KR101990669B1 - 퀴나졸린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 인플루엔자 바이러스 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

퀴나졸린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 인플루엔자 바이러스 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 퀴나졸린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 인플루엔자 바이러스 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화학식 1의 퀴나졸린 유도체는 정상세포에 대한 독성이 낮을 뿐만 아니라, 인플루엔자 바이러스에 대해 매우 우수한 항바이러스 활성을 가지므로, 인플루엔자의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

퀴나졸린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 인플루엔자 바이러스 치료용 약학적 조성물 {Quinazoline derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition for treating influenza virus containing the same}
본 발명은 퀴나졸린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 인플루엔자 바이러스 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
독감(인플루엔자)은 오소믹소바이러스과의 인플루엔자 바이러스(바이러스)가 유발하는 감염성 질환이다. 인플루엔자 바이러스는 계절마다 수천에서 수만 명이 사망하는 유행성 인플루엔자를 전 세계에 걸쳐 일으킨다. 20세기에는 새로운 바이러스로 일어난 인플루엔자의 세계적 유행이 세 번 있었으며 수천만 명에 이르는 사람들이 사망했다. 이런 변종 바이러스는 다른 동물에게서 인간으로 감염이 일어날 때, 인간을 숙주로 삼는 종이 다른 동물을 숙주로 삼는 종에게서 유전자를 받았을 때 자주 생긴다. 1990년 아시아에서 출현한 H5N1의 등장은 세계적 인플루엔자 유행에 큰 관심을 불러 일으켰으나, 이때의 종은 인간 대 인간 감염에 특화되도록 변이하지는 않았다. 2009년 4월에는 멕시코에서 H1N1의 변종이 출현 여러 국가로 번졌다. 국제보건기구(WHO)는 2009년 7월 11일 이 유행을 '세계적 유행'으로 규정했다.
인플루엔자 바이러스는 항원형에 따라 A, B, C형 세 가지로 나뉜다. 바이러스 A형은 여러 동물이 숙주가 될 수 있는 반면, 바이러스 B형과 C형은 사람이 주로 숙주가 된다. 인플루엔자 유행은 대부분 A, B형에 의해 발생하며, 바이러스 C형 감염은 흔하지 않고 대개 가벼운 경과를 밟는다. 바이러스 입자 표면에는 항원성을 지닌 돌기들이 있다. A형과 B형의 돌기에는 특이한 혈구응집소(hemagglutinin, HA)와 뉴라미니다제(neuraminidase, NA)가 포함되어 있으며, C형에는 뉴라미니다제가 없다. 혈구응집소는 숙주 동물의 세포에 부착하는데 관여한다. 뉴라미니다제는 기도 뮤신(mucin) 내의 뉴라민산(neuraminic acid) 제거(뮤신은 혈구응집소에 대한 억제 효과가 있어서 바이러스가 세포에 부착되는 것을 방해), 숙주로부터 바이러스의 유리 및 바이러스간 응집 방지 작용을 하는 것으로 알려져 있다. A형은 혈구응집소와 뉴라미니다제의 항원형에 따라 다시 아형으로 분류된다. 사람의 감염을 일으키는 A형 인플루엔자 바이러스의 혈구응집소에는 H1, H2, H3 등 16 가지가 있고, 뉴라미니다제에는 N1, N2 등 9 가지가 있으며 이들의 조합에 의해 H3N2, H1N1, H2N2 등으로 분류된다. 인플루엔자 바이러스 이름은 형/분리장소/분리번호/분리연도(아형)의 순으로 표기하고 있다. 예를 들면, A/Hong Kong/8/68(H3N2)와 같이 표기한다.
인플루엔자 바이러스들 항원에 대한 특이 항체 유무가 면역력을 결정한다. 인플루엔자 바이러스에는 2가지의 항원형의 변이가 있는데, H1에서 H2로 변하는 것과 같이 유전자 재배열에 의해 HA 또는 NA에 큰 변화가 일어나는 것을 항원의 대변이(shift), 같은 아형 안에서 점 돌연변이의 축적으로 항원성이 약간 변하는 것을 항원의 소변이(drift)라고 한다. 인플루엔자 바이러스 A의 대유행은 항원의 대변이에 의해 10～40년을 주기로 일어나며 그 중간에는 소변이로 인해 2～3년을 주기로 소유행이 있다. B형의 큰 유행은 대개 4～7년을 주기로 일어난다. A형의 대유행시에서는 5～14세 소아의 감염률이 50%로 가장 높고 소유행시에는 같은 연령의 감염률이 약 15%인 것으로 알려져 있다. 우리나라에서는 최근 4회의 호흡기 바이러스 유행기간동안 관찰한 바에 의하면 인플루엔자 A는 매년, 인플루엔자 B는 2년마다 유행하였다.
두 계열의 항바이러스 약물이 인플루엔자 치료에 사용된다. 뉴라미니다제 저해제와 M2 단백질 저해제 (아다만테인 유도체)가 항바이러스 약물로서 사용된다. 뉴라미니다제 저해제가 현재 인플루엔자 바이러스 감염 치료에 선호되는데 이 약은 독성이 거의 없고 매우 효과적이기 때문이다. 미국 질병 통제 예방 센터는 2005-2006년 동안의 인플루엔자 시즌에 M2 저해제보다는 뉴라미니다제 저해제를 처방할 것을 권고했는데 그 이유는 높은 레벨의 약물 내성 때문이었다. 임신한 여성의 경우 일반인보다는 2009년 H1N1 바이러스에 의해 더 심각한 영향을 받을 것으로 보이기 때문에 항인플루엔자 약물을 즉각 처방하는 것이 권고된다. 뉴라미니다제 저해제 오셀타미비르(상업명 타미플루)와 자나미비르(상업명 릴렌자)와 같은 뉴라미니다제 저해제가 몸에서 바이러스가 퍼지는 것을 막기 위해 설계된 약물들이다. 이러한 약물들은 인플루엔자 바이러스 A, B 모두에 대해서 효과가 있다. 서로 다른 인플루엔자 바이러스주들이 이들 항바이러스 약물들에 대해서 다른 정도의 내성을 보인다. M2 저해제 항바이러스 약물인 아만타다인(amantadine)과 리만타다인(rimantadine)은 바이러스 이온 채널(M2 단백질)을 저해하고 바이러스가 세포를 감염시키는 것을 막는다. 이러한 약물들은 감염 초기에 처방된다면 때때로 인플루엔자 바이러스 A에 대해서 효과적이다. 하지만 인플루엔자 바이러스 B에 대해서는 효과가 없다. 그 이유는 인플루엔자 B 바이러스의 M2 단백질은 타입 A 바이러스의 M2 단백질과 구조적으로 달라서 아만타다인이 결합하지 않기 때문이다. 미국에서 얻어진 H3N2의 아만타다인과 리만타다인에 대한 측정된 내성도는 2005년에 91% 증가하였다. 높은 수준의 내성은 중국과 러시아 등지에서 처방전 없이 팔리는 감기약 중에서 아만타다인이 가장 쉽게 사용되기 때문일 수 있다. 그리고 농장에서 인플루엔자를 막기 위해서 아만타다인이 가금류에게 쉽게 사용되기 때문일 수도 있다.
따라서 기존 항바이러스 약물에 의한 내성을 극복할 수 있는 새로운 치료제 개발은 지속적으로 필요하다.
이에, 본 발명자들은 인플루엔자 바이러스에 대한 활성을 갖는 화합물을 연구하던 중, 퀴나졸린 유도체가 정상적인 세포에 대한 독성은 낮으면서, 인플루엔자 바이러스에 선택적으로 우수한 활성을 갖는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
미국특허공개공보 US2011/0281860호
본 발명의 목적은 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 퀴나졸린 유도체의 제조방법 1 내지 5를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016052417954-pat00001
상기 화학식 1에 있어서,
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아민, C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R2 및 R3은 수소, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐이고;
R4, R5, R6 및 R7은 수소, 할로겐, 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화합물 101 및 화합물 102를 유기용매에서 NaH와 함께 반응하여 화합물 1A를 제조하는 단계를 포함하는 화합물 1A의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112016052417954-pat00002
상기 반응식 1에서,
R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R4, R5, R6 및 R7은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
화합물 1A는 상기 화학식 1에 포함된다.
나아가, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
화합물 103 및 화합물 104를 유기용매에서 NaN3, FeCl3, CuI 및 L-프롤린과 함께 반응하여 화합물 1B를 제조하는 단계를 포함하는 화합물 1B의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112016052417954-pat00003
상기 반응식 2에 있어서,
R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R4, R5, R6 및 R7은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
화합물 1B는 상기 화학식 1에 포함된다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이,
화합물 105를 유기용매에서 BBr3와 함께 반응하여 화합물 1C를 제조하는 단계를 포함하는 화합물 1C의 제조방법을 제공한다.
[반응식 3]
Figure 112016052417954-pat00004
상기 반응식 3에 있어서,
R4, R5, R6 및 R7은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
화합물 1C는 상기 화학식 1에 포함된다.
나아가, 본 발명은 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이,
화합물 106을 유기용매에서 Pd/C와 함께 수소 분위기하에 반응하여 화합물 1D를 제조하는 단계를 포함하는 화합물 1D의 제조방법을 제공한다.
[반응식 4]
Figure 112016052417954-pat00005
상기 반응식 4에 있어서,
R4, R5, R6 및 R7은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
화합물 1D는 상기 화학식 1에 포함된다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이,
화합물 107을 아세트산 무수물 및 황산과 반응하여 화합물 1E를 제조하는 단계를 포함하는 화합물 1E의 제조방법을 제공한다.
[반응식 5]
Figure 112016052417954-pat00006
상기 반응식 5에 있어서,
R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R4, R5, R6 및 R7은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
화합물 1E는 상기 화학식 1에 포함된다.
나아가, 본 발명은 상기 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 퀴나졸린 유도체는 정상세포에 대한 독성이 낮을 뿐만 아니라, 인플루엔자 바이러스에 대해 매우 우수한 항바이러스 활성을 가지므로, 인플루엔자의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
퀴나졸린 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112016052417954-pat00007
상기 화학식 1에 있어서,
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아민, C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R2 및 R3은 수소, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐이고;
R4, R5, R6 및 R7은 수소, 할로겐, 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이다.
바람직하게는,
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아민, C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R2 및 R3은 수소, 또는 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐이고;
R4, R5, R6 및 R7은 수소, 할로겐, 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이다.
더욱 바람직하게는,
R1a는 수소, Br, 또는 메틸이고;
R1b는 수소, Cl, 하이드록시, 니트로, 아민, 또는 메톡시이고;
R1c는 수소, Cl, Br, 하이드록시, 또는 메톡시이고;
R1d는 수소, 하이드록시, 또는 메톡시이고;
R1e는 수소이고;
R2는 수소이고;
R3은 수소, 또는 아세틸이고;
R4는 수소, 또는 F이고;
R5는 수소, 또는 메톡시이고;
R6은 수소, Cl, CF3, 또는 메톡시이고;
R7은 수소이다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체의 바람직한 예로는 하기의 화합물 군을 들 수 있다.
11) 2-(3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-4-아민;
15) 7-클로로-2-(3,4-디메톡시페닐)퀴나졸린-4-아민;
17) 6,7-디메톡시-2-o-토릴퀴나졸린-4-아민;
20) 2-(4-클로로페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민;
21) 2-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민;
22) 2-(3,5-디메톡시페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민;
23) 5-플루오로-2-(3-메톡시페닐)퀴나졸린-4-아민;
24) 5-플루오로-2-(4-메톡시페닐)퀴나졸린-4-아민;
25) 5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)퀴나졸린-4-아민;
26) 2-(3-메톡시페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민;
27) 2-(3,5-디메톡시페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민;
28) 2-(3-니트로페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민;
29) 2-(4-브로모페닐)-5-플루오로퀴나졸린-4-아민;
30) 2-(3-클로로페닐)-5-플루오로퀴나졸린-4-아민;
32) 2-(4-클로로-2-메틸페닐)퀴나졸린-4-아민;
33) 2-(2-브로모페닐)퀴나졸린-4-아민;
34) 2-(3-클로로-2-메틸페닐)퀴나졸린-4-아민;
36) 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)퀴나졸린-4-아민;
37) 3-(4-아미노퀴나졸린-2-일)페닐;
38) 3-(4-아미노-5-플루오로퀴나졸린-2-일)페닐;
39) 5-(4-아미노-5-플루오로퀴나졸린-2-일)벤젠-1,2,3-트리올;
40) 2-(3-아미노페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민;
41) N-(2-(4-브로모페닐)-5-플루오로퀴나졸린-4-일)아세트아미드; 및
42) N-(2-(3-클로로-2-메틸페닐)퀴나졸린-4-일)아세트아미드.
하기 표 1에 상기 화합물의 화학구조식을 나타내었다.
화합물 화학구조식 화합물 화학구조식
11
Figure 112016052417954-pat00008
 29
Figure 112016052417954-pat00009
15
Figure 112016052417954-pat00010
 30
Figure 112016052417954-pat00011
17
Figure 112016052417954-pat00012
 32
Figure 112016052417954-pat00013
20
Figure 112016052417954-pat00014
 33
Figure 112016052417954-pat00015
21
Figure 112016052417954-pat00016
 34
Figure 112016052417954-pat00017
22
Figure 112016052417954-pat00018
 36
Figure 112016052417954-pat00019
23
Figure 112016052417954-pat00020
 37
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24
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 38
Figure 112016052417954-pat00023
25
Figure 112016052417954-pat00024
 39
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26
Figure 112016052417954-pat00026
 40
Figure 112016052417954-pat00027
27
Figure 112016052417954-pat00028
 41
Figure 112016052417954-pat00029
28
Figure 112016052417954-pat00030
 42
Figure 112016052417954-pat00031
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1의 염기 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트가 바람직하다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1로 표시되는 유도체를 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은 염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1의 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 이성질체, 광학 이성질체 등을 모두 포함한다.
제조방법 1
본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화합물 101 및 화합물 102를 유기용매에서 NaH와 함께 반응하여 화합물 1A를 제조하는 단계를 포함하는 화합물 1A의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112016052417954-pat00032
상기 반응식 1에서,
R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R4, R5, R6 및 R7은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
화합물 1A는 상기 화학식 1에 포함된다.
본 발명에 따른 제조방법 1에 있어서, 상기 유기용매는 무수 테트라하이드로퓨란(THF), 벤젠, KOH/MeOH, MeOH, 톨루엔, CH2Cl2, 헥산, 디메틸포름아미드(DMF), 에탄올, 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세톤, 클로로벤젠 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 바람직하게는 디옥산 및 아세톤을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법 1에 있어서, 상기 단계의 반응온도는 0-100℃, 바람직하게는 20-100℃일 수 있고, 반응시간은 1-24시간, 바람직하게는 5-20시간일 수 있다.
제조방법 2
본 발명은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
화합물 103 및 화합물 104를 유기용매에서 NaN3, FeCl3, CuI 및 L-프롤린과 함께 반응하여 화합물 1B를 제조하는 단계를 포함하는 화합물 1B의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112016052417954-pat00033
상기 반응식 2에 있어서,
R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R4, R5, R6 및 R7은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
화합물 1B는 상기 화학식 1에 포함된다.
본 발명에 따른 제조방법 2에 있어서, 상기 유기용매는 무수 테트라하이드로퓨란(THF), 벤젠, KOH/MeOH, MeOH, 톨루엔, CH2Cl2, 헥산, 디메틸포름아미드(DMF), 에탄올, 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세톤, 클로로벤젠 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF) 및 아세톤을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법 2에 있어서, 상기 단계의 반응온도는 50-150℃, 바람직하게는 90-130℃일 수 있고, 반응시간은 0.1-24시간, 바람직하게는 1-10시간일 수 있다.
제조방법 3
본 발명은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이,
화합물 105를 유기용매에서 BBr3와 함께 반응하여 화합물 1C를 제조하는 단계를 포함하는 화합물 1C의 제조방법을 제공한다.
[반응식 3]
Figure 112016052417954-pat00034
상기 반응식 3에 있어서,
R4, R5, R6 및 R7은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
화합물 1C는 상기 화학식 1에 포함된다.
본 발명에 따른 제조방법 3에 있어서, 상기 유기용매는 무수 테트라하이드로퓨란(THF), 벤젠, KOH/MeOH, MeOH, 톨루엔, CH2Cl2, 헥산, 디메틸포름아미드(DMF), 에탄올, 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세톤, 클로로벤젠 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 바람직하게는 CH2Cl2 및 아세톤을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법 3에 있어서, 상기 단계의 반응온도는 -10 내지 25℃, 바람직하게는 0-10℃일 수 있고, 반응시간은 1-24시간, 바람직하게는 10-16시간일 수 있다.
제조방법 4
본 발명은 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이,
화합물 106을 유기용매에서 Pd/C와 함께 수소 분위기하에 반응하여 화합물 1D를 제조하는 단계를 포함하는 화합물 1D의 제조방법을 제공한다.
[반응식 4]
Figure 112016052417954-pat00035
상기 반응식 4에 있어서,
R4, R5, R6 및 R7은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
화합물 1D는 상기 화학식 1에 포함된다.
본 발명에 따른 제조방법 4에 있어서, 상기 유기용매는 무수 테트라하이드로퓨란(THF), 벤젠, KOH/MeOH, MeOH, 톨루엔, CH2Cl2, 헥산, 디메틸포름아미드(DMF), 에탄올, 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세톤, 클로로벤젠 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 바람직하게는 CH2Cl2 및 아세톤을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법 4에 있어서, 상기 단계의 반응온도는 0-100℃, 바람직하게는 10-30℃일 수 있고, 반응시간은 1-24시간, 바람직하게는 10-16시간일 수 있다.
제조방법 5
본 발명은 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이,
화합물 107을 아세트산 무수물 및 황산과 반응하여 화합물 1E를 제조하는 단계를 포함하는 화합물 1E의 제조방법을 제공한다.
[반응식 5]
Figure 112016052417954-pat00036
상기 반응식 5에 있어서,
R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R4, R5, R6 및 R7은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
화합물 1E는 상기 화학식 1에 포함된다.
본 발명에 따른 제조방법 5에 있어서, 상기 단계의 반응온도는 50-160℃, 바람직하게는 110-150℃일 수 있고, 반응시간은 0.1-10시간, 바람직하게는 0.5-6시간일 수 있다.
인플루엔자 바이러스 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 인플루엔자 바이러스는 인플루엔자 바이러스 A형, 인플루엔자 바이러스 B형, 인플루엔자 바이러스 C형일 수 있고, 바람직하게는 인플루엔자 바이러스 A형 및/또는 인플루엔자 바이러스 B형일 수 있다.
상기 인플루엔자 바이러스 A형은 A/Puerto Rico/8/34 (H1N1, PR8), 및 A/Hong Kong/8/68 (H3N2, HK)을 포함하는 H1N1, H3N2의 strain 뿐만 아니라, H3N8, H5N1, H5N8, H7N9, H9N2 등의 다양한 아형 바이러스일 수 있다.
상기 인플루엔자 바이러스 B형은 B/Lee/40 (Lee)을 포함하는 다양한 Yamagata lineage 및 Victoria lineage의 바이러스일 수 있다.
본 발명의 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001-100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01-35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07-7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7-2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예 1-16의 화합물들은 하기의 반응식 1을 이용하여 제조하였다.
[반응식 1]
Figure 112016052417954-pat00037
< 실시예 1> 2-(3,5- 디메톡시페닐 ) 퀴나졸린 -4- 아민의 제조 (화합물 11)
무수 디옥산 (10 mL)에 2- 아미노벤조니트릴 ( 354 mg , 3 mmol )을 용해한 용액을 무수 디옥산 (30 mL)에 60% NaH ( 240 mg , 6 mmol )을 첨가한 현탁액에 0℃의 질소 분위기하에서 적가하였다. 상온으로 천천히 가온한 후에, 무수 디옥산에 3,5-디메톡시벤조니트릴 ( 978 mg , 6 mmol )을 용해한 용액을 교반하에 적가하고, 20시간 환류하고 식힌 후에, 반응 혼합물에 물 (25 mL) 및 HCl 수용액 1 당량을 첨가하였다. 다음으로, NaHCO3 수용액으로 중화하고, EtOAc로 추출한 후, 염수 및 무수 Na2SO4로 건조하였다. 유기 추출물을 농축하고 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 11 (298 mg, 35%)을 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.93-7.90 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 4H), 7.36-7.34 (m, 1H), 6.57-6.55 (m, 1H), 6.23-6.20 (m, 1H), 3.84 (s, 6H).
< 실시예 2> 7- 클로로 -2-(3,4- 디메톡시페닐 ) 퀴나졸린 -4- 아민의 제조 (화합물 15)
2-아미노-4-클로로벤조니트릴 (458 mg, 3 mmol), 3,4-디메톡시벤조니트릴 (797 mg, 6 mmol) 및 60% NaH (240 mg, 6 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 목적 화합물 15 (365 mg, 38%)를 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.81 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 14.2, 5.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
< 실시예 3> 6,7- 디메톡시 -2-o- 토릴퀴나졸린 -4- 아민의 제조 (화합물 17)
2-아미노-4,5-디메톡시벤조니트릴 (534 mg, 3 mmol), 2-메틸벤조니트릴 (702 mg, 6 mmol) 및 60% NaH (240 mg, 6 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 목적 화합물 17 (100 mg, 11%)를 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.65-7.62 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 6.30 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
< 실시예 4> 2-(4- 클로로페닐 )-6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 아민의 제조 (화합물 20)
2-아미노-4,5-디메톡시벤조니트릴 (534 mg, 3 mmol), 4-클로로벤조니트릴 (825 mg, 6 mmol) 및 60% NaH (240 mg, 6 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 목적 화합물 20 (550 mg, 58%)를 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.41-8.37 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
< 실시예 5> 2-(3,4- 디메톡시페닐 )-6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 아민의 제조 (화합물 21)
2-아미노-4,5-디메톡시벤조니트릴 (534 mg, 3 mmol), 3,4-디메톡시벤조니트릴 (978 mg, 6 mmol) 및 60% NaH (240 mg, 6 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 목적 화합물 21 (134 mg, 13%)을 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.30 (s, 1H), 8.23-7.12 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 4.24-3.74 (m, 4H).
< 실시예 6> 2-(3,5- 디메톡시페닐 )-6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 아민의 제조 (화합물 22)
2-아미노-4,5-디메톡시벤조니트릴 (534 mg, 3 mmol), 3,5-디메톡시벤조니트릴 (978 mg, 6 mmol) 및 60% NaH (240 mg, 6 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 목적 화합물 22 (100 mg, 10%)을 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.68-7.65 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.58-6.56 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (s, 6H).
< 실시예 7> 5- 플루오로 -2-(3- 메톡시페닐 ) 퀴나졸린 -4- 아민의 제조 (화합물 23)
2-아미노-6-플루오로벤조니트릴 (400 mg, 2.93 mmol), 3-메톡시벤조니트릴 (782 mg, 5.87 mmol) 및 60% NaH (234 mg, 5.87 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 목적 화합물 23 (193 mg, 24%)을 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 14.72 (bs, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 3H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
< 실시예 8> 5- 플루오로 -2-(4- 메톡시페닐 ) 퀴나졸린 -4- 아민의 제조 (화합물 24)
2-아미노-6-플루오로벤조니트릴 (400 mg, 2.93 mmol), 4-메톡시벤조니트릴 (782 mg, 5.87 mmol) 및 60% NaH (234 mg, 5.87 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 목적 화합물 24 (104 mg, 24%)을 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 14.35 (bs, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.08-8.00 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 11.0, 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H).
< 실시예 9> 5- 플루오로 -2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 ) 퀴나졸린 -4- 아민의 제조 (화합물 25)
2-아미노-6-플루오로벤조니트릴 (555 mg, 4.07 mmol), 3,4,5-트리메톡시벤조니트릴 (944 mg, 4.89 mmol) 및 60% NaH (326 mg, 8.15 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 목적 화합물 25 (304 mg, 23%)을 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.07 (bs, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.75 (td, J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (bs, 1H), 7.25 (dd, J = 11.7, 7.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.74 (s, 3H).
< 실시예 10> 2-(3- 메톡시페닐 )-7-( 트리플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4- 아민의 제조 (화합물 26)
2-아미노-4-(트리플루오로)벤조니트릴 (200 mg, 1.07 mmol), 3-메톡시벤조니트릴 (285 mg, 2.14 mmol) 및 60% NaH (86 mg, 2.14 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 목적 화합물 26 (40 mg, 12%)을 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
< 실시예 11> 2-(3,5- 디메톡시페닐 )-7-( 트리플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4- 아민의 제조 (화합물 27)
2-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (200 mg, 1.07 mmol) 및 3,5-디메톡시벤조니트릴 (193 mg, 1.18 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 목적 화합물 27 (80 mg, 24%)을 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H).
< 실시예 12> 2-(3- 니트로페닐 )-7-( 트리플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4- 아민의 제조 (화합물 28)
2-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (312 mg, 1.67 mmol), 3-니트로벤조니트릴 (273 mg, 1.84 mmol) 및 60% NaH (134 mg, 3.34 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 목적 화합물 28 (268 mg, 48%)을 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.24 (t, J = 2 Hz, 1H), 8.88-8.86 (m, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.40-8.37 (m, 3H), 8.14 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H).
< 실시예 13> 2-(4- 브로모페닐 )-5- 플루오로퀴나졸린 -4- 아민의 제조 (화합물 29)
2-아미노-6-플루오로벤조니트릴 (500 mg, 3.67 mmol), 4-브로모벤조니트릴 (735 mg, 7.04 mmol) 및 60% NaH (294 mg, 7.34 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 목적 화합물 29 (775 mg, 66%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.39-8.36 (m, 2H), 8.13 (bs, 1H), 7.79-7.70 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.41 (bs, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H).
< 실시예 14> 2-(3- 클로로페닐 )-5- 플루오로퀴나졸린 -4- 아민의 제조 (화합물 30)
2-아미노-6-플루오로벤조니트릴 (500 mg, 3.67 mmol), 3-클로로벤조니트릴 (556 mg, 4.04 mmol) 및 60% NaH (294 mg, 7.34 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 목적 화합물 30 (964 mg, 95%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.50-8.49 (m, 1H), 8.38 (dt, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.20 (bs, 2H).
< 실시예 15> 2-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 ) 퀴나졸린 -4- 아민의 제조 (화합물 32)
2-아미노벤조니트릴 (500 mg, 4.23 mmol), 4-클로로-2-메틸벤조니트릴 (720 mg, 4.65 mmol) 및 60% NaH (339 mg, 8.46 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 목적 화합물 32 (533 mg, 46%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H, partially overlapped with CDCl3 peaks), 5.80 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).
< 실시예 16> 2-(2- 브로모페닐 ) 퀴나졸린 -4- 아민 (화합물 33)
2-아미노벤조니트릴 (500 mg, 4.23 mmol), 2-브로모벤조니트릴 (847 mg, 4.65 mmol) 및 60% NaH (339 mg, 8.46 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 목적 화합물 33 (610 mg, 48%)을 제조하였다.
1H-NMR (화합물 33·HCl) (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 14.79 (bs, 1H), 9.98 (bs, 2H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H).
< 실시예 17> 2-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 ) 퀴나졸린 -4- 아민의 제조 (화합물 34)
2-아미노벤조니트릴 (500 mg, 4.23 mmol), 3-클로로-2-메틸벤조니트릴 (706 mg, 4.65 mmol) 및 60% NaH (339 mg, 8.46 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 목적 화합물 34 (604 mg, 52%)을 제조하였다.
1H-NMR (화합물 34·HCl) (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 14.95 (bs, 1H), 9.89 (d, J = 57.2 Hz, 2H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
하기 실시예 18의 화합물은 하기 반응식 2를 이용하여 제조하였다.
[반응식 2]
Figure 112016052417954-pat00038
< 실시예 18> 2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 ) 퀴나졸린 -4- 아민의 제조 (화합물 36)
o-브로모벤조니트릴 (500 mg, 2.75 mmol), 3,4,5-트리메톡시벤즈알데하이드 (538 mg, 2.75 mmol), 소듐 아자이드 (715 mg, 11 mmol), FeCl3 (134 mg, 0.83 mmol), CuI (52 mg, 0.28 mmol), L-프롤린 (63 mg, 0.55 mmol) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 5 mL)의 혼합물을 110℃에서 교반하였다. TLC를 통해 관찰하여 반응물질이 사라진 후에, 물 (50 mL)을 혼합물에 첨가하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 30% NaCl 용액 및 무수 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 36 (727 mg, 85%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83-7.69 (m, 4H), 7.38-7.33 (m, 1H), 6.33 (s, 2H), 3.93-3.88 (m, 9H).
하기 실시예 18-20의 화합물은 하기 반응식 3을 이용하여 제조하였다.
[반응식 3]
Figure 112016052417954-pat00039
< 실시예 19> 3-(4- 아미노퀴나졸린 -2-일) 페닐의 제조 (화합물 37)
보론 트리브로마이드 (5 mL)를 얼음조에 담궈논 CH2Cl2에 2-(3-메톡시페닐)퀴나졸린-4-아민 (358 mg, 1.42 mmol)이 용해된 용액에 적가하였다. 하룻밤 동안 교반한 후에, 혼합물을 NaHCO3로 중화하고, EtOAc로 추출한 다음, 염수 및 무수 Na2SO4로 건조하였다. 유기 추출물을 감압하에 농축하고 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 37 (260 mg, 77%)을 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 13.90 (bs, 1H), 10.10 (bs, 1H), 9.83-9.81 (m, 2H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09-7.99 (m, 2H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H).
< 실시예 20> 3-(4-아미노-5- 플루오로퀴나졸린 -2-일) 페닐의 제조 (화합물 38)
화합물 23 (706 mg, 5.18 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 18과 동일하게 실시하여 목적 화합물 38 (243 mg, 73%)을 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.10 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.02-7.69 (m, 2H), 7.50-7.16 (m, 3H).
< 실시예 21> 5-(4-아미노-5- 플루오로퀴나졸린 -2-일)벤젠-1,2,3- 트리올의 제조 (화합물 39)
화합물 25 (100 mg, 2.93 mmol) 및 보론 트리브로마이드 (2 mL)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 18과 동일하게 실시하여 목적 화합물 39 (80 mg, 92%)을 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.83 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.11-7.85 (m, 3H), 7.63-7.03 (m, 4H).
하기 실시예 21의 화합물은 하기 반응식 4를 이용하여 제조하였다.
[반응식 4]
Figure 112016052417954-pat00040
< 실시예 22> 2-(3- 아미노페닐 )-7-( 트리플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4- 아민의 제조 (화합물 40)
Pd/C를 MeOH에 화합물 28 (160 mg, 0.48 mmol)이 용해된 용액에 상온에서 첨가하고, 수소 분위기하에 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 물로 반응을 종료한 다음, EtOAc로 추출하고, 염수 및 무수 Na2SO4로 건조하였다. 상기 유기 추출물을 감압하에 농축하고 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 40 (86 mg, 59%)을 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.62 (bs, 2H), 8.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.15-8.02 (m, 3H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
하기 실시예 22-23의 화합물은 하기 반응식 5를 이용하여 제조하였다.
[반응식 5]
Figure 112016052417954-pat00041
< 실시예 23> N-(2-(4- 브로모페닐 )-5- 플루오로퀴나졸린 -4-일)아세트아미드의 제조 (화합물 41)
화합물 29 (187 mg, 0.59 mmol), 아세트산 무수물 (10 mL) 및 c-H2SO4 (4 drops)의 용액을 130℃로 가열하고, 식힌 다음 물 (50 mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 남은 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 41 (145 mg, 68%)을 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.11 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 8.41-8.37 (m, 2H), 7.85-7.76 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H, overlapped with CHCl3 peaks), 2.86 (s, 3H).
< 실시예 24> N-(2-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 ) 퀴나졸린 -4-일)아세트아미드의 제조 (화합물 42)
화합물 34 (200 mg, 2.24 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 22와 동일하게 실시하여 목적 화합물 42 (192 mg, 83%)를 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.93 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
실험의 준비
인플루엔자 바이러스 A/Puerto Rico/8/34 (H1N1, PR8), A/Hong Kong/8/68 (H3N2, HK) 및 B/Lee/40 (Lee)는 American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD)으로부터 얻어 사용하였다. 상기 인플루엔자 바이러스 A형 두 가지는 모두 출산 10일된 계란에 감염하여 37℃에서 3일간 증폭시켰고, 상기 인플루엔자 바이러스 B형 (Lee)은 무세럼(serum-free) 조건에서 MDCK (Madin-Darby canine kidney) 세포에 감염하여 증폭시켰다. 채취된 계란 요막액 또는 세포 배양 상층액을 5분 동안 원심분리 (3,000 rpm)하여 바이러스를 일부 정제하였다.
바이러스 역가는 혈구응집소 평가 (hemagglutinin assay) 또는 플라크 평가 (plaque assay)로 측정하였고, 사용하기 전에 -70℃에서 보관하였다. MDCK 세포는 10% FBS (fetal bovine serum, 제조사: Invitrogen)를 공급한 MEM (Minimum Essential Medium)에서 37℃ and 5% CO2 조건으로 유지하였다.
양성 대조군 항바이러스제로서, AMT (amantadine hydrochloride), RBV (ribavirin) 및 OSV-P (oseltamivir phosphate, Tamiflu; US Biological, Swampscott, MA)를 사용하였다. 시험 화합물은 DMSO에 40 mg/mL 농도로 용해하고 -20℃에서 보관하였다.
<실험예 1> 세포변성효과(Cytopathic effect, CPE) 억제 평가 ( in vitro )
본 발명에 따른 퀴나졸린 유도체의 세포독성 및 항바이러스 활성을 알아보기 위하여 다음과 같이 실험하였고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
구체적으로, MDCK 세포를 96-웰 플레이트에 분주하고 100% 융합될 때까지 배양하였다. 다음으로, PBS (phosphate-buffered saline)으로 세척한 후, 무세럼 (serum-free) 조건의 35℃에서 1시간 동안 0.001의 감염 다중도 (multiplicity of infection)로 세포를 인플루엔자 바이러스로 모의 감염(mock-infected) 또는 감염하였다. 흡수되지 않은 바이러스는 PBS 세척으로 제거하였고, MEM에 용해된 실시예 화합물의 3배 순차(three-fold serial) 희석액 및 2 mg/mL TPCK-trypsin을 각 웰에 첨가하였다. 감염 후 3일째에, MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide; Sigma-Aldrich)를 이용하여 세포생존도를 측정하였다. 540/690 nm 파장에서 흡광을 읽은 후에, 50% 세포독성 농도 (CC50) 및 50% 유효농도 (EC50)를 GraphPad Prism 6 (GraphPad Software, La Jolla, CA)을 이용하여 계산하였다. 하기 표 2에서 "Selectivity index"는 EC50에 대한 CC50의 비율을 의미한다.
Compd No. Toxicity (CC50, μM) Antiviral activity
(EC50, μM)		 Selectivity index
PR8 HK Lee PR8 HK Lee
11
(HCl 염)		 >100.0 >100.0 >100.0 >100.0 ND ND ND
15
(HCl 염)		 76.2 >76.2 16.9 >76.2 ND 4.5 ND
17
(HCl 염)		 >100.0 >100.0 >100.0 >100.0 ND ND ND
20
(HCl 염)		 32.6 >32.6 >32.6 >32.6 ND ND ND
21
(HCl 염)		 >100.0 >100.0 >100.0 >100.0 ND ND ND
22
(HCl 염)		 >100.0 >100.0 68.3 >100.0 ND >1.5 ND
23
(HCl 염)		 9.3 > 9.3 > 9.3 > 9.3 ND ND ND
24
(HCl 염)		 > 100.0 27.5 42.9 61.8 > 3.6 > 2.3 > 1.6
25 > 100.0 > 100.0 > 100.0 > 100.0 ND ND ND
26
(HCl 염)		 > 100.0 > 100.0 > 100.0 > 100.0 ND ND ND
27
(HCl 염)		 > 100.0 > 100.0 15 87.6 ND > 6.7 > 1.1
28 2.7 > 2.7 > 2.7 > 2.7 ND ND ND
29
(HCl 염)		 29.7 > 29.7 > 29.7 > 29.7 ND ND ND
30
(HCl 염)		 > 100.0 > 100.0 > 100.0 > 100.0 ND ND ND
32
(HCl 염)		 > 100.0 55.2 49.2 97.2 > 1.8 > 2.0 > 1.0
33
(HCl 염)		 > 100.0 24 10.8 14.8 > 4.2 > 9.3 > 6.8
34
(HCl 염)		 > 100.0 9.1 5.8 6.1 > 11.0 > 17.2 > 16.4
36
(HCl 염)		 >100.0 >100.0 20.6 >100.0 ND >4.9 ND
37 > 100.0 > 100.0 89.2 > 100.0 ND > 1.1 ND
38
(HCl 염)		 > 100.0 > 100.0 > 100.0 > 100.0 ND ND ND
39 > 100.0 68.8 58.4 > 100.0 > 1.5 > 1.7 ND
40
(HCl 염)		 > 100.0 > 100.0 86.5 > 100.0 ND > 1.2 ND
41 > 100.0 > 100.0 18.6 > 100.0 ND > 5.4 ND
42 > 100.0 65.8 41.5 86.1 > 1.5 > 2.4 > 1.2
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물 24, 33, 34는 세포독성은 낮은 반면에, 항바이러스 활성은 매우 우수한 것을 알 수 있었다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
<1-1> 산제의 제조
화학식 1의 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 주사액제의 제조
화학식 1의 화합물 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15 분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.
<1-5> 경비흡수제 (Nasal Spray)의 제조
화학식 1의 화합물 1.0 g
아세트산나트륨 0.3 g
메틸파라벤 0.1 g
프로필파라벤 0.02 g
염화나트륨 적량
HCl 또는 NaOH pH 조정 적량
정제수 적량
통상의 경비흡수제의 제조방법에 따라, 염수 (0.9% NaCl, w/v, 용매는 정제수) 1 mL당 화학식 1의 화합물 3 mg이 포함되도록 제조하고, 이를 불투명한 스프레이 용기에 충진하고 멸균시켜 경비흡수제를 제조하였다.
<1-6> 액제의 제조
화학식 1의 화합물 100 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라, 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체 100 mL로 조절한 후 갈색 병에 충진하고 멸균시켜 액제를 제조하였다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112018128916853-pat00042

    (상기 화학식 1에 있어서,
    R1a는 수소, Br, 또는 메틸이고;
    R1b는 수소, Cl, 하이드록시, 니트로, 아민, 또는 메톡시이고;
    R1c는 수소, Cl, Br, 하이드록시, 또는 메톡시이고;
    R1d는 수소, 하이드록시, 또는 메톡시이고;
    R1e는 수소이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 수소, 또는 아세틸이고;
    R4는 수소, 또는 F이고;
    R5는 수소, 또는 메톡시이고;
    R6은 수소, Cl, CF3, 또는 메톡시이고;
    R7은 수소이고;
    단, 하기 화합물 22종은 제외한다:
    2-페닐퀴나졸린-4-아민;
    2-(o-토릴)퀴나졸린-4-아민;
    2-(p-토릴)퀴나졸린-4-아민;
    2-(4-메톡시페닐)퀴나졸린-4-아민;
    2-(4-에톡시페닐)퀴나졸린-4-아민;
    2-(3,4-디메톡시페닐)퀴나졸린-4-아민;
    2-(3-니트로페닐)퀴나졸린-4-아민;
    2-(3-클로로페닐)퀴나졸린-4-아민;
    2-(4-클로로페닐)퀴나졸린-4-아민;
    2-(4-브로모페닐)퀴나졸린-4-아민;
    6-메틸-2-페닐퀴나졸린-4-아민;
    7-메틸-2-페닐퀴나졸린-4-아민;
    2-(4-메톡시페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-아민;
    2-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴나졸린-4-아민;
    6-플루오로-2-페닐퀴나졸린-4-아민;
    6-클로로-2-페닐퀴나졸린-4-아민;
    2-(2-클로로페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민;
    2-(3-클로로페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민;
    6,7-디메톡시-2-(3-메톡시페닐)퀴나졸린-4-아민;
    6,7-디메톡시-2-(4-메톡시페닐)퀴나졸린-4-아민;
    6,7-디메톡시-2-m-토릴퀴나졸린-4-아민; 및
    6,7-디메톡시-2-p-토릴퀴나졸린-4-아민).
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체는 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    11) 2-(3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-4-아민;
    15) 7-클로로-2-(3,4-디메톡시페닐)퀴나졸린-4-아민;
    17) 6,7-디메톡시-2-o-토릴퀴나졸린-4-아민;
    20) 2-(4-클로로페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민;
    21) 2-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민;
    22) 2-(3,5-디메톡시페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민;
    23) 5-플루오로-2-(3-메톡시페닐)퀴나졸린-4-아민;
    24) 5-플루오로-2-(4-메톡시페닐)퀴나졸린-4-아민;
    25) 5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)퀴나졸린-4-아민;
    26) 2-(3-메톡시페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민;
    27) 2-(3,5-디메톡시페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민;
    28) 2-(3-니트로페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민;
    29) 2-(4-브로모페닐)-5-플루오로퀴나졸린-4-아민;
    30) 2-(3-클로로페닐)-5-플루오로퀴나졸린-4-아민;
    32) 2-(4-클로로-2-메틸페닐)퀴나졸린-4-아민;
    33) 2-(2-브로모페닐)퀴나졸린-4-아민;
    34) 2-(3-클로로-2-메틸페닐)퀴나졸린-4-아민;
    36) 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)퀴나졸린-4-아민;
    37) 3-(4-아미노퀴나졸린-2-일)페닐;
    38) 3-(4-아미노-5-플루오로퀴나졸린-2-일)페닐;
    39) 5-(4-아미노-5-플루오로퀴나졸린-2-일)벤젠-1,2,3-트리올;
    40) 2-(3-아미노페닐)-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민;
    41) N-(2-(4-브로모페닐)-5-플루오로퀴나졸린-4-일)아세트아미드; 및
    42) N-(2-(3-클로로-2-메틸페닐)퀴나졸린-4-일)아세트아미드.
  5. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    화합물 101 및 화합물 102를 유기용매에서 NaH와 함께 반응하여 화합물 1A를 제조하는 단계를 포함하는 화합물 1A의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112016052417954-pat00043

    (상기 반응식 1에서,
    R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R4, R5, R6 및 R7은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
    화합물 1A는 제1항의 화학식 1에 포함된다).
  6. 삭제
  7. 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이,
    화합물 105를 유기용매에서 BBr3와 함께 반응하여 화합물 1C를 제조하는 단계를 포함하는 화합물 1C의 제조방법:
    [반응식 3]
    Figure 112016052417954-pat00045

    (상기 반응식 3에 있어서,
    R4, R5, R6 및 R7은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
    화합물 1C는 제1항의 화학식 1에 포함된다).
  8. 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이,
    화합물 106을 유기용매에서 Pd/C와 함께 수소 분위기하에 반응하여 화합물 1D를 제조하는 단계를 포함하는 화합물 1D의 제조방법:
    [반응식 4]
    Figure 112016052417954-pat00046

    (상기 반응식 4에 있어서,
    R4, R5, R6 및 R7은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
    화합물 1D는 제1항의 화학식 1에 포함된다).
  9. 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이,
    화합물 107을 아세트산 무수물 및 황산과 반응하여 화합물 1E를 제조하는 단계를 포함하는 화합물 1E의 제조방법:
    [반응식 5]
    Figure 112016052417954-pat00047

    (상기 반응식 5에 있어서,
    R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R4, R5, R6 및 R7은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
    화합물 1E는 제1항의 화학식 1에 포함된다).
  10. 제5항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유기용매는 무수 테트라하이드로퓨란(THF), 벤젠, KOH/MeOH, MeOH, 톨루엔, CH2Cl2, 헥산, 디메틸포름아미드(DMF), 에탄올, 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세톤 및 클로로벤젠으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제1항의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 인플루엔자 바이러스는 인플루엔자 바이러스 A형 및 인플루엔자 바이러스 B형으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 인플루엔자 바이러스 A형은 H1N1, H3N2, H3N8, H5N1, H5N8, H7N9 및 H9N2으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 인플루엔자 바이러스 B형은 야마가타 리니지(Yamagata lineage) 및 빅토리아 리니지(Victoria lineage)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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