, 문헌 [J. Pharm. Sci. 74, 208-210 (1985)]의 화합물 (4)은 사실상 본원에 기재된 화합물 (1), (2), (5) 및 (7)의 혼합물이다.
실시예 부분에 열거된 절차는 화학식 I (여기서, 기 R1R2R3C의 탄소 원자는 비대칭 탄소임)의 모든 가능한 8가지의 개별적 부분입체이성질체를 합성하는 방법을 처음으로 입증한다.
본 발명의 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 질환
본원에 개시된 화합물 및 방법은 다양한 질환, 특히 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 질환에는 기도 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 기관지염, 천식, 만성 호흡 폐쇄, 폐섬유증, 폐기종, 비루, 알레르기 비염이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 질환에는 또한 진폐증 (예컨대, 탄폐증, 규폐증 및 석면증)을 비롯한 직업성 폐 질환, 급성 폐 손상 (ALI) 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
또한, 무스카린성 수용체 길항제로 치료될 수 있는 비-호흡성 의학적 상태에는 비뇨생식관 장애, 예컨대 절박 요실금, 과활동성 방광 또는 배뇨근 과다활동 및 그의 증상; 위식도역류 질환 (GERD); 위장관 장애, 예컨대 과민성 장 증후군, 게실 질환, 이완불능, 위장관 과운동성 장애 및 설사 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
사용 방법
본 발명의 화합물, 제약 조성물 및 방법을 무스카린성 아세틸콜린 수용체 매개 질환의 치료 및/또는 억제에 사용할 수 있고, 일 특정 실시양태에서는 기도의 무스카린성 아세틸콜린 수용체 매개 질환의 치료 및/또는 억제에 사용할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물, 제약 조성물 및 방법을 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 기관지염 및/또는 폐기종을 치료 및/또는 억제하는데 사용할 수 있다.
호흡 장애의 치료의 경우, 본 화합물 및 제약 조성물을 바람직하게는 흡입가능한 형태, 예컨대 에어로졸, 미스트, 스프레이 또는 분말제로 투여한다. 일 실시양태에서, 본 화합물 또는 제약 조성물을 흡입에 적합한 형태로 전달한다. 흡입에 적합한 형태는 평균 크기가 약 10 ㎛ 직경 이하, 바람직하게는 약 0.1 ㎛ 내지 약 5 ㎛의 범위, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛의 범위인 입자, 에어로졸, 분말 또는 액적일 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Hickey, Anthony J., ed., Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology, 2nd Ed., New York: Marcel Dekker, 2004, particularly Part Two on Methods of Generation, Administration, and Characterization of Aerosols]을 참조한다. 전형적으로, 입자, 에어로졸, 분말 또는 액적의 약 2/3, 바람직하게는 80％, 보다 바람직하게는 90％가 명시된 크기 범위에 속할 것이다. 예를 들어, 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 범위의 직경을 갖는 액적이 명시된 경우, 상기 액적의 2/3, 바람직하게는 약 80％, 보다 바람직하게는 약 90％가 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛의 범위에 속하는 직경을 가질 것이다.
본 화합물 또는 제약 조성물을 다양한 유형의 흡입기, 예컨대 분무 흡입기, 칭량-투여 흡입기 또는 건조 분말 흡입기 (DPI)를 사용하여 흡입에 적합한 형태로 전달할 수 있다. 본 화합물 또는 제약 조성물은 대상체 또는 환자의 자발적 호흡에 의해서, 또는 대상체 또는 환자가 호흡에 있어 도움을 필요로 하는 경우에 기계적 환기에 의해서 전달될 수 있다.
본원에 기재된 화합물을 첨가제, 예컨대 제약상 허용되는 부형제, 제약상 허용되는 담체 및 제약상 허용되는 비히클을 이용한 제형화에 의해 제약 조성물로 제형화할 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 부형제, 담체 및 비히클에는 가공제 및 약물 전달 변형제 및 증진제, 예컨대 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 모노사카라이드, 디사카라이드, 전분, 겔라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 덱스트로스, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 폴리비닐피롤리디논, 저융점 왁스, 이온 교환 수지 등, 및 이들의 임의의 둘 이상의 조합물이 포함된다. 다른 적합한 제약상 허용되는 부형제는 본원에 참조로 포함된 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., New Jersey (1991)] 및 ["Remington: The Science and Practice of Pharmacy," Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 20th edition (2003) and 21st edition (2005)]에 기재되어 있다.
제약 조성물은 단위 투여량 제형을 포함할 수 있고, 여기서 단위 투여량은 치료 또는 억제 효과를 갖기에 충분한 용량이다. 단위 투여량은 치료 또는 억제 효과를 갖는 단일 용량으로서 충분할 수 있다. 별법으로, 단위 투여량은 장애의 치료 또는 억제 중에 정기적으로 투여되는 용량일 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은, 예를 들어 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 비롯한 의도되는 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 용액, 현탁액 및 에멀젼을 제조하는 데 있어 액체 담체가 통상 사용된다. 본 발명의 수행시 유용한 것으로 고려되는 액체 담체에는, 예를 들어 물, 염수, 제약상 허용되는 유기 용매(들), 제약상 허용되는 오일 또는 지방 등, 및 또한 이들의 둘 이상의 혼합물이 포함된다. 액체 담체는 다른 적합한 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대 가용화제, 유화제, 영양제, 완충제, 보존제, 현탁화제, 증점제, 점도 조절제, 안정화제 등을 함유할 수 있다. 적합한 유기 용매에는, 예를 들어 1가 알콜, 예컨대 에탄올, 및 다가 알콜, 예컨대 글리콜이 포함된다. 적합한 오일에는, 예를 들어 대두유, 코코넛유, 올리브유, 홍화유, 면실유 등이 포함된다. 비경구 투여의 경우, 담체는 또한 오일성 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 등일 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 극미립자, 미세캡슐, 리포솜 캡슐화제 등, 및 또한 이들의 임의의 둘 이상의 조합물의 형태일 수 있다.
시간-방출 또는 제어 방출 전달 시스템, 예를 들어 문헌 [Lee, "Diffusion-Controlled Matrix Systems", pp. 155-198 and Ron and Langer, "Erodible Systems", pp. 199-224, in "Treatise on Controlled Drug Delivery", A. Kydonieus Ed., Marcel Dekker, Inc., New York 1992]에 기재된 바와 같은, 예컨대 확산 제어 매트릭스 시스템 또는 침식성 시스템이 이용될 수 있다. 매트릭스는, 예를 들어 가수분해 또는 효소 절단, 예를 들어 프로테아제에 의해, 예를 들어 동일계내 및 생체내에서 자발적으로 분해될 수 있는 생분해성 물질일 수 있다. 전달 시스템은, 예를 들어 천연 또는 합성 중합체 또는 공중합체, 예를 들어 히드로겔의 형태일 수 있다. 절단가능한 연결기를 갖는 예시적인 중합체에는 폴리에스테르, 폴리오르토에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리사카라이드, 폴리(포스포에스테르), 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리(이미도카르보네이트) 및 폴리(포스파젠)이 포함된다.
본 발명의 화합물은 필요에 따라 제약상 허용되는 통상적인 무독성 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제형으로, 경장으로, 경구로, 비경구로, 설하로, 흡입에 의해 (예를 들어, 미스트 또는 스프레이로서), 직장으로 또는 국소로 투여될 수 있다. 예를 들어, 적합한 투여 방식은 경구, 피하, 경피, 경점막, 이온도입식(iontophoretic), 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 비강내 (예를 들어, 코 점막을 통해), 안구내, 경막하, 질내, 직장, 위창자 등을 포함하고, 특정 또는 영향 장기 또는 조직, 예를 들어 폐 또는 방광에 직접 투여하는 것을 포함한다. 또한, 국소 투여는 경피 투여, 예를 들어 경피 패치 또는 이온도입식 장치의 사용을 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사, 또는 주입 기술을 포함한다. 화합물은 목적한 투여 경로에 적합한, 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클과 혼합된다. 본원에서 사용되는 것으로 기재된 화합물은 고체 형태, 액체 형태, 에어로졸 형태로, 또는 정제, 알약, 분말 혼합물, 캡슐, 과립, 주사액, 크림, 용액, 좌약, 관장제, 결장 세척제, 에멀젼, 분산액, 식품 프리믹스 형태 및 기타 적합한 형태로 투여될 수 있다. 또한, 화합물은 리포솜 제형으로 투여될 수 있다. 또한, 화합물은 전구약물로서 투여될 수 있고, 여기서 전구약물은 치료 대상체에서 치료상 효과적인 형태로 변환된다. 추가적인 투여 방법은 당업계에 공지되어 있다.
주사 제제, 예를 들어 수성 또는 유지성 멸균 주사 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 또한, 멸균 주사 제제는 허용가능한 무독성의 비경구 희석제 또는 용매 중 멸균 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들어 프로필렌 글리콜 중 용액일 수 있다. 적용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매로는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이를 위해서, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 완하성(bland) 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사 제제에서 유용한 것으로 여겨진다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함할 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물을 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 1종 이상의 불활성 희석제와 혼합할 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 불활성 희석제 이외의 다른 추가의 물질, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 알약은 추가로 장용 코팅으로 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물을 함유하는, 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제를 포함할 수 있다. 또한, 이러한 조성물은 보조제, 예를 들어 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 시클로덱스트린, 및 감미제, 풍미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 리포솜의 형태로 투여될 수 있다. 당업계에 공지된 것과 같이, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유도된다. 리포솜은 수성 매질에 분산된 단일층 또는 다중층의 수화된 액체 결정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는, 임의의 생리적으로 허용되고 대사가능한 무독성 지질을 사용할 수 있다. 리포솜 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에, 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴) (천연 및 합성 모두)이다. 리포솜을 형성하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq (1976)]을 참조한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 제형 및 제제, 및 본 발명의 방법에서 사용되는 제형 및 제제는 멸균 상태이다. 멸균 제약 제제는 당업자에게 공지된 제약-등급 멸균 기준 (미국 약전 797장, 1072장 및 1211장; 캘리포니아 사업 & 직업 규약 4127.7; 16 캘리포니아 규정집 1751, 21 미국연방규정집 211)에 따라 배합 또는 제조된다.
본 발명은 또한 무스카린성 아세틸콜린 수용체-매개 질환을 치료 또는 억제하는데 유용한 물질을 함유하는 제조품 및 키트를 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 중 임의의 하나 이상을 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 키트는 상기 기재된 용기를 포함한다.
다른 측면에서, 키트는, 예를 들어 무스카린성 수용체-매개 질환이 있는 개체를 치료하거나 또는 개체에서 무스카린성 아세틸콜린 수용체-매개 질환을 억제하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 임의의 방법에 대해 사용될 수 있다.
담체 물질과 배합하여 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 활성 성분이 투여되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 수준은 적용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 체표면적, 체질량지수 (BMI), 일반적인 건강 상태, 성별, 식습관, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 배합, 및 치료를 받고 있는 특정 질환의 유형, 진전 및 중증도를 비롯한 다양한 인자에 좌우되는 것으로 이해될 것이다. 선택되는 제약 투여 단위는 통상적으로, 혈액, 조직, 장기 또는 신체의 기타 표적화 영역에서 정해진 최종 농도의 약물을 제공하거나 또는 특정 부위, 예를 들어 폐에 정해진 투여량의 약물을 제공하도록 제작 및 투여된다. 주어진 상황에 대한 치료적 유효량 또는 유효량은 통상의 실험에 의해 쉽게 결정될 수 있고, 보통의 임상의의 기술 및 판단에 속한다.
본원에 기재된, 사용할 수 있는 화합물의 투여량의 예는 체중 1 Kg 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 10 mg, 체중 1 Kg 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 5 mg, 체중 1 Kg 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 mg, 체중 1 Kg 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 0.5 mg, 체중 1 Kg 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 체중 1 Kg 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 50 ㎍, 체중 1 Kg 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 또는 체중 1 Kg 당 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍의 투여량 범위 내의 유효량이다. 경구로 또는 흡입에 의해 투여되는 경우, 투여량의 예는 약 0.001 mg 내지 약 0.01 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 0.1 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 1 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1 g의 투여량 범위 내의 유효량이다. 체중과는 독립적으로 약 0.005 mg, 약 0.01 mg, 약 0.018 mg, 약 0.02 mg, 약 0.03 mg, 약 0.04 mg, 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 80 mg 또는 약 100 mg을 포함하는 고정된 투여량이 바람직하다. 그러나, 소아과 환자는 보다 적은 투여량을 필요로 할 수 있고, 질환의 중증도 및 환자의 상태에 따라 투여량은 변할 수 있는 것으로 이해된다. 화합물은 바람직하게는 1일 1회 투여될 것이지만, 1일 2회, 3회 또는 4회, 또는 2일에 1회, 또는 1주에 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 1일 단일 투여량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량이 1일 2회, 3회 또는 4회의 분할 투여량으로 투여될 수 있다.
액체로 제제화되는 경우, 본원에 기재된 화합물의 농도는 전형적으로 약 0.01 mg/ml 내지 약 0.1 mg/ml 또는 약 0.1 mg/ml 내지 약 1 mg/ml일 것이나, 약 1 mg/ml 내지 약 10 mg/ml 또는 약 10 mg/ml 내지 약 100 mg/ml일 수도 있다. 고체로, 예를 들어 정제로서 또는 흡입용 분말로서 제제화되는 경우, 화합물의 중량을 총 중량으로 나눈 것으로 표현되는 농도는 전형적으로 약 0.01％ 내지 약 0.1％, 약 0.1％ 내지 약 1％, 약 1％ 내지 약 10％, 또는 약 10％ 내지 약 100％일 것이다.
본 발명의 화합물은 제약 활성제로서 단독으로 투여될 수 있으나, 또한 무스카린성 아세틸콜린 수용체-매개 질환의 치료 또는 억제에서 사용되는 1종 이상의 기타 작용제와 조합하여 사용될 수도 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 추가 작용제의 예로는, 다른 아세틸콜린 수용체 저해제, 예를 들어 이프라트로퓸 및 티오트로퓸; 또는 1종 이상의 소염제, 기관지확장제, 항히스타민제, 충혈완화제 또는 진해제가 포함되나 이들로 제한되지는 않는다. 추가 작용제는 동일한 제약 조성물로 동시에, 상이한 제약 조성물로 동시에, 또는 상이한 시간에서 투여될 수 있다. 구체적인 작용제로는, 코르티코스테로이드, 예를 들어 플루티카손 프로피오네이트, 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트; β2-아드레날린성 수용체 효능제, 예를 들어 알부테롤, 살메테롤 및 메타프로테레놀; 진해제 (기침 억제제), 예를 들어 코데인 또는 덱스트로모르판; 및 테오필린이 포함되나 이들로 제한되지는 않는다. 추가적인 치료적 이점, 잠재적인 부작용 및 당업자에게 공지된 기타 고려사항들을 기초로 목적하는 조합을 결정할 수 있다. 몇몇 작용제는 흡입에 의한 투여를 위해서 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 반면, 다른 작용제는 다른 투여 경로를 통해 투여될 수 있다.
추가 활성제가 본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 경우, 추가 활성제는 일반적으로 본원에 참조로 포함된 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR) 53rd Edition (1999)]에 명시된 치료량, 또는 당업자에게 공지된 것과 같은 치료적으로 유용한 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 기타 치료 활성제는 권고된 최대 임상 투여량으로 또는 보다 적은 투여량으로 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물 내의 활성 화합물의 투여 수준은 투여 경로, 질환의 중증도 및 환자의 반응에 따라 목적하는 치료 반응을 얻도록 변경할 수 있다. 다른 치료제와 조합하여 투여되는 경우, 치료제는 동시에 또는 다른 시점에 제공되는 별개의 조성물로 제제화될 수 있거나, 또는 치료제는 단일 조성물로 제공될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물, 및 화합물 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7) 또는 (8)은 사차 질소에 의해 양으로 하전되고, 따라서 결합되는 반대 음이온을 가질 것이다. 문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 (1977)]; [Bighley et al., "Salt Forms of Drugs and Absorption," in Swarbrick J, Boylan JC, eds. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology 13, New York, NY: Marcel Dekker; 1996:453-499]; 및 [Paulekuhn et al., J. Med. Chem. 50:6665 (2007)]에 기재된 바와 같이, 임의의 제약상 허용되는 음이온을 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있다. 음이온은 1가 (즉, -1의 전하) 또는 다가 (예를 들어, -2, -3 등의 전하)일 수 있다. 제약상 허용되는 음이온으로는 아세테이트, 베실레이트 (벤젠술포네이트), 벤조에이트, 베실레이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에덴테이트, 캄포르술포네이트 (캄실레이트), 카르보네이트, 클로라이드, 클로로테오필리네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에탄디술포네이트 (에디실레이트), 에탄술포네이트 (에실레이트), 푸마레이트, 글루셉테이트 (글루코헵토네이트), 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 헥실레조르시네이트, 히드록시나프토에이트, 히푸레이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴 술페이트 (에스톨레이트), 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄술포네이트, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 톨루엔술포네이트 (토실레이트) 및 트리플루오로아세테이트가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 필요하다면, 다중 음이온이 단일 제제에서 사용될 수 있으며; 예를 들어, 1 마이크로몰의 화합물 (1)은 1/2 마이크로몰의 클로라이드 이온 및 1/2 마이크로몰의 브로마이드 이온과 배합될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물, 및 화합물 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7) 또는 (8)은 단일의 형식적인 양전하를 갖고, 즉, 이들은 1가 양이온이다. 단일-하전된 (1가) 양이온에 대한 음이온의 화학량론은 음이온의 원자가에 따라 좌우될 것이며; 예를 들어, 음이온이 1가 음이온, 예컨대 Br-인 경우, 양이온:음이온 비는 1:1이고, 음이온이 2가 음이온, 예컨대 술페이트 (SO4 2 -)인 경우, 양이온:음이온 비는 2:1 등일 것이다.
실시예
실시예 1
합성 방법
실시예 1.1
(±)-엑소-7-[(tert-부톡시카르보닐]-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올 및 (±)-엔도-7-[(tert-부톡시카르보닐]-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올
Figure 112012069302085-pct00044
탄소 상 팔라듐 (10％, 1.55 g) 및 암모늄 포르메이트 (2.48 g, 39.3 mmol)를 건조 메탄올 (51 mL) 중 배합된 알콜 (±)-엑소-7-(페닐메틸)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올 및 (±)-엔도-7-(페닐메틸)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올 (1.55 g, 7.63 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 환류 온도에서 20 내지 30분 동안 교반하였다. 완료 후, 촉매를 셀라이트(Celite) 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 이를 메탄올로 수회 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고 잔류물에 무수 테트라히드로푸란 (17 mL)에 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.0 g, 9.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 용매를 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 메틸렌 클로라이드를 흡수시키고 수산화암모늄 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4) 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 알콜 (±)-엑소-7-[(tert-부톡시카르보닐]-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올 및 (±)-엔도-7-[(tert-부톡시카르보닐]-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올 (1.50 g, 95％)을 수득하였다.
실시예 1.2
(±)-7-[tert-부톡시카르보닐]-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온
Figure 112012069302085-pct00045
데스-마틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난 (3.83 g, 9.03 mmol)을 질소하에서 무수 메틸렌 클로라이드 (125 mL) 중 알콜 (±)-엑소-7-[(tert-부톡시카르보닐]-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올 및 (±)-엔도-7-[(tert-부톡시카르보닐]-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올 (1.50 g, 7.04 mmol)의 교반 용액에 여러 번 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거한 후, 고체 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고 여과하였다. 고체를 디에틸 에테르로 수회 세척하고 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 케톤 (±)-7-[tert-부톡시카르보닐]-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온 (1.06 g, 71％)을 수득하였다.
실시예 1.3
(1S,4'R,5'R)-tert-부틸 4',5'-디페닐-7-아자스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-2,2'-이미다졸리딘]-7-카르복실레이트 및 (1R,4'R,5'R)-tert-부틸 4',5'-디페닐-7-아자스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-2,2'-이미다졸리딘]-7-카르복실레이트
Figure 112012069302085-pct00046
(R,R)-디페닐에틸렌디아민 (1.14 g, 5.37 mmol)을 4 Å 분자체를 함유하는 건조 메틸렌 클로라이드 (17 mL) 중 케톤 (±)-7-[tert-부톡시카르보닐]-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온 (1.06 g, 5.02 mmol)의 용액에 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (2.8 mL)을 첨가한 후 여과에 의해 분자체를 제거하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에테르/석유 에테르/Et3N, 10:15:1 → 15:10:1)에 의해 정제하여 먼저 (1S,4'R,5'R)-tert-부틸 4',5'-디페닐-7-아자스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-2,2'-이미다졸리딘]-7-카르복실레이트 (992 mg, 49％)를 수득하였고, 이어서 (1R,4'R,5'R)-tert-부틸 4',5'-디페닐-7-아자스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-2,2'-이미다졸리딘]-7-카르복실레이트 (0.938 g, 46％)를 수득하였다.
실시예 1.4
(+)(1S)-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온
Figure 112012069302085-pct00047
0.1 M H3PO4-THF (2:1, 14.4 mL) 중 (1S,4'R,5'R)-tert-부틸 4',5'-디페닐-7-아자스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-2,2'-이미다졸리딘]-7-카르복실레이트 (992 mg, 2.45 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 용매를 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 케톤 (+)(1S)-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온 (496 mg, 96％)을 수득하였다.
Figure 112012069302085-pct00048
실시예 1.5
(-)-(1R)-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온
Figure 112012069302085-pct00049
(+)(1S)-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온의 제조에 대해 기재된 절차에 이어, 디아민 (1R,4'R,5'R)-tert-부틸 4',5'-디페닐-7-아자스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-2,2'-이미다졸리딘]-7-카르복실레이트 (938 mg, 2.31 mmol)를 (-)(1R)-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온 (468 mg, 96％)으로 전환시켰다.
Figure 112012069302085-pct00050
실시예 1.6
(1S,2S)-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올 및 (1S,2R)-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올
Figure 112012069302085-pct00051
산화백금 (27 mg)에 이어서 트리에틸아민 (0.98 mL, 7.05 mmol)을 에탄올 (1.2 mL) 중의 (+)(1S)-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온 (496 mg, 2.35 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 플라스크를 진공 하에 퍼징하고 이어서 풍선을 사용하여 수소로 채웠다. 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 여과에 의해 제거하고, 메탄올로 여러 회 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축시키고 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 먼저 (1S,2S)-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올 (140 mg, 28％)을 제공하고 이어서 (1S,2R)-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올 (160 mg, 32％)을 제공하였다.
실시예 1.7
(1R,2R)-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올 및 (1R,2S)-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올
Figure 112012069302085-pct00052
(1S,2S)-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올 및 (1S,2R)-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올의 제조에 대해 기재된 절차 후에, 케톤 (-)(1R)-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-온 (468 mg, 2.22 mmol)을 (1R,2R)-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올 (150 mg, 32％) 및 (1R,2S)-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-올 (140 mg, 30％)로 전환하였다.
실시예 1.8
(1R,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
Figure 112012069302085-pct00053
5 mL의 헵탄 중의 (1R,2S)-2-히드록시-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄 (68 mg, 0.32 mmol)에 (R)-메틸-2-시클로펜틸-2-히드록시 2-페닐아세테이트 (149 mg, 0.64 mmol)를 첨가한 후 촉매 NaH (오일 중의 60％ 분산액으로서 8 mg)를 첨가하고 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (1R,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄 76 mg을 오일로서 수득하였다.
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
(1S,2R)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄,
(1S,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄,
(1R,2R)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄,
(1R,2S)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄,
(1S,2R)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄,
(1S,2S)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄, 및
(1R,2R)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄.
실시예 1.9
(1R,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7-메틸-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄
Figure 112012069302085-pct00054
(1R,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄 (76 mg, 0.182 mmol)에 디옥산 중의 4 N 염산 1 mL를 첨가하고 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 디옥산을 진공 하에 제거하고 잔류물을 수산화암모늄을 사용하여 pH 10으로 염기성화하고 30 mL의 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 조질 아민을 수득하였다. 디클로로에탄 5 mL에 용해된 상기 아민에 포름알데히드 용액 (수중 37％ w/v) 0.1 mL에 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (76 mg, 0.364 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 50 mL의 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 조질 3차 아민을 수득하였고 이를 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 (90:9:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 추가로 정제하여 (1R,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7-메틸-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄 46 mg을 오일로서 수득하였다.
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
(1S,2R)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7-메틸-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄,
(1S,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7-메틸-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄,
(1R,2R)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7-메틸-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄,
(1R,2S)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7-메틸-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄,
(1S,2R)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7-메틸-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄,
(1S,2S)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7-메틸-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄, 및
(1R,2R)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7-메틸-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄.
실시예 1.10
(1R,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드 (2)
Figure 112012069302085-pct00055
아세톤 (2 mL) 중의 (1R,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7-메틸-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄 (46 mg, 0.139 mmol)에 메틸 브로마이드 용액 (에테르 중 2 M) 1 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 두었다. 결정화 생성물을 여과제거하고, 건조시켜 (1R,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드 (2) 36 mg을 백색 결정질 고체 (M.P. 233-234℃)로서 수득하였다.
Figure 112012069302085-pct00056
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
(1), (1S,2R)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드,
Figure 112012069302085-pct00057
(4), (1S,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드,
Figure 112012069302085-pct00058
(3), (1R,2R)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드,
Figure 112012069302085-pct00059
(5), (1R,2S)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드,
Figure 112012069302085-pct00060
(7), (1S,2R)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드,
Figure 112012069302085-pct00061
(8), (1S,2S)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드,
Figure 112012069302085-pct00062
(6), (1R,2R)-2-((S)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드,
Figure 112012069302085-pct00063
실시예 1.11
엑소-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시-2'-페닐아세톡시)스피로[바이시클로[2.2.1]헵탄-7,1'-피롤리딘]-1'-윰 브로마이드 (9)
Figure 112012069302085-pct00064
아세토니트릴 (3 mL) 중 엑소-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄 (151 mg, 0.479 mmol)의 용액에 1,4-디브로모부탄 (206 mg, 0.958 mmol) 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (109 mg, 0.717 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 증발시켜 건조시키고, 잔류 오일을 아세톤/에틸 아세테이트로 연화처리하였다. 생성된 고체를 아세톤/에틸 아세테이트로부터 재결정화하고, 여과하고, 건조시켜 목적하는 생성물 44 mg을 얻었다. M.P. 214-217℃, MS 370 (M+).
실시예 2
생물학적 방법
M3 mAChR에서의 본 발명의 화합물의 길항제 효과를 하기 시험관내 및 생체내 분석에 의해 측정하였다.
무스카린성 수용체 방사성리간드 결합 분석:
방사성리간드 결합 연구를 문헌 [Peralta et al., The EMBO Journal 6, 3923-3929, (1987)]에 기재된 바와 같은 M3 수용체 세포 균질액으로 수행하였다. 시험 리간드 (또는 표준물)와 0.2 nM [3H]4-DAMP의 인큐베이션물을 인간 M3 수용체-발현 세포 균질액을 사용하여 22℃에서 120분 동안 인큐베이션하였다. 수용체에 대한 특이적 리간드 결합을, 전체 방사성리간드 결합과 과량의 비표지 리간드 (10 μM 아트로핀)의 존재하에 결정된 비특이적 결합 간의 차이로서 정의하였다. 그 결과를 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에 수득된, 대조군 특이적 결합의 백분율 ((측정된 특이적 결합/대조군 특이적 결합) × 100)로서 표시하였다.
IC50 값 (대조군 특이적 결합의 최대 저해의 절반을 유발하는 농도) 및 힐(Hill) 계수 (nH)를 하기 힐 방정식 곡선 핏팅을 사용하여 평균 반복 값으로 생성된 경쟁 곡선의 비-선형 회귀 분석에 의해 결정하였다:
Y = D + [(A - D)/(1 + (C/C50)nH)]
(식 중, Y = 특이적 결합, D = 최소 특이적 결합, A = 최대 특이적 결합, C = 화합물 농도, C50 = IC50, 및 nH = 기울기 인자).
저해 상수 (Ki)를 하기 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 계산하였다:
Ki = IC50/(1+(L/KD)
(식 중, L = 분석에서 방사성리간드의 농도, 및 KD = 수용체에 대한 방사성리간드의 친화도). 스캣챠드(Scatchard) 플롯을 사용하여 방사성리간드 Kd를 결정하였다.
상기 방법에 의한 시험시, 본 발명의 화합물의 Ki 값은 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 0.1 내지 100 nM의 범위였다.
Figure 112012069302085-pct00065
Figure 112012069302085-pct00066
기관지확장제 효능 및 작용 지속기간 연구; 래트 아인트호벤 모델:
기관지확장제 효능 및 작용 지속기간 연구는 수컷 스프라지-돌리(Sprague-Dawley) 래트 (200-350 g)를 이용하였다. 동물을 투여 챔버에 넣고, 투여 챔버에 30분 이하 동안 둠으로써 엘씨 스타 네뷸라이저 세트(LC Star Nebulizer Set)로부터 생성되며 기체 혼합물 (5％ CO2, 20％ 산소 및 75％ 질소)에 의해 구동되는 에어로졸에 노출시켰다. 투여 챔버 내에서, 동물은 감금되는 것이 아니라, 대략 바닥 면적이 18 평방 인치인 공간에서 활동을 국한시켰다. 동물을 10분 동안 챔버에 순응시킨 다음, 흡입을 통해 전달되는 시험 화합물로 처리하였다. 각각의 시험 화합물 용액을 5 내지 25분에 걸쳐 분무하였다. 연구된 시점을 기준으로 예정된 기간 후, 동물을 시험 화합물의 약력학 효과에 대해 평가하였다. 폐 평가 시작 30분 전에, 동물을 펜토바르비탈 나트륨 (넴부탈(Nembutal), 25 mg/kg)으로 마취시켰다. 경정맥에 염수 + 10 U/ml 헤파린-충전된 폴리에틸렌 카테터 (PE-20) (기관지수축제 메타콜린 (MCh)을 주입하는데 사용됨)를 삽입하였다. 경동맥에 10 U/ml 헤파린/염수-충전된 PE-50 카테터로 캐뉼라 삽입하고, 이를 혈압 및 심장박동수 (CV 효과)의 측정을 위해 압력 변환기에 연결하였다. 이어서, 기관을 해부하여 떼어놓고, 동물 체중에 의해 결정된 속도에서 적절한 1회 호흡량을 전달하기 위한 일정 부피 설치류 호흡기 세트 및 폐 내성의 측정을 위한 압력 변환기에 연결된 14G 강철 튜브로 캐뉼라 삽입하였다. 이를 시험품의 폐 및 CV 효과의 평가 동안 래트 환기에 사용하였다. 정맥내 MCh를 비처리 동물에서 최대 폐 수축의 80％를 유발하기에 충분한 투여량으로 투여하였다 (4마리 래트를 사용하여 파일럿 연구에서 실험에 의해 결정함). MCh에 대한 폐 및 CV 반응으로 시험품의 효능, 안전성 및 약력학 효과를 결정하였다.
래트 기관지보호 프로토콜 - MCh 투여 반응:
시험 화합물 및 대조군 (물)을 수컷 스프라지-돌리 래트 (200-350 g)에 흡입을 통해 투여하였다. 흡입 투여는 래트를 투여 챔버에 넣고, 이들을 25분 동안 파리(Pari) 분무기를 사용하여 분무된 약물 용액에 노출시킴으로써 수행하였다. 동물을 이어서 그들의 케이지에 복귀시켰다. 챔버를 사용 기간 사이에 물로 세척함으로써 정화하였다.
투여 24시간 후 및 폐 평가 개시 30분 전에, 동물을 펜토바르비탈 나트륨 (넴부탈, 50 mg/mL, 1 mL/kg, IP)으로 마취시켰다. 이어서, 기관을 해부하여 떼어놓고, 동물 체중에 의해 결정된 속도 (60 호흡/분)에서 적절한 1회 호흡량 (2.5 ml)을 전달하기 위한 일정 부피 설치류 호흡기 세트 및 압력 변환기 (폐 팽창 압력의 측정을 위함)에 연결된 14G 강철 튜브로 캐뉼라 삽입하였다. 경동맥에 5 U/ml 헤파린/염수-충전된 PE-50 캐뉼러를 삽입하고, 이를 혈압 및 심장박동수의 측정을 위해 압력 변환기에 연결하였다. 경정맥에 염수 충전된 폴리에틸렌 카테터 (PE-10)를 삽입하고, 기관지수축제 메타콜린 (MCh)의 볼루스 투여 전달에 사용하였다. MCh의 정맥내 오름차 투여량 (1 내지 300 μg/kg)을 이전 투여에 대한 반응이 기준선으로 돌아온 후 투여하였다. 폐 팽창 압력 및 혈압을 애크놀리지(AcqKnowledge) 소프트웨어를 갖는 바이오팩(Biopac) 시스템을 사용하여 기록하였다. 동물을 연구의 완료 후 자궁목 탈구 후 가슴절개술에 의해 안락사시켰다.
기관지보호 연구의 결과는 도 1에 나타냈다. 표 2는 래트에서의 메타콜린-유도된 기관지수축에 대한 기관지보호 효과의 생체내 효능 (흡입 24시간 후) 및 지속시간을 나타낸다.
Figure 112012069302085-pct00067
기관지확장제 효능 및 작용 지속기간 연구; 기니 피그 아인트호벤 모델:
기관지확장제 효능 및 작용 지속기간 연구는 수컷 던킨 하틀리(Dunkin Hartley) 기니 피그 (250-350 g)를 이용하였다. 동물을 투여 챔버에 넣고, 투여 챔버에 30분 이하 동안 둠으로써 엘씨 스타 네뷸라이저 세트로부터 생성되며 기체 혼합물 (5％ CO2, 20％ 산소 및 75％ 질소)에 의해 구동되는 에어로졸에 노출시켰다. 투여 챔버 내에서, 동물은 감금되는 것이 아니라, 대략 바닥 면적이 18 평방 인치인 공간에서 활동을 국한시켰다. 동물을 10분 동안 챔버에 순응시킨 다음, 흡입을 통해 전달되는 시험 화합물로 처리하였다. 각각의 시험 화합물 용액을 5 내지 25분에 걸쳐 분무하였다. 연구된 시점을 기준으로 예정된 기간 후, 동물을 시험 화합물의 약력학 효과에 대해 평가하였다. 폐 평가 시작 30분 전에, 동물을 근육내 케타민 (55.8 mg/kg), 크실라진 (3.9 mg/kg) 및 아세프로마진 (1 mg/kg)으로 마취시켰다. 경정맥에 염수 + 10 U/ml 헤파린-충전된 폴리에틸렌 카테터 (PE-20) (기관지수축제 메타콜린 (MCh)을 주입하는데 사용됨)를 삽입하였다. 경동맥에 10 U/ml 헤파린/염수-충전된 PE-50 카테터로 캐뉼라 삽입하고, 이를 혈압 및 심장박동수 (CV 효과)의 측정을 위해 압력 변환기에 연결하였다. 이어서, 기관을 해부하여 떼어놓고, 동물 체중에 의해 결정된 속도에서 적절한 1회 호흡량을 전달하기 위한 일정 부피 설치류 호흡기 세트 및 폐 내성의 측정을 위한 압력 변환기에 연결된 14G 강철 튜브로 캐뉼라 삽입하였다. 이를 시험품의 폐 및 CV 효과의 평가 동안 기니 피그 환기에 사용하였다. 정맥내 MCh를 비처리 동물에서 최대 폐 수축의 80％를 유발하기에 충분한 투여량으로 투여하였다 (4마리 기니 피그를 사용하여 파일럿 연구에서 실험에 의해 결정함). MCh에 대한 폐 및 CV 반응으로 시험품의 효능, 안전성 및 약력학 효과를 결정하였다.
기니 피그 기관지보호 프로토콜 - MCh 투여 반응:
시험 화합물 및 대조군 (물)을 수컷 던킨 하틀리 기니 피그 (250-350 g)에 흡입을 통해 투여하였다. 흡입 투여는 기니 피그를 투여 챔버에 넣고, 이들을 25분 동안 파리 분무기를 사용하여 분무된 약물 용액에 노출시킴으로써 수행하였다. 동물을 이어서 그들의 케이지에 복귀시켰다. 챔버를 사용 기간 사이에 물로 세척함으로써 정화하였다.
투여 24시간 후 및 폐 평가 개시 30분 전에, 동물을 근육내 케타민 (55.8 mg/kg), 크실라진 (3.9 mg/kg) 및 아세프로마진 (1 mg/kg)으로 마취시켰다. 이어서, 기관을 해부하여 떼어놓고, 동물 체중에 의해 결정된 속도 (100 호흡/분)에서 적절한 1회 호흡량 (2.5 ml)을 전달하기 위한 일정 부피 설치류 호흡기 세트 및 압력 변환기 (폐 팽창 압력의 측정을 위함)에 연결된 14G 강철 튜브로 캐뉼라 삽입하였다. 경동맥에 5 U/ml 헤파린/염수-충전된 PE-50 캐뉼러를 삽입하고, 이를 혈압 및 심장박동수의 측정을 위해 압력 변환기에 연결하였다. 경정맥에 염수 충전된 폴리에틸렌 카테터 (PE-10)를 삽입하고, 기관지수축제 메타콜린 (MCh)의 볼루스 투여 전달에 사용하였다. MCh의 정맥내 오름차 투여량 (1 내지 300 μg/kg)을 이전 투여에 대한 반응이 기준선으로 돌아온 후 투여하였다. 폐 팽창 압력 및 혈압을 애크놀리지 소프트웨어를 갖는 바이오팩 시스템을 사용하여 기록하였다. 동물을 연구의 완료 후 자궁목 탈구 후 가슴절개술에 의해 안락사시켰다.
기관지보호 연구의 결과는 도 2에 나타냈다. 표 3은 기니 피그에서의 메타콜린-유도된 기관지수축에 대한 기관지보호 효과의 생체내 효능 (흡입 24시간 후) 및 지속시간을 나타낸다.
Figure 112012069302085-pct00068
각각의 개별적 공개물, 특허, 특허 출원 및 공개된 특허 출원이 모든 목적을 위해 구체적 및 개별적으로 그 전문이 참조로 포함된 것으로 지시되어 있는 것처럼 동일한 정도로, 확인된 인용문에 의해 본원에 인용된 모든 공개물, 특허, 특허 출원 및 공개된 특허 출원의 개시내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
비록 상기 발명은 이해의 명확성의 목적을 위해 설명 및 예를 통해 제법 상세하게 기재되었지만, 특정 변화 및 변형이 실시될 것이라는 것이 당업자에게 명백하다. 문맥으로부터 명백하지 않은 한, 본 발명의 임의의 단계, 요소, 실시양태, 특징 또는 측면은 임의의 다른 것과 함께 사용될 수 있다. 따라서, 명세서 및 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 II에 따르는, 80％ 이상의 입체화학적 순도를 갖는 화합물:
    <화학식 II>
    Figure 112017038231717-pct00120

    식 중,
    R1은 페닐이고;
    R2는 시클로펜틸이고;
    R3은 OH이고;
    R4 및 R5는 메틸이거나, 또는 R4 및 R5는 함께 피롤리딘 고리를 형성하고;
    Figure 112017038231717-pct00111
    는 N 원자의 양전하와 결합하는 제약상 허용되는 음이온을 나타내고;
    *, **, 및 ***은 각각 독립적으로 입체 중심이고, 상기 입체 중심 *, **, 및 ***은 하기 조합 중 하나를 나타낸다:
    (i) *는 (R), **는 (R), ***는 (S), 또는
    (ii) *는 (S), **는 (S), ***는 (R), 또는
    (iii) *는 (R), **는 (S), ***는 (R), 또는
    (iv) *는 (S), **는 (R), ***는 (S).
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112017038231717-pct00073

    음이온
    Figure 112017038231717-pct00074
    과 결합된 (1S,2R)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄;
    Figure 112017038231717-pct00075

    음이온
    Figure 112017038231717-pct00076
    과 결합된 (1R,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄;
    Figure 112017038231717-pct00077

    음이온
    Figure 112017038231717-pct00078
    과 결합된 (1R,2R)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄; 및
    Figure 112017038231717-pct00079

    음이온
    Figure 112017038231717-pct00080
    과 결합된 (1S,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄
    (여기서, 음이온
    Figure 112017038231717-pct00089
    는 제약상 허용되는 음이온임).
  11. 제1항에 있어서,
    Figure 112017038231717-pct00114
    가 아세테이트, 베실레이트 (벤젠술포네이트), 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에덴테이트, 캄포르술포네이트 (캄실레이트), 카르보네이트, 클로라이드, 클로로테오필리네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에탄디술포네이트 (에디실레이트), 에탄술포네이트 (에실레이트), 푸마레이트, 글루셉테이트 (글루코헵토네이트), 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 헥실레조르시네이트, 히드록시나프토에이트, 히푸레이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴 술페이트 (에스톨레이트), 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄술포네이트, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 톨루엔술포네이트 (토실레이트) 및 트리플루오로아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    Figure 112016008913327-pct00115
    가 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 술페이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 및 톨루엔술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112017038231717-pct00092

    (1S,2R)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드;
    Figure 112017038231717-pct00093

    (1R,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드;
    Figure 112017038231717-pct00094

    (1R,2R)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드; 및
    Figure 112017038231717-pct00095

    (1S,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드.
  14. 제1항에 있어서, 단리된 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 무스카린성 아세틸콜린 수용체에의 결합에 대한 IC50이 3 나노몰농도 또는 그 미만인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 단리되고, 무스카린성 아세틸콜린 수용체에의 결합에 대한 IC50이 3 나노몰농도 또는 그 미만인 화합물.
  17. Figure 112017038231717-pct00100

    (1S,2R)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드;
    Figure 112017038231717-pct00101

    (1R,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드;
    Figure 112017038231717-pct00102

    (1R,2R)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드; 및
    Figure 112017038231717-pct00103

    (1S,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 입체화학적으로 순수한 화합물을 주성분으로 하는,
    만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 기관지염, 천식, 만성 호흡 폐쇄, 폐섬유증, 폐기종, 알레르기 비염, 진폐증, 탄폐증, 규폐증, 석면증, 급성 폐 손상 (ALI), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 절박 요실금, 과활동성 방광 또는 배뇨근 과다활동 및 그의 증상, 위식도역류 질환 (GERD), 과민성 장 증후군, 게실 질환(diverticular disease), 이완불능, 위장관 과운동성 장애 및 설사로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  18. Figure 112017038231717-pct00116

    (1S,2R)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드;
    Figure 112017038231717-pct00117

    (1R,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드;
    Figure 112017038231717-pct00118

    (1R,2R)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드; 및
    Figure 112017038231717-pct00119

    (1S,2S)-2-((R)-2'-시클로펜틸-2'-히드록시 2'-페닐아세톡시)-7,7-디메틸-7-아조니아바이시클로[2.2.1]헵탄 브로마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된, 2종, 3종 또는 4종의 화합물을 주성분으로 하는,
    만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 기관지염, 천식, 만성 호흡 폐쇄, 폐섬유증, 폐기종, 알레르기 비염, 진폐증, 탄폐증, 규폐증, 석면증, 급성 폐 손상 (ALI), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 절박 요실금, 과활동성 방광 또는 배뇨근 과다활동 및 그의 증상, 위식도역류 질환 (GERD), 과민성 장 증후군, 게실 질환(diverticular disease), 이완불능, 위장관 과운동성 장애 및 설사로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 화합물 (1) 및 (4), 화합물 (2) 및 (3), 화합물 (1) 및 (2), 및 화합물 (3) 및 (4)로 이루어진 군으로부터 선택되는 2종의 화합물을 함유하는 제약 조성물.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  21. 삭제
  22. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 추가 치료제를 더 포함하는 제약 조성물.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
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