KR101977970B1 - 신규한 벤즈아미드계 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

신규한 벤즈아미드계 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 PARP의 발현을 저해 또는 억제하는 신규한 히드록시벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 암 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.

Description

신규한 벤즈아미드계 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물{Novel benzamide derivatives compounds, manufacturing method thereof, and phamaceutical composition for preventing and treating cancer containing the same}
본 발명은 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP) 억제 기능을 갖는 신규한 벤즈아미드계 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 암 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP) 패밀리는 18개의 구성요소로 이루어져 있다. 이들 효소들은 세포핵에 위치하고 DNA 손상의 회복에 관여한다. DNA 단일 가닥 절단(SSBs:single-strand breaks)을 받는 BRCA1/2-결실 세포(defective cell)를 표적(target)하기 위해 PARP 억제제가 사용되어 왔다.
BRCA1 또는 BRCA2 유전자는 손상된 이중 가닥 DNA의 상동 재조합-매개 회복의 원인이 된다. 그러나 BRCA1/2 유전자가 결실된 세포에 PARP를 사용하면 PAPR 억제제의 존재하에서 이들 DNA 단일 가닥 절단(SSBs)이 증가하고, 이러한 단일 가닥 절단(SSBs)은 복제 동안 회복할 수 없는 독성 이중 가닥 절단(DSBs:double-strand breaks)으로 전환되어 결국에는 손상된 상동-매개 회복계(impaired homologous-mediated repair system)에 의한 게놈 불안정성으로 인해 세포사를 유발한다.
PARP-1 및 PARP-2 모두의 DNA-결합 도메인은 DNA 손상 부위에의 회복 효소의 이동을 촉진하는 두 개의 징크 핑커 모티프(zinc finger motif)를 함유한다. PARP-1 및 PARP-2는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)로부터 핵수용체 단백질로의 ADP-리보스 단위체들의 이동에 촉매로 작용하여 ADP-리보스 중합체의 형성을 유발한다. 이는 염기 절제 회복(BER:base-excision repair)-매개 단일 가닥 절단 회복을 통해 DNA-손상 화학요법제 및 방사선에 의한 DNA 손상을 회복하는 핵심과정이다. 따라서, PARP-1(주요한 PARP 아형)의 돌연변이는 암 치료 이후에 종종 발생하는 내성에 기여한다.
종양(oncology)에 대한 치료적 적용 외에도 광범위한 DNA 손상을 초래하는 PARP-1의 과활성화는 뇌졸중, 심근허혈, 관절염, 대장염 및 알레르기성 뇌척수염을 비롯한 몇몇의 다른 질병들과 관련이 있었다.
종래기술에서 DNA-메틸화제(DNA-methylation agents), 토포아이소머라제 독소(topoisomerase toxin) 또는 이온화 방사선제(ionizing radiation agent)와 같은 항암 약물의 치료 효능을 증가시키기 위하여 PARP1 억제제가 사용되는 다수의 전임상 연구가 있었다.
그 목적을 위해 다수의 PARP 억제제들이 이미 개발되어 오고 있으며 현재 몇몇의 PARP 억제제들이 임상시험에서 연구되고 있다.
최근에 벨리파립(ABT-888)은 진행성 비소세포 폐암(NSCLC)에 대한 카보플라틴 또는 파클리탁셀과 병용시 부작용으로 인해 최종 임상 단계 Ⅲ에서 효능을 나타내지 못했다.
루카파립(AG014699)은 BRCA-매개 난소암의 3차 선택 치료제(third-line treatment)로서 승인되었다. 올라파립(Olaparib)은 Ⅲ 단계의 임상시험에서, BRCA1 또는 BRCA2의 돌연변이에 의해 유발된 HER2-음성 전이성 유방암에 대하여 효과적인 것으로 확인되었다.
따라서, 다수의 PARP 억제제들이 가능한 새로운 항암제로서 광범위하게 연구되어 왔고, 이들 중 많은 것들이 현재 임상시험 중에 있다.
대한민국 공개특허공보 제10-2008-0007576호 대한민국 등록특허공보 제10-0820039호 국제공개특허공보 WO02/22577호
본 발명은 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP) 억제 기능을 갖는 신규한 벤즈아미드계 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 암 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 PARP 발현을 저해 또는 억제하는 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈아미드계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017075260585-pat00001
R1은
Figure 112017075260585-pat00002
이고, R2는
Figure 112017075260585-pat00003
,
Figure 112017075260585-pat00004
,
Figure 112017075260585-pat00005
,
Figure 112017075260585-pat00006
,
Figure 112017075260585-pat00007
,
Figure 112017075260585-pat00008
,
Figure 112017075260585-pat00009
,
Figure 112017075260585-pat00010
,
Figure 112017075260585-pat00011
,
Figure 112017075260585-pat00012
,
Figure 112017075260585-pat00013
,
Figure 112017075260585-pat00014
,
Figure 112017075260585-pat00015
,
Figure 112017075260585-pat00016
,
Figure 112017075260585-pat00017
,
Figure 112017075260585-pat00018
,
Figure 112017075260585-pat00019
,
Figure 112017075260585-pat00020
,
Figure 112017075260585-pat00021
,
Figure 112017075260585-pat00022
중 하나이거나,
또는, R1은
Figure 112017075260585-pat00023
이고, R2는
Figure 112017075260585-pat00024
,
Figure 112017075260585-pat00025
,
Figure 112017075260585-pat00026
,
Figure 112017075260585-pat00027
,
Figure 112017075260585-pat00028
,
Figure 112017075260585-pat00029
,
Figure 112017075260585-pat00030
,
Figure 112017075260585-pat00031
중 하나이거나,
또는, R1은
Figure 112017075260585-pat00032
이고, R2는
Figure 112017075260585-pat00033
,
Figure 112017075260585-pat00034
중 하나이다.
또한, 본 발명은 상기한 벤즈아미드계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 PARP 억제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기한 PARP 억제제를 함유하는 방사선 치료 및 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기한 벤즈아미드계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
그리고, 본 발명은 출발물질로서 하기 반응식 1의 하기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈아미드계 유도체를 제조하는 단계; 를 포함하는 신규한 벤즈아미드계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112017075260585-pat00035
이때, R1은
Figure 112019002828453-pat00036
이고; R2는
Figure 112019002828453-pat00037
,
Figure 112019002828453-pat00038
,
Figure 112019002828453-pat00039
,
Figure 112019002828453-pat00040
,
Figure 112019002828453-pat00041
,
Figure 112019002828453-pat00042
,
Figure 112019002828453-pat00043
,
Figure 112019002828453-pat00044
,
Figure 112019002828453-pat00045
,
Figure 112019002828453-pat00046
,
Figure 112019002828453-pat00047
,
Figure 112019002828453-pat00048
,
Figure 112019002828453-pat00049
,
Figure 112019002828453-pat00050
,
Figure 112019002828453-pat00051
,
Figure 112019002828453-pat00052
,
Figure 112019002828453-pat00053
,
Figure 112019002828453-pat00054
,
Figure 112019002828453-pat00055
,
Figure 112019002828453-pat00056
중 하나이고; R은 R2와 동일하다.
나아가, 본 발명은 출발물질로서 하기 반응식 2의 하기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈아미드계 유도체를 제조하는 단계; 를 포함하는 벤즈아미드계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112017075260585-pat00057
이때, R1은
Figure 112019002828453-pat00058
이고; R2는
Figure 112019002828453-pat00059
,
Figure 112019002828453-pat00060
,
Figure 112019002828453-pat00061
,
Figure 112019002828453-pat00062
,
Figure 112019002828453-pat00063
,
Figure 112019002828453-pat00064
,
Figure 112019002828453-pat00065
,
Figure 112019002828453-pat00066
중 하나이고; R은 R2와 동일하거나;
또는, R1은
Figure 112019002828453-pat00067
이고; R2는
Figure 112019002828453-pat00068
,
Figure 112019002828453-pat00069
중 하나이고; R은 R2와 동일하다.
본 발명에 따른 신규한 히드록시벤즈아미드 유도체는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARPs)의 억제에 효과가 있다.
본 발명에 따른 신규한 히드록시벤즈아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 암세포의 전이이동을 억제하여 효과적으로 암을 예방, 치료할 수 있는 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 히드록시벤즈아미드 유도체는 방사선과 병행 처리시 암 세포의 사멸을 상승시키는 효과를 나타낸다.
도 1은 본 발명에 따른 신규한 벤즈아미드계 유도체의 화합물 9c 및 28d가 인간 난소암 세포주인 SNU-251 및 인간 유방암 세포주인 MDA-MB-231에서 세포 자연사를 유도하는 실험예를 나타낸 막대그래프이고,
도 2는 본 발명에 따른 신규한 벤즈아미드 유도체의 화합물 28d와 방사선을 인간 난소암 세포주 SNU-251에 병용 처리시 아폽토시스 세포사멸이 상승함을 확인하는 실험예의 결과를 나타낸 막대그래프이며,
도 3a 및 도 3b는 본 발명에 따른 벤즈아미드 유도체의 38개 합성 화합물 중 PARP-1 억제제를 확인하기 위해 각각의 화합물의 PARP-1 효소 억제 활성을 10μM의 농도에서 측정한 결과를 기재한 도표이다.
이하에서 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 발명은 PARP 발현을 저해 또는 억제하는 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 벤즈아미드계 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 그리고 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112017075260585-pat00070
화학식 1의 R1은
Figure 112017075260585-pat00071
이고, R2는
Figure 112017075260585-pat00072
,
Figure 112017075260585-pat00073
,
Figure 112017075260585-pat00074
,
Figure 112017075260585-pat00075
,
Figure 112017075260585-pat00076
,
Figure 112017075260585-pat00077
,
Figure 112017075260585-pat00078
,
Figure 112017075260585-pat00079
,
Figure 112017075260585-pat00080
,
Figure 112017075260585-pat00081
,
Figure 112017075260585-pat00082
,
Figure 112017075260585-pat00083
,
Figure 112017075260585-pat00084
,
Figure 112017075260585-pat00085
,
Figure 112017075260585-pat00086
,
Figure 112017075260585-pat00087
,
Figure 112017075260585-pat00088
,
Figure 112017075260585-pat00089
,
Figure 112017075260585-pat00090
,
Figure 112017075260585-pat00091
중 하나이거나,
또는, R1은
Figure 112017075260585-pat00092
이고, R2는
Figure 112017075260585-pat00093
,
Figure 112017075260585-pat00094
,
Figure 112017075260585-pat00095
,
Figure 112017075260585-pat00096
,
Figure 112017075260585-pat00097
,
Figure 112017075260585-pat00098
,
Figure 112017075260585-pat00099
,
Figure 112017075260585-pat00100
중 하나이거나,
또는, R1은
Figure 112017075260585-pat00101
이고, R2는
Figure 112017075260585-pat00102
,
Figure 112017075260585-pat00103
중 하나이다.
이때, 바람직하게는 R1은
Figure 112017075260585-pat00104
, R2는
Figure 112017075260585-pat00105
이거나, 또는 R1은
Figure 112017075260585-pat00106
, R2는
Figure 112017075260585-pat00107
이다.
이러한 R1과 R2의 구체적인 구조(structure)는 후술하는 도 3a 및 도 3b에 신규한 벤즈아미드 유도체들에 따라 상세하게 도시되어 있다.
그리고, 본 발명에 따른 상기 벤즈아미드계 유도체는 바이페닐 벤즈아미드(biphenyl benzamide), 시클로알킬 벤즈아미드(cycloalkyl benzamide) 또는 히드록시벤즈아미드(hydroxybenzamide) 유도체 중 어느 하나를 포함한다.
또한, 본 발명은 상기한 벤즈아미드계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 PARP 억제제 및 암 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
그리고, 본 발명은 상기학 PARP 억제제를 함유하는 방사선 치료 및 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
이를 위하여 본 발명자들은 PARP-1 억제제로서 종래에 보고된 벤족사졸(benzoxazole) 및 벤즈아미드(bezamide)의 일부(moiety)에 근거하여 복수의 새로운 벤즈아미드 유도체를 합성했다. 구체적으로 38개의 새로운 바이페닐(biphenyl) 또는 시클로알킬 벤즈아미드(cycloalkyl bezamide) 및 히드록시벤즈아미드(hydroxybenzamide) 유도체들을 합성했다. 나아가, 이들 유도체의 항암제로서의 가능성을 평가하기 위해 시험관 내에서 PARP-1 억제 분석법을 통해 이들 유도체들의 활성을 시험하였다.
이 시험에서 히드록사메이트기(hydroxamate group)를 함유한 화합물(28d)는 유의한 억제능력(3.2μM의 IC50 값)을 나타냈고, 나중에 DMSO 처리 세포주와 비교하여 SNU-251 및 MDA-MB-231 세포주의 각각 2.8배 및 4.2배의 감소를 나타냈다.
이러한 결과로부터, 본 발명자들은 기존의 PARP 억제제 중에서 핵심 약물특이분자단(pharmacophore)으로 알려진 벤즈아미드의 일부(moiety)가 아닌 새로운 히드록시벤즈아미드 유도체가 유의한 PARP-1 억제 활성을 가짐을 확인했다.
상기한 바와 같이 본 발명은 암 예방 및/또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 이러한 약학 조성물은 본 발명의 신규한 벤즈아미드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 담체를 유효성분으로 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 용어 "조성물"은 본 발명에서 사용된 바와 같이, 특정 성분들(및 지정된다면, 특정 양들)을 포함하는 산출물뿐만 아니라, 특정 양으로 특정 성분들의 조합으로부터 직접적 또는 간접적으로 얻어지는 어떠한 산출물을 포함하도록 의도된다. "약학적으로 허용 가능한"이란 담체 또는 부형제가 제제의 다른 성분들에 적합하고, 이들의 수용체에 유해하지 않다는 것을 의미한다.
약학 조성물을 제조함에 있어서, 담체는 제조하고자 하는 제형에 따라 선택되고, 이를 활성성분인 벤즈아미드 유도체와 적절한 비율로 혼합함으로써 제형화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 치료적 처치를 위해 비경구적, 국소적, 경구적 또는 국부적으로 투여될 수 있다. 그 용액은 사용을 위해 포장될 수 있고 무균조건에서 여과되고 냉동 건조될 수 있으며, 상기 냉동 건조된 제조물은 투여 전에 멸균된 용액과 결합된다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 운반체를 포함한다. 그들은 젤라틴 캡슐에 봉해 넣어지거나 또는 정제에 압축되어 있다. 경구 치료적 투여의 목적을 위해, 상기 활성 화합물은 부형제와 함께 포함되어 정제, 트로키 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 치료 유효량은 치료를 요하는 병에 대한 공지된 생체내(in vivo) 및 시험관내(in vitro) 모델 시스템에서 해당 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다. 상기 치료 유효량(therapeutically effective amount)이란, 치료를 요하는 병의 증상을 경감 또는 줄이거나 예방을 요하는 병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 줄이거나 지연시키는데 유효한 활성 성분의 양을 의미한다.
본 발명의 신규한 벤즈아미드계 유도체는 하기 반응식 1, 2 또는 3 중 어느 하나에 의거한 반응을 통해 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈아미드계 유도체를 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112017075260585-pat00108
이때, R1은
Figure 112019002828453-pat00109
이고; R2는
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Figure 112019002828453-pat00129
중 하나이고; R은 R2와 동일하다.
[반응식 2]
Figure 112017075260585-pat00130
이때, R1은
Figure 112019002828453-pat00131
이고; R2는
Figure 112019002828453-pat00132
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Figure 112019002828453-pat00133
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Figure 112019002828453-pat00138
,
Figure 112019002828453-pat00139
중 하나이고; R은 R2와 동일하다.
[반응식 3]
Figure 112017075260585-pat00140
이때, R1은
Figure 112019002828453-pat00141
이고; R2는
Figure 112019002828453-pat00142
,
Figure 112019002828453-pat00143
중 하나이고; R은 R2와 동일하다.
상기 반응식 1 내지 3을 구체적으로 설명하면, 상기 반응식 1에서는 출발물질로서 상기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 3(1a-9a)으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 4(1b-9b,10b-38b)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 1(1c-9c,10c-27c)로 표시되는 벤즈아미드계 유도체를 제조하는 단계를 포함하는 반응공정을 수행하여 본 발명의 신규한 벤즈아미드계 유도체를 제조할 수 있다.
또한, 상기 반응식 2에서는 출발물질로서 상기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 3(1a-9a)으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 4(1b-9b,10b-38b)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 5(28c-37c)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 1(28d-35d)로 표시되는 벤즈아미드계 유도체를 제조하는 단계를 포함하는 반응공정을 수행하여 본 발명의 신규한 벤즈아미드계 유도체를 제조할 수 있다.
또한, 상기 반응식 3에서는 출발물질로서 상기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 3(1a-9a)으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 4(1b-9b,10b-38b)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 5(28c-37c)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 1(36d-37d)로 표시되는 벤즈아미드계 유도체를 제조하는 단계를 포함하는 반응공정을 수행하여 본 발명의 신규한 벤즈아미드계 유도체를 제조할 수 있다.
상기 반응식 2와 반응식 3에서는 모두 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 벤즈아미드계 유도체를 제조하는 것을 기재되어 있으나, 반응식 2와 반응식 3에서 제조되는 화학식 1의 화합물은 서로 다르다. 즉, 반응식 2에서는 화학식 1(28d-35d)로 표시되는 벤즈아미드계 유도체를 제조하고, 반응식 3에서는 화학식 1(36d-37d)로 표시되는 벤즈아미드계 유도체를 제조한다. 이는 이들 반응식 2와 3에서 화학식 5에서 화학식 1의 화합물을 제조하는 방식이 다르기 때문이다.
그리고, 반응식 1 내지 3에 개시된 화학식 1에서 R2에 연결된 벤젠의 구조식과 상기 복수의 R2 각각에 포함된 벤젠의 구조식은 동일한 것이다. 이는 반응식 1 내지 3을 설명함에 있어 R2가 벤젠에 연결된다는 것을 표시하기 위한 것이다. 하지만 정확하게는 하기 화학식 1과 도 3a 및 3b에 각각 표시된 R1과 R2의 구조식(structure)이 매핑되는 것이다.
[화학식 1]
Figure 112017075260585-pat00144
하기에서 반응식 1 내지 3에서 화합물 제조를 구체적인 예를 설명한다.
먼저, 반응식 1의 경우 상기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(ⅰ)는, Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 및 2M K2CO3을 디옥산에 용해된 메틸 4-브로모벤조에이트의 용액에 첨가하여 교반한 혼합물을 H2O로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하여 메틸-4-카르복시레이트를 합성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(ⅱ)는, H2O 및 THF가 용해된 메틸-4-카르복시레이트의 용액을 NaOH으로 처리하여 교반한 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 희석하고 1 N HCl로 산성화하고 CH2Cl2로 추출하여 [1,1'-비페닐]-4-카르복시산을 합성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(ⅲ)는, EDC 및 HOBT을 CH2Cl2에 용해된 4-카르복시산(1b-41b)을 3-아미노벤즈아미드의 용액에 첨가하여 교반한 혼합물을 H2O로 희석하고 CH2Cl2로 추출하여 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈아미드계 유도체를 제조할 수 있다.
반응식 2의 경우, i,ⅱ 단계는 반응식 1과 동일하고, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(ⅳ)는, EDC 및 HOBT을 CH2Cl2에 용해된 4-카르복시산을 메틸 3-아미노벤즈아미드의 용액에 첨가하여 교반한 혼합물을 H2O로 희석하고 CH2Cl2로 추출하여 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
그리고, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(ⅴ)는, 메틸 3-벤즈아미도벤조에이트를 CH2Cl2 및 메탄올의 혼합용액에 용해하여 냉각하고 히드록실아민을 첨가한 후 NaOH를 첨가한 용액을 실온에서 교반하여 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈아미드계 유도체를 제조할 수 있다.
반응식 3의 경우, i,ⅱ,ⅲ,ⅳ, 단계는 반응식 2와 동일하고, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(ⅵ)는, H2O 및 THF가 용해된 메틸-4-카르복시레이트의 용액을 NaOH으로 처리하여 교반함으로써 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈아미드계 유도체를 제조할 수 있다.
[ 실험예 ]
[실험준비]
화학적 시약은 상업적으로 입수했고 추가의 정제 없이 사용했다. 이들 시약의 녹는점은 Kruess M5000 녹는점 측정장치로 측정했고 보정하지는 않았다. 또한, 양자 NMR 스펙트럼은 500MHz에서 Avance-500(Bruker)을 이용하여 기록했다.
화학적 이동은 표준으로서 Me4Si를 이용하여 ppm 단위로 보고된다. 고해상도 질량 분광분석(HRMS) 스펙트럼은 JMS-700(Jeol사, 일본) High Resolution Tandem Mass Spectrometer을 이용하여 고속원자폭격법(FAB)을 통해 얻었다.
모든 반응의 생성물들은 실리카겔 60(Merck EM9385, 230-400 매시)를 이용한 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했고, 미리 코팅된 실리카겔 60 F254(매시)(E. Merck사, Mumbai, 인도)상에서 박층크로마토그래피(TLC)에 의해 확인했다.
스팟(spot)은 PMA 또는 Hanessian 용액으로 염색하고 UV 광(254 nm)하에서 시각화했다.
상기 반응식 1 및 2에 따라 신규한 벤즈아미드 유도체를 제조하되, 상기 화학식 1에서 R1과 R2를 각각 달리하는 벤즈아미드계 유도체를 하기와 같이 각각 제조하였으며, 이들의 특징은 제조 실험예를 설명한다.
메틸 [1,1'-비페닐]-4- 카르복시레이트 (1a 내지 9a) 합성 과정
Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.05 당량) 및 2M K2CO3(2.0 당량)를 디옥산에 용해된 메틸 4-브로모벤조에이트(1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 80℃에서 4시간 동안 교반했다. 이어서, 그 혼합물을 H2O로 희석하고 에틸 아세테이트로 복수 회 추출했다. 이처럼 합쳐진 유기층들을 무수(anhydrous) MgSO4로 건조한 후 여과 및 진공 농축했다. 그 잔류물을 용리액으로 EtOAc/헥산을 이용하여 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 그로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 확인했다.
카르복시산(1b 내지 9b, 10b 내지 41b, 36d 내지 37d) 합성 과정
H2O 및 THF가 1:2의 비율로 용해된 1a-9a(1.0 당량)의 용액을 수산화나트륨(NaOH)(3.0 당량)으로 처리하고 실온에서 4시간 동안 교반했다. 그 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 희석하고 1 N HCl로 산성화하고 CH2Cl2로 복수 회 추출했다. 합쳐진 유기층들을 물과 염수로 세척하고 MgSO4로 건조한 후 진공농축했다. 4-카르복시산(1b-9b,36d-37d)을 디에틸에테르 및 n-헥산으로부터 결정화했다. 다른 4-카르복시산(10b-41b)은 구입하여 사용했다.
커플링(1c 내지 27c, 28c 내지 37c) 합성 과정
EDC(1.5 당량) 및 HOBT(1.5 당량)을 CH2Cl2에 용해된 4-카르복시산(1b-41b)(1.0 당량), 3-아미노벤즈아미드 또는 메틸 3-아미노벤조에이트(1.5 당량)의 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다.
그 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 CH2Cl2로 복수 회 추출했다. 합쳐진 유기층들을 MgSO4로 건조 및 여과하고 진공 농축했다. 얻어지는 진류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다.
히드록삼산 유도체(28d 내지 35d) 합성 과정
메틸 3-벤즈아미도벤조에이트(28c 내지 37c)(1.0 당량)를 CH2Cl2 및 메탄올(1:2)에 용해시켰다. 얻어지는 용액을 0℃로 냉각하고, 히드록실아민(물에서 50 중량%, 30 당량)을 첨가한 다음, 수산화나트륨(10 당량)을 첨가했다.
그 용액을 실온으로 승온하고 12시간 동안 교반했다. 다음에 감압 하에 용매를 제거하고, 얻어진 고체를 물에 용해시켰다. 그 pH를 1N HCl 수용액을 이용하여 pH 7로 조절했다. 얻어지는 침전물을 여과하고 감압하에 건조하여 히드록삼산 유도체들을 고체상태로 얻었다.
이와 같은 반응공정으로 얻어진 본 발명의 신규한 벤즈아미드계 유도체들의 특징은 다음과 같다.
N-(3- 카르바모일페닐 )-4- 시클로펜틸벤즈아미드 (1c)
백색 고체, 녹는점 = 284-286℃, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.44 (s, 1H) 8.23 (s, 1H) 7.74-7.98 (m, 3H) 7.61 (d, J = 7.40 Hz, 2H) 7.42 (t, J = 7.79 Hz, 2H) 7.36 (br s, 2H) 2.51-2.55 (m, 1H) 1.68-1.93 (m, 4H) 1.37 - 1.56 (m, 4H); MS (FAB) m/z 308 (MH+)
N-(3- 카르바모일페닐 )-4- 시클로펜테닐벤즈아미드 (2c)
황색 고체, 녹는점 = 265-267℃, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.90-7.99 (m, 3H), 7.57-7.68 (s, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.96 (q, J = 7.75 Hz, 1H), 2.48-2.49 (m, 4H), 1.22 (m, 2H); MS (FAB) m/z 307 (MH+)
N-(3- 카르바모일페닐 )-4-(티오펜-3-일)벤즈아미드 (3c)
백색 고체, 녹는점 = 290-292℃, 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.07 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.39-7.49 (m, 3H), 7.20-7.32 (m, 4H); MS (FAB) m/z 323 (MH+)
N-(3- 카르바모일페닐 )-4-(푸란-3-일)벤즈아미드 (4c)
황색 고체, 녹는점 = 277-279 C, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δδ 9.53 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.11-7.23 (m, 4H), 6.93-7.01 (m, 3H), 6.77 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.25 (d, J = 1.10 Hz, 1H); MS (FAB) m/z 307 (MH+)
N-(3- 카르바모일페닐 )-4'- 플루오로비페닐 -4- 카르복사미드 (5c)
백색 고체, 녹는점= 283-284℃, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.35 (s, 1H), 10.26-10.43 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29-8.42 (m, 1H), 8.25 (t, J = 1.77 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.57 Hz, 1H), 7.93-8.04 (m, 1H), 7.92-7.99 (m, 2H), 7.75-7.85 (m, 1H), 7.75-7.83 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.32-7.33 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 0.89, 1.77 Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 2.51-2.55 (m, 2H), 2.37-2.47 (m, 1H); MS (FAB) m/z 335 (MH+)
N-(3- 카르바모일페닐 )-4'- 비닐비페닐 -4- 카르복사미드 (6c)
황색 고체, 녹는점 = 271-273℃, 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ 10.07-10.11 (m, 1H), 8.14-8.19 (m, 2H), 8.08-8.14 (m, 2H), 7.68-7.83 (m, 5H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 5.75, 8.40 Hz, 3H), 6.78 (ddd, J = 2.65, 10.73, 17.58 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 3.98, 17.69 Hz, 1H), 5.29-5.36 (m, 1H); MS (FAB) m/z 343 (MH+)
N-(3- 카르바모일페닐 )-4-(피리딘-4-일)벤즈아미드 (7c)
백색 고체, 녹는점 = 271-273℃, 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ 10.07-10.11 (m, 1H), 8.14-8.19 (m, 2H), 8.08-8.14 (m, 2H), 7.68-7.83 (m, 5H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 5.75, 8.40 Hz, 3H), 6.78 (ddd, J = 2.65, 10.73, 17.58 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 3.98, 17.69 Hz, 1H), 5.29-5.36 (m, 1H); MS (FAB) m/z 343 (MH+)
N-(3- 카르바모일페닐 )-4-(피리미딘-5-일)벤즈아미드 (8c)
백색 고체, 녹는점 = 251-252℃, 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ 10.4 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 8.01-8.09 (m, 2H), 7.52-7.77 (m, 4H), 7.36-7.52 (m, 2H), 6.73-6.90 (m, 3H), 3.46 (s, 3H); MS (FAB) m/z 347 (MH+).
N-(3- 카르바모일페닐 )-4'-(디메틸아미노)비페닐-4- 카르복사미드 (9c)
황색 고체, 녹는점 = 253-254℃, 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.18 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 8.01-8.11 (m, 1H), 7.52-7.77 (m, 5H), 7.36-7.52 (m, 2H), 6.73-6.90 (m, 4H), 3.92 (s, 6H); MS (FAB) m/z 360 (MH+)
N-(3- 카르바모일페닐 )-4- 시클로핵실벤즈아미드 (11c)
백색 고체, 녹는점= 141-143℃, 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.19-8.24 (m, 2H), 8.09-8.14 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 4H), 2.67 (brs, 1H), 1.86-1.99 (m, 4H), 1.77-1.86 (m, 1H), 1.40-1.55 (m, 4H), 1.25-1.36 (m, 1H); MS (FAB) m/z 323 (MH+)
3-(2-(2- 플루오로비페닐 -4-일) 프로판아미도 )벤즈아미드 (12c)
백색 고체, 녹는점 = 152-153℃, 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.53 (brd, J = 7.83 Hz, 3H), 7.32-7.48 (m, 6H), 7.10-7.22 (m, 3H), 3.79 (q, J = 7.34 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 7.34 Hz, 3H); MS (FAB) m/z 317 (MH+)
4'-3차-부틸-N-(3- 카르바모일페닐 )비페닐-4- 카르복사미드 (13c)
백색 고체, 녹는점 = 152-153℃, 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.53 (brd, J = 7.83 Hz, 3H), 7.32-7.48 (m, 6H), 7.10-7.22 (m, 3H), 3.79 (q, J = 7.34 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 7.34 Hz, 3H); MS (FAB) m/z 317 (MH+)
N-(3- 카르바모일페닐 )-4'- 히드록시비페닐 -4- 카르복사미드 (14c)
백색 고체, 녹는점 = 157-158℃, 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.29-8.36 (m, 2H), 8.09-8.15 (m, 1H), 7.74-7.81 (m, 2H), 7.54-7.64 (m, 3H), 7.43-7.53 (m, 2H), 6.94-7.03 (m, 2H), 5.05 (br s, 1H); MS (FAB) m/z 333 (MH+)
N-(3- 카르바모일페닐 ) 터페닐 -4- 카르복사미드 (16c)
백색 고체, 녹는점 = 171-173℃, 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.35-8.40 (m, 2H), 8.13 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.86-7.91 (m, 2H), 7.74-7.81 (m, 4H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 4H), 7.38-7.43 (m, 1H); MS (FAB) m/z 392 (MH+)
N-(3- 카르바모일페닐 )-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)벤즈아미드 (18c)
백색 고체, 녹는점 = 160-161℃, 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.07-8.16 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.94 (d, J = 9.31 Hz, 2H), 3.44-3.51 (m, 4H), 1.55 (s, 4H), 1.05 (s, 6H); MS (FAB) m/z 352 (MH+)
N-(3- 카르바모일페닐 )-4-(3,4- 디히드로 -2H- 벤조[b][1,4]디옥세핀 -7-일)벤즈아미드(20c)
백색 고체, 녹는점 = 144-145℃, 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.28-8.36 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.73-7.81 (m, 2H), 7.52-7.61 (m, 1H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.73 Hz, 4H), 2.21-2.31 (m, 2H); MS (FAB) m/z 389 (MH+)
3-(2-(4-( 벤질옥시 )페닐) 아세트아미도 )벤즈아미드 (23c)
황색 고체, 녹는점 = 187-188℃, 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.80-7.89 (m, 1H), 7.67 (brd, J = 8.23 Hz, 1H), 7.49-7.58 (m, 1H), 7.17-7.48 (m, 9H), 7.00-7.08 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 5.03-5.13 (m, 2H), 3.58-3.75 (m, 2H); MS (FAB) m/z 361 (MH+)
N-(3- 카르바모일페닐 )-4-( 피롤리딘 -1-일)벤즈아미드 (24c)
황색 고체, 녹는점 = 182-183℃, 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.07-8.14 (m, 3H), 7.50 (s, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 3.45 (s, 4H), 2.07-2.15 (m, 4H); MS (FAB) m/z 310 (MH+)
N1-(3- 카르바모일페닐 ) 테레프탈아미드 (26c)
백색 고체, 녹는점 = 140-141℃, 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.07-8.21 (m, 3H), 7.82-7.93 (m, 3H), 7.54-7.67 (m, 1H), 7.39-7.49 (m, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.08 (brs, 1H), 5.67 (brs, 1H); MS (FAB) m/z 284 (MH+)
N-(3- 카르바모일페닐 )-4-옥소-1,2,3, 3a,4 ,5- 헥사히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살 린-7-카르복사미드 (27c)
황색 고체, 녹는점 = 150-151℃, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.57-10.79 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.79-7.91 (m, 2H), 7.49-7.72 (m, 3H), 6.77 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 4.05-4.16 (m, 1H), 3.41-3.59 (m, 2H), 2.18-2.32 (m, 1H), 1.91-2.14 (m, 3H); MS (FAB) m/z 351 (MH+)
N-(3-( 히드록시카르바모일 )페닐) 터페닐 -4- 카르복사미드 (28d)
백색 고체, 녹는점 = 157-159℃, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.28 (brs, 1H), 10.24 (s, 1H) 9.08 (br s, 1H), 7.98 (brd, J = 7.82 Hz, 1H), 7.66-7.93 (m, 12H), 7.30-7.56 (m, 4H); MS (FAB) m/z 409 (MH+)
N-(3-( 히드록시카르바모일 )페닐)비페닐-4- 카르복사미드 (29d)
백색 고체, 녹는점 = 148-150℃, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.21 (brs, 1H), 10.43 (s, 1H) 9.04 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.54 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 7.77 Hz, 1H), 7.70-7.87 (m, 2H), 7.38-7.54 (m, 7H); MS (FAB) m/z 333 (MH+)
4'-히드록시-N-(3-( 히드록시카르바모일 )페닐)비페닐-4- 카르복사미드 (30d)
백색 고체, 녹는점 = 163-165℃, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.36 (brs, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (brd, J = 8.31 Hz, 2H), 7.94 (b d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.72-7.83 (m, 3H), 7.57-7.67 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.35-7.42 (m, 1H), 6.81-6.92 (m, 2H); MS (FAB) m/z 349 (MH+)
3-(4-( 벤질옥시 ) 벤즈아미도 )-N- 히드록시벤즈아미드 (31d)
백색 고체, 녹는점 = 160-162℃, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.69-7.76 (m, 2H), 7.29-7.50 (m, 9H), 7.01-7.10 (m, 2H), 5.16 (s, 2H); MS (FAB) m/z 363 (MH+)
N-히드록시-3-(4- 페녹시벤즈아미도 )벤즈아미드 (32d)
백색 고체, 녹는점 = 155-157℃, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.22 (s, 1H), 8.86 (brs, 1H), 7.99-8.10 (m, 3H), 7.83 (dd, J = 1.12, 7.83 Hz, 1H), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.21-7.33 (m, 2H), 7.06-7.16 (m, 4H); MS (FAB) m/z 349 (MH+)
3-( 벤질옥시 )-N-(3-( 히드록시카르바모일 )페닐)벤즈아미드 (33d)
백색 고체, 녹는점 = 165-167℃, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.15 (br s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.99 (brs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (br d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.28-7.41 (m, 5H), 7.25 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.56 (s, 2H); MS (FAB) m/z 377 (MH+)
2- 플루오로 -N-(3-( 히드록시카르바모일 )페닐)비페닐-3- 카르복사미드 (34d)
백색 고체, 녹는점 = 158-160℃, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.85 (brs, 1H), 11.19 (brs, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 0.98, 8.31 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.32 (d, J = 9.78 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 6.85 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.85 Hz, 3H); MS (FAB) m/z 379 (MH+)
N-히드록시-3-(4-(피페리딘-1-일) 벤즈아미도 )벤즈아미드 (35d)
백색 고체, 녹는점 = 150-151℃, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.51-7.56 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.32-7.43 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 3.33 (brs, 4H), 1.69 (s, 6H); MS (FAB) m/z 340 (MH+)
N-히드록시-3-(4-( 피롤리딘 -1-일) 벤즈아미도 )벤즈아미드 (36d)
백색 고체, 녹는점 = 152-154℃, 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.90-8.01 (m, 3H), 7.76-7.85 (m, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 6.45-6.57 (m, 3H), 3.30-3.43 (m, 4H), 1.99-2.09 (m, 4H); MS (FAB) m/z 311 (MH+)
N-히드록시-3-(4- 모르폴리노벤즈아미도 )벤즈아미드 (37d)
백색 고체, 녹는점 = 154-156℃, 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.97-8.01 (m, 2H), 7.76-7.87 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 6.85-6.91 (m, 2H), 3.84-3.89 (m, 4H), 3.28-3.35 (m, 4H); MS (FAB) m/z 327 (MH+)
[시험관 내 PARP -1 억제 분석]
합성된 화합물은 상업적으로 입수 가능한 PARP 화학발광 분석 키트(카탈로그 # 4676-096-K, Travigen, Inc.사, R&D systems, USA)를 이용하여 제조사의 지시에 따라 평가했다. 구체적으로 시험 화합물 또는 기준 화합물인 올라파립을 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해한 다음, 필요한 농도까지 증류수로 계대 희석했다.
각각의 웰(well)을 50Ml의 1×PARP 완충액과 함께 30분간 인큐베이션하여 히스톤을 재수화한 다음, Tris-Cl 완충액에서 상기 희석된 화합물, PAPR 효소(0.5 unit/well를 제공) 및 비오티닐화 NAD+, 활성화 DNA를 함유하는 25μL의 PARP 칵테일을 첨가함으로써 각각의 웰을 실온에서 60분간 리보실화 반응을 수행했다.
이러한 웰들을 200μL의 인산염 완충액(PBS)에 용해된 0.1% Triton X-100으로 2회 세척한 다음, 200μL의 PBS로 2회 세척했다.
다음에, 종이타월 상에 뒤집어서 두드림으로써 모든 액체를 제거했다. 그리고 계속해서 각각의 웰에 50μL의 희석된 Strep-Horseradish Peroxidase(HRP)를 첨가한 다음에, 그 웰들을 실온에서 60분간 인큐베이션하여 리보실화를 비색적으로(colorimetrically) 검출한 후, 위에서 언급한 바와 같이 PBS로 세척했다.
이후에, 동일 체적으로 혼합된 PeroxyFlowTM A 및 B (HRP 기질) 100μL를 상기 웰들에 첨가했다. 각각의 웰에 50μL의 5% 인산을 첨가하여 리보실화 반응을 정지했다. 450 nm의 파장에서 흡광도를 측정했다(Thermo Labsystems, Multiskan EX, USA).
모든 화합물들은 3회 반복하여 시험하고, 그 결과는 평균 ± 표준편차(SD)로 나타낸다.
[세포 배양]
인간 난소암 세포주인 SNU-251 및 인간 유방암 세포주인 MDA-MB-231를 37℃ 및 습기 있는 5% CO2 분위기에서 Roswell Pakr Memorial Institue (RPMI) 1640 (Welgene사, 대한민국) 및 10% 우태혈청(FBS; Welgene Inc.사), 그리고 1% 페니실린-스트렙토마이신(10,000 U 및 10,000 g/ml; Gibco사, 미국)이 첨가된 Dulbecco's modified Eagle's 배지(DMEM; Welgene Inc사, 대한민국)에서 각각 유지했다.
[세포 생존율 분석]
MTT 비색 분석법을 이용하여 세포 생존율을 평가했다. SNU-251 세포 및 MDA-MB231 세포(2×105 세포/mL)를 24-웰플레이트에 분주하고, 다양한 농도(0 내지 20μM)의 AU14022로 48시간 동안 처리했다. 인큐베이션한 후, MTT(0.5 mg/웰)를 첨가하고, 3시간 동안 추가로 인큐베이션했다. 상등액을 제거한 후, 얻어진 펠릿을 DMSO에 용해했다. 얻어지는 포름아존(formazon)의 흡광도를 540 nm에서 플레이트 리더(Thermo Labsystems 사)를 이용하여 측정했다.
[ 아넥신 V/PI 염색]
세포 자연사(apoptosis) 수준을 확인하기 위하여, FITC 아넥신-V 세포사 검출 키트(BD Pharmingen사, 미국)를 이용하여 세포를 아넥신 V-FITC 및 PI로 염색했다. 즉, 1×105개의 세포를 60-mm 플레이트 상에 도말하고, 화합물 9c, 28d 또는 올라파립으로 48시간 동안 처리한 후 PBS로 세척한 다음, 0.1 M HEPES/NaOH(pH 7.4), 1.4 M NaCl 및 25 mM CaCl2를 함유하는 결합 완충액에 용해된 5μL의 아넥신 V-APC 및 5μL의 PI로 암소 및 실온에서 15분간 염색했다.
다음에, 그 염색된 세포를 유세포 분석법(FACSort flow cytometer; Becton-Dickinson사, 미국)을 이용하여 검출했다. 초기(Annexin V-양성/PI-음성) 및 후기 (Annexin-V 양성/PI-양성) 자연사멸 세포 모두를 분석했다.
[결과]
도 1은 본 발명에 따른 신규한 벤즈아미드 유도체의 화합물 9c 및 28d가 인간 난소암 세포주인 SNU-251 및 인간 유방암 세포주인 MDA-MB-231에서 세포 자연사를 유도하는 실험예이다..
도 1의 실험 결과는 SNU-251 및 MDA-MB-231 세포를 10μM의 화합물 9c 또는 28d로 48시간 동안 처리한 후 APC-결합 아넥신-V/PI 염색을 이용하여 자연사멸 세포수를 측정한 결과이다. 이때, 세포 집단을 실험 섹션에서 기재된 바와 같이 4개의 그룹으로 분류했다. 막대그래프는 자연사멸 세포(아넥신-V-양성/PI-음성 세포 및 아넥신-V-음성/PI-양성 세포)의 평균 백분율을 나타낸다. 데이터는 3회의 독립적인 실험들의 평균 ± SD를 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따른 신규한 벤즈아미드 유도체의 화합물 28d와 방사선을 인간 난소암 세포주 SNU-251에 병용으로 처리시 아폽토시스 세포사멸이 상승함을 확인하는 실험예이다.
도 2의 실험결과에서 알 수 있듯이, 인간 난소암 세포주 SNU-251에 본 발명에 따른 벤즈아미드 유도체 화합물 28d와 방사선 병용 처리시 아폽토시스 세포사멸이 현저히 증가함을 알 수 있다.
위 38개의 합성된 화합물 중에서 가능한 새로운 PARP-1 억제제를 확인하기 위해 각각의 화합물의 PARP-1 효소 억제 활성을 10μM의 농도에서 측정했다. 이러한 측정결과는 도 3a 및 도 3b와 같다.
FDA에 의해 승인된 PARP-1 억제제인 올라파립(AZD-2281) 1μM를 PARP-1 효소 억제 분석에서 기준 대조구로 이용했다. 본 발명에서는 두 개의 화합물 9c 및 28d를 선택했고, 그 화합물들은 각각 8.0μM 및 3.2μM의 50% PARP-1 억제 활성(IC50 값)을 갖는 것을 확인했다.
디메틸아미노-비페닐 기를 갖는 9c의 활성은 아미노 기를 갖는 1c 내지 27c 중에서 비교적 양호했다. 카르바모일페닐-모르폴린 구조를 공통적으로 갖는 화합물 25c, 37d 및 38c의 활성은 아미노 기를 갖는 벤즈아미드(25c)의 경우 약간 증가했고, 그 에스테르 기는 R1 위치에 영향을 미치지 않은 것으로 확인되었다.
이를 종합하면, 히드록사메이트 기를 함유하는 유도체들의 활성은 아미노기를 갖는 것들보다 높았고, R2 위치에 터페닐 기(terphenyl group)가 존재하는 경우, 히드록사메이트 기의 활성은 화합물 28d의 경우에 현저히 개선되었다.
PARP 억제제는 BRCA-1 돌연변이 암세포에서 합성 치사(synthetic lethality)를 유도할 수 있기 때문에 본 발명에서 인간 난소암 BRCA-1-결실 SNU-251 (5565G>A 에서 BRCA1 돌연변이) 세포 및 삼중-음성 인간 유방암 BRCA1 이형접합 MDA-MB-231 (BRCA1+/-) 세포에서 MTT 세포 생존율 분석법을 이용하여 화합물 9c 및 28d의 활성을 평가했다.
하기 표 1와 같이 화합물 9c의 세포 생존 억제 농도 IC50는 SNU-251 세포 및 MDA-MB-231 세포에서 각각 27.0μM 및 31.4μM인 반면, 화합물 28d의 경우는 이들 세포주에서 각각 3.1μM 및 3.1μM이었다. PARP-1 효소 억제 활성의 결과와 마찬가지로, 화합물 28d는 화합물 9c와 비교하여 세포 성장의 유의한 억제를 나타냈다.
No PARP-1 효소 활성의 IC50(μM) 암세포 성장에 대한 IC50(μM)
SNU251 MDA-MB-231
9c 8.0 ± 0.2 27.0 ± 2.1 31.4 ± 1.1
28d 3.6 ± 0.3 3.1 ± 0.3 8.1 ± 0.3
계속해서, 본 발명에서 화합물 9c 및 28d가 SNU-251 및 MDA-MB-231 세포에서 세포 자연사(apoptotic cell death)를 통해 세포 생존율을 억제하는 지의 여부를 조사했다. 아넥신 V/PI 이중 염색 FACS 분석법을 이용하여 세포 자연사를 검출했다. 세포를 화합물 28d로 처리한 결과, SNU-251 및 MDA-MB-231 세포에서의 세포사가 DMSO-처리 세포주와 비교하여 각각 2.8 배 및 4.2 배 증가했다. 또한, 화합물 9c는 DMSO-처리 세포와 비교하여 SNU-251 세포에서 1.5배, MDA-MB-231 세포에서 1.4배 만큼 세포 자연사를 증가시켰다.
여기서, 화합물 28d는 기준 화합물인 올라파립 처리 세포와 비교하여 세포 자연사를 현저히 유도했다. 이들 결과는 일련의 새로운 벤즈아미드 유도체들 중에서 히드록시벤즈아미드 28d가 PARP-1 효소 활성의 가장 강력한 억제 및 항암 활성을 나타냈다는 것을 나타낸다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따르면 본 발명자들은 구조 활성 상관관계의 연구를 통해 가능한 새로운 PARP-1 억제제들을 확인했다. 히드록사메이트 기를 함유하는 화합물 28d는 3.2μM의 IC50 값의 유의한 억제 능력을 나타냈고, 대조군인 DMSO-처리 세포주와 비교하여 SNU-251 및 MDA-MB-231 세포수에서 각각 2.8배 및 4.4배의 감소를 나타냈다.
이러한 결과로부터, 본 발명에서는 새로운 히드록시벤즈아미드 유도체가 벤즈아미드 부분(기존의 PARP 억제제 중에서 핵심 약물특이 분자단)이 아니지만 유의한 PARP 억제 능력을 갖는다는 것을 확인했다. 또한, 이러한 실험결과는 임상적으로 매우 유익한 PARP 억제제의 개발로 이어질 수 있다.

Claims (14)

  1. PARP 발현을 저해 또는 억제하는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure 112019002828453-pat00145

    이때, R1은
    Figure 112019002828453-pat00146
    이고; R2는
    Figure 112019002828453-pat00147
    ,
    Figure 112019002828453-pat00148
    ,
    Figure 112019002828453-pat00149
    ,
    Figure 112019002828453-pat00150
    ,
    Figure 112019002828453-pat00151
    ,
    Figure 112019002828453-pat00152
    ,
    Figure 112019002828453-pat00153
    ,
    Figure 112019002828453-pat00154
    ,
    Figure 112019002828453-pat00155
    ,
    Figure 112019002828453-pat00156
    ,
    Figure 112019002828453-pat00157
    ,
    Figure 112019002828453-pat00158
    ,
    Figure 112019002828453-pat00159
    ,
    Figure 112019002828453-pat00160
    ,
    Figure 112019002828453-pat00161
    ,
    Figure 112019002828453-pat00162
    ,
    Figure 112019002828453-pat00163
    ,
    Figure 112019002828453-pat00164
    ,
    Figure 112019002828453-pat00165
    ,
    Figure 112019002828453-pat00166
    중 하나이거나;
    또는, R1은
    Figure 112019002828453-pat00167
    이고; R2는
    Figure 112019002828453-pat00168
    ,
    Figure 112019002828453-pat00169
    ,
    Figure 112019002828453-pat00170
    ,
    Figure 112019002828453-pat00171
    ,
    Figure 112019002828453-pat00172
    ,
    Figure 112019002828453-pat00173
    ,
    Figure 112019002828453-pat00174
    ,
    Figure 112019002828453-pat00175
    중 하나이거나;
    또는, R1은
    Figure 112019002828453-pat00176
    이고, R2는
    Figure 112019002828453-pat00177
    ,
    Figure 112019002828453-pat00178
    중 하나이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 바이페닐 벤즈아미드(biphenyl benzamide), 시클로알킬 벤즈아미드(cycloalkyl benzamide) 또는 히드록시벤즈아미드(hydroxybenzamide) 유도체 중 어느 하나를 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하고 PARP 억제 기능을 발현하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제3항의 PARP 억제 기능의 약학적 조성물을 유효성분으로 함유하고 방사선 병용 처리시 암세포 사멸효과를 상승시키는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 출발물질로서 하기 반응식 1의 하기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    상기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 를 포함하는 신규한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
    [반응식 1]
    Figure 112019002828453-pat00179

    이때, R1은
    Figure 112019002828453-pat00180
    이고; R2는
    Figure 112019002828453-pat00181
    ,
    Figure 112019002828453-pat00182
    ,
    Figure 112019002828453-pat00183
    ,
    Figure 112019002828453-pat00184
    ,
    Figure 112019002828453-pat00185
    ,
    Figure 112019002828453-pat00186
    ,
    Figure 112019002828453-pat00187
    ,
    Figure 112019002828453-pat00188
    ,
    Figure 112019002828453-pat00189
    ,
    Figure 112019002828453-pat00190
    ,
    Figure 112019002828453-pat00191
    ,
    Figure 112019002828453-pat00192
    ,
    Figure 112019002828453-pat00193
    ,
    Figure 112019002828453-pat00194
    ,
    Figure 112019002828453-pat00195
    ,
    Figure 112019002828453-pat00196
    ,
    Figure 112019002828453-pat00197
    ,
    Figure 112019002828453-pat00198
    ,
    Figure 112019002828453-pat00199
    ,
    Figure 112019002828453-pat00200
    중 하나이고; R은 R2와 동일하다.
  7. 출발물질로서 하기 반응식 2의 하기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    상기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    상기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 를 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
    [반응식 2]
    Figure 112019002828453-pat00201

    이때, R1은
    Figure 112019002828453-pat00202
    이고; R2는
    Figure 112019002828453-pat00203
    ,
    Figure 112019002828453-pat00204
    ,
    Figure 112019002828453-pat00205
    ,
    Figure 112019002828453-pat00206
    ,
    Figure 112019002828453-pat00207
    ,
    Figure 112019002828453-pat00208
    ,
    Figure 112019002828453-pat00209
    ,
    Figure 112019002828453-pat00210
    중 하나이고; R은 R2와 동일하다.
  8. 출발물질로서 하기 반응식 3의 하기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    상기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    상기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 를 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
    [반응식 3]
    Figure 112019002828453-pat00211

    이때, R1은
    Figure 112019002828453-pat00212
    이고; R2는
    Figure 112019002828453-pat00213
    ,
    Figure 112019002828453-pat00214
    중 하나이고; R은 R2와 동일하다.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는, Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 및 2M K2CO3을 디옥산에 용해된 메틸 4-브로모벤조에이트의 용액에 첨가하여 교반한 혼합물을 H2O로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하여 메틸-4-카르복시레이트를 합성하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
  10. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는, H2O 및 THF가 용해된 메틸-4-카르복시레이트의 용액을 NaOH으로 처리하여 교반한 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 희석하고 1 N HCl로 산성화하고 CH2Cl2로 추출하여 [1,1'-비페닐]-4-카르복시산을 합성하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
  11. 제6항에 있어서, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는, EDC 및 HOBT을 CH2Cl2에 용해된 4-카르복시산(1b-41b)을 3-아미노벤즈아미드의 용액에 첨가하여 교반한 혼합물을 H2O로 희석하고 CH2Cl2로 추출하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
  12. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는, EDC 및 HOBT을 CH2Cl2에 용해된 4-카르복시산을 메틸 3-아미노벤즈아미드의 용액에 첨가하여 교반한 혼합물을 H2O로 희석하고 CH2Cl2로 추출하여 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는, 메틸 3-벤즈아미도벤조에이트를 CH2Cl2 및 메탄올의 혼합용액에 용해하여 냉각하고 히드록실아민을 첨가한 후 NaOH를 첨가한 용액을 실온에서 교반하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는, H2O 및 THF가 용해된 메틸-4-카르복시레이트의 용액을 NaOH으로 처리하여 교반하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
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