KR102403287B1 - heterocyclic compound - Google Patents

heterocyclic compound Download PDF

Info

Publication number
KR102403287B1
KR102403287B1 KR1020197006993A KR20197006993A KR102403287B1 KR 102403287 B1 KR102403287 B1 KR 102403287B1 KR 1020197006993 A KR1020197006993 A KR 1020197006993A KR 20197006993 A KR20197006993 A KR 20197006993A KR 102403287 B1 KR102403287 B1 KR 102403287B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
atom
group
ring
optionally substituted
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
KR1020197006993A
Other languages
Korean (ko)
Other versions
KR20190038627A (en
Inventor
준 후지모토
신 리우
오사무 구라사와
데루후미 다카기
더글라스 로버트 캐리
히로시 반노
야스토미 아사노
다쿠토 고지마
Original Assignee
다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 filed Critical 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Publication of KR20190038627A publication Critical patent/KR20190038627A/en
Application granted granted Critical
Publication of KR102403287B1 publication Critical patent/KR102403287B1/en
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

GCN2 억제 작용을 가질 수 있고, 암 등의 GCN2 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 기대되는 헤테로고리 화합물이 제공된다. 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물:

Figure 112019024243852-pct00210

여기에서, 각각의 기호는 본 명세서에 기재된 바와 같거나, 이들의 염이다.A heterocyclic compound that may have a GCN2 inhibitory action and is expected to be useful for the prevention or treatment of GCN2-related diseases such as cancer is provided. A compound represented by the formula (I):
Figure 112019024243852-pct00210

Herein, each symbol is as described herein or a salt thereof.

Description

헤테로고리 화합물heterocyclic compound

본 발명은 GCN2(General Control Nonderepressible 2) 억제 작용을 가질 수 있고, 암 등을 포함하는 GCN2 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 기대되는 헤테로고리 화합물, 그의 제조 방법 및 그 용도에 관한 것이다.The present invention relates to a heterocyclic compound that can have a GCN2 (General Control Nonderepressible 2) inhibitory action and is expected to be useful for the prevention or treatment of GCN2-related diseases including cancer, a method for preparing the same, and a use thereof.

통합 스트레스 반응(ISR, Integrated Stress Response)은 세포가 저산소 상태 및 영양실조와 같은 스트레스 조건에 적응할 때 필수적인 역할을 한다(비특허문헌 1). ISR은 4 종류의 eIF2α 키나아제(EIF2AK); HRI(Heme-Regulated Initiation factor 2 알파 키나아제), PKR(이중 가닥 RNA-활성화 단백질 키나아제), PERK(PKR-유사 소포체 키나아제), GCN2에 의해 조절된다. 이러한 EIF2AKs는 특정 스트레스 하에서 활성화되어 단백질 변형 개시 조절 인자, eIF2α를 인산화시킨다. GCN2는 아미노산 결핍, 자외선 조사 등에 의해 활성화되는 것으로 알려져 있다. GCN2에 의한 eIF2α의 인산화는 그 하류에서 ATF4(활성화 전사 인자 4)의 발현 및 아미노산 합성, 대사, 세포 사멸 등에 관여하는 것으로 여겨진다. Integrated stress response (ISR) plays an essential role when cells adapt to stress conditions such as hypoxia and malnutrition (Non-Patent Document 1). ISRs include four types of eIF2α kinase (EIF2AK); It is regulated by Heme-Regulated Initiation factor 2 alpha kinase (HRI), double-stranded RNA-activated protein kinase (PKR), PKR-like endoplasmic reticulum kinase (PERK), and GCN2. These EIF2AKs are activated under specific stress to phosphorylate the protein modification initiation regulator, eIF2α. GCN2 is known to be activated by amino acid deficiency, UV irradiation, and the like. Phosphorylation of eIF2α by GCN2 is thought to be involved in the downstream expression of ATF4 (activating transcription factor 4) and amino acid synthesis, metabolism, apoptosis, and the like.

종양 내 미세 환경에서는, 혈관 신생이 암세포의 비정상적인 증식 등과 함께 국소적으로 불충분해질 수 있다. 혈액학적 공급이 정체되면, 산소 또는 영양 결핍 상태가 유발된다. 암세포는 이러한 가혹한 환경을 극복함으로써 생존할 수 있는 능력을 보유함으로써 종양 성장을 지원한다. In the intratumoral microenvironment, angiogenesis may become locally insufficient, such as abnormal proliferation of cancer cells. When the hematological supply is stagnant, a condition of oxygen or nutrient deficiency is induced. Cancer cells support tumor growth by retaining the ability to survive by overcoming this harsh environment.

GCN2/eIF2α/ATF4 경로는 아미노산 결핍 상태 세포의 생존 및 증식에 중요한 역할을 할 수 있고 종양의 혈관 신생에 관여하는 것으로 제안되었다(비특허문헌 2, 3). 또한, GCN2는 정상 조직과 비교하여 특정 종양에서 높은 발현을 나타내는 것으로 보고되었다(비특허문헌 3). It has been suggested that the GCN2/eIF2α/ATF4 pathway may play an important role in the survival and proliferation of amino acid-deficient cells and is involved in tumor angiogenesis (Non-Patent Documents 2 and 3). In addition, it has been reported that GCN2 exhibits high expression in specific tumors compared to normal tissues (Non-Patent Document 3).

GCN2를 억제하는 화합물로서, 특허문헌 1 내지 3 등에 기재된 화합물 등이 알려져 있다. 그러나, 항암 작용 및 GCN2 억제에 기인하는 다른 질병에 대한 예방 및 치료 효과의 구체적인 개시는 없다. 비특허문헌 4는 Raf 억제제를 개시하고, 특허문헌 4, 5 및 6은 피리미딜피롤로피리디논 유도체이며 암 및 자가 면역 질환의 치료를 위한 술폰아미드 구조를 갖는 피리미딘 유도체 및 화합물을 개시한다. 현재까지, GCN2 억제 작용에 기초한 암 및 다른 질병의 치료제로서 개시된 화합물은 없다. As a compound which inhibits GCN2, the compound etc. which were described in patent documents 1 - 3 etc. are known. However, there is no specific disclosure of the preventive and therapeutic effects on other diseases due to anticancer activity and GCN2 inhibition. Non-Patent Document 4 discloses Raf inhibitors, and Patent Documents 4, 5 and 6 are pyrimidylpyrrolopyridinone derivatives and disclose pyrimidine derivatives and compounds having a sulfonamide structure for the treatment of cancer and autoimmune diseases. To date, there are no compounds disclosed as therapeutic agents for cancer and other diseases based on GCN2 inhibitory action.

특허문헌 1: WO 2013/110309Patent Document 1: WO 2013/110309 특허문헌 2: WO 2014/135244Patent Document 2: WO 2014/135244 특허문헌 3: WO 2014/135245Patent Document 3: WO 2014/135245 특허문헌 4: WO 2006/082371Patent Document 4: WO 2006/082371 특허문헌 5: WO 2010/145998Patent Document 5: WO 2010/145998 특허문헌 6: CN105732614Patent Document 6: CN105732614

비특허문헌 1: Wek et al., Biochem. Soc. Trans. (2006), 34(Pt1):7-11Non-Patent Document 1: Wek et al., Biochem. Soc. Trans. (2006), 34(Pt1):7-11 비특허문헌 2: Wang et al., Neoplasia, Aug 2013, Vol. 15, No.8, pp.989-997Non-Patent Document 2: Wang et al., Neoplasia, Aug 2013, Vol. 15, No.8, pp.989-997 비특허문헌 3: Ye et al., The EMBO Journal (2010), 29, No. 12, 2082-2096Non-Patent Document 3: Ye et al., The EMBO Journal (2010), 29, No. 12, 2082-2096 비특허문헌 4: Li et al., ACS Med. Chem. Lett. (2015), 6, 543-547Non-Patent Document 4: Li et al., ACS Med. Chem. Lett. (2015), 6, 543-547

본 발명의 목적은 GCN2 저해 작용을 가질 수 있고, 암 등의 GCN2 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 기대되는 헤테로고리 화합물 및 이를 함유하는 의약을 제공하는 것이다. It is an object of the present invention to provide a heterocyclic compound which may have a GCN2 inhibitory effect and is expected to be useful for the prevention or treatment of GCN2-related diseases such as cancer, and a medicament containing the same.

본 발명자들은 전술한 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 다음의 화학식 (I)로 표현되는 화합물이 우수한 GCN2 저해 작용을 나타낼 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다. The present inventors have completed the present invention by discovering that the compound represented by the following formula (I) can exhibit excellent GCN2 inhibitory action as a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems.

따라서, 본 발명은 다음 내용을 제공한다. Accordingly, the present invention provides the following.

[1] 화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 그의 염(본 명세서에서 때때로 "화합물 (I)"로 약칭됨): [1] A compound represented by formula (I) or a salt thereof (sometimes abbreviated as “compound (I)” in the present specification):

Figure 112019024243852-pct00001
Figure 112019024243852-pct00001

여기에서, From here,

고리 A는 다음의 화학식: Ring A is of the formula:

Figure 112019024243852-pct00002
Figure 112019024243852-pct00002

(여기에서, 고리 B는 선택적으로 추가 치환된 6-원 방향족 고리이고; (wherein Ring B is an optionally further substituted 6-membered aromatic ring;

X1, X2 및 X3 중 2개는 탄소 원자이고 나머지 하나는 탄소 원자 또는 질소 원자이고; R1은 할로겐 원자, 선택적으로 할로겐화된 메틸, 또는 선택적으로 할로겐화된 메틸로 선택적으로 치환된 히드록시기이고; two of X 1 , X 2 and X 3 are carbon atoms and the other is a carbon atom or a nitrogen atom; R 1 is a halogen atom, optionally halogenated methyl, or a hydroxy group optionally substituted with optionally halogenated methyl;

R2는 치환기임), 또는 다음의 화학식: R 2 is a substituent), or the formula:

Figure 112019024243852-pct00003
Figure 112019024243852-pct00003

(여기에서, 고리 C는 선택적으로 추가 치환된 6-원 방향족 고리이고; (wherein Ring C is an optionally further substituted 6-membered aromatic ring;

고리 D는 선택적으로 추가 치환된 5- 내지 7-원 고리이고; ring D is an optionally further substituted 5- to 7-membered ring;

X4 및 X5 중 하나는 탄소 원자이고, 다른 하나는 탄소 원자 또는 질소 원자이며; one of X 4 and X 5 is a carbon atom and the other is a carbon atom or a nitrogen atom;

X6는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고; X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom;

X7은 할로겐 원자이고; X 7 is a halogen atom;

고리 E는 선택적으로 추가 치환된 질소 함유 6-원 방향족 고리이고; Ring E is an optionally further substituted nitrogen containing 6-membered aromatic ring;

X8은 탄소 원자 또는 질소 원자이고; X 8 is a carbon atom or a nitrogen atom;

X9은 탄소 원자 또는 질소 원자이고; X 9 is a carbon atom or a nitrogen atom;

X10은 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 아미노기이거나, X 10 is a hydrogen atom or an optionally substituted amino group,

X9 및 X10은 서로 결합하여 선택적으로 치환된 고리임)이다. X 9 and X 10 are optionally substituted rings bonded to each other).

[2] 고리 A는 다음의 화학식: [2] Ring A is of the formula:

Figure 112019024243852-pct00004
Figure 112019024243852-pct00004

(여기에서, 고리 B는 선택적으로 추가 치환된 6-원 방향족 고리이고; (wherein Ring B is an optionally further substituted 6-membered aromatic ring;

X1, X2 및 X3 중 2개는 탄소 원자이고 나머지 하나는 탄소 원자 또는 질소 원자이고; two of X 1 , X 2 and X 3 are carbon atoms and the other is a carbon atom or a nitrogen atom;

R1은 할로겐 원자, 선택적으로 할로겐화된 메틸, 또는 선택적으로 할로겐화된 메틸로 선택적으로 치환된 히드록시기이고; R 1 is a halogen atom, optionally halogenated methyl, or a hydroxy group optionally substituted with optionally halogenated methyl;

R2는 치환기이고; R 2 is a substituent;

X6는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고; X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom;

X7은 할로겐 원자이고; X 7 is a halogen atom;

고리 E는 선택적으로 추가 치환된 질소 함유 6-원 방향족 고리이고; Ring E is an optionally further substituted nitrogen containing 6-membered aromatic ring;

X8은 탄소 원자 또는 질소 원자이고; X 8 is a carbon atom or a nitrogen atom;

X9은 탄소 원자 또는 질소 원자이고; X 9 is a carbon atom or a nitrogen atom;

X10은 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 아미노기임) X 10 is a hydrogen atom or an optionally substituted amino group)

인 [1]의 화합물 또는 그의 염. A compound of phosphorus [1] or a salt thereof.

[3] 고리 A는 (1) 다음의 화학식: [3] Ring A is (1) the formula:

Figure 112019024243852-pct00005
Figure 112019024243852-pct00005

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, (2) 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group optionally substituted with methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl;

R2는 (1) 할로겐 원자, (2) 시아노기, (3) 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, (4) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기, 또는 (5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기이고; R 2 is (1) a halogen atom, (2) a cyano group, (3) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a hydroxy group, (4) 1 to 3 halogen atoms an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, or (5) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group;

고리 B는 (1) 할로겐 원자, (2) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기 및 (3) C1-6 알콕시기임), 또는 (2) 다음의 화학식: Ring B is (1) a halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (3) a C 1-6 alkoxy group), or (2) the formula:

Figure 112019024243852-pct00006
Figure 112019024243852-pct00006

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 halogen atoms;

고리 D는 5- 내지 7-원 방향족 헤테로고리 또는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리이고; ring D is a 5- to 7-membered aromatic heterocycle or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle;

고리 D는 (1) 할로겐 원자 및 (2) 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택 치환되고; ring D is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom and (2) a hydroxy group;

X6는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;

X7은 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom;

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고); a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 (1) C1-6 알킬기 및 (2) 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring E is optionally further substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a C 1-6 alkyl group and (2) an amino group;

X10은 (1) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기, (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기, 및 (4) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리기로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기이거나; X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxyl group and a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, (2) optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups a C 3-10 cycloalkyl group, (3) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, and (4) a 5- to 14-membered aromatic heterocycle optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups. an amino group optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from the group;

X9 및 X10은 서로 결합하여 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리를 형성함) X 9 and X 10 are combined with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle)

인 [1]의 화합물 또는 그의 염. A compound of phosphorus [1] or a salt thereof.

[4] 고리 A는 (1) 다음의 화학식: [4] Ring A is (1) the formula:

Figure 112019024243852-pct00007
Figure 112019024243852-pct00007

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1) 염소 원자, 브롬 원자, (2) 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl or trifluoromethyl;

R2는 (1) 할로겐 원자, (2) 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 또는 (3) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기이고; R 2 is (1) a halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a hydroxy group, or (3) a C optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms 1-6 alkoxy group;

고리 B는 (1) 할로겐 원자 및 (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 추가 치환됨), 또는 (2) 다음의 화학식: Ring B is optionally further substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom and (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups), or (2) the formula :

Figure 112019024243852-pct00008
Figure 112019024243852-pct00008

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 halogen atoms;

고리 D는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리이고; ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle;

X6는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;

X7은 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom;

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 선택적으로 추가 치환되고; ring E is optionally further substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups;

X10은 (1) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기 및 (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기이거나; X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, (2) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, and (3) 3- to 14- an amino group optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from membered non-aromatic heterocyclic groups;

X9 및 X10은 서로 결합하여 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리를 형성함) X 9 and X 10 are combined with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle)

인 [1]의 화합물 또는 그의 염. A compound of phosphorus [1] or a salt thereof.

[5] 고리 A는 다음의 화학식, [5] Ring A is the following formula,

Figure 112019024243852-pct00009
Figure 112019024243852-pct00009

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1) 염소 원자, 브롬 원자, (2) 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl or trifluoromethyl;

R2는 (1) 할로겐 원자, (2) 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 또는 (3) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기이고; R 2 is (1) a halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a hydroxy group, or (3) a C optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms 1-6 alkoxy group;

고리 B는 (1) 할로겐 원자 및 (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring B is optionally further substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom and (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups;

X6는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;

X7은 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom;

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom);

고리 E는 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 선택적으로 추가 치환되고; ring E is optionally further substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups;

X10은 (1) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기 및 (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기임) X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, (2) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, and (3) 3- to 14- an amino group optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from a membered non-aromatic heterocyclic group)

인 [1]의 화합물 또는 그의 염. A compound of phosphorus [1] or a salt thereof.

[6] N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드 또는 그의 염. [6] N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonamide or its salt.

[7] 5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드 또는 그의 염. [7] 5-chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)- 2-Methoxypyridine-3-sulfonamide or a salt thereof.

[8] 2,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-(((2R)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드 또는 그의 염. [8] 2,5-dichloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2R)-1-hydroxypropan-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl )ethynyl)phenyl)-3-(hydroxymethyl)benzenesulfonamide or a salt thereof.

[9] [1]의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 의약. [9] A medicament comprising the compound of [1] or a salt thereof.

[10] 암 예방 또는 치료제인 [9]의 의약. [10] The drug of [9], which is a cancer preventive or therapeutic agent.

[11] GCN2 억제제인 [9]의 의약. [11] The drug of [9], which is a GCN2 inhibitor.

[12] [1]의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 GCN2를 억제하는 방법. [12] A method for inhibiting GCN2 in a mammal, comprising administering to the mammal an effective amount of the compound of [1] or a salt thereof.

[13] [1]의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 암 예방 또는 치료 방법. [13] A method for preventing or treating cancer in a mammal, comprising administering to the mammal an effective amount of the compound of [1] or a salt thereof.

[14] 암 예방 또는 치료제의 제조를 위한 [1]의 화합물 또는 그의 염의 용도. [14] Use of the compound of [1] or a salt thereof for the production of a cancer preventive or therapeutic agent.

[15] 암 예방 또는 치료에 사용되는 [1]의 화합물 또는 그의 염. [15] The compound of [1] or a salt thereof for use in the prevention or treatment of cancer.

본 발명에 따르면, GCN2 억제 작용을 가질 수 있고, 암 등의 GCN2 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 기대되는 헤테로고리 화합물 및 이를 함유하는 의약이 제공된다.According to the present invention, there is provided a heterocyclic compound which may have a GCN2 inhibitory action and is expected to be useful for the prevention or treatment of GCN2-related diseases such as cancer, and a medicament containing the same.

본 명세서에서 사용된 각각의 치환기의 정의는 다음에서 상세히 설명된다. 별도의 기술이 없는 한, 각각의 치환체는 아래에 정의된 바와 같다. The definition of each substituent used herein is detailed below. Unless otherwise stated, each substituent is as defined below.

본 명세서에서, "할로겐 원자"의 예는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. In this specification, examples of "halogen atom" include fluorine, chlorine, bromine and iodine.

본 명세서에서, "C1-6 알킬기"의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸 부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸을 포함한다. In the present specification, examples of "C 1-6 alkyl group" include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl , isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethyl butyl, 3,3-dimethylbutyl and 2-ethylbutyl.

본 명세서에서, "선택적으로 할로겐화된 C1-6 알킬기"의 예는 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가진 C1-6 알킬기를 포함한다. 이들의 구체적인 예는 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실 및 6,6,6-트리플루오로헥실을 포함한다. In the present specification, examples of "optionally halogenated C 1-6 alkyl group" include C 1-6 alkyl groups optionally having 1 to 7, preferably 1 to 5 halogen atoms. Specific examples thereof include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoro Roethyl, propyl, 2,2-difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert- butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl and 6,6,6-trifluorohexyl.

본 명세서에서, "C2-6 알케닐기"의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐 및 5-헥세닐을 포함한다. In the present specification, examples of "C 2-6 alkenyl group" include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-part tenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl and 5-hexenyl.

본 명세서에서 "C2-6 알키닐기"의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 및 4-메틸-2-펜티닐을 포함한다. Examples of "C 2-6 alkynyl group" in the present specification include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-penty nyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and 4-methyl-2-pentynyl.

본 명세서에서, "C3-10 시클로알킬기"의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸 및 아다만틸을 포함한다. In the present specification, examples of "C 3-10 cycloalkyl group" include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo[2.2.1]heptyl, bicyclo[2.2.2]octyl , bicyclo[3.2.1]octyl and adamantyl.

본 명세서에서, "선택적으로 할로겐화된 C3-10 시클로알킬기"의 예는 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가진 C3-10 시클로알킬기를 포함한다. 이들의 구체적인 예는, 시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 2,3-디플루오로시클로프로필, 시클로부틸, 디플루오로시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. In the present specification, examples of "optionally halogenated C 3-10 cycloalkyl group" include C 3-10 cycloalkyl groups optionally having 1 to 7, preferably 1 to 5 halogen atoms. Specific examples thereof include cyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, 2,3-difluorocyclopropyl, cyclobutyl, difluorocyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl. include

본 명세서에서, "C3-10 시클로알케닐기"의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 포함한다. In the present specification, examples of the "C 3-10 cycloalkenyl group" include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl.

본 명세서에서, "C6-14 아릴기"의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴 및 9-안트릴을 포함한다. In the present specification, examples of "C 6-14 aryl group" include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl and 9-anthryl.

본 명세서에서, "C7-16 아랄킬기"의 예는 벤질, 펜에틸, 나프틸메틸 및 페닐프로필을 포함한다. In the present specification, examples of "C 7-16 aralkyl group" include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl and phenylpropyl.

본 명세서에서, "C1-6 알콕시기"의 예는 메톡시, 이톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다. In the present specification, examples of "C 1-6 alkoxy group" include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy. include

본 명세서에서, "선택적으로 할로겐화된 C1-6 알콕시기"의 예는 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가진 C1-6 알콕시를 포함한다. 이들의 구체적인 예는 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다. In the present specification, examples of "optionally halogenated C 1-6 alkoxy group" include C 1-6 alkoxy optionally having 1 to 7, preferably 1 to 5 halogen atoms. Specific examples thereof include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-tri fluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.

본 명세서에서, "C3-10 시클로알킬옥시기"의 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 및 시클로옥틸옥시를 포함한다. In the present specification, examples of the "C 3-10 cycloalkyloxy group" include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy and cyclooctyloxy.

본 명세서에서, "C1-6 알킬티오기"의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다. In the present specification, examples of "C 1-6 alkylthio group" include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio and hexylthio. .

본 명세서에서, "선택적으로 할로겐화된 C1-6 알킬티오기"의 예는 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가진 C1-6 알킬티오기를 포함한다. 이들의 구체적인 예는 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다. In the present specification, examples of "optionally halogenated C 1-6 alkylthio group" include C 1-6 alkylthio groups optionally having 1 to 7, preferably 1 to 5 halogen atoms. Specific examples thereof include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio and hexylthio includes

본 명세서에서, "C1-6 알킬-카보닐기"의 예는 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 3-메틸부타노일, 2-메틸부타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일 및 헵타노일을 포함한다. In the present specification, examples of "C 1-6 alkyl-carbonyl group" include acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2, 2-dimethylpropanoyl, hexanoyl and heptanoyl.

본 명세서에서, "선택적으로 할로겐화된 C1-6 알킬-카보닐기"의 예는 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가진 C1-6 알킬-카보닐기를 포함한다. 이들의 구체적인 예는 아세틸, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일 및 헥사노일을 포함한다. In the present specification, examples of "optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group" include C 1-6 alkyl-carbonyl groups optionally having 1 to 7, preferably 1 to 5 halogen atoms. . Specific examples thereof include acetyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl and hexanoyl.

본 명세서에서, "C1-6 알콕시-카보닐기"의 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, sec-부톡시카보닐, tert-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐 및 헥실옥시카보닐을 포함한다. In the present specification, examples of "C 1-6 alkoxy-carbonyl group" include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec- butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl.

본 명세서에서, "C6-14 아릴-카보닐기"의 예는 벤조일, 1-나프토일 및 2-나프토일을 포함한다. In the present specification, examples of the "C 6-14 aryl-carbonyl group" include benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl.

본 명세서에서, "C7-16 아랄킬-카보닐기"의 예는 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐을 포함한다. In the present specification, examples of the "C 7-16 aralkyl-carbonyl group" include phenylacetyl and phenylpropionyl.

본 명세서에서, "5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카보닐기"의 예는 니코티노일, 이소니코티노일, 테노일 및 푸로일을 포함한다. In the present specification, examples of the "5- to 14-membered aromatic heterocyclylcarbonyl group" include nicotinoyl, isonicotinoyl, tenoyl and furoyl.

본 명세서에서, "3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카보닐기"의 예는 모르폴리닐카보닐, 피페리디닐카보닐 및 피롤리디닐카보닐을 포함한다. In the present specification, examples of the "3- to 14-membered non-aromatic heterocyclylcarbonyl group" include morpholinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl and pyrrolidinylcarbonyl.

본 명세서에서, "모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기"의 예는 메틸카바모일, 에틸카바모일, 디메틸카바모일, 디에틸카바모일 및 N-에틸-N-메틸카바모일을 포함한다. As used herein, examples of "mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group" include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl and N-ethyl-N-methylcarbamoyl. include

본 명세서에서, "모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-카바모일기"의 예는 벤질카바모일 및 펜에틸을 포함한다. In the present specification, examples of the "mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group" include benzylcarbamoyl and phenethyl.

본 명세서에서, "C1-6 알킬술포닐기"의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, sec-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐을 포함한다. In the present specification, examples of the "C 1-6 alkylsulfonyl group" include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl. do.

본 명세서에서, "선택적으로 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐기"의 예는 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가진 C1-6 알킬술포닐기를 포함한다. 이들의 구체적인 예는 메틸술포닐, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 4,4,4-트리플루오로부틸술포닐, 펜틸술포닐 및 헥실술포닐을 포함한다. In the present specification, examples of "optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyl group" include C 1-6 alkylsulfonyl groups optionally having 1 to 7, preferably 1 to 5 halogen atoms. Specific examples thereof include methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutyl sulfonyl, pentylsulfonyl and hexylsulfonyl.

본 명세서에서, "C6-14 아릴술포닐기"의 예는 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐 및 2-나프틸술포닐을 포함한다. In the present specification, examples of the "C 6-14 arylsulfonyl group" include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl and 2-naphthylsulfonyl.

본 명세서에서, "치환기"의 예는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 선택적으로 치환된 탄화수소기, 선택적으로 치환된 헤테로시클릭기, 아실기, 선택적으로 치환된 아미노기, 선택적으로 치환된 카바모일기, 선택적으로 치환된 티오카바모일기, 선택적으로 치환된 술파모일기, 선택적으로 치환된 히드록시기, 선택적으로 치환된 술파닐(SH)기 및 선택적으로 치환된 실릴기를 포함한다. In the present specification, examples of "substituent" include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an acyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted carbamo group. a diyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted sulfanyl (SH) group, and an optionally substituted silyl group.

본 명세서에서, "탄화수소기"("선택적으로 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"를 포함함)의 예는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 및 C7-16 아랄킬기를 포함한다. In the present specification, examples of "hydrocarbon group" (including "hydrocarbon group" of "optionally substituted hydrocarbon group") include C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group, C a 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, and a C 7-16 aralkyl group.

본 명세서에서, "선택적으로 치환된 탄화수소기"의 예는 다음의 치환기 군 A로부터 선택되는 치환기(들)를 선택적으로 가진 탄화수소기를 포함한다. In the present specification, examples of "optionally substituted hydrocarbon group" include hydrocarbon groups optionally having substituent(s) selected from the following substituent group A.

[치환기 군 A][Substituent group A]

(1) 할로겐 원자, (1) a halogen atom;

(2) 니트로기, (2) a nitro group;

(3) 시아노기, (3) a cyano group;

(4) 옥소기, (4) an oxo group;

(5) 히드록시기, (5) a hydroxyl group;

(6) 선택적으로 할로겐화된 C1-6 알콕시기, (6) optionally halogenated C 1-6 alkoxy groups;

(7) C6-14 아릴옥시기(예를 들어, 페녹시, 나프톡시), (7) C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthoxy);

(8) C7-16 아랄킬옥시기(예를 들어, 벤질옥시), (8) a C 7-16 aralkyloxy group (eg benzyloxy);

(9) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시기(예를 들어, 피리딜옥시), (9) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclyloxy group (eg, pyridyloxy);

(10) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴옥시기(예를 들어, 모르폴리닐옥시, 피페리디닐옥시), (10) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclyloxy group (eg, morpholinyloxy, piperidinyloxy);

(11) C1-6 알킬-카보닐옥시기(예를 들어, 아세톡시, 프로파노일옥시), (11) a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetoxy, propanoyloxy);

(12) C6-14 아릴-카보닐옥시기(예를 들어, 벤조일옥시. 1-나프토일옥시, 2-나프토일옥시), (12) C 6-14 aryl-carbonyloxy group (eg, benzoyloxy. 1-naphthoyloxy, 2-naphthoyloxy);

(13) C1-6 알콕시-카보닐옥시기(예를 들어, 메톡시카보닐옥시, 에톡시카보닐옥시, 프로폭시카보닐옥시, 부톡시카보닐옥시), (13) a C 1-6 alkoxy-carbonyloxy group (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy);

(14) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일옥시기(예를 들어, 메틸카바모일옥시, 에틸카바모일옥시, 디메틸카바모일옥시, 디에틸카바모일옥시), (14) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy groups (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy);

(15) C6-14 아릴-카바모일옥시기(예를 들어, 페닐카바모일옥시, 나프틸카바모일옥시), (15) C 6-14 aryl-carbamoyloxy group (eg, phenylcarbamoyloxy, naphthylcarbamoyloxy);

(16) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카보닐옥시기(예를 들어, 니코티노일옥시), (16) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclylcarbonyloxy group (eg, nicotinoyloxy);

(17) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카보닐옥시기(예를 들어, 모르폴리닐카보닐옥시, 피페리디닐카보닐옥시), (17) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclylcarbonyloxy group (eg, morpholinylcarbonyloxy, piperidinylcarbonyloxy);

(18) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬술포닐옥시기(예를 들어, 메틸술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시), (18) an optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyloxy group (eg, methylsulfonyloxy, trifluoromethylsulfonyloxy);

(19) C1-6 알킬기로 선택적으로 치환된 C6-14 알킬술포닐옥시기(예를 들어, 페닐술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시), (19) a C 6-14 alkylsulfonyloxy group optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, phenylsulfonyloxy, toluenesulfonyloxy);

(20) 선택적으로 할로겐화된 C1-6 알킬티오기, (20) an optionally halogenated C 1-6 alkylthio group;

(21) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, (21) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group;

(22) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기, (22) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group;

(23) 포르밀기, (23) a formyl group;

(24) 카복시기, (24) carboxyl group;

(25) 선택적으로 할로겐화된 C1-6 알킬-카보닐기, (25) an optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group,

(26) C6-14 아릴-카보닐기, (26) C 6-14 aryl-carbonyl group,

(27) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카보닐기, (27) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclylcarbonyl group;

(28) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카보닐기, (28) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclylcarbonyl group;

(29) C1-6 알콕시-카보닐기, (29) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,

(30) C6-14 아릴옥시-카보닐기(예를 들어, 페닐옥시카보닐, 1-나프틸옥시카보닐, 2-나프틸옥시카보닐), (30) C 6-14 aryloxy-carbonyl group (eg, phenyloxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl);

(31) C7-16 아랄킬옥시-카보닐기(예를 들어, 벤질옥시카보닐, 펜에틸옥시카보닐), (31) a C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl);

(32) 카바모일기, (32) carbamoyl groups;

(33) 티오카바모일기, (33) a thiocarbamoyl group;

(34) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기, (34) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group,

(35) C6-14 아릴-카바모일기(예를 들어, 페닐카바모일), (35) a C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl);

(36) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카바모일기(예를 들어, 피리딜카바모일, 티에닐카바모일), (36) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclylcarbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl, thienylcarbamoyl);

(37) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카바모일기(예를 들어, 모르폴리닐카바모일, 피페리디닐카바모일), (37) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclylcarbamoyl group (eg, morpholinylcarbamoyl, piperidinylcarbamoyl);

(38) 선택적으로 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐기, (38) an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyl group;

(39) C6-14 아릴술포닐기, (39) C 6-14 arylsulfonyl group,

(40) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술포닐(예를 들어, 피리딜술포닐, 티에닐술포닐), (40) 5- to 14-membered aromatic heterocyclylsulfonyl (eg, pyridylsulfonyl, thienylsulfonyl);

(41) 선택적으로 할로겐화된 C1-6 알킬술피닐기, (41) an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfinyl group;

(42) C6-14 아릴술피닐(예를 들어, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐), (42) C 6-14 arylsulfinyl (eg, phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl);

(43) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술피닐(예를 들어, 피리딜술피닐, 티에닐술피닐), (43) 5- to 14-membered aromatic heterocyclylsulfinyl (eg, pyridylsulfinyl, thienylsulfinyl);

(44) 아미노기, (44) an amino group;

(45) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기(예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노), (45) mono- or di-C 1-6 alkylamino groups (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino; N-ethyl-N-methylamino),

(46) 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노기(예를 들어, 페닐아미노), (46) a mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg phenylamino);

(47) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴아미노기(예를 들어, 피리딜아미노), (47) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclylamino group (eg, pyridylamino);

(48) C7-16 아랄킬아미노기(예를 들어 벤질아미노), (48) a C 7-16 aralkylamino group (eg benzylamino);

(49) 포르밀아미노기, (49) a formylamino group;

(50) C1-6 알킬-카보닐아미노기(예를 들어, 아세틸아미노, 프로파노일아미노, 부타노일아미노), (50) C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino, propanoylamino, butanoylamino);

(51) (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카보닐) 아미노기(예를 들어, N-아세틸-N-메틸아미노), (51) (C 1-6 alkyl) (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino group (eg, N-acetyl-N-methylamino);

(52) C6-14 아릴-카보닐아미노기(예를 들어, 페닐카보닐아미노, 나프틸카보닐아미노), (52) C 6-14 aryl-carbonylamino group (eg, phenylcarbonylamino, naphthylcarbonylamino);

(53) C1-6 알콕시-카보닐아미노기(예를 들어, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 프로폭시카보닐아미노, 부톡시카보닐아미노, tert-부톡시카보닐아미노), (53) C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino),

(54) C7-16 아랄킬옥시-카보닐아미노기(예를 들어 벤질옥시카보닐아미노), (54) a C 7-16 aralkyloxy-carbonylamino group (eg benzyloxycarbonylamino);

(55) C1-6 알킬술포닐아미노기(예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노), (55) a C 1-6 alkylsulfonylamino group (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino);

(56) C1-6 알킬기로 선택적으로 치환된 C6-14 알킬술포닐아미노기(예를 들어, 페닐술포닐아미노, 톨루엔술포닐아미노), (56) a C 6-14 alkylsulfonylamino group optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, phenylsulfonylamino, toluenesulfonylamino);

(57) 선택적으로 할로겐화된 C1-6 알킬기, (57) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group;

(58) C2-6 알케닐기, (58) C 2-6 alkenyl group,

(59) C2-6 알키닐기, (59) C 2-6 alkynyl group,

(60) C3-10 시클로알키닐기, (60) C 3-10 cycloalkynyl group,

(61) C3-10 시클로알케닐기 및 (61) C 3-10 cycloalkenyl group and

(62) C6-14 아릴기. (62) C 6-14 aryl group.

"선택적으로 치환된 탄화수소기"에서의 전술한 치환기의 수는, 예를 들면 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개이다. 치환기의 수가 2개 또는 그 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. The number of the aforementioned substituents in the "optionally substituted hydrocarbon group" is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.

본 명세서에서, "헤테로고리기"("선택적으로 치환된 헤테로고리기"의 "헤테로고리기"를 포함함)의 예는, (i) 방향족 헤테로고리기, (ii) 비방향족 헤테로고리기, 및 (iii) 탄소 원자 이외의 고리 구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 각각 함유하는 7- 내지 10-원 가교 헤테로고리기를 포함한다. In the present specification, examples of "heterocyclic group" (including "heterocyclic group" of "optionally substituted heterocyclic group") include (i) an aromatic heterocyclic group, (ii) a non-aromatic heterocyclic group, and (iii) 7- to 10-membered bridged heterocyclic groups each containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom as ring constituent atoms other than carbon atoms.

본 명세서에서, "방향족 헤테로고리기"("5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리기"를 포함함)의 예는, 탄소 원자 이외의 고리 구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 14-원(바람직하게는, 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로고리기를 포함한다. In the present specification, examples of "aromatic heterocyclic group" (including "5- to 14-membered aromatic heterocyclic group") are selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom as ring constituent atoms other than carbon atoms. and 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms.

"방향족 헤테로고리기"의 바람직한 예는, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 등과 같은 5- 또는 6-원 단환 방향족 헤테로고리기; 및, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴. 벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리미디닐, 티에노피리미디닐, 푸로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피라졸로트리아지닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 페녹사티닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 카바졸릴, b-카보닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등과 같은 8- 내지 14-원 축합 다환(바람직하게는, 2환 또는 3환) 방향족 헤테로고리기를 포함한다. Preferred examples of "aromatic heterocyclic group" include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, Pyridazinyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups such as triazinyl; and benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl. Benzoisoxazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzotriazolyl, imidazopyridinyl, thienopyridinyl, furopyridinyl, pyrrolopyridinyl, pyrazolopyridinyl, oxazolopyridinyl, thiazolo Pyridinyl, imidazopyrazinyl, imidazopyrimidinyl, thienopyrimidinyl, furopyrimidinyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, oxazolopyrimidinyl, thiazolopyrimidinyl, pyra Zolotriazinyl, naphtho [2,3-b] thienyl, phenoxatinyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, purinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably) quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, carbazolyl, b-carbonyl, phenanthridinyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, etc. Preferably, it contains a bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic group.

본 명세서에서, "비방향족 헤테로고리기"("3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기"를 포함함)의 예는, 탄소 원자 이외의 고리 구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 14-원(바람직하게는, 4- 내지 10-원) 비방향족 헤테로고리기를 포함한다. In the present specification, examples of "non-aromatic heterocyclic group" (including "3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group") are, as ring constituent atoms other than carbon atoms, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. and a 3- to 14-membered (preferably 4- to 10-membered) non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from

"비방향족 헤테로고리기"의 바람직한 예는, 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로이소티아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴, 테트라히드로이소옥사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리디닐, 디히드로티오피라닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로피리다지닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아제피닐, 옥세파닐, 아조카닐, 디아조카닐 등과 같은 3- 내지 8-원 단환 비방향족 헤테로고리기; 및, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조티아졸릴, 디히드로벤조이소티아졸릴, 디히드로나프토[2,3-b]티에닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 4H-퀴놀리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로티에노[2,3-c]피리디닐, 테트라히드로벤조아제피닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로페난트리디닐, 헥사히드로페노티아지닐, 헥사히드로페녹사지닐, 테트라히드로프탈아지닐, 테트라히드로나프틸리디닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로신놀리닐. 테트라히드로카바졸릴, 테트라히드로-b-카볼리닐, 테트라히드로아크리디닐, 테트라히드로페나지닐, 테트라히드로티옥산테닐, 옥타히드로이소퀴놀릴 등과 같은 9- 내지 14-원 축합 다환(바람직하게는, 2환 또는 3환) 비방향족 헤테로고리기를 포함한다.Preferred examples of the "non-aromatic heterocyclic group" include aziridinyl, oxiranyl, thiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolyl, pyrrolyl Dinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, tetrahydroisothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydroisooxazolyl, pipette Lidinyl, piperazinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyridinyl, dihydrothiopyranyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydropyridazinyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic groups such as , morpholinyl, thiomorpholinyl, azepanyl, diazepanyl, azepinyl, oxepanyl, azocanyl, diazocanyl and the like; and dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzoimidazolyl, dihydrobenzooxazolyl, dihydrobenzothiazolyl, dihydrobenzoisothiazolyl, dihydronaphtho[2,3-b]thienyl, tetrahydro Isoquinolyl, tetrahydroquinolyl, 4H-quinolinyl, indolinyl, isoindolinyl, tetrahydrothieno[2,3-c]pyridinyl, tetrahydrobenzoazepinyl, tetrahydroquinoxalinyl, tetrahydrophenantridinyl, hexahydrophenothiazinyl, hexahydrophenoxazinyl, tetrahydrophthalazinyl, tetrahydronaphthylidinyl, tetrahydroquinazolinyl, tetrahydrocinnolinyl. 9- to 14-membered fused polycyclic (preferably) such as tetrahydrocarbazolyl, tetrahydro-b-carbolinyl, tetrahydroacridinyl, tetrahydrophenazinyl, tetrahydrothioxanthenyl, octahydroisoquinolyl, etc. , bicyclic or tricyclic) a non-aromatic heterocyclic group.

본 명세서에서, "7- 내지 10-원 가교 헤테로고리기"의 바람직한 예는, 퀴누클리디닐 및 7-아자비시클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다. In the present specification, preferred examples of the "7- to 10-membered bridging heterocyclic group" include quinuclidinyl and 7-azabicyclo[2.2.1]heptanyl.

본 명세서에서, "질소-함유 헤테로고리기"의 예는, 고리 구성 원자로서 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 "헤테로고리기"를 포함한다. In the present specification, examples of the "nitrogen-containing heterocyclic group" include "heterocyclic groups" containing at least one nitrogen atom as a ring constituent atom.

본 명세서에서, "선택적으로 치환된 헤테로고리기"의 예는 앞서 기술한 치환기 군 A로부터 선택되는 치환기(들)를 선택적으로 가진 헤테로고리기를 포함한다. In the present specification, examples of "optionally substituted heterocyclic group" include heterocyclic groups optionally having a substituent(s) selected from the aforementioned substituent group A.

"선택적으로 치환된 헤테로고리기"에서의 치환기의 수는, 예를 들면 1 내지 3개이다. 치환기의 수가 2개 또는 그 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. The number of substituents in the "optionally substituted heterocyclic group" is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.

본 명세서에서, "아실기"의 예는, 각각 "할로겐 원자, 선택적으로 할로겐화된 C1-6 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기 및 카바모일기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 각각 선택적으로 가진 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-16 아랄킬기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리기 및 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기"를 선택적으로 가진 포르밀기, 카복시기, 카바모일기, 티오카바모일기, 술피노기, 술포기, 술파모일기 및 포스포노기를 포함한다. In the present specification, examples of "acyl group" include, respectively, "a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group and a carbamoyl group having 1 to 3 substituents selected from Each optionally having C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, 5- to 14 - a formyl group, a carboxy group, a carbamoyl group, a thiocarbamoyl group, a sulfino group, optionally having 1 or 2 substituents "selected from a 3-membered aromatic heterocyclic group and a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group; sulfo group, sulfamoyl group and phosphono group.

"아실기"의 예는 또한 탄화수소-술포닐기, 헤테로시클릴술포닐기, 탄화수소-술피닐기 및 헤테로시클릴술피닐기를 포함한다. Examples of the "acyl group" also include a hydrocarbon-sulfonyl group, a heterocyclylsulfonyl group, a hydrocarbon-sulfinyl group and a heterocyclylsulfinyl group.

여기에서, 탄화수소-술포닐기는 탄화수소기-결합 술포닐기를 의미하고, 헤테로시클릴술포닐기는 헤테로시클릭기-결합 술포닐기를 의미하고, 탄화수소-술피닐기는 탄화수소기-결합 술피닐기를 의미하며, 헤테로시클릴술피닐기는 헤테로고리기-결합 술피닐기를 의미한다. Here, the hydrocarbon-sulfonyl group means a hydrocarbon group-bonded sulfonyl group, the heterocyclylsulfonyl group means a heterocyclic group-bonded sulfonyl group, and the hydrocarbon-sulfinyl group means a hydrocarbon group-bonded sulfinyl group, Heterocyclylsulfinyl group refers to a heterocyclic group-bonded sulfinyl group.

"아실기"의 바람직한 예는, 포르밀기, 카복시기, C1-6 알킬-카보닐기, C2-6 알케닐-카보닐기(예를 들어, 크로토노일), C3-10 시클로알킬-카보닐기(예를 들어, 시클로부탄카보닐, 시클로펜탄카보닐, 시클로헥산카보닐, 시클로헵탄카보닐), C3-10 시클로알케닐-카보닐기(예를 들어, 2-시클로헥산카보닐), C6-14 아릴-카보닐기, C7-16 아랄킬-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카보닐기, C1-6 알콕시-카보닐기, C6-14 아릴옥시-카보닐기(예를 들어, 페닐옥시카보닐, 나프틸옥시카보닐), C7-16 아랄킬옥시-카보닐기(예를 들어, 벤질옥시카보닐, 펜에틸옥시카보닐), 카바모일기, 모도- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카바모일기(예를 들어, 디알릴카바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카바모일(예를 들어, 시클로프로필카바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카바모일기(예를 들어, 페닐카바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-카바모일기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카바모일기(예를 들어, 피리딜카바모일), 티오카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카바모일기(예를 들어, 메틸티오카바모일, N-에틸-N-메틸티오카바모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-티오카바모일기(예를 들어, 디알릴티오카바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-티오카바모일기(예를 들어, 시클로프로필티오카바모일, 시클로헥실티오카바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-티오카바모일기(예를 들어, 페닐티오카바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-티오카바모일기(예를 들어, 벤질티오카바모일, 펜에틸티오카바모일), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오카바모일기(예를 들어, 피리딜티오카바모일), 술피노기, C1-6 알킬술피닐기(예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐), 술포기, C1-6 알킬술포닐기, C6-14 아릴술포닐기, 포스포노기, 및 모노- 또는 디-C1-6 알킬포스포노기(예를 들어, 디메틸포스포노, 디에틸포스포노, 디이소프로필포스포노, 디부틸포스포노)를 포함한다. Preferred examples of "acyl group" include formyl group, carboxy group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, crotonoyl), C 3-10 cycloalkyl- Carbonyl group (eg, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl), C 3-10 cycloalkenyl-carbonyl group (eg, 2-cyclohexanecarbonyl) , C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclylcarbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclylcarbonyl group, C 1- 6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group (eg phenyloxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl), C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group (eg benzyloxycarbonyl group) nyl, phenethyloxycarbonyl), carbamoyl group, modo- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, mono- or di-C 2-6 alkenyl-carbamoyl group (eg diallyl carbamoyl), mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl (eg cyclopropylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg phenylcarbamoyl) moyl), mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclylcarbamoyl group (eg pyridylcarbamoyl), thiocarbamoyl group, mono- or a di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg methylthiocarbamoyl, N-ethyl-N-methylthiocarbamoyl), mono- or di-C 2-6 alkenyl-thiocarbamo diary (eg diallylthiocarbamoyl), mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-thiocarbamoyl group (eg cyclopropylthiocarbamoyl, cyclohexylthiocarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-thiocarbamoyl group (eg phenylthiocarbamoyl), mono- or di-C 7-16 aralkyl-thiocarbamoyl group (eg benzylthiocarbamoyl, phen ethylthiocarbamoyl), a 5- to 14-membered aromatic heterocyclylthiocarbamoyl group (eg, pyridylthiocarbamoyl), a sulfino group, a C 1-6 alkylsulfinyl group (eg, methylsulfinyl) pinyl, ethylsulfinyl), sulfo group, C 1-6 alkylsulfonyl group, C 6-1 4 arylsulfonyl group, phosphono group, and mono- or di-C 1-6 alkylphosphono group (eg, dimethylphosphono, diethylphosphono, diisopropylphosphono, dibutylphosphono) do.

본 명세서에서, "선택적으로 치환된 아미노기"의 예는, "치환기 군 A로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 각각 선택적으로 가진 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아랄킬기, C1-6 알킬-카보닐기, C6-14 아릴-카보닐기, C7-16 아랄킬-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카보닐기, C1-6 알콕시-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리기, 카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기, 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-카바모일기, C1-6 알킬술포닐기, 및 C6-14 아릴술포닐기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기"를 선택적으로 가진 아미노기를 포함한다. In the present specification, examples of "optionally substituted amino group" include "C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cyclo Alkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered Aromatic heterocyclylcarbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclylcarbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono- or di- 1 or 2 substituents selected from a C 1-6 alkyl-carbamoyl group, a mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, a C 1-6 alkylsulfonyl group, and a C 6-14 arylsulfonyl group It includes an amino group optionally having ".

선택적으로 치환된 아미노기의 바람직한 예는, 아미노기, 모노- 또는 디-(선택적으로 할로겐화된 C1-6 알킬)아미노기(예를 들어, 메틸아미노, 트리플루오로메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디부틸아미노), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐아미노기(예를 들어, 디알릴아미노), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬아미노기(예를 들어, 시클로프로필아미노, 시클로헥실아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노기(예를 들어, 페닐아미노), 모노- 도는 디-C7-16 아랄킬아미노기(예를 들어, 벤질아미노, 디벤질아미노), 모노- 또는 디-(선택적으로 할로겐화된 C1-6 알킬)-카보닐아미노기(예를 들어, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카보닐아미노기(예를 들어, 벤조일아미노), 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-카보닐아미노기(예를 들어, 벤질카보닐아미노), 모노- 또는 디-5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카보닐아미노기(예를 들어, 니코티노일아미노, 이소니코티노일아미노), 모노- 또는 디-3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카보닐아미노기(예를 들어, 피페리디닐카보닐아미노), 모노- 또는 디-C1-6 알콕시-카보닐아미노기(예를 들어, tert-부톡시카보닐아미노), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴아미노기(예를 들어, 피리딜아미노), 카바모일아미노기, (모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일)아미노기(예를 들어, 메틸카바모일아미노), (모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-카바모일)아미노기(예를 들어, 벤질카바모일아미노), C1-6 알킬술포닐아미노기(예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노), C6-14 아릴술포닐아미노기(예를 들어, 페닐술포닐아미노), (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카보닐)아미노기(예를 들어, N-아세틸-N-메틸아미노), 및 (C1-6 알킬)(C6-14 아릴-카보닐)아미노기(예를 들어, N-벤조일-N-메틸아미노)를 포함한다. Preferred examples of optionally substituted amino groups are amino groups, mono- or di-(optionally halogenated C 1-6 alkyl)amino groups (eg methylamino, trifluoromethylamino, dimethylamino, ethylamino, di ethylamino, propylamino, dibutylamino), a mono- or di-C 2-6 alkenylamino group (eg diallylamino), a mono- or di-C 3-10 cycloalkylamino group (eg, cyclopropylamino, cyclohexylamino), mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg phenylamino), mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg benzylamino, di benzylamino), mono- or di-(optionally halogenated C 1-6 alkyl)-carbonylamino group (eg acetylamino, propionylamino), mono- or di-C 6-14 aryl-carbonyl amino group (eg benzoylamino), mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbonylamino group (eg benzylcarbonylamino), mono- or di-5- to 14-membered aromatic heterocycle a rylcarbonylamino group (eg, nicotinoylamino, isonicotinoylamino), a mono- or di-3- to 14-membered non-aromatic heterocyclylcarbonylamino group (eg, piperidinylcarbonyl) amino), mono- or di-C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg tert-butoxycarbonylamino), 5- to 14-membered aromatic heterocyclylamino group (eg pyridylamino) ), carbamoylamino group, (mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl)amino group (eg methylcarbamoylamino), (mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl)amino group (eg benzylcarbamoylamino), C 1-6 alkylsulfonylamino group (eg methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino), C 6-14 arylsulfonylamino group (eg phenylsulfonylamino) phonylamino), (C 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl-carbonyl)amino groups (eg, N-acetyl-N-methylamino), and (C 1-6 alkyl)(C 6-14 aryl-carbonyl)amino groups (eg, N-benzoyl-N-methylamino).

본 명세서에서, "선택적으로 치환된 카바모일기"의 예는, "치환기 군 A로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 각각 선택적으로 가진 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아랄킬기, C1-6 알킬-카보닐기, C6-14 아릴-카보닐기, C7-16 아랄킬-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카보닐기, C1-6 알콕시-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리기, 카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기, 및 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-카바모일기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기"를 선택적으로 가진 카바모일기를 포함한다. In the present specification, examples of "optionally substituted carbamoyl group" include "C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 3- each optionally having 1 to 3 substituents selected from substituent group A. 10 Cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14 -membered aromatic heterocyclylcarbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclylcarbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups, and carbamoyl groups optionally having 1 or 2 substituents "selected from mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl groups.

선택적으로 치환된 카바모일기의 바람직한 예는, 카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카바모일기(예를 들어, 디알릴카바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카바모일기(예를 들어, 시클로프로필카바모일, 시클로헥실카바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카바모일기(예를 들어, 페닐카바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카보닐-카바모일기(예를 들어, 아세틸카바모일, 프로피오닐카바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카보닐-카바모일기(예를 들어, 벤조일카바모일), 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카바모일기(예를 들어, 피리딜카바모일)을 포함한다. Preferred examples of optionally substituted carbamoyl groups are carbamoyl groups, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups, mono- or di-C 2-6 alkenyl-carbamoyl groups (eg , diallylcarbamoyl), mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group (eg cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl a moyl group (eg phenylcarbamoyl), a mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbonyl-carbamoyl group (eg, acetylcarbamoyl, propionylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbonyl-carbamoyl groups (eg, benzoylcarbamoyl), and 5- to 14-membered aromatic heterocyclylcarbamo diaries (eg, pyridylcarbamoyl).

본 명세서에서, "선택적으로 치환된 티오카바모일기"의 예는, "치환기 군 A로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 각각 선택적으로 가진 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아랄킬기, C1-6 알킬-카보닐기, C6-14 아릴-카보닐기, C7-16 아랄킬-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카보닐기, C1-6 알콕시-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리기, 카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기, 및 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-카바모일기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기"를 선택적으로 가진 티오카바모일기를 포함한다. In the present specification, examples of "optionally substituted thiocarbamoyl group" include "C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 3 each optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A. -10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclylcarbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclylcarbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups, and thiocarbamoyl groups optionally having 1 or 2 substituents selected from mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl groups.

선택적으로 치환된 티오카바모일기의 바람직한 예는, 티오카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카바모일기(예를 들어, 메틸티오카바모일, 에틸티오카바모일, 디메틸티오카바모일, 디에틸티오카바모일, N-에틸-N-메틸티오카바모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-티오카바모일기(예를 들어, 디알릴티오카바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-티오카바모일기(예를 들어, 시클로프로필티오카바모일, 시클로헥실티오카바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-티오카바모일기(예를 들어, 페닐티오카바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-티오카바모일기(예를 들어, 벤질티오카바모일, 펜에틸티오카바모일), 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카보닐-티오카바모일기(예를 들어, 아세틸티오카바모일, 프로피오닐티오카바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카보닐-티오카바모일기(예를 들어, 벤조일티오카바모일), 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오카바모일기(예를 들어, 피리딜티오카바모일)를 포함한다. Preferred examples of optionally substituted thiocarbamoyl groups are thiocarbamoyl groups, mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl groups (eg, methylthiocarbamoyl, ethylthiocarbamoyl, dimethylthio carbamoyl, diethylthiocarbamoyl, N-ethyl-N-methylthiocarbamoyl), mono- or di-C 2-6 alkenyl-thiocarbamoyl group (eg diallylthiocarbamoyl), mono - or a di-C 3-10 cycloalkyl-thiocarbamoyl group (eg cyclopropylthiocarbamoyl, cyclohexylthiocarbamoyl), a mono- or di-C 6-14 aryl-thiocarbamoyl group (eg phenylthiocarbamoyl), mono- or di-C 7-16 aralkyl-thiocarbamoyl group (eg benzylthiocarbamoyl, phenethylthiocarbamoyl), mono- or di-C 1 6 alkyl-carbonyl-thiocarbamoyl group (eg acetylthiocarbamoyl, propionylthiocarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbonyl-thiocarbamoyl group (eg, benzoylthiocarbamoyl), and 5- to 14-membered aromatic heterocyclylthiocarbamoyl groups (eg, pyridylthiocarbamoyl).

본 명세서에서, "선택적으로 치환된 술파모일기"의 예는, "치환기 군 A로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 각각 선택적으로 가진 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아랄킬기, C1-6 알킬-카보닐기, C6-14 아릴-카보닐기, C7-16 아랄킬-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카보닐기, C1-6 알콕시-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리기, 카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기, 및 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-카바모일기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기"를 선택적으로 가진 술파모일기를 포함한다. In the present specification, examples of "optionally substituted sulfamoyl group" include "C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 3- each optionally having 1 to 3 substituents selected from substituent group A. 10 Cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14 -membered aromatic heterocyclylcarbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclylcarbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups, and sulfamoyl groups optionally having 1 or 2 substituents "selected from mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl groups.

선택적으로 치환된 술파모일기의 바람직한 예는, 술파모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-술파모일기(예를 들어, 메틸술파모일, 에틸술파모일, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, N-에틸-N-메틸술파모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-술파모일(예를 들어, 디알릴술파모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-술파모일기(예를 들어, 시클로프로필술파모일, 시클로헥실술파모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-술파모일기(예를 들어, 페닐술파모일), 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-술파모일기(예를 들어, 벤질술파모일, 펜에틸술파모일), 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카보닐-술파모일기(예를 들어, 아세틸술파모일, 프로피오닐술파모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카보닐-술파모일기(예를 들어, 벤조일술파모일), 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술파모일기(예를 들어, 피리딜술파모일)를 포함한다. Preferred examples of the optionally substituted sulfamoyl group include a sulfamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl group (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethylsulfa moyl, N-ethyl-N-methylsulfamoyl), mono- or di-C 2-6 alkenyl-sulfamoyl (eg diallylsulfamoyl), mono- or di-C 3-10 cycloalkyl- sulfamoyl group (eg cyclopropylsulfamoyl, cyclohexylsulfamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-sulfamoyl group (eg phenylsulfamoyl), mono- or di-C 7 -16 aralkyl-sulfamoyl group (eg benzylsulfamoyl, phenethylsulfamoyl), mono- or di-C 1-6 alkyl-carbonyl-sulfamoyl group (eg acetylsulfamoyl, propy onylsulfamoyl), a mono- or di-C 6-14 aryl-carbonyl-sulfamoyl group (eg, benzoylsulfamoyl), and a 5- to 14-membered aromatic heterocyclylsulfamoyl group (eg, pyridylsulfamoyl).

본 명세서에서, "선택적으로 치환된 히드록시기"의 예는, "치환기 군 A로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 각각 선택적으로 가진 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아랄킬기, C1-6 알킬-카보닐기, C6-14 아릴-카보닐기, C7-16 아랄킬-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카보닐기, C1-6 알콕시-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리기, 카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기, 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-카바모일기, C1-6 알킬술포닐기, 및 C6-14 아릴술포닐기로부터 선택되는 치환기"를 선택적으로 가진 히드록실기를 포함한다. In the present specification, examples of "optionally substituted hydroxyl group" include "C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cyclo Alkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered Aromatic heterocyclylcarbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclylcarbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono- or di- optionally a substituent selected from a C 1-6 alkyl-carbamoyl group, a mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, a C 1-6 alkylsulfonyl group, and a C 6-14 arylsulfonyl group contains a hydroxyl group with

선택적으로 치환된 히드록시기의 바람직한 예는, 히드록시기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기(예를 들어, 알릴옥시, 2-부테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 3-헥세닐옥시), C3-10 시클로알킬옥시기(예를 들어, 시클로헥실옥시), C6-14 아릴옥시기(예를 들어, 펜옥시, 나프틸옥시), C7-16 아랄킬옥시기(예를 들어, 벤질옥시, 펜에틸옥시), C1-6 알킬-카보닐옥시기(예를 들어, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 피바로일옥시), C6-14 아릴-카보닐옥시기(예를 들어, 벤조일옥시), C7-16 아랄킬-카보닐옥시기(예를 들어, 벤질카보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카보닐옥시기(예를 들어, 니코티노일옥시), 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카보닐옥시기(예를 들어, 피페리디닐카보닐옥시), C1-6 알콕시-카보닐옥시기(예를 들어, tert-부톡시카보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시기(예를 들어, 피리딜옥시), 카바모일옥시기, C1-6 알킬-카바모일옥시기(예를 들어, 메틸카바모일옥시), C7-16 아랄킬-카바모일옥시기(예를 들어, 벤질카바모일옥시), C1-6 알킬술포닐옥시기(예를 들어, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시), 및 C6-14 아릴술포닐옥시기(예를 들어, 페닐술포닐옥시)를 포함한다. Preferred examples of the optionally substituted hydroxyl group include a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyloxy group (eg, allyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyl) oxy), C 3-10 cycloalkyloxy group (eg cyclohexyloxy), C 6-14 aryloxy group (eg phenoxy, naphthyloxy), C 7-16 aralkyloxy group (eg eg benzyloxy, phenethyloxy), C 1-6 alkyl-carbonyloxy groups (eg acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy), C 6 -14 aryl-carbonyloxy group (eg benzoyloxy), C 7-16 aralkyl-carbonyloxy group (eg benzylcarbonyloxy), 5- to 14-membered aromatic heterocyclylcarbonyloxy group (eg, nicotinoyloxy), a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclylcarbonyloxy group (eg, piperidinylcarbonyloxy), a C 1-6 alkoxy-carbonyloxy group (eg, For example, tert-butoxycarbonyloxy), a 5- to 14-membered aromatic heterocyclyloxy group (eg, pyridyloxy), a carbamoyloxy group, a C 1-6 alkyl-carbamoyloxy group (eg, methylcarbamoyloxy), C 7-16 aralkyl-carbamoyloxy group (eg benzylcarbamoyloxy), C 1-6 alkylsulfonyloxy group (eg methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy) , and a C 6-14 arylsulfonyloxy group (eg, phenylsulfonyloxy).

본 명세서에서, "선택적으로 치환된 술파닐기"의 예는, "치환기 군 A로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 각각 선택적으로 가진 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아랄킬기, C1-6 알킬-카보닐기, C6-14 아릴-카보닐기, 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리기로부터 선택되는 치환기"를 선택적으로 가진 술파닐기를 포함한다. In the present specification, examples of "optionally substituted sulfanyl group" include "C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 each optionally having 1 to 3 substituents selected from substituent group A. A substituent selected from a cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-16 aralkyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 6-14 aryl-carbonyl group, and a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group It includes a sulfanyl group optionally having ".

선택적으로 치환된 술파닐기의 바람직한 예는, 술파닐(-SH)기, C1-6 알킬티오기, C2-6 알케닐티오기(예를 들어, 알릴티오, 2-부테닐티오, 2-펜테닐티오, 3-헥세닐티오), C3-10 시클로알킬티오기(예를 들어, 시클로헥실티오), C6-14 아릴티오기(예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오), C7-16 아랄킬티오기(예를 들어, 벤질티오, 펜에틸티오), C1-6 알킬-카보닐티오기(예를 들어, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오, 이소부티릴티오, 피발로일티오), C6-14 아릴-카보닐티오기(예를 들어, 벤조일티오), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오기(예를 들어, 피리딜티오), 및 할로겐화된 티오기(예를 들어, 펜타플루오로티오)를 포함한다. Preferred examples of the optionally substituted sulfanyl group include a sulfanyl (-SH) group, a C 1-6 alkylthio group, a C 2-6 alkenylthio group (eg, allylthio, 2-butenylthio, 2- pentenylthio, 3-hexenylthio), C 3-10 cycloalkylthio group (eg cyclohexylthio), C 6-14 arylthio group (eg phenylthio, naphthylthio), C 7-16 aralkylthio group (eg, benzylthio, phenethylthio), C 1-6 alkyl-carbonylthio group (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, p valoylthio), a C 6-14 aryl-carbonylthio group (eg, benzoylthio), a 5- to 14-membered aromatic heterocyclylthio group (eg, pyridylthio), and a halogenated thio group ( for example, pentafluorothio).

본 명세서에서, "선택적으로 치환된 실릴기"의 예는, "치환기 군 A로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 각각 선택적으로 가진 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, 및 C7-16 아랄킬기로부터 선택되는 치환기"를 선택적으로 가진 실릴기를 포함한다. In the present specification, examples of "optionally substituted silyl group" include "C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 each optionally having 1 to 3 substituents selected from substituent group A." and a silyl group optionally having a "substituent selected from a cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group, and a C 7-16 aralkyl group.

선택적으로 치환된 실릴기의 바람직한 예는, tri-C1-6 알킬실릴기(예를 들어, 트리메틸실릴, tert-부틸(디메틸)실릴)을 포함한다. Preferred examples of the optionally substituted silyl group include a tri-C 1-6 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, tert-butyl(dimethyl)silyl).

본 명세서에서, "히드로카보시클"의 예는 C6-14 방향족 히드로카보시클, C3-10 시클로알칸 및 C3-10 시클로알켄을 포함한다. In the present specification, examples of “hydrocarbocycle” include C 6-14 aromatic hydrocarbocycles, C 3-10 cycloalkanes and C 3-10 cycloalkenes.

본 명세서에서, "C6-14 방향족 히드로카보시클"의 예는 벤젠과 나프탈렌을 포함한다. In the present specification, examples of "C 6-14 aromatic hydrocarbocycle" include benzene and naphthalene.

본 명세서에서, "C3-10 시클로알칸"의 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 및 시클로옥탄을 포함한다. In the present specification, examples of “C 3-10 cycloalkane” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane.

본 명세서에서, "C3-10 시클로알켄"의 예는 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 및 시클로옥텐을 포함한다. In the present specification, examples of “C 3-10 cycloalkene” include cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, and cyclooctene.

본 명세서에서, "헤테로고리기"의 예는, 탄소 원자 이외의 고리 구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 각각 함유하는 방향족 헤테로고리 및 비방향족 헤테로고리를 포함한다. In the present specification, examples of "heterocyclic group" include aromatic heterocycles and non-aromatic heterocycles each containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom as ring constituent atoms other than carbon atoms. includes a ring.

본 명세서에서, "방향족 헤테로고리"의 예는, 탄소 원자 이외의 고리 구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 14-원(바람직하게는, 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로고리를 포함한다. "방향족 헤테로고리"의 바람직한 예는 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 트리아진 등과 같은 5- 또는 6-원 단환 방향족 헤테로고리; 및 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤조이미다졸, 벤조옥사졸. 벤조이소옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤조트리아졸, 이미다조피리딘, 티에노피리딘, 푸로피리딘, 피롤로피리딘, 피라졸로피리딘, 옥사졸로피리딘, 티아졸로피리딘, 이미다조피라진, 이미다조피리미딘, 티에노피리미딘, 푸로피리미딘, 피롤로피리미딘, 피라졸로피리미딘, 옥사졸로피리미딘, 티아졸로피리미딘, 피라졸로피리미딘, 피라졸로트리아진, 나프토[2,3-b]티오펜, 펜옥사틴, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 퓨린, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 카바졸, b-카보린, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 페노티아진, 페녹사틴 등과 같은 8- 내지 14-원 축합 다환(바람직하게는, 2환 또는 3환) 방향족 헤테로고리기를 포함한다. In the present specification, examples of "aromatic heterocycle" are 5- to 14-membered (preferably) containing 1 to 4 hetero atoms selected from nitrogen atoms, sulfur atoms and oxygen atoms as ring constituent atoms other than carbon atoms. Preferably, 5- to 10-membered) aromatic heterocycles are included. Preferred examples of "aromatic heterocycle" include thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, 1,2, 5- or 6 such as 4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, triazole, tetrazole, triazine, etc. -membered monocyclic aromatic heterocycle; and benzothiophene, benzofuran, benzoimidazole, benzooxazole. Benzoisoxazole, benzothiazole, benzoisothiazole, benzotriazole, imidazopyridine, thienopyridine, furopyridine, pyrrolopyridine, pyrazolopyridine, oxazolopyridine, thiazolopyridine, imidazopyrazine, imida Zopyrimidine, thienopyrimidine, furopyrimidine, pyrrolopyrimidine, pyrazolopyrimidine, oxazolopyrimidine, thiazolopyrimidine, pyrazolopyrimidine, pyrazolotriazine, naphtho[2,3- b] thiophene, phenoxatin, indole, isoindole, 1H-indazole, purine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, carbazole, b-carboline, phenan and 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic groups such as triidine, acridine, phenazine, phenothiazine, phenoxatin, and the like.

본 명세서에서, "비방향족 헤테로고리"의 예는, 탄소 원자 이외의 고리 구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 14-원(바람직하게는, 4- 내지 10-원) 비방향족 헤테로고리를 포함한다. "비방향족 헤테로고리"의 바람직한 예는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 옥사졸린, 피라졸린, 피라졸리딘, 티아졸린, 티아졸리딘, 테트라히드로이소티아졸, 테트라히드로옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 디히드로티오피란, 테트라히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제판, 디아제판, 아제핀, 아조칸, 디아조칸 옥세판 등과 같은 3- 내지 8-원 단환 비방향족 헤테로고리; 및 디히드로벤조푸란, 디히드로벤조이미다졸, 디히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이소티아졸, 디히드로나프토[2,3-b]티오펜, 테트라히드로이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 4H-퀴놀리진, 인돌린, 이소인돌린, 테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘, 테트라히드로벤조아제핀, 테트라히드로퀴녹살린, 테트라히드로페난트리딘, 헥사히드로페노티아진, 헥사히드로페녹사진, 테트라히드로프탈아진, 테트라히드로나프틸리딘, 테트라히드로퀴나졸린, 테트라히드로신놀린. 테트라히드로카바졸, 테트라히드로-b-카볼린, 테트라히드로아크리딘, 테트라히드로페나진, 테트라히드로티옥산텐, 옥타히드로이소퀴놀린 등과 같은 9- 내지 14-원 축합 다환(바람직하게는, 2환 또는 3환) 비방향족 헤테로고리를 포함한다. In the present specification, examples of "non-aromatic heterocycle" include 3- to 14-membered ( preferably, 4- to 10-membered) non-aromatic heterocycles. Preferred examples of "non-aromatic heterocycles" are aziridine, oxirane, thiirane, azetidine, oxetane, thietane, tetrahydrothiophene, tetrahydrofuran, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imida Zolidine, oxazoline, pyrazoline, pyrazolidine, thiazoline, thiazolidine, tetrahydroisothiazole, tetrahydrooxazole, tetrahydroisoxazole, piperidine, piperazine, tetrahydropyridine, dihydropyridine , dihydrothiopyran, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyridazine, dihydropyran, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, morpholine, thiomorpholine, azepane, diazepane, azepine, azocan, diazocan 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycles such as oxepane; and dihydrobenzofuran, dihydrobenzoimidazole, dihydrobenzooxazole, dihydrobenzothiazole, dihydrobenzoisothiazole, dihydronaphtho[2,3-b]thiophene, tetrahydroisoquinoline, Tetrahydroquinoline, 4H-quinolizine, indoline, isoindoline, tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine, tetrahydrobenzoazepine, tetrahydroquinoxaline, tetrahydrophenanthridine, hexahydrophene Nothiazine, hexahydrophenoxazine, tetrahydrophthalazine, tetrahydronaphthyllidine, tetrahydroquinazoline, tetrahydrocinnoline. 9- to 14-membered condensed polycyclics (preferably 2 ring or tricyclic) non-aromatic heterocycle.

본 명세서에서, "질소-함유 헤테로고리"의 예는, 고리 구성 원자로서 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 "헤테로고리"를 포함한다. In this specification, examples of "nitrogen-containing heterocycle" include "heterocycle" containing at least one nitrogen atom as a ring constituent atom.

본 명세서에서, "선택적으로 추가 치환된 6-원 방향족 고리"의 "6-원 방향족 고리"의 예는 "벤젠 고리" 및 전술한 "방향족 헤테로고리"를 포함하며, 이들의 치환기로서, 전술한 "치환기"가 언급될 수 있다. In the present specification, examples of the "6-membered aromatic ring" of the "optionally further substituted 6-membered aromatic ring" include the "benzene ring" and the aforementioned "aromatic heterocycle", and as a substituent thereof, A “substituent” may be mentioned.

본 명세서에서, "선택적으로 추가 치환된 5- 내지 7-원 고리"의 "5- 내지 7-원 고리"의 예는 전술한 "탄화수소 고리" 및 5- 내지 7-원을 가지는 "헤테로고리"를 포함하며, 이들의 치환기로서, 전술한 "치환기"가 언급될 수 있다. In the present specification, examples of the “5- to 7-membered ring” of the “optionally further substituted 5- to 7-membered ring” include the aforementioned “hydrocarbon ring” and “heterocycle” having 5- to 7-membered rings. and, as a substituent thereof, the aforementioned “substituent” may be mentioned.

본 명세서에서, "선택적으로 추가 치환된 질소-함유 6-원 방향족 고리"의 "질소-함유 6-원 방향족 고리"의 예는 고리 구성 원자로서 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고 6-원을 가지는, 전술한 "방향족 헤테로고리"를 포함하며, 이들의 치환기로서, 전술한 "치환기"가 언급될 수 있다. In the present specification, examples of "nitrogen-containing 6-membered aromatic ring" of "optionally further substituted nitrogen-containing 6-membered aromatic ring" contain at least one nitrogen atom as a ring constituent atom and have 6-membered , including the aforementioned “aromatic heterocycle”, and as a substituent thereof, the aforementioned “substituent” may be mentioned.

본 명세서에서, "선택적으로 치환된 고리"의 "고리"의 예는 전술한 "탄화수소 고리" 및 "헤테로고리"를 포함하며, 이들의 치환기로서, 전술한 "치환기"가 언급될 수 있다. In the present specification, examples of the “ring” of the “optionally substituted ring” include the aforementioned “hydrocarbon ring” and “heterocycle”, and as a substituent thereof, the aforementioned “substituent” may be mentioned.

화학식 (I)의 각각의 기호의 정의는 다음에서 기술된다. The definition of each symbol of formula (I) is given below.

고리 A는 (1) 다음의 화학식: Ring A is (1) of the formula:

Figure 112019024243852-pct00010
Figure 112019024243852-pct00010

(여기에서, 고리 B는 선택적으로 추가 치환된 6-원 방향족 고리이고; (wherein Ring B is an optionally further substituted 6-membered aromatic ring;

X1, X2 및 X3 중 2개는 탄소 원자이고 나머지 하나는 탄소 원자 또는 질소 원자이고; two of X 1 , X 2 and X 3 are carbon atoms and the other is a carbon atom or a nitrogen atom;

R1은 할로겐 원자, 선택적으로 할로겐화된 메틸, 또는 선택적으로 할로겐화된 메틸로 선택적으로 치환된 히드록시기이고; R 1 is a halogen atom, optionally halogenated methyl, or a hydroxy group optionally substituted with optionally halogenated methyl;

R2는 치환기임), 또는 (2) 다음의 화학식: R 2 is a substituent), or (2) the formula:

Figure 112019024243852-pct00011
Figure 112019024243852-pct00011

(여기에서, 고리 C는 선택적으로 추가 치환된 6-원 방향족 고리이고; (wherein Ring C is an optionally further substituted 6-membered aromatic ring;

고리 D는 선택적으로 추가 치환된 5- 내지 7-원 고리이고; ring D is an optionally further substituted 5- to 7-membered ring;

X4 및 X5 중 하나는 탄소 원자이고, 다른 하나는 탄소 원자 또는 질소 원자임)이다. one of X 4 and X 5 is a carbon atom, and the other is a carbon atom or a nitrogen atom).

(1) 고리 B를 구성하는 X1, X2 및 X3 중 2개는 탄소 원자이고 나머지 하나는 탄소 원자 또는 질소 원자이다. 즉, 고리 B에 있어서의 "선택적으로 추가 치환된 6-원 방향족 고리"의 "6-원 방향족 고리"는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이다. (1) Two of X 1 , X 2 and X 3 constituting Ring B are carbon atoms and the other is a carbon atom or a nitrogen atom. That is, the "6-membered aromatic ring" of the "optionally further substituted 6-membered aromatic ring" in Ring B is a benzene ring or a pyridine ring.

X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 바람직하게는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이다. The combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is preferably (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom).

고리 B에 있어서의 "선택적으로 추가 치환된 6-원 방향족 고리"의 "6-원 방향족 고리"는, 적합한 위치(들)에서, R1, R2 및 -NH-S(=O)2-기가 아닌 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환된다. 이러한 치환기의 예는, 전술한 "치환기", 바람직하게는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 이소프로필), (3) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), (4) 카복시기, (5)선택적으로 치환된 C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 에톡시카보닐), 또는 (6)카바모일기, 더욱 바람직하게는, (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 이소프로필), 및 C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐), (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), (4)카복시기, (5) C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 에톡시카보닐), 또는 (6) 카바모일기, 훨씬 바람직하게는, (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 또는 (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), 특히 바람직하게는, (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), 또는 (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, methyl)를 포함한다. 복수의 치환기가 존재하는 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. The "6-membered aromatic ring" of the "optionally further substituted 6-membered aromatic ring" for Ring B is, at suitable position(s), R 1 , R 2 and -NH-S(=O) 2 - It is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents other than groups. Examples of such substituents include the aforementioned “substituents”, preferably (1) halogen atoms (eg chlorine atoms), (2) optionally substituted C 1-6 alkyl groups (eg methyl, isopropyl ), (3) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (4) a carboxy group, (5) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), or (6) a carbamoyl group, more preferably optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) a hydroxy group C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl), and C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), (3) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (4) a carboxy group, (5) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg ethoxycarbonyl), or (6) a carbamoyl group, even more preferably, (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg, methyl), or (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), particularly preferably, (1) a halogen atom (eg chlorine atom), or (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg methyl) include When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

R1는 바람직하게는, (1) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 또는 (3)선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸)로 선택적으로 치환된 히드록시기, 더욱 바람직하게는, (1) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, (2) 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 히드록시기, 훨씬 바람직하게는, (1) 염소 원자, 브롬 원자, (2) 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 히드록시기이다. R 1 is preferably (1) a halogen atom (eg fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg methyl, trifluoromethyl), or ( 3) a hydroxy group optionally substituted with optionally halogenated methyl (eg, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl), more preferably, (1) a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, (2 ) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl, even more preferably, (1) a chlorine atom, a bromine atom, (2) a methyl, trifluoro methyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl or trifluoromethyl.

R2에 있어서의 전술한 "치환기"는 바람직하게는, (1) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 히드록시기, (3) 시아노기, (4) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 이소프로필), (5) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시, 에톡시), (6) 카복시기, (7) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐), (8) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기(예를 들어, 메틸아미노), (9) 카바모일기, 또는 (10) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기(예를 들어, 메틸카바모일), 더욱 바람직하게는, (1) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 히드록시기, (3) 시아노기, (4) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자) 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 이소프로필), (5) 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시, 에톡시), (6) 카복시기, (7) C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐), (8)모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기(예를 들어, 메틸아미노), (9) 카바모일기, 또는 (10)모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기(예를 들어, 메틸카바모일), 훨씬 바람직하게는, (1) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 시아노기, (3) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자) 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (4) 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), 또는 (5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기(예를 들어, 메틸아미노), 특히 바람직하게는, (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자) 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 또는 (3) 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기를 포함한다. The aforementioned “substituent” for R 2 is preferably (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a hydroxyl group, (3) a cyano group, (4) optional a C 1-6 alkyl group substituted with (eg, methyl, isopropyl), (5) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), (6) a carboxy group, (7) optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl groups (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), (8) mono- or di-C 1-6 alkylamino groups (eg, methylamino), (9) a carbamoyl group, or (10) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg methylcarbamoyl), more preferably, (1) a halogen atom ( For example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a hydroxyl group, (3) a cyano group, (4) a halogen atom (eg, a fluorine atom) and a hydroxy group with 1 to 3 substituents selected from A C 1-6 alkyl group substituted with (eg, methyl, isopropyl), (5) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) (eg, For example, methoxy, ethoxy), (6) carboxyl group, (7) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), (8) mono- or di- C 1-6 alkylamino group (eg methylamino), (9) carbamoyl group, or (10) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg methylcarbamoyl); Even more preferably, 1 selected from (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a cyano group, (3) a halogen atom (eg, a fluorine atom) and a hydroxy group C 1-6 alkyl group optionally substituted with to 3 substituents (eg methyl), (4) C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg fluorine atom) (eg methoxy), or (5) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg methylamino), particularly preferably C 1 - optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a halogen atom (eg, a fluorine atom) and a hydroxy group 6 alkyl groups (eg methyl), or (3) C 1-6 alkoxy groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg fluorine atoms).

(2) 고리 C를 구성하는X4 및 X5 중 하나는 탄소 원자이고 다른 하나는 탄소 원자 또는 질소 원자이다. 즉, 고리 C에 있어서의 "선택적으로 추가 치환된 6-원 방향족 고리"의 "6-원 방향족 고리"는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이다. (2) One of X 4 and X 5 constituting Ring C is a carbon atom and the other is a carbon atom or a nitrogen atom. That is, the "6-membered aromatic ring" of the "optionally further substituted 6-membered aromatic ring" in Ring C is a benzene ring or a pyridine ring.

X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이다. A combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom).

고리 C에 있어서의 "선택적으로 추가 치환된 6-원 방향족 고리"의 "6-원 방향족 고리"는, 적합한 위치(들)에서, -NH-S(=O)2기가 아닌 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환된다. 이러한 치환기의 예는 전술한 "치환기", 바람직하게는 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)를 포함한다. 복수의 치환기가 존재하는 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. The "6-membered aromatic ring" of the "optionally further substituted 6-membered aromatic ring" for Ring C is, at suitable position(s), 1 to 3 other than -NH-S(=O) 2 groups ( Preferably, it is optionally further substituted with 1 or 2, more preferably 1) substituents. Examples of such a substituent include the aforementioned “substituent”, preferably a halogen atom (eg, a chlorine atom). When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

고리 D에 있어서의 "선택적으로 추가 치환된 5- 내지 7-원 고리"의 "5- 내지 7-원 고리"는, 바람직하게는, 벤젠 고리, 5- 내지 7-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 푸란 고리, 피리딘 고리), 또는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리), 더욱 바람직하게는, 벤젠 고리, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 푸란 고리, 피리딘 고리, 또는 디히드로푸란 고리, 훨씬 바람직하게는, 이미다졸 고리, 푸란 고리, 또는 디히드로푸란 고리, 특히 바람직하게는, 디히드로푸란 고리이다. The "5- to 7-membered ring" of the "optionally further substituted 5- to 7-membered ring" in Ring D is preferably a benzene ring, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg For example, an imidazole ring, a pyrazole ring, a furan ring, a pyridine ring), or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg a dihydrofuran ring), more preferably a benzene ring, an imidazole ring , a pyrazole ring, a furan ring, a pyridine ring, or a dihydrofuran ring, even more preferably an imidazole ring, a furan ring, or a dihydrofuran ring, particularly preferably a dihydrofuran ring.

고리 D에 있어서의 "선택적으로 추가 치환된 5- 내지 7-원 고리"의 "5- 내지 7-원 고리"는, 적합한 위치(들)에서 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환된다. 이러한 치환기들의 예는, 전술한 "치환기", 바람직하게는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 히드록시기, 또는 (3) C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 더욱 바람직하게는, (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), 또는 (2) 히드록시기를 포함한다. 복수의 치환기가 존재하는 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. The "5- to 7-membered ring" of the "optionally further substituted 5- to 7-membered ring" for ring D contains 1 to 3 (preferably 1 or 2) at suitable position(s). , More preferably, it is optionally further substituted with a substituent of 1). Examples of such substituents are the aforementioned “substituents”, preferably (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) a hydroxyl group, or (3) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl). , more preferably, (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), or (2) a hydroxy group. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

본 발명의 일 구현예에서, 고리 A는 바람직하게는 다음의 화학식이다. In one embodiment of the invention, ring A is preferably of the formula

Figure 112019024243852-pct00012
Figure 112019024243852-pct00012

여기에서, 각각의 기호는 전술한 정의를 따른다. Here, each symbol follows the above definition.

본 발명의 일 구현예에서, 고리 A는 더욱 바람직하게는 다음의 화학식이다. In one embodiment of the present invention, ring A is more preferably of the formula

Figure 112019024243852-pct00013
Figure 112019024243852-pct00013

여기에서, 각각의 기호는 전술한 정의를 따른다. Here, each symbol follows the above definition.

X6는 수소 원자 또는 할로겐 원자이다. X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom.

X6는 바람직하게는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이다. X 6 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom.

X7은 할로겐 원자이다. X 7 is a halogen atom.

X7은 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이다. X 7 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.

고리 E는 선택적으로 추가 치환된 질소-함유 6-원 방향족 고리이고, X8은 탄소 원자 또는 질소 원자이고, X9은 탄소 원자 또는 질소 원자이고, X10은 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 아미노기이고, X9 및 X10는 서로 결합하여 선택적으로 치환된 고리를 형성한다. Ring E is an optionally further substituted nitrogen-containing 6-membered aromatic ring, X 8 is a carbon atom or nitrogen atom, X 9 is a carbon atom or nitrogen atom, X 10 is a hydrogen atom or an optionally substituted amino group; , X 9 and X 10 combine with each other to form an optionally substituted ring.

고리 E를 구성하는 X8 및 X9은 각각 탄소 원자 또는 질소 원자이다. 즉, 고리 E에 있어서의 "선택적으로 추가 치환된 질소-함유 6-원 방향족 고리"의 "질소-함유 6-원 방향족 고리"는 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 또는 1,2,4-트리아진 고리이다. X 8 and X 9 constituting Ring E are each a carbon atom or a nitrogen atom. That is, the "nitrogen-containing 6-membered aromatic ring" of the "optionally further substituted nitrogen-containing 6-membered aromatic ring" for Ring E is a pyridine ring, a pyrimidine ring, a pyrazine ring, or 1,2,4 - It is a triazine ring.

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)은 바람직하게는, (탄소 원자, 탄소 원자), (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자), 또는 (질소 원자, 질소 원자), 더욱 바람직하게는, (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자), 또는 (질소 원자, 질소 원자)이다. A combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is preferably, (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom), or (nitrogen atom, nitrogen atom) ), more preferably (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom), or (nitrogen atom, nitrogen atom).

고리 E에 있어서의 "선택적으로 추가 치환된 질소-함유 6-원 방향족 고리"의 "질소-함유 6-원 방향족 고리"는, 적합한 위치(들)에서, X10 및 -C≡C-기가 아닌 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환된다. 이러한 치환기의 예는, 전술한 "치환기", 바람직하게는, (1) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 브롬 원자), (2)선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), 또는 (4) 선택적으로 치환된 아미노기, 더욱 바람직하게는, (1)할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 브롬 원자), (2) C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), 또는 (4) 아미노기, 훨씬 바람직하게는, (1) C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 또는 (2) 아미노기, 특히 바람직하게는, C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)을 포함한다. 복수의 치환기가 존재하는 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. The "nitrogen-containing 6-membered aromatic ring" of the "optionally further substituted nitrogen-containing 6-membered aromatic ring" for ring E is, in suitable position(s), not X 10 and -C≡C- It is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents. Examples of such a substituent include the aforementioned “substituent”, preferably (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a bromine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (3) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg methoxy), or (4) an optionally substituted amino group, more preferably, (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom), (2) C 1-6 alkyl group (eg methyl), (3) C 1-6 alkoxy group (eg methoxy), or (4) amino group, even more preferably contains (1) a C 1-6 alkyl group (eg methyl), or (2) an amino group, particularly preferably a C 1-6 alkyl group (eg methyl). When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

X10에 있어서의 "선택적으로 치환된 아미노기"의 치환기의 예는, 전술한 "치환기", 바람직하게는 (1) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 1,1-디메틸프로필, 이소펜틸), (2) 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실), (3) 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐), (4) 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리기(예를 들어, 피라졸릴), (5) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬-카보닐기(예를 들어, 메틸카보닐), 또는 (6) 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬-카보닐기(예를 들어, 시클로프로필카보닐), 더욱 바람직하게는, (1) (i) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자), (ii) 히드록시기, (iii) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸), (iv) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기(예들 들어, 메틸)로 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐), 및 (v) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 1,1-디메틸프로필, 이소펜틸), (2)히드록시기 및 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실) (3) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐) (4) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리기(예를 들어, 피라졸릴), (5) C1-6 알킬-카보닐기(예를 들어, 메틸카보닐), 또는 (6) C3-10 시클로알킬-카보닐기(예를 들어, 시클로프로필카보닐), 훨씬 바람직하게는, (1) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐), 또는 (4) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리기(예를 들어, 피라졸릴), 특히 바람직하게는, (1) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예들 들어, 이소프로필), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), 또는 (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐)을 포함한다. 복수의 치환기가 존재하는 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. Examples of the substituent of the “optionally substituted amino group” for X 10 include the aforementioned “substituent”, preferably (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl, isopentyl), (2) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl), ( 3) optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl), (4) optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (eg pyrazolyl), (5) optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg methylcarbonyl), or (6) optionally substituted C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group (eg cyclopropylcarbonyl), more preferably, (1) (i) halogen atom (eg fluorine atom), (ii) hydroxy group, (iii) with a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl), (iv) with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl) from an optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl), and (v) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy); C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl, isopentyl), ( 2) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group (eg, methyl) (eg, cyclopropyl, cyclo pentyl, cyclohexyl) (3) 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, p rollidinyl) (4) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (eg pyrazolyl) optionally substituted with 1-3 C 1-6 alkyl groups (eg methyl), (5) C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg methylcarbonyl), or (6) C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group (eg cyclopropylcarbonyl), even more preferably, (1) hydroxy group and a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg tetrahydrofuranyl) (eg, methyl, ethyl, propyl , isopropyl, isobutyl, tert-butyl), (2) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg cyclopropyl, cyclohexyl), (3) 3- to 14 -membered non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl, tetrahydrofuranyl), or (4) 5- to optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl) A 14-membered aromatic heterocyclic group (eg pyrazolyl), particularly preferably (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg isopropyl), (2) A C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg, cyclopropyl, cyclohexyl), or (3) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydro furanyl). When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

X10은, 바람직하게는, 수소 원자이거나 (1) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 1,1-디메틸프로필, 이소펜틸), (2) 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실), (3) 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐), (4) 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리기(예를 들어, 피라졸릴), (5) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬-카보닐기(예를 들어, 메틸카보닐), 및 (6) 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬-카보닐기(예를 들어, 시클로프로필카보닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기, 더욱 바람직하게는, 수소 원자이거나 (1) (i) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자), (ii) 히드록시기, (iii) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸), (iv) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기(예들 들어, 메틸)로 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐), 및 (v) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 1,1-디메틸프로필, 이소펜틸), (2)히드록시기 및 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실) (3) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐) (4) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리기(예를 들어, 피라졸릴), (5) C1-6 알킬-카보닐기(예를 들어, 메틸카보닐), 또는 (6) C3-10 시클로알킬-카보닐기(예를 들어, 시클로프로필카보닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기, 훨씬 바람직하게는, (1) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐), 및 (4) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리기(예를 들어, 피라졸릴)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기, 특히 바람직하게는, (1) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예들 들어, 이소프로필), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), 또는 (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기이다. X 10 is preferably a hydrogen atom or (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl , isopentyl), (2) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl), (3) an optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle. groups (eg oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl), (4) optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic groups (eg pyrazolyl) , (5) an optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl), and (6) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopropyl an amino group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from carbonyl), more preferably a hydrogen atom, or (1) (i) a halogen atom (eg, a fluorine atom), (ii) a hydroxy group, (iii) ) C 3-10 cycloalkyl groups optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl), (iv) 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg methyl) A 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with (eg, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl), and (v) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl, isopentyl); (2) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxyl group and a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group (eg, methyl) (eg, cyclopropyl; cyclopentyl, cyclohexyl) (3) 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic groups optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg, oxetanyl, tetrahydrofuranyl; tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl) (4) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg methyl) (eg pyrazolyl) ), (5) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl), or (6) a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopropylcarbonyl) or an amino group optionally substituted with 2 substituents, even more preferably, (1) 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg tetrahydrofuranyl) C 1-6 alkyl group optionally substituted with (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl), (2) C 3-10 cyclo optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups an alkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl), (3) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl, tetrahydrofuranyl), and (4) one to three an amino group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (eg pyrazolyl) optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (eg methyl); Particularly preferably, (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups (eg isopropyl), (2) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups. (eg, cyclopropyl, cyclohexyl), or (3) optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuranyl). is an amino group.

서로 결합된 X9 및 X10로 형성된 "선택적으로 치환된 고리"에서의 "고리"의 예는, 전술한 "탄화수소 고리" 및 "헤테로고리", 바람직하게는, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리, 피리딘 고리) 또는 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로피롤 고리, 테트라히드로피리딘 고리, 디히드로옥사진 고리), 더욱 바람직하게는, 5- 또는 6-원 단환 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리, 피리딘 고리) 또는 3- 내지 8-원 단환 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로피롤 고리, 테트라히드로피리딘 고리, 디히드로옥사진 고리), 훨씬 바람직하게는, 피라졸 고리, 피리딘 고리, 디히드로피롤 고리, 테트라히드로피리딘 고리(특히, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘 고리) 또는 디히드로옥사진 고리(특히, 3,4-디히드로-2H-1,4-옥사진 고리), 특히 바람직하게는, 피라졸 고리를 포함한다. Examples of the "ring" in the "optionally substituted ring" formed by X 9 and X 10 bonded to each other include the aforementioned "hydrocarbon ring" and "heterocycle", preferably a 5- to 14-membered aromatic heterocycle. ring (eg pyrazole ring, pyridine ring) or 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle (eg dihydropyrrole ring, tetrahydropyridine ring, dihydrooxazine ring), more preferably , 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, pyrazole ring, pyridine ring) or 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, dihydropyrrole ring, tetrahydropyridine ring, dihydrooxazine ring), even more preferably a pyrazole ring, a pyridine ring, a dihydropyrrole ring, a tetrahydropyridine ring (in particular a 1,2,3,4-tetrahydropyridine ring) or a dihydrooxazine ring (particularly a 3,4-dihydro-2H-1,4-oxazine ring), particularly preferably, a pyrazole ring.

서로 결합한 X9 및 X10로 형성된 "선택적으로 치환된 고리"에서의 "고리"는 적합한 위치(들)에서, 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 치환된다. 이러한 치환기의 예는 전술한 "치환기", 바람직하게는 옥소기를 포함한다. 복수의 치환기가 존재하는 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. The "rings" in the "optionally substituted ring" formed by X 9 and X 10 bonded to each other are 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) at suitable position(s). optionally substituted with a substituent of Examples of such a substituent include the above-mentioned "substituent", preferably an oxo group. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.

본 발명의 일 구현예에서, 바람직하게는, 고리 E는 선택적으로 추가 치환된 질소-함유 6-원 방향족 고리이고, X8은 탄소 원자 또는 질소 원자이고, X9은 탄소 원자 또는 질소 원자이고, X10은 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 아미노기이다. 즉, X9 및 X10이 서로 결합하여 선택적으로 치환된 고리를 형성하는 구현예는 제외된다. In one embodiment of the present invention, preferably, ring E is an optionally further substituted nitrogen-containing 6-membered aromatic ring, X 8 is a carbon atom or a nitrogen atom, X 9 is a carbon atom or a nitrogen atom, X 10 is a hydrogen atom or an optionally substituted amino group. That is, embodiments in which X 9 and X 10 combine with each other to form an optionally substituted ring are excluded.

본 발명의 다른 구현예에서, 바람직하게는, 고리 E는 선택적으로 추가 치환된 질소-함유 6-원 방향족 고리이고, X8은 탄소 원자이고, X9은 질소 원자이고, X10은 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 아미노기이다. 즉, X9 및 X10이 서로 결합하여 선택적으로 치환된 고리를 형성하는 구현예는 제외된다. 이러한 화합물은 GCN2 억제 활성이 우수하고, 특히 약동학 및 독성학 측면에서 바람직하다. In another embodiment of the present invention, preferably, ring E is an optionally further substituted nitrogen-containing 6-membered aromatic ring, X 8 is a carbon atom, X 9 is a nitrogen atom, X 10 is a hydrogen atom or an optionally substituted amino group. That is, embodiments in which X 9 and X 10 combine with each other to form an optionally substituted ring are excluded. These compounds have excellent GCN2 inhibitory activity, and are particularly preferred in terms of pharmacokinetics and toxicology.

화합물 (I)의 바람직한 예는 다음의 화합물을 포함한다. Preferred examples of compound (I) include the following compounds.

[화합물 A][Compound A]

고리 A는 (1) 다음의 화학식: Ring A is (1) of the formula:

Figure 112019024243852-pct00014
Figure 112019024243852-pct00014

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1)할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 또는 (3) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸)로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) optionally a hydroxy group substituted with halogenated methyl (eg, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl);

R2는 (1)할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 시아노기, (3) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 이소프로필), (4) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시, 에톡시), (5) 카복시기, (6) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐), (7) 카바모일기, 또는 (8) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기(예를 들어, 메틸카바모일)이고; R 2 is (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a cyano group, (3) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl ), (4) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), (5) a carboxy group, (6) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), (7) a carbamoyl group, or (8) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), (4) 카복시기, (5) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 에톡시카보닐), 및 (6) 카바모일기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환됨), 또는 (2) 다음의 화학식: Ring B is (1) a halogen atom (eg chlorine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg methyl), (3) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (4) a carboxy group, (5) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), and (6) a carbamoyl group. optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents of

Figure 112019024243852-pct00015
Figure 112019024243852-pct00015

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 벤젠 고리, 5- 내지 7-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피리딘 고리), 또는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; ring D is a benzene ring, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, a pyridine ring), or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, a dihydrofuran ring);

X6는 수소 원자, 또는 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, a fluorine atom or a chlorine atom);

X7은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 7 is a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom);

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 탄소 원자), (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), 및 (4) 선택적으로 치환된 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring E is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg methyl), (3) an optionally substituted C 1 - optionally with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from 6 alkoxy groups (eg methoxy), and (4) optionally substituted amino groups. further substituted;

X10은 수소 원자이거나 (1) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 1,1-디메틸프로필), (2) 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실), (3) 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐), (4) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬-카보닐기(예를 들어, 메틸카보닐), 및 (5) 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬-카보닐기(예를 들어, 시클로프로필카보닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기이거나; X 10 is a hydrogen atom or (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl), (2) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl), (3) an optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydro furanyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl), (4) optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl groups (eg, methylcarbonyl), and (5) optionally substituted C 3-10 an amino group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from cycloalkyl-carbonyl groups (eg, cyclopropylcarbonyl);

X9 및 X10는 서로 결합하여 각각 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리, 피리딘 고리) 또는 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 테트라히드로피리딘 고리, 디히드로옥사진 고리를 형성함)인 화합물 (I). X 9 and X 10 are bonded to each other and each optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, pyrazole ring, pyridine ring) or 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle (eg, , which forms a tetrahydropyridine ring, a dihydrooxazine ring).

[화합물 B][Compound B]

고리 A는 (1) 다음의 화학식: Ring A is (1) of the formula:

Figure 112019024243852-pct00016
Figure 112019024243852-pct00016

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1)할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 또는 (3) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸)로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) optionally a hydroxy group substituted with halogenated methyl (eg, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl);

R2는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 시아노기, (3) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자) 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 이소프로필), (4) 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시, 에톡시), (5) 카복시기, (6) C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐), (7) 카바모일기, 또는 (8) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기(예를 들어, 메틸카바모일)이고; R 2 is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a cyano group, (3) a halogen atom (eg, a fluorine atom) and a hydroxyl group C 1-6 alkyl group optionally substituted with substituents (eg methyl, isopropyl), (4) C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg fluorine atom) group (eg methoxy, ethoxy), (5) carboxy group, (6) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), (7) carba a moyl group, or (8) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), (4) 카복시기, (5) C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 에톡시카보닐), 및 (6) 카바모일기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환됨), 또는 (2) 다음의 화학식: Ring B is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1-3 hydroxy groups (eg methyl), (3) a C 1-6 1 selected from an alkoxy group (eg, methoxy), (4) a carboxy group, (5) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), and (6) a carbamoyl group to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents optionally further substituted), or (2) the formula:

Figure 112019024243852-pct00017
Figure 112019024243852-pct00017

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 벤젠 고리, 5- 내지 7-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피리딘 고리), 또는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; ring D is a benzene ring, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, a pyridine ring), or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, a dihydrofuran ring);

X6는 수소 원자, 또는 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, a fluorine atom or a chlorine atom);

X7은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 7 is a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom);

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 탄소 원자), (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), (2) C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), 및 (4) 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring E is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (4) optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from amino groups;

X10은 수소 원자이거나 (1) 히드록시기, 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸) 및 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 1,1-디메틸프로필), (2) 히드록시기 및 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실), (3) 히드록시기로 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐), (4) C1-6 알킬-카보닐기(예를 들어, 메틸카보닐), 및 (5) C3-10 시클로알킬-카보닐기(예를 들어, 시클로프로필카보닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기이거나; X 10 is a hydrogen atom or (1) from a hydroxy group, a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with a hydroxy group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 selected substituents (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl), (2) a hydroxyl group and a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group (eg methyl) (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclo hexyl), (3) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with a hydroxy group (eg, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl), (4) C 1-6 optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from an alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl), and (5) a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopropylcarbonyl). an amino group;

X9 및 X10는 서로 결합하여 각각 옥소기로 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리, 피리딘 고리) 또는 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 테트라히드로피리딘 고리, 디히드로옥사진 고리)를 형성함)인 화합물 (I). X 9 and X 10 are bonded to each other and each is a 5- to 14-membered aromatic heterocycle optionally substituted with an oxo group (eg, a pyrazole ring, a pyridine ring) or a 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle (eg, a for example, a tetrahydropyridine ring, a dihydrooxazine ring)).

[화합물 C][Compound C]

고리 A는 (1) 다음의 화학식: Ring A is (1) of the formula:

Figure 112019024243852-pct00018
Figure 112019024243852-pct00018

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, (2) 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl;

R2는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 시아노기, (3) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자) 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 또는 (4) 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)이고; R 2 is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a cyano group, (3) a halogen atom (eg, a fluorine atom) and a hydroxyl group C 1-6 alkyl group optionally substituted with substituents (eg methyl), or (4) C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg fluorine atom) ( eg, methoxy);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 및 (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환됨), 또는 (2) 다음의 화학식: Ring B is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1-3 hydroxy groups (eg, methyl), and (3) a C 1 - 6 optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from alkoxy groups (eg methoxy), or (2) Formula of:

Figure 112019024243852-pct00019
Figure 112019024243852-pct00019

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, a dihydrofuran ring);

X6는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;

X7은 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom;

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고); a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 (1) C1-6 알킬기 및 (2) 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring E is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from (1) a C 1-6 alkyl group and (2) an amino group;

X10은 (1) 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸), (2) 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), 및 (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기이거나; X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl), (2) C 3 optionally substituted with a hydroxy group -10 with 1 or 2 substituents selected from a cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl), and (3) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuranyl). an optionally substituted amino group;

X9 및 X10은 서로 결합하여 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리)를 형성함)인 화합물 (I). Compound (I), wherein X 9 and X 10 are combined with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring).

[화합물 D][Compound D]

고리 A는 (1) 다음의 화학식: Ring A is (1) of the formula:

Figure 112019024243852-pct00020
Figure 112019024243852-pct00020

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1) 염소 원자, 브롬 원자, (2) 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl or trifluoromethyl;

R2는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자) 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 또는 (3) 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)이고; R 2 is C 1 optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a halogen atom (eg, a fluorine atom) and a hydroxy group; -6 alkyl group (eg methyl), or (3) a C 1-6 alkoxy group (eg methoxy) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg fluorine atom);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), 및 (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환됨), 또는 (2) 다음의 화학식: Ring B is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), and (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1-3 hydroxy groups. (preferably 1 or 2, more preferably 1) optionally further substituted with substituents), or (2) the formula:

Figure 112019024243852-pct00021
Figure 112019024243852-pct00021

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, a dihydrofuran ring);

X6는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;

X7은 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom;

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 C1-6 알킬기로 선택적으로 추가 치환되고; ring E is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) C 1-6 alkyl groups;

X10은 (1) C1-6 알킬기(예를 들어, 이소프로필), (2) C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필), 및 (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기이거나; X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group (eg, isopropyl), (2) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), and (3) 3- to 14-membered non-aromatic an amino group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuranyl);

X9 및 X10은 서로 결합하여 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리)를 형성함)인 화합물 (I). Compound (I), wherein X 9 and X 10 are combined with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring).

[화합물 A-1][Compound A-1]

고리 A는 다음의 화학식: Ring A is of the formula:

Figure 112019024243852-pct00022
Figure 112019024243852-pct00022

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1)할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 또는 (3) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸)로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) optionally a hydroxy group substituted with halogenated methyl (eg, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl);

R2는 (1)할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 시아노기, (3) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 이소프로필), (4) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시, 에톡시), (5) 카복시기, (6) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐), (7) 카바모일기, 또는 (8) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기(예를 들어, 메틸카바모일)이고; R 2 is (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a cyano group, (3) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl ), (4) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), (5) a carboxy group, (6) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), (7) a carbamoyl group, or (8) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), (4) 카복시기, (5) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 에톡시카보닐), 및 (6) 카바모일기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring B is (1) a halogen atom (eg chlorine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg methyl), (3) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (4) a carboxy group, (5) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), and (6) a carbamoyl group. optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents;

X6는 수소 원자, 또는 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, a fluorine atom or a chlorine atom);

X7은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 7 is a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom);

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 탄소 원자), (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), 및 (4) 선택적으로 치환된 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring E is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg methyl), (3) an optionally substituted C 1 - optionally with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from 6 alkoxy groups (eg methoxy), and (4) optionally substituted amino groups. further substituted;

X10은 수소 원자이거나 (1) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 1,1-디메틸프로필), (2) 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실), (3) 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐), (4) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬-카보닐기(예를 들어, 메틸카보닐), 및 (5) 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬-카보닐기(예를 들어, 시클로프로필카보닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기이거나; X 10 is a hydrogen atom or (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl), (2) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl), (3) an optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydro furanyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl), (4) optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl groups (eg, methylcarbonyl), and (5) optionally substituted C 3-10 an amino group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from cycloalkyl-carbonyl groups (eg, cyclopropylcarbonyl);

X9 및 X10는 서로 결합하여, 각각 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리, 피리딘 고리) 또는 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 테트라히드로피리딘 고리, 디히드로옥사진 고리)를 형성함)인 화합물 (I). X 9 and X 10 are bonded to each other, each of which is an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, pyrazole ring, pyridine ring) or 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle (eg, for example, forming a tetrahydropyridine ring, a dihydrooxazine ring).

[화합물 B-1][Compound B-1]

고리 A는 다음의 화학식: Ring A is of the formula:

Figure 112019024243852-pct00023
Figure 112019024243852-pct00023

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1)할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 또는 (3) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸)로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) optionally a hydroxy group substituted with halogenated methyl (eg, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl);

R2는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 시아노기, (3) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자) 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 이소프로필), (4) 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시, 에톡시), (5) 카복시기, (6) C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐), (7) 카바모일기, 또는 (8) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기(예를 들어, 메틸카바모일)이고; R 2 is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a cyano group, (3) a halogen atom (eg, a fluorine atom) and a hydroxy group C 1-6 alkyl group optionally substituted with substituents (eg methyl, isopropyl), (4) C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg fluorine atom) group (eg methoxy, ethoxy), (5) carboxy group, (6) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), (7) carba a moyl group, or (8) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), (4) 카복시기, (5) C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 에톡시카보닐), 및 (6) 카바모일기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring B is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1-3 hydroxy groups (eg methyl), (3) a C 1-6 1 selected from an alkoxy group (eg, methoxy), (4) a carboxy group, (5) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), and (6) a carbamoyl group optionally further substituted with 3 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents;

X6는 수소 원자, 또는 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, a fluorine atom or a chlorine atom);

X7은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 7 is a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom);

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 탄소 원자), (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), (2) C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), 및 (4) 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring E is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (4) optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from amino groups;

X10은 수소 원자이거나 (1) 히드록시기, 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸) 및 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 1,1-디메틸프로필), (2) 히드록시기 및 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실), (3) 히드록시기로 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐), (4) C1-6 알킬-카보닐기(예를 들어, 메틸카보닐), 및 (5) C3-10 시클로알킬-카보닐기(예를 들어, 시클로프로필카보닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기이거나; X 10 is a hydrogen atom or (1) from a hydroxy group, a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with a hydroxy group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 selected substituents (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl), (2) a hydroxyl group and a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group (eg methyl) (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclo hexyl), (3) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with a hydroxy group (eg, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl), (4) C 1-6 optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from an alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl), and (5) a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopropylcarbonyl). an amino group;

X9 및 X10는 서로 결합하여 각각 옥소기로 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리, 피리딘 고리) 또는 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 테트라히드로피리딘 고리, 디히드로옥사진 고리)를 형성함)인 화합물 (I). X 9 and X 10 are bonded to each other and each is a 5- to 14-membered aromatic heterocycle optionally substituted with an oxo group (eg, a pyrazole ring, a pyridine ring) or a 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle (eg, a for example, a tetrahydropyridine ring, a dihydrooxazine ring)).

[화합물 C-1][Compound C-1]

고리 A는 다음의 화학식: Ring A is of the formula:

Figure 112019024243852-pct00024
Figure 112019024243852-pct00024

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, (2) 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl;

R2는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 시아노기, (3) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자) 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 또는 (4) 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)이고; R 2 is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a cyano group, (3) a halogen atom (eg, a fluorine atom) and a hydroxy group C 1-6 alkyl group optionally substituted with substituents (eg methyl), or (4) C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg fluorine atom) ( eg, methoxy);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 및 (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring B is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1-3 hydroxy groups (eg, methyl), and (3) a C 1 - optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from 6 alkoxy groups (eg methoxy);

X6는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;

X7은 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom;

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 (1) C1-6 알킬기 및 (2) 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring E is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from (1) a C 1-6 alkyl group and (2) an amino group;

X10은 (1) 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸), (2) 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), 및 (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기이거나; X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl), (2) C 3 optionally substituted with a hydroxy group -10 with 1 or 2 substituents selected from a cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl), and (3) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuranyl). an optionally substituted amino group;

X9 및 X10은 서로 결합하여 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리)를 형성함)인 화합물 (I). Compound (I), wherein X 9 and X 10 are combined with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring).

[화합물 D-1][Compound D-1]

고리 A는 다음의 화학식: Ring A is of the formula:

Figure 112019024243852-pct00025
Figure 112019024243852-pct00025

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1) 염소 원자, 브롬 원자, (2) 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl or trifluoromethyl;

R2는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자) 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 또는 (3) 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)이고; R 2 is C 1 optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a halogen atom (eg, a fluorine atom) and a hydroxy group; -6 alkyl group (eg methyl), or (3) a C 1-6 alkoxy group (eg methoxy) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg fluorine atom);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), 및 (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring B is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), and (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1-3 hydroxy groups. optionally further substituted with (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents;

X6는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;

X7은 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom;

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 C1-6 알킬기로 선택적으로 추가 치환되고; ring E is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) C 1-6 alkyl groups;

X10은 (1) C1-6 알킬기(예를 들어, 이소프로필), (2) C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필), 및 (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기이거나; X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group (eg, isopropyl), (2) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), and (3) 3- to 14-membered non-aromatic an amino group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuranyl);

X9 및 X10은 서로 결합하여 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리)를 형성함)인 화합물 (I). Compound (I), wherein X 9 and X 10 are combined with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring).

[화합물 A-2][Compound A-2]

고리 A는 다음의 화학식: Ring A is of the formula:

Figure 112019024243852-pct00026
Figure 112019024243852-pct00026

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 벤젠 고리, 5- 내지 7-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피리딘 고리), 또는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; ring D is a benzene ring, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, a pyridine ring), or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, a dihydrofuran ring);

X6은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)이고; X 6 is a halogen atom (eg, a fluorine atom);

X7은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)이고; X 7 is a halogen atom (eg, a fluorine atom);

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom);

X10은 선택적으로 치환된 아미노기이거나; X 10 is an optionally substituted amino group;

X9 및 X10은 서로 결합하여 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리)를 형성함)인 화합물 (I). Compound (I), wherein X 9 and X 10 are taken together to form an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring).

[화합물 B-2][Compound B-2]

고리 A는 다음의 화학식: Ring A is of the formula:

Figure 112019024243852-pct00027
Figure 112019024243852-pct00027

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 벤젠 고리, 5- 내지 7-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피리딘 고리), 또는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; ring D is a benzene ring, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, a pyridine ring), or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, a dihydrofuran ring);

X6은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)이고; X 6 is a halogen atom (eg, a fluorine atom);

X7은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)이고; X 7 is a halogen atom (eg, a fluorine atom);

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom);

X10은 아미노기이거나; X 10 is an amino group;

X9 및 X10은 서로 결합하여 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리)를 형성함)인 화합물 (I). Compound (I), wherein X 9 and X 10 are combined with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring).

[화합물 C-2][Compound C-2]

고리 A는 다음의 화학식: Ring A is of the formula:

Figure 112019024243852-pct00028
Figure 112019024243852-pct00028

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, a dihydrofuran ring);

X6은 불소 원자이고; X 6 is a fluorine atom;

X7은 불소 원자이고; X 7 is a fluorine atom;

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom);

X10은 아미노기이거나; X 10 is an amino group;

X9 및 X10은 서로 결합하여 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리)를 형성함)인 화합물 (I). Compound (I), wherein X 9 and X 10 are combined with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring).

[화합물 A-3][Compound A-3]

고리 A는 (1) 다음의 화학식: Ring A is (1) of the formula:

Figure 112019024243852-pct00029
Figure 112019024243852-pct00029

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1)할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 또는 (3) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸)로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) optionally halogenated methyl (eg, for example, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl);

R2는 (1)할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 시아노기, (3) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 이소프로필), (4) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시, 에톡시), (5) 카복시기, (6) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐), (7) 카바모일기, 또는 (8) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기(예를 들어, 메틸카바모일)이고; R 2 is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) a cyano group, (3) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl), (4) optionally C 1-6 alkoxy group substituted with (eg, methoxy, ethoxy), (5) carboxy group, (6) optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg methoxycarbo) nyl), (7) a carbamoyl group, or (8) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), 및 (2) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환됨), 또는 (2) 다음의 화학식: Ring B is selected from (1) halogen atoms (eg chlorine atoms), and (2) optionally substituted C 1-6 alkyl groups (eg methyl) from 1 to 3 (preferably 1) or 2, more preferably 1) optionally further substituted with substituents), or (2) the formula:

Figure 112019024243852-pct00030
Figure 112019024243852-pct00030

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, a dihydrofuran ring);

X6는 수소 원자, 또는 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, a fluorine atom or a chlorine atom);

X7은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 7 is a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom);

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 탄소 원자), (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), 및 (4) 선택적으로 치환된 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring E is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg methyl), (3) an optionally substituted C 1 - optionally with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from 6 alkoxy groups (eg methoxy), and (4) optionally substituted amino groups. further substituted;

X10은 수소 원자이거나 (1) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 1,1-디메틸프로필), (2) 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실), (3) 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐), (4) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬-카보닐기(예를 들어, 메틸카보닐), 및 (5) 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬-카보닐기(예를 들어, 시클로프로필카보닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기임)인 화합물 (I). X 10 is a hydrogen atom or (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl), (2) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl), (3) an optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydro furanyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl), (4) optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl groups (eg, methylcarbonyl), and (5) optionally substituted C 3-10 Compound (I) which is an amino group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from a cycloalkyl-carbonyl group (eg cyclopropylcarbonyl).

[화합물 B-3][Compound B-3]

고리 A는 (1) 다음의 화학식: Ring A is (1) of the formula:

Figure 112019024243852-pct00031
Figure 112019024243852-pct00031

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1)할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 또는 (3) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸)로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) optionally halogenated methyl (eg, for example, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl);

R2는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 시아노기, (3) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자) 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 이소프로필), (4) 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시, 에톡시), (5) 카복시기, (6) C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐), (7) 카바모일기, 또는 (8) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기(예를 들어, 메틸카바모일)이고; R 2 is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a cyano group, (3) a halogen atom (eg, a fluorine atom) and a hydroxyl group C 1-6 alkyl group optionally substituted with substituents (eg methyl, isopropyl), (4) C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg fluorine atom) a group (eg, methoxy, ethoxy), (5) a carboxy group, (6) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), (7) a carbamoyl group, or ( 8) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg methylcarbamoyl);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), 및 (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환됨), 또는 (2) 다음의 화학식: Ring B is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), and (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1-3 hydroxy groups. (preferably 1 or 2, more preferably 1) optionally further substituted with substituents), or (2) the formula:

Figure 112019024243852-pct00032
Figure 112019024243852-pct00032

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, a dihydrofuran ring);

X6는 수소 원자, 또는 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, a fluorine atom or a chlorine atom);

X7은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 7 is a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom);

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 탄소 원자), (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), (2) C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), 및 (4) 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring E is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (4) optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from amino groups;

X10은 수소 원자이거나 (1) 히드록시기, 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸) 및 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 1,1-디메틸프로필), (2) 히드록시기 및 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실), (3) 히드록시기로 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐), (4) C1-6 알킬-카보닐기(예를 들어, 메틸카보닐), 및 (5) C3-10 시클로알킬-카보닐기(예를 들어, 시클로프로필카보닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기임)인 화합물 (I). X 10 is a hydrogen atom or (1) from a hydroxy group, a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with a hydroxy group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 selected substituents (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl), (2) a hydroxyl group and a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group (eg methyl) (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclo hexyl), (3) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with a hydroxy group (eg, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl), (4) C 1-6 optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from an alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl), and (5) a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopropylcarbonyl). is an amino group).

[화합물 C-3][Compound C-3]

고리 A는 (1) 다음의 화학식: Ring A is (1) of the formula:

Figure 112019024243852-pct00033
Figure 112019024243852-pct00033

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1) 염소 원자, (2) 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a chlorine atom, (2) a hydroxy group substituted with methyl, trifluoromethyl, or (3) methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl;

R2는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 시아노기, (3) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자) 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 또는 (4) 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)이고; R 2 is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) a cyano group, (3) a halogen atom (eg, a fluorine atom) and a hydroxy group a C 1-6 alkyl group (eg methyl), or (4) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg fluorine atom) (eg methoxy )ego;

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), 및 (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환됨), 또는 (2) 다음의 화학식: Ring B is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), and (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1-3 hydroxy groups. (preferably 1 or 2, more preferably 1) optionally further substituted with substituents), or (2) the formula:

Figure 112019024243852-pct00034
Figure 112019024243852-pct00034

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, a dihydrofuran ring);

X6는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;

X7은 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom;

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 (1) C1-6 알킬기 및 (2) 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring E is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from (1) a C 1-6 alkyl group and (2) an amino group;

X10은 (1) 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸), (2) 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), 및 (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기임)인 화합물 (I). X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl), (2) C 3 optionally substituted with a hydroxy group -10 with 1 or 2 substituents selected from a cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl), and (3) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuranyl) is an optionally substituted amino group).

[화합물 D-3][Compound D-3]

고리 A는 (1) 다음의 화학식: Ring A is (1) of the formula:

Figure 112019024243852-pct00035
Figure 112019024243852-pct00035

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1) 염소 원자, (2) 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a chlorine atom, (2) a hydroxy group substituted with methyl, trifluoromethyl, or (3) methyl or trifluoromethyl;

R2는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자) 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 또는 (3) 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)이고; R 2 is a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) a halogen atom (eg, a fluorine atom) and a hydroxy group (eg, methyl), or (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), 및 (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환됨), 또는 (2) 다음의 화학식: Ring B is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), and (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1-3 hydroxy groups. (preferably 1 or 2, more preferably 1) optionally further substituted with substituents), or (2) the formula:

Figure 112019024243852-pct00036
Figure 112019024243852-pct00036

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, a dihydrofuran ring);

X6는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;

X7은 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom;

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 C1-6 알킬기로 선택적으로 추가 치환되고; ring E is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) C 1-6 alkyl groups;

X10은 (1) C1-6 알킬기(예를 들어, 이소프로필), (2) C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필), 및 (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기임)인 화합물 (I). X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group (eg, isopropyl), (2) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), and (3) 3- to 14-membered non-aromatic Compound (I) which is an amino group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from a heterocyclic group (eg tetrahydrofuranyl).

[화합물 A-4][Compound A-4]

고리 A는 (1) 다음의 화학식: Ring A is (1) of the formula:

Figure 112019024243852-pct00037
Figure 112019024243852-pct00037

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1)할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 또는 (3) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸)로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) optionally a hydroxy group substituted with halogenated methyl (eg, methyl);

R2는 (1)할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 시아노기, (3) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (4) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), (5) 카복시기, (6) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐), 또는 (7) 카바모일기이고; R 2 is (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a cyano group, (3) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl), ( 4) optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg methoxy), (5) carboxy group, (6) optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg methoxycarbo) nyl, ethoxycarbonyl), or (7) a carbamoyl group;

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), (4) 카복시기, (5) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 에톡시카보닐), 및 (6) 카바모일기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환됨), 또는 (2) 다음의 화학식: Ring B is (1) a halogen atom (eg chlorine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg methyl), (3) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (4) a carboxy group, (5) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), and (6) a carbamoyl group. optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents of

Figure 112019024243852-pct00038
Figure 112019024243852-pct00038

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 벤젠 고리, 5- 내지 7-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피리딘 고리), 또는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; ring D is a benzene ring, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, a pyridine ring), or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, a dihydrofuran ring);

X6은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)이고; X 6 is a halogen atom (eg, a fluorine atom);

X7은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)이고; X 7 is a halogen atom (eg, a fluorine atom);

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom);

X9 및 X10는 서로 결합하여, 각각 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리, 피리딘 고리) 또는 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 테트라히드로피리딘 고리, 디히드로옥사진 고리)를 형성함)인 화합물 (I). X 9 and X 10 are bonded to each other, each of which is an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, pyrazole ring, pyridine ring) or 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle (eg, for example, forming a tetrahydropyridine ring, a dihydrooxazine ring).

[화합물 B-4][Compound B-4]

고리 A는 (1) 다음의 화학식: Ring A is (1) of the formula:

Figure 112019024243852-pct00039
Figure 112019024243852-pct00039

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1)할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 또는 (3) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸)로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) optionally a hydroxy group substituted with halogenated methyl (eg, methyl);

R2는 (1)할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 시아노기, (3) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자) 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (4) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), (5) 카복시기, (6) C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐), 또는 (7) 카바모일기이고; R 2 is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a cyano group, (3) a halogen atom (eg, a fluorine atom) and a hydroxyl group C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with two substituents, (4) C 1-6 alkoxy group (eg methoxy), (5) carboxy group, (6) C 1 - 6 is an alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), or (7) a carbamoyl group;

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), (4) 카복시기, (5) C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 에톡시카보닐), 및 (6) 카바모일기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환됨), 또는 (2) 다음의 화학식: Ring B is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg methyl), (3) a C 1-6 1 selected from an alkoxy group (eg, methoxy), (4) a carboxy group, (5) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), and (6) a carbamoyl group to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents optionally further substituted), or (2) the formula:

Figure 112019024243852-pct00040
Figure 112019024243852-pct00040

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 벤젠 고리, 5- 내지 7-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피리딘 고리), 또는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; ring D is a benzene ring, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, a pyridine ring), or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, a dihydrofuran ring);

X6은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)이고; X 6 is a halogen atom (eg, a fluorine atom);

X7은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)이고; X 7 is a halogen atom (eg, a fluorine atom);

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom);

X9 및 X10는 서로 결합하여 각각 옥소기로 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리, 피리딘 고리) 또는 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 테트라히드로피리딘 고리, 디히드로옥사진 고리)를 형성함)인 화합물 (I). X 9 and X 10 are bonded to each other and each is a 5- to 14-membered aromatic heterocycle optionally substituted with an oxo group (eg, a pyrazole ring, a pyridine ring) or a 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle (eg, a for example, a tetrahydropyridine ring, a dihydrooxazine ring)).

[화합물 C-4][Compound C-4]

고리 A는 (1) 다음의 화학식: Ring A is (1) of the formula:

Figure 112019024243852-pct00041
Figure 112019024243852-pct00041

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, (2) 메틸, 또는 (3) 메틸로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl;

R2는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 또는 (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)이고; R 2 is (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg, methyl), or (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 및 (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환됨), 또는 (2) 다음의 화학식: Ring B is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1-3 hydroxy groups (eg, methyl), and (3) a C 1 - 6 optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from alkoxy groups (eg methoxy), or (2) Formula of:

Figure 112019024243852-pct00042
Figure 112019024243852-pct00042

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, a dihydrofuran ring);

X6은 불소 원자이고; X 6 is a fluorine atom;

X7은 불소 원자이고; X 7 is a fluorine atom;

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom);

X9 및 X10은 서로 결합하여 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리)를 형성함)인 화합물 (I). Compound (I), wherein X 9 and X 10 are combined with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring).

[화합물 D-4][Compound D-4]

고리 A는 (1) 다음의 화학식: Ring A is (1) of the formula:

Figure 112019024243852-pct00043
Figure 112019024243852-pct00043

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1) 염소 원자, 브롬 원자, (2) 메틸, 또는 (3) 메틸로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl;

R2는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 또는 (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)이고; R 2 is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg, methyl), or (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), 및 (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환됨), 또는 (2) 다음의 화학식: Ring B is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), and (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1-3 hydroxy groups. (preferably 1 or 2, more preferably 1) optionally further substituted with substituents), or (2) the formula:

Figure 112019024243852-pct00044
Figure 112019024243852-pct00044

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, a dihydrofuran ring);

X6은 불소 원자이고; X 6 is a fluorine atom;

X7은 불소 원자이고; X 7 is a fluorine atom;

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom);

X9 및 X10은 서로 결합하여 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리)를 형성함)인 화합물 (I). Compound (I), wherein X 9 and X 10 are combined with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring).

[화합물 A-5][Compound A-5]

고리 A는 다음의 화학식: Ring A is of the formula:

Figure 112019024243852-pct00045
Figure 112019024243852-pct00045

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1)할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 또는 (3) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸)로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) optionally halogenated methyl (eg, for example, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl);

R2는 (1)할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 시아노기, (3) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 이소프로필), (4) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시, 에톡시), (5) 카복시기, (6) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐), (7) 카바모일기, 또는 (8) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기(예를 들어, 메틸카바모일)이고; R 2 is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) a cyano group, (3) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl), (4) optionally C 1-6 alkoxy group substituted with (eg, methoxy, ethoxy), (5) carboxy group, (6) optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg methoxycarbo) nyl), (7) a carbamoyl group, or (8) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), 및 (2) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring B is selected from (1) halogen atoms (eg chlorine atoms), and (2) optionally substituted C 1-6 alkyl groups (eg methyl) from 1 to 3 (preferably 1) or is optionally further substituted with 2, more preferably 1) substituents;

X6는 수소 원자, 또는 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, a fluorine atom or a chlorine atom);

X7은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 7 is a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom);

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 탄소 원자), (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), 및 (4) 선택적으로 치환된 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring E is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg methyl), (3) an optionally substituted C 1 - optionally with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from 6 alkoxy groups (eg methoxy), and (4) optionally substituted amino groups. further substituted;

X10은 수소 원자이거나 (1) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 1,1-디메틸프로필), (2) 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실), (3) 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐), (4) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬-카보닐기(예를 들어, 메틸카보닐), 및 (5) 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬-카보닐기(예를 들어, 시클로프로필카보닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기임)인 화합물 (I). X 10 is a hydrogen atom or (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl), (2) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl), (3) an optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydro furanyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl), (4) optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl groups (eg, methylcarbonyl), and (5) optionally substituted C 3-10 Compound (I) which is an amino group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from a cycloalkyl-carbonyl group (eg cyclopropylcarbonyl).

[화합물 B-5][Compound B-5]

고리 A는 다음의 화학식: Ring A is of the formula:

Figure 112019024243852-pct00046
Figure 112019024243852-pct00046

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1)할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 또는 (3) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸)로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) optionally halogenated methyl (eg, for example, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl);

R2는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 시아노기, (3) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자) 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 이소프로필), (4) 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시, 에톡시), (5) 카복시기, (6) C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐), (7) 카바모일기, 또는 (8) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기(예를 들어, 메틸카바모일)이고; R 2 is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a cyano group, (3) a halogen atom (eg, a fluorine atom) and a hydroxyl group C 1-6 alkyl group optionally substituted with substituents (eg methyl, isopropyl), (4) C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg fluorine atom) a group (eg, methoxy, ethoxy), (5) a carboxy group, (6) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), (7) a carbamoyl group, or ( 8) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg methylcarbamoyl);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), 및 (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring B is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), and (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1-3 hydroxy groups. optionally further substituted with (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents;

X6는 수소 원자, 또는 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, a fluorine atom or a chlorine atom);

X7은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 7 is a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom);

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 탄소 원자), (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), (2) C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), 및 (4) 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring E is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (4) optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from amino groups;

X10은 수소 원자이거나 (1) 히드록시기, 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸) 및 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 1,1-디메틸프로필), (2) 히드록시기 및 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실), (3) 히드록시기로 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐), (4) C1-6 알킬-카보닐기(예를 들어, 메틸카보닐), 및 (5) C3-10 시클로알킬-카보닐기(예를 들어, 시클로프로필카보닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기임)인 화합물 (I). X 10 is a hydrogen atom or (1) from a hydroxy group, a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with a hydroxy group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 selected substituents (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl), (2) a hydroxyl group and a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group (eg methyl) (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclo hexyl), (3) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with a hydroxy group (eg, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl), (4) C 1-6 optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from an alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl), and (5) a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopropylcarbonyl). is an amino group).

[화합물 C-5][Compound C-5]

고리 A는 다음의 화학식: Ring A is of the formula:

Figure 112019024243852-pct00047
Figure 112019024243852-pct00047

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1) 염소 원자, (2) 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a chlorine atom, (2) a hydroxy group substituted with methyl, trifluoromethyl, or (3) methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl;

R2는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 시아노기, (3) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자) 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 또는 (4) 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)이고; R 2 is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) a cyano group, (3) a halogen atom (eg, a fluorine atom) and a hydroxy group a C 1-6 alkyl group (eg methyl), or (4) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg fluorine atom) (eg methoxy )ego;

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), 및 (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring B is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), and (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1-3 hydroxy groups. optionally further substituted with (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents;

X6는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;

X7은 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom;

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 (1) C1-6 알킬기 및 (2) 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring E is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from (1) a C 1-6 alkyl group and (2) an amino group;

X10은 (1) 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸), (2) 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), 및 (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기임)인 화합물 (I). X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl), (2) C 3 optionally substituted with a hydroxy group -10 with 1 or 2 substituents selected from a cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl), and (3) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuranyl). is an optionally substituted amino group).

[화합물 D-5][Compound D-5]

고리 A는 다음의 화학식: Ring A is of the formula:

Figure 112019024243852-pct00048
Figure 112019024243852-pct00048

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1) 염소 원자, (2) 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a chlorine atom, (2) a hydroxy group substituted with methyl, trifluoromethyl, or (3) methyl or trifluoromethyl;

R2는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자) 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 또는 (3) 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)이고; R 2 is a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) a halogen atom (eg, a fluorine atom) and a hydroxy group (eg, methyl), or (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), 및 (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring B is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), and (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1-3 hydroxy groups. optionally further substituted with (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents;

X6는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;

X7은 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom;

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 C1-6 알킬기로 선택적으로 추가 치환되고; ring E is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) C 1-6 alkyl groups;

X10은 (1) C1-6 알킬기(예를 들어, 이소프로필), (2) C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필), 및 (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기임)인 화합물 (I). X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group (eg, isopropyl), (2) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), and (3) 3- to 14-membered non-aromatic Compound (I) which is an amino group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from a heterocyclic group (eg tetrahydrofuranyl).

[화합물 A-I][Compound A-I]

고리 A는 (1) 다음의 화학식: Ring A is (1) of the formula:

Figure 112019024243852-pct00049
Figure 112019024243852-pct00049

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1)할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 또는 (3) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸)로 선택적으로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) optionally a hydroxy group optionally substituted with halogenated methyl (eg, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl);

R2는 (1)할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 히드록시기, (3) 시아노기, (4) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 이소프로필), (5) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시, 에톡시), (6) 카복시기, (7) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐), (8) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기(예를 들어, 메틸아미노), (9) 카바모일기, 또는 (10) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기(예를 들어, 메틸카바모일)이고; R 2 is (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a hydroxyl group, (3) a cyano group, (4) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, , methyl, isopropyl), (5) optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg methoxy, ethoxy), (6) carboxy group, (7) optionally substituted C 1-6 alkoxy - a carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), (8) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, methylamino), (9) a carbamoyl group, or (10) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 이소프로필), (3) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), (4) 카복시기, (5) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 에톡시카보닐), 및 (6) 카바모일기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환됨), 또는 (2) 다음의 화학식: Ring B is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl), (3) an optionally substituted Ci- 6 alkoxy groups (eg, methoxy), (4) carboxy groups, (5) optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl groups (eg ethoxycarbonyl), and (6) carbamo optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from diols), or (2) the formula:

Figure 112019024243852-pct00050
Figure 112019024243852-pct00050

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 벤젠 고리, 5- 내지 7-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 푸란 고리, 피리딘 고리), 또는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; Ring D is a benzene ring, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, an imidazole ring, a pyrazole ring, a furan ring, a pyridine ring), or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, , a dihydrofuran ring);

고리 D는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 히드록시기, 및 (3) C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring D is 1 to 3 (preferably, optionally further substituted with 1 or 2, more preferably 1) substituents;

X6는 수소 원자, 또는 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, a fluorine atom or a chlorine atom);

X7은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 7 is a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom);

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 탄소 원자), (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), 및 (4) 선택적으로 치환된 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring E is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg methyl), (3) an optionally substituted C 1 - optionally with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from 6 alkoxy groups (eg methoxy), and (4) optionally substituted amino groups. further substituted;

X10은 수소 원자이거나 (1) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 1,1-디메틸프로필, 이소펜틸), (2) 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실), (3) 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐), (4) 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리기(예를 들어, 피라졸릴), (5) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬-카보닐기(예를 들어, 메틸카보닐), 및 (6) 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬-카보닐기(예를 들어, 시클로프로필카보닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기이거나; X 10 is a hydrogen atom or (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl, isopentyl); (2) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl), (3) an optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, , oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl), (4) optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (eg pyrazolyl), (5) optionally selected from a C 1-6 alkyl-carbonyl group substituted with (eg, methylcarbonyl), and (6) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopropylcarbonyl). an amino group optionally substituted with 1 or 2 substituents;

X9 및 X10는 서로 결합하여, 각각 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리, 피리딘 고리) 또는 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로피롤 고리, 테트라히드로피리딘 고리, 디히드로옥사진 고리)를 형성함)인 화합물 (I). X 9 and X 10 are bonded to each other, each of which is an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, pyrazole ring, pyridine ring) or 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle (eg, For example, it forms a dihydropyrrole ring, a tetrahydropyridine ring, a dihydrooxazine ring).

[화합물 B-I][Compound B-I]

고리 A는 (1) 다음의 화학식: Ring A is (1) of the formula:

Figure 112019024243852-pct00051
Figure 112019024243852-pct00051

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1)할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 또는 (3) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸)로 선택적으로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) optionally a hydroxy group optionally substituted with halogenated methyl (eg, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl);

R2는 (1)할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 히드록시기, (3) 시아노기, (4) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자), 히드록시기 및 C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 이소프로필), (5) 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시, 에톡시), (6) 카복시기, (7) C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐), (8) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기(예를 들어, 메틸아미노), (9) 카바모일기, 또는 (10) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기(예를 들어, 메틸카바모일)이고; R 2 is (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a hydroxy group, (3) a cyano group, (4) a halogen atom (eg, a fluorine atom), a hydroxy group, and C 1-6 alkyl group (eg methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg methoxycarbonyl), (5) C 1-6 alkoxy group (eg methoxy, ethoxy) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg fluorine atom), (6) carboxy group, (7) C 1-6 Alkoxy-carbonyl group (eg methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), (8) mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg methylamino), (9) carbamoyl group, or (10) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 히드록시기 및 C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), (4) 카복시기, (5) C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 에톡시카보닐), 및 (6) 카바모일기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환됨), 또는 (2) 다음의 화학식: Ring B is optionally with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom (eg chlorine atom), (2) a hydroxy group and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg methoxycarbonyl) C 1-6 alkyl group (eg, methyl) substituted with (3) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (4) carboxy group, (5) C 1-6 alkoxy-carbo Optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from a nyl group (eg, ethoxycarbonyl), and (6) a carbamoyl group ), or (2) the formula:

Figure 112019024243852-pct00052
Figure 112019024243852-pct00052

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 벤젠 고리, 5- 내지 7-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 푸란 고리, 피리딘 고리), 또는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; Ring D is a benzene ring, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, an imidazole ring, a pyrazole ring, a furan ring, a pyridine ring), or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, , a dihydrofuran ring);

고리 D는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 히드록시기, 및 (3) C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring D is 1 to 3 (preferably, optionally further substituted with 1 or 2, more preferably 1) substituents;

X6는 수소 원자, 또는 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, a fluorine atom or a chlorine atom);

X7은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 7 is a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom);

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 탄소 원자), (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), (2) C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), 및 (4) 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring E is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (4) optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from amino groups;

X10은 수소 원자이거나 (1) (i) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자), (ii) 히드록시기, (iii) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸), (iv) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기(예들 들어, 메틸)로 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐), 및 (v) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 1,1-디메틸프로필, 이소펜틸), (2) 히드록시기 및 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실) (3) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐) (4) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리기(예를 들어, 피라졸릴), (5) C1-6 알킬-카보닐기(예를 들어, 메틸카보닐), 및 (6) C3-10 시클로알킬-카보닐기(예를 들어, 시클로프로필카보닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기이거나; X 10 is a hydrogen atom or (1) (i) a halogen atom (eg, a fluorine atom), (ii) a hydroxy group, (iii) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl), (iv) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg methyl) (eg , tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl), and (v) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkoxy group (eg methoxy) (eg For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl, isopentyl), (2) a hydroxy group and a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group (e.g. , methyl) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl) (3) 3 optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups - to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl) (4) 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with methyl) (eg, pyrazolyl), (5) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl), and (6) ) an amino group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopropylcarbonyl);

X9 및 X10는 서로 결합하여, 각각 옥소기로 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리, 피리딘 고리) 또는 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로피롤 고리, 테트라히드로피리딘 고리, 디히드로옥사진 고리)를 형성함)인 화합물 (I). X 9 and X 10 are bonded to each other, each of a 5- to 14-membered aromatic heterocycle optionally substituted with an oxo group (eg, a pyrazole ring, a pyridine ring) or a 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle ( compounds (I) which form, for example, a dihydropyrrole ring, a tetrahydropyridine ring, a dihydrooxazine ring).

[화합물 C-I][Compound C-I]

고리 A는 (1) 다음의 화학식: Ring A is (1) of the formula:

Figure 112019024243852-pct00053
Figure 112019024243852-pct00053

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, (2) 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group optionally substituted with methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl;

R2는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 시아노기, (3) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자) 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (4) 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시). 또는 (5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기(예를 들어, 메틸아미노)이고; R 2 is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a cyano group, (3) a halogen atom (eg, a fluorine atom) and a hydroxyl group C 1-6 alkyl group optionally substituted with substituents (eg methyl), (4) C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg fluorine atom) (eg For example, methoxy). or (5) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, methylamino);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 및 (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환됨), 또는 (2) 다음의 화학식: Ring B is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1-3 hydroxy groups (eg, methyl), and (3) a C 1 - 6 optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from alkoxy groups (eg methoxy), or (2) Formula of:

Figure 112019024243852-pct00054
Figure 112019024243852-pct00054

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 5- 내지 7-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 이미다졸 고리, 푸란 고리), 또는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; ring D is a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, an imidazole ring, a furan ring), or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, a dihydrofuran ring);

고리 D는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자) 및 (2) 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring D is optionally selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom) and (2) a hydroxy group with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents further substituted;

X6는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;

X7은 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom;

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 (1) C1-6 알킬기 및 (2) 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring E is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from (1) a C 1-6 alkyl group and (2) an amino group;

X10은 (1) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐), 및 (4) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기(예들 들어, 메틸)로 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리기(예를 들어, 피라졸릴)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기이거나; X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxyl group and a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuranyl) (eg, For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl), (2) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg cyclopropyl, cyclohexyl); (3) 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic groups (eg, oxetanyl, tetrahydrofuranyl), and (4) 1-3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl) optionally an amino group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl) substituted with ;

X9 및 X10은 서로 결합하여 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리)를 형성함)인 화합물 (I). Compound (I), wherein X 9 and X 10 are combined with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring).

[화합물 D-I][Compound D-I]

고리 A는 (1) 다음의 화학식: Ring A is (1) of the formula:

Figure 112019024243852-pct00055
Figure 112019024243852-pct00055

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1) 염소 원자, 브롬 원자, (2) 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl or trifluoromethyl;

R2는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자) 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 또는 (3) 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)이고; R 2 is C 1 optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a halogen atom (eg, a fluorine atom) and a hydroxy group; -6 alkyl group (eg methyl), or (3) a C 1-6 alkoxy group (eg methoxy) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg fluorine atom);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), 및 (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환됨), 또는 (2) 다음의 화학식: Ring B is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), and (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1-3 hydroxy groups. (preferably 1 or 2, more preferably 1) optionally further substituted with substituents), or (2) the formula:

Figure 112019024243852-pct00056
Figure 112019024243852-pct00056

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, a dihydrofuran ring);

X6는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;

X7은 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom;

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 C1-6 알킬기로 선택적으로 추가 치환되고; ring E is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) C 1-6 alkyl groups;

X10은 (1) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 이소프로필), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), 및 (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기이거나; X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg isopropyl), (2) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups ( an amino group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from, for example, cyclopropyl, cyclohexyl), and (3) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuranyl). is;

X9 및 X10은 서로 결합하여 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리)를 형성함)인 화합물 (I). Compound (I), wherein X 9 and X 10 are combined with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring).

[화합물 A-1-I][Compound A-1-I]

고리 A는 다음의 화학식: Ring A is of the formula:

Figure 112019024243852-pct00057
Figure 112019024243852-pct00057

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1)할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 또는 (3) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸)로 선택적으로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) optionally a hydroxy group optionally substituted with halogenated methyl (eg, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl);

R2는 (1)할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 히드록시기, (3) 시아노기, (4) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 이소프로필), (5) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시, 에톡시), (6) 카복시기, (7) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐), (8) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기(예를 들어, 메틸아미노), (9) 카바모일기, 또는 (10) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기(예를 들어, 메틸카바모일)이고; R 2 is (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a hydroxyl group, (3) a cyano group, (4) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, , methyl, isopropyl), (5) optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg methoxy, ethoxy), (6) carboxy group, (7) optionally substituted C 1-6 alkoxy - a carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), (8) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, methylamino), (9) a carbamoyl group, or (10) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), (4) 카복시기, (5) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 에톡시카보닐), 및 (6) 카바모일기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring B is (1) a halogen atom (eg chlorine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg methyl), (3) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (4) a carboxy group, (5) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), and (6) a carbamoyl group. optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents;

X6는 수소 원자, 또는 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, a fluorine atom or a chlorine atom);

X7은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 7 is a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom);

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 탄소 원자), (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), 및 (4) 선택적으로 치환된 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring E is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg methyl), (3) an optionally substituted C 1 - optionally with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from 6 alkoxy groups (eg methoxy), and (4) optionally substituted amino groups. further substituted;

X10은 수소 원자이거나 (1) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 1,1-디메틸프로필, 이소펜틸), (2) 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실), (3) 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐), (4) 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리기(예를 들어, 피라졸릴), (5) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬-카보닐기(예를 들어, 메틸카보닐), 및 (6) 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬-카보닐기(예를 들어, 시클로프로필카보닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기이거나; X 10 is a hydrogen atom or (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl, isopentyl); (2) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl), (3) an optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, , oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl), (4) optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (eg pyrazolyl), (5) optionally selected from a C 1-6 alkyl-carbonyl group substituted with (eg, methylcarbonyl), and (6) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopropylcarbonyl). an amino group optionally substituted with 1 or 2 substituents;

X9 및 X10는 서로 결합하여, 각각 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리, 피리딘 고리) 또는 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로피롤 고리, 테트라히드로피리딘 고리, 디히드로옥사진 고리)를 형성함)인 화합물 (I). X 9 and X 10 are bonded to each other, each of which is an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, pyrazole ring, pyridine ring) or 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle (eg, For example, it forms a dihydropyrrole ring, a tetrahydropyridine ring, a dihydrooxazine ring).

[화합물 B-1-I][Compound B-1-I]

고리 A는 다음의 화학식: Ring A is of the formula:

Figure 112019024243852-pct00058
Figure 112019024243852-pct00058

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1)할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 또는 (3) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸)로 선택적으로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) optionally a hydroxy group optionally substituted with halogenated methyl (eg, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl);

R2는 (1)할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 히드록시기, (3) 시아노기, (4) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자), 히드록시기 및 C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 이소프로필), (5) 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시, 에톡시), (6) 카복시기, (7) C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐), (8) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기(예를 들어, 메틸아미노), (9) 카바모일기, 또는 (10) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기(예를 들어, 메틸카바모일)이고; R 2 is (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a hydroxy group, (3) a cyano group, (4) a halogen atom (eg, a fluorine atom), a hydroxy group, and C 1-6 alkyl group (eg methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg methoxycarbonyl), (5) C 1-6 alkoxy group (eg methoxy, ethoxy) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg fluorine atom), (6) carboxy group, (7) C 1-6 Alkoxy-carbonyl group (eg methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), (8) mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg methylamino), (9) carbamoyl group, or (10) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 히드록시기 및 C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), (4) 카복시기, (5) C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 에톡시카보닐), 및 (6) 카바모일기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring B is optionally with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom (eg chlorine atom), (2) a hydroxy group and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg methoxycarbonyl) C 1-6 alkyl group (eg, methyl) substituted with (3) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (4) carboxy group, (5) C 1-6 alkoxy-carbo Optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from a nyl group (eg, ethoxycarbonyl), and (6) a carbamoyl group become;

X6는 수소 원자, 또는 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, a fluorine atom or a chlorine atom);

X7은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 7 is a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom);

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 탄소 원자), (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), (2) C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), 및 (4) 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring E is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (4) optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from amino groups;

X10은 수소 원자이거나 (1) (i) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자), (ii) 히드록시기, (iii) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸), (iv) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기(예들 들어, 메틸)로 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐), 및 (v) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 1,1-디메틸프로필, 이소펜틸), (2) 히드록시기 및 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실) (3) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐) (4) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리기(예를 들어, 피라졸릴), (5) C1-6 알킬-카보닐기(예를 들어, 메틸카보닐), 및 (6) C3-10 시클로알킬-카보닐기(예를 들어, 시클로프로필카보닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기이거나; X 10 is a hydrogen atom or (1) (i) a halogen atom (eg, a fluorine atom), (ii) a hydroxy group, (iii) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl), (iv) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg methyl) (eg , tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl), and (v) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkoxy group (eg methoxy) (eg For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl, isopentyl), (2) a hydroxy group and a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group (e.g. , methyl) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl) (3) 3 optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups - to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl) (4) 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with methyl) (eg, pyrazolyl), (5) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl), and (6) ) an amino group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopropylcarbonyl);

X9 및 X10는 서로 결합하여, 각각 옥소기로 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리, 피리딘 고리) 또는 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로피롤 고리, 테트라히드로피리딘 고리, 디히드로옥사진 고리)를 형성함)인 화합물 (I). X 9 and X 10 are bonded to each other, each of a 5- to 14-membered aromatic heterocycle optionally substituted with an oxo group (eg, a pyrazole ring, a pyridine ring) or a 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle ( compounds (I) which form, for example, a dihydropyrrole ring, a tetrahydropyridine ring, a dihydrooxazine ring).

[화합물 C-1-I][Compound C-1-I]

고리 A는 다음의 화학식: Ring A is of the formula:

Figure 112019024243852-pct00059
Figure 112019024243852-pct00059

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, (2) 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group optionally substituted with methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl;

R2는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 시아노기, (3) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자) 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (4) 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시). 또는 (5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기(예를 들어, 메틸아미노)이고; R 2 is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a cyano group, (3) a halogen atom (eg, a fluorine atom) and a hydroxyl group C 1-6 alkyl group optionally substituted with substituents (eg methyl), (4) C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg fluorine atom) (eg For example, methoxy). or (5) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, methylamino);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 및 (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring B is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1-3 hydroxy groups (eg, methyl), and (3) a C 1 - optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from 6 alkoxy groups (eg methoxy);

X6는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;

X7은 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom;

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 (1) C1-6 알킬기 및 (2) 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring E is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from (1) a C 1-6 alkyl group and (2) an amino group;

X10은 (1) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐), 또는 (4) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기(예들 들어, 메틸)로 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리기(예를 들어, 피라졸릴)이고; X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxyl group and a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuranyl) (eg, For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl), (2) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg cyclopropyl, cyclohexyl); (3) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl, tetrahydrofuranyl), or (4) 1-3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl) optionally a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group substituted with (eg, pyrazolyl);

X9 및 X10은 서로 결합하여 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리)를 형성함)인 화합물 (I). Compound (I), wherein X 9 and X 10 are combined with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring).

[화합물 D-1-I][Compound D-1-I]

고리 A는 다음의 화학식: Ring A is of the formula:

Figure 112019024243852-pct00060
Figure 112019024243852-pct00060

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1) 염소 원자, 브롬 원자, (2) 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl or trifluoromethyl;

R2는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자) 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 또는 (3) 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)이고; R 2 is C 1 optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a halogen atom (eg, a fluorine atom) and a hydroxy group; -6 alkyl group (eg methyl), or (3) a C 1-6 alkoxy group (eg methoxy) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg fluorine atom);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), 및 (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring B is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), and (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1-3 hydroxy groups. optionally further substituted with (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents;

X6는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;

X7은 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom;

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 C1-6 알킬기로 선택적으로 추가 치환되고; ring E is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) C 1-6 alkyl groups;

X10은 (1) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 이소프로필), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), 및 (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기이거나; X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg isopropyl), (2) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups ( an amino group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from, for example, cyclopropyl, cyclohexyl), and (3) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuranyl). is;

X9 및 X10은 서로 결합하여 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리)를 형성함)인 화합물 (I). Compound (I), wherein X 9 and X 10 are combined with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring).

[화합물 A-2-I][Compound A-2-I]

고리 A는 다음의 화학식: Ring A is of the formula:

Figure 112019024243852-pct00061
Figure 112019024243852-pct00061

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 벤젠 고리, 5- 내지 7-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 푸란 고리, 피리딘 고리), 또는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; Ring D is a benzene ring, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, an imidazole ring, a pyrazole ring, a furan ring, a pyridine ring), or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, , a dihydrofuran ring);

고리 D는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 히드록시기, 및 (3) C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring D is 1 to 3 (preferably, optionally further substituted with 1 or 2, more preferably 1) substituents;

X6은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)이고; X 6 is a halogen atom (eg, a fluorine atom);

X7은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)이고; X 7 is a halogen atom (eg, a fluorine atom);

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom);

X10은 선택적으로 치환된 아미노기이고; X 10 is an optionally substituted amino group;

X9 및 X10은 서로 결합하여 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리)를 형성함)인 화합물 (I). Compound (I), wherein X 9 and X 10 are taken together to form an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring).

[화합물 B-2-I][Compound B-2-I]

고리 A는 다음의 화학식: Ring A is of the formula:

Figure 112019024243852-pct00062
Figure 112019024243852-pct00062

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 벤젠 고리, 5- 내지 7-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 푸란 고리, 피리딘 고리), 또는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; Ring D is a benzene ring, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, an imidazole ring, a pyrazole ring, a furan ring, a pyridine ring), or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, , a dihydrofuran ring);

고리 D는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 히드록시기, 및 (3) C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring D is 1 to 3 (preferably, optionally further substituted with 1 or 2, more preferably 1) substituents;

X6은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)이고; X 6 is a halogen atom (eg, a fluorine atom);

X7은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)이고; X 7 is a halogen atom (eg, a fluorine atom);

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom);

X10은 (1) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 이소프로필) 및 (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예들 들어, 시클로헥실)로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기이거나; X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg isopropyl) and (2) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups ( for example, an amino group optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from cyclohexyl);

X9 및 X10은 서로 결합하여 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리)를 형성함)인 화합물 (I). Compound (I), wherein X 9 and X 10 are combined with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring).

[화합물 C-2-I][Compound C-2-I]

고리 A는 다음의 화학식: Ring A is of the formula:

Figure 112019024243852-pct00063
Figure 112019024243852-pct00063

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 5- 내지 7-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 이미다졸 고리, 푸란 고리), 또는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; ring D is a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, an imidazole ring, a furan ring), or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, a dihydrofuran ring);

고리 D는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자) 및 (2) 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring D is optionally selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom) and (2) a hydroxy group with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents further substituted;

X6은 불소 원자이고; X 6 is a fluorine atom;

X7은 불소 원자이고; X 7 is a fluorine atom;

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom);

X10은 (1) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 이소프로필) 및 (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예들 들어, 시클로헥실)로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기이고; X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg isopropyl) and (2) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups ( for example, an amino group optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from cyclohexyl);

X9 및 X10은 서로 결합하여 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리)를 형성함)인 화합물 (I). Compound (I), wherein X 9 and X 10 are combined with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring).

[화합물 D-2-I][Compound D-2-I]

고리 A는 다음의 화학식: Ring A is of the formula:

Figure 112019024243852-pct00064
Figure 112019024243852-pct00064

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, a dihydrofuran ring);

X6은 불소 원자이고; X 6 is a fluorine atom;

X7은 불소 원자이고; X 7 is a fluorine atom;

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom);

X10은 아미노기이고; X 10 is an amino group;

X9 및 X10은 서로 결합하여 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리)를 형성함)인 화합물 (I). Compound (I), wherein X 9 and X 10 are combined with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring).

[화합물 A-3-I][Compound A-3-I]

고리 A는 (1) 다음의 화학식: Ring A is (1) of the formula:

Figure 112019024243852-pct00065
Figure 112019024243852-pct00065

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1)할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 또는 (3) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸)로 선택적으로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) optionally halogenated methyl (eg, hydroxy group optionally substituted with methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl);

R2는 (1)할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 히드록시기, (3) 시아노기, (4) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 이소프로필), (5) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시, 에톡시), (6) 카복시기, (7) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐), (8) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기(예를 들어, 메틸아미노), (8) 카바모일기, 또는 (10) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기(예를 들어, 메틸카바모일)이고; R 2 is (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a hydroxyl group, (3) a cyano group, (4) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, , methyl, isopropyl), (5) optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg methoxy, ethoxy), (6) carboxy group, (7) optionally substituted C 1-6 alkoxy -carbonyl group (eg methoxycarbonyl), (8) mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg methylamino), (8) carbamoyl group, or (10) mono- or a di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 이소프로필) 및 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환됨), 또는 (2) 다음의 화학식: Ring B is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg methyl, isopropyl) and an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (e.g. methoxy) optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from, or (2) the formula:

Figure 112019024243852-pct00066
Figure 112019024243852-pct00066

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 5- 내지 7-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 푸란 고리), 또는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; Ring D is a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, an imidazole ring, a pyrazole ring, a furan ring), or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, a dihydrofuran ring) ego;

고리 D는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 히드록시기, 및 (3) C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring D is 1 to 3 (preferably, optionally further substituted with 1 or 2, more preferably 1) substituents;

X6는 수소 원자, 또는 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, a fluorine atom or a chlorine atom);

X7은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 7 is a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom);

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 탄소 원자), (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), 및 (4) 선택적으로 치환된 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring E is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg methyl), (3) an optionally substituted C 1 - optionally with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from 6 alkoxy groups (eg methoxy), and (4) optionally substituted amino groups. further substituted;

X10은 수소 원자이거나 (1) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 1,1-디메틸프로필, 이소펜틸), (2) 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실), (3) 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐), (4) 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리기(예를 들어, 피라졸릴), (5) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬-카보닐기(예를 들어, 메틸카보닐), 및 (6) 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬-카보닐기(예를 들어, 시클로프로필카보닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기임)인 화합물 (I). X 10 is a hydrogen atom or (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl, isopentyl); (2) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl), (3) an optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, , oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl), (4) optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (eg pyrazolyl), (5) optionally selected from a C 1-6 alkyl-carbonyl group substituted with (eg, methylcarbonyl), and (6) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopropylcarbonyl). (I) is an amino group optionally substituted with 1 or 2 substituents.

[화합물 B-3-I][Compound B-3-I]

고리 A는 (1) 다음의 화학식: Ring A is (1) of the formula:

Figure 112019024243852-pct00067
Figure 112019024243852-pct00067

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1)할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 또는 (3) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸)로 선택적으로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) optionally halogenated methyl (eg, hydroxy group optionally substituted with methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl);

R2는 (1)할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 히드록시기, (3) 시아노기, (4) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자), 히드록시기 및 C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시키보닐)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 이소프로필), (5) 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시, 에톡시), (6) 카복시기, (7) C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐), (8) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기(예를 들어, 메틸아미노), (9) 카바모일기, 또는 (10) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기(예를 들어, 메틸카바모일)이고; R 2 is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) a hydroxy group, (3) a cyano group, (4) a halogen atom (eg, a fluorine atom), a hydroxy group, and a C 1-6 alkoxy- C 1-6 alkyl group (eg methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a carbonyl group (eg methoxycarbonyl), (5) 1 to 3 halogen atoms A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with (eg, a fluorine atom), (6) a carboxy group, (7) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), (8) mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg methylamino), (9) carbamoyl group, or (10) mono- or di-C 1 -6 is an alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 히드록시기 및 C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 및 (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환됨), 또는 (2) 다음의 화학식: Ring B is optionally with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom (eg chlorine atom), (2) a hydroxy group and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg methoxycarbonyl) 1 to 3 (preferably, 1 or 2) selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) substituted with, and (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy). , more preferably 1) optionally further substituted with a substituent of), or (2) the formula:

Figure 112019024243852-pct00068
Figure 112019024243852-pct00068

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 5- 내지 7-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 푸란 고리), 또는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; Ring D is a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, an imidazole ring, a pyrazole ring, a furan ring), or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, a dihydrofuran ring) ego;

고리 D는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 히드록시기, 및 (3) C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring D is 1 to 3 (preferably, optionally further substituted with 1 or 2, more preferably 1) substituents;

X6는 수소 원자, 또는 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, a fluorine atom or a chlorine atom);

X7은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 7 is a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom);

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 탄소 원자), (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), (2) C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), 및 (4) 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring E is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (4) optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from amino groups;

X10은 수소 원자이거나 (1) (i) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자), (ii) 히드록시기, (iii) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸), (iv) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기(예들 들어, 메틸)로 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐), 및 (v) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 1,1-디메틸프로필, 이소펜틸), (2) 히드록시기 및 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실) (3) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐) (4) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리기(예를 들어, 피라졸릴), (5) C1-6 알킬-카보닐기(예를 들어, 메틸카보닐), 및 (6) C3-10 시클로알킬-카보닐기(예를 들어, 시클로프로필카보닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기임)인 화합물 (I). X 10 is a hydrogen atom or (1) (i) a halogen atom (eg, a fluorine atom), (ii) a hydroxy group, (iii) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl), (iv) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg methyl) (eg , tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl), and (v) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkoxy group (eg methoxy) (eg For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl, isopentyl), (2) a hydroxy group and a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group (e.g. , methyl) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl) (3) 3 optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups - to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl) (4) 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with methyl) (eg, pyrazolyl), (5) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl), and (6) ) is an amino group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group (eg cyclopropylcarbonyl).

[화합물 C-3-I][Compound C-3-I]

고리 A는 (1) 다음의 화학식: Ring A is (1) of the formula:

Figure 112019024243852-pct00069
Figure 112019024243852-pct00069

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1) 염소 원자, (2) 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a chlorine atom, (2) a hydroxy group substituted with methyl, trifluoromethyl, or (3) methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl;

R2는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 시아노기, (3) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자) 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (4) 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시). 또는 (5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기(예를 들어, 메틸아미노)이고; R 2 is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) a cyano group, (3) a halogen atom (eg, a fluorine atom) and a hydroxy group a C 1-6 alkyl group (eg methyl), (4) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg fluorine atom) (eg methoxy) . or (5) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, methylamino);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 및 (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환됨), 또는 (2) 다음의 화학식: Ring B is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1-3 hydroxy groups (eg, methyl), and (3) a C 1 - 6 optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from alkoxy groups (eg methoxy), or (2) Formula of:

Figure 112019024243852-pct00070
Figure 112019024243852-pct00070

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 5- 내지 7-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 이미다졸 고리, 푸란 고리), 또는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; ring D is a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, an imidazole ring, a furan ring), or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, a dihydrofuran ring);

고리 D는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 히드록시기, 및 (3) C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring D is 1 to 3 (preferably, optionally further substituted with 1 or 2, more preferably 1) substituents;

X6는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;

X7은 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom;

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 (1) C1-6 알킬기 및 (2) 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring E is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from (1) a C 1-6 alkyl group and (2) an amino group;

X10은 (1) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐), 또는 (4) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기(예들 들어, 메틸)로 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리기(예를 들어, 피라졸릴)임)인 화합물 (I). X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxyl group and a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuranyl) (eg, For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl), (2) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg cyclopropyl, cyclohexyl); (3) 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl, tetrahydrofuranyl), or (4) 1-3 C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally Compound (I) which is a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl) substituted with

[화합물 D-3-I][Compound D-3-I]

고리 A는 (1) 다음의 화학식: Ring A is (1) of the formula:

Figure 112019024243852-pct00071
Figure 112019024243852-pct00071

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1) 염소 원자, (2) 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a chlorine atom, (2) a hydroxy group substituted with methyl, trifluoromethyl, or (3) methyl or trifluoromethyl;

R2는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자) 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 또는 (3) 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)이고; R 2 is a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) a halogen atom (eg, a fluorine atom) and a hydroxy group (eg, methyl), or (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), 및 (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환됨), 또는 (2) 다음의 화학식: Ring B is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), and (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1-3 hydroxy groups. (preferably 1 or 2, more preferably 1) optionally further substituted with substituents), or (2) the formula:

Figure 112019024243852-pct00072
Figure 112019024243852-pct00072

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, a dihydrofuran ring);

X6는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;

X7은 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom;

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 C1-6 알킬기로 선택적으로 추가 치환되고; ring E is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) C 1-6 alkyl groups;

X10은 (1) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 이소프로필), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), 및 (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기임)인 화합물 (I). X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg isopropyl), (2) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups ( an amino group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from, for example, cyclopropyl, cyclohexyl), and (3) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuranyl). ), which is compound (I).

[화합물 A-4-I][Compound A-4-I]

고리 A는 (1) 다음의 화학식: Ring A is (1) of the formula:

Figure 112019024243852-pct00073
Figure 112019024243852-pct00073

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1)할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 또는 (3) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸)로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) optionally a hydroxy group substituted with halogenated methyl (eg, methyl);

R2는 (1)할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 시아노기, (3) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (4) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), (5) 카복시기, (6) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐), 또는 (7) 카바모일기이고; R 2 is (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a cyano group, (3) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl), ( 4) optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg methoxy), (5) carboxy group, (6) optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg methoxycarbo) nyl, ethoxycarbonyl), or (7) a carbamoyl group;

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), (4) 카복시기, (5) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 에톡시카보닐), 및 (6) 카바모일기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환됨), 또는 (2) 다음의 화학식: Ring B is (1) a halogen atom (eg chlorine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg methyl), (3) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (4) a carboxy group, (5) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), and (6) a carbamoyl group. optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents of

Figure 112019024243852-pct00074
Figure 112019024243852-pct00074

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 벤젠 고리, 5- 내지 7-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피리딘 고리), 또는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; ring D is a benzene ring, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, a pyridine ring), or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, a dihydrofuran ring);

X6은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)이고; X 6 is a halogen atom (eg, a fluorine atom);

X7은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)이고; X 7 is a halogen atom (eg, a fluorine atom);

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom);

X9 및 X10는 서로 결합하여, 각각 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리, 피리딘 고리) 또는 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로피롤 고리, 테트라히드로피리딘 고리, 디히드로옥사진 고리)를 형성함)인 화합물 (I). X 9 and X 10 are bonded to each other, each of which is an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, pyrazole ring, pyridine ring) or 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle (eg, For example, it forms a dihydropyrrole ring, a tetrahydropyridine ring, a dihydrooxazine ring).

[화합물 B-4-I][Compound B-4-I]

고리 A는 (1) 다음의 화학식: Ring A is (1) of the formula:

Figure 112019024243852-pct00075
Figure 112019024243852-pct00075

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1)할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 또는 (3) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸)로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) optionally a hydroxy group substituted with halogenated methyl (eg, methyl);

R2는 (1)할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 시아노기, (3) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자) 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (4) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), (5) 카복시기, (6) C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐), 또는 (7) 카바모일기이고; R 2 is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a cyano group, (3) a halogen atom (eg, a fluorine atom) and a hydroxyl group C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with two substituents, (4) C 1-6 alkoxy group (eg methoxy), (5) carboxy group, (6) C 1 - 6 is an alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), or (7) a carbamoyl group;

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), (4) 카복시기, (5) C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 에톡시카보닐), 및 (6) 카바모일기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환됨), 또는 (2) 다음의 화학식: Ring B is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1-3 hydroxy groups (eg methyl), (3) a C 1-6 1 selected from an alkoxy group (eg, methoxy), (4) a carboxy group, (5) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl), and (6) a carbamoyl group to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents optionally further substituted), or (2) the formula:

Figure 112019024243852-pct00076
Figure 112019024243852-pct00076

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 벤젠 고리, 5- 내지 7-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피리딘 고리), 또는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; ring D is a benzene ring, a 5- to 7-membered aromatic heterocycle (eg, a pyridine ring), or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, a dihydrofuran ring);

X6은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)이고; X 6 is a halogen atom (eg, a fluorine atom);

X7은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)이고; X 7 is a halogen atom (eg, a fluorine atom);

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom);

X9 및 X10는 서로 결합하여, 각각 옥소기로 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리, 피리딘 고리) 또는 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로피롤 고리, 테트라히드로피리딘 고리, 디히드로옥사진 고리)를 형성함)인 화합물 (I). X 9 and X 10 are bonded to each other, each of a 5- to 14-membered aromatic heterocycle optionally substituted with an oxo group (eg, a pyrazole ring, a pyridine ring) or a 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle ( (forms, for example, a dihydropyrrole ring, a tetrahydropyridine ring, a dihydrooxazine ring).

[화합물 C-4-I][Compound C-4-I]

고리 A는 (1) 다음의 화학식: Ring A is (1) of the formula:

Figure 112019024243852-pct00077
Figure 112019024243852-pct00077

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, (2) 메틸, 또는 (3) 메틸로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl;

R2는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 또는 (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)이고; R 2 is (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg, methyl), or (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 및 (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환됨), 또는 (2) 다음의 화학식: Ring B is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1-3 hydroxy groups (eg, methyl), and (3) a C 1 - 6 optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from alkoxy groups (eg methoxy), or (2) Formula of:

Figure 112019024243852-pct00078
Figure 112019024243852-pct00078

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, a dihydrofuran ring);

X6은 불소 원자이고; X 6 is a fluorine atom;

X7은 불소 원자이고; X 7 is a fluorine atom;

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom);

X9 및 X10은 서로 결합하여 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리)를 형성함)인 화합물 (I). Compound (I), wherein X 9 and X 10 are combined with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring).

[화합물 D-4-I][Compound D-4-I]

고리 A는 (1) 다음의 화학식: Ring A is (1) of the formula:

Figure 112019024243852-pct00079
Figure 112019024243852-pct00079

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1) 염소 원자, 브롬 원자, (2) 메틸, 또는 (3) 메틸로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl;

R2는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 또는 (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)이고; R 2 is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg, methyl), or (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), 및 (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환됨), 또는 (2) 다음의 화학식: Ring B is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), and (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1-3 hydroxy groups. (preferably 1 or 2, more preferably 1) optionally further substituted with substituents), or (2) the formula:

Figure 112019024243852-pct00080
Figure 112019024243852-pct00080

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; (wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (carbon atom, carbon atom);

고리 C는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자)로 선택적으로 추가 치환되고; ring C is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) halogen atoms (eg chlorine atoms);

고리 D는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리(예를 들어, 디히드로푸란 고리)이고; ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle (eg, a dihydrofuran ring);

X6은 불소 원자이고; X 6 is a fluorine atom;

X7은 불소 원자이고; X 7 is a fluorine atom;

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 탄소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom);

X9 및 X10은 서로 결합하여 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리(예를 들어, 피라졸 고리)를 형성함)인 화합물 (I). Compound (I), wherein X 9 and X 10 are combined with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle (eg, a pyrazole ring).

[화합물 A-5-I][Compound A-5-I]

고리 A는 다음의 화학식: Ring A is of the formula:

Figure 112019024243852-pct00081
Figure 112019024243852-pct00081

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1)할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 또는 (3) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸)로 선택적으로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) optionally a hydroxy group optionally substituted with halogenated methyl (eg, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl);

R2는 (1)할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 히드록시기, (3) 시아노기, (4) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 이소프로필), (5) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시, 에톡시), (6) 카복시기, (7) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐), (8) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기(예를 들어, 메틸아미노), (9) 카바모일기, 또는 (10) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기(예를 들어, 메틸카바모일)이고; R 2 is (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a hydroxyl group, (3) a cyano group, (4) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, , methyl, isopropyl), (5) optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg methoxy, ethoxy), (6) carboxy group, (7) optionally substituted C 1-6 alkoxy - a carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), (8) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, methylamino), (9) a carbamoyl group, or (10) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 이소프로필), (3) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), (4) 카복시기, (5) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 에톡시카보닐), 및 (6) 카바모일기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring B is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl), (3) an optionally substituted Ci- 6 alkoxy groups (eg, methoxy), (4) carboxy groups, (5) optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl groups (eg ethoxycarbonyl), and (6) carbamo optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from the group;

X6는 수소 원자, 또는 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, a fluorine atom or a chlorine atom);

X7은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 7 is a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom);

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 탄소 원자), (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), 및 (4) 선택적으로 치환된 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring E is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom), (2) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg methyl), (3) an optionally substituted C 1 - optionally with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from 6 alkoxy groups (eg methoxy), and (4) optionally substituted amino groups. further substituted;

X10은 수소 원자이거나 (1) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 1,1-디메틸프로필, 이소펜틸), (2) 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실), (3) 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐), (4) 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리기(예를 들어, 피라졸릴), (5) 선택적으로 치환된 C1-6 알킬-카보닐기(예를 들어, 메틸카보닐), 및 (6) 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬-카보닐기(예를 들어, 시클로프로필카보닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기임)인 화합물 (I). X 10 is a hydrogen atom or (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl, isopentyl); (2) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl), (3) an optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, , oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl), (4) optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (eg pyrazolyl), (5) optionally selected from a C 1-6 alkyl-carbonyl group substituted with (eg, methylcarbonyl), and (6) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopropylcarbonyl). (I) is an amino group optionally substituted with 1 or 2 substituents.

[화합물 B-5-I][Compound B-5-I]

고리 A는 다음의 화학식: Ring A is of the formula:

Figure 112019024243852-pct00082
Figure 112019024243852-pct00082

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1)할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 또는 (3) 선택적으로 할로겐화된 메틸(예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸)로 선택적으로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) optionally halogenated methyl (eg, methyl, trifluoromethyl), or (3) optionally a hydroxy group optionally substituted with halogenated methyl (eg, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl);

R2는 (1)할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 히드록시기, (3) 시아노기, (4) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자), 히드록시기 및 C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 이소프로필), (5) 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시, 에톡시), (6) 카복시기, (7) C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐), (8) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기(예를 들어, 메틸아미노), (9) 카바모일기, 또는 (10) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기(예를 들어, 메틸카바모일)이고; R 2 is (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a hydroxy group, (3) a cyano group, (4) a halogen atom (eg, a fluorine atom), a hydroxy group, and C 1-6 alkyl group (eg methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg methoxycarbonyl), (5) C 1-6 alkoxy group (eg methoxy, ethoxy) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg fluorine atom), (6) carboxy group, (7) C 1-6 Alkoxy-carbonyl group (eg methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), (8) mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg methylamino), (9) carbamoyl group, or (10) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 히드록시기 및 C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), (4) 카복시기, (5) C1-6 알콕시-카보닐기(예를 들어, 에톡시카보닐), 및 (6) 카바모일기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring B is optionally with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom (eg chlorine atom), (2) a hydroxy group and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg methoxycarbonyl) C 1-6 alkyl group (eg, methyl) substituted with (3) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (4) carboxy group, (5) C 1-6 alkoxy-carbo Optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from a nyl group (eg, ethoxycarbonyl), and (6) a carbamoyl group become;

X6는 수소 원자, 또는 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, a fluorine atom or a chlorine atom);

X7은 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자)이고; X 7 is a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom);

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 탄소 원자), (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, carbon atom), (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), (2) C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시), 및 (4) 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring E is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (3) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (4) optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from amino groups;

X10은 수소 원자이거나 (1) (i) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자), (ii) 히드록시기, (iii) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸), (iv) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기(예들 들어, 메틸)로 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐), 및 (v) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 1,1-디메틸프로필, 이소펜틸), (2) 히드록시기 및 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실) (3) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐) (4) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리기(예를 들어, 피라졸릴), (5) C1-6 알킬-카보닐기(예를 들어, 메틸카보닐), 및 (6) C3-10 시클로알킬-카보닐기(예를 들어, 시클로프로필카보닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기임)인 화합물 (I). X 10 is a hydrogen atom or (1) (i) a halogen atom (eg, a fluorine atom), (ii) a hydroxy group, (iii) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl), (iv) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg methyl) (eg , tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl), and (v) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkoxy group (eg methoxy) (eg For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl, isopentyl), (2) a hydroxy group and a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group (e.g. , methyl) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl) (3) 3 optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups - to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl) (4) 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with methyl) (eg, pyrazolyl), (5) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl), and (6) ) is an amino group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group (eg cyclopropylcarbonyl).

[화합물 C-5-I][Compound C-5-I]

고리 A는 다음의 화학식: Ring A is of the formula:

Figure 112019024243852-pct00083
Figure 112019024243852-pct00083

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, (2) 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group optionally substituted with methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl;

R2는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 시아노기, (3) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자) 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), (4) 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시). 또는 (5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기(예를 들어, 메틸아미노)이고; R 2 is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a cyano group, (3) a halogen atom (eg, a fluorine atom) and a hydroxyl group C 1-6 alkyl group optionally substituted with substituents (eg methyl), (4) C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg fluorine atom) (eg For example, methoxy). or (5) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, methylamino);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 및 (3) C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring B is (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1-3 hydroxy groups (eg, methyl), and (3) a C 1 - optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from 6 alkoxy groups (eg methoxy);

X6는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;

X7은 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom;

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 (1) C1-6 알킬기 및 (2) 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring E is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents selected from (1) a C 1-6 alkyl group and (2) an amino group;

X10은 (1) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐), 및 (4) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기(예들 들어, 메틸)로 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리기(예를 들어, 피라졸릴)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기임)인 화합물 (I). X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxyl group and a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuranyl) (eg, For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl), (2) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg cyclopropyl, cyclohexyl); (3) 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic groups (eg, oxetanyl, tetrahydrofuranyl), and (4) 1-3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl) optionally Compound (I), which is an amino group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl) substituted with

[화합물 D-5-I][Compound D-5-I]

고리 A는 다음의 화학식: Ring A is of the formula:

Figure 112019024243852-pct00084
Figure 112019024243852-pct00084

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1) 염소 원자, 브롬 원자, (2) 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl or trifluoromethyl;

R2는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자) 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 또는 (3) 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)이고; R 2 is C 1 optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a halogen atom (eg, a fluorine atom) and a hydroxy group; -6 alkyl group (eg methyl), or (3) a C 1-6 alkoxy group (eg methoxy) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg fluorine atom);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), 및 (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring B is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), and (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1-3 hydroxy groups. optionally further substituted with (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents;

X6는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;

X7은 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom;

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 질소 원자), (질소 원자, 탄소 원자) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (nitrogen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom);

고리 E는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 C1-6 알킬기로 선택적으로 추가 치환되고; ring E is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) C 1-6 alkyl groups;

X10은 (1) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 이소프로필), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), 및 (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기임)인 화합물 (I). X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg isopropyl), (2) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups ( an amino group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from, for example, cyclopropyl, cyclohexyl), and (3) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuranyl). ), which is compound (I).

[화합물 D-6-I][Compound D-6-I]

고리 A는 (1) 다음의 화학식: Ring A is (1) of the formula:

Figure 112019024243852-pct00085
Figure 112019024243852-pct00085

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (탄소 원자, 탄소 원자, 탄소 원자) 또는 (탄소 원자, 탄소 원자, 질소 원자)이고; (wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (carbon atom, carbon atom, carbon atom) or (carbon atom, carbon atom, nitrogen atom);

R1은 (1) 염소 원자, 브롬 원자, (2) 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 히드록시기이고; R 1 is (1) a chlorine atom, a bromine atom, (2) methyl, trifluoromethyl, or (3) a hydroxy group substituted with methyl or trifluoromethyl;

R2는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자) 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸), 또는 (3) 1 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자)로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기(예를 들어, 메톡시)이고; R 2 is C 1 optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a halogen atom (eg, a fluorine atom) and a hydroxy group; -6 alkyl group (eg methyl), or (3) a C 1-6 alkoxy group (eg methoxy) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg fluorine atom);

고리 B는 (1) 할로겐 원자(예를 들어, 염소 원자), 및 (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고; Ring B is 1 to 3 selected from (1) a halogen atom (eg, a chlorine atom), and (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1-3 hydroxy groups. optionally further substituted with (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents;

X6는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;

X7은 불소 원자 또는 염소 원자이고; X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom;

X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (탄소 원자, 질소 원자)이고; a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (carbon atom, nitrogen atom);

고리 E는 1 내지 3개(바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개)의 C1-6 알킬기로 선택적으로 추가 치환되고; ring E is optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) C 1-6 alkyl groups;

X10은 (1) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기(예를 들어, 이소프로필), (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기(예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), 및 (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기(예를 들어, 테트라히드로푸라닐)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기임)인 화합물 (I). X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg isopropyl), (2) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups ( an amino group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from, for example, cyclopropyl, cyclohexyl), and (3) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuranyl). ), which is compound (I).

화합물 (I)의 구체적인 예는 아래에 언급된 실시예 1 내지 196의 화합물을 포함하며, 특히, N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드(실시예 7), Specific examples of compound (I) include the compounds of Examples 1 to 196 mentioned below, in particular, N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4- difluorophenyl)-5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonamide (Example 7),

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드(실시예 174), 또는5-Chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)-2-methyl Toxypyridine-3-sulfonamide (Example 174), or

2,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-(((2R)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드(실시예 180)이 바람직하다. 2,5-dichloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2R)-1-hydroxypropan-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl )phenyl)-3-(hydroxymethyl)benzenesulfonamide (Example 180) is preferred.

화학식 (I)로 표현되는 화합물의 염으로서, 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 이러한 염의 예는 무기염기와의 염, 유기염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 포함한다. As the salt of the compound represented by formula (I), a pharmacologically acceptable salt is preferable. Examples of such salts include salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, and salts with basic or acidic amino acids.

무기염기와의 염의 바람직한 예는 나트륨염 및 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염; 알루미늄염; 및 암모늄염을 포함한다. Preferred examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; aluminum salt; and ammonium salts.

유기염기와의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민[트리스(히드록시메틸)메틸아민], tert-부틸아민, 시클로헥실아민, 벤질아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민과의 염을 포함한다. Preferred examples of salts with organic bases include trimethylamine, triethylamine, pyridine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine[tris(hydroxymethyl)methylamine], tert-butylamine, cyclohexylamine, salts with benzylamine, dicyclohexylamine, and N,N-dibenzylethylenediamine.

무기산과의 염의 바람직한 예는 염화수소, 브롬화수소, 질산, 황산, 인산과의 염을 포함한다. Preferred examples of salts with inorganic acids include salts with hydrogen chloride, hydrogen bromide, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid.

유기산과의 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 말론산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산과의 염을 포함한다. Preferred examples of salts with organic acids include salts with formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, malonic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid. include

염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴과의 염을 포함한다. Preferred examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine and ornithine.

산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산과의 염을 포함한다. Preferred examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid.

화합물 (I)이 염인 경우, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 말론산 또는 트리플루오로아세트산과의 염이 바람직하다. When compound (I) is a salt, preference is given to a salt with acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, malonic acid or trifluoroacetic acid.

본 발명의 화합물의 제조 방법을 다음에 설명한다. A method for preparing the compound of the present invention is described below.

다음 제조 방법의 각 단계에서 사용되는 출발 물질 및 시약, 및 수득된 화합물은 각각 염을 형성할 수 있다. 염의 예는 앞서 기술한 본 발명의 화합물의 염 등과 유사한 것을 포함한다. The starting materials and reagents used in each step of the following production method, and the obtained compound may each form a salt. Examples of the salt include those similar to the salts of the compounds of the present invention described above.

각 단계에서 수득된 화합물이 유리 화합물인 경우, 이는 그 자체로 공지된 방법에 의해 목적하는 염으로 전환될 수 있다. 역으로, 각 단계에서 수득된 화합물이 염인 경우, 이는 그 자체로 공지된 방법에 의해 유리형 또는 목적하는 다른 종류의 염으로 전환될 수 있다. When the compound obtained in each step is a free compound, it can be converted into the desired salt by a method known per se. Conversely, when the compound obtained in each step is a salt, it can be converted into a free form or other desired salt by a method known per se.

각 단계에서 수득된 화합물은 또한, 그의 반응 혼합물로서 또는 그 조 생성물을 수득한 후, 다음 반응에 사용할 수 있다. 대안적으로, 각 단계에서 수득된 화합물은 통상의 방법에 따라 농축, 결정, 재결정, 증류, 용매 추출, 분별, 크로마토그래피 등의 분리 수단에 의해 반응 혼합물로부터 분리 및/또는 정제할 수 있다. The compound obtained in each step can also be used in the next reaction as its reaction mixture or after obtaining the crude product. Alternatively, the compound obtained in each step can be separated and/or purified from the reaction mixture by separation means such as concentration, crystallization, recrystallization, distillation, solvent extraction, fractionation, chromatography, and the like according to a conventional method.

각 단계의 출발 물질 및 시약 화합물이 시판되는 경우, 시판되는 생성물을 그대로 사용할 수 있다. When the starting material and reagent compound for each step are commercially available, the commercially available product may be used as it is.

각 단계의 반응에서, 비록 반응 시간은 사용하는 시약 및 용매에 따라 다르지만, 특별히 규정하지 않는 한 일반적으로 1분 내지 48시간, 바람직하게는 10분 내지 8시간이다. In the reaction of each step, although the reaction time varies depending on the reagent and solvent used, it is generally 1 minute to 48 hours, preferably 10 minutes to 8 hours unless otherwise specified.

각 단계의 반응에서, 비록 반응 온도는 사용하는 시약 및 용매에 따라 다르지만, 특별히 규정하지 않는 한 일반적으로 -78°C 내지 300°C, 바람직하게는 -78°C 내지 150°C이다. In the reaction of each step, although the reaction temperature varies depending on the reagent and solvent used, it is generally -78 °C to 300 °C, preferably -78 °C to 150 °C unless otherwise specified.

각 단계의 반응에서, 비록 반응 압력은 사용하는 시약 및 용매에 따라 다르지만, 특별히 규정하지 않는 한 일반적으로 1 기압 내지 20 기압, 바람직하게는 1 기압 내지 3 기압이다. In the reaction of each step, although the reaction pressure varies depending on the reagent and solvent used, it is generally 1 to 20 atm, preferably 1 to 3 atm, unless otherwise specified.

각 단계의 반응에서, 예를 들면, Biotage사 제조 Initiator 등의 마이크로파 합성기가 때때로 사용된다. 비록 반응 온도는 사용하는 시약 및 용매에 따라 다르지만, 특별히 규정하지 않는 한 일반적으로 실온 내지 300°C, 바람직하게는 50°C 내지 250°C이다. 비록 반응 시간은 사용하는 시약 및 용매에 따라 다르지만, 특별히 규정하지 않는 한 일반적으로 1분 내지 48시간, 바람직하게는 1분 내지 8시간이다. In the reaction of each step, for example, a microwave synthesizer such as an initiator manufactured by Biotage is sometimes used. Although the reaction temperature varies depending on the reagent and solvent used, it is generally room temperature to 300°C, preferably 50°C to 250°C, unless otherwise specified. Although the reaction time varies depending on the reagent and solvent used, unless otherwise specified, it is generally 1 minute to 48 hours, preferably 1 minute to 8 hours.

각 단계의 반응에서, 특별히 규정되지 않는 한 시약은 기질에 대해 0.5 당량 내지 20 당량, 바람직하게는 0.8 당량 내지 5 당량으로 사용된다. 시약이 촉매로서 사용되는 경우, 시약은 기질에 대해 0.001 당량 내지 1 당량, 바람직하게는 0.01 당량 내지 0.2 당량으로 사용된다. 시약이 또한 반응 용매 인 경우, 시약은 용매 양으로 사용된다. In the reaction of each step, unless otherwise specified, the reagent is used in an amount of 0.5 to 20 equivalents, preferably 0.8 to 5 equivalents, based on the substrate. When a reagent is used as a catalyst, the reagent is used in an amount of 0.001 to 1 equivalent, preferably 0.01 to 0.2 equivalent, relative to the substrate. If the reagent is also the reaction solvent, the reagent is used in the solvent amount.

각 단계의 반응에서, 특별히 규정되지 않는 한 용매없이, 또는 적합한 용매에 용해 또는 현탁시킴으로써 수행된다. 용매의 구체적인 예는 실시예 및 다음에 기술되는 것들을 포함한다. In the reaction of each step, unless otherwise specified, it is carried out without a solvent or by dissolving or suspending in a suitable solvent. Specific examples of the solvent include those described in the Examples and the following.

알콜류: 메탄올, 에탄올, tert-부틸알콜, 2-메톡시에탄올 등; Alcohols: methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, 2-methoxyethanol and the like;

에테르류: 디에틸에테르, 디페닐에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등; ethers: diethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and the like;

방향족 탄화수소류: 클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌 등; Aromatic hydrocarbons: chlorobenzene, toluene, xylene, etc.;

포화 탄화수소류: 시클로헥산, 헥산 등; Saturated hydrocarbons: cyclohexane, hexane, etc.;

아미드류: N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등; Amides: N,N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, etc.;

할로겐화된 탄화수소류: 디클로로메탄, 사염화탄소 등; halogenated hydrocarbons: dichloromethane, carbon tetrachloride, and the like;

니트릴류: 아세토니트릴 등; Nitriles: acetonitrile, etc.;

설폭사이드류: 디메틸술폭사이드 등; sulfoxides: dimethyl sulfoxide and the like;

방향족 유기 염기류: 피리딘 등; aromatic organic bases: pyridine and the like;

산 무수물: 아세트산 무수물 등; acid anhydride: acetic anhydride and the like;

유기산류: 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등; organic acids: formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like;

무기산류: 염산, 황산 등; Inorganic acids: hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.;

에스테르류: 에틸아세테이트 등; Esters: ethyl acetate and the like;

케톤류: 아세톤, 메틸에틸케톤 등; 및 Ketones: acetone, methyl ethyl ketone, etc.; and

물. water.

전술한 용매의 2종 이상이 적절한 비율로 혼합되어 사용될 수 있다. Two or more of the above-mentioned solvents may be mixed in an appropriate ratio and used.

각 단계의 반응에서 염기가 사용되는 경우, 예를 들어, 다음에 나타내거나 실시예에 기술된 염기가 사용된다. When a base is used in the reaction of each step, for example, the base shown below or described in the Examples is used.

무기염기류: 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등; inorganic bases: sodium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like;

유기염기류: 트리에틸아민, 디에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 이미다졸, 피페리딘 등; Organic bases: triethylamine, diethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N,N-dimethylaniline, 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane, 1,8-diazabicyclo[5.4. 0]-7-undecene, imidazole, piperidine and the like;

금속 알콕사이드류: 나트륨 에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등; metal alkoxides: sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like;

알칼리 금속 수소화물류: 수소화나트륨 등; alkali metal hydrides: sodium hydride and the like;

금속 아미드류: 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등; 및 metal amides: sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide and the like; and

유기 리튬류: n-부틸리튬 등. Organolithiums: n-butyllithium and the like.

각 단계의 반응에서 산 또는 산성 촉매가 사용되는 경우, 예를 들어, 다음에 나타내거나 실시예에 기술된 산 및 산성 촉매가 사용된다. When an acid or acid catalyst is used in the reaction of each step, for example, an acid and acid catalyst shown below or described in Examples are used.

무기산류: 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산 등; inorganic acids: hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid and the like;

유기산류: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, p-톨루엔술폰산, 10-캠포술폰산 등; 및 organic acids: acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid and the like; and

루이스 산류: 삼불화붕소디에틸에테르 착체, 요오드화 아연, 무수염화알루미늄, 무수염화아연, 무수염화철 등. Lewis acids: boron trifluoride diethyl ether complex, zinc iodide, anhydrous aluminum chloride, anhydrous zinc chloride, anhydrous iron chloride, etc.

특별히 규정되지 않는 한, 각 단계의 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어, Jikken Kagaku Kouza 5th edition, vol. 13 - vol. 19 (The Chemical Society of Japan ed.); Shinjikken Kagaku Kouza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 14 - vol. 15 (The Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry rev. 2nd edition (L. F. Tietze, Th. Eicher, NANKODO); rev. Organic Name Reactions, Their Mechanism and Essence (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I - VII (John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory, A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 - Vol. 14 (Elsevier Japan KK); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translation supervisor Kiyoshi Tomioka, KAGAKUDOJIN); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989 등에서 기술된 방법, 또는 실시예에서 기술된 방법에 따라 수행된다. Unless otherwise specified, the reaction of each step is carried out by a method known per se, for example, Jikken Kagaku Kouza 5th edition, vol. 13 - vol. 19 (The Chemical Society of Japan ed.); Shinjikken Kagaku Kouza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 14 - vol. 15 (The Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry rev. 2nd edition (LF Tietze, Th. Eicher, NANKODO); rev. Organic Name Reactions, Their Mechanism and Essence (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I - VII (John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory, A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 - Vol. 14 (Elsevier Japan KK); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translation supervisor Kiyoshi Tomioka, KAGAKUDOJIN); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989, etc., or performed according to the method described in the Examples.

각 단계에서, 작용기 보호 반응 또는 탈보호 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어, "Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed."(Theodora W. Greene, Peter GM Wuts), Wiley -Interscience, 2007; "Protecting Groups 3rd Ed."(P. J. Kocienski) Thieme, 2004 등에서 기술된 방법, 또는 실시예에서 기술된 방법에 따라 수행된다. In each step, functional group protection reaction or deprotection reaction can be carried out by methods known per se, for example "Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed." (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts), Wiley-Interscience, 2007 ; "Protecting Groups 3rd Ed." (P. J. Kocienski) Thieme, 2004 et al., or the method described in Examples.

알콜 등의 히드록실기 및 페놀성 히드록실기의 보호 작용기의 예는, 메톡시메틸에테르, 벤질에테르, tert-부틸디메틸실릴에테르, 테트라히드로피라닐에테르 등과 같은 에테르 보호기; 아세테이트에스테르 등과 같은 카복실레이트 에스테르 보호기; 메탄술폰산 에스테르 등과 같은 술폰산 에스테르 보호기; tert-부틸카보네이트 등과 같은 탄산 에스테르 보호기 등을 포함한다. Examples of the hydroxyl group such as alcohol and the protecting functional group of the phenolic hydroxyl group include ether protecting groups such as methoxymethyl ether, benzyl ether, tert-butyldimethylsilyl ether, tetrahydropyranyl ether and the like; carboxylate ester protecting groups such as acetate esters; a sulfonic acid ester protecting group such as methanesulfonic acid ester; and carbonic acid ester protecting groups such as tert-butyl carbonate and the like.

알데히드의 카보닐기의 보호기의 예는, 디메틸아세탈 등과 같은 아세탈 보호기; 1,3-디옥산 등과 같은 고리형 아세탈 보호기 등을 포함한다. Examples of the protecting group of the carbonyl group of the aldehyde include an acetal protecting group such as dimethylacetal; cyclic acetal protecting groups such as 1,3-dioxane and the like.

케톤의 카보닐기의 보호기의 예는, 디메틸 케탈 등과 같은 케탈 보호기; 1,3-디옥산 등과 같은 고리형 케탈 보호기; O-메틸옥심 등과 같은 옥심 보호기; N,N-디메틸히드라존 등과 같은 히드라존 보호기 등을 포함한다. Examples of the protecting group of the carbonyl group of the ketone include a ketal protecting group such as dimethyl ketal; cyclic ketal protecting groups such as 1,3-dioxane; oxime protecting groups such as O-methyloxime and the like; hydrazone protecting groups such as N,N-dimethylhydrazone and the like.

카복시 보호기의 예는, 메틸에스테르 등과 같은 에스테르 보호기; N,N-디메틸아미드 등과 같은 아미드 보호기 등을 포함한다. Examples of the carboxy protecting group include an ester protecting group such as methyl ester; amide protecting groups such as N,N-dimethylamide and the like.

티올 보호기의 예는, 벤질티오에테르 등과 같은 에테르 보호기; 티오아세테이트에스테르, 티오카보네이트, 티오카바메이트 등과 같은 에스테르 보호기 등을 포함한다. Examples of the thiol protecting group include an ether protecting group such as benzylthioether; ester protecting groups such as thioacetate ester, thiocarbonate, thiocarbamate, and the like.

아미노기 및 이미다졸, 피롤, 인돌 등과 같은 방향족 헤테로고리의 보호기의 예는, 벤질카바메이트 등과 같은 카바메이트 보호기; 아세트아미드 등과 같은 아미드 보호기; N-트리페닐메틸아민, 4-메톡시벤질아민 등과 같은 알킬아민 보호기; 메탄술폰아미드 등과 같은 술폰아미드 보호기 등을 포함한다. Examples of the protecting group of an amino group and an aromatic heterocycle such as imidazole, pyrrole, indole, etc. include a carbamate protecting group such as benzyl carbamate; amide protecting groups such as acetamide and the like; alkylamine protecting groups such as N-triphenylmethylamine, 4-methoxybenzylamine and the like; sulfonamide protecting groups such as methanesulfonamide and the like.

보호기는 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어, 산, 염기, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카바메이트, 테트라부틸암모늄 불화물, 팔라듐아세테이트, 트리알킬실릴할라이드(예를 들어, 트리메틸실릴 요오드화물, 트리메틸실릴 브롬화물), 환원법 등을 사용하는 방법에 의해 제거될 수 있다. Protecting groups can be grouped by methods known per se, for example acids, bases, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilylhalides (e.g., It can be removed by a method using trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl bromide), a reduction method, or the like.

각 단계에서 환원 반응이 수행되는 경우, 사용되는 환원제의 예는, 리튬 알루미늄 수소화물, 나트륨 트리아세트옥시보론 수소화물, 나트륨 시아노보론 수소화물, 디이소부틸알루미늄 수소화물(DIBAL-H), 나트륨 붕소 수소화물, 테트라메틸암모늄 트리아세트옥시보론 수소화물 등과 같은 금속 수소화물; 보란테트라히드로푸란 착체 등과 같은 보란류; 라니(Raney) 니켈; 라니 코발트; 수소; 포름산; 트리에틸실란 등을 포함한다. 탄소-탄소 이중결합 또는 삼중결합이 환원되는 경우, 팔라듐-탄소, 린드라(Lindlar) 촉매 등과 같은 촉매를 사용하는 방법이 사용된다. 보란과 염화칼슘 등과 같은 염을 모두 사용하는 방법 또한 적용 가능하다. When the reduction reaction is carried out in each step, examples of the reducing agent used are lithium aluminum hydride, sodium triacetoxyboron hydride, sodium cyanoborone hydride, diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), sodium metal hydrides such as boron hydride and tetramethylammonium triacetoxyboron hydride; boranes such as boranetetrahydrofuran complexes; Raney Nickel; Raney Cobalt; Hydrogen; formic acid; triethylsilane, and the like. When a carbon-carbon double bond or a triple bond is reduced, a method using a catalyst such as palladium-carbon, Lindlar catalyst or the like is used. A method using both salts such as borane and calcium chloride is also applicable.

각 단계에서 산화 반응이 수행되는 경우, 사용되는 산화제의 예는, m-클로로퍼벤조산(mCPBA), 과산화수소, tert-부틸히드로퍼옥사이드 등과 같은 과산; 테트라부틸암모늄 퍼클로레이트 등과 같은 퍼클로레이트; 염소산 나트륨 등과 같은 염소산; 아염소산 나트륨 등과 같은 아염소산; 과요오드산 나트륨 등과 같은 과요오드산; 요오드실벤젠 등과 같은 고가(high valent) 요오드 시약; 이산화망간, 과망간산 칼륨 등과 같은 망간 함유 시약; 납 테트라아세테이트 등과 같은 납; 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 피리디늄 디크로메이트(PDC), 존스 시약 등과 같은 크롬 함유 시약; N- 브로모숙신이미드(NBS) 등과 같은 할로겐 화합물; 산소; 오존; 삼산화황 피리딘 착체; 오스뮴 사산화물; 이산화셀레늄; 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 등을 포함한다. When the oxidation reaction is carried out in each step, examples of the oxidizing agent used include peracids such as m-chloroperbenzoic acid (mCPBA), hydrogen peroxide, tert-butylhydroperoxide and the like; perchlorates such as tetrabutylammonium perchlorate; chloric acid such as sodium chlorate; chlorous acid such as sodium chlorite; periodic acids such as sodium periodate; high valent iodine reagents such as iodosylbenzene; manganese-containing reagents such as manganese dioxide and potassium permanganate; lead such as lead tetraacetate; chromium-containing reagents such as pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), Jones reagent and the like; halogen compounds such as N-bromosuccinimide (NBS) and the like; Oxygen; ozone; sulfur trioxide pyridine complex; osmium tetraoxide; selenium dioxide; 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) and the like.

각 단계에서 라디칼 고리화 반응이 수행되는 경우, 사용되는 라디칼 개시제의 예는, 아조비스이소부티로니트릴(AIBN) 등과 같은 아조 화합물; 4,4'-아조비스-4-시아노펜탄산(ACPA) 등과 같은 수용성 라디칼 개시제; 공기 또는 산소 존재하의 트리에틸보론; 벤조일 과산화물 등을 포함한다. 또한, 사용되는 라디칼 반응제의 예는, 트리부틸스탄난, 트리메틸실릴실란, 1,1,2,2-테트라페닐디실란, 디페닐실란, 요오드화 사마리움 등을 포함한다. When the radical cyclization reaction is performed in each step, examples of the radical initiator used include azo compounds such as azobisisobutyronitrile (AIBN) and the like; water-soluble radical initiators such as 4,4'-azobis-4-cyanopentanoic acid (ACPA) and the like; triethylboron in the presence of air or oxygen; benzoyl peroxide; and the like. Further, examples of the radical reactant used include tributylstannane, trimethylsilylsilane, 1,1,2,2-tetraphenyldisilane, diphenylsilane, samarium iodide, and the like.

각 단계에서 비티히(Wittig) 반응이 수행되는 경우, 사용되는 비티히 시약의 예는 알킬리덴포스포란 등을 포함한다. 알킬리덴포스포란은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어, 포스포늄염을 강염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. When a Wittig reaction is performed in each step, examples of the Wittig reagent used include alkylidenephosphorane and the like. The alkylidenephosphoranes can be prepared by methods known per se, for example by reacting a phosphonium salt with a strong base.

각 단계에서 호너-에몬스(Horner-Emmons) 반응이 수행되는 경우, 사용되는 시약의 예는 메틸 디메틸포스포노아세테이트, 에틸 디에틸포스포노아세테이트 등과 같은 포스포노아세트산 에스테르; 및 알칼리 금속 수소화물, 유기 리튬 등과 같은 염기를 포함한다. When the Horner-Emmons reaction is performed in each step, examples of the reagent used include phosphonoacetic acid esters such as methyl dimethylphosphonoacetate, ethyl diethylphosphonoacetate and the like; and bases such as alkali metal hydrides, organolithium, and the like.

각 단계에서 프리델-크라프트(Friedel-Crafts) 반응이 수행되는 경우, 사용되는 시약의 예는 루이스 산 및 산염화물의 조합, 또는 루이스 산 및 알킬화제(예를 들어, 알킬할라이드, 알콜, 올레핀 등)의 조합을 포함한다. 대안적으로, 루이스 산 대신 유기산 및 무기산을 사용할 수도 있고, 산염화물 대신 무수 아세트산 등과 같은 산 무수물을 사용할 수도 있다. When a Friedel-Crafts reaction is performed in each step, examples of reagents used are a combination of a Lewis acid and an acid chloride, or a combination of a Lewis acid and an alkylating agent (eg, alkylhalide, alcohol, olefin, etc.) includes Alternatively, organic and inorganic acids may be used instead of Lewis acids, and acid anhydrides such as acetic anhydride may be used instead of acid chlorides.

각 단계에서 방향족 친핵(nucleophilic) 치환 반응이 수행되는 경우, 시약으로서 친핵제(예를 들어, 아민, 이미다졸 등) 및 염기(예를 들어, 유기 염기 등)가 사용된다. When an aromatic nucleophilic substitution reaction is performed in each step, a nucleophilic agent (eg, amine, imidazole, etc.) and a base (eg, organic base, etc.) are used as reagents.

각 단계에서 카보 음이온과의 친핵 부가 반응, 카보 음이온과의 친핵 1,4-부가 반응(미카엘(Michael) 부가 반응), 또는 카보 음이온과의 친핵 치환 반응이 수행되는 경우, 카보 음이온을 발생시키는데 사용되는 염기의 예는 유기 리튬, 금속 알콕사이드, 무기 염기, 유기 염기 등을 포함한다. Used to generate carbanions when a nucleophilic addition reaction with a carbanion, a nucleophilic 1,4-addition reaction with a carbanion (Michael addition reaction), or a nucleophilic substitution reaction with a carbanion is performed in each step Examples of bases to be used include organolithium, metal alkoxides, inorganic bases, organic bases, and the like.

각 단계에서 그리냐드(Grignard) 반응이 수행되는 경우, 그리냐드 시약의 예는 페닐마그네슘 브롬화물 등의 아릴마그네슘 할라이드; 및 메틸마그네슘 브로마이드 등의 알킬마그네슘 할라이드를 포함한다. 그리냐드 시약은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어, 알킬할라이드 또는 아릴할라이드를 에테르 또는 테트라히드로퓨란 중 금속 마그네슘과 용매로써 반응시킴으로써 제조될 수 있다. When the Grignard reaction is performed in each step, examples of the Grignard reagent include arylmagnesium halides such as phenylmagnesium bromide; and alkylmagnesium halides such as methylmagnesium bromide. Grignard reagents can be prepared by methods known per se, for example by reacting an alkyl halide or an aryl halide with a metallic magnesium in ether or tetrahydrofuran as a solvent.

각 단계에서 크뇌베나겔(Knoevenagel) 축합 반응이 수행되는 경우, 2개의 전자흡인기(예를 들어, 말론산, 디에틸 말론산, 말로노니트릴 등)와 염기(예를 들어, 유기 염기, 금속 알콕사이드, 무기 염기) 사이에 유지되는 활성 메틸렌 화합물이 시약으로 사용된다. When a Knoevenagel condensation reaction is performed in each step, two electron withdrawing groups (eg, malonic acid, diethyl malonic acid, malononitrile, etc.) and a base (eg, organic base, metal alkoxide) , an active methylene compound held between inorganic bases) is used as a reagent.

각 단계에서 빌스마이어-하아크(Vilsmeier-Haack) 반응이 수행되는 경우, 염화포스포릴 및 아미드 유도체(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등)가 시약으로 사용된다. When a Vilsmeier-Haack reaction is performed in each step, phosphoryl chloride and amide derivatives (eg, N,N-dimethylformamide, etc.) are used as reagents.

각 단계에서 알코올, 알킬할라이드 또는 술포네이트 에스테르의 아지드화 반응이 수행되는 경우, 사용되는 아지드화제의 예는 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 트리메틸실릴아지드 및 아지 화 나트륨 등을 포함한다. 예를 들어, 알코올이 아지드화하는 경우, 디페닐포스포릴아지드 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데세-7-엔(DBU)을 사용하는 방법, 트리메틸실릴아지드 및 루이스 산 등을 사용하는 방법을 사용할 수 있다. When the azidation reaction of an alcohol, alkyl halide or sulfonate ester is carried out in each step, examples of the aziding agent used include diphenylphosphorylazide (DPPA), trimethylsilylazide, sodium azide, etc. do. For example, when alcohols azide, methods using diphenylphosphorylazide and 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undece-7-ene (DBU), trimethylsilylazide and A method using a Lewis acid or the like can be used.

각 단계에서 환원성 아미노화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 환원제의 예는 트리아세트옥시 수소화 붕소나트륨, 수소화 시아노붕소나트륨, 수소, 포름산 등을 포함한다. 기질이 아민 화합물인 경우, 파라-포름알데히드 이외에 사용되는 카보닐 화합물의 예는 아세트알데히드 등과 같은 알데히드류, 시클로헥사논 등과 같은 케톤류를 포함한다. 기질이 카보닐 화합물인 경우, 암모니아. 메틸아민 등과 같은 1급 아민류; 디메틸아민 등과 같은 2급 아민 등과 같은 아민류를 포함한다. When the reductive amination reaction is performed in each step, examples of the reducing agent used include sodium triacetoxy borohydride, sodium cyanoborohydride, hydrogen, formic acid and the like. When the substrate is an amine compound, examples of the carbonyl compound used other than para-formaldehyde include aldehydes such as acetaldehyde and ketones such as cyclohexanone. If the substrate is a carbonyl compound, ammonia. primary amines such as methylamine; amines such as secondary amines such as dimethylamine and the like.

각 단계에서 미츠노부(Mitsunobu) 반응이 수행되는 경우, 아조디카복실레이트 에스테르(예를 들어, 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD), 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD) 등) 및 트리페닐포스핀이 시약으로 사용된다. When the Mitsunobu reaction is performed in each step, azodicarboxylate esters (eg, diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), etc.) and triphenylphos A pin is used as a reagent.

각 단계에서 에스테르화 반응, 아미드화 반응 또는 ureation 반응이 수행되는 경우, 사용되는 시약의 예는, 산 염화물, 산 브롬화물 등과 같은 할로겐화 아실 형태; 및 산 무수물, 활성 에스테르 형태, 황산 에스테르 형태 등과 같은 활성 카복실 산을 포함한다. 카복실산 활성제의 예는, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(WSCD) 등과 같은 카보디이미드 축합제; 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드-n-하이드레이트(DMT-MM) 등과 같은 트리아진 축합제; 1,1-카보닐디이미다졸(CDI) 등과 같은 카보네이트 에스테르 축합제; 디페닐포스포릴아지드(DPPA); 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄 염(BOP 시약); 2-클로로-1-메틸-피리디늄 이오다이드(무카이야마(Mukaiyama) 시약); 티오닐 클로라이드; 에틸클로로포르메이트 등과 같은 저급 알킬 할로포르메이트; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N, N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU); 황산; 이들의 조합 등을 포함한다. 카보디이미드 축합제를 사용하는 경우, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), N-히드록시숙신이미드(HOSu), 디메틸아미노피리딘(DMAP) 등의 첨가제를 반응에 추가적으로 첨가할 수 있다. When an esterification reaction, an amidation reaction or a ureation reaction is performed in each step, examples of the reagent used include, but are not limited to, halogenated acyl forms such as acid chlorides, acid bromides and the like; and active carboxylic acids such as acid anhydrides, active ester forms, sulfuric ester forms, and the like. Examples of the carboxylic acid activator include carbodiimide condensing agents such as 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (WSCD) and the like; triazine condensing agents such as 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride-n-hydrate (DMT-MM) and the like; carbonate ester condensing agents such as 1,1-carbonyldiimidazole (CDI); diphenylphosphorylazide (DPPA); benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt (BOP reagent); 2-Chloro-1-methyl-pyridinium iodide (Mukaiyama reagent); thionyl chloride; lower alkyl haloformates such as ethylchloroformate and the like; O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N′,N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU); sulfuric acid; combinations thereof, and the like. When a carbodiimide condensing agent is used, additives such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), and dimethylaminopyridine (DMAP) may be additionally added to the reaction.

각 단계에서 결합 반응이 수행되는 경우, 사용되는 금속 촉매의 예는, 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 디클로로비스(트리에틸포스핀)팔라듐(Ⅱ), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드, 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) 등과 같은 팔라듐 화합물; 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈(0) 등과 같은 니켈 화합물; 트리스(트리페닐포스핀)로듐(III) 클로라이드 등과 같은 로듐 화합물; 코발트 화합물; 산화구리, 요오드화구리(I) 등과 같은 구리 화합물; 백금 화합물 등을 포함한다. 반응에 염기가 추가적으로 첨가될 수 있으며, 이러한 염기의 예는 무기염기, 유기염 등을 포함한다. When the binding reaction is carried out in each step, examples of the metal catalyst used are palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), Dichlorobis(triethylphosphine)palladium(II), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenepalladium(II) chloride, dichlorobis(tricyclo palladium compounds such as hexylphosphine)palladium(II), bis(di-tert-butyl(4-dimethylaminophenyl)phosphine)dichloropalladium(II) and the like; nickel compounds such as tetrakis(triphenylphosphine)nickel(0); rhodium compounds such as tris(triphenylphosphine)rhodium(III) chloride; cobalt compounds; copper compounds such as copper oxide and copper(I) iodide; platinum compounds and the like. A base may be additionally added to the reaction, and examples of such bases include inorganic bases, organic salts, and the like.

각 단계에서 티오카보닐화 반응이 수행되는 경우, 티오카보닐화제로는 디인산 펜타술파이드가 대표적으로 사용된다. 디인산 펜타술파이드 외에, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드(라베손(Lawesson) 시약) 등과 같은 1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드 구조를 갖는 시약이 또한 사용될 수 있다. When the thiocarbonylation reaction is performed in each step, diphosphate pentasulfide is typically used as the thiocarbonylation agent. In addition to diphosphate pentasulfide, 1, such as 2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiadiphosphatane-2,4-disulfide (Lawesson's reagent), etc. Reagents having the structure ,3,2,4-dithiadiphosphatane-2,4-disulfide may also be used.

각 단계에서 뵐-지글러(Wohl-Ziegler) 반응이 수행되는 경우, 사용되는 할로겐화제의 예는, N-요오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드(NBS), N-클로로숙신이미드(NCS), 브롬, 술푸릴클로라이드 등을 포함한다. 또한, 열, 빛, 과산화 벤조일, 아조비스이소부티로니트릴 등과 같은 라디칼 개시제를 반응에 첨가함으로써 반응을 촉진시킬 수 있다. When the Wohl-Ziegler reaction is performed in each step, examples of the halogenating agent used are N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide (NBS), N-chlorosuccinimide (NCS), bromine, sulfuryl chloride, and the like. In addition, the reaction may be accelerated by adding a radical initiator such as heat, light, benzoyl peroxide, azobisisobutyronitrile, or the like to the reaction.

각 단계에서 히드록시기의 할로겐화 반응이 수행되는 경우, 사용되는 할로겐화제의 예는, 할로겐화 수소산 및 무기산의 산 할라이드; 구체적으로 염소화를 위한 염산, 염화 티오닐, 옥시 염화인 등, 및 브롬화를 위한 48% 브롬화수소산 등을 포함한다. 또한, 사염화탄소 또는 사브롬화탄소 등을 트리페닐포스핀과 반응시킴으로써 알콜로부터 알킬할라이드 형태를 얻는 방법이 사용될 수 있다. 대안적으로, 알콜의 술폰산 에스테르로의 변환을 포함하는 2-단계 반응을 통해 알킬 할라이드 형태를 합성하고, 이를 브롬화 리튬, 염화 리튬 또는 요오드화 나트륨과 반응시키는 방법이 또한 사용될 수 있다. When the halogenation reaction of the hydroxyl group is carried out in each step, examples of the halogenating agent used include, but are not limited to, acid halides of hydrohalic acids and inorganic acids; Specifically, hydrochloric acid, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, etc. for chlorination, and 48% hydrobromic acid for bromination, and the like are included. Also, a method of obtaining an alkyl halide form from an alcohol by reacting carbon tetrachloride or carbon tetrabromide with triphenylphosphine may be used. Alternatively, a method of synthesizing an alkyl halide form via a two-step reaction involving the conversion of an alcohol to a sulfonic acid ester and reacting it with lithium bromide, lithium chloride or sodium iodide may also be used.

각 단계에서 아르부조프(Arbuzov) 반응이 수행되는 경우, 사용되는 시약의 예는, 에틸브로모아세테이트 등과 같은 알킬 할라이드; 트리에틸포스파이트, 트리(이소프로필)포스파이트 등과 같은 포스파이트를 포함한다. When the Arbuzov reaction is performed in each step, examples of the reagent used include an alkyl halide such as ethylbromoacetate; phosphites such as triethylphosphite, tri(isopropyl)phosphite, and the like.

각 단계에서 술포네이트 에스테르화 반응이 수행되는 경우, 사용되는 술포닐화제의 예는, 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 메탄술폰산 무수물, p-톨루엔술폰산 무수물 등을 포함한다. When the sulfonate esterification reaction is performed in each step, examples of the sulfonylating agent used include methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride, p-toluenesulfonic anhydride, and the like.

각 단계에서 가수분해 반응이 수행되는 경우, 산 또는 염기가 시약으로 사용된다. 또한, tert-부틸에스테르의 산 가수분해 반응이 수행되는 경우, 포름산, 트리에틸실란 등을 첨가하여 부산물인 tert-부틸 양이온을 환원적으로 끌어 모으는 경우가 있다. When a hydrolysis reaction is carried out in each step, an acid or a base is used as a reagent. In addition, when the acid hydrolysis reaction of tert-butyl ester is carried out, formic acid, triethylsilane, etc. are added to reductively attract tert-butyl cations as by-products in some cases.

각 단계에서 탈수 반응이 수행되는 경우, 사용되는 탈수제의 예는, 황산, 오산화인산, 옥시 염화인, N,N'-디시클로헥실카보디이미드, 알루미나, 폴리인산 등을 포함한다. When the dehydration reaction is carried out in each step, examples of the dehydrating agent used include sulfuric acid, phosphoric pentoxide, phosphorus oxychloride, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, alumina, polyphosphoric acid, and the like.

각 단계에서 디메틸실릴화 반응이 수행되는 경우, 사용되는 시약의 예는, TBAF 등과 같은 불화물, 염산 등과 같은 산 및 수산화칼륨 등과 같은 염기를 포함한다. When the dimethylsilylation reaction is performed in each step, examples of the reagent used include a fluoride such as TBAF, an acid such as hydrochloric acid, and a base such as potassium hydroxide.

각 단계에서 술폰아미딘화 반응이 수행되는 경우, 사용되는 시약의 예는, 술포닐 클로라이드 등과 같은 술포닐 할라이드를 포함한다. When the sulfonamidination reaction is performed in each step, examples of the reagent used include sulfonyl halides such as sulfonyl chloride and the like.

각 단계에서 잔트마이어(Sandmeyer) 반응에 의해 아닐린으로부터 술포닐 클로라이드 합성 반응이 수행되는 경우, 디아조화 단계에 사용되는 시약의 예는, 아질산나트륨 등과 같은 아질산염을 포함한다. 또한, 염산 등과 같은 산이 사용된다. 디아조니오기를 술포닐 클로라이드기로 전환하는 단계에서 사용되는 시약으로는, 이산화황 함유 용액, 염화구리(I) 등을 들 수 있다. 이산화황 함유 용액은 티오닐 클로라이드 및 물 등을 사용하는 반응에 의해 수득된다. 반응은 0°C 이하에서 수행되는 것이 바람직하다. When the sulfonyl chloride synthesis reaction is performed from aniline by the Sandmeyer reaction in each step, examples of the reagent used in the diazotization step include nitrites such as sodium nitrite. Also, acids such as hydrochloric acid and the like are used. Examples of the reagent used in the step of converting the diazonio group into a sulfonyl chloride group include a solution containing sulfur dioxide, copper (I) chloride, and the like. A solution containing sulfur dioxide is obtained by reaction using thionyl chloride and water or the like. The reaction is preferably carried out at 0 °C or lower.

각 단계에서 아닐린 또는 아미노기를 갖는 헤테로고리 화합물로부터 벤질술파이드 화합물의 합성 반응이 수행되는 경우, 사용되는 시약의 예는, 아질산아밀 등과 같은 아질산알킬, 1,2-디벤질디술파이드 등을 포함한다. When the synthesis reaction of a benzyl sulfide compound is performed from a heterocyclic compound having an aniline or amino group in each step, examples of the reagent used include alkyl nitrite such as amyl nitrite, 1,2-dibenzyl disulfide, etc. .

각 단계에서 할로겐 및 헤테로고리 화합물을 갖는 방향족 고리로부터 벤질술파이드 화합물로의 친핵 치환 반응이 수행되는 경우, 사용되는 시약의 예는, 벤질머캅탄 등과 같은 티올류, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등과 같은 전이금속 촉매, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등과 같은 리간드, DIPEA 등과 같은 염기를 포함한다. When a nucleophilic substitution reaction is performed from an aromatic ring having a halogen and a heterocyclic compound to a benzyl sulfide compound in each step, examples of the reagent used include thiols such as benzyl mercaptan, tris (dibenzylideneacetone) di Transition metal catalysts such as palladium(0), ligands such as 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene, 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene, etc., DIPEA, etc. Contains bases.

각 단계에서 잔트마이어(Sandmeyer) 반응에 의해 아미노기를 갖는 헤테로고리 화합물로부터 할로겐을 갖는 헤테로고리 화합물의 합성 반응이 수행되는 경우, 디아조화 단계에 사용되는 시약의 예는 아질산아밀 등과 같은 아질산알킬, 염화구리(II) 등을 포함한다. When the synthesis reaction of a heterocyclic compound having a halogen from a heterocyclic compound having an amino group is performed by the Sandmeyer reaction in each step, examples of the reagent used in the diazotization step include alkyl nitrite such as amyl nitrite, chloride copper (II) and the like.

각 단계에서 벤질술파이드 화합물로부터 술포닐 클로라이드 화합물의 합성 반응이 수행되는 경우, 사용되는 용매 및 시약의 예는, 아세트산, 물 등과 같은 용매, N-클로로숙신이미드 등과 같은 할로겐 등을 포함한다. When the synthesis reaction of the sulfonyl chloride compound from the benzyl sulfide compound is carried out in each step, examples of the solvent and reagent used include solvents such as acetic acid and water, halogens such as N-chlorosuccinimide and the like.

각 단계에서 방향족 화합물의 클로로술포닐화 반응이 수행되는 경우, 사용되는 시약의 예는, 클로로술폰산을 포함한다. When the chlorosulfonylation reaction of the aromatic compound is performed in each step, examples of the reagent used include chlorosulfonic acid.

각 단계에서 술포닐 클로라이드 수산기의 메틸화반응이 수행되는 경우, 사용되는 시약의 예는, 트리플루오로보란 히드로플루오라이드, (디아조메틸)트리메틸실란 등을 포함한다. When the methylation reaction of the sulfonyl chloride hydroxyl group is performed in each step, examples of the reagent used include trifluoroborane hydrofluoride, (diazomethyl)trimethylsilane, and the like.

각 단계에서 쿠르티우스(Curtius) 전이 반응이 수행되는 경우, 사용되는 시약의 예는, 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 등과 같은 염기, 디페닐포스포릴아지드, tert-부탄올 등을 포함한다. When the Curtius transfer reaction is performed in each step, examples of the reagent used include a base such as diisopropylethylamine (DIPEA), diphenylphosphorylazide, tert-butanol, and the like.

각 단계에서 술폰산으로부터 술포닐 클로라이드로의 합성 반응이 수행되는 경우, 사용되는 시약의 예는, 염화티오닐, DMF의 촉매량 등을 포함한다. When the synthesis reaction from sulfonic acid to sulfonyl chloride is performed in each step, examples of the reagent used include thionyl chloride, a catalytic amount of DMF, and the like.

다음에서, 화합물 (I)의 제조 방법이 반응식을 포함하여 보다 구체적으로 설명된다. In the following, a method for preparing compound (I) is described in more detail including the reaction scheme.

달리 명시하지 않는 한, 다음 반응식의 각 기호는 앞서 정의된 바와 같다. Unless otherwise specified, each symbol in the following scheme is as defined above.

[제조 방법 A-1][Production Method A-1]

화합물 (I)는 다음의 방법으로 제조될 수 있다. Compound (I) can be prepared by the following method.

Figure 112019024243852-pct00086
Figure 112019024243852-pct00086

여기에서, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, 다른 기호는 전술한 바와 같다. Here, Y 1 and Y 2 are each independently a bromine atom or an iodine atom, and other symbols are the same as described above.

술폰아미딘화 반응에 사용되는 화합물 (3)(구체적으로, 술포닐 클로라이드인 화합물)은 잔트마이어 반응에 의해 화합물 (2)에 술포닐 클로라이드의 합성 반응을 가함으로써 제조될 수 있다. 또한, 화합물 (3)은 화합물 (2)에 벤질술파이드 화합물의 합성 반응을 가하고, 수득된 화합물 (4)에 술포닐 클로라이드의 합성 반응을 가함으로써 제조될 수 있다. 이에 더하여, 화합물 (3)은 화합물 (2a)에 클로로술포닐화 반응을 가함으로써 또한 제조될 수 있다. Compound (3) (specifically, a compound that is sulfonyl chloride) used in the sulfonamidination reaction can be prepared by subjecting compound (2) to a synthetic reaction of sulfonyl chloride by a Zantmeier reaction. Further, compound (3) can be produced by subjecting compound (2) to a synthesis reaction of a benzylsulfide compound, and subjecting the obtained compound (4) to a synthesis reaction of sulfonyl chloride. In addition to this, compound (3) can also be prepared by subjecting compound (2a) to a chlorosulfonylation reaction.

이와 같이하여 수득된 화합물 (3)의 치환기를 그 자체로 공지된 수단(즉, 치환기의 도입 및 작용기의 전환)을 이용하여 전환함으로써, 화합물 (3)에 함유된 다른 화합물 또는 그의 염이 또한 제조될 수 있다. By converting the substituent of the thus obtained compound (3) using a means known per se (i.e., introduction of a substituent and conversion of a functional group), another compound contained in the compound (3) or a salt thereof is also prepared can be

예를 들어, 화합물 (3)에 함유된 화합물 (3b)는 화합물 (3)에 함유된 화합물 (3a)에 수산기의 메틸화 반응을 가함으로써 제조될 수 있다. For example, compound (3b) contained in compound (3) can be prepared by subjecting compound (3a) contained in compound (3) to a methylation reaction of a hydroxyl group.

화합물 (7)은 화합물 (5)와 화합물 (6)에 결합 반응을 가함으로써 제조될 수 있다. Compound (7) can be prepared by subjecting compound (5) and compound (6) to a binding reaction.

화합물 (8)은 화합물 (7)에 디트리메틸실릴화 반응을 가함으로써 제조될 수 있다. Compound (8) can be prepared by subjecting compound (7) to a ditrimethylsilylation reaction.

화합물 (10)은 화합물 (8)과 화합물 (9)에 결합 반응을 가함으로써 제조될 수 있다. Compound (10) can be prepared by subjecting compound (8) and compound (9) to a binding reaction.

화합물 (I)는 화합물 (10)에 술폰아미드화 반응을 가함으로써 제조될 수 있다. Compound (I) can be prepared by subjecting compound (10) to a sulfonamidation reaction.

[제조 방법 A-2][Manufacturing method A-2]

화합물 (I)는 또한 화합물 (8)로부터 다음의 방법으로 제조될 수 있다. Compound (I) can also be prepared from compound (8) by the following method.

Figure 112019024243852-pct00087
Figure 112019024243852-pct00087

화합물 (11)은 화합물 (8)에 술폰아미드화 반응을 가함으로써 제조될 수 있다. Compound (11) can be prepared by subjecting compound (8) to a sulfonamidation reaction.

화합물 (I)는 화합물 (11)과 화합물 (9)에 결합 반응을 가함으로써 제조될 수 있다. Compound (I) can be prepared by subjecting compound (11) and compound (9) to a binding reaction.

[제조 방법 A-3][Production Method A-3]

화합물 (I)에 함유된 화합물 (1a)는 또한 다음의 방법으로 제조될 수 있다. Compound (1a) contained in compound (I) can also be prepared by the following method.

Figure 112019024243852-pct00088
Figure 112019024243852-pct00088

여기에서, X11은 선택적으로 치환된 아미노기이고, Y3는 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, 다른 기호는 전술한 바와 같다. Here, X 11 is an optionally substituted amino group, Y 3 is a bromine atom or an iodine atom, and other symbols are the same as described above.

화합물 (13)은 화합물 (11)과 화합물 (12)에 결합 반응을 가함으로써 제조될 수 있다. Compound (13) can be prepared by subjecting compound (11) and compound (12) to a binding reaction.

화합물 (1a)는 화합물 (13)에 방향족 친핵 치환 반응을 가함으로써 제조될 수 있다. Compound (1a) can be prepared by subjecting compound (13) to an aromatic nucleophilic substitution reaction.

[제조 방법 A-4][Production Method A-4]

화합물 (I)에 함유된 화합물 (1c)는 화합물 (I)에 함유된 화합물 (1b)로부터 다음의 방법으로 제조될 수 있다. 화합물 (1b)는 전술한 제조 방법 A-1 내지 A-3에 의해 제조될 수 있다. Compound (1c) contained in compound (I) can be prepared from compound (1b) contained in compound (I) by the following method. Compound (1b) can be produced by the aforementioned production methods A-1 to A-3.

Figure 112019024243852-pct00089
Figure 112019024243852-pct00089

여기에서, R은 알킬기이고, 다른 기호는 전술한 바와 같다. Here, R is an alkyl group, and other symbols are the same as described above.

화합물 (1c)는 화합물 (1b)에 환원 반응을 가함으로써 제조될 수 있다. Compound (1c) can be prepared by subjecting compound (1b) to a reduction reaction.

[제조 방법 A-5][Production Method A-5]

화합물 (1c)는 화합물 (11)에 함유된 화합물 (14)로부터 또한 다음의 방법으로 제조될 수 있다. Compound (1c) can also be prepared from compound (14) contained in compound (11) by the following method.

Figure 112019024243852-pct00090
Figure 112019024243852-pct00090

화합물 (15)는 화합물 (14)에 환원 반응을 가함으로써 제조될 수 있다. 화합물 (1c)은 화합물 (15)에 결합 반응을 가함으로써 제조될 수 있다. Compound (15) can be prepared by subjecting compound (14) to a reduction reaction. Compound (1c) can be prepared by subjecting compound (15) to a binding reaction.

[제조 방법 A-6][Production Method A-6]

화합물 (I)에 함유된 화합물 (1d)는 화합물 (I)에 함유된 화합물 (1b)로부터 다음의 방법으로 제조될 수 있다. Compound (1d) contained in compound (I) can be prepared from compound (1b) contained in compound (I) by the following method.

Figure 112019024243852-pct00091
Figure 112019024243852-pct00091

화합물 (1d)는 화합물 (1b)에 가수분해 반응을 가함으로써 합성될 수 있다. Compound (1d) can be synthesized by subjecting compound (1b) to a hydrolysis reaction.

[제조 방법 A-7][Production Method A-7]

화합물 (I)에 함유된 화합물 (1e)는 화합물 (I)에 함유된 화합물 (1d)로부터 다음의 방법으로 제조될 수 있다. Compound (1e) contained in compound (I) can be prepared from compound (1d) contained in compound (I) by the following method.

Figure 112019024243852-pct00092
Figure 112019024243852-pct00092

화합물 (1e)는 화합물 (1d)에 아미드화 반응을 가함으로써 합성될 수 있다. Compound (1e) can be synthesized by subjecting compound (1d) to an amidation reaction.

[제조 방법 A-8][Production Method A-8]

화합물 (I)에 함유된 화합물 (1f)는 화합물 (I)에 함유된 화합물 (1b)로부터 다음의 방법으로 제조될 수 있다. Compound (1f) contained in compound (I) can be prepared from compound (1b) contained in compound (I) by the following method.

Figure 112019024243852-pct00093
Figure 112019024243852-pct00093

화합물 (1f)는 화합물 (1b)에 그리냐드 반응을 가함으로써 제조될 수 있다. Compound (1f) can be prepared by subjecting compound (1b) to a Grignard reaction.

[제조 방법 A-9][Production Method A-9]

화합물 (I)에 함유된 화합물 (1g) 및 화합물 (1h)는 다음의 방법으로 제조될 수 있다. Compound (1g) and compound (1h) contained in compound (I) can be prepared by the following method.

Figure 112019024243852-pct00094
Figure 112019024243852-pct00094

화합물 (16)은 화합물 (12)에 4-메톡시벤질아민을 이용한 방향족 친핵 치환 반응을 가함으로써 제조될 수 있다. Compound (16) can be prepared by subjecting compound (12) to an aromatic nucleophilic substitution reaction using 4-methoxybenzylamine.

화합물 (17)은 화합물 (8)과 화합물 (16)에 결합 반응을 가함으로써 제조될 수 있다. Compound (17) can be prepared by subjecting compound (8) and compound (16) to a binding reaction.

화합물 (1g)는 화합물 (17)과 화합물 (3)에 술폰아미드화 반응을 가함으로써 제조될 수 있다. Compound (1g) can be prepared by subjecting compound (17) and compound (3) to a sulfonamidation reaction.

화합물 (1h)는 화합물 (1g)에 트리풀루오로아세트산 등과 같은 산을 이용한 4-메톡시벤질기의 탈보호반응을 가함으로써 제조될 수 있다. Compound (1h) can be prepared by subjecting compound (1g) to a deprotection reaction of a 4-methoxybenzyl group using an acid such as trifluoroacetic acid.

[제조 방법 A-10][Production Method A-10]

화합물 (8)은 또한 다음의 방법으로 제조될 수 있다. Compound (8) can also be prepared by the following method.

Figure 112019024243852-pct00095
Figure 112019024243852-pct00095

화합물 (19)는 화합물 (18)에 쿠르티우스 전이 반응을 가함으로써 제조될 수 있다. Compound (19) can be prepared by subjecting compound (18) to a Curtius transfer reaction.

화합물 (20)은 화합물 (19)와 화합물 (6)에 결합 반응을 가함으로써 제조될 수 있다. Compound (20) can be prepared by subjecting compound (19) and compound (6) to a binding reaction.

화합물 (21)은 화합물 (20)에 디트리메틸실릴화 반응을 가함으로써 제조될 수 있다. Compound (21) can be prepared by subjecting compound (20) to a ditrimethylsilylation reaction.

화합물 (8)은 화합물 (21)에 염산/디옥산 등과 같은 산을 이용한 tert-부톡시카보닐기의 탈보호반응을 가함으로써 제조될 수 있다. Compound (8) can be prepared by subjecting compound (21) to a deprotection reaction of a tert-butoxycarbonyl group using an acid such as hydrochloric acid/dioxane or the like.

화합물 (2), 화합물 (2a), 화합물 (5), 화합물 (6), 화합물 (9), 화합물 (12), 및 화합물 (18)은 시판품으로서 입수 가능하거나 그 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 있다. Compound (2), compound (2a), compound (5), compound (6), compound (9), compound (12), and compound (18) are commercially available or can be prepared by methods known per se can

이와 같이하여 수득된 화합물 (I)의 치환기를 그 자체로 공지된 수단(즉, 치환기의 도입 및 작용기의 전환)을 이용하여 전환함으로써, 화합물 (I)에 함유된 다른 화합물 또는 그의 염이 또한 제조될 수 있다. By converting the substituent of the thus obtained compound (I) using a means known per se (i.e., introduction of a substituent and conversion of a functional group), another compound contained in the compound (I) or a salt thereof is also prepared can be

치환기의 도입 및 작용기의 전환 방법으로써, 공지된 일반적인 방법이 사용된다. 예를 들어, 할로겐 원자(예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 선택적으로 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐-옥시기[예를 들어, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리클로로메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시(트리플레이트)]의 메틸기, 시클로프로필기, 비닐기, 시아노기, 포르밀기, 카보닐기, 카복실기, 수산기, 아미노기, 보릴기 등으로의 전환, 세이퍼스-길버트(Seyferth-Gilbert) 동족체 반응에 의한 포르밀기의 에티닐기로의 전환, 가수분해에 의한 에스테르의 카복시기로의 전환, 아미드화에 카복시기의 카바모일기로의 전환, 환원에 의한 카복시기의 히드록시메틸기로의 전환, 환원 및 알킬화에 의한 카보닐기의 알코올 형태로의 전환, 카보닐기의 환원 아미노화, 카보닐기의 옥심화, 아미노기의 아실화, 아미노기의 ureation, 아미노기의 술포네이트화, 아미노기의 알킬화, 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 또는 아민화, 히드록시기의 알킬화, 히드록시기의 치환 또는 아민화가 언급될 수 있다. As a method for introducing a substituent and converting a functional group, a known general method is used. For example, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) and optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyl-oxy groups [eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trichloro methyl group, cyclopropyl group, vinyl group, cyano group, formyl group, carbonyl group, carboxyl group, hydroxyl group, amino group, boyl group, etc. of romethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy (triflate)] , Seyferth-Gilbert conversion of a formyl group to an ethynyl group by homologue reaction, conversion of an ester to a carboxy group by hydrolysis, conversion of a carboxy group to a carbamoyl group in amidation, carboxy by reduction Conversion of a group to a hydroxymethyl group, conversion of a carbonyl group to an alcohol form by reduction and alkylation, reductive amination of a carbonyl group, oximation of a carbonyl group, acylation of an amino group, ureation of an amino group, sulfonation of an amino group , alkylation of an amino group, substitution or amination of an active halogen with an amine, alkylation of a hydroxy group, substitution or amination of a hydroxy group may be mentioned.

치환기의 도입 및 작용기의 전환을 수행함에 있어서, 의도된 반응 이외의 반응이 일어나는 반응 위치가 존재하는 경우, 필요에 따라 그 자체로 공지된 수단에 의해 반응 위치에 사전에 보호기를 도입하고, 의도된 반응을 수행한 이후, 보호기는 또한 본질적으로 공지된 수단에 의해 제거되어 본 발명의 범위 내의 화합물을 생성한다. In carrying out the introduction of the substituent and the conversion of the functional group, if there is a reaction site where a reaction other than the intended reaction occurs, a protecting group is introduced in advance at the reaction site by means known per se, if necessary, and the intended After carrying out the reaction, the protecting group is also removed by essentially known means to give compounds within the scope of the present invention.

예를 들면, 출발 화합물 및 중간체가 치환기로서 아미노기, 카복실기, 또는 히드록시기를 갖는 경우, 이들 기는 펩티드 화학 등에서 일반적으로 사용되는 보호기로 보호될 수 있다. 이 경우, 목적 화합물은 반응 후 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 수득될 수 있다. For example, when the starting compounds and intermediates have an amino group, a carboxyl group, or a hydroxy group as a substituent, these groups may be protected with a protecting group generally used in peptide chemistry and the like. In this case, the target compound can be obtained by removing the protecting group if necessary after the reaction.

전술한 제조 방법에 의해 수득된 화합물 (I)은 용매 추출, 용액의 pH 변화, 상 전이, 결정화, 재결정화, 크로마토그래피 등과 같은 공지된 수단에 의해 분리 및 정제될 수 있다. Compound (I) obtained by the above-mentioned preparation method can be isolated and purified by known means such as solvent extraction, pH change of a solution, phase transfer, crystallization, recrystallization, chromatography, and the like.

화합물 (I)이 광학 이성질체, 입체 이성질체, 위치 이성질체, 또는 회전자(rotamer)를 갖는 경우, 이들은 또한 화합물 (I)에 포함되며, 그 자체로 공지된 합성 방법 및 분리 방법에 따라 단일 생성물로서 수득될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I)이 광학 이성질체를 갖는 경우, 화합물로부터 분리된 광학 이성질체 또한 화합물 (I)에 포함된다. When compound (I) has optical isomers, stereoisomers, positional isomers, or rotors, they are also included in compound (I), obtained as a single product according to synthetic methods and separation methods known per se can be For example, when compound (I) has an optical isomer, the optical isomer separated from the compound is also included in compound (I).

광학 이성질체는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. Optical isomers can be prepared according to methods known per se .

화합물 (I)은 결정일 수 있다. Compound (I) may be crystalline.

화합물 (I)의 결정(이하, 본 발명의 결정으로 약칭함)은 그 자체로 공지된 결정화 방법을 적용함으로써, 결정화에 의해 제조될 수 있다. Crystals of compound (I) (hereinafter abbreviated as crystals of the present invention) can be prepared by crystallization by applying a crystallization method known per se.

본 발명의 결정은 물리화학적 성질(예를 들어, 융점, 용해도, 안정성) 및 생물학적 성질(예를 들어, 약물동태(흡수성, 분포, 대사, 배설), 효능)이 우수하여, 의약으로서 유용할 것으로 기대된다. The crystals of the present invention have excellent physicochemical properties (e.g., melting point, solubility, stability) and biological properties (e.g., pharmacokinetics (absorption, distribution, metabolism, excretion), efficacy), and are therefore expected to be useful as medicines. It is expected.

또한, 화합물 (I)은 약학적으로 허용 가능한 공결정(cocrystal) 또는 공결정염 일 수 있다. 여기에서, 공결정 또는 공결정염은 실온에서 고체이며 각각의 물성(예를 들어, 구조, 융점, 용융 열, 흡습성 및 안정성)이 다른, 2종 이상의 특정 물질로 이루어진 결정질 물질을 의미한다. 공결정 및 공결정염은 그 자체로 공지된 결정화 방법에 의해 제조될 수 있다. In addition, compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt. Here, the co-crystal or co-crystal salt refers to a crystalline substance composed of two or more specific substances that are solid at room temperature and have different physical properties (eg, structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity and stability). Co-crystals and co-crystals can be prepared by crystallization methods known per se .

화합물 (I)은 화합물 (I)에 포함되는 각각의 수화물 또는 비-수화물, 용매화물 또는 비-용매화물일 수 있다. Compound (I) may be each hydrate or non-hydrate, solvate or non-solvate comprised in compound (I).

동위 원소(예를 들어, 2H, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 125I) 등으로 표시된 화합물 또한 화합물 (I)에 포함된다. 동위 원소로 표시되거나 치환된 화합물 (I)은, 예를 들어, 양전자 방출 단층 촬영(PET)에 사용되는 트레이서(PET 트레이서)로써 사용될 수 있고, 의학 진단 등의 분야에서 유용할 수 있다. Compounds represented by isotopes (eg, 2 H, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I) and the like are also included in compound (I). The isotopically represented or substituted compound (I) may be used, for example, as a tracer used in positron emission tomography (PET) (PET tracer), and may be useful in fields such as medical diagnosis.

화합물 (I)은 프로드러그(prodrug)일 수 있다. Compound (I) may be a prodrug.

화합물 (I)의 프로드러그는 생체 내(in vivo) 생리학적 조건 하에서 효소, 위산 등과 반응하여 화합물 (I)로 전환되는 화합물을 나타내며, 따라서 효소적 산화, 환원, 가수분해 등을 거쳐 화합물 (I)로 전환하는 화합물 및 위산 등에 의한 가수분해를 거쳐 화합물 (I)로 변환하는 화합물이다. A prodrug of compound (I) refers to a compound that is converted to compound (I) by reacting with an enzyme, gastric acid, etc. under physiological conditions in vivo , and thus, through enzymatic oxidation, reduction, hydrolysis, etc., compound (I) ) and a compound that is converted into compound (I) through hydrolysis by gastric acid or the like.

화합물 (I)의 프로드러그(prodrug)의 예는, Examples of prodrugs of compound (I) include:

(1) 화합물 (I)의 아미노에 아실화, 알킬화 또는 인산화를 가하여 수득된 화합물(예를 들어, 화합물 (I)의 아미노에 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카보닐화, 테트라히드로푸릴화, 피롤리딘메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화, 에톡시카보닐화, tert-부톡시카보닐화, 아세틸화, 시클로프로필카보닐화 등을 가하여 수득된 화합물); (1) a compound obtained by subjecting the amino of compound (I) to acylation, alkylation or phosphorylation (for example, eicosanoylation, alanylation, pentylaminocarbonylation, (5-methyl- 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxycarbonylation, tetrahydrofurylation, pyrrolidinemethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylation, ethoxycarbonylation, tert-butoxy compounds obtained by subjecting carbonylation, acetylation, cyclopropylcarbonylation, etc.);

(2) 화합물 (I)의 히드록시기에 아실화, 알킬화, 인산화, 또는 보리화를 가하여 수득된 화합물(예를 들어, 화합물 (I)의 히드록시기에 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 또는 디메틸아미노메틸카보닐화 등을 가하여 수득된 화합물); (2) a compound obtained by subjecting the hydroxyl group of compound (I) to acylation, alkylation, phosphorylation, or borylation (for example, acetylation, palmitoylation, propanoylation, pivalo to the hydroxyl group of compound (I)) compounds obtained by subjecting ylation, succinylation, fumarylation, alanylation, or dimethylaminomethylcarbonylation or the like);

(3) 화합물 (I)의 카복시에 에스테르화 또는 아미드화를 가하여 수득된 화합물(예를 들어, 화합물 (I)의 카복시에 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카보닐옥시에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르화, 시클로헥실옥시카보닐에틸에스테르화, 또는 메틸아미드화 등을 가하여 수득된 화합물)을 포함한다. 이들 화합물은 그 자체로 공지된 방법에 따라 화합물 (I)로부터 제조될 수 있다. (3) a compound obtained by subjecting the carboxyl of compound (I) to esterification or amidation (for example, ethyl esterification, phenyl esterification, carboxymethyl esterification, dimethylaminomethyl esterification to the carboxy of compound (I)) , pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl esterification, cyclohexyl compounds obtained by subjecting oxycarbonylethyl esterification, methylamidation, or the like). These compounds can be prepared from compound (I) according to methods known per se .

화합물 (I)의 프로드러그는 또한 생리학적 조건하에서 화합물 (I)로 변환되는 것일 수 있다(예를 들어, IYAKUHIN no KAIHATSU, Development of Pharmaceuticals, Vol. 7, Design of Molecules, p. 163-198, HIROKAWA SHOTEN 출판, 1990 참조). A prodrug of compound (I) may also be one that is converted to compound (I) under physiological conditions (eg, IYAKUHIN no KAIHATSU, Development of Pharmaceuticals, Vol. 7, Design of Molecules, p. 163-198, HIROKAWA SHOTEN publication, 1990).

본 명세서에서, 프로드로그는 염의 형태일 수 있다. 염의 예는 전술한 화학식 (I)로 표현되는 화합물의 염으로서 예시된 것들을 포함한다. As used herein, the prodlog may be in the form of a salt. Examples of the salt include those exemplified as salts of the compound represented by the above formula (I).

화합물 (I) 또는 그의 프로드러그(이하, 간단히 본 발명의 화합물로 약칭함)는 GCN2 억제 활성을 가지며, 암 예방제 또는 치료제, 암 성장 억제제, 또는 암 전이 억제제로서 유용할 수 있다. Compound (I) or a prodrug thereof (hereinafter simply abbreviated as the compound of the present invention) has GCN2 inhibitory activity, and may be useful as a cancer preventive or therapeutic agent, cancer growth inhibitory agent, or cancer metastasis inhibitor.

본 발명의 화합물은 GCN2에 대한 선택적인 억제 활성을 가지며, 효능 발현, 약물동력학(예를 들어, 흡수성, 분포, 대사, 배설), 용해도 (예를 들어, 수용해도), 다른 의약품과의 상호 작용(예를 들어, 약물 대사 효소 억제 작용), 안전성(예를 들어, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심장 독성, 발암성, 중추신경계 독성), 및 안정성(예를 들어, 화학적 안정성, 효소에 대한 안정성)에 있어서 또한 우수하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 의약으로서 유용할 수 있다. The compounds of the present invention have selective inhibitory activity on GCN2, and have efficacy expression, pharmacokinetics (eg, absorption, distribution, metabolism, excretion), solubility (eg, water solubility), interaction with other pharmaceuticals. (eg, drug-metabolizing enzyme inhibitory action), safety (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiac toxicity, carcinogenicity, central nervous system toxicity), and stability (eg, chemical stability) , and stability to enzymes). Accordingly, the compounds of the present invention may be useful as medicaments.

따라서, 본 발명의 화합물은 포유류(예를 들어, 쥐, 생쥐, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간)에 대한 과량의 (비정상적인) GCN2 작용을 억제하는데 사용될 수 있다. Accordingly, the compounds of the present invention can be used to inhibit excessive (abnormal) GCN2 action in mammals (eg, rats, mice, hamsters, rabbits, cats, dogs, cattle, sheep, monkeys, humans).

본 발명의 화합물은 GCN2의 영향을 받을 수 있는 질병(본 명세서에서는 "GCN2 관련 질환"으로 약칭함), 예를들어, 암[예를 들어, 대장암(예를들어, 대장암, 직장암, 항문암, 가족성 대장암, 유전성 비용종증 대장암, 위장관기질종양), 폐암(예를 들어, 비소세포성 폐암, 소세포성 폐암, 악성 종양), 종양, 췌장암(예를 들어, 췌장 도관암, 췌장 내분비성암), 인두암, 후두암, 식도암, 위암(예를 들어, 유두선암, 점액선암, 선편평상피암), 십이지장암, 소장암, 유방암(예를 들어, 침윤성 도관암종, 원위 도관암종, 염증성 유방암), 난소암(예를 들어, 난소상피 암세포종, 외음절 세균성 세포암, 난소 세균성 세포종양, 난소 저악성 종양), 고환종양, 전립선암(예를 들어, 호르몬 의존성 전립선암, 비호르몬 의존성 전립선암, 거세 저항성 전립선암), 간암(예를 들어, 간세포암, 원발성 간암, 간외 담관암), 갑상선암(예를 들어, 수질 갑상선암), 신장암(예를 들어, 신장 세포암(예를 들어, 투명세포 신장 세포암종), 신장 골반 및 요관 이행 세포암종), 자궁암(예를 들어, 자궁 경부암, 자궁암, 자궁육종), 임신성 융모 선종, 뇌종양(예를 들어, 수모세포종, 신경교종, 송과선 성상세포종, 모양세포성 성상세포종, 확산 성상세포종, 미분화 성상세포종, 뇌하수체 선종), 망막 모세포종, 피부암(예를 들어, 기저세포암, 악성 흑생종(흑색종)). 육종(예를 들어, 횡문근 육종, 평활근 육종, 연조직 육종, 방추세포 육종, 골육종), 악성 뼈종양, 방광암, 혈액암(예를 들어, 다발성 골수종, 백혈병(예를 들어, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병(만성 백혈병의 급사를 포함함)), 악성 림프종, 호지킨(Hodgkin)병, 만성 골수증식성 질환, 알 수 없는 일차핵의 암]의 예방제 또는 치료제, 암 성장 억제제, 암 전이 억제제, 세포자멸 촉진제, 및 전암 병변(예를 들어, 골수 골수이형성 증후군)의 예방제 또는 치료제로서 유용할 것으로 기대된다. The compounds of the present invention can be used for diseases that may be affected by GCN2 (abbreviated herein as "GCN2-related diseases"), such as cancer [eg, colorectal cancer (eg, colon cancer, rectal cancer, anus). Cancer, familial colorectal cancer, hereditary nasal polyposis colorectal cancer, gastrointestinal stromal tumor), lung cancer (eg, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, malignant tumor), tumor, pancreatic cancer (eg, pancreatic ductal cancer, pancreas) endocrine cancer), pharyngeal cancer, laryngeal cancer, esophageal cancer, gastric cancer (eg papillary adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma), duodenal cancer, small intestine cancer, breast cancer (eg invasive ductal carcinoma, distal ductal carcinoma, inflammatory breast cancer ); cancer, castration-resistant prostate cancer), liver cancer (eg, hepatocellular carcinoma, primary liver cancer, extrahepatic cholangiocarcinoma), thyroid cancer (eg, medullary thyroid cancer), kidney cancer (eg, renal cell carcinoma (eg, transparent) cell renal cell carcinoma), renal pelvic and ureteral transitional cell carcinoma), uterine cancer (eg, cervical cancer, uterine cancer, uterine sarcoma), gestational villous adenoma, brain tumor (eg, medulloblastoma, glioma, pineal astrocytoma, cytoplasmic astrocytoma, diffuse astrocytoma, undifferentiated astrocytoma, pituitary adenoma), retinoblastoma, skin cancer (eg basal cell carcinoma, malignant melanoma (melanoma)). sarcomas (eg, rhabdomyosarcoma, leiomyosarcoma, soft tissue sarcoma, spindle cell sarcoma, osteosarcoma), malignant bone tumors, bladder cancer, hematological cancer (eg, multiple myeloma, leukemia (eg, acute myeloid leukemia, acute lymphoma) leukemia (chronic leukemia (including sudden death)), malignant lymphoma, Hodgkin's disease, chronic myeloproliferative disease, cancer of unknown primary nucleus] prophylactic or therapeutic agents, cancer growth inhibitors, cancer metastasis inhibitors, apoptosis promoters, and precancers It is expected to be useful as a prophylactic or therapeutic agent for lesions (eg, myelodysplastic syndrome).

특히, 본 발명의 화합물은 골육종, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 췌장암, 대장암, 흑색종, 및 악성 림프종용 의약으로 사용될 수 있다. In particular, the compound of the present invention can be used as a medicament for osteosarcoma, acute myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, pancreatic cancer, colorectal cancer, melanoma, and malignant lymphoma.

본 발명의 화합물은 그대로 또는 약리학적으로 허용되는 담체를 첨가하여, 경구 또는 비경구로 포유류(바람직하게는, 인간)에게 의약으로 투여될 수 있다. The compound of the present invention may be medicamentally administered to a mammal (preferably, a human) either as it is or by adding a pharmacologically acceptable carrier to it orally or parenterally.

다음에서, 본 발명의 화합물(때때로 "본 발명의 의약"으로 약칭함)을 함유하는 의약에 대하여 상세히 설명한다. 본 발명의 의약의 투여 형태의 예는, 정제(예를 들어, 당의정, 필름 코팅 정제, 설하정, 협측 정제, 구강내 신속-통합 정제), 환제, 과립제, 분말제, 캡슐(예를 들어, 소프트 캡슐, 마이크로캡슐), 시럽, 유제, 현탁액, 필름(예를 들어, 구강내 분해성 필름, 구강 점막 패치 필름) 등을 포함한다. 또한, 본 발명의 의약의 투여 형태의 예는, 주사제, 점적주입제, 경피제(예를 들어, 이온 삼투압 경피제), 좌제, 연고제, 비강제, 흡입제, 점안제 등과 같은 비경구제를 포함한다. 또한, 본 발명의 의약은 또한 즉방형 제제, 서방형 제제(예를 들어, 서방형 마이크로 캡슐) 등과 같은 제어방출제일 수 있다. In the following, medicaments containing the compound of the present invention (sometimes abbreviated as "medicament of the present invention") will be described in detail. Examples of dosage forms of the medicament of the present invention include tablets (e.g., dragees, film coated tablets, sublingual tablets, buccal tablets, oral rapid-integration tablets), pills, granules, powders, capsules (e.g., soft capsules, microcapsules), syrups, emulsions, suspensions, films (eg, orally degradable films, oral mucosal patch films), and the like. In addition, examples of the dosage form of the medicament of the present invention include parenteral preparations such as injections, instillation preparations, transdermal preparations (eg, iontophoretic transdermal preparations), suppositories, ointments, nasal preparations, inhalants, eye drops, and the like. In addition, the medicament of the present invention may also be a controlled release formulation such as an immediate release formulation, a sustained release formulation (eg, sustained release microcapsules).

본 발명의 의약은 제제의 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 공지된 제조 방법(예를 들어, 일본 약전에 기재된 방법)에 의해 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 의약은 필요에 따라, 제약 분야에서 일반적으로 사용되는, 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 착색제, 방부제, 방향제, 교정제, 안정제, 증점제 등과 같은 적당량의 첨가제를 적절히 함유할 수 있다. The medicament of the present invention can be manufactured by a known manufacturing method (eg, the method described in the Japanese Pharmacopoeia) generally used in the technical field of formulation. In addition, the medicament of the present invention, if necessary, commonly used in the pharmaceutical field, excipients, binders, disintegrants, lubricants, sweeteners, surfactants, suspending agents, emulsifiers, colorants, preservatives, fragrances, correctors, stabilizers, thickeners It may contain appropriate amounts of additives such as, etc.

전술한 약리학적으로 허용되는 담체로서, 이들 첨가제를 언급할 수 있다. As the aforementioned pharmacologically acceptable carriers, mention may be made of these additives.

예를 들어, 정제는 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등을 사용하여 제조될 수 있으며, 알약 및 과립은 부형제, 결합제 및 붕해제를 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 분말 및 캡슐은 부형제 등을 사용하여 제조될 수 있고, 시럽은 감미제 등을 사용하여 제조될 수 있고, 유제 및 현탁액은 현탁제, 계면활성제, 유화제 등을 사용하여 제조될 수 있다. For example, tablets may be prepared using excipients, binders, disintegrants, lubricants, and the like, and pills and granules may be prepared using excipients, binders and disintegrants. In addition, powders and capsules may be prepared using excipients, etc., syrup may be prepared using sweeteners, etc., and emulsions and suspensions may be prepared using suspending agents, surfactants, emulsifiers, and the like.

부형제의 예는, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 전분, 사카로스, 미정질 셀룰로오스, 감초(Glycyrrhiza uralensis), 만니톨, 탄산수소나트륨, 인산칼슘, 황산칼슘을 포함한다. Examples of excipients include lactose, sucrose, glucose, starch, saccharose, microcrystalline cellulose, licorice (Glycyrrhiza uralensis), mannitol, sodium hydrogen carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate.

결합제의 예는, 전분 용액 5 내지 10 중량%, 아라비아 고무용액 또는 젤라틴 용액 10 내지 20 중량%, 트라가칸트 용액 1 내지 5 중량%, 카복시메틸셀룰로스 용액, 알긴산나트륨 용액, 글리세롤을 포함한다. Examples of the binder include 5 to 10% by weight of a starch solution, 10 to 20% by weight of a gum arabic solution or gelatin solution, 1 to 5% by weight of a tragacanth solution, a carboxymethylcellulose solution, a sodium alginate solution, and glycerol.

붕해제의 예는 전분, 탄산칼슘을 포함한다. Examples of disintegrants include starch, calcium carbonate.

윤활제의 예는, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 정제 탈크를 포함한다. Examples of lubricants include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, purified talc.

감미제의 예는, 글루코오스, 프룩토스, 전화당, 솔비톨, 자일리톨, 글리세롤, 단순한 시럽을 포함한다. Examples of sweetening agents include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerol, simple syrup.

계면활성제의 예는, 라우릴 황산나트륨, 폴리소르베이트 80, 소르비탄 모노지방산 에스테르, 폴리옥틸 스테아레이트 40을 포함한다. Examples of the surfactant include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, polyoctyl stearate 40.

현탁제의 예는, 아라비아 고무, 알긴산나트륨, 카복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 벤토나이트를 포함한다. Examples of the suspending agent include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, bentonite.

유화제의 예는, 아라비아 고무, 트라가칸트, 젤라틴, 폴리소르베이트 80을 포함한다. Examples of the emulsifier include gum arabic, tragacanth, gelatin, polysorbate 80.

예를 들어, 본 발명의 의약이 정제인 경우, 그 자체로 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 부형제(예를 들어, 락토오스, 수크로스, 전분), 붕해제(예를 들어, 전분, 탄산마그네슘), 결합제(전분, 아라비아 고무, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로스), 또는 윤활제(예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 6000)를 본 발명의 화합물에 첨가하고, 그 혼합물을 압축성형한 후, 필요에 따라 맛 마스킹, 장용성 코팅, 또는 지속성을 위하여 그 자체로 공지된 방법으로 코팅하여 제조될 수 있다. 코팅에 사용되는 코팅제의 예는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌글리콜, 트윈(Tween) 80, 플루로닉 F68, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 유드라지트(Eudragit, 독일 Rohm 제조, 메타크릴산-아크릴산 공중합체) 및 염료(예를 들어, 적색 산화철, 이산화티타늄)를 포함한다. For example, when the medicament of the present invention is a tablet, according to a method known per se, for example, an excipient (eg, lactose, sucrose, starch), a disintegrant (eg, starch, carbonic acid) magnesium), binders (starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose), or lubricants (e.g., talc, magnesium stearate, polyethyleneglycol 6000) are added to the compounds of the present invention. And, after compression molding the mixture, if necessary, it can be prepared by coating by a method known per se for taste masking, enteric coating, or durability. Examples of the coating agent used for coating include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80, Pluronic F68, cellulose acetate phthalate, hydroxy propylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylcellulose acetate succinate, Eudragit (Rohm, Germany, methacrylic acid-acrylic acid copolymer) and dyes (eg red iron oxide, titanium dioxide).

전술한 주사는 정맥 주사뿐만 아니라 피하 주사, 피내 주사, 근육 주사, 복강내 주사, 드립 주사 등을 포함된다. The above-mentioned injections include not only intravenous injections but also subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, drip injections, and the like.

이러한 주사는 그 자체로 공지된 방법, 즉 본 발명의 화합물을 무균수용액 또는 유성용액에 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제조할 수 있다. 수용액의 예는, 염분, 글루코스, 및 다른 보조제 등을 함유하는 등장액(예를 들어, D-소르비톨, D-만니톨, 염화나트륨)을 포함한다. 수용액은 적합한 용해제, 예를 들어, 알콜(예를 들어, 에탄올), 폴리알콜(예를 들어, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜), 비이온성 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50)를 함유할 수 있다. 유성용액의 예는 참기름, 콩기름 등을 포함한다. 유성용액은 적합한 용해제를 함유할 수 있다. 용해제의 예는, 벤질벤조에이트, 벤질알콜 등을 포함한다. 주사제는 완충제(예를 들어, 인산염 완충제, 아세트산나트륨 완충제), 진정제(예를 들어, 염화벤잘코늄, 염산프로카인), 안정제(예를 들어, 인간 혈청 알부민, 폴리에틸렌글리콜), 방부제(예를 들어, 벤질알코올, 페놀) 등을 함유할 수 있다. 준비된 주사제는 일반적으로 앰풀 내에 채워질 수 있다. Such injections can be prepared by methods known per se, that is, by dissolving, suspending or emulsifying the compound of the present invention in a sterile aqueous or oily solution. Examples of aqueous solutions include isotonic solutions (eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride) containing saline, glucose, and other adjuvants and the like. Aqueous solutions may contain suitable solubilizing agents such as alcohols (eg ethanol), polyalcohols (eg propylene glycol, polyethylene glycol), nonionic surfactants (eg polysorbate 80, HCO-50). may contain. Examples of the oily solution include sesame oil, soybean oil, and the like. Oily solutions may contain suitable solubilizing agents. Examples of the solubilizing agent include benzyl benzoate, benzyl alcohol, and the like. Injections include buffers (e.g., phosphate buffer, sodium acetate buffer), sedatives (e.g., benzalkonium chloride, procaine hydrochloride), stabilizers (e.g., human serum albumin, polyethylene glycol), preservatives (e.g., , benzyl alcohol, phenol) and the like. Prepared injections can generally be filled into ampoules.

본 발명의 의약에 있어서의 본 발명의 화합물의 함유량은 제제 형태에 따라 다르다. 전체 제제에 대하여, 통상 약 0.01 내지 약 100 중량%, 바람직하게는 약 2 내지 약 85 중량%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 70 중량%이다. The content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention varies depending on the dosage form. It is usually from about 0.01 to about 100% by weight, preferably from about 2 to about 85% by weight, more preferably from about 5 to about 70% by weight, based on the total formulation.

본 발명의 의약에 있어서의 첨가제의 함유량은 제제 형태에 따라 다르다. 일반적으로, 전체 제제에 대하여 약 1 내지 약 99.9 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 90 중량%이다. The content of the additive in the medicament of the present invention varies depending on the dosage form. Generally, it is from about 1 to about 99.9% by weight, preferably from about 10 to about 90% by weight relative to the total formulation.

본 발명의 화합물은 안정적이고 저독성이며, 안전하게 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 1일 투여량은 환자의 상태 및 체중, 화합물의 종류, 투여 경로 등에 따라 다르다. 예를 들면, 암 치료를 목적으로 환자에게 경구 투여하는 경우, 성인(체중 약 60 kg)에 대한 1일 투여량은 본 발명의 화합물의 약 1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 3 내지 약 300 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 200 mg이고, 이는 1회 또는 2 또는 3회로 나누어 투여할 수 있다. The compounds of the present invention are stable, low toxicity, and can be used safely. The daily dose of the compound of the present invention varies depending on the condition and weight of the patient, the type of compound, the route of administration, and the like. For example, when orally administered to a patient for the purpose of treating cancer, the daily dosage for an adult (weight about 60 kg) is from about 1 to about 1000 mg, preferably from about 3 to about 300 mg of the compound of the present invention. mg, more preferably about 10 to about 200 mg, which may be administered once or divided into two or three times.

본 발명의 화합물을 비경구 투여하는 경우, 일반적으로 액체 형태(예를 들어, 주사제)로 투여한다. 본 발명의 화합물의 투여량은 투여 대상, 표적 기관, 증상, 투여 방법 등에 따라 다르다. 예를 들어, 일반적으로 체중 1kg 당 약 0.01 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 50 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.01 내지 약 20 mg의 발명의 화합물이 정맥 주사로 투여된다. When a compound of the present invention is administered parenterally, it is generally administered in liquid form (eg, injection). The dosage of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, target organ, symptoms, administration method, and the like. For example, generally about 0.01 to about 100 mg, preferably about 0.01 to about 50 mg, more preferably about 0.01 to about 20 mg of a compound of the invention per kg body weight is administered by intravenous injection.

본 발명의 화합물은 다른 약물과 병용될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 호르몬 치료제, 화학요법제, 면역요법제, 또는 세포성장인자 및 그의 수용체의 작용억제제 등과 같은 약제와 병용할 수 있다. 다음에서, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 약제를 "병용 약제"로 약칭한다. The compounds of the present invention may be used in combination with other drugs. Specifically, the compound of the present invention can be used in combination with a drug such as a hormone therapeutic agent, a chemotherapeutic agent, an immunotherapeutic agent, or an inhibitor of the action of a cell growth factor and its receptor. In the following, drugs that can be used in combination with the compounds of the present invention are abbreviated as "combination drugs".

"호르몬 치료제"로서, 예를 들어, 포스페스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 클로로트리아니젠, 메드록시프로게스테론아세테이트, 메게스트롤아세테이트, 클로르마디논아세테이트, 시프로테론아세테이트, 다나졸, 알릴레스트레놀, 게스트리논, 메파트리신, 랄록시펜, 오멜옥시펜, 레보멜옥시펜, 항-에스트로겐(예를 들어, 타목시펜시트레이드, 토레미펜시트레이드), 알약 제제, 메피티오스탄, 테스트로락톤, 아미노글루티드이미드, LH-RH 작용제(예를 들어, 고세렐린아세테이트, 부세렐린, 류프로레린아세테이트), 드롤옥시펜, 에피티오스타놀, 에티닐에스트라디올술포네이트, 아로마타제 억제제(예를 들어, 염산 파드로졸, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포름에스탄), 항-안드로겐(예를 들어, 플루타미드, 비카타미드, 닐루타미드, 엔자루타미드), 5α-리덕타제 억제제(예를 들어, 피나스테리드, 에프리스테리드, 두타스테리드), 부신피질 호르몬 약제(예를 들어, 덱사메타손, 프레도니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론), 안드로겐 합성 억제제(예를 들어, 아비라테론), 레티노이드 및 레티노이드 대사를 지연시키는 약제(예를 들어, 리아로졸), 갑상선 호르몬, 및 이들의 DDS(Drug Delivery System) 제제가 사용될 수 있다. As "hormonal therapeutic agent", for example, phosgestrol, diethylstilbestrol, chlorotrianigen, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, danazole, allilestre Nol, Gestrinone, Mepatricin, Raloxifene, Omeloxifene, Levomeloxifene, Anti-estrogens (eg tamoxifencitrate, toremifencitrate), pill preparations, mepitiostan, testrolactone, aminoglue Tidimide, LH-RH agonists (eg, goserelin acetate, buserelin, leuprorelin acetate), droloxifene, epithiostanol, ethinylestradiolsulfonate, aromatase inhibitors (eg, hydrochloric acid) fadrozole, anastrozole, letrozole, exemestane, vorozol, formestane), anti-androgens (eg flutamide, bicatamid, nilutamide, enzautamide), 5α- Reductase inhibitors (eg, finasteride, epristeride, dutasteride), corticosteroid drugs (eg, dexamethasone, predonisolone, betamethasone, triamcinolone), androgen synthesis inhibitors (eg, avira) terone), retinoids and agents that delay retinoid metabolism (eg, liarosol), thyroid hormones, and their DDS (Drug Delivery System) preparations can be used.

"화학요법제"로서, 예를 들어, 알킬화제, 대사길항제, 항종양항생제, 및 식물유래 항종양제가 사용될 수 있다. As the "chemotherapeutic agent", for example, an alkylating agent, an antimetabolites, an antitumor antibiotic, and a plant-derived antitumor agent can be used.

"알킬화제"로서, 예를 들어, 질소 머스터드, 염산 질소 머스터드-N-옥사이드, 클로람부틸, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 티오테파, 카보쿠온, 임프로술판토실레이트, 부술판, 염산 니무스틴, 미토브로니톨, 멜팔란, 다카바진, 라니무스틴, 에스트라무스틴 인산나트륨, 트리에틸렌멜라닌, 카무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 피포브로만, 에토글루시드, 카보플라틴, 시스플라틴, 미보플라틴, 네다플라핀, 옥살리플라핀, 알트레타민, 암마부스틴, 염산 디브로스피디움, 포테무스틴, 프레드니무스틴, 푸미테파, 리보무스틴, 테모졸로미드, 트레오술판, 트로포스파미드, 지노스타틴 스티말라머, 아도젤레신, 시스테무스틴, 비젤레신, 및 이들의 DDS 제제가 사용될 수 있다. As "alkylating agent", for example, nitrogen mustard, hydrochloric acid nitrogen mustard-N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carboquone, improsulfantosylate, busulfan, hydrochloric acid Nimustine, mitobronitol, melphalan, dacarbazine, ranimustine, estramustine sodium phosphate, triethylenemelanin, carmustine, lomustine, streptozocin, pipobroman, etoglucide, carboplatin, cisplatin, Miboplatin, Nedaflafin, Oxaliflafin, Altretamine, Ammabustine, Dibrospidium Hydrochloride, Potemustine, Prednimustine, Fumitepa, Ribomustine, Temozolomide, Treosulfan, Trophospha Mead, ginostatin stimalamer, adozelesin, cystemustine, bizelesin, and their DDS formulations can be used.

"대사길항제"로서, 예를 들어, 메르캅토퓨린, 6-메르캅토퓨린리보시드, 티오이노신, 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 에노시타빈, 시타라빈, 시타라빈옥포스페이트, 염산 안시타빈, 5-FU 약제(예를 들어, 플루오로우라실, 테가푸르, UFT, 독시플루리딘, 카모푸르, 갈로시타빈, 에미테푸르, 카페시타빈), 아미노프테린, 넬자라빈, 류코보린칼슘, 타블로이드, 부토신, 폴리네이트칼슘, 레보포리네이트칼슘, 클라드리빈, 에미테푸르, 플루다라빈, 젬시타빈, 히드록시카바미드, 펜토스타틴, 피리트렉심, 이독스우리딘, 미토구아존, 티아조푸린, 암바무스틴, 벤다무스틴, 및 이들의 DDS 제제가 사용될 수 있다. As an "antagonist", for example, mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosine, methotrexate, pemetrexed, enocitabine, cytarabine, cytarabine phosphate, ancitabine hydrochloride, 5-FU Drugs (e.g., fluorouracil, tegafur, UFT, doxyfluridine, camofur, galocitabine, emitefur, capecitabine), aminopterin, nelzarabine, leucovorin calcium, tabloid, Butosin, Polynate Calcium, Levoporinate Calcium, Cladribine, Emitefur, Fludarabine, Gemcitabine, Hydroxycarbamide, Pentostatin, Pyritrexime, Idoxuridine, Mitoguazone, Thiazo Purine, ambamustine, bendamustine, and their DDS formulations may be used.

"항종양 항생제"로서, 예를 들어, 악티노마이신 D, 악티노마이신 C, 마이토마이신 C, 크로모마이신 A3, 염산 블레오마이신, 황산 블레오마이신, 황산 페플로마이신, 염산 다우노루비신, 염산 독소루비신, 염산 아크라루비신, 염산 피라루비신, 염산 에피루비신, 네오카지노스타틴, 미트라마이신, 사르코마이신, 카지노필린, 미토탄, 염산 조루비신, 염산 미톡산트론, 염산 이다루비신, 및 이들의 DDS 제제(예를 들어, 독소루비신 캡슐화된 PEG 리보솜)가 사용될 수 있다. As an “anti-tumor antibiotic”, for example, actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, peplomycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, hydrochloric acid Doxorubicin, acrarubicin hydrochloride, pyrarubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride, neocarazinostatin, mithramycin, sarcomycin, casinophilin, mitotan, zorubicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride, and their DDS preparations (eg, doxorubicin encapsulated PEG ribosomes) can be used.

"식물 유래 항종양제"로는, 예를 들어, 에토포시드, 인산 에토포시드, 황산 빈블라스틴, 황산 빈크리스틴, 황산 빈데신, 테니포시드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 비노렐빈, 및 DDS 제제가 사용될 수 있다. "Plant-derived antitumor agents" include, for example, etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, vinorelbine, and DDS agents. can be used

"면역요법제"로는, 예를 들어, 피시바닐, 크레스틴, 시조필란, 렌티난, 우베니멕스, 인터페론, 인터류킨, 클로로퀸, 히드록시클로로퀸, 대식세포집락자극인자, 과립구집락자극인자, 에리스로포이에틴, 림포톡신, BCG 백신, 코리네박테리움 파르붐, 레바미솔, levamisole, 다당류 K, 프로코다졸, 항-CTLA4 항체(예를 들어, 이필리무맙, 트레멜리무맙), 항-PD-1 항체(예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리즈맙), 항-PD-L1 항체가 사용될 수 있다. "Immunotherapeutic agents" include, for example, fishvanil, crestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, chloroquine, hydroxychloroquine, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, Lymphotoxin, BCG vaccine, Corynebacterium parvum, levamisole, levamisole, polysaccharide K, procodazole, anti-CTLA4 antibody (eg ipilimumab, tremelimumab), anti-PD-1 antibody ( eg, nivolumab, pembrolizumab), anti-PD-L1 antibodies may be used.

"세포성장인자 및 그의 수용체의 작용 억제제"에서의 "세포성장인자"는 통상 분자량 20,000 이하의 펩티드이며, 저농도에서 수용체와 결합함으로써 활성을 나타낼 수 있는 임의의 세포증식을 촉진하는 물질이며, 구체적으로는, (1) EGF(상피성장인자) 또는 EGF와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질[예를 들어, TGFα], (2) 인슐린 또는 인슐린과 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질[예를 들어, 인슐린, IGF(인슐린 유사 성장인자)-1, IGF-2], (3) FGF(섬유아세포성장인자) 또는 FGF와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질[예를 들어, 산성 FGF, 염기성 FGF, KGF(케라티노사이트 성장인자), FGF-10], 및 (4) 이외의 세포성장인자[예를 들어, CSF(집락자극인자), EPO(에리스로포이에틴), IL-2(인터류킨-2), NGF(신경성장인자), PDGF(혈소판 유래 성장인자), TGFβ(전환성장인자 β), HGF(간세포성장인자), VEGF(혈관내피성장인자), 헤레굴린, 안지오포이에틴] 등이 사용될 수 있다. "Cell growth factor" in "cell growth factor and inhibitor of its receptor action" is usually a peptide with a molecular weight of 20,000 or less, and is a substance that promotes any cell proliferation capable of exhibiting activity by binding to a receptor at a low concentration, specifically is, (1) EGF (epithelial growth factor) or a substance having substantially the same activity as EGF [eg, TGFα], (2) insulin or a substance having substantially the same activity as insulin [eg, insulin, IGF (insulin-like growth factor)-1, IGF-2], (3) FGF (fibroblast growth factor) or a substance having substantially the same activity as FGF [eg, acidic FGF, basic FGF, KGF (keratino site growth factor), FGF-10], and cell growth factors other than (4) [eg, CSF (colony stimulating factor), EPO (erythropoietin), IL-2 (interleukin-2), NGF (nerve growth factor) ), PDGF (platelet-derived growth factor), TGFβ (transforming growth factor β), HGF (hepatocyte growth factor), VEGF (vascular endothelial growth factor), heregulin, angiopoietin] and the like may be used.

"세포성장인자 수용체"는 전술한 세포성장인자에 결합할 수 있는 임의의 수용체이며, 구체적으로는, EGF 수용체, 헤레굴린 수용체(예를 들어, HER3), 인슐린 수용체, IGF 수용체-1, IGF 수용체-2, FGF 수용체-1 또는 FGF 수용체-2, VEGF 수용체, 안지오포이에틴 수용체(예를 들어, Tie2), PDGF 수용체 등이 사용될 수 있다."Cell growth factor receptor" is any receptor capable of binding to the aforementioned cell growth factor, specifically, EGF receptor, heregulin receptor (eg, HER3), insulin receptor, IGF receptor-1, IGF receptor. -2, FGF receptor-1 or FGF receptor-2, VEGF receptor, angiopoietin receptor (eg, Tie2), PDGF receptor, etc. may be used.

"세포성장인자 및 그의 수용체의 작용 억제제"로서, EGF 억제제, TGFα 억제제, 헤레굴린 억제제, 인슐린 억제제, IGF 억제제, FGF 억제제, KGF 억제제, CSF 억제제, EPO 억제제, IL-2 억제제, NGF 억제제, PDGF 억제제, TGF

Figure 112019024243852-pct00096
억제제, HGF 억제제, VEGF 억제제, 안지오포이에틴 억제제, EGF 수용체 억제제, HER2 억제제, HER4 억제제, 인슐린 수용체 억제제, IGF-1 수용채 억제제, IGF-2 수용체 억제제, FGF 수용체-1 억제제, FGF 수용체-2 억제제, FGF 수용체-3 억제제, FGF 수용체-4 억제제, VEGF 수용체 억제제, Tie-2 억제제, PDGF 수용체 억제제, Abl 억제제, Raf 억제제, FLT3 억제제, c-Kit 억제제, Src 억제제, PKC 억제제, Smo 억제제, ALK 억제제, ROR1 억제제, Trk 억제제, Ret 억제제, mTOR 억제제, Aurora 억제제, PLK 억제제, MEK(MEK1/2) 억제제, MET 억제제, CDK 억제제, Akt 억제제, ERK 억제제, PI3K 억제제 등이 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 항-VEGF 항체(예를 들어, 베바시주맙, 라무쿠루맙), 항-HER2 항체(예를 들어, 트라스투주맙, 페르투주맙), 항-EGFR 항체(예를 들어, 세툭시맙, 파니투무맙, 마투주맙, 니모투주맙), 항-HGF 항체, 이마티닙, 엘로티닙, 게피티닙, 소라페닙, 수니티닙, 다사티닙, 라파티닙, 바탈라닙, 이부르티닙, 보수티닙, 카보잔티닙, 크리조티닙, 알렉티닙, 비스모데깁, 악시티닙, 모테사닙, 닐로티닙, 6-[4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)페닐]-N-[1(R)-페닐에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(AEE-788), 반데타닙, 템시롤리무스, 에버롤리무스, 엔자스타우린, 토자세르팁, 인산 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-플루오로페닐)카바모일메틸]-1H-피라졸-3-일아미노]퀴나졸린-7-일옥시]프로필]-N-에틸아미노]에틸에스테르(AZD-1152), 4-[9-클로로-7-(2,6-디플루오로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일아미노]벤조산, N-[2-메톡시-5-[(E)-2-(2,4,6-트리메톡시페닐)비닐술포닐메틸]페닐]글리신 나트륨염(ON-1910Na), 볼라설팁, 셀루메티닙, 트라메티닙, N-[2(R),3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)벤즈아미드(PD-0325901), 보수티닙, 레고라페닙, 아파티닙, 이데랄리십, 세르티닙, 다브라페닙 등이 사용될 수 있다. As “inhibitors of the action of cell growth factors and their receptors,” EGF inhibitors, TGFα inhibitors, heregulin inhibitors, insulin inhibitors, IGF inhibitors, FGF inhibitors, KGF inhibitors, CSF inhibitors, EPO inhibitors, IL-2 inhibitors, NGF inhibitors, PDGF inhibitor, TGF
Figure 112019024243852-pct00096
inhibitor, HGF inhibitor, VEGF inhibitor, angiopoietin inhibitor, EGF receptor inhibitor, HER2 inhibitor, HER4 inhibitor, insulin receptor inhibitor, IGF-1 receptor inhibitor, IGF-2 receptor inhibitor, FGF receptor-1 inhibitor, FGF receptor- 2 inhibitor, FGF receptor-3 inhibitor, FGF receptor-4 inhibitor, VEGF receptor inhibitor, Tie-2 inhibitor, PDGF receptor inhibitor, Abl inhibitor, Raf inhibitor, FLT3 inhibitor, c-Kit inhibitor, Src inhibitor, PKC inhibitor, Smo inhibitor , ALK inhibitors, ROR1 inhibitors, Trk inhibitors, Ret inhibitors, mTOR inhibitors, Aurora inhibitors, PLK inhibitors, MEK(MEK1/2) inhibitors, MET inhibitors, CDK inhibitors, Akt inhibitors, ERK inhibitors, PI3K inhibitors and the like can be used. More specifically, an anti-VEGF antibody (eg, bevacizumab, ramukurumab), an anti-HER2 antibody (eg, trastuzumab, pertuzumab), an anti-EGFR antibody (eg, cetuk) simab, panitumumab, matuzumab, nimotuzumab), anti-HGF antibody, imatinib, erlotinib, gefitinib, sorafenib, sunitinib, dasatinib, lapatinib, vatalanib, iburtinib, Bosutinib, caboxantinib, crizotinib, alectinib, bismodegib, axitinib, motesanib, nilotinib, 6-[4-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-N -[1(R)-phenylethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine (AEE-788), vandetanib, temsirolimus, everolimus, enzastaurine, to Zartib, phosphoric acid 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-fluorophenyl)carbamoylmethyl]-1H-pyrazol-3-ylamino]quinazolin-7-yloxy) ] propyl] -N-ethylamino] ethyl ester (AZD-1152), 4- [9-chloro-7- (2,6-difluorophenyl) -5H-pyrimido [5,4-d] [2 ]Benzazepin-2-ylamino]benzoic acid, N-[2-methoxy-5-[(E)-2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)vinylsulfonylmethyl]phenyl]glycine sodium Salt (ON-1910Na), volasultib, selumetinib, trametinib, N-[2(R),3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro -4-iodophenylamino)benzamide (PD-0325901), bosutinib, regorafenib, afatinib, ideralisib, sertinib, dabrafenib, and the like may be used.

전술한 약제 이외에, 아스파라기나제(대장균 유래 아스파라기나제, 에르위니아 유래 아스파라기나제 등의 유도체와는 무관하게, PEG화 등의 변경을 가하거나 적혈구 세포 등을 사용하여 캡슐화 할 수 있음), 아르기나제(예를 들어, 인체 유래 아르기나제), 아르기닌 디이미나제(예를 들어, 마이코플라즈마 유래), 시스테나제, 메티오나제, 글루타미나제 억제제(예를 들어, CB839), 아미노산 수송체 억제제(예를 들어, LAT1 억제제) 아세글라톤, 프로카바진 염산, 프로토포르피린-코발트 착염, 수은 헤마토포르피린-나트륨, 토포이소퍼라제 I 억제제(예를 들어, 이리노테칸, 토포테칸, 인도테칸, 인디미테칸), 토포이소퍼라제 II 억제제(예를 들어, 소부즈옥산), 분화 유도 인자(예를 들어, 레티노이드, 비타민 D), 다른 혈관신생 억제제(예를 들어, 푸마길린, 상어 추출물, COX-2 억제제), α-차단제(예를 들어, 탐술로신 염산), 비스포스폰산(예를 들어, 파미드로네이트, 졸레드로네이트), 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 5 아자시티딘, 데시타빈, 프로테아좀 억제제(예를 들어, 보르테조밉, 카피조밉, 익사조밉), NEDD8 억제제(예를 들어, 페보네디스타트), UAE 억제제, PARP 억제제(예를 들어, 올라파립, 니라파립, 베리파립), 항-CD20 항체와 같은 항종양 항체(예를 들어, 리툭시맙, 오비누투주맙), 항-CCR4 항체(예를 들어, 모가물리주맙) 등, 항체 약물 복합체(예를 들어, 트라스투주맙 엠탄신, 브렌툭시맙 베도틴) 등이 병용 약제로서 또한 사용될 수 있다. In addition to the above drugs, asparaginase (regardless of derivatives such as E. coli-derived asparaginase, Erwinia-derived asparaginase, etc., it can be encapsulated using red blood cells, etc. or by modifying PEGylation, etc.) kinase (eg human arginase), arginine diiminase (eg mycoplasma derived), cystenase, methionase, glutaminase inhibitor (eg CB839), amino acids Transporter inhibitors (eg LAT1 inhibitors) aceglaton, procarbazine hydrochloride, protoporphyrin-cobalt complex salt, mercury hematoporphyrin-sodium, topoisoferase I inhibitors (eg irinotecan, topotecan, indothecan , indimitecan), topoisoferase II inhibitors (eg sobuzuoxane), differentiation inducing factors (eg retinoids, vitamin D), other angiogenesis inhibitors (eg fumagiline, shark extract, COX-2 inhibitors), α-blockers (eg tamsulosin hydrochloride), bisphosphonic acids (eg pamidronate, zoledronate), thalidomide, lenalidomide, pomalidomide , 5 azacitidine, decitabine, proteasome inhibitors (eg bortezomib, capizomib, ixazomib), NEDD8 inhibitors (eg fevonedistat), UAE inhibitors, PARP inhibitors (eg bortezomib, capizomib, ixazomib) , olaparib, niraparib, verifarib), anti-tumor antibodies such as anti-CD20 antibodies (eg rituximab, obinutuzumab), anti-CCR4 antibodies (eg mogamulizumab), etc., Antibody drug complexes (eg, trastuzumab emtansine, brentuximab vedotin) and the like can also be used as the concomitant agent.

병용 약제로서, 아스파라기나제, 아르기닌 디이미나제, LAT1 억제제가 바람직하고, 특히 아스파라기나제가 바람직하다. As the combined drug, asparaginase, arginine diiminase, and LAT1 inhibitor are preferable, and asparaginase is particularly preferable.

본 발명의 화합물과 병용 약제을 혼합함으로써, 예를 들어, By mixing a compound of the present invention with a concomitant agent, for example,

(1) 본 발명의 화합물 또는 병용 약제의 단일 투여와 비교하여 투여량, 투여 빈도 또는 이 둘 모두를 감소시킬 수 있고, (2) 환자의 상태(경증, 중증 등)에 따라 본 발명의 화합물과 혼합되는 약제를 선택할 수 있고, (3) 치료 기간이 더 길어질 수 있고, (4) 치료 효과의 지속성이 설계 될 수 있고, (5) 시너지 효과가 주어질 수 있고, (6) 병용 약제의 부작용 등과 같은 바람직하지 못한 작용을 감소시킬 수 있는 등의 이점이 있다. (1) compared with single administration of the compound of the present invention or a combination drug, the dosage, administration frequency, or both can be reduced, and (2) depending on the patient's condition (mild, severe, etc.), the compound of the present invention and Mixed drugs can be selected, (3) treatment period can be longer, (4) duration of treatment effect can be designed, (5) synergistic effect can be given, (6) side effects of concomitant drugs, etc. There are advantages such as being able to reduce such undesirable actions.

특히, 본 발명의 화합물과 아스파라기나제(예를 들어, L-아스파라기나제)를 조합하여, 아스파라기나제에 저항성을 가지고 있거나 내성인 종양에 사용함으로써 높은 항종양 효과를 얻을 수 있다. In particular, a high antitumor effect can be obtained by combining the compound of the present invention with asparaginase (eg, L-asparaginase) and using it for asparaginase-resistant or resistant tumors.

다음에서, 본 발명의 화합물과 병용 약제를 조합하여 사용하는 것을 "본 발명의 조합제"로 지칭한다. In the following, the use of a compound of the present invention and a concomitant drug in combination is referred to as "combination of the present invention".

본 발명의 복합제의 사용에 있어서, 본 발명의 화합물과 병용 약제의 투여 기간은 제한되지 않고, 본 발명의 화합물과 병용 약제를 동시에 투여할 수 있고, 엇갈리는 방식으로 투여할 수도 있다. 시간 간격으로 투여될 경우, 투여 간격은 투여될 유효 성분, 투여 형태 및 투여 방법에 따라 다르며, 예를 들어 병용 약제가 우선 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 병용 약제 투여 이후 1분 내지 3일, 바람직하게는 10분 내지 1일, 더욱 바람직하게는 15분 내지 1시간의 시간 범위 내에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 우선 투여되는 경우, 병용 약제는 본 발명의 화합물의 투여 이후 1분 내지 1일, 바람직하게는 10분 내지 6시간, 더욱 바람직하게는 15분 내지 1시간의 시간 범위 내에 투여될 수 있다. 병용 약제의 투여량은 임상 투여량에 따라 결정될 수 있고, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 혼합 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다. In the use of the combination agent of the present invention, the administration period of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered simultaneously or may be administered in a staggered manner. When administered at time intervals, the dosing interval varies depending on the active ingredient to be administered, the dosage form and the administration method, for example, when the combined drug is administered first, the compound of the present invention is administered at 1 minute to 3 days after the administration of the combined drug; Preferably, it may be administered within a time range of 10 minutes to 1 day, more preferably 15 minutes to 1 hour. When the compound of the present invention is administered first, the concomitant agent will be administered within a time range of 1 minute to 1 day, preferably 10 minutes to 6 hours, more preferably 15 minutes to 1 hour after administration of the compound of the present invention. can The dosage of the concomitant drug may be determined according to the clinical dosage, and may be appropriately selected according to the administration subject, administration route, disease, mixture, and the like.

본 발명의 화합물 및 병용 약제의 조합된 투여 형태로, 다음의 방법이 언급될 수 있다. (1) 본 발명의 화합물 및 병용 약제를 동시에 처방하여, 투여되는 단일 제제를 제공한다. (2) 본 발명의 화합물 및 병용 약제를 별도로 처방하여, 동일한 투여 경로로 동시에 투여되는 2종의 제제를 제공한다. (3) 본 발명의 화합물 및 병용 약제를 별도로 처방하여, 동일한 투여 경로로 엇갈린 시간에 투여되는 2종의 제제를 제공한다. (4) 본 발명의 화합물 및 병용 약제를 별도로 처방하여, 상이한 투여 경로로 동시에 투여되는 2종의 제제를 제공한다. (5) 본 발명의 화합물 및 병용 약제를 별도로 처방하여, 상이한 투여 경로로 엇갈린 시간에 투여(예를 들어, 본 발명의 화합물 ® 병용 약제, 이러한 순서 또는 역순으로 투여됨)되는 2종의 제제를 제공한다. As a combined dosage form of the compound of the present invention and a concomitant agent, the following methods may be mentioned. (1) The compound of the present invention and a concomitant drug are prescribed at the same time to provide a single agent to be administered. (2) The compound of the present invention and the concomitant drug are separately prescribed to provide two agents simultaneously administered by the same administration route. (3) The compound of the present invention and the concomitant drug are separately prescribed, and two preparations administered at different times by the same route of administration are provided. (4) The compound of the present invention and the concomitant drug are separately prescribed to provide two formulations administered simultaneously by different routes of administration. (5) the compound of the present invention and the concomitant drug are separately prescribed, and two preparations administered at different times by different administration routes (eg, the compound of the present invention ® concomitant drug, administered in this order or in the reverse order) to provide.

병용 약제의 투여량은 임상 상황에서 사용된 투여량에 기초하여 적절히 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물과 병용 약제의 혼합 비율은 투여 대상, 투여 경로, 표적 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 인간인 경우, 본 발명의 화합물의 1 중량부에 대해 0.01 내지 100 중량부의 병용 약제가 사용될 수 있다. The dosage of the concomitant drug may be appropriately determined based on the dosage used in clinical situations. The mixing ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug may be appropriately determined depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination, and the like. For example, when the administration target is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used with respect to 1 part by weight of the compound of the present invention.

또한, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조합제는 비약물 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조합제는, 예를 들어, (1) 수술, (2) 안지오텐신 Ⅱ 등을 사용한 고혈압 화학요법, (3) 유전자요법, (4) 고열요법, (5) 냉동요법, (6) 레이저 절제요법, (7) 방사선요법, (8) 식이요법(예를 들어, 아미노산 제한 식이요법) 등과 같은 비약물 요법과 조합하여 사용될 수 있다. In addition, a compound of the present invention or a combination of the present invention may be used in combination with non-drug therapy. Specifically, the compound of the present invention or the combination of the present invention is, for example, (1) surgery, (2) chemotherapy for hypertension using angiotensin II, (3) gene therapy, (4) hyperthermia, (5) ) cryotherapy, (6) laser ablation therapy, (7) radiation therapy, (8) diet therapy (eg, amino acid restriction diet), and the like.

예를 들어, 전술한 수술 등의 전후 또는 이들의 2종 또는 3종 조합 치료 전후의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조합제를 사용함으로써, 저항발현 억제, 질병없는 생존 기간의 연장, 암 전이 또는 재발 억제, 생명 연장 등발현 저해 무병 생존의 연장, 암 전이 또는 재발 억제, 생존 연장 등과 같은 효과를 얻을 수 있다.For example, by using the compound of the present invention or the combination of the present invention before and after the above-mentioned surgery or before and after treatment with two or three types thereof, suppression of resistance expression, prolongation of disease-free survival, cancer metastasis, or It is possible to obtain effects such as inhibition of recurrence, inhibition of life extension, etc. expression, prolongation of disease-free survival, inhibition of cancer metastasis or recurrence, and prolongation of survival.

또한, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조합제를 이용한 치료는 보조 요법[(i) 각종 감염성 질환의 합병증에 대한 항생제(예를 들어, 판스포린 등과 같은 β-락탐계, 클라리트로마이신 등과 같은 매크로라이드계)의 투여, (ii) 정맥내영양치료제, 아미노산 제제, 영양 부족 개선을 위한 복합 비타민제의 투여, (iii) 진통 완화를 위한 모르핀 투여, (iv) 메스꺼움, 구토, 식욕 부진, 설사, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 헤모글로빈 농도 감소, 탈모, 간 질환, 신장 질환, DIC, 발열 등과 같은 부작용을 개선하기 위한 약제의 투여, 및 (v) 암 등의 다제 내성을 억제하기 위한 의약의 투여]과 병용될 수 있다. In addition, treatment using the compound of the present invention or the combination of the present invention is adjuvant therapy [(i) antibiotics for complications of various infectious diseases (eg, β-lactams such as pansporin, macros such as clarithromycin) Ride system), (ii) intravenous nutritional therapy, amino acid formulation, multivitamin for alleviating nutritional deficiency, (iii) morphine administration for pain relief, (iv) nausea, vomiting, anorexia, diarrhea, white blood cells Administration of drugs for ameliorating side effects such as cytopenia, thrombocytopenia, decrease in hemoglobin concentration, hair loss, liver disease, kidney disease, DIC, fever, and (v) administration of drugs for suppressing multidrug resistance such as cancer] and in combination with can be

[실시예] [Example]

다음에서 실시예, 제조예 및 실험예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 제한적으로 해석되어서는 안 되며, 본 발명은 본 발명의 범위 내에서 변경될 수 있다. In the following, the present invention will be described in more detail by way of Examples, Preparation Examples and Experimental Examples, but should not be construed as being restrictive, and the present invention may be modified within the scope of the present invention.

다음의 실시예에서, "실온"은 대체로 약 10°C 내지 약 35°C를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 혼합 용매에 대해 표시된 비율은 부피비이다. %는 달리 명시되지 않는 한, 질량%를 의미한다. In the following examples, "room temperature" generally means from about 10°C to about 35°C. Unless otherwise specified, ratios indicated for mixed solvents are by volume. % means mass % unless otherwise specified.

실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 NH가 지시될 때, 아미노프로필실란-결합 실리카겔이 사용되었고, HPLC(고속 액체 크로마토그래피)에서 C18이 지시될 때, 옥타데실-결합 실리카겔이 사용되었다. 달리 명시되지 않는 한, 용리 용매의 비율은 부피비이다. When NH was indicated in silica gel column chromatography, aminopropylsilane-conjugated silica gel was used, and when C18 was indicated in HPLC (high-performance liquid chromatography), octadecyl-conjugated silica gel was used. Unless otherwise specified, the proportions of the elution solvent are by volume.

실시예에서, 다음과 같은 약어가 사용된다. In the examples, the following abbreviations are used.

MS: 질량 스펙트럼 MS: mass spectrum

[M+H]+, [M-H]-: 분자 이온 피크 [M+H] + , [MH] - : Molecular ion peak

M: 몰 농도 M: molarity

N: 중성 N: neutral

CDCl3: 중수소 클로로포름CDCl 3 : Deuterium Chloroform

DMSO-d6: 중수소 디메틸술폭사이드DMSO-d 6 : Deuterium dimethyl sulfoxide

1H NMR: 양성자 핵자기공명 1 H NMR: proton nuclear magnetic resonance

LC/MS: 액체 크로마토그래프 질량분석기 LC/MS: Liquid Chromatograph Mass Spectrometry

ESI: 전자 스프레이 이온화ESI: Electrospray Ionization

APCI: 대기압 화학 이온화APCI: Atmospheric Pressure Chemical Ionization

THF: 테트라히드로푸란THF: tetrahydrofuran

DCM: 디클로로메탄DCM: dichloromethane

DMAP: 4-디메틸아미노피리딘DMAP: 4-dimethylaminopyridine

DMF: N,N-디메틸포름아미드DMF: N,N-dimethylformamide

DMSO: 디메틸술폭사이드DMSO: dimethyl sulfoxide

IPE: 디이소프로필에테르IPE: diisopropyl ether

DIPEA: N,N'-디이소프로필에틸아민DIPEA: N,N'-diisopropylethylamine

NBS: N-브로모숙신이미드 NBS: N-bromosuccinimide

NIS: N-요오도숙신이미드NIS: N-iodosuccinimide

TBAF: 불화테트라부틸암모늄 TBAF: tetrabutylammonium fluoride

TFA: 트리플루오로아세트산 TFA: trifluoroacetic acid

TLC: 박층 크로마토그래피 TLC: thin layer chromatography

1H NMR은 푸리에-변환 NMR에 의해 측정되었다. 분석에는, ACD/SpecManager(상표명) 등이 사용되었다. 히드록시기, 아미노기 등의 양성자에 대한 매우 약한 피크는 기재되지 않았다. 1 H NMR was determined by Fourier-transform NMR. For the analysis, ACD/SpecManager (trade name) or the like was used. Very weak peaks for protons such as hydroxy group and amino group were not described.

MS는 LC/MS에 의해 측정되었다. 이온화방법으로서, ESI 방법 또는 APCI 방법을 사용하였다. 데이터는 발견된 것을 나타낸다. 일반적으로, 분자 이온 피크가 관찰된다. tert-부톡시카보닐기를 갖는 화합물의 경우, tert-부톡시카보닐기 또는 tert-부틸기를 제거한 후의 피크가 토막 이온으로서 관찰될 수 있다. 수산기를 갖는 화합물의 경우, H2O를 제거한 후의 피크가 토막 이온으로서 관찰될 수 있다. 염의 경우, 분자 이온 피크 또는 유리 형태의 토막 이온 피크가 일반적으로 관찰된다. MS was determined by LC/MS. As the ionization method, the ESI method or the APCI method was used. The data represents what was found. In general, molecular ion peaks are observed. In the case of a compound having a tert-butoxycarbonyl group, a peak after removing the tert-butoxycarbonyl group or tert-butyl group can be observed as a fragment ion. In the case of a compound having a hydroxyl group, a peak after removing H 2 O can be observed as a fragment ion. For salts, molecular ion peaks or fragment ion peaks in free form are generally observed.

실시예 1 Example 1

2,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일에티닐)페닐)-3-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드2,5-dichloro-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-ylethynyl)phenyl)-3-(hydroxymethyl)benzene sulfonamide

a) 1,3-디플루오로-2-요오도-6-니트로벤젠a) 1,3-difluoro-2-iodo-6-nitrobenzene

1,3-디플루오로-2-요오도벤젠(125 g)을 0°C에서 황산(500 mL)에 조금씩 첨가하였다. 질산칼륨(79g)을 0°C에서 조금씩 첨가하고, 혼합물을 0°C에서 30분간, 및 15°C에서 3.5시간 동안 교반하였다. 동일한 양을 사용한 동일한 반응을 총 4회 수행하였다. 반응 혼합물을 합하고 0°C의 얼음물(1 L)에 첨가하였다. 포화 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 9로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 DCM(3 L)으로 2회 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수(5 L)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(410 g)을 얻었다. 1,3-difluoro-2-iodobenzene (125 g) was added portionwise to sulfuric acid (500 mL) at 0 °C. Potassium nitrate (79 g) was added portionwise at 0 °C and the mixture was stirred at 0 °C for 30 min and at 15 °C for 3.5 h. The same reaction using the same amount was performed a total of 4 times. The reaction mixture was combined and added to 0 °C ice water (1 L). The pH was adjusted to 9 by addition of saturated aqueous sodium hydroxide solution. The mixture was filtered and the filtrate was extracted twice with DCM (3 L). The obtained organic layer was washed with saturated brine (5 L), dried over sodium sulfate and concentrated to give the title compound (410 g).

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37-7.41 (1H, m), 8.28-8.32 (1H, m). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.37-7.41 (1H, m), 8.28-8.32 (1H, m).

b) 2,4-디플루오로-3-요오도아닐린b) 2,4-difluoro-3-iodoaniline

진한 염산(321 mL)을 15°C의 에탄올(1 L) 중 1,3-디플루오로-2-요오도-6-니트로벤젠(300 g) 용액에 첨가하였다. 염화주석 2수화물(948 g)을 15°C에서 조금씩 첨가하고, 혼합물을 100°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0°C의 얼음물(1 L)에 첨가하고, 포화 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 9로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 에틸아세테이트(600 mL)로 2회 추출하였다. 수득된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(165 g)을 얻었다. Concentrated hydrochloric acid (321 mL) was added to a solution of 1,3-difluoro-2-iodo-6-nitrobenzene (300 g) in ethanol (1 L) at 15 °C. Tin chloride dihydrate (948 g) was added portion wise at 15 °C and the mixture was stirred at 100 °C for 2 h. The reaction mixture was added to ice water (1 L) at 0 °C, and the pH was adjusted to 9 by addition of saturated aqueous sodium hydroxide solution. The mixture was filtered, and the filtrate was extracted twice with ethyl acetate (600 mL). The obtained organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated to give the title compound (165 g).

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.17 (2H, s), 6.76-6.81 (2H, m). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.17 (2H, s), 6.76-6.81 (2H, m).

c) 2,4-디플루오로-3-((트리메틸실릴)에티닐)아닐린c) 2,4-difluoro-3-((trimethylsilyl)ethynyl)aniline

에티닐(트리메틸)실란(39 g), 트리에틸아민(110 g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(6.9 g) 및 염화구리(I)(3.7 g)을 15°C의 DMF(150 mL)/THF(350 mL) 중 2,4-디플루오로-3-요오도아닐린(50 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50°C에서 5시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 동일한 양을 사용한 동일한 반응을 총 4회 수행하였다. 반응 혼합물을 15°C에서 합하고, 물(1 L)에 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트(500 mL)로 3회 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 조정제물(170 g)로 얻었다. 이것은 다음 반응에 사용되었다. Add ethynyl(trimethyl)silane (39 g), triethylamine (110 g), bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride (6.9 g) and copper(I) chloride (3.7 g) at 15 °C. was added to a solution of 2,4-difluoro-3-iodoaniline (50 g) in DMF (150 mL)/THF (350 mL). The mixture was stirred at 50 °C for 5 h under a nitrogen atmosphere. The same reaction using the same amount was performed a total of 4 times. The reaction mixture was combined at 15 °C, added to water (1 L), and the mixture was extracted three times with ethyl acetate (500 mL). The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate and concentrated to give the title compound as a crude product (170 g). This was used in the next reaction.

d) 3-에티닐-2,4-디플루오로아닐린d) 3-ethynyl-2,4-difluoroaniline

TBAF(130 g)을 15°C의 THF(500 mL) 중 2,4-디플루오로-3-((트리메틸실릴)에티닐)아닐린(56 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15°C에서 30분 동안 교반하였다. 동일한 양을 사용한 동일한 반응을 총 3회 수행하였다. 반응 혼합물을 합하고 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여 표제 화합물(47 g)을 얻었다. TBAF (130 g) was added to a solution of 2,4-difluoro-3-((trimethylsilyl)ethynyl)aniline (56 g) in THF (500 mL) at 15 °C. The mixture was stirred at 15 °C for 30 min. The same reaction using the same amount was performed a total of 3 times. The reaction mixtures were combined and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/petroleum ether) to obtain the title compound (47 g).

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.64 (1H, s), 5.17 (2H, s), 6.78-6.89 (2H, m). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.64 (1H, s), 5.17 (2H, s), 6.78-6.89 (2H, m).

e) 3-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로아닐린e) 3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluoroaniline

3-에티닐-2,4-디플루오로아닐린(1.00 g), 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(1.29 g), 트리에틸아민(2.74 mL), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(0.088g), 요오드화구리(I)(0.044 g) 및 DMSO(15 mL)의 혼합물을 120°C에서 1시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 동일한 양을 사용한 동일한 반응을 총 2회 수행하였다. 반응 혼합물을 합하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 mL) 및 에틸아세테이트(50 mL)를 첨가하였다. 불용성 물질을 여과하고, 불용성 물질을 에틸아세테이트/THF(3/1)로 세척하였다. 유기층을 여액으로부터 수집하고, 수성층을 에틸아세테이트/THF(5/1, 30 mL)로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH, 에틸아세테이트/헥산)로 정제하고, 에틸아세테이트/IPE/헥산을 가하고, 침전물을 여과 수집하여 표제 화합물(2.15 g)을 얻었다. 3-ethynyl-2,4-difluoroaniline (1.00 g), 5-bromo-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine (1.29 g), triethylamine (2.74 mL), bis( A mixture of di-tert-butyl(4-dimethylaminophenyl)phosphine)dichloropalladium(II) (0.088 g), copper(I) iodide (0.044 g) and DMSO (15 mL) at 120 °C for 1 h Stirred under microwave irradiation. The same reaction using the same amount was performed a total of 2 times. The reaction mixture was combined, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) and ethyl acetate (50 mL) were added. The insoluble material was filtered off, and the insoluble material was washed with ethyl acetate/THF (3/1). The organic layer was collected from the filtrate and the aqueous layer was extracted 3 times with ethyl acetate/THF (5/1, 30 mL). The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate/hexane), ethyl acetate/IPE/hexane was added, and the precipitate was collected by filtration to obtain the title compound (2.15 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.22 (2H, s), 6.77-7.00 (2H, m), 8.21 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 13.97 (1H, brs). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.22 (2H, s), 6.77-7.00 (2H, m), 8.21 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.67 ( 1H, d, J = 2.1 Hz), 13.97 (1H, brs).

f) 에틸 3-아미노-2,5-디클로로벤조에이트f) ethyl 3-amino-2,5-dichlorobenzoate

황산(5.17 mL)을 실온에서 에탄올(100 mL) 중 3-아미노-2,5-디클로로벤조산(10 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70°C에서 2시간 동안 교반하고 80°C에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 8N 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 약 절반의 양으로 농축시켰다. 물(50 mL)을 첨가하고 침전물을 여과 수집하고 물로 세척하여 표제 화합물(9.75 g)을 얻었다. Sulfuric acid (5.17 mL) was added to a solution of 3-amino-2,5-dichlorobenzoic acid (10 g) in ethanol (100 mL) at room temperature. The mixture was stirred at 70 °C for 2 h and at 80 °C overnight. The reaction mixture was neutralized with 8N aqueous sodium hydroxide solution at 0 °C, and concentrated to about half the amount. Water (50 mL) was added, and the precipitate was collected by filtration and washed with water to obtain the title compound (9.75 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.97 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.97 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz).

g) 에틸2,5-디클로로-3-(클로로술포닐)벤조에이트g) ethyl 2,5-dichloro-3- (chlorosulfonyl) benzoate

염화티오닐(18.7 mL)을 0°C에서 물(108 mL)에 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하면서 16시간 동안 교반하였다. 염화구리(I)(0.211 g)를 첨가하고 혼합물을 0°C로 냉각시켜 용액 A를 얻었다. 물(6.54 mL) 중 아질산나트륨(1.62 g) 용액을 0°C에서 에틸 3-아미노-2,5-디클로로벤조에이트(5.00 g) 및 진한 염산(21.4 mL) 혼합물에 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0°C에서 10분 동안 교반하여 혼합물 B를 얻었다. 혼합물 B의 상청액을 0°C에서 용액 A에 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 30분 동안 교반하고, 침전물을 여과 수집하고, 물로 세척하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물(6.01 g)을 얻었다. Thionyl chloride (18.7 mL) was added dropwise to water (108 mL) at 0 °C over 30 min. The mixture was stirred for 16 h while warming to room temperature. Copper(I) chloride (0.211 g) was added and the mixture was cooled to 0 °C to obtain solution A. A solution of sodium nitrite (1.62 g) in water (6.54 mL) was added dropwise to a mixture of ethyl 3-amino-2,5-dichlorobenzoate (5.00 g) and concentrated hydrochloric acid (21.4 mL) at 0 °C over 30 min. The mixture was stirred at 0 °C for 10 min to obtain mixture B. The supernatant of mixture B was added to solution A at 0 °C over 30 min. The mixture was stirred at 0 °C for 30 min, the precipitate was collected by filtration, washed with water and dried under reduced pressure to give the title compound (6.01 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz).

h) 에틸 3-(N-(3-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-2,5-디클로로벤조에이트h) ethyl 3-(N-(3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)-2,5 -dichlorobenzoate

3-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로아닐린(161 mg)을 0°C에서 피리딘(2 ml) 중 에틸2,5-디클로로-3-(클로로술포닐)벤조에이트(530 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하고, 에탄올/물을 가하고, 침전물을 여과 수집하여 표제 화합물(87 mg)을 얻었다. 3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluoroaniline (161 mg) in ethyl2 in pyridine (2 ml) at 0 °C ,5-dichloro-3-(chlorosulfonyl)benzoate (530 mg) was added to a solution. The mixture was stirred at 0 °C for 2 h. Methanol was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane), ethanol/water was added, and the precipitate was collected by filtration to obtain the title compound (87 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.14-7.30 (1H, m), 7.36 (1H, td, J = 8.9, 5.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.93 (1H, s), 13.98 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.14-7.30 (1H, m), 7.36 (1H, td, J = 8.9, 5.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.93 (1H, s), 13.98 (1H, s).

i) 2,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일에티닐)페닐)-3-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드i) 2,5-dichloro-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-ylethynyl)phenyl)-3-(hydroxymethyl ) Benzenesulfonamide

리튬 알루미늄 수소화물 (15.9 mg)을 0°C에서 THF (2 mL) 중 에틸 3-(N-(3-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-2,5-디클로로벤조에이트(77 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 포화 염화암모늄 수용액으로 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하고, HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 추가 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(34 mg)을 얻었다. Lithium aluminum hydride (15.9 mg) in ethyl 3-(N-(3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl) in THF (2 mL) at 0 °C -2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)-2,5-dichlorobenzoate (77 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was neutralized with a saturated aqueous ammonium chloride solution at 0 °C and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexanes) and further purified by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). Fractions containing the desired product were collected, neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated to give the title compound (34 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.63 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.74 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.02-7.24 (1H, m), 7.24-7.47 (1H, m), 7.80 (2H, s), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.78 (1H, brs), 13.98 (1H, brs). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.63 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.74 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.02-7.24 (1H, m), 7.24-7.47 ( 1H, m), 7.80 (2H, s), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.78 ( 1H, brs), 13.98 (1H, brs).

실시예 2 Example 2

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일에틴일)페닐)-2-메틸피리딘-3-술폰아미드5-Chloro-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-ylethynyl)phenyl)-2-methylpyridine-3-sulfonamide

a) 3-(벤질티오)-5-클로로-2-메틸피리딘a) 3-(benzylthio)-5-chloro-2-methylpyridine

이소아질산아밀(5.32 mL)를 80°C에서 아세토니트릴(37.8 mL) 중 5-클로로-2-메틸피리딘-3-아민(2.56 g) 및 1,2-디벤질디술파이드(5.32 g) 용액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 80°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(744 mg)을 얻었다. Amyl isonitrite (5.32 mL) was dissolved in a solution of 5-chloro-2-methylpyridin-3-amine (2.56 g) and 1,2-dibenzyldisulfide (5.32 g) in acetonitrile (37.8 mL) at 80 °C. It was added dropwise over 5 minutes. The mixture was stirred at 80 °C for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (744 mg).

MS: [M+H]+ 250.0. MS: [M+H] + 250.0.

b) 5-클로로-2-메틸피리딘-3-술포닐클로라이드 b) 5-chloro-2-methylpyridine-3-sulfonylchloride

NCS (2.38 g)를 실온에서 아세트산(8.53 mL) 중 3-(벤질티오)-5-클로로-2-메틸피리딘(744 mg) 및 물(2.69 mL) 혼합 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(40 mL)로 희석하고 에틸아세테이트(60 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 조정제물(396 mg)로 얻었다. 생성물은 추가의 정제없이 다음 반응에 사용되었다. NCS (2.38 g) was added to a mixed solution of 3-(benzylthio)-5-chloro-2-methylpyridine (744 mg) and water (2.69 mL) in acetic acid (8.53 mL) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 45 min. The mixture was diluted with water (40 mL) and extracted twice with ethyl acetate (60 mL). The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound as a crude product (396 mg). The product was used in the next reaction without further purification.

c) 5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일에틴일)페닐)-2-메틸피리딘-3-술폰아미드c) 5-chloro-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-ylethynyl)phenyl)-2-methylpyridine-3-sulfone amides

5-클로로-2-메틸피리딘-3-술포닐클로라이드 (147 mg), 3-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로아닐린(176 mg) 및 피리딘(2.62 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 2.70배의 양 및 2.37배의 양에서 동일한 반응이 수행되었다. 반응 혼합물을 합하고, 메탄올(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 조정제물(1 g)로 얻었다. 수득된 표제 화합물의 조정제물을 DMF/톨루엔에 용해시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸아세테이트)에 가하여 부산물을 용리시켰다. 표제 화합물을 담은 실리카겔을 에틸아세테이트(50 mL), 아세트산(10 mL) 및 물(50 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터상의 실리카겔을 에틸아세테이트/아세트산/물(50 mL/10 mL/20 mL)로 4회 및 에틸아세테이트/아세트산(50 mL/10 mL)으로 2회 처리하여 목적 생성물을 용리시켰다. 유기층을 여액으로부터 수집하고 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 50°C에서 DMSO(3 mL) 중에서 가열하여 용해시켰다. 용액 중의 미량의 고체를 여과로 제거하고, 에탄올(4 mL)을 첨가하였다. 수득된 용액을 50°C로 가열하고, 물(8 mL)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 침전물을 여과 수집하고, 에탄올/물(1 mL / 10 mL)로 세척하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물(653 mg)을 얻었다. 5-Chloro-2-methylpyridine-3-sulfonylchloride (147 mg), 3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluoro A mixture of roaniline (176 mg) and pyridine (2.62 mL) was stirred at room temperature overnight. The same reaction was performed at an amount of 2.70 times and an amount of 2.37 times. The reaction mixtures were combined and methanol (5 mL) was added. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound as a crude product (1 g). The obtained crude product of the title compound was dissolved in DMF/toluene, and subjected to silica gel column chromatography (NH, methanol/ethyl acetate) to elute a by-product. Silica gel containing the title compound was added to ethyl acetate (50 mL), acetic acid (10 mL) and water (50 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The mixture was filtered and the silica gel on the filter was treated with ethyl acetate/acetic acid/water (50 mL/10 mL/20 mL) 4 times and ethyl acetate/acetic acid (50 mL/10 mL) twice to elute the desired product . The organic layer was collected from the filtrate, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was dissolved by heating in DMSO (3 mL) at 50 °C. Trace solids in the solution were removed by filtration and ethanol (4 mL) was added. The resulting solution was heated to 50 °C, and water (8 mL) was added dropwise over 10 min. The mixture was stirred at room temperature for 30 min, the precipitate was collected by filtration, washed with ethanol/water (1 mL / 10 mL), and dried under reduced pressure to give the title compound (653 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (3H, s), 7.18-7.28 (1H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.75-10.94 (1H, m), 13.98 (1H, brs). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.78 (3H, s), 7.18-7.28 (1H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.75- 10.94 (1H, m), 13.98 (1H, brs).

실시예 3 Example 3

N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메틸피리딘-3-술폰아미드N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-2-methylpyridine-3-sulfonamide

a) 5-요오도-N-(4-메톡시벤질)피리미딘-2-아민a) 5-iodo-N-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-2-amine

4-메톡시벤질아민(1.40 ml)을 실온에서 에탄올(20 ml) 중 2-클로로-5-요오도피리미딘(2.0 g) 및 트리에틸아민(1.75 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 120°C에서 마이크로파 조사하에 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 침전물 여과 수집하여 표제 화합물(2.20 g)을 얻었다. 4-Methoxybenzylamine (1.40 ml) was added to a solution of 2-chloro-5-iodopyrimidine (2.0 g) and triethylamine (1.75 mL) in ethanol (20 ml) at room temperature. The mixture was stirred at 120 °C under microwave irradiation for 10 min. Water was added to the reaction mixture, and the precipitate was collected by filtration to obtain the title compound (2.20 g).

MS: [M+H]+ 341.9. MS: [M+H] + 341.9.

b) 5-((3-아미노-2,6-디플루오로페닐)에티닐)-N-(4-메톡시벤질)피리미딘-2-아민b) 5-((3-amino-2,6-difluorophenyl)ethynyl)-N-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-2-amine

비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(0.039 g)을 실온에서 DMSO(18 mL) 중 3-에티닐-2,4-디플루오로아닐린(0.45 g), 5-요오도-N-(4-메톡시벤질)피리미딘-2-아민(1.0 g), 트리에틸아민(1.2 mL) 및 요오드화구리(I)(0.022g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 120°C에서 마이크로파 조사하에 1시간 동안 교반하였다. 동일한 양을 사용한 동일한 반응을 총 2회 수행하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 물로 희석하고, 에틸아세테이트/THF로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 메탄올로 세척하여 표제 화합물(1.58 g)을 얻었다. Bis(di-tert-butyl(4-dimethylaminophenyl)phosphine)dichloropalladium(II) (0.039 g) was mixed with 3-ethynyl-2,4-difluoroaniline (0.45) in DMSO (18 mL) at room temperature. g), 5-iodo-N-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-2-amine (1.0 g), triethylamine (1.2 mL) and copper(I) iodide (0.022 g) solution. The mixture was stirred at 120 °C under microwave irradiation for 1 h. The same reaction using the same amount was performed a total of 2 times. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was diluted with water and extracted with ethyl acetate/THF. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was washed with methanol to obtain the title compound (1.58 g).

MS: [M+H]+ 367.1. MS: [M+H] + 367.1.

c) N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메틸피리딘-3-술폰아미드c) N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-2-methylpyridine-3-sulfonamide

5-((3-아미노-2,6-디플루오로페닐)에티닐)-N-(4-메톡시벤질)피리미딘-2-아민(0.15 g), 5-클로로-2-메틸피리딘-3-술포닐클로라이드(0.16 g) 및 피리딘(1.58 g)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(1.62 mL) 및 2M 수산화나트륨 수용액(2 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물에 TFA(2.28 g)를 첨가하고, 혼합물을 50°C에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 조정제물로 얻었다. 수득된 표제 화합물의 조정제물에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸아세테이트)에 가하여 부산물을 용리시켰다. 표제 화합물을 담은 실리카겔을 에틸아세테이트(20 mL), 아세트산(5 mL) 및 물(20 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터상의 실리카겔을 에틸아세테이트/아세트산(5 mL/1 mL)로 4회 처리하여 목적 생성물을 용리시켰다. 유기층을 여액으로부터 수집하고, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물에 에틸아세테이트/헥산을 가하고, 침전물을 여과 수집하여 표제 화합물 (88 mg)을 얻었다. 5-((3-amino-2,6-difluorophenyl)ethynyl)-N-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-2-amine (0.15 g), 5-chloro-2-methylpyridine- A mixture of 3-sulfonylchloride (0.16 g) and pyridine (1.58 g) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was added to methanol (1.62 mL) and 2M aqueous sodium hydroxide solution (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The reaction mixture was diluted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. To the residue was added TFA (2.28 g) and the mixture was stirred at 50 °C overnight. The reaction mixture was diluted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound as a crude product. The obtained crude product of the title compound was subjected to silica gel column chromatography (NH, methanol/ethyl acetate) to elute a by-product. Silica gel containing the title compound was added to ethyl acetate (20 mL), acetic acid (5 mL) and water (20 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The mixture was filtered, and the silica gel on the filter was treated 4 times with ethyl acetate/acetic acid (5 mL/1 mL) to elute the desired product. The organic layer was collected from the filtrate, washed with water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. Ethyl acetate/hexane was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration to obtain the title compound (88 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.76 (3H, s), 7.17-7.24 (1H, m), 7.27-7.36 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.43 (2H, s), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.81 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.76 (3H, s), 7.17-7.24 (1H, m), 7.27-7.36 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.43 (2H, s), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.81 (1H, s).

실시예 4 Example 4

N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-디클로로-3-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-2,5-dichloro-3-(hydroxymethyl)benzenesulfonamide

a) 에틸2,5-디클로로-3-(N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)술파모일)벤조에이트a) ethyl2,5-dichloro-3-(N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)benzoate

에틸2,5-디클로로-3-(클로로술포닐)벤조에이트(6.00 g)을 0°C에서 피리딘(31.8 ml) 중 3-에티닐-2,4-디플루오로아닐린(2.41 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하면서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하고 에틸아세테이트/헥산으로 세척하여 표제 화합물(3.97 g)을 얻었다. Ethyl2,5-dichloro-3-(chlorosulfonyl)benzoate (6.00 g) was dissolved in a solution of 3-ethynyl-2,4-difluoroaniline (2.41 g) in pyridine (31.8 ml) at 0 °C. added. The mixture was stirred overnight while warming to room temperature. The reaction mixture was concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) and washed with ethyl acetate/hexane to obtain the title compound (3.97 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.87 (1H, s), 7.15-7.23 (1H, m), 7.34 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10.87 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.87 (1H, s), 7.15-7.23 (1H, m), 7.34 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10.87 (1H, s).

b) 2,5-디클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드b) 2,5-dichloro-N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)-3-(hydroxymethyl)benzenesulfonamide

THF(24 mL) 중 에틸2,5-디클로로-3-(N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)술파모일)벤조에이트(1.09 g)의 용액을 0°C에서 THF(15.2 mL) 중 리튬 알루미늄 수소화물(190 ㎎) 현탄액에 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0°C에서 10분 동안 교반하고, 물(5 mL)을 적가하였다. 혼합물을 0°C에서 10분 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터지상의 불용성 물질을 에틸아세테이트 및 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하였다. 여액으로부터 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(858 mg)을 얻었다. A solution of ethyl2,5-dichloro-3-(N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)benzoate (1.09 g) in THF (24 mL) at 0 °C in THF To a suspension of lithium aluminum hydride (190 mg) in (15.2 mL) was added dropwise over 20 min. The mixture was stirred at 0 °C for 10 min, and water (5 mL) was added dropwise. The mixture was stirred at 0 °C for 10 min, saturated aqueous ammonium chloride solution (5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 min. The reaction mixture was filtered, and the insoluble material on the filter paper was washed with ethyl acetate and saturated aqueous ammonium chloride solution. The organic layer obtained from the filtrate was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (858 mg).

MS: [M+H]+ 390.1. MS: [M+H] + 390.1.

c) N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-디클로로-3-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드c) N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-2,5-dichloro-3-(hydroxymethyl)benzenesulfonamide

2,5-디클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드(900 mg), 5-요오도피리미딘-2-아민(761 mg), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II)(113 mg), 탄산세슘(2.99 g) 및 DMSO(14.5 mL)의 혼합물을 120°C에서 1.5시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 동일한 반응이 1.3배의 양에서 2회 더 수행되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 합하고, 물/포화 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하고, 에틸아세테이트/헥산을 가하고, 침전물을 여과 수집하여 표제 화합물을 조정제물로 얻었다. 여액을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 표제 화합물의 조정제물 및 수득된 잔류물을 합하고, HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 추가로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 60°C에서 에탄올/물(90 mL / 9 mL)에 용해시키고, 혼합물을 여과하고, 미량의 불용성 물질을 에탄올(10 mL)로 세척하였다. 여액을 60°C로 가열하고, 물(191 mL)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과 수집하고, 에탄올/물(1/1, 5 mL)로 3회 세척하고 감압하에 50°C에서 건조시켜 표제 화합물(1.25 g)을 얻었다. 2,5-dichloro-N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)-3-(hydroxymethyl)benzenesulfonamide (900 mg), 5-iodopyrimidin-2-amine ( 761 mg), dichlorobis(tricyclohexylphosphine)palladium(II) (113 mg), cesium carbonate (2.99 g) and DMSO (14.5 mL) was stirred at 120 °C for 1.5 h under microwave irradiation. The same reaction was performed twice more at 1.3 times the amount. After cooling to room temperature, the reaction mixtures were combined, diluted with water/saturated aqueous ammonium chloride solution, and extracted three times with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane), ethyl acetate/hexane was added, and the precipitate was collected by filtration to obtain the title compound as a crude product. The filtrate was concentrated to give a residue. The crude product of the title compound and the obtained residue were combined and further purified by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). Fractions containing the desired product were collected, neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was dissolved in ethanol/water (90 mL / 9 mL) at 60 °C, the mixture was filtered, and traces of insoluble matter were washed with ethanol (10 mL). The filtrate was heated to 60 °C and water (191 mL) was added dropwise over 15 min. The mixture was cooled to room temperature over 2 hours. The precipitate was collected by filtration, washed 3 times with ethanol/water (1/1, 5 mL) and dried at 50°C under reduced pressure to obtain the title compound (1.25 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.63 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.75 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.12-7.36 (4H, m), 7.76-7.86 (2H, m), 8.43 (2H, s), 10.73 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.63 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.75 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.12-7.36 (4H, m), 7.76-7.86 ( 2H, m), 8.43 (2H, s), 10.73 (1H, s).

실시예 5 Example 5

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일에틴일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드5-Chloro-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-ylethynyl)phenyl)-2-methoxypyridine-3-sulfonamide

a) 3-(벤질티오)-5-클로로-2-메톡시피리딘a) 3-(benzylthio)-5-chloro-2-methoxypyridine

아질산페닐(17.6 mL)를 80°C에서 아세토니트릴(126 mL) 중 5-클로로-2-메톡시피리딘-3-아민(9.52 g) 및 1,2-디벤질디술파이드(17.7 g) 용액에 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 80°C에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(9.22 g)을 얻었다. Phenyl nitrite (17.6 mL) was dissolved in a solution of 5-chloro-2-methoxypyridin-3-amine (9.52 g) and 1,2-dibenzyldisulfide (17.7 g) in acetonitrile (126 mL) at 80 °C. It was added dropwise over 20 minutes. The mixture was stirred at 80 °C for 30 min. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (9.22 g).

MS: [M+H]+ 266.0. MS: [M+H] + 266.0.

b) 5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술포닐클로라이드 b) 5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonylchloride

NCS(16.3 g)를 실온에서 아세트산(34.9 mL) 중 3-(벤질티오)-5-클로로-2-메톡시피리딘(5.40 g) 및 물(11.0 mL) 혼합 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(4.40 g)을 얻었다. NCS (16.3 g) was added to a mixed solution of 3-(benzylthio)-5-chloro-2-methoxypyridine (5.40 g) and water (11.0 mL) in acetic acid (34.9 mL) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (4.40 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (3H, s), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.6 Hz). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.86 (3H, s), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.6 Hz).

c) 5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일에틴일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드c) 5-chloro-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-ylethynyl)phenyl)-2-methoxypyridine-3- sulfonamide

5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술포닐클로라이드(90 mg)을 실온에서 피리딘(0.81 mL) 중 3-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로아닐린(54 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올(1 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 조정제물로 얻었다. 수득된 표제 화합물의 조정제물에 실리카겔(NH, 6 g)을 가하고 부생물의 용리가 완료될 때까지메탄올/에틸아세테이트(2/8, v/v)를 흘렸다. 표제 화합물을 담은 실리카겔을 에틸아세테이트(50 mL), 아세트산(10 mL) 및 물(50 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액으로부터 유기층을 수집하고, 물 및 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(45 mg)을 얻었다. 5-Chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonylchloride (90 mg) to 3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl) in pyridine (0.81 mL) at room temperature thynyl)-2,4-difluoroaniline (54 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 h. Methanol (1 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 10 min. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound as a crude product. Silica gel (NH, 6 g) was added to the obtained crude product of the title compound, and methanol/ethyl acetate (2/8, v/v) was flowed through until elution of the by-product was completed. Silica gel containing the title compound was added to ethyl acetate (50 mL), acetic acid (10 mL) and water (50 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The mixture was filtered, and the organic layer was collected from the filtrate, washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give the title compound (45 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (3H, s), 7.15-7.41 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.48-8.55 (2H, m), 8.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.50 (1H, s), 13.98 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.94 (3H, s), 7.15-7.41 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.1) Hz), 8.48-8.55 (2H, m), 8.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.50 (1H, s), 13.98 (1H, s).

실시예 6 Example 6

N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-디클로로-2-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-dichloro-2-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide

a) 5-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤젠-1-술포닐클로라이드 a) 5-chloro-2-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonylchloride

염화티오닐(2 mL)을 빙냉수(12 mL)에 적가하고, 혼합물을 0°C에서 3시간 동안 교반하였다. 이 용액에 염화구리(I)(28 mg)를 첨가하여 용액 A를 얻었다. 빙냉한 진한 염산(3 mL)에 5-클로로-2-(트리플루오로메틸)아닐린(500 mg)을 첨가하고, 혼합물을 0°C에서 10분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물에 0°C에서 물(0.8 mL) 중 아질산나트륨(210 mg) 용액을 적가하고, 혼합물을 0°C에서 10분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 0°C에서 용액 A에 적가하고, 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(663 mg)을 얻었다. Thionyl chloride (2 mL) was added dropwise to ice-cold water (12 mL), and the mixture was stirred at 0 °C for 3 h. Copper (I) chloride (28 mg) was added to this solution to obtain a solution A. 5-chloro-2-(trifluoromethyl)aniline (500 mg) was added to ice-cold concentrated hydrochloric acid (3 mL), and the mixture was stirred at 0 °C for 10 min. To the obtained mixture was added dropwise a solution of sodium nitrite (210 mg) in water (0.8 mL) at 0 °C, and the mixture was stirred at 0 °C for 10 min. The obtained mixture was added dropwise to solution A at 0 °C, and the mixture was stirred at 0 °C for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to obtain the title compound (663 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.56-7.64 (1H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 2.4 Hz). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.56-7.64 (1H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 2.4 Hz).

b) 5-클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드b) 5-chloro-N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)-2-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide

5-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤젠-1-술포닐클로라이드(660 mg)을 0°C에서 피리딘(5 mL) 중 3-에티닐-2,4-디플루오로아닐린(247 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(378 mg)을 얻었다. 5-Chloro-2-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonylchloride (660 mg) was dissolved in 3-ethynyl-2,4-difluoroaniline (247 mg) in pyridine (5 mL) at 0 °C. ) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (378 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.85 (1H, s), 7.15-7.27 (1H, m), 7.35 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.95-8.09 (3H, m), 10.69 (1H, brs). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.85 (1H, s), 7.15-7.27 (1H, m), 7.35 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.95-8.09 (3H, m) ), 10.69 (1H, brs).

c) N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-디클로로-2-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드c) N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-dichloro-2-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide

2-아미노-5-요오도피리미딘(172 mg), 5-클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드(212 mg) ,디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)(30 mg), 탄산세슘(656 mg) 및 DMSO(4 mL)의 혼합물을 120°C에서 1.5시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하고, HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 추가 분리하였다. 수득된 분획에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(142 mg)을 얻었다. 2-Amino-5-iodopyrimidine (172 mg), 5-chloro-N- (3-ethynyl-2,4-difluorophenyl) -2- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide (212 mg), a mixture of dichlorobis(tricyclohexylphosphine)palladium(II) (30 mg), cesium carbonate (656 mg) and DMSO (4 mL) was stirred at 120 °C for 1.5 h under microwave irradiation. The reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane), and further separated by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained fractions, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (142 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.05-7.36 (4H, m), 7.87-7.95 (1H, m), 7.95-8.02 (1H, m), 8.03(1H, d, J = 2.1 Hz), 8.43 (2H, s), 10.72 (1H, brs). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.05-7.36 (4H, m), 7.87-7.95 (1H, m), 7.95-8.02 (1H, m), 8.03(1H, d, J = 2.1 Hz ), 8.43 (2H, s), 10.72 (1H, brs).

실시예 7 Example 7

N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드아세테이트 N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonamide acetate

a) 5-클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드a) 5-chloro-N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)-2-methoxypyridine-3-sulfonamide

3-에티닐-2,4-디플루오로아닐린(2.78 g), 5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술포닐클로라이드(4.40 g) 및 피리딘(43.1 g)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(5.02 g)을 얻었다. A mixture of 3-ethynyl-2,4-difluoroaniline (2.78 g), 5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonylchloride (4.40 g) and pyridine (43.1 g) was stirred at room temperature overnight. did To the reaction mixture was added methanol (10 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (5.02 g).

MS: [M+H]+ 359.0. MS: [M+H] + 359.0.

b) N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드아세테이트 b) N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonamideacetate

5-클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드(1.24 g), 5-요오도피리미딘-2-아민(1.15 g), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II)(170 mg), 탄산세슘(4.51 g) 및 DMSO(16.5 mL)의 혼합물을 120°C에서 3시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물/포화 식염수로 희석하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 유리 형태의 조정제물로 얻었다. 유리 형태의 조정제물로 수득된 표제 화합물을 DMF/톨루엔에 용해시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸아세테이트)에 가하여 부산물을 용리시켰다. 표제 화합물의 유리 형태를 담은 실리카겔을 에틸아세테이트(100 mL), 아세트산(18 mL) 및 물(100 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터상의 실리카겔을 에틸아세테이트/아세트산(30 mL/6 mL)로 4회 처리하여 목적 생성물을 용리시켰다. 유기층을 여액으로부터 수집하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸아세테이트/THF/포화 탄산수소나트륨 수용액에 용해시키고, 수득된 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하고 에틸아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 유리 형태의 조정제물로 얻었다. 4.05배의 양 및 4.12배의 양에서 동일한 반응이 수행되었다. 유리 형태의 조정제물로 수득된 표제 화합물을 수집하고, 아세트산(24.8 mL)을 첨가하고 혼합물을 50°C로 가열하였다. 혼합물을 50°C에서 DMSO(66 mL)에 첨가하고 용해시켰다. 혼합물을 여과하고, 필터상의 미량의 불용성 물질을 아세트산(24.8 mL)으로 세척하였다. 여액을 50°C로 가열하고 물(50 mL)을 적가하였다. 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과 수집하고, 에탄올/물(1/10, 33 mL)로 3회 세척하고 50°C에서 감압하에 건조시켜 표제 화합물(5.53 g)을 얻었다. 5-Chloro-N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)-2-methoxypyridine-3-sulfonamide (1.24 g), 5-iodopyrimidin-2-amine (1.15 g) ), dichlorobis(tricyclohexylphosphine)palladium(II) (170 mg), cesium carbonate (4.51 g) and DMSO (16.5 mL) was stirred at 120 °C for 3 h under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with water/sat. brine, and extracted three times with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound as a crude product in free form. The title compound obtained as a crude product in free form was dissolved in DMF/toluene, and subjected to silica gel column chromatography (NH, methanol/ethyl acetate) to elute a by-product. Silica gel containing the free form of the title compound was added to ethyl acetate (100 mL), acetic acid (18 mL) and water (100 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The mixture was filtered, and the silica gel on the filter was treated 4 times with ethyl acetate/acetic acid (30 mL/6 mL) to elute the desired product. The organic layer was collected from the filtrate, the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was dissolved in ethyl acetate/THF/saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the obtained organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) and washed with ethyl acetate to obtain the title compound as a crude product in free form. The same reaction was performed at an amount of 4.05 times and an amount of 4.12 times. The title compound obtained as a crude product in free form was collected, acetic acid (24.8 mL) was added and the mixture was heated to 50 °C. The mixture was added to DMSO (66 mL) at 50 °C and dissolved. The mixture was filtered and traces of insoluble material on the filter were washed with acetic acid (24.8 mL). The filtrate was heated to 50 °C and water (50 mL) was added dropwise. The mixture was cooled to room temperature over 30 minutes. The precipitate was collected by filtration, washed 3 times with ethanol/water (1/10, 33 mL) and dried at 50°C under reduced pressure to obtain the title compound (5.53 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.14-7.37 (4H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.43 (2H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.46 (1H, s), 11.94 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.14-7.37 (4H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.43 ( 2H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.46 (1H, s), 11.94 (1H, s).

실시예 7aExample 7a

N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonamide

실시예 7의 화합물(500 mg)을 에틸아세테이트와 THF의 1:1 혼합 용매(약 50 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 mL)에 용해시켰다. 유기층을 수집하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 DMSO(2 mL)에 용해시키고 혼합물을 50°C로 가열하였다. 수득된 용액에 물(5 mL)을 적가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과 수집하고, 80°C에서 감압하에 건조시켜 고체를 얻었다. 수득된 고체를 아세톤(20 mL)에 가열 용해하고, 수득된 용액에 물(20 mL)을 적가하여 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과 수집하고, 물로 세척하고, 80°C에서 감압하에 건조시켜 표제 화합물(338 mg)을 얻었다. The compound of Example 7 (500 mg) was dissolved in a 1:1 mixed solvent of ethyl acetate and THF (about 50 mL) and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL). The organic layer was collected, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was dissolved in DMSO (2 mL) and the mixture was heated to 50 °C. Water (5 mL) was added dropwise to the obtained solution, and the mixture was cooled to room temperature. The precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure at 80 °C to obtain a solid. The obtained solid was dissolved by heating in acetone (20 mL), and water (20 mL) was added dropwise to the obtained solution, and the mixture was cooled to room temperature. The precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and dried at 80 °C under reduced pressure to obtain the title compound (338 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.83-4.04 (3H, m), 7.15-7.23 (1H, m), 7.27-7.36 (3H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.43 (2H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.46 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.83-4.04 (3H, m), 7.15-7.23 (1H, m), 7.27-7.36 (3H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.5 Hz) ), 8.43 (2H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.46 (1H, s).

실시예 8 Example 8

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일에티닐)페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-술폰아미드5-Chloro-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-ylethynyl)phenyl)-2,3-dihydro-1-benzo Furan-7-sulfonamide

5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-술포닐클로라이드(47 mg)을 0°C에서 피리딘(2 mL) 중 3-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로아닐린(50 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 조정제물로 얻었다. 수득된 표제 화합물의 조정제물을 메탄올로 고화시키고 여과 수집하여 표제 화합물(3 mg)을 얻었다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 분리하였다. 수득된 분획에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(36 mg)을 얻었다. 5-Chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonylchloride (47 mg) was dissolved in 3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-) in pyridine (2 mL) at 0 °C. 5-yl)ethynyl)-2,4-difluoroaniline (50 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at 0 °C for 2 h. Methanol was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound as a crude product. The obtained crude product of the title compound was solidified with methanol and collected by filtration to obtain the title compound (3 mg). The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was separated by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained fractions, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (36 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.27 (2H, t, J = 9.0 Hz), 4.65 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.16-7.37 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.35 (1H, s), 13.99 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.27 (2H, t, J = 9.0 Hz), 4.65 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.16-7.37 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.35 (1H, s) , 13.99 (1H, s).

실시예 9 Example 9

N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-술폰아미드N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-sulfone amides

5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-술포닐클로라이드(70 mg)을 0°C에서 피리딘(1 mL) 중 5-((3-아미노-2,6-디플루오로페닐)에티닐)-N-(4-메톡시벤질)피리미딘-2-아민(50 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 TFA(2 mL)에 용해시키고, 혼합물을 70°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 분리하였다. 수득된 분획에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(39 mg)을 얻었다. 5-Chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonylchloride (70 mg) in pyridine (1 mL) at 0 °C with 5-((3-amino-2,6-difluorophenyl) Ethynyl)-N-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-2-amine (50 mg) was added to a solution. The mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated. The residue was dissolved in TFA (2 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at 70 °C for 2 h. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was separated by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained fractions, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The obtained residue was washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (39 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.26 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.64 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.11-7.36 (5H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 8.44 (2H, s), 10.30 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.26 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.64 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.11-7.36 (5H, m), 7.55-7.62 ( 1H, m), 8.44 (2H, s), 10.30 (1H, s).

실시예 10Example 10

2,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일에티닐)페닐)벤젠술폰아미드 TFA 염2,5-dichloro-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-ylethynyl)phenyl)benzenesulfonamide TFA salt

피리딘(0.6 ml) 중 3-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로아닐린(22 mg) 용액을 =15°C에서 THF(0.2 mL) 중 2,5-디클로로벤젠술포닐클로라이드(22 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -15°C 내지 0°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 유기층을 수집하고, 수층으로부터 에틸아세테이트로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 60°C에서 공기 송풍으로 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 60°C에서 공기 송풍으로 농축시켜 표제 화합물(11.4 mg)을 얻었다. A solution of 3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluoroaniline (22 mg) in pyridine (0.6 ml) at =15 °C To a solution of 2,5-dichlorobenzenesulfonylchloride (22 mg) in THF (0.2 mL). The mixture was stirred at -15 °C to 0 °C for 1 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, water was added, and the mixture was stirred for 2 minutes. The organic layer was collected, and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were concentrated by air blowing at 60 °C to give a residue. The residue was purified by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). Fractions containing the desired product were collected and concentrated by air blowing at 60 °C to give the title compound (11.4 mg).

실시예 11Example 11

2,5-디클로로-N-(3-((2-(시클로프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드 TFA 염2,5-dichloro-N-(3-((2-(cyclopropylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)benzenesulfonamide TFA salt

a) 2,5-디클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드a) 2,5-dichloro-N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)benzenesulfonamide

2,5-디클로로벤젠술포닐클로라이드(1.6 g)을 0°C에서 피리딘(15 ml) 중 3-에티닐-2,4-디플루오로아닐린(1.0) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 10분 동안 동안 교반하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하였다. 수득된 표제 화합물의 조정제물을 IPE/헥산으로 세척하여, 표제 화합물(1.67 g)을 얻었다. 2,5-Dichlorobenzenesulfonylchloride (1.6 g) was added to a solution of 3-ethynyl-2,4-difluoroaniline (1.0) in pyridine (15 ml) at 0 °C. The mixture was stirred at 0 °C for 10 min and at room temperature for 2 h. The reaction mixture was concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane). The obtained crude product of the title compound was washed with IPE/hexane to obtain the title compound (1.67 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.85 (1H, s), 7.12-7.23 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 9.0, 5.9 Hz), 7.73-7.78 (2H, m), 7.84 (1H, dd, J = 2.0, 0.9 Hz), 10.73 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.85 (1H, s), 7.12-7.23 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 9.0, 5.9 Hz), 7.73-7.78 (2H, m) ), 7.84 (1H, dd, J = 2.0, 0.9 Hz), 10.73 (1H, s).

b) 2,5-디클로로-N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드b) 2,5-dichloro-N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)benzenesulfonamide

비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(0.56 g)을 실온에서 THF(50 mL) 중 2,5-디클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드(3.0 g), 2-클로로-5-요오도피리미딘(2.6 g), DIPEA(3.0 mL) 및 요오드화구리(I)(79 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 물로 희석하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(761 mg)을 얻었다. Bis(di-tert-butyl(4-dimethylaminophenyl)phosphine)dichloropalladium(II) (0.56 g) was dissolved in 2,5-dichloro-N-(3-ethynyl-2) in THF (50 mL) at room temperature. ,4-difluorophenyl)benzenesulfonamide (3.0 g), 2-chloro-5-iodopyrimidine (2.6 g), DIPEA (3.0 mL) and copper(I) iodide (79 mg) were added to a solution. . The mixture was stirred at room temperature for 16 h under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite, the filtrate was diluted with water, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (761 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.22-7.32 (1H, m), 7.42 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.71-7.81 (2H, m), 7.87 (1H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz), 9.03 (2H, s), 10.83 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.22-7.32 (1H, m), 7.42 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.71-7.81 (2H, m), 7.87 (1H, dd , J = 2.0, 0.8 Hz), 9.03 (2H, s), and 10.83 (1H, s).

c) 2,5-디클로로-N-(3-((2-(시클로프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드 TFA 염c) 2,5-dichloro-N-(3-((2-(cyclopropylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)benzenesulfonamide TFA salt

2,5-디클로로-N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드(28 mg), 아미노시클로프로판(6.7 mg), DIPEA(0.031 mL) 및 DMSO(0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 60°C에서 공기 송풍으로 농축시켜 표제 화합물(14.7 mg)을 얻었다. 2,5-dichloro-N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)benzenesulfonamide (28 mg), aminocyclopropane (6.7 mg) ), DIPEA (0.031 mL) and DMSO (0.5 mL) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was purified by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). Fractions containing the desired product were collected and concentrated by air blowing at 60 °C to give the title compound (14.7 mg).

실시예 12Example 12

N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-디클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-dichloro-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide

a) 5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-술포닐클로라이드 a) 5-chloro-2-(trifluoromethoxy)benzene-1-sulfonylchloride

염화티오닐(2.2 mL)을 0°C에서 물(2.2 mL)에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 염화구리(I)(23 mg)를 첨가하고 혼합물을 0°C로 냉각시켜 용액 A를 얻었다. 물(2.2 mL) 중 아질산나트륨(179 mg) 용액을 0°C에서 5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)아닐린(500 mg) 및 진한 염산(2.2 mL)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 0°C에서 30분 동안 교반하여 혼합물 B를 얻었다. 혼합물 B를 0°C에서 용액 A에 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 15분 동안 교반하고, 물로 희석하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물의 조정제물(233 mg)을 얻었다. Thionyl chloride (2.2 mL) was added dropwise to water (2.2 mL) at 0 °C. The mixture was stirred at room temperature for 16 h. Copper(I) chloride (23 mg) was added and the mixture was cooled to 0 °C to obtain solution A. A solution of sodium nitrite (179 mg) in water (2.2 mL) was added dropwise to a mixture of 5-chloro-2-(trifluoromethoxy)aniline (500 mg) and concentrated hydrochloric acid (2.2 mL) at 0 °C. The mixture was stirred at 0 °C for 30 min to obtain mixture B. Mixture B was added to solution A at 0 °C. The mixture was stirred at 0 °C for 15 min, diluted with water, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain a crude product (233 mg) of the title compound.

발견된 MS: [M+H]+275.0 MS found: [M+H] + 275.0

b) N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-디클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드b) N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-dichloro-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide

5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-술포닐클로라이드(233 mg)을 0°C에서 피리딘(5 mL) 중 5-((3-아미노-2,6-디플루오로페닐)에티닐)-N-(4-메톡시벤질)피리미딘-2-아민(120 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물에 TFA(2 mL)를 0°C에서 첨가하고, 혼합물을 50°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 중의 TFA의 일부를 감압하에서 증발시키고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 0°C에서 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 조정제물로 얻었다. 표제 화합물의 조정제물을 DMSO/물로 고화시켜 표제 화합물(34 mg)을 얻었다. 5-Chloro-2-(trifluoromethoxy)benzene-1-sulfonylchloride (233 mg) was dissolved in 5-((3-amino-2,6-difluorophenyl) in pyridine (5 mL) at 0 °C. )ethynyl)-N-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-2-amine (120 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was concentrated to give a residue. To the residue was added TFA (2 mL) at 0 °C, and the mixture was stirred at 50 °C for 16 h. A portion of TFA in the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue at 0°C, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound as a crude product. A crude product of the title compound was solidified with DMSO/water to give the title compound (34 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.17-7.37 (4H, m), 7.60-7.69 (1H, m), 7.82-7.94 (2H, m), 8.43 (2H, s), 10.71 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.17-7.37 (4H, m), 7.60-7.69 (1H, m), 7.82-7.94 (2H, m), 8.43 (2H, s), 10.71 (1H) , s).

실시예 13Example 13

N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-디클로로벤젠술폰아미드 TFA 염N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-2,5-dichlorobenzenesulfonamide TFA salt

2,5-디클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드(29 mg), 5-요오도피리미딘-2-아민(35 mg), 탄산세슘(104 mg), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(5.6 mg), 및 DMSO(0.5 mL)의 혼합물을 120°C에서 2시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과 제거하고, 여액을 HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 60°C에서 공기 송풍으로 농축시켜 표제 화합물(10.5 mg)을 얻었다. 2,5-dichloro-N- (3-ethynyl-2,4-difluorophenyl) benzenesulfonamide (29 mg), 5-iodopyrimidin-2-amine (35 mg), cesium carbonate (104 mg), bis(tricyclohexylphosphine)palladium(II)dichloride (5.6 mg), and DMSO (0.5 mL) was stirred at 120 °C for 2 h under microwave irradiation. After cooling to room temperature, the precipitate was filtered off, and the filtrate was purified by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). Fractions containing the desired product were collected and concentrated by air blowing at 60 °C to give the title compound (10.5 mg).

실시예 14Example 14

2,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일에티닐)페닐)벤젠술폰아미드2,5-dichloro-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-ylethynyl)phenyl)benzenesulfonamide

2,5-디클로로벤젠-1-술포닐클로라이드(4.47 g)을 피리딘(60 mL) 중 3-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로아닐린(4.47 g) 용액에 0°C에서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 메탄올을 첨가하고, 침전된 고체를 여과 수집 하였다. 수득된 고체를 에탄올에 용해시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 조정제물로 얻었다. 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 조정제물로 얻었다. 전술한 작업에 의해 수득된 표제 화합물의 조정제물을 합하고, 50°C에서 에탄올(300 mL) 및 물(200 mL)로부터 결정화하여 표제 화합물을 조정제물로 얻었다. 수득된 표제 화합물의 조정제물을 에탄올(300 mL)에 용해하고, 4N 수산화리튬 수용액(20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50°C에서 30분 동안 교반하였다. 실온에서 6N 염산을 반응 혼합물에 첨가하여 pH6으로 조정하고 물(200 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 침전된 고체를 여과 수집하여 표제 화합물(4.34 g)을 얻었다. 2,5-dichlorobenzene-1-sulfonylchloride (4.47 g) was dissolved in 3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-2 in pyridine (60 mL); To a solution of 4-difluoroaniline (4.47 g) was added over 15 min at 0 °C. The mixture was stirred at 0 °C for 2 h. Methanol was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Methanol was added to the residue, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was dissolved in ethanol and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane and methanol/ethyl acetate) to obtain the title compound as a crude product. The filtrate was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane and methanol/ethyl acetate) to obtain the title compound as a crude product. The crude product of the title compound obtained by the above operation was combined and crystallized from ethanol (300 mL) and water (200 mL) at 50 °C to give the title compound as a crude product. The obtained crude product of the title compound was dissolved in ethanol (300 mL), and 4N aqueous lithium hydroxide solution (20 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 50 °C for 30 min. At room temperature, 6N hydrochloric acid was added to the reaction mixture to adjust the pH to 6 and water (200 mL) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (4.34 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.18-7.28 (1H, m), 7.35 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.76-7.80 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 1.9, 1.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.80 (1H, s), 13.99 (1H, brs). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.18-7.28 (1H, m), 7.35 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.76-7.80 (2H, m), 7.88 (1H, dd , J = 1.9, 1.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.80 (1H, s) ), 13.99 (1H, brs).

실시예 15Example 15

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일에틴일)페닐)-2-메틸벤젠술폰아미드5-Chloro-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-ylethynyl)phenyl)-2-methylbenzenesulfonamide

5-클로로-2-메틸벤젠-1-술포닐클로라이드(55 mg)을 0°C에서 피리딘(2 mL) 중 3-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로아닐린(65 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 조정제물로 얻었다. 수득된 표제 화합물의 조정제물을 HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 분리하였다. 수득된 분획에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트/헥산/디이소프로필에테르로 고화시키고 여과 수집하여 표제 화합물(30 mg)을 얻었다. 5-chloro-2-methylbenzene-1-sulfonylchloride (55 mg) in pyridine (2 mL) at 0 °C 3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl) ethynyl)-2,4-difluoroaniline (65 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at 0 °C for 2 h. Methanol was added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound as a crude product. The obtained crude product of the title compound was separated by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained fractions, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was solidified with ethyl acetate/hexane/diisopropyl ether and collected by filtration to obtain the title compound (30 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (3H, s), 7.18-7.37 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.60-7.66 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.58 (1H, s), 13.97 (1H, brs). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.58 (3H, s), 7.18-7.37 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.60-7.66 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.58 ( 1H, s), 13.97 (1H, brs).

실시예 16Example 16

2,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-(테트라히드로푸란-3-일아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)벤젠술폰아미드 TFA 염2,5-dichloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-(tetrahydrofuran-3-ylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)benzenesulfonamide TFA salt

2,5-디클로로-N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드(28 mg), 3-아미노테트라히드로푸란(10 mg), DIPEA(0.031 mL) 및 DMSO(0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 60°C에서 공기 송풍으로 농축시켜 표제 화합물(21.2 mg)을 얻었다. 2,5-dichloro-N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)benzenesulfonamide (28 mg), 3-aminotetrahydrofuran (10 mg), DIPEA (0.031 mL) and DMSO (0.5 mL) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was purified by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). Fractions containing the desired product were collected and concentrated by air blowing at 60 °C to give the title compound (21.2 mg).

실시예 17Example 17

N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-디클로로벤젠술폰아미드N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-2,5-dichlorobenzenesulfonamide

2,5-디클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드(0.65 g), 5-요오도피리미딘-2-아민(0.60 g), 탄산세슘(2.34 g), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(0.088 g), 및 DMSO(20 mL)의 혼합물을 120°C에서 2시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 동일한 양을 사용한 동일한 반응을 총 2회 수행하였다. 반응 혼합물을 합하고, 불용성 물질을 여과하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하였다. 수득된 표제 화합물의 조정제물을 60°C에서 에탄올/물로 재결정화하여 표제 화합물(0.52 g)을 얻었다. 2,5-dichloro-N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)benzenesulfonamide (0.65 g), 5-iodopyrimidin-2-amine (0.60 g), cesium carbonate (2.34) g), bis(tricyclohexylphosphine)palladium(II)dichloride (0.088 g), and DMSO (20 mL) was stirred at 120 °C for 2 h under microwave irradiation. The same reaction using the same amount was performed a total of 2 times. The reaction mixture was combined, the insoluble material was filtered off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane). The obtained crude product of the title compound was recrystallized from ethanol/water at 60 °C to obtain the title compound (0.52 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.10-7.23 (1H, m), 7.24-7.41 (3H, m), 7.76 (2H, s), 7.83-7.94 (1H, m), 8.43 (2H, s), 10.76 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.10-7.23 (1H, m), 7.24-7.41 (3H, m), 7.76 (2H, s), 7.83-7.94 (1H, m), 8.43 (2H) , s), 10.76 (1H, s).

실시예 18Example 18

3-브로모-N-(2,4-디플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일에틴일)페닐)-5-메틸벤젠술폰아미드3-Bromo-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-ylethynyl)phenyl)-5-methylbenzenesulfonamide

3-브로모-5-메틸벤젠-1-술포닐클로라이드(83 mg)을 실온에서 피리딘(2 mL) 중 3-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로아닐린(83 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0°C에서 메탄올을 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 조정제물로 얻었다. 수득된 표제 화합물의 조정제물을 에틸아세테이트로 고화시키고 여과 수집하여 표제 화합물(36 mg)을 얻었다. 3-Bromo-5-methylbenzene-1-sulfonylchloride (83 mg) to 3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl) in pyridine (2 mL) at room temperature thynyl)-2,4-difluoroaniline (83 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at 0 °C for 30 min. To the reaction mixture was added methanol at 0 °C and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound as a crude product. The obtained crude product of the title compound was solidified with ethyl acetate and collected by filtration to obtain the title compound (36 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (3H, s), 7.13-7.37 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.44 (1H, s), 13.98 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.37 (3H, s), 7.13-7.37 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.76 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.44 (1H, s), 13.98 (1H, s).

실시예 19Example 19

N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-2-methylbenzenesulfonamide

a) 5-클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)-2-메틴벤젠술폰아미드a) 5-chloro-N- (3-ethynyl-2,4-difluorophenyl) -2-methinebenzenesulfonamide

5-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드클로라이드(920 mg)을 0°C에서 피리딘(12 mL) 중 3-에티닐-2,4-디플루오로아닐린(596 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하고 IPE/헥산으로 세척하여 표제 화합물(340 mg)을 얻었다. 모액으로부터 생성된 침전물을 여과 수집하여 추가로 표제 화합물(178 mg)을 얻었다. 5-Chloro-2-methylbenzenesulfonamidechloride (920 mg) was added to a solution of 3-ethynyl-2,4-difluoroaniline (596 mg) in pyridine (12 mL) at 0 °C. The mixture was stirred at 0 °C for 3 h. The reaction mixture was concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) and washed with IPE/hexane to obtain the title compound (340 mg). The resulting precipitate from the mother liquor was collected by filtration to further obtain the title compound (178 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (3H, s), 4.84 (1H, s), 7.12-7.23 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.43-7.52 (1H, m), 7.62-7.71 (2H, m), 10.08-10.82 (1H, m). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.55 (3H, s), 4.84 (1H, s), 7.12-7.23 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.43-7.52 (1H, m), 7.62-7.71 (2H, m), 10.08-10.82 (1H, m).

b) N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드b) N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-2-methylbenzenesulfonamide

5-클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)-2-메틸벤젠술폰아미드(100 mg), 5-요오도피리미딘-2-아민(78 mg), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)(14 mg), 탄산세슘(381 mg) 및 DMSO(2 mL)의 혼합물을 120°C에서 2시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 물로 희석하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하고 에틸아세테이트/헥산으로 세척하여 표제 화합물(40 mg)을 얻었다. 5-Chloro-N- (3-ethynyl-2,4-difluorophenyl) -2-methylbenzenesulfonamide (100 mg), 5-iodopyrimidin-2-amine (78 mg), dichlorobis A mixture of (tricyclohexylphosphine)palladium(II) (14 mg), cesium carbonate (381 mg) and DMSO (2 mL) was stirred at 120 °C for 2 h under microwave irradiation. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered through celite, the filtrate was diluted with water, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) and washed with ethyl acetate/hexane to obtain the title compound (40 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (3H, s), 7.15-7.23 (1H, m), 7.23-7.34 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60-7.70 (2H, m), 8.43 (2H, s), 10.55 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.57 (3H, s), 7.15-7.23 (1H, m), 7.23-7.34 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60-7.70 (2H, m), 8.43 (2H, s), 10.55 (1H, s).

실시예 20Example 20

2,3,5-트리클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일에티닐)페닐)벤젠술폰아미드2,3,5-trichloro-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-ylethynyl)phenyl)benzenesulfonamide

a) 2,3,5-트리클로로벤젠-1-술포닐클로라이드 a) 2,3,5-trichlorobenzene-1-sulfonylchloride

염화티오닐(1 mL)을 0°C에서 물(5 mL)에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하면서 밤새 교반하였다. 염화구리(I)(9.9 mg)를 첨가하고 혼합물을 0°C로 냉각시켜 용액 A를 얻었다. 물(1 mL) 중 아질산나트륨(76 mg) 용액을 0°C에서 2,3,5-트리클로로아닐린(196 mg) 및 진한 염산(2 mL)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 0°C에서 30분 동안 교반하여 혼합물 B를 얻었다. 혼합물 B의 상청액을 0°C에서 용액 A에 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과 수집하고, 물로 세척하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물(141 mg)을 얻었다. 생성물은 추가의 정제없이 다음 단계의 반응에 사용되었다. Thionyl chloride (1 mL) was added dropwise to water (5 mL) at 0 °C. The mixture was stirred overnight while warming to room temperature. Copper(I) chloride (9.9 mg) was added and the mixture was cooled to 0 °C to obtain solution A. A solution of sodium nitrite (76 mg) in water (1 mL) was added dropwise to a mixture of 2,3,5-trichloroaniline (196 mg) and concentrated hydrochloric acid (2 mL) at 0 °C. The mixture was stirred at 0 °C for 30 min to obtain mixture B. The supernatant of mixture B was added to solution A at 0 °C. The mixture was stirred at 0 °C for 1 hour, the precipitate was collected by filtration, washed with water and dried under reduced pressure to give the title compound (141 mg). The product was used in the next step of the reaction without further purification.

b) 2,3,5-트리클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일에티닐)페닐)벤젠술폰아미드b) 2,3,5-trichloro-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-ylethynyl)phenyl)benzenesulfonamide

2,3,5-트리클로로벤젠-1-술포닐클로라이드(140 mg)을 실온에서 피리딘(1.62 mL) 중 3-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로아닐린(108 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하고 에틸아세테이트/헥산으로 세척하여 표제 화합물(102 mg)을 얻었다. 2,3,5-trichlorobenzene-1-sulfonylchloride (140 mg) to 3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl) in pyridine (1.62 mL) at room temperature thynyl)-2,4-difluoroaniline (108 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 h. To the reaction mixture was added methanol (1 mL), the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) and washed with ethyl acetate/hexane to obtain the title compound (102 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.17-7.40 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.21-8.26 (2H, m), 8.54 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.96 (1H, brs), 13.98 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.17-7.40 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.21-8.26 (2H, m), 8.54 (1H, d, J) = 2.1 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.96 (1H, brs), 13.98 (1H, s).

실시예 21Example 21

N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-(디플루오로메톡시)벤젠술폰아미드N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-2-(difluoromethoxy)benzenesulfonamide

5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-술포닐클로라이드(52.9 mg)을 0°C에서 피리딘(2 mL) 중 5-((3-아미노-2,6-디플루오로페닐)에티닐)-N-(4-메톡시벤질)피리미딘-2-아민(70 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물에 TFA(2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 70°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하고 에탄올로 세척하여 표제 화합물(22 mg)을 얻었다. 5-Chloro-2-(trifluoromethoxy)benzene-1-sulfonylchloride (52.9 mg) was dissolved in 5-((3-amino-2,6-difluorophenyl) in pyridine (2 mL) at 0 °C. )ethynyl)-N-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-2-amine (70 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated to give a residue. To the residue was added TFA (2 mL), and the mixture was stirred at 70 °C for 2 h. The reaction mixture was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution at 0 °C, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) and washed with ethanol to obtain the title compound (22 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.00-7.53 (6H, m), 7.72-7.86 (2H, m), 8.43 (2H, s), 10.51 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.00-7.53 (6H, m), 7.72-7.86 (2H, m), 8.43 (2H, s), 10.51 (1H, s).

실시예 22Example 22

2,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-(((2R)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)벤젠술폰아미드 TFA 염2,5-dichloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2R)-1-hydroxypropan-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl )phenyl)benzenesulfonamide TFA salt

2,5-디클로로-N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드(28 mg), D-알라닌올(9 mg), DIPEA(0.031 mL) 및 DMSO(0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 60°C에서 공기 송풍으로 농축시켜 표제 화합물(21.4 mg)을 얻었다. 2,5-dichloro-N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)benzenesulfonamide (28 mg), D-alaninol (9 mg), DIPEA (0.031 mL) and DMSO (0.5 mL) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was purified by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). Fractions containing the desired product were collected and concentrated by air blowing at 60 °C to give the title compound (21.4 mg).

실시예 23Example 23

2,3,5,6-테트라클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일에티닐)페닐)벤젠술폰아미드2,3,5,6-tetrachloro-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-ylethynyl)phenyl)benzenesulfonamide

a) 2,3,5,6-테트라클로로벤젠-1-술포닐클로라이드 a) 2,3,5,6-tetrachlorobenzene-1-sulfonylchloride

염화티오닐(1 mL)을 0°C에서 물(5 mL)에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하면서 밤새 교반하였다. 염화구리(I)(9.9 mg)를 첨가하고 혼합물을 0°C로 냉각시켜 용액 A를 얻었다. 물(1 mL) 중 아질산나트륨(76 mg) 용액을 0°C에서 2,3,5,6-테트라클로로아닐린(231 mg) 및 진한 염산(2 mL)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 0°C에서 10분 동안 교반하여 혼합물 B를 얻었다. 혼합물 B의 상청액을 0°C에서 용액 A에 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물의 조정제물(196 mg)을 얻었다. 생성물은 추가의 정제없이 다음 단계의 반응에 사용되었다. Thionyl chloride (1 mL) was added dropwise to water (5 mL) at 0 °C. The mixture was stirred overnight while warming to room temperature. Copper(I) chloride (9.9 mg) was added and the mixture was cooled to 0 °C to obtain solution A. A solution of sodium nitrite (76 mg) in water (1 mL) was added dropwise to a mixture of 2,3,5,6-tetrachloroaniline (231 mg) and concentrated hydrochloric acid (2 mL) at 0 °C. The mixture was stirred at 0 °C for 10 min to obtain mixture B. The supernatant of mixture B was added to solution A at 0 °C. The mixture was stirred at 0 °C for 1 h, the precipitate was collected by filtration and washed with water to give the crude product (196 mg) of the title compound. The product was used in the next step of the reaction without further purification.

b) 2,3,5,6-테트라클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일에티닐)페닐)벤젠술폰아미드b) 2,3,5,6-tetrachloro-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-ylethynyl)phenyl)benzenesulfone amides

2,3,5,6-테트라클로로벤젠-1-술포닐클로라이드(46.5 mg)을 실온에서 피리딘(0.30 mL) 중 3-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로아닐린(20 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2,3,5,6-테트라클로로벤젠-1-술포닐클로라이드(46.5 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 동일한 양을 사용한 동일한 반응을 총 2회 수행하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하고 에틸아세테이트/헥산으로 세척하여 표제 화합물(21.1 mg)을 얻었다. 2,3,5,6-tetrachlorobenzene-1-sulfonylchloride (46.5 mg) was dissolved in 3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl) in pyridine (0.30 mL) at room temperature. ) ethynyl)-2,4-difluoroaniline (20 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 h. To the reaction mixture was added 2,3,5,6-tetrachlorobenzene-1-sulfonylchloride (46.5 mg). The mixture was stirred at room temperature for 1 h. Methanol (1 mL) was added, the mixture was stirred at room temperature for 10 min and concentrated to a residue. The same reaction using the same amount was performed a total of 2 times. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) and washed with ethyl acetate/hexane to obtain the title compound (21.1 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.16-7.41 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.43 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 11.10 (1H, brs), 13.97 (1H, s).13.98 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.16-7.41 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.43 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 1.9) Hz), 8.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 11.10 (1H, brs), 13.97 (1H, s).13.98 (1H, s).

실시예 24Example 24

5-브로모-N-(2,4-디플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일에티닐)페닐)-2-플루오로벤젠술폰아미드 TFA 염5-Bromo-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-ylethynyl)phenyl)-2-fluorobenzenesulfonamide TFA salt

피리딘(0.6 ml) 중 3-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로아닐린(22 mg) 용액을 -15°C에서 THF(0.2 mL) 중 5-브로모-2-플루오로벤젠-1-술포닐클로라이드(24 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -15°C 내지 0°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 유기층을 수집하고, 수층으로부터 에틸아세테이트로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 60°C에서 공기 송풍으로 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 60°C에서 공기 송풍으로 농축시켜 표제 화합물(11.2 mg)을 얻었다. A solution of 3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluoroaniline (22 mg) in pyridine (0.6 ml) at -15 °C To a solution of 5-bromo-2-fluorobenzene-1-sulfonylchloride (24 mg) in THF (0.2 mL). The mixture was stirred at -15 °C to 0 °C for 1 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, water was added, and the mixture was stirred for 2 minutes. The organic layer was collected, and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were concentrated by air blowing at 60 °C to give a residue. The residue was purified by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). Fractions containing the desired product were collected and concentrated by air blowing at 60 °C to give the title compound (11.2 mg).

실시예 25Example 25

3,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일에티닐)페닐)벤젠술폰아미드3,5-dichloro-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-ylethynyl)phenyl)benzenesulfonamide

3,5-디클로로벤젠-1-술포닐클로라이드(72 mg)을 0°C에서 피리딘(2 mL) 중 3-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로아닐린(80 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하고 에틸아세테이트로 세척하여 표제 화합물(73 mg)을 얻었다. 3,5-dichlorobenzene-1-sulfonylchloride (72 mg) was dissolved in 3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl in pyridine (2 mL) at 0 °C. )-2,4-difluoroaniline (80 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at 0 °C for 30 min. Methanol was added to the reaction mixture and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) and washed with ethyl acetate to obtain the title compound (73 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.01-7.42 (2H, m), 7.71 (2H, d, J = 1.8 Hz), 8.03 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.64 (1H, s), 13.98 (1H, brs). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.01-7.42 (2H, m), 7.71 (2H, d, J = 1.8 Hz), 8.03 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.64 (1H, s), 13.98 (1H, brs).

실시예 26Example 26

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일에티닐)페닐)-2-플루오로벤젠술폰아미드 TFA 염5-Chloro-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-ylethynyl)phenyl)-2-fluorobenzenesulfonamide TFA salt

피리딘(0.6 ml) 중 3-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로아닐린(22 mg) 용액을 -15°C에서 THF(0.2 mL) 중 5-클로로-2-플루오로벤젠-1-술포닐클로라이드(20 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -15°C 내지 0°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 유기층을 수집하고, 수층으로부터 에틸아세테이트로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 60°C에서 공기 송풍으로 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 60°C에서 공기 송풍으로 농축시켜 표제 화합물(11.4 mg)을 얻었다. A solution of 3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluoroaniline (22 mg) in pyridine (0.6 ml) at -15 °C To a solution of 5-chloro-2-fluorobenzene-1-sulfonylchloride (20 mg) in THF (0.2 mL). The mixture was stirred at -15 °C to 0 °C for 1 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, water was added, and the mixture was stirred for 2 minutes. The organic layer was collected, and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were concentrated by air blowing at 60 °C to give a residue. The residue was purified by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). Fractions containing the desired product were collected and concentrated by air blowing at 60 °C to give the title compound (11.4 mg).

실시예 27Example 27

N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-3,5-디클로로벤젠술폰아미드N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-3,5-dichlorobenzenesulfonamide

3,5-디클로로벤젠술포닐클로라이드(68 mg)을 0°C에서 피리딘(1 mL) 중 5-((3-아미노-2,6-디플루오로페닐)에티닐)-N-(4-메톡시벤질)피리미딘-2-아민(50 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 실온에서 잔류물에 TFA(2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 70°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어 넣고, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 수집된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(39 mg)을 얻었다. 3,5-dichlorobenzenesulfonylchloride (68 mg) was dissolved in 5-((3-amino-2,6-difluorophenyl)ethynyl)-N-(4-) in pyridine (1 mL) at 0 °C. Methoxybenzyl)pyrimidin-2-amine (50 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated to give a residue. TFA (2 mL) was added to the residue at room temperature, and the mixture was stirred at 70 °C for 2 h. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). Fractions containing the desired product were collected, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted twice with ethyl acetate. The collected organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (39 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.06-7.16 (1H, m), 7.17-7.34 (3H, m), 7.66 (2H, d, J = 1.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.43 (2H, s), 10.60 (1H, brs). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.06-7.16 (1H, m), 7.17-7.34 (3H, m), 7.66 (2H, d, J = 1.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.43 (2H, s), 10.60 (1H, brs).

실시예 28Example 28

2,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-((3-히드록시프로필)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)벤젠술폰아미드 TFA 염2,5-dichloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-((3-hydroxypropyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)benzenesulfonamide TFA salt

2,5-디클로로-N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드(28 mg), 3-아미노-1-프로판올(9 mg), DIPEA(0.031 mL) 및 DMSO(0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 60°C에서 공기 송풍으로 농축시켜 표제 화합물(20.7 mg)을 얻었다. 2,5-dichloro-N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)benzenesulfonamide (28 mg), 3-amino-1- A mixture of propanol (9 mg), DIPEA (0.031 mL) and DMSO (0.5 mL) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was purified by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). Fractions containing the desired product were collected and concentrated by air blowing at 60 °C to give the title compound (20.7 mg).

실시예 29Example 29

N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-시아노벤젠술폰아미드N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-2-cyanobenzenesulfonamide

a) 5-클로로-2-시아노벤젠-1-술포닐클로라이드 a) 5-chloro-2-cyanobenzene-1-sulfonylchloride

염화티오닐(10 mL)을 빙냉수(60 mL)에 1.5시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 0°C에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액에 염화구리(I)(0.13 g)를 첨가하여 용액 A를 얻었다. 빙냉한 진한 염산(12 mL)에 2-아미노-4-클로로벤조니트릴(2.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 0°C에서 10분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물에 0°C에서 물(4.4 mL) 중 아질산나트륨(1.10 g) 용액을 적가하고, 혼합물을 0°C에서 10분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 0°C에서 용액 A에 적가하고, 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 조정제물로 얻었다. 수득된 조정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(2.24 g)을 얻었다. Thionyl chloride (10 mL) was added dropwise to ice-cold water (60 mL) over 1.5 h, and the mixture was stirred at 0 °C for 30 min. Copper (I) chloride (0.13 g) was added to this solution to obtain a solution A. To ice-cold concentrated hydrochloric acid (12 mL) was added 2-amino-4-chlorobenzonitrile (2.0 g), and the mixture was stirred at 0 °C for 10 min. To the obtained mixture was added dropwise a solution of sodium nitrite (1.10 g) in water (4.4 mL) at 0 °C, and the mixture was stirred at 0 °C for 10 min. The obtained mixture was added dropwise to solution A at 0 °C, and the mixture was stirred at 0 °C for 1 hour. The precipitate was collected by filtration and washed with water to give the title compound as a crude product. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (2.24 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.2 Hz). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.2 Hz) .

b) N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-시아노벤젠술폰아미드b) N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-2-cyanobenzenesulfonamide

5-클로로-2-시아노벤젠-1-술포닐클로라이드(65 mg)을 0°C에서 피리딘(1 mL) 중 5-((3-아미노-2,6-디플루오로페닐)에티닐)-N-(4-메톡시벤질)피리미딘-2-아민(50 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 5-클로로-2-시아노벤젠-1-술포닐클로라이드(35 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 실온에서 잔류물에 TFA(2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 70°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 분리하였다. 수득된 분획에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하고 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(10 mg)을 얻었다. 5-Chloro-2-cyanobenzene-1-sulfonylchloride (65 mg) in pyridine (1 mL) at 0 °C with 5-((3-amino-2,6-difluorophenyl)ethynyl) -N-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-2-amine (50 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 h. 5-Chloro-2-cyanobenzene-1-sulfonylchloride (35 mg) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated to give a residue. TFA (2 mL) was added to the residue at room temperature, and the mixture was stirred at 70 °C for 2 h. The reaction mixture was diluted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was separated by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained fractions, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) and washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (10 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.12-7.39 (4H, m), 7.93-8.05 (2H, m), 8.15(1H, d, J = 8.2 Hz), 8.43 (2H, s), 10.87 (1H, brs). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.12-7.39 (4H, m), 7.93-8.05 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.43 (2H, s), 10.87 (1H, brs).

실시예 30Example 30

2,5-디클로로-N-(3-((2-(에틸아미노)피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드 TFA 염2,5-dichloro-N-(3-((2-(ethylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)benzenesulfonamide TFA salt

2,5-디클로로-N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드(28 mg), 에틸아민(5 mg), DIPEA(0.031 mL) 및 DMSO(0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 60°C에서 공기 송풍으로 농축시켜 표제 화합물(19.6 mg)을 얻었다. 2,5-dichloro-N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)benzenesulfonamide (28 mg), ethylamine (5 mg) , a mixture of DIPEA (0.031 mL) and DMSO (0.5 mL) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was purified by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). Fractions containing the desired product were collected and concentrated by air blowing at 60 °C to give the title compound (19.6 mg).

실시예 31Example 31

N-(3-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드N-(3-((5-amino-6-methylpyrazin-2-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-2-methylbenzenesulfonamide

5-클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)-2-메틸벤젠술폰아미드(100 mg), 5-브로모-3-메틸피라진-2-아민(55 mg), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)(14 mg), 탄산세슘(381 mg) 및 DMSO(2 mL)의 혼합물을 120°C에서 2시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하고, HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 추가 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸아세테이트/IPE/헥산으로 세척하여 표제 화합물(32 mg)을 얻었다. 5-chloro-N- (3-ethynyl-2,4-difluorophenyl) -2-methylbenzenesulfonamide (100 mg), 5-bromo-3-methylpyrazin-2-amine (55 mg) A mixture of , dichlorobis(tricyclohexylphosphine)palladium(II) (14 mg), cesium carbonate (381 mg) and DMSO (2 mL) was stirred at 120 °C for 2 h under microwave irradiation. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexanes) and further purified by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). Fractions containing the desired product were collected, neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was washed with ethyl acetate/IPE/hexane to obtain the title compound (32 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (3H, s), 2.57 (3H, s), 6.87 (2H, s), 7.13-7.33 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.58-7.68 (2H, m), 8.04 (1H, s), 10.56 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.29 (3H, s), 2.57 (3H, s), 6.87 (2H, s), 7.13-7.33 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.58-7.68 (2H, m), 8.04 (1H, s), 10.56 (1H, s).

실시예 32Example 32

2,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)벤젠술폰아미드 TFA 염2,5-dichloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)benzenesulfone Amide TFA salt

2,5-디클로로-N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드(28 mg), 트랜스-4-아미노시클로헥산올(14 mg), DIPEA(0.031 mL) 및 DMSO(0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 60°C에서 공기 송풍으로 농축시켜 표제 화합물(5.5 mg)을 얻었다. 2,5-dichloro-N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)benzenesulfonamide (28 mg), trans-4-aminocyclo A mixture of hexanol (14 mg), DIPEA (0.031 mL) and DMSO (0.5 mL) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was purified by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). Fractions containing the desired product were collected and concentrated by air blowing at 60 °C to give the title compound (5.5 mg).

실시예 33Example 33

3,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일에티닐)페닐)-2-메톡시벤젠술폰아미드3,5-dichloro-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-ylethynyl)phenyl)-2-methoxybenzenesulfonamide

a) 3,5-디클로로-2-메톡시벤젠-1-술포닐클로라이드 a) 3,5-dichloro-2-methoxybenzene-1-sulfonyl chloride

0.6 M(디아조메틸)트리메틸실란/헥산 용액(2 mL)을 0°C에서 3,5-디클로로-2-히드록시벤젠-1-술포닐클로라이드(300 mg), 42% 트리플루오로보란히드로플루오라이드 수용액(0.183 mL) 및 디에틸에테르(2 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 교반하고, 0.6 M(디아조메틸)트리메틸실란/헥산 용액(1mL)을 추가로 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 1.5시간 동안 교반하고, 0.6 M(디아조메틸)트리메틸실란/헥산 용액(1mL)을 추가로 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 2시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물의 조정제물(390 mg)을 얻었다. 생성물은 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되었다. A 0.6 M (diazomethyl)trimethylsilane/hexane solution (2 mL) was mixed with 3,5-dichloro-2-hydroxybenzene-1-sulfonylchloride (300 mg), 42% trifluoroboranehydro, at 0 °C. It was added to a mixture of aqueous fluoride solution (0.183 mL) and diethyl ether (2 mL). The mixture was stirred at 0 °C for 1 h, and 0.6 M (diazomethyl)trimethylsilane/hexane solution (1 mL) was further added. The mixture was stirred at 0 °C for 1.5 h, and 0.6 M (diazomethyl)trimethylsilane/hexane solution (1 mL) was further added. The mixture was stirred at 0 °C for 2 h, diluted with water, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to obtain a crude product (390 mg) of the title compound. The product was used in the next step without further purification.

b) 3,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일에티닐)페닐)-2-메톡시벤젠술폰아미드b) 3,5-dichloro-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-ylethynyl)phenyl)-2-methoxybenzenesulfone amides

3,5-디클로로-2-메톡시벤젠-1-술포닐클로라이드(317 mg)을 0°C에서 피리딘(5 mL) 중 3-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로아닐린(355 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하고, HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 추가 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트/IPE/헥산으로 세척하여 표제 화합물(17 mg)을 얻었다. 3,5-dichloro-2-methoxybenzene-1-sulfonylchloride (317 mg) was dissolved in 3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5) in pyridine (5 mL) at 0 °C. -yl)ethynyl)-2,4-difluoroaniline (355 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 16 h. Methanol was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexanes) and further purified by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). Fractions containing the desired product were collected, neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was washed with ethyl acetate/IPE/hexane to obtain the title compound (17 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (3H, s), 7.13-7.26 (1H, m), 7.26-7.42 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.52 (1H, s), 13.98 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.89 (3H, s), 7.13-7.26 (1H, m), 7.26-7.42 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.52 ( 1H, s), 13.98 (1H, s).

실시예 34Example 34

2,5-디클로로-N-(3-((2,4-디아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드2,5-dichloro-N-(3-((2,4-diaminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)benzenesulfonamide

a) 5-요오도피리미딘-2,4-디아민a) 5-iodopyrimidine-2,4-diamine

NIS(2.30 g)를 0°C에서 피리미딘-2,4-디아민(1.12 g), 아세트산(20 mL) 및 메탄올(20 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 포화 티오황산나트륨 수용액으로 급냉시키고, 8 N 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 침전물을 여과 수집하고 물로 세척하여 표제 화합물(1.85 g)을 얻었다. NIS (2.30 g) was added to a mixture of pyrimidine-2,4-diamine (1.12 g), acetic acid (20 mL) and methanol (20 mL) at 0 °C. The mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous sodium thiosulfate solution at 0 °C and neutralized with 8 N aqueous sodium hydroxide solution. The precipitate was collected by filtration and washed with water to obtain the title compound (1.85 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.07 (2H, s), 6.35 (2H, brs), 7.92 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.07 (2H, s), 6.35 (2H, brs), 7.92 (1H, s).

b) 2,5-디클로로-N-(3-((2,4-디아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드b) 2,5-dichloro-N-(3-((2,4-diaminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)benzenesulfonamide

2,5-디클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드(100 mg), 5-요오도피리미딘-2,4-디아민(98 mg), 트리에틸아민(1 mL), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(14 mg), 요오드화 구리(I)(3.7 mg) 및 DMF(1 mL)의 혼합물을 100°C에서 2시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸아세테이트)로 정제하였다. 수득된 표제 화합물의 조정제물을 에틸아세테이트/헵탄으로 세척하여, 표제 화합물(64 mg)을 얻었다. 2,5-dichloro-N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)benzenesulfonamide (100 mg), 5-iodopyrimidine-2,4-diamine (98 mg), triethyl A mixture of amine (1 mL), bis(triphenylphosphine)palladium(II)dichloride (14 mg), copper(I) iodide (3.7 mg) and DMF (1 mL) was microwaved at 100 °C for 2 h. Stir under irradiation. The reaction mixture was filtered through celite, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane and methanol/ethyl acetate). The obtained crude product of the title compound was washed with ethyl acetate/heptane to obtain the title compound (64 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.38-6.62 (4H, m), 7.05-7.32 (2H, m), 7.70-7.77 (2H, m), 7.85 (1H, dd, J = 1.8, 1.1 Hz), 7.92-7.96 (1H, m), 10.83 (1H, brs). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.38-6.62 (4H, m), 7.05-7.32 (2H, m), 7.70-7.77 (2H, m), 7.85 (1H, dd, J = 1.8, 1.1 Hz), 7.92-7.96 (1H, m), 10.83 (1H, brs).

실시예 35Example 35

N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-2-chloro-5-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide

a) 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤젠-1-술포닐클로라이드 a) 2-chloro-5- (trifluoromethyl) benzene-1-sulfonyl chloride

염화티오닐 (4.48 mL)을 0°C에서 물 (25.8 mL)에 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하면서 16시간 동안 교반하였다. 염화구리(I)(51 mg)를 첨가하고 혼합물을 0°C로 냉각시켜 용액 A를 얻었다. 물 (1.57 mL) 중 아질산나트륨 (388 mg) 용액을 0°C에서 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)아닐린(1 g) 및 진한 염산(5.11 mL) 혼합물에 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0°C에서 30분 동안 교반하여 혼합물 B를 얻었다. 혼합물 B의 상청액을 0°C에서 용액 A에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 30분 동안 교반하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(944 mg)을 얻었다. Thionyl chloride (4.48 mL) was added dropwise to water (25.8 mL) at 0 °C over 30 min. The mixture was stirred for 16 h while warming to room temperature. Copper(I) chloride (51 mg) was added and the mixture was cooled to 0 °C to give solution A. A solution of sodium nitrite (388 mg) in water (1.57 mL) was added dropwise to a mixture of 2-chloro-5-(trifluoromethyl)aniline (1 g) and concentrated hydrochloric acid (5.11 mL) at 0 °C over 30 min. . The mixture was stirred at 0 °C for 30 min to obtain mixture B. The supernatant of mixture B was added to solution A at 0 °C over 10 min. The mixture was stirred at 0 °C for 30 min and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (944 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.61-7.73 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 2.3 Hz). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.61-7.73 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 2.3 Hz).

b) 2-클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드b) 2-chloro-N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide

2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤젠-1-술포닐클로라이드(167 mg)을 실온에서 피리딘(1.01 mL) 중 3-에티닐-2,4-디플루오로아닐린(77 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 조정제물로 얻었다. 수득된 표제 화합물의 조정제물에 메탄올(2.02 mL), THF(3.6 g) 및 2 M 수산화나트륨 수용액 (1.25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(229 mg)을 얻었다. 2-Chloro-5-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonylchloride (167 mg) was dissolved in a solution of 3-ethynyl-2,4-difluoroaniline (77 mg) in pyridine (1.01 mL) at room temperature was added to The mixture was stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound as a crude product. To the obtained crude product of the title compound were added methanol (2.02 mL), THF (3.6 g) and 2 M aqueous sodium hydroxide solution (1.25 mL). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to obtain the title compound (229 mg).

MS: [M+H]+ 394.0. MS: [M+H] + 394.0.

c) N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드c) N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-2-chloro-5-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide

2-클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드(198 mg), 5-요오도피리미딘-2-아민(166 mg), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)(24.6 mg), DMSO(3.16 mL) 및 탄산세슘(652 mg)의 혼합물을 120°C에서 1.5시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 불용물을 여과하여 제거하였다. 여액을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하고 에틸아세테이트를 가하였다. 침전물을 여과 수집하고 에틸아세테이트로 세척하여 표제 화합물(60 mg)을 얻었다. 2-chloro-N- (3-ethynyl-2,4-difluorophenyl) -5- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide (198 mg), 5-iodopyrimidin-2-amine (166 mg), dichlorobis(tricyclohexylphosphine)palladium(II) (24.6 mg), DMSO (3.16 mL) and cesium carbonate (652 mg) was stirred at 120 °C for 1.5 h under microwave irradiation. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and the insoluble matter was removed by filtration. The filtrate was concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane), and ethyl acetate was added. The precipitate was collected by filtration and washed with ethyl acetate to obtain the title compound (60 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.13-7.23 (1H, m), 7.25-7.36 (3H, m), 7.96-8.01 (1H, m), 8.06-8.11 (2H, m), 8.42 (2H, s), 10.86 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.13-7.23 (1H, m), 7.25-7.36 (3H, m), 7.96-8.01 (1H, m), 8.06-8.11 (2H, m), 8.42 (2H, s), 10.86 (1H, s).

실시예 36Example 36

2,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-((2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)벤젠술폰아미드 TFA 염2,5-dichloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-((2-hydroxyethyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)benzenesulfonamide TFA salt

2,5-디클로로-N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드(28 mg), 에탄올아민(7 mg), DIPEA(0.031 mL) 및 DMSO(0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 60°C에서 공기 송풍으로 농축시켜 표제 화합물(20.5 mg)을 얻었다. 2,5-dichloro-N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)benzenesulfonamide (28 mg), ethanolamine (7 mg) , a mixture of DIPEA (0.031 mL) and DMSO (0.5 mL) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was purified by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). Fractions containing the desired product were collected and concentrated by air blowing at 60 °C to give the title compound (20.5 mg).

실시예 37Example 37

2,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)벤젠술폰아미드 TFA 염2,5-dichloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-(methylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)benzenesulfonamide TFA salt

2,5-디클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)메틸벤젠술폰아미드(29 mg), 5-요오도-N-메틸피리미딘-2-아민(38 mg), 탄산세슘(104 mg), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드(5.6 mg) 및 DMSO(0.5 mL)의 혼합물을 120°C에서 2시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과 제거하고, 여액을 HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 60°C에서 공기 송풍으로 농축시켜 표제 화합물(11.5 mg)을 얻었다. 2,5-dichloro-N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)methylbenzenesulfonamide (29 mg), 5-iodo-N-methylpyrimidin-2-amine (38 mg) A mixture of , cesium carbonate (104 mg), bis(tricyclohexylphosphine)palladium(II)dichloride (5.6 mg) and DMSO (0.5 mL) was stirred at 120 °C for 2 h under microwave irradiation. After cooling to room temperature, the precipitate was filtered off, and the filtrate was purified by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). Fractions containing the desired product were collected and concentrated by air blowing at 60 °C to give the title compound (11.5 mg).

실시예 38Example 38

2,3-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일에티닐)페닐)벤젠술폰아미드 TFA 염2,3-dichloro-N-(2,4-difluoro-3-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-ylethynyl)phenyl)benzenesulfonamide TFA salt

피리딘(0.6 ml) 중 3-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로아닐린(22 mg) 용액을 -15°C에서 THF(0.2 mL) 중 2,3-디클로로벤젠술포닐클로라이드(22 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -15°C 내지 0°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 유기층을 수집하고, 수층으로부터 에틸아세테이트로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 60°C에서 공기 송풍으로 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 60°C에서 공기 송풍으로 농축시켜 표제 화합물(11.7 mg)을 얻었다. A solution of 3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluoroaniline (22 mg) in pyridine (0.6 ml) at -15 °C To a solution of 2,3-dichlorobenzenesulfonylchloride (22 mg) in THF (0.2 mL). The mixture was stirred at -15 °C to 0 °C for 1 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, water was added, and the mixture was stirred for 2 minutes. The organic layer was collected, and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were concentrated by air blowing at 60 °C to give a residue. The residue was purified by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). Fractions containing the desired product were collected and concentrated by air blowing at 60 °C to give the title compound (11.7 mg).

실시예 105Example 105

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-(이소프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-2-메틸피리딘-3-술폰아미드5-Chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-(isopropylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)-2-methylpyridine-3-sulfonamide

a) 5-요오도-N-이소프로필피리미딘-2-아민a) 5-iodo-N-isopropylpyrimidin-2-amine

프로판-2-아민(0.713 mL)을 실온에서 DMSO(10 mL) 중 2-클로로-5-요오도피리미딘(1.0 g), DIPEA(1.49 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(815 mg)을 얻었다. Propan-2-amine (0.713 mL) was added to a solution of 2-chloro-5-iodopyrimidine (1.0 g), DIPEA (1.49 mL) in DMSO (10 mL) at room temperature. The mixture was stirred at 70 °C for 2 h. The reaction mixture was diluted with water at room temperature and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (815 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.94 (1H, dt, J = 7.9, 6.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.39 (2H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.12 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.94 (1H, dt, J = 7.9, 6.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 8.39 (2H, s).

b) 5-클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)-2-메틸피리딘-3-술폰아미드b) 5-chloro-N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)-2-methylpyridine-3-sulfonamide

3-에티닐-2,4-디플루오로아닐린(289 mg), 5-클로로-2-메틸피리딘-3-술포닐클로라이드(427 mg) 및 피리딘(4.48 g)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(420 mg)을 얻었다. A mixture of 3-ethynyl-2,4-difluoroaniline (289 mg), 5-chloro-2-methylpyridine-3-sulfonylchloride (427 mg) and pyridine (4.48 g) was stirred at room temperature overnight. . To the reaction mixture was added methanol (5 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (420 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.72-2.77 (3H, m), 4.85 (1H, s), 7.19 (1H, td, J = 8.9, 1.6 Hz), 7.35 (1H, dt, J = 9.0, 5.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.79 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.72-2.77 (3H, m), 4.85 (1H, s), 7.19 (1H, td, J = 8.9, 1.6 Hz), 7.35 (1H, dt, J = 9.0, 5.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.79 (1H, s).

c) 5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-(이소프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-2-메틸피리딘-3-술폰아미드c) 5-chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-(isopropylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)-2-methylpyridine-3-sulfonamide

5-클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드(86 mg), 5-요오도-N-이소프로필피리미딘-2-아민(99 mg), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II)(12 mg), 탄산세슘(326 mg) 및 DMSO(2.13 mL)의 혼합물을 120°C에서 1.5시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물/포화 식염수로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 조정제물로 얻었다. 수득된 표제 화합물의 조정제물을 DMF/톨루엔에 용해시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸아세테이트)에 가하여 부산물을 용리시켰다. 표제 화합물을 담은 실리카겔을 에틸아세테이트(10 mL), 아세트산(2 mL) 및 물(10 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터상의 실리카겔을 에틸아세테이트/아세트산(3 mL/0.6 mL)로 4회 처리하여 목적 생성물을 용리시켰다. 유기층을 여액으로부터 수집하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(44.9 mg)을 얻었다. 5-Chloro-N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)-2-methoxypyridine-3-sulfonamide (86 mg), 5-iodo-N-isopropylpyrimidine-2 -Amine (99 mg), dichlorobis(tricyclohexylphosphine)palladium(II) (12 mg), cesium carbonate (326 mg) and a mixture of DMSO (2.13 mL) at 120 °C for 1.5 h under a nitrogen atmosphere stirred. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with water/sat. brine, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound as a crude product. The obtained crude product of the title compound was dissolved in DMF/toluene, and subjected to silica gel column chromatography (NH, methanol/ethyl acetate) to elute a by-product. Silica gel containing the title compound was added to ethyl acetate (10 mL), acetic acid (2 mL) and water (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The mixture was filtered and the silica gel on the filter was treated 4 times with ethyl acetate/acetic acid (3 mL/0.6 mL) to elute the desired product. The organic layer was collected from the filtrate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give the title compound (44.9 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.76 (3H, s), 3.94-4.15 (1H, m), 7.14-7.36 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46 (2H, brs), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.82 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.15 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.76 (3H, s), 3.94-4.15 (1H, m), 7.14-7.36 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46 (2H, brs), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.82 (1H, s).

실시예 106Example 106

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-(이소프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드5-Chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-(isopropylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)-2-methoxypyridine-3-sulfonamide

5-클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)-2-메톡시피리미딘-3-술폰아미드(100 mg), 5-요오도-N-이소프로필피리미딘-2-아민(95 mg), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)(14 mg), 탄산세슘(363 mg) 및 DMSO(2 mL)의 혼합물을 120°C에서 2시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하고 에탄올로 세척하여 표제 화합물(40 mg)을 얻었다. 5-Chloro-N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)-2-methoxypyrimidine-3-sulfonamide (100 mg), 5-iodo-N-isopropylpyrimidine- A mixture of 2-amine (95 mg), dichlorobis(tricyclohexylphosphine)palladium(II) (14 mg), cesium carbonate (363 mg) and DMSO (2 mL) was microwaved at 120 °C for 2 h. under stirring. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered through celite. The filtrate was diluted with water, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) and washed with ethanol to obtain the title compound (40 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (6H, d, J = 6.5 Hz), 3.94 (3H, s), 4.00-4.15 (1H, m), 7.09-7.24 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.47 (2H, brs), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.45 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.16 (6H, d, J = 6.5 Hz), 3.94 (3H, s), 4.00-4.15 (1H, m), 7.09-7.24 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.47 (2H, brs), 8.52 (1H, d) , J = 2.5 Hz), 10.45 (1H, s).

실시예 107Example 107

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드5-Chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-((2-hydroxy-2-methylpropyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)-2- Methoxypyridine-3-sulfonamide

a) 1-((5-요오도피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올 a) 1-((5-iodopyrimidin-2-yl)amino)-2-methylpropan-2-ol

1-아미노-2-메틸프로판-2-올(0.39 mL)을 실온에서 DMSO(10 mL) 중 2-클로로-5-요오도피리미딘(1.0 g), DIPEA(1.49 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.13 g)을 얻었다. 1-Amino-2-methylpropan-2-ol (0.39 mL) was added to a solution of 2-chloro-5-iodopyrimidine (1.0 g), DIPEA (1.49 mL) in DMSO (10 mL) at room temperature. The mixture was stirred at 70 °C for 16 h. The reaction mixture was diluted with water at room temperature and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (1.13 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (6H, s), 3.25 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.48 (1H, s), 7.03 (1H, t, J = 6.2 Hz), 8.39 (2H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.08 (6H, s), 3.25 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.48 (1H, s), 7.03 (1H, t, J = 6.2 Hz) , 8.39 (2H, s).

b) 5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드b) 5-chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-((2-hydroxy-2-methylpropyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)- 2-Methoxypyridine-3-sulfonamide

5-클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드(100 mg), 1-((5-요오도피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올(106 mg), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)(14 mg), 탄산세슘(363 mg) 및 DMSO(2 mL)의 혼합물을 120°C에서 2시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하고 에탄올/에틸아세테이트로 세척하여 표제 화합물(9.3 mg)을 얻었다. 5-Chloro-N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)-2-methoxypyridine-3-sulfonamide (100 mg), 1-((5-iodopyrimidine-2- A mixture of yl)amino)-2-methylpropan-2-ol (106 mg), dichlorobis(tricyclohexylphosphine)palladium(II) (14 mg), cesium carbonate (363 mg) and DMSO (2 mL) was stirred under microwave irradiation at 120 °C for 2 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered through celite. The filtrate was diluted with water, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) and washed with ethanol/ethyl acetate to obtain the title compound (9.3 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (6H, s), 3.34 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.93 (3H, s), 4.51 (1H, s), 7.11-7.24 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.52 (1H, t, J = 6.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.40-8.63 (3H, m), 10.45 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.10 (6H, s), 3.34 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.93 (3H, s), 4.51 (1H, s), 7.11-7.24 ( 1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.52 (1H, t, J = 6.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.40-8.63 (3H, m) ), 10.45 (1H, s).

실시예 108Example 108

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드5-chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-((1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl )-2-Methoxypyridine-3-sulfonamide

a) 2-((5-요오도피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸프로판-1-올 a) 2-((5-iodopyrimidin-2-yl)amino)-2-methylpropan-1-ol

DIPEA(1.49 mL)를 실온에서 DMSO(10 mL) 중 2-아미노-2-메틸프로판-1-올(0.80 mL) 및 2-클로로-5-요오도피리미딘(1.0 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(215 mg)을 얻었다. DIPEA (1.49 mL) was added to a solution of 2-amino-2-methylpropan-1-ol (0.80 mL) and 2-chloro-5-iodopyrimidine (1.0 g) in DMSO (10 mL) at room temperature. The mixture was stirred at 70 °C for 16 h. The reaction mixture was diluted with water at room temperature and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (215 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (6H, s), 3.46 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.84 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.63 (1H, s), 8.40 (2H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.27 (6H, s), 3.46 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.84 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.63 (1H, s) , 8.40 (2H, s).

b) 5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드b) 5-chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-((1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl )phenyl)-2-methoxypyridine-3-sulfonamide

5-클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드(100 mg), 2-((5-요오도피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸프로판-1-올(106 mg), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)(14 mg), 탄산세슘(363 mg) 및 DMSO(2 mL)의 혼합물을 120°C에서 2시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하고, HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 추가 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(15 mg)을 얻었다. 5-Chloro-N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)-2-methoxypyridine-3-sulfonamide (100 mg), 2-((5-iodopyrimidine-2- A mixture of yl)amino)-2-methylpropan-1-ol (106 mg), dichlorobis(tricyclohexylphosphine)palladium(II) (14 mg), cesium carbonate (363 mg) and DMSO (2 mL) was stirred under microwave irradiation at 120 °C for 2 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered through celite. The filtrate was diluted with water, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexanes) and further purified by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). Fractions containing the desired product were collected, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to obtain the title compound (15 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (6H, s), 3.51 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.87 (1H, brs), 7.12 (1H, s), 7.14-7.25 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 8.8, 6.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.47 (2H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.45 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.31 (6H, s), 3.51 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.87 (1H, brs), 7.12 (1H, s), 7.14 7.25 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 8.8, 6.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.47 (2H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz) ), 10.45 (1H, s).

실시예 109Example 109

N-(3-((3-아미노-1,2,4-트리아진-6-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드N-(3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-2-methoxypyridine-3- sulfonamide

a) 6-브로모-1,2,4-트리아진-3-아미노a) 6-bromo-1,2,4-triazine-3-amino

물(15 mL)을 실온에서 아세토니트릴(10 mL) 중 3-아미노-1,2,4-트리아진(1.0 g)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물이 용액이 될 때까지 교반하였다. 수득된 용액에 0°C에서 NBS(2.0g)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 탄산나트륨 수용액에 부어 넣고, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에탄올/IPE로 세척하여 표제 화합물(816 mg)을 얻었다. Water (15 mL) was added to a suspension of 3-amino-1,2,4-triazine (1.0 g) in acetonitrile (10 mL) at room temperature, and the mixture was stirred until a solution. To the obtained solution at 0 °C was added NBS (2.0 g), and the mixture was stirred for 1 h. The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred further for 1 h. The reaction mixture was poured into a 10% aqueous sodium carbonate solution, and extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The obtained residue was washed with ethanol/IPE to give the title compound (816 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (2H, brs), 8.40 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.47 (2H, brs), 8.40 (1H, s).

b) N-(3-((3-아미노-1,2,4-트리아진-6-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드b) N-(3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-2-methoxypyridine- 3-sulfonamide

5-클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드(100 mg), 6-브로모-1,2,4-트리아진-3-아민(50 mg), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(10 mg), 요오드화구리(I)(5 mg), 트리에틸아민(0.12 mL) 및 아세토니트릴(2 mL)의 혼합물을 100°C에서 1시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어 넣고, 혼합물을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 조정제물로 얻었다. 수득된 표제 화합물의 조정제물에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸아세테이트)에 가하여 부산물을 용리시켰다. 표제 화합물을 담은 실리카겔을 에틸아세테이트(10 mL), 아세트산(2 mL) 및 물(10 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터상의 실리카겔을 에틸아세테이트/아세트산(4 mL/1 mL)로 4회 처리하여 목적 생성물을 용리시켰다. 여액을 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 수득된 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(53 mg)을 얻었다. 5-Chloro-N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)-2-methoxypyridine-3-sulfonamide (100 mg), 6-bromo-1,2,4-triazine -3-amine (50 mg), bis (di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine) dichloropalladium (II) (10 mg), copper (I) iodide (5 mg), triethylamine ( 0.12 mL) and acetonitrile (2 mL) was stirred at 100 °C for 1 h under microwave irradiation. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound as a crude product. The obtained crude product of the title compound was subjected to silica gel column chromatography (NH, methanol/ethyl acetate) to elute a by-product. Silica gel containing the title compound was added to ethyl acetate (10 mL), acetic acid (2 mL) and water (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The mixture was filtered and the silica gel on the filter was treated 4 times with ethyl acetate/acetic acid (4 mL/1 mL) to elute the desired product. The filtrate was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The obtained residue was washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (53 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (3H, s), 7.24 (1H, td, J = 8.9, 1.4 Hz), 7.40 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.86 (2H, brs), 8.08 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.45 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.52 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.93 (3H, s), 7.24 (1H, td, J = 8.9, 1.4 Hz), 7.40 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.86 ( 2H, brs), 8.08 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.45 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.52 (1H, s).

실시예 110Example 110

N-(3-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드N-(3-((5-amino-6-methylpyrazin-2-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonamide

5-클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드(108 mg), 2-아미노-5-브로모-3-메틸피라진(54 mg), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)(11 mg), 탄산세슘(290 mg) 및 DMSO(2 mL)의 혼합물을 120°C에서 2시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하고, HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 추가 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물(63 mg)을 얻었다. 5-Chloro-N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)-2-methoxypyridine-3-sulfonamide (108 mg), 2-amino-5-bromo-3-methylpyrazine (54 mg), dichlorobis(tricyclohexylphosphine)palladium(II) (11 mg), cesium carbonate (290 mg) and DMSO (2 mL) was stirred at 120 °C for 2 h under microwave irradiation. . After cooling to room temperature, the reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) and further purified by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). Fractions containing the desired product were collected, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was washed with ethyl acetate/IPE and dried under reduced pressure to obtain the title compound (63 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.86 (2H, s), 7.10-7.23 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 8.04 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.46 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.30 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.86 (2H, s), 7.10-7.23 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 8.04 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.46 (1H, s).

실시예 111Example 111

N-(2,4-디플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일에티닐) 페닐)-3,5-디메틸벤젠술폰아미드 TFA 염N-(2,4-difluoro-3-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-ylethynyl)phenyl)-3,5-dimethylbenzenesulfonamide TFA salt

피리딘(0.6 ml) 중 3-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로아닐린(22 mg) 용액을 -15°C에서 THF(0.2 mL) 중 3,5-디메틸벤젠술포닐클로라이드(18 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -15°C 내지 0°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 유기층을 수집하고, 수층으로부터 에틸아세테이트로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 60°C에서 공기 송풍으로 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 60°C에서 공기 송풍으로 농축시켜 표제 화합물(15.2 mg)을 얻었다. A solution of 3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluoroaniline (22 mg) in pyridine (0.6 ml) at -15 °C To a solution of 3,5-dimethylbenzenesulfonylchloride (18 mg) in THF (0.2 mL). The mixture was stirred at -15 °C to 0 °C for 1 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, water was added, and the mixture was stirred for 2 minutes. The organic layer was collected, and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were concentrated by air blowing at 60 °C to give a residue. The residue was purified by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). Fractions containing the desired product were collected and concentrated by air blowing at 60 °C to give the title compound (15.2 mg).

실시예 112Example 112

N-(2,4-디플루오로-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일에티닐) 페닐)-2,5-디메틸벤젠술폰아미드 TFA 염N-(2,4-difluoro-3-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-ylethynyl)phenyl)-2,5-dimethylbenzenesulfonamide TFA salt

피리딘(0.6 ml) 중 3-((1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로아닐린(22 mg) 용액을 -15°C에서 THF(0.2 mL) 중 2,5-디메틸벤젠술포닐클로라이드(18 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -15°C 내지 0°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 유기층을 수집하고, 수층으로부터 에틸아세테이트로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 60°C에서 공기 송풍으로 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 60°C에서 공기 송풍으로 농축시켜 표제 화합물(12.3 mg)을 얻었다. A solution of 3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluoroaniline (22 mg) in pyridine (0.6 ml) at -15 °C To a solution of 2,5-dimethylbenzenesulfonylchloride (18 mg) in THF (0.2 mL). The mixture was stirred at -15 °C to 0 °C for 1 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, water was added, and the mixture was stirred for 2 minutes. The organic layer was collected, and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were concentrated by air blowing at 60 °C to give a residue. The residue was purified by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). Fractions containing the desired product were collected and concentrated by air blowing at 60 °C to give the title compound (12.3 mg).

실시예 123Example 123

N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2-플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2-fluorophenyl)-5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonamide

a) 2-플루오로-3-[2-(트리메틸실릴)에티닐]아닐린a) 2-fluoro-3-[2-(trimethylsilyl)ethynyl]aniline

요오드화구리(I)(3.0 g), 트리페닐포스핀(8.3 g) 및 디이소프로필에틸아민(111 mL)를 실온에서 톨루엔(300 mL) 중 3-브로모-2-플루오로아닐린(60.0 g) 용액에 첨가하였다. 트리메틸실릴아세틸렌(65.5 mL) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(11.5 g)를 아르곤 분위기 하에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 5시간 동안 밀봉 튜브에서 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트(600 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 수득된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(55.0 g)을 얻었다. Copper(I) iodide (3.0 g), triphenylphosphine (8.3 g) and diisopropylethylamine (111 mL) were mixed with 3-bromo-2-fluoroaniline (60.0 g) in toluene (300 mL) at room temperature. ) was added to the solution. Trimethylsilylacetylene (65.5 mL) and bis(triphenylphosphine)palladium(II)dichloride (11.5 g) were added to the mixture under an argon atmosphere. The mixture was heated in a sealed tube at 80 °C for 5 h. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (600 mL) and filtered through Celite. The filtrate was washed with water and saturated brine, and the obtained organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (55.0 g).

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.22 (9H, s), 5.27 (2H, brs), 6.57-6.61 (1H, m), 6.76-8.86 (2H, m). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.22 (9H, s), 5.27 (2H, brs), 6.57-6.61 (1H, m), 6.76-8.86 (2H, m).

b) 3-에티닐-2-플루오로아닐린b) 3-ethynyl-2-fluoroaniline

1% 수산화칼륨 용액(29.8 g)을 0 내지 5°C에서 메탄올(300 mL) 중 2-플루오로-3-[2-(트리메틸실릴)에티닐]아닐린(55.0 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하면서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 물(400 mL)로 희석시켰다. 유기 물질을 에틸아세테이트(400 mL)로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(300 mL)로 2회 및 포화 식염수(300 mL)로 1회 세척하였다. 수득된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(35.0 g)을 얻었다. A 1% potassium hydroxide solution (29.8 g) was added to a solution of 2-fluoro-3-[2-(trimethylsilyl)ethynyl]aniline (55.0 g) in methanol (300 mL) at 0-5 °C. The mixture was stirred for 4 h while warming to room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and diluted with water (400 mL). The organic material was extracted twice with ethyl acetate (400 mL). The combined organic layers were washed twice with water (300 mL) and once with saturated brine (300 mL). The obtained organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated to give the title compound (35.0 g).

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.32 (1H, s), 5.29 (2H, brs), 6.61-6.64 (1H, m), 6.77-8.87 (2H, m). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.32 (1H, s), 5.29 (2H, brs), 6.61-6.64 (1H, m), 6.77-8.87 (2H, m).

c) 5-클로로-N-(3-에티닐-2-플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드c) 5-chloro-N-(3-ethynyl-2-fluorophenyl)-2-methoxypyridine-3-sulfonamide

3-에티닐-2-플루오로아닐린(135 mg), 5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술포닐클로라이드(290 mg) 및 피리딘(2.41 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(225 mg)을 얻었다. A mixture of 3-ethynyl-2-fluoroaniline (135 mg), 5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonylchloride (290 mg) and pyridine (2.41 mL) was stirred at room temperature overnight. To the reaction mixture was added methanol (5 mL), the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (225 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (3H, s), 4.52 (1H, s), 7.11-7.19 (1H, m), 7.28-7.42 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.46 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.91 (3H, s), 4.52 (1H, s), 7.11-7.19 (1H, m), 7.28-7.42 (2H, m), 8.06 (1H, d) , J = 2.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), and 10.46 (1H, s).

d) N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2-플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드d) N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2-fluorophenyl)-5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonamide

5-클로로-N-(3-에티닐-2-플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드(225 mg), 5-요오도피리미딘-2-아민(190 mg), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(22.2 mg), 요오드화구리(I)(12.6 mg), 트리에틸아민(0.92 mL) 및 DSMO(2.34 mL)의 혼합물을 100°C에서 1시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물/포화 식염수로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하고 에틸아세테이트를 가하였다. 침전물을 여과 수집하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물(121 mg)을 얻었다. 5-Chloro-N-(3-ethynyl-2-fluorophenyl)-2-methoxypyridine-3-sulfonamide (225 mg), 5-iodopyrimidin-2-amine (190 mg), bis of (di-tert-butyl(4-dimethylaminophenyl)phosphine)dichloropalladium(II) (22.2 mg), copper(I) iodide (12.6 mg), triethylamine (0.92 mL) and DSMO (2.34 mL) The mixture was stirred under microwave irradiation at 100 °C for 1 h. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with water/sat. brine, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane), and ethyl acetate was added. The precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the title compound (121 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (3H, s), 7.12-7.32 (4H, m), 7.39 (1H, t, J = 6.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.42 (2H, s), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.48 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.93 (3H, s), 7.12-7.32 (4H, m), 7.39 (1H, t, J = 6.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.42 (2H, s), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.48 (1H, s).

실시예 124Example 124

N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-4-클로로-2-플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-4-chloro-2-fluorophenyl)-5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonamide

a) N-(4-클로로-2-플루오로페닐)아세트아미드a) N-(4-chloro-2-fluorophenyl)acetamide

4-클로로-2-플루오로아닐린(50.0 g), 무수아세트산(52.6 g) 및 아세트산(500 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응 혼합물을 얼음물에 부었다. 침전물을 여과 수집하고, 물로 세척하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 조정제물로 얻었다. 수득된 표제 화합물의 조정제물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(62.5 g)을 얻었다. A mixture of 4-chloro-2-fluoroaniline (50.0 g), acetic anhydride (52.6 g) and acetic acid (500 mL) was stirred at room temperature for 2 h. After confirming completion of the reaction by TLC, the reaction mixture was poured into ice water. The precipitate was collected by filtration, washed with water and dried under reduced pressure to give the title compound as a crude product. The obtained crude product of the title compound was dissolved in ethyl acetate, washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over sodium sulfate and concentrated to obtain the title compound (62.5 g).

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.22 (3H, s), 7.11-7.13 (2H, m), 7.35 (1H, brs), 8.27 (1H, t, J = 8.5 Hz). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 2.22 (3H, s), 7.11-7.13 (2H, m), 7.35 (1H, brs), 8.27 (1H, t, J = 8.5 Hz).

b) N-(4-클로로-2-플루오로-3-요오도페닐)아세트아미드b) N-(4-chloro-2-fluoro-3-iodophenyl)acetamide

2.5 M n-부틸리튬/헥산 용액(85.2 mL)을 -70°C에서 THF(100 mL) 중 N-(4-클로로-2-플루오로페닐)아세트아미드(20.0 g) 용액에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 2-요오도-1,1,1-트리플루오로에탄(21.0 mL)을 동일한 온도에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응 혼합물을 3 N 염산으로 급냉시키고, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 감압하에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물의 조정제물(20.0 g)을 얻었다. 생성물은 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되었다. Add a 2.5 M n-butyllithium/hexane solution (85.2 mL) to a solution of N-(4-chloro-2-fluorophenyl)acetamide (20.0 g) in THF (100 mL) at -70 °C, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. 2-iodo-1,1,1-trifluoroethane (21.0 mL) was added to the reaction mixture at the same temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After confirming completion of the reaction by TLC, the reaction mixture was quenched with 3 N hydrochloric acid and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over sodium sulfate under reduced pressure and concentrated to obtain a crude product (20.0 g) of the title compound. The product was used in the next step without further purification.

c) 4-클로로-2-플루오로-3-요오도아닐린c) 4-chloro-2-fluoro-3-iodoaniline

진한 염산(25 mL)을 실온에서 메탄올(200 mL) 중 N-(4-클로로-2-플루오로-3-요오도페닐)아세트아미드(20.0 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 가열하고 2시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 냉각수에 붓고, 혼합물을 3 N 수산화 나트륨 수용액으로 pH ~9 내지 10으로 조정하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여 표제 화합물(12.0 g)을 얻었다. Concentrated hydrochloric acid (25 mL) was added to a solution of N-(4-chloro-2-fluoro-3-iodophenyl)acetamide (20.0 g) in methanol (200 mL) at room temperature, the mixture was heated and 2 reflux for hours. After confirming completion of the reaction by TLC, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was poured into cooling water, the mixture was adjusted to pH ~9-10 with 3N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was dried over sodium sulfate and dried under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/petroleum ether) to obtain the title compound (12.0 g).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80 (2H, brs), 6.70 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.80 (2H, brs), 6.70 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz).

d) 4-클로로-3-에티닐-2-플루오로아닐린d) 4-chloro-3-ethynyl-2-fluoroaniline

비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(0.258 g), 요오드화구리(I)(0.140 g), 트리에틸아민(12.9 mL) 및 트리메틸실릴아세틸렌(3.9 mL)을 실온에서 DMF(7.6 mL) 중 4-클로로-2-플루오로-3-요오도아닐린(5.0 g) 용액에 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사하에 120°C에서 20분 동안 교반하였다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물을 조정제물로 얻었다. 1 M TBAF/THF 용액(25 mL)을 실온에서 THF(75 mL) 중 수득된 표제 화합물의 조정제물 용액에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여 표제 화합물을 조정제물로 얻었다. 동일한 반응을 총 6회 수행하고, 표제 화합물의 조정제물을 n-펜탄으로 세척하여 표제 화합물(10.0 g)을 얻었다. Bis(triphenylphosphine)palladium(II)dichloride (0.258 g), copper(I) iodide (0.140 g), triethylamine (12.9 mL) and trimethylsilylacetylene (3.9 mL) were mixed with DMF (7.6 mL) at room temperature. ) in 4-chloro-2-fluoro-3-iodoaniline (5.0 g), and the mixture was stirred under microwave irradiation at 120 °C for 20 min. After confirming the completion of the reaction by TLC, the reaction mixture was filtered through Celite. The filtrate was concentrated to give the title compound as a crude product. A 1 M TBAF/THF solution (25 mL) was added to a crude solution of the obtained title compound in THF (75 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 min. After confirming completion of the reaction by TLC, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/petroleum ether) to obtain the title compound as a crude product. The same reaction was performed a total of 6 times, and the crude product of the title compound was washed with n-pentane to obtain the title compound (10.0 g).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.57 (1H, s), 3.76 (2H, brs), 6.70 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.57 (1H, s), 3.76 (2H, brs), 6.70 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz) .

e) 5-클로로-N-(4-클로로-3-에티닐-2-플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드e) 5-chloro-N-(4-chloro-3-ethynyl-2-fluorophenyl)-2-methoxypyridine-3-sulfonamide

THF(0.1 mL) 중 5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술포닐클로라이드(185 mg) 용액을 0°C에서 피리딘(1 mL) 중 4-클로로-3-에티닐-2-플루오로아닐린(100 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물의 조정제물(164 mg)을 얻었다. A solution of 5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonylchloride (185 mg) in THF (0.1 mL) at 0 °C with 4-chloro-3-ethynyl-2-fluoro in pyridine (1 mL) Aniline (100 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain a crude product (164 mg) of the title compound.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.90 (3H, s), 4.93 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.29-7.44 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.59 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.90 (3H, s), 4.93 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.29-7.44 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 2.6) Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.59 (1H, s).

f) N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-4-클로로-2-플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드f) N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-4-chloro-2-fluorophenyl)-5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonamide

5-클로로-N-(4-클로로-3-에티닐-2-플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드(88 mg), 5-요오도피리미딘-2-아민(67 mg), 디클로로비스(트리클로로헥실포스핀)팔라듐(II)(12 mg), 탄산세슘(233mg) 및 DSMO(2 mL)의 혼합물을 130°C에서 30분 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 조정제물로서 얻었다. 수득된 표제 화합물의 조정제물에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸아세테이트)에 가하여 부산물을 용리시켰다. 표제 화합물을 담은 실리카겔을 에틸아세테이트(10 mL), 아세트산(2 mL) 및 물(10 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터상의 실리카겔을 에틸아세테이트/아세트산(4 mL/1 mL)로 4회 처리하여 목적 생성물을 용리시켰다. 여액을 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 수득된 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트로 세척하여 표제 화합물(55 mg)을 얻었다. 5-chloro-N- (4-chloro-3-ethynyl-2-fluorophenyl) -2-methoxypyridine-3-sulfonamide (88 mg), 5-iodopyrimidin-2-amine (67 mg), dichlorobis(trichlorohexylphosphine)palladium(II) (12 mg), cesium carbonate (233 mg) and DSMO (2 mL) were stirred at 130 °C for 30 min under microwave irradiation. After cooling to room temperature, the reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound as a crude product. The obtained crude product of the title compound was subjected to silica gel column chromatography (NH, methanol/ethyl acetate) to elute a by-product. Silica gel containing the title compound was added to ethyl acetate (10 mL), acetic acid (2 mL) and water (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The mixture was filtered and the silica gel on the filter was treated 4 times with ethyl acetate/acetic acid (4 mL/1 mL) to elute the desired product. The filtrate was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The obtained residue was washed with ethyl acetate to obtain the title compound (55 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (3H, s), 7.26-7.36 (3H, m), 7.37-7.44 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.44 (2H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.61 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.92 (3H, s), 7.26-7.36 (3H, m), 7.37-7.44 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.44 (2H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.61 (1H, s).

실시예 125Example 125

N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2-클로로-4-플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2-chloro-4-fluorophenyl)-5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonamide

a) 1-클로로-3-플루오로-2-요오도벤젠a) 1-chloro-3-fluoro-2-iodobenzene

2.5 M n-부틸리튬/헥산 용액(79.7 mL)을 -78°C에서 THF(100 mL) 중 1-클로로-3-플루오로벤젠(20.0 g) 용액에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. THF(100 mL) 중 요오드(46.6 g) 용액을 동일한 온도에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물의 조정제물(20.0 g)을 얻었다. 생성물은 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되었다. A 2.5 M n-butyllithium/hexane solution (79.7 mL) was added to a solution of 1-chloro-3-fluorobenzene (20.0 g) in THF (100 mL) at -78 °C, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 h. stirred for a while. A solution of iodine (46.6 g) in THF (100 mL) was added to the reaction mixture at the same temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 h. After confirming the completion of the reaction by TLC, the reaction mixture was quenched with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate and concentrated to give the crude product (20.0 g) of the title compound. The product was used in the next step without further purification.

b) 2-클로로-4-플루오로-3-요오도-1-니트로벤젠b) 2-chloro-4-fluoro-3-iodo-1-nitrobenzene

진한 질산(5.1 mL)을 0°C에서 진한 황산(75 mL) 중 1-클로로-3-플루오로-2-요오도벤젠(15.0 g) 용액에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물의 조정제물(15.0 g)을 얻었다. 생성물은 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되었다. Concentrated nitric acid (5.1 mL) was added to a solution of 1-chloro-3-fluoro-2-iodobenzene (15.0 g) in concentrated sulfuric acid (75 mL) at 0 °C, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 h. did After confirming completion of the reaction by TLC, the reaction mixture was poured into ice-cold water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over sodium sulfate and concentrated to give a crude product (15.0 g) of the title compound. The product was used in the next step without further purification.

c) 2-클로로-4-플루오로-3-요오도아닐린c) 2-chloro-4-fluoro-3-iodoaniline

철(8.33 g)을 50°C에서 진한 염산/에탄올(120 mL, 1:7) 중 2-클로로-4-플루오로-3-요오도-1-니트로벤젠(15.0 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 수용액으로 pH ~8 내지 9로 조정하고 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여 표제 화합물(5.0 g)을 얻었다. Iron (8.33 g) was dissolved in a stirred solution of 2-chloro-4-fluoro-3-iodo-1-nitrobenzene (15.0 g) in concentrated hydrochloric acid/ethanol (120 mL, 1:7) at 50 °C. was added and the mixture was refluxed at the same temperature for 2 hours. After confirming completion of the reaction by TLC, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in water, adjusted to pH ~8-9 with 1 N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/petroleum ether) to obtain the title compound (5.0 g).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.07 (2H, brs), 6.73 (1H, dd, J = 9.0, 5.0 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 9.0, 7.0 Hz). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.07 (2H, brs), 6.73 (1H, dd, J = 9.0, 5.0 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 9.0, 7.0 Hz).

d) 2-클로로-3-에티닐-4-플루오로아닐린d) 2-chloro-3-ethynyl-4-fluoroaniline

비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(0.258 g), 요오드화구리(I)(0.140 g), 트리에틸아민(12.8 mL) 및 트리메틸실릴아세틸렌(3.9 mL)을 실온에서 DMF(7.6 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-3-요오도아닐린(5.0 g) 용액에 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사하에 120°C에서 20분 동안 교반하였다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물을 조정제물로 얻었다. 1 M TBAF/THF 용액(25 mL)을 실온에서 THF(75 mL) 중 수득된 표제 화합물의 조정제물 용액에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여 표제 화합물(0.690 g)을 얻었다. Bis(triphenylphosphine)palladium(II)dichloride (0.258 g), copper(I) iodide (0.140 g), triethylamine (12.8 mL) and trimethylsilylacetylene (3.9 mL) were mixed with DMF (7.6 mL) at room temperature. ) in 2-chloro-4-fluoro-3-iodoaniline (5.0 g), and the mixture was stirred under microwave irradiation at 120 °C for 20 min. After confirming the completion of the reaction by TLC, the reaction mixture was filtered through Celite. The filtrate was concentrated to give the title compound as a crude product. A 1 M TBAF/THF solution (25 mL) was added to a crude solution of the obtained title compound in THF (75 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 min. After confirming completion of the reaction by TLC, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/petroleum ether) to obtain the title compound (0.690 g).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.58 (1H, s), 3.98 (2H, brs), 6.72 (1H, dd, J = 9.1, 5.1 Hz), 6.86 (1H, t, J = 8.8 Hz). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.58 (1H, s), 3.98 (2H, brs), 6.72 (1H, dd, J = 9.1, 5.1 Hz), 6.86 (1H, t, J = 8.8 Hz) .

e) 5-클로로-N-(2-클로로-3-에티닐-4-플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드e) 5-chloro-N-(2-chloro-3-ethynyl-4-fluorophenyl)-2-methoxypyridine-3-sulfonamide

THF(0.1 mL) 중 5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술포닐클로라이드(98 mg) 용액을 0°C에서 피리딘(1 mL) 중 2-클로로-3-에티닐-4-플루오로아닐린(50 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. THF(0.1 mL) 중 5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술포닐클로라이드(98 mg) 용액을 실온에서 피리딘(1 mL) 중 2-클로로-3-에티닐-4-플루오로아닐린(50 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 이들 잔류물을 합치고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물의 조정제물(150 mg)을 얻었다. A solution of 5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonylchloride (98 mg) in THF (0.1 mL) at 0 °C with 2-chloro-3-ethynyl-4-fluoro in pyridine (1 mL) Aniline (50 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was concentrated. A solution of 5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonylchloride (98 mg) in THF (0.1 mL) was prepared with 2-chloro-3-ethynyl-4-fluoroaniline ( 50 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was concentrated. These residues were combined and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain a crude product (150 mg) of the title compound.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (3H, s), 4.92 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.28-7.46 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.44 (1H, brs). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.86 (3H, s), 4.92 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.28-7.46 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.4) Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.44 (1H, brs).

f) N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2-클로로-4-플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드f) N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2-chloro-4-fluorophenyl)-5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonamide

5-클로로-N-(2-클로로-3-에티닐-4-플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드(146 mg), 5-요오도피리미딘-2-아민(140 mg), 디클로로비스(트리클로로헥실포스핀)팔라듐(II)(21 mg), 탄산세슘(546 mg) 및 DSMO(4 mL)의 혼합물을 130°C에서 30분 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 조정제물로 얻었다. 수득된 표제 화합물의 조정제물에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸아세테이트)에 가하여 부산물을 용리시켰다. 표제 화합물을 담은 실리카겔을 에틸아세테이트(10 mL), 아세트산(2 mL) 및 물(10 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터상의 실리카겔을 에틸아세테이트/아세트산(4 mL/1 mL)로 4회 처리하여 목적 생성물을 용리시켰다. 여액을 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 수득된 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트로 세척하여 표제 화합물(60 mg)을 얻었다. 5-chloro-N- (2-chloro-3-ethynyl-4-fluorophenyl) -2-methoxypyridine-3-sulfonamide (146 mg), 5-iodopyrimidin-2-amine (140 mg), dichlorobis(trichlorohexylphosphine)palladium(II) (21 mg), cesium carbonate (546 mg) and DSMO (4 mL) were stirred at 130 °C for 30 min under microwave irradiation. After cooling to room temperature, the reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound as a crude product. The obtained crude product of the title compound was subjected to silica gel column chromatography (NH, methanol/ethyl acetate) to elute a by-product. Silica gel containing the title compound was added to ethyl acetate (10 mL), acetic acid (2 mL) and water (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The mixture was filtered and the silica gel on the filter was treated 4 times with ethyl acetate/acetic acid (4 mL/1 mL) to elute the desired product. The filtrate was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The obtained residue was washed with ethyl acetate to obtain the title compound (60 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.90 (3H, s), 7.25-7.44 (4H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.43 (2H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.44 (1H, brs). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.90 (3H, s), 7.25-7.44 (4H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.43 (2H, s), 8.52 ( 1H, d, J = 2.5 Hz), 10.44 (1H, brs).

실시예 126Example 126

N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2-클로로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2-chlorophenyl)-5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonamide

a) 2-클로로-3-요오도벤조산a) 2-chloro-3-iodobenzoic acid

20% 수성 황산(130 mL) 중 3-아미노-2-클로로-벤조산(20.0 g) 용액을 0°C로 냉각시키고, 물(20 mL) 중 아질산나트륨(10.4 g) 용액을 0°C에서 적가하였다. 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 교반하고, 물(20 mL) 중 요오드화칼륨(25.6 g) 용액을 0 내지 5°C를 유지하며 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 침전물을 여과 수집하였다. 수득된 고체를 물(60 mL)로 5회 세척하고 건조시켰다. 수득된 조정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(20.0 g)을 얻었다. A solution of 3-amino-2-chloro-benzoic acid (20.0 g) in 20% aqueous sulfuric acid (130 mL) was cooled to 0 °C, and a solution of sodium nitrite (10.4 g) in water (20 mL) was added dropwise at 0 °C. did The mixture was stirred at 0 °C for 1 h, and a solution of potassium iodide (25.6 g) in water (20 mL) was added dropwise maintaining 0-5 °C. The reaction mixture was stirred overnight and the precipitate was collected by filtration. The obtained solid was washed 5 times with water (60 mL) and dried. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (20.0 g).

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.2 Hz), 13.60 (1H, brs). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.17 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.2 Hz), 13.60 (1H, brs).

b) tert-부틸 N-(2-클로로-3-요오도페닐)카바메이트 b) tert-Butyl N-(2-chloro-3-iodophenyl)carbamate

DIPEA(76.3 mL) 및 디페닐포스포릴아지드(66.3 mL)를 실온에서 tert-부탄올(1.2 L) 중 2-클로로-3-요오도벤조산(60.0 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 110°C로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물(400 mL)로 희석하고, 유기 물질을 에틸아세테이트(500 mL)로 2회 추출하였다. 수득된 유기층을 물(500 mL)로 2회, 및 포화 식염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(55.0 g)을 얻었다. DIPEA (76.3 mL) and diphenylphosphorylazide (66.3 mL) were added to a solution of 2-chloro-3-iodobenzoic acid (60.0 g) in tert-butanol (1.2 L) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 h, heated to 110 °C and stirred for 18 h. To the reaction mixture was added water (50 mL), and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water (400 mL) and the organic material was extracted twice with ethyl acetate (500 mL). The obtained organic layer was washed twice with water (500 mL) and once with saturated brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (55.0 g).

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (9H, s), 7.06 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.78 (1H, brs). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.45 (9H, s), 7.06 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.78 (1H, brs).

c) tert-부틸 N-{2-클로로-3-[2-(트리메틸실릴)에티닐]페닐}카바메이트 c) tert-butyl N-{2-chloro-3-[2-(trimethylsilyl)ethynyl]phenyl}carbamate

요오드화구리(I)(3.0 g), 트리페닐포스핀(8.3 g) 및 디이소프로필에틸아민(113 g)을 실온에서 톨루엔(338 mL) 중 tert-부틸 N-(2-클로로-3-요오도페닐)카바메이트(112 g) 용액에 첨가하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(11.6 g)를 아르곤 분위기 하에서 혼합물에 첨가하였다. 트리메틸실릴아세틸렌(77.8 mL)을 첨가하고 혼합물을 80°C에서 20시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트(1 L)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 수득된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(72.4 g)을 얻었다. Copper(I) iodide (3.0 g), triphenylphosphine (8.3 g) and diisopropylethylamine (113 g) were dissolved in tert-butyl N-(2-chloro-3-iodine) in toluene (338 mL) at room temperature. dophenyl)carbamate (112 g) was added to the solution. Bis(triphenylphosphine)palladium(II)dichloride (11.6 g) was added to the mixture under an argon atmosphere. Trimethylsilylacetylene (77.8 mL) was added and the mixture was heated in a sealed tube at 80 °C for 20 h. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (1 L) and filtered through Celite. The filtrate was washed with water and saturated brine, and the obtained organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (72.4 g).

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 (9H, s), 1.46 (9H, s), 7.28 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.33-7.35 (1H, dd, J = 1.6, 7.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.75 (1H, s). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.25 (9H, s), 1.46 (9H, s), 7.28 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.33-7.35 (1H, dd, J = 1.6 , 7.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), and 8.75 (1H, s).

d) tert-부틸 N-(2-클로로-3-에티닐페닐)카바메이트 d) tert-Butyl N-(2-chloro-3-ethynylphenyl)carbamate

메탄올(750 mL) 중 수산화칼륨(39.5 g) 및 tert-부틸 N-{2-클로로-3-[2-(트리메틸실릴)에티닐]페닐}카바메이트(76.0 g) 용액을 빙냉하에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물(400 mL)로 희석시켰다. 유기 물질을 에틸아세테이트(500 mL)로 2회 추출하고, 합쳐진 유기층을 물(500 mL)로 3회 및 포화 식염수(400 mL)로 1회 세척하였다. 수득된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(55.0 g)을 얻었다. A solution of potassium hydroxide (39.5 g) and tert-butyl N-{2-chloro-3-[2-(trimethylsilyl)ethynyl]phenyl}carbamate (76.0 g) in methanol (750 mL) was added portionwise under ice cooling. . The mixture was stirred at room temperature for 3 h and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water (400 mL). The organic material was extracted twice with ethyl acetate (500 mL), and the combined organic layers were washed three times with water (500 mL) and once with saturated brine (400 mL). The obtained organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated to give the title compound (55.0 g).

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (9H, s), 4.57 (1H, s), 7.30 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.76 (1H, brs). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.46 (9H, s), 4.57 (1H, s), 7.30 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.4 Hz) , 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.76 (1H, brs).

e) 2-클로로-3-에티닐아닐린 염산e) 2-chloro-3-ethynylaniline hydrochloric acid

tert-부틸 N-(2-클로로-3-에티닐페닐)카바메이트(56.5 g) 및 4 N 염산/1,4-디옥산 용액(1 L)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물에 디에틸에테르(500 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 침전물을 여과 수집하고 아르곤 대기 하에서 건조시켜 표제 화합물(40.5 g)을 얻었다. A mixture of tert-butyl N-(2-chloro-3-ethynylphenyl)carbamate (56.5 g) and 4 N hydrochloric acid/1,4-dioxane solution (1 L) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and diethyl ether (500 mL) was added to the residue. The mixture was stirred for 20 minutes, the precipitate was collected by filtration and dried under argon atmosphere to obtain the title compound (40.5 g).

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.41 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.7 Hz). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.41 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.7 Hz).

f) 5-클로로-N-(2-클로로-3-에티닐페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드f) 5-chloro-N-(2-chloro-3-ethynylphenyl)-2-methoxypyridine-3-sulfonamide

2-클로로-3-에티닐아닐린 염산(188 mg), 5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술포닐클로라이드(242 mg) 및 피리딘(2.41 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물의 조정제물(185 mg)을 얻었다. 생성물은 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되었다. A mixture of 2-chloro-3-ethynylaniline hydrochloric acid (188 mg), 5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonylchloride (242 mg) and pyridine (2.41 mL) was stirred at room temperature overnight. To the reaction mixture was added methanol (5 mL), the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain a crude product (185 mg) of the title compound. The product was used in the next step without further purification.

MS: [M+H]+ 357.0. MS: [M+H] + 357.0.

g) N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2-클로로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드g) N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2-chlorophenyl)-5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonamide

5-클로로-N-(2-클로로-3-에티닐페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드(185 mg), 5-요오도피리미딘-2-아민(149 mg), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(17.4 mg), 요오드화구리(I)(9.9 mg), 트리에틸아민(0.72 mL) 및 DSMO(1.83 mL)의 혼합물을 100°C에서 1시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물/포화 식염수로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 조정제물로 얻었다. 수득된 표제 화합물의 조정제물에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸아세테이트)에 가하여 부산물을 용리시켰다. 표제 화합물을 담은 실리카겔을 에틸아세테이트(20 mL), 아세트산(4 mL) 및 물(20 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터상의 실리카겔을 에틸아세테이트/아세트산(6 mL/1.2 mL)로 4회 처리하여 목적 생성물을 용리시켰다. 유기층을 여액으로부터 수집하고, 유기층을 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하고, 에틸아세테이트/헥산을 가하고, 침전물을 여과 수집하여 표제 화합물 (31 mg)을 얻었다. 5-chloro-N- (2-chloro-3-ethynylphenyl) -2-methoxypyridine-3-sulfonamide (185 mg), 5-iodopyrimidin-2-amine (149 mg), bis ( A mixture of di-tert-butyl(4-dimethylaminophenyl)phosphine)dichloropalladium(II) (17.4 mg), copper(I) iodide (9.9 mg), triethylamine (0.72 mL) and DSMO (1.83 mL) was stirred under microwave irradiation at 100 °C for 1 h. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with water/sat. brine, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound as a crude product. The obtained crude product of the title compound was subjected to silica gel column chromatography (NH, methanol/ethyl acetate) to elute a by-product. Silica gel containing the title compound was added to ethyl acetate (20 mL), acetic acid (4 mL) and water (20 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The mixture was filtered, and the silica gel on the filter was treated 4 times with ethyl acetate/acetic acid (6 mL/1.2 mL) to elute the desired product. The organic layer was collected from the filtrate, and the organic layer was washed with water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane), ethyl acetate/hexane was added, and the precipitate was collected by filtration to obtain the title compound (31 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (3H, s), 7.24 (2H, brs), 7.31-7.38 (2H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.42 (2H, s), 8.48-8.52 (1H, m), 10.37 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.88 (3H, s), 7.24 (2H, brs), 7.31-7.38 (2H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 8.03 (1H, d) , J = 2.6 Hz), 8.42 (2H, s), 8.48-8.52 (1H, m), 10.37 (1H, s).

실시예 127Example 127

3-((3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-5-클로로-2-메톡시벤질아세테이트3-((3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)-5-chloro-2-methoxybenzylacetate

a) 메틸 3-브로모-5-클로로-2-메톡시벤조에이트a) methyl 3-bromo-5-chloro-2-methoxybenzoate

메틸 5-클로로-2-메톡시벤조에이트(30.0 g), NBS (32.0 g) 및 아세트산(160 mL)의 혼합물을 80°C에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실온에서 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH, 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(27.5 g)을 얻었다. A mixture of methyl 5-chloro-2-methoxybenzoate (30.0 g), NBS (32.0 g) and acetic acid (160 mL) was stirred at 80 °C for 4 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution at room temperature and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (27.5 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.76 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.81 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.76 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz) .

b) 메틸 3-(벤질티오)-5-클로로-2-메톡시벤조에이트b) methyl 3-(benzylthio)-5-chloro-2-methoxybenzoate

메틸 3-브로모-5-클로로-2-메톡시벤조에이트(26.4 g), 벤질머캅탄(12.2 mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(4.32 g), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(5.47 g), DIPEA(41.2 mL) 및 톨루엔 (220 mL)의 혼합물을 100°C에서 4시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH, 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(29.1 g)을 얻었다. Methyl 3-bromo-5-chloro-2-methoxybenzoate (26.4 g), benzylmercaptan (12.2 mL), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0) (4.32 g), 4,5- A mixture of bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (5.47 g), DIPEA (41.2 mL) and toluene (220 mL) was stirred at 100 °C for 4 h under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water and the insoluble material was removed by filtration. The filtrate was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (29.1 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.31 (2H, s), 7.23-7.38 (3H, m), 7.39-7.45 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.5 Hz). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.75 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.31 (2H, s), 7.23-7.38 (3H, m), 7.39-7.45 (2H, m) ), 7.48 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.5 Hz).

c) (3-(벤질티오)-5-클로로-2-메톡시페닐)메탄올c) (3-(benzylthio)-5-chloro-2-methoxyphenyl)methanol

염화칼슘(14.2g)을 실온에서 에탄올(170mL)에 용해시켰다. 수소화 붕소나트륨(9.70 g)을 0°C에서 수득된 용액에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 20분간 교반하였다. THF(170 mL) 중 메틸 3-(벤질티오)-5-클로로-2-메톡시벤조에이트(23.0 g) 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 수조에서 내부 온도가 30°C를 초과하지 않도록 주의를 기울여 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 포화 염화암모늄 수용액으로 급냉시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물의 조정제물(20.3 g)을 얻었다. 생성물은 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되었다. Calcium chloride (14.2 g) was dissolved in ethanol (170 mL) at room temperature. Sodium borohydride (9.70 g) was added to the obtained solution at 0 °C, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. A solution of methyl 3-(benzylthio)-5-chloro-2-methoxybenzoate (23.0 g) in THF (170 mL) is added to the reaction mixture, and the mixture is placed in a water bath so that the internal temperature does not exceed 30 °C. Carefully stirred for 2 hours. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution at 0 °C and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to obtain a crude product (20.3 g) of the title compound. The product was used in the next step without further purification.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.67 (3H, s), 4.26 (2H, s), 4.50 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.29 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.20-7.28 (3H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 7.38-7.42 (2H, m). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.67 (3H, s), 4.26 (2H, s), 4.50 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.29 (1H, t, J = 5.6 Hz) , 7.20-7.28 (3H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 7.38-7.42 (2H, m).

d) 3-(벤질티오)-5-클로로-2-메톡시벤질아세테이트d) 3-(benzylthio)-5-chloro-2-methoxybenzylacetate

무수 아세트산(7.8 mL)을 실온에서 THF(160 mL) 중 (3-(벤질티오)-5-클로로-2-메톡시페닐)메탄올(20.3 g), DMAP(1.68 g) 및 트리에틸아민(19.2 mL) 용액에 적가하였다. 혼합물을 50°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(23.0 g)을 얻었다. Acetic anhydride (7.8 mL) was dissolved in (3-(benzylthio)-5-chloro-2-methoxyphenyl)methanol (20.3 g), DMAP (1.68 g) and triethylamine (19.2) in THF (160 mL) at room temperature. mL) solution was added dropwise. The mixture was stirred at 50 °C for 2 h. The reaction mixture was diluted with water at room temperature and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (23.0 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.29 (2H, s), 5.04 (2H, s), 7.19-7.44 (7H, m). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.07 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.29 (2H, s), 5.04 (2H, s), 7.19-7.44 (7H, m).

e) 5-클로로-3-(클로로술포닐)-2-메톡시벤질아세테이트e) 5-chloro-3-(chlorosulfonyl)-2-methoxybenzylacetate

NCS(13.0 g)를 0°C에서 아세트산(45 mL)-물(15 mL) 중 3-(벤질티오)-5-클로로-2-메톡시벤질아세테이트(8.18 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(5.18 g)을 얻었다. NCS (13.0 g) was added to a solution of 3-(benzylthio)-5-chloro-2-methoxybenzylacetate (8.18 g) in acetic acid (45 mL)-water (15 mL) at 0 °C. The mixture was stirred at room temperature for 1 h and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (5.18 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.06 (2H, s), 7.39 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.8 Hz). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.09 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.06 (2H, s), 7.39 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.8 Hz).

f) 5-클로로-3-(N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-2-메톡시벤질아세테이트f) 5-chloro-3-(N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)-2-methoxybenzylacetate

THF(10 mL) 중 5-클로로-3-(클로로술포닐)-2-메톡시벤질아세테이트(4.95 g) 용액을 70°C에서 피리딘(20 mL) 중 3-에티닐-2,4-디플루오로아닐린(2.20 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 1 N 염산으로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 IPE로 세척하여 표제 화합물(5.38 g)을 얻었다. A solution of 5-chloro-3-(chlorosulfonyl)-2-methoxybenzylacetate (4.95 g) in THF (10 mL) was dissolved in 3-ethynyl-2,4-di in pyridine (20 mL) at 70 °C. Fluoroaniline (2.20 g) was added to the solution. The mixture was stirred at the same temperature for 1 h and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with 1 N hydrochloric acid at room temperature and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain a residue. The obtained residue was washed with IPE to give the title compound (5.38 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.84 (1H, s), 5.14 (2H, s), 7.11-7.20 (1H, m), 7.29 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.34 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.11 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.84 (1H, s), 5.14 (2H, s), 7.11-7.20 (1H, m), 7.29 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.34 (1H, s).

g) 3-((3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-5-클로로-2-메톡시벤질아세테이트g) 3-((3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)-5-chloro-2-methoxybenzylacetate

5-클로로-3-(N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-2-메톡시벤질아세테이트(300 mg), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)(51.5 mg), DIPEA(2 mL), 요오드화구리(I)(26.6 mg), 5-요오도피리미딘-2-아민(201 mg) 및 DMSO(3 mL)의 혼합물을 100°C에서 1시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(258 mg)을 얻었다. 5-chloro-3-(N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)-2-methoxybenzylacetate (300 mg), dichlorobis(tricyclohexylphosphine)palladium ( II) (51.5 mg), DIPEA (2 mL), copper(I) iodide (26.6 mg), 5-iodopyrimidin-2-amine (201 mg) and DMSO (3 mL) in a mixture of Stirred under microwave irradiation for 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water at room temperature and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain a residue. The obtained residue was washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (258 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.12-7.28 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.66 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.43 (2H, s), 10.34 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.09 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.12-7.28 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.66 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.43 (2H, s), 10.34 (1H, s).

실시예 128Example 128

3-((3-((3-아미노-1,2,4-트리아진-6-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-5-클로로-2-메톡시벤질아세테이트3-((3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)-5-chloro-2-methoxy benzyl acetate

5-클로로-3-(N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-2-메톡시벤질아세테이트(300 mg), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)(51.5 mg), DIPEA(2 mL), 요오드화구리(I)(26.6 mg), 6-브로모-1,2,4-트리아진-3-아민(159 mg) 및 DMSO(3 mL)의 혼합물을 100°C에서 1시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(227 mg)을 얻었다. 5-chloro-3-(N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)-2-methoxybenzylacetate (300 mg), dichlorobis(tricyclohexylphosphine)palladium ( II) (51.5 mg), DIPEA (2 mL), copper(I) iodide (26.6 mg), 6-bromo-1,2,4-triazin-3-amine (159 mg) and DMSO (3 mL) was stirred under microwave irradiation at 100 °C for 1 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water at room temperature and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain a residue. The obtained residue was washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (227 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.18-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.71-8.03 (3H, m), 8.45 (1H, s), 10.41 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.09 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.18-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.71-8.03 (3H, m), 8.45 (1H, s), 10.41 (1H, s).

실시예 129Example 129

N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-3-(히드록시메틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-3-(hydroxymethyl)-2-methoxybenzenesulfonamide

2 N 수산화나트륨 수용액(1.5 mL)을 실온에서 메탄올(3 mL) 중 3-((3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-5-클로로-2-메톡시벤질아세테이트(230 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 1 N 염산으로 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트로 세척하여 표제 화합물(150 mg)을 얻었다. 3-((3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)sulfa in 2 N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 mL) at room temperature in methanol (3 mL) Moyl)-5-chloro-2-methoxybenzylacetate (230 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, the reaction mixture was neutralized with 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The obtained residue was washed with ethyl acetate to obtain the title compound (150 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.53 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.13-7.27 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.56 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.44 (2H, s), 10.27 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.79 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.53 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.13-7.27 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.56 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.44 (2H, s), 10.27 (1H, s).

실시예 130Example 130

N-(3-((3-아미노-1,2,4-트리아진-6-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-3-(히드록시메틸)-2-메틸벤젠술폰아미드N-(3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-3-(hydroxymethyl)- 2-methylbenzenesulfonamide

2 N 수산화나트륨 수용액(1.5 mL)을 실온에서 메탄올(3 mL) 중 3-((3-((3-아미노-1,2,4-트리아진-6-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-5-클로로-2-메톡시벤질아세테이트(205 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 1 N 염산으로 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트로 세척하여 표제 화합물(93 mg)을 얻었다. 3-((3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-yl)ethynyl)-2,4 in 2 N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 mL) in methanol (3 mL) at room temperature -difluorophenyl)sulfamoyl)-5-chloro-2-methoxybenzylacetate (205 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, the reaction mixture was neutralized with 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The obtained residue was washed with ethyl acetate to obtain the title compound (93 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.53 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.18-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.66-8.09 (3H, m), 8.45 (1H, s), 10.34 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.79 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.53 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.18-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.66-8.09 (3H, m), 8.45 (1H, s), 10.34 (1H, s) ).

실시예 131Example 131

N-(3-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-3-(히드록시메틸)-2-메틸벤젠술폰아미드N-(3-((5-amino-6-methylpyrazin-2-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-3-(hydroxymethyl)-2-methylbenzene sulfonamide

a) 3-(N-(3-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-5-클로로-2-메톡시벤질아세테이트a) 3-(N-(3-((5-amino-6-methylpyrazin-2-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)-5-chloro-2-methoxy benzyl acetate

5-클로로-3-(N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-2-메톡시벤질아세테이트(200 mg), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)(34.3 mg), DIPEA(2 mL), 요오드화구리(I)(17.7 mg), 5-브로모-3-메틸피라진-2-아민(114 mg) 및 DMSO(2 mL)의 혼합물을 100°C에서 1시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(216 mg)을 얻었다. 5-chloro-3-(N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)-2-methoxybenzylacetate (200 mg), dichlorobis(tricyclohexylphosphine)palladium ( II) (34.3 mg), DIPEA (2 mL), copper (I) iodide (17.7 mg), a mixture of 5-bromo-3-methylpyrazin-2-amine (114 mg) and DMSO (2 mL) in 100 Stirred under microwave irradiation at °C for 1 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water at room temperature and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (216 mg).

MS: [M+H]+ 537.0. MS: [M+H] + 537.0.

b) N-(3-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-3-(히드록시메틸)-2-메틸벤젠술폰아미드b) N-(3-((5-amino-6-methylpyrazin-2-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-3-(hydroxymethyl)-2- Methylbenzenesulfonamide

2 N 수산화나트륨 수용액(1.5 mL)을 실온에서 메탄올(3 mL) 중 3-(N-(3-((5-아미노-6-메틸피라진-2-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-5-클로로-2-메톡시벤질아세테이트(215 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 1 N 염산으로 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트로 세척하여 표제 화합물(45.6 mg)을 얻었다. 2-N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 mL) was dissolved in 3-(N-(3-((5-amino-6-methylpyrazin-2-yl)ethynyl)-2,4-di in methanol (3 mL) at room temperature. Fluorophenyl)sulfamoyl)-5-chloro-2-methoxybenzylacetate (215 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, the reaction mixture was neutralized with 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The obtained residue was washed with ethyl acetate to obtain the title compound (45.6 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.53 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.87 (2H, brs), 7.11-7.35 (2H, m), 7.57 (1H, brs), 7.73 (1H, brs), 8.05 (1H, s), 10.28 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.30 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.53 (1H, t, J = 5.5 Hz) , 6.87 (2H, brs), 7.11-7.35 (2H, m), 7.57 (1H, brs), 7.73 (1H, brs), 8.05 (1H, s), 10.28 (1H, s).

실시예 136Example 136

N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-술폰아미드N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-2-(trifluoromethyl)pyridine-3-sulfonamide

a) 3-(벤질티오)-5-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘a) 3-(benzylthio)-5-chloro-2-(trifluoromethyl)pyridine

3-브로모-5-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘(804 mg), 벤질머캅탄(0.40 mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(142 mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(172 mg), DIPEA(1.10 mL) 및 톨루엔 (10 mL)의 혼합물을 100°C에서 2시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH, 헥산)로 추가 정제하여 표제 화합물(810mg)을 얻었다. 3-bromo-5-chloro-2-(trifluoromethyl)pyridine (804 mg), benzylmercaptan (0.40 mL), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0) (142 mg), 1, A mixture of 1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene (172 mg), DIPEA (1.10 mL) and toluene (10 mL) was stirred at 100 °C for 2 h under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered to remove insoluble material and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) and further purified by silica gel column chromatography (NH, hexane) to obtain the title compound (810 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.50 (2H, s), 7.21-7.46 (5H, m), 8.29 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.8 Hz). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.50 (2H, s), 7.21-7.46 (5H, m), 8.29 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.8 Hz).

b) 5-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-술포닐클로라이드 b) 5-chloro-2-(trifluoromethyl)pyridine-3-sulfonylchloride

NCS(1.41 g)를 0°C에서 아세트산(10 mL)-물(2 mL) 중 3-(벤질티오)-5-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘(802 mg) 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(893 mg)을 얻었다. Add NCS (1.41 g) portionwise to a solution of 3-(benzylthio)-5-chloro-2-(trifluoromethyl)pyridine (802 mg) in acetic acid (10 mL)-water (2 mL) at 0 °C did The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (893 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (1H, dd, J = 2.4, 0.6 Hz), 8.76 (1H, dd, J = 2.4, 0.6 Hz). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (1H, dd, J = 2.4, 0.6 Hz), 8.76 (1H, dd, J = 2.4, 0.6 Hz).

c) N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-술폰아미드c) N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-2-(trifluoromethyl)pyridine-3-sulfone amides

5-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-술포닐클로라이드(128 mg)을 실온에서 피리딘(1 mL) 중 5-((3-아미노-2,6-디플루오로페닐)에티닐)-N-(4-메톡시벤질)피리미딘-2-아민(80 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 5-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-술포닐클로라이드(90 mg)를 추가로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 감압하에 농축시켰다. 실온에서 잔류물에 TFA(2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 70°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 부은 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 조정제물로 얻었다. 2 N 수산화나트륨 수용액(0.1 mL)을 메탄올(3 mL)-THF(3 mL) 중 수득된 표제 화합물의 조정제물 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(52 mg)을 얻었다. 5-Chloro-2-(trifluoromethyl)pyridine-3-sulfonylchloride (128 mg) was dissolved in 5-((3-amino-2,6-difluorophenyl) in pyridine (1 mL) at room temperature. Tynyl)-N-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-2-amine (80 mg) was added to a solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 h, and further 5-chloro-2-(trifluoromethyl)pyridine-3-sulfonylchloride (90 mg) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 h, the reaction mixture was diluted with toluene and concentrated under reduced pressure. TFA (2 mL) was added to the residue at room temperature, and the mixture was stirred at 70 °C for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was poured thereinto, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound as a crude product. 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.1 mL) was added to a crude solution of the obtained title compound in methanol (3 mL)-THF (3 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into water, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain a residue. The obtained residue was washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (52 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.16-7.26 (1H, m), 7.27-7.41 (3H, m), 8.43 (2H, s), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.10 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.92 (1H, brs). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.16-7.26 (1H, m), 7.27-7.41 (3H, m), 8.43 (2H, s), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.10 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.92 (1H, brs).

실시예 137Example 137

5-클로로-N-(3-((2-(에틸아미노)피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드5-chloro-N-(3-((2-(ethylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-3-(hydroxymethyl)-2-methoxy Benzenesulfonamide

a) 5-클로로-3-(N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-2-메톡시벤질아세테이트a) 5-chloro-3-(N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)-2-methoxybenzylacetate

5-클로로-3-(N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-2-메톡시벤질아세테이트(3.00 g), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)(515 mg), DIPEA(20 mL), 요오드화구리(I)(266 mg), 2-클로로-5-요오도피리미딘(2.18 g) 및 DMSO(18 mL)의 혼합물을 60°C에서 1시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(3.37 g)을 얻었다. 5-chloro-3-(N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)-2-methoxybenzylacetate (3.00 g), dichlorobis(tricyclohexylphosphine)palladium ( II) (515 mg), DIPEA (20 mL), copper(I) iodide (266 mg), 2-chloro-5-iodopyrimidine (2.18 g) and DMSO (18 mL) in a mixture of Stirred under microwave irradiation for 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water at room temperature and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain a residue. The obtained residue was washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (3.37 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.19-7.30 (1H, m), 7.37 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.03 (2H, s), 10.43 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.09 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.19-7.30 (1H, m), 7.37 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.03 (2H, s), 10.43 (1H, s).

b) 5-클로로-N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드b) 5-chloro-N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-3-(hydroxymethyl)-2-methoxybenzene sulfonamide

2 N 수산화나트륨 수용액(0.8 mL)을 실온에서 THF(3 mL) 중 5-클로로-3-(N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-2-메톡시벤질아세테이트(100 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 1 N 염산으로 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(89 mg)을 얻었다. 2-N aqueous sodium hydroxide solution (0.8 mL) was dissolved in 5-chloro-3-(N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4- in THF (3 mL) at room temperature. Difluorophenyl)sulfamoyl)-2-methoxybenzylacetate (100 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, the reaction mixture was neutralized with 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to obtain the title compound (89 mg).

MS: [M-H]- 498.1. MS: [MH] - 498.1.

c) 5-클로로-N-(3-((2-(에틸아미노)피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드c) 5-chloro-N-(3-((2-(ethylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-3-(hydroxymethyl)-2- Methoxybenzenesulfonamide

5-클로로-N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드(15 mg), 에틸아민(4 mg), DIEPA(0.016 mL) 및 아세토니트릴(0.5 mL)의 혼합물을 70°C에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO(0.5 mL)로 희석하고, HPLC(C18, 이동상:10 mM 탄산수소암모늄 수용액/아세토니트릴)로 분리하고, 수득된 분획을 농축하여 표제 화합물(5.2 mg)을 얻었다. 5-chloro-N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-3-(hydroxymethyl)-2-methoxybenzenesulfonamide (15 mg), ethylamine (4 mg), DIEPA (0.016 mL) and acetonitrile (0.5 mL) were stirred at 70 °C for 4 h. The reaction mixture was diluted with DMSO (0.5 mL), separated by HPLC (C18, mobile phase: 10 mM aqueous ammonium bicarbonate solution/acetonitrile), and the obtained fractions were concentrated to obtain the title compound (5.2 mg).

실시예 138Example 138

5-클로로-N-(3-((2-(시클로프로필아미노)피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드5-Chloro-N-(3-((2-(cyclopropylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-3-(hydroxymethyl)-2-methyl Toxybenzenesulfonamide

5-클로로-N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드(15 mg), 클로로프로필아민(5 mg), DIEPA(0.016 mL) 및 아세토니트릴(0.5 mL)의 혼합물을 70°C에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO(0.5 mL)로 희석하고, HPLC(C18, 이동상:10 mM 탄산수소암모늄 수용액/아세토니트릴)로 분리하고, 수득된 분획을 농축하여 표제 화합물(10.3 mg)을 얻었다. 5-chloro-N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-3-(hydroxymethyl)-2-methoxybenzenesulfonamide (15 mg), chloropropylamine (5 mg), DIEPA (0.016 mL) and acetonitrile (0.5 mL) were stirred at 70 °C for 4 h. The reaction mixture was diluted with DMSO (0.5 mL), separated by HPLC (C18, mobile phase: 10 mM aqueous ammonium bicarbonate solution/acetonitrile), and the obtained fractions were concentrated to obtain the title compound (10.3 mg).

실시예 140Example 140

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-(히드록시메틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드5-chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-(oxetan-3-ylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)-3-(hydroxymethyl) -2-methoxybenzenesulfonamide

5-클로로-N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드(15 mg), 3-옥세탄아민(7 mg), DIEPA(0.016 mL) 및 아세토니트릴(0.5 mL)의 혼합물을 70°C에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO(0.5 mL)로 희석하고, HPLC(C18, 이동상:10 mM 탄산수소암모늄 수용액/아세토니트릴)로 분리하고, 수득된 분획을 농축하여 표제 화합물(10.2 mg)을 얻었다. 5-chloro-N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-3-(hydroxymethyl)-2-methoxybenzenesulfonamide (15 mg), 3-oxetanamine (7 mg), DIEPA (0.016 mL) and acetonitrile (0.5 mL) were stirred at 70 °C for 4 h. The reaction mixture was diluted with DMSO (0.5 mL), separated by HPLC (C18, mobile phase: 10 mM aqueous ammonium bicarbonate solution/acetonitrile), and the obtained fractions were concentrated to obtain the title compound (10.2 mg).

실시예 141Example 141

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-(테트라히드로푸란-3-일아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-(히드록시메틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드5-Chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-(tetrahydrofuran-3-ylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)-3-(hydroxymethyl )-2-Methoxybenzenesulfonamide

5-클로로-N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드(15 mg), 3-아미노테트라히드로푸란(8 mg), DIEPA(0.016 mL) 및 아세토니트릴(0.5 mL)의 혼합물을 70°C에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO(0.5 mL)로 희석하고, HPLC(C18, 이동상:10 mM 탄산수소암모늄 수용액/아세토니트릴)로 분리하고, 수득된 분획을 농축하여 표제 화합물(9.9 mg)을 얻었다. 5-chloro-N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-3-(hydroxymethyl)-2-methoxybenzenesulfonamide (15 mg), 3-aminotetrahydrofuran (8 mg), DIEPA (0.016 mL) and acetonitrile (0.5 mL) were stirred at 70 °C for 4 h. The reaction mixture was diluted with DMSO (0.5 mL), separated by HPLC (C18, mobile phase: 10 mM aqueous ammonium bicarbonate solution/acetonitrile), and the obtained fractions were concentrated to obtain the title compound (9.9 mg).

실시예 145Example 145

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-((테트라히드로푸란-3-일메틸)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-(히드록시메틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드5-Chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-((tetrahydrofuran-3-ylmethyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)-3-( hydroxymethyl)-2-methoxybenzenesulfonamide

5-클로로-N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드(15 mg), (테트라히드로푸란-3-일)메탄아민(9 mg), DIEPA(0.016 mL) 및 아세토니트릴(0.5 mL)의 혼합물을 70°C에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO(0.5 mL)로 희석하고, HPLC(C18, 이동상:10 mM 탄산수소암모늄 수용액/아세토니트릴)로 분리하고, 수득된 분획을 농축하여 표제 화합물(12.3 mg)을 얻었다. 5-chloro-N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-3-(hydroxymethyl)-2-methoxybenzenesulfonamide A mixture of (15 mg), (tetrahydrofuran-3-yl)methanamine (9 mg), DIEPA (0.016 mL) and acetonitrile (0.5 mL) was stirred at 70 °C for 4 h. The reaction mixture was diluted with DMSO (0.5 mL), separated by HPLC (C18, mobile phase: 10 mM aqueous ammonium bicarbonate solution/acetonitrile), and the obtained fractions were concentrated to obtain the title compound (12.3 mg).

실시예 149Example 149

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-((2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-(히드록시메틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드5-Chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-((2-hydroxyethyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)-3-(hydroxymethyl )-2-Methoxybenzenesulfonamide

5-클로로-N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드(15 mg), 에탄올아민(5 mg), DIEPA(0.016 mL) 및 아세토니트릴(0.5 mL)의 혼합물을 70°C에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO(0.5 mL)로 희석하고, HPLC(C18, 이동상:10 mM 탄산수소암모늄 수용액/아세토니트릴)로 분리하고, 수득된 분획을 농축하여 표제 화합물(6.6 mg)을 얻었다. 5-chloro-N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-3-(hydroxymethyl)-2-methoxybenzenesulfonamide (15 mg), ethanolamine (5 mg), DIEPA (0.016 mL) and acetonitrile (0.5 mL) were stirred at 70 °C for 4 h. The reaction mixture was diluted with DMSO (0.5 mL), separated by HPLC (C18, mobile phase: 10 mM aqueous ammonium bicarbonate solution/acetonitrile), and the obtained fractions were concentrated to obtain the title compound (6.6 mg).

실시예 150Example 150

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-(((2R)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-(히드록시메틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드5-chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2R)-1-hydroxypropan-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl )-3-(hydroxymethyl)-2-methoxybenzenesulfonamide

5-클로로-N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드(15 mg), D-알라닌올(7 mg), DIEPA(0.016 mL) 및 아세토니트릴(0.5 mL)의 혼합물을 70°C에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO(0.5 mL)로 희석하고, HPLC(C18, 이동상:10 mM 탄산수소암모늄 수용액/아세토니트릴)로 분리하고, 수득된 분획을 농축하여 표제 화합물(10.6 mg)을 얻었다. 5-chloro-N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-3-(hydroxymethyl)-2-methoxybenzenesulfonamide (15 mg), D-alaninol (7 mg), DIEPA (0.016 mL) and acetonitrile (0.5 mL) were stirred at 70 °C for 4 h. The reaction mixture was diluted with DMSO (0.5 mL), separated by HPLC (C18, mobile phase: 10 mM aqueous ammonium bicarbonate solution/acetonitrile), and the obtained fractions were concentrated to obtain the title compound (10.6 mg).

실시예 153Example 153

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-(히드록시메틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드5-chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)-3-( hydroxymethyl)-2-methoxybenzenesulfonamide

5-클로로-N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드(15 mg), 트랜스-4-아미노시클로헥산올(10 mg), DIEPA(0.016 mL) 및 아세토니트릴(0.5 mL)의 혼합물을 70°C에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO(0.5 mL)로 희석하고, HPLC(C18, 이동상:10 mM 탄산수소암모늄 수용액/아세토니트릴)로 분리하고, 수득된 분획을 농축하여 표제 화합물(1.2 mg)을 얻었다. 5-chloro-N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-3-(hydroxymethyl)-2-methoxybenzenesulfonamide (15 mg), a mixture of trans-4-aminocyclohexanol (10 mg), DIEPA (0.016 mL) and acetonitrile (0.5 mL) was stirred at 70 °C for 4 h. The reaction mixture was diluted with DMSO (0.5 mL), separated by HPLC (C18, mobile phase: 10 mM aqueous ammonium hydrogen carbonate/acetonitrile), and the obtained fractions were concentrated to obtain the title compound (1.2 mg).

실시예 158Example 158

N-(3-((3-아미노-1,2,4-트리아진-6-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메틸피리딘-3-술폰아미드N-(3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-2-methylpyridine-3-sulfone amides

5-클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)-2-메틸피리딘-3-술폰아미드(103 mg), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)(22 mg), DIPEA(0.84 mL), 요오드화구리(I)(11 mg), 6-브로모-1,2,4-트리아진-3-아민(68 mg) 및 DMSO(1.3 mL)의 혼합물을 100°C에서 1시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 조정제물로 얻었다. 수득된 표제 화합물의 조정제물에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸아세테이트)에 가하여 부산물을 용리시켰다. 표제 화합물을 담은 실리카겔을 에틸아세테이트(20 mL), 아세트산(4 mL) 및 물(20 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터상의 실리카겔을 에틸아세테이트/아세트산(6 mL/1.2 mL)로 4회 처리하여 목적 생성물을 용리시켰다. 여액을 에틸아세테이트로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트/헥산으로 세척하여 표제 화합물(39.9 mg)을 얻었다. 5-Chloro-N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)-2-methylpyridine-3-sulfonamide (103 mg), dichlorobis(tricyclohexylphosphine)palladium(II) ( 22 mg), DIPEA (0.84 mL), copper(I) iodide (11 mg), a mixture of 6-bromo-1,2,4-triazin-3-amine (68 mg) and DMSO (1.3 mL) Stirred under microwave irradiation at 100 °C for 1 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water at room temperature and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound as a crude product. The obtained crude product of the title compound was subjected to silica gel column chromatography (NH, methanol/ethyl acetate) to elute a by-product. Silica gel containing the title compound was added to ethyl acetate (20 mL), acetic acid (4 mL) and water (20 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The mixture was filtered, and the silica gel on the filter was treated 4 times with ethyl acetate/acetic acid (6 mL/1.2 mL) to elute the desired product. The filtrate was diluted with ethyl acetate and washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The obtained residue was washed with ethyl acetate/hexane to obtain the title compound (39.9 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (3H, s), 7.20-7.46 (2H, m), 7.87 (2H, brs), 8.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.44 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.88 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.77 (3H, s), 7.20-7.46 (2H, m), 7.87 (2H, brs), 8.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.44 ( 1H, s), 8.77 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.88 (1H, s).

실시예 159Example 159

N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-3-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-술폰아미드N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-3-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzo Furan-7-sulfonamide

a) 2-브로모-1-(3-브로모-5-클로로-2-히드록시페닐)에타논a) 2-bromo-1- (3-bromo-5-chloro-2-hydroxyphenyl) ethanone

브롬(2 mL)을 실온에서 아세트산(50 mL) 중 1-(3-브로모-5-클로로-2-히드록시페닐)에타논(7.93 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 IPE로 세척하여 표제 화합물(6.90 g)을 얻었다. Bromine (2 mL) was added to a solution of 1-(3-bromo-5-chloro-2-hydroxyphenyl)ethanone (7.93 g) in acetic acid (50 mL) at room temperature. The mixture was stirred at 70 °C for 3 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was washed with IPE to give the title compound (6.90 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.03 (2H, s), 8.03-8.07 (2H, m), 11.89 (1H, brs). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.03 (2H, s), 8.03-8.07 (2H, m), 11.89 (1H, brs).

b) 7-브로모-5-클로로벤조푸란-3(2H)-온 b) 7-bromo-5-chlorobenzofuran-3(2H)-one

탄산칼륨(4.23 g)을 0°C에서 아세토니트릴(130 mL) 중 2-브로모-1-(3-브로모-5-클로로-2-히드록시페닐)에타논(6.70 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 1 N 염산으로 산성화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 IPE로 세척하여 표제 화합물(3.41 g)을 얻었다. Add potassium carbonate (4.23 g) to a solution of 2-bromo-1-(3-bromo-5-chloro-2-hydroxyphenyl)ethanone (6.70 g) in acetonitrile (130 mL) at 0 °C did The mixture was stirred at room temperature for 40 minutes under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was acidified with 1 N hydrochloric acid at 0 °C and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was washed with IPE to give the title compound (3.41 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.99 (2H, s), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.2 Hz). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.99 (2H, s), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.2 Hz).

c) 7-브로모-5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-3-올 c) 7-bromo-5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-3-ol

수소화 붕소나트륨(0.78 g)을 0°C에서 THF(50 mL)-메탄올(5 mL) 중 7-브로모-5-클로로벤조푸란-3(2H)-온(3.40 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 동일한 온도에서 급냉시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(3.30 g)을 얻었다. Sodium borohydride (0.78 g) was added to a solution of 7-bromo-5-chlorobenzofuran-3(2H)-one (3.40 g) in THF (50 mL)-methanol (5 mL) at 0 °C. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, the reaction mixture was quenched with a saturated aqueous ammonium chloride solution at the same temperature and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (3.30 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.35 (1H, dd, J = 10.3, 3.2 Hz), 4.65 (1H, dd, J = 10.3, 7.0 Hz), 5.36 (1H, td, J = 6.3, 3.2 Hz), 5.87 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2.1, 0.7 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.1 Hz). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.35 (1H, dd, J = 10.3, 3.2 Hz), 4.65 (1H, dd, J = 10.3, 7.0 Hz), 5.36 (1H, td, J = 6.3) , 3.2 Hz), 5.87 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2.1, 0.7 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.1 Hz).

d) 7-브로모-5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-3-일아세테이트d) 7-bromo-5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-3-ylacetate

무수 아세트산(1.5 mL)을 실온에서 THF(35 mL) 중 7-브로모-5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-3-올(3.29 g), DMAP(322 mg) 및 트리에틸아민(4.6 mL) 용액에 적가하였다. 혼합물을 60°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(3.18 g)을 얻었다. Acetic anhydride (1.5 mL) was mixed with 7-bromo-5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-3-ol (3.29 g), DMAP (322 mg) and triethylamine in THF (35 mL) at room temperature. (4.6 mL) was added dropwise to the solution. The mixture was stirred at 60 °C for 1 h. The reaction mixture was diluted with water at 0 °C and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (3.18 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.04 (3H, s), 4.64 (1H, dd, J = 11.4, 2.5 Hz), 4.74-4.83 (1H, m), 6.28 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.48-7.51 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.2 Hz). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.04 (3H, s), 4.64 (1H, dd, J = 11.4, 2.5 Hz), 4.74-4.83 (1H, m), 6.28 (1H, dd, J) = 6.7, 2.4 Hz), 7.48-7.51 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.2 Hz).

e) 7-(벤질티오)-5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-3-일아세테이트e) 7-(benzylthio)-5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-3-ylacetate

7-브로모-5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-3-일아세테이트(3.17 g), 벤질머캅탄(1.7 mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(498 mg), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(629 mg), DIPEA(4.7 mL) 및 톨루엔 (30 mL)의 혼합물을 90°C에서 3시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH, 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(2.95 g)을 얻었다. 7-bromo-5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl acetate (3.17 g), benzylmercaptan (1.7 mL), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0) (498 mg) ), a mixture of 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (629 mg), DIPEA (4.7 mL) and toluene (30 mL) at 90 °C for 3 h under a nitrogen atmosphere. stirred. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water at room temperature and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (2.95 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.03 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.55-4.63 (1H, m), 4.68-4.77 (1H, m), 6.19 (1H, dd, J = 6.6, 2.3 Hz), 7.23-7.37 (7H, m). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.03 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.55-4.63 (1H, m), 4.68-4.77 (1H, m), 6.19 (1H, dd) , J = 6.6, 2.3 Hz), 7.23-7.37 (7H, m).

f) 5-클로로-7-(클로로술포닐)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일아세테이트f) 5-chloro-7-(chlorosulfonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-3-ylacetate

NCS(4.69 g)를 0°C에서 아세트산(27 mL)-물(9 mL) 중 7-(벤질티오)-5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-3-일아세테이트(2.94 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(2.53 g)을 얻었다. NCS (4.69 g) was mixed with 7-(benzylthio)-5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-3-ylacetate (2.94 g) in acetic acid (27 mL)-water (9 mL) at 0 °C. added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 h, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (2.53 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.03 (3H, s), 4.50-4.59 (1H, m), 4.62-4.71 (1H, m), 6.17 (1H, dd, J = 6.6, 2.1 Hz), 7.41-7.43 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.5 Hz). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.03 (3H, s), 4.50-4.59 (1H, m), 4.62-4.71 (1H, m), 6.17 (1H, dd, J = 6.6, 2.1 Hz) ), 7.41-7.43 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.5 Hz).

g) 5-클로로-7-(N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일아세테이트g) 5-chloro-7-(N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-3-ylacetate

THF(5 mL) 중 5-클로로-7-(클로로술포닐)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일아세테이트(2.52 g) 용액을 70°C에서 피리딘(15 mL) 중 3-에티닐-2,4-디플루오로아닐린(1.13 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 1 N 염산으로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 IPE로 세척하여 표제 화합물(2.46 g)을 얻었다. A solution of 5-chloro-7-(chlorosulfonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-3-ylacetate (2.52 g) in THF (5 mL) was dissolved in 3-in pyridine (15 mL) at 70 °C. Tinyl-2,4-difluoroaniline (1.13 g) was added to the solution. The mixture was stirred at the same temperature for 1 h and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with 1 N hydrochloric acid at room temperature and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain a residue. The obtained residue was washed with IPE to give the title compound (2.46 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 (3H, s), 4.62 (1H, dd, J = 11.4, 2.4 Hz), 4.70-4.79 (1H, m), 4.86 (1H, s), 6.24 (1H, dd, J = 6.5, 2.3 Hz), 7.13-7.21 (1H, m), 7.30 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.77-7.80 (1H, m), 10.46 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.05 (3H, s), 4.62 (1H, dd, J = 11.4, 2.4 Hz), 4.70-4.79 (1H, m), 4.86 (1H, s), 6.24 (1H, dd, J = 6.5, 2.3 Hz), 7.13-7.21 (1H, m), 7.30 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.77 -7.80 (1H, m), 10.46 (1H, s).

h) 7-(N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-3-일아세테이트h) 7-(N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)-5-chloro-2,3-dihydrobenzo furan-3-yl acetate

5-클로로-7-(N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일아세테이트(290 mg), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)(50.0 mg), DIPEA(2 mL), 요오드화구리(I)(25.8 mg), 5-요오도피리미딘-2-아민(195 mg) 및 DMSO(3 mL)의 혼합물을 100°C에서 1시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(254 mg)을 얻었다. 5-Chloro-7-(N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-3-ylacetate (290 mg), dichlorobis(tri Cyclohexylphosphine)palladium(II) (50.0 mg), DIPEA (2 mL), copper(I) iodide (25.8 mg), 5-iodopyrimidin-2-amine (195 mg) and DMSO (3 mL) was stirred under microwave irradiation at 100 °C for 1 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water at room temperature and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (254 mg).

MS: [M-H]- 519.1. MS: [MH] - 519.1.

i) N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-3-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-술폰아미드i) N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-3-hydroxy-2,3-dihydro-1 -benzofuran-7-sulfonamide

2 N 수산화나트륨 수용액(1.5 mL)을 실온에서 메탄올(3 mL) 중 7-(N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-3-일아세테이트(253 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 1 N 염산으로 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(137 mg)을 얻었다. 2 N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 mL) was dissolved in 7-(N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl) in methanol (3 mL) at room temperature. )sulfamoyl)-5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-3-ylacetate (253 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, the reaction mixture was neutralized with 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The obtained residue was washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (137 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 5.28-5.38 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.13-7.27 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.47 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.44 (2H, s), 10.37 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 5.28-5.38 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.13-7.27 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.47 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.9 Hz) ), 8.44 (2H, s), 10.37 (1H, s).

실시예 162Example 162

N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-(디플루오로메톡시)피리딘-3-술폰아미드N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-2-(difluoromethoxy)pyridine-3-sulfonamide

a) 3-아미노-5-클로로피리딘-2-올 a) 3-amino-5-chloropyridin-2-ol

5-클로로-3-니트로피리딘-2-올(30.0 g), 철(14.5 g), 염화암모늄(46.5 g) 및 에탄올/물(300 mL, 3/1, v/v)의 혼합물을 90°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여 표제 화합물(20.0 g)을 얻었다. A mixture of 5-chloro-3-nitropyridin-2-ol (30.0 g), iron (14.5 g), ammonium chloride (46.5 g) and ethanol/water (300 mL, 3/1, v/v) was stirred at 90° C for 2 h. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/petroleum ether) to obtain the title compound (20.0 g).

MS: [M+H]+ 145.3. MS: [M+H] + 145.3.

b) tert-부틸 5-클로로-2-히드록시피리딘-3-일카바메이트 b) tert-Butyl 5-chloro-2-hydroxypyridin-3-ylcarbamate

3-아미노-5-클로로피리딘-2-올(20.0 g), 디-tert-부틸디카보네이트(33.4 g), DMAP(848 mg), 트리에틸아민(14.0 g) 및 DCM(200 mL) 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여 표제 화합물(9.50 g)을 얻었다. A mixture of 3-amino-5-chloropyridin-2-ol (20.0 g), di-tert-butyldicarbonate (33.4 g), DMAP (848 mg), triethylamine (14.0 g) and DCM (200 mL) was added Stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/petroleum ether) to obtain the title compound (9.50 g).

MS: [M+Na]+ 267.1. MS: [M+Na] + 267.1.

c) tert-부틸 5-클로로-2-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일카바메이트 c) tert-Butyl 5-chloro-2-(difluoromethoxy)pyridin-3-ylcarbamate

tert-부틸 5-클로로-2-히드록시피리딘-3-일카바메이트(22.0 g), 2-클로로-2,2-디플루오로아세트산(16.4 g), 탄산칼륨(37.3 g) 및 DMF(200 mL) 혼합물을 50°C에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물의 조정제물(18.0 g)을 얻었다. 생성물은 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되었다. tert-Butyl 5-chloro-2-hydroxypyridin-3-ylcarbamate (22.0 g), 2-chloro-2,2-difluoroacetic acid (16.4 g), potassium carbonate (37.3 g) and DMF (200 mL) mixture was stirred at 50 °C overnight. The reaction mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate and concentrated to obtain a crude product (18.0 g) of the title compound. The product was used in the next step without further purification.

MS: [M+H]+ 295.2. MS: [M+H] + 295.2.

d) 5-클로로-2-(디플루오로메톡시)피리딘-3-아민d) 5-chloro-2-(difluoromethoxy)pyridin-3-amine

tert-부틸 5-클로로-2-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일카바메이트(18.0 g), TFA(20 mL) 및 DCM(200 mL) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴)로 분리하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(2.61 g)을 얻었다. A mixture of tert-butyl 5-chloro-2-(difluoromethoxy)pyridin-3-ylcarbamate (18.0 g), TFA (20 mL) and DCM (200 mL) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was separated by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile) and concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.61 g).

MS: [M+H]+ 194.6. MS: [M+H] + 194.6.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.66 (2H, brs), 7.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.60 (1H, t, J = 51.2 Hz). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.66 (2H, brs), 7.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.60 (1H, t, J = 51.2 Hz).

13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 114.90 (t, J = 253.0 Hz), 120.27, 127.15, 129.18, 134.09, 144.70. 13 C NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 114.90 (t, J = 253.0 Hz), 120.27, 127.15, 129.18, 134.09, 144.70.

e) 3-(벤질티오)-5-클로로-2-(디플루오로메톡시)피리딘e) 3-(benzylthio)-5-chloro-2-(difluoromethoxy)pyridine

아질산펜틸(0.293 mL)을 80°C에서 아세토니트릴(2.1 mL) 중 5-클로로-2-(디플루오로메톡시)피리딘-3-아민(195 mg) 및 1,2-디벤질디술파이드(296 mg) 용액에 적가하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물의 조정제물(109 mg)을 얻었다. 생성물은 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되었다. Dissolve pentyl nitrite (0.293 mL) with 5-chloro-2-(difluoromethoxy)pyridin-3-amine (195 mg) and 1,2-dibenzyldisulfide (296) in acetonitrile (2.1 mL) at 80 °C. mg) was added dropwise to the solution. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain a crude product (109 mg) of the title compound. The product was used in the next step without further purification.

MS: [M+H]+ 302.0. MS: [M+H] + 302.0.

f) 5-클로로-2-(디플루오로메톡시)피리딘-3-술포닐클로라이드 f) 5-chloro-2-(difluoromethoxy)pyridine-3-sulfonylchloride

NCS (289 mg)를 실온에서 아세트산(0.62 mL)-물(0.20 mL) 중 3-(벤질티오)-5-클로로-2-(디플루오로메톡시)피리딘(109 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물의 조정제물(58 mg)을 얻었다. 생성물은 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되었다. NCS (289 mg) was added to a solution of 3-(benzylthio)-5-chloro-2-(difluoromethoxy)pyridine (109 mg) in acetic acid (0.62 mL)-water (0.20 mL) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight, the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain a crude product (58 mg) of the title compound. The product was used in the next step without further purification.

g) 5-클로로-2-(디플루오로메톡시)-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-술폰아미드g) 5-chloro-2-(difluoromethoxy)-N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)pyridine-3-sulfonamide

5-클로로-2-(디플루오로메톡시)피리딘-3-술포닐클로라이드(58 mg)을 실온에서 피리딘(0.50 mL) 중 3-에티닐-2,4-디플루오로아닐린(32 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올(2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물의 조정제물(52 mg)을 얻었다. 생성물은 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되었다. 5-Chloro-2-(difluoromethoxy)pyridine-3-sulfonylchloride (58 mg) was dissolved in a solution of 3-ethynyl-2,4-difluoroaniline (32 mg) in pyridine (0.50 mL) at room temperature. was added to The mixture was stirred at room temperature over the weekend. To the reaction mixture was added methanol (2 mL), and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain a crude product (52 mg) of the title compound. The product was used in the next step without further purification.

MS: [M-H]- 393.1. MS: [MH] - 393.1.

h) N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-(디플루오로메톡시)피리딘-3-술폰아미드h) N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-2-(difluoromethoxy)pyridine-3-sulfone amides

DSMO(0.48 mL) 중 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(4.5 mg), 5-클로로-2-(디플루오로메톡시)-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-술폰아미드(53 mg), 5-요오도피리미딘-2-아민(39 mg), 트리에틸아민(0.19 mL) 및 요오드화구리(I)(2.6 mg) 혼합물을 100°C에서 1시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석한 후 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 조정제물로 얻었다. 수득된 표제 화합물의 조정제물에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH, 메탄올/에틸아세테이트)에 가하여 부산물을 용리시켰다. 표제 화합물을 담은 실리카겔을 에틸아세테이트(20 mL), 아세트산(4 mL) 및 물(20 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터상의 실리카겔을 에틸아세테이트/아세트산(6 mL/1.2 mL)로 4회 처리하여 목적 생성물을 용리시켰다. 여액을 에틸아세테이트로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득된 표제 화합물의 조정제물을 HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 분리하였다. 수득된 분획에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(26.8 mg)을 얻었다. Bis(di-tert-butyl(4-dimethylaminophenyl)phosphine)dichloropalladium(II) (4.5 mg), 5-chloro-2-(difluoromethoxy)-N-(3) in DSMO (0.48 mL) -ethynyl-2,4-difluorophenyl)pyridine-3-sulfonamide (53 mg), 5-iodopyrimidin-2-amine (39 mg), triethylamine (0.19 mL) and copper iodide ( The mixture of I) (2.6 mg) was stirred at 100 °C for 1 h under microwave irradiation. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The obtained organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound as a crude product. The obtained crude product of the title compound was subjected to silica gel column chromatography (NH, methanol/ethyl acetate) to elute a by-product. Silica gel containing the title compound was added to ethyl acetate (20 mL), acetic acid (4 mL) and water (20 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The mixture was filtered and the silica gel on the filter was treated 4 times with ethyl acetate/acetic acid (6 mL/1.2 mL) to elute the desired product. The filtrate was diluted with ethyl acetate and washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The obtained crude product of the title compound was separated by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained fractions, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (26.8 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.13-7.22 (1H, m), 7.26-7.40 (3H, m), 7.49-8.00 (1H, m), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.43 (2H, s), 8.62 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.75 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.13-7.22 (1H, m), 7.26-7.40 (3H, m), 7.49-8.00 (1H, m), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz) ), 8.43 (2H, s), 8.62 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.75 (1H, s).

실시예 163Example 163

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-2-메틸피리딘-3-술폰아미드5-chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl) -2-methylpyridine-3-sulfonamide

a) 5-요오도-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민a) 5-iodo-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-amine

1-메틸-1H-피라졸-4-아민(53 mg) 및 TFA(0.064 mL)를 실온에서 2-메톡시에탄올(3 mL) 중 2-클로로-5-요오도피리미딘(100 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(74 mg)을 얻었다. 1-Methyl-1H-pyrazol-4-amine (53 mg) and TFA (0.064 mL) were combined with a solution of 2-chloro-5-iodopyrimidine (100 mg) in 2-methoxyethanol (3 mL) at room temperature. was added to The mixture was stirred at 100 °C for 16 h. The reaction mixture was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution at room temperature and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (74 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (3H, s), 7.44 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.55 (2H, s), 9.61 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.79 (3H, s), 7.44 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.55 (2H, s), 9.61 (1H, s).

b) 5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-2-메틸피리딘-3-술폰아미드b) 5-chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl) Phenyl)-2-methylpyridine-3-sulfonamide

5-클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드(77 mg), 5-요오도-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민(74 mg), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(11 mg), 탄산세슘(291 mg) 및 DMSO(2 mL)의 혼합물을 120°C에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트/헵탄으로 세척하여 표제 화합물(28 mg)을 얻었다. 5-Chloro-N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)-2-methoxypyridine-3-sulfonamide (77 mg), 5-iodo-N-(1-methyl-1H -pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-amine (74 mg), bis(tricyclohexylphosphine)palladium(II)dichloride (11 mg), cesium carbonate (291 mg) and DMSO (2 mL) The mixture was stirred at 120 °C for 16 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain a residue. The obtained residue was washed with ethyl acetate/heptane to obtain the title compound (28 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.15-7.27 (1H, m), 7.33 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.91 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.60 (2H, s), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.02 (1H, s), 10.84 (1H, brs). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.77 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.15-7.27 (1H, m), 7.33 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.91 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.60 (2H, s), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.02 (1H, s), 10.84 (1H, brs).

실시예 165Example 165

N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-3,6-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-8-술폰아미드N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-3,6-dichloroimidazo[1,2-a]pyridine-8-sulfone amides

a) 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘a) 8-bromo-6-chloroimidazo [1,2-a] pyridine

3-브로모-5-클로로-2-피리딘아민(5.0 g), 브로모아세토알데히드디에틸아세탈(7.3 mL), p-톨루엔술폰산 일수화물(498 mg) 및 에탄올(20 mL) 혼합물을 80°C에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(4.71 g)을 얻었다. A mixture of 3-bromo-5-chloro-2-pyridinamine (5.0 g), bromoacetoaldehyde diethylacetal (7.3 mL), p-toluenesulfonic acid monohydrate (498 mg) and ethanol (20 mL) was stirred at 80 °C. C overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain a residue. The obtained residue was washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (4.71 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.91 (1H, d, J = 1.8 Hz). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.68 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.91 (1H, d, J = 1.8 Hz).

b) 8-(벤질티오)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘b) 8-(benzylthio)-6-chloroimidazo[1,2-a]pyridine

8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘(2.50 g), 벤질머캅탄(1.40 mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(248 mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(298 mg), DIPEA(3.8 mL) 및 톨루엔 (20 mL) 혼합물을 100°C에서 2시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(3.01 g)을 얻었다. 8-bromo-6-chloroimidazo [1,2-a] pyridine (2.50 g), benzyl mercaptan (1.40 mL), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (248 mg), 1, A mixture of 1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene (298 mg), DIPEA (3.8 mL) and toluene (20 mL) was stirred at 100 °C for 2 h under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered to remove insoluble material and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (3.01 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.47 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.22-7.39 (3H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.64 (1H, d, J = 1.9 Hz). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.47 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.22-7.39 (3H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.64 (1H, d, J = 1.9 Hz).

c) 3,6- 디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-8-술폰산c) 3,6-dichloroimidazo[1,2-a]pyridine-8-sulfonic acid

NCS(3.0 g)을 실온에서 8-(벤질티오)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘(1.50 g), 아세트산(15 mL) 및 물(5 mL) 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 물/에틸아세테이트로 희석시켰다. 침전물을 여과 수집하고, 물 및 에틸아세테이트로 세척하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물(438 mg)을 얻었다. NCS (3.0 g) was added portionwise to a mixture of 8-(benzylthio)-6-chloroimidazo[1,2-a]pyridine (1.50 g), acetic acid (15 mL) and water (5 mL) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was diluted with water/ethyl acetate. The precipitate was collected by filtration, washed with water and ethyl acetate, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (438 mg).

MS: [M+H]+ 266.9. MS: [M+H] + 266.9.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.40 (1H, s), 9.08 (1H, d, J = 1.9 Hz). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.40 (1H, s), 9.08 (1H, d, J = 1.9 Hz).

d) 3,6-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-8-술포닐클로라이드 d) 3,6-dichloroimidazo[1,2-a]pyridine-8-sulfonylchloride

3,6-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-8-술폰산(250 mg), DMF(0.3 mL) 및 염화티오닐(3 mL) 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액을 부은 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(135 mg)을 얻었다. A mixture of 3,6-dichloroimidazo[1,2-a]pyridine-8-sulfonic acid (250 mg), DMF (0.3 mL) and thionyl chloride (3 mL) was heated at reflux for 4 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (135 mg).

MS: [M+H]+ 284.9. MS: [M+H] + 284.9.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.47 (1H, s), 9.13 (1H, d, J = 1.9 Hz). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.47 (1H, s), 9.13 (1H, d, J = 1.9 Hz).

e) N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-3,6-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-8-술폰아미드e) N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-3,6-dichloroimidazo[1,2-a]pyridine-8 -sulfonamide

THF(0.5 mL) 중 3,6-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-8-술포닐클로라이드(124 mg) 용액을 실온에서 피리딘(3 mL) 중 5-((3-아미노-2,6-디플루오로페닐)에티닐)-N-(4-메톡시벤질)피리미딘-2-아민(98 mg) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 감압하에 농축시켰다. 실온에서 잔류물에 TFA(2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 70°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석시켰다. 침전물을 여과 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 조정제물로 얻었다. 수득된 표제 화합물의 조정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물(64 mg)을 얻었다. A solution of 3,6-dichloroimidazo[1,2-a]pyridine-8-sulfonylchloride (124 mg) in THF (0.5 mL) was dissolved in 5-((3-amino-2) in pyridine (3 mL) at room temperature. ,6-Difluorophenyl)ethynyl)-N-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-2-amine (98 mg) was added to a solution and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated under reduced pressure. TFA (2 mL) was added to the residue at room temperature, and the mixture was stirred at 70 °C for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The precipitate was collected by filtration and washed with water to give the title compound as a crude product. The obtained crude product of the title compound was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain a residue. The obtained residue was washed with ethyl acetate/IPE and dried under reduced pressure to obtain the title compound (64 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.06-7.16 (1H, m), 7.22 (1H, td, J = 8.8, 6.0 Hz), 7.29 (2H, s), 7.74 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.93 (1H, s), 8.42 (2H, s), 8.95 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.66 (1H, brs). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.06-7.16 (1H, m), 7.22 (1H, td, J = 8.8, 6.0 Hz), 7.29 (2H, s), 7.74 (1H, d, J) = 1.9 Hz), 7.93 (1H, s), 8.42 (2H, s), 8.95 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.66 (1H, brs).

실시예 168Example 168

5-클로로-N-(3-((3-(시클로프로필아미노)-1,2,4-트리아진-6-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드5-Chloro-N-(3-((3-(cyclopropylamino)-1,2,4-triazin-6-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-3-(hydro Roxymethyl)-2-methoxybenzenesulfonamide

a) 5-클로로-3-(N-(3-((3-클로로-1,2,4-트리아진-6-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-2-메톡시벤질아세테이트a) 5-chloro-3-(N-(3-((3-chloro-1,2,4-triazin-6-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)- 2-Methoxybenzyl acetate

아질산아밀(1.5 mL)을 실온에서 DMF(5 mL)-아세토니트릴(20 mL) 중 3-((3-((3-아미노-1,2,4-트리아진-6-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-5-클로로-2-메톡시벤질아세테이트(1.80 g) 및 염화구리(II)(0.92 g) 용액에 적가하였다. 혼합물을 50°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실온에서 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석시키고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(1.01 g)을 얻었다. Amyl nitrite (1.5 mL) was dissolved in DMF (5 mL)-acetonitrile (20 mL) at room temperature 3-((3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-yl)ethynyl) It was added dropwise to a solution of -2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)-5-chloro-2-methoxybenzylacetate (1.80 g) and copper(II) chloride (0.92 g). The mixture was stirred at 50 °C for 3 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain a residue. The obtained residue was washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (1.01 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.45 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.11 (1H, s), 10.50 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.10 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.45 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.11 (1H, s), 10.50 (1H, s).

b) 5-클로로-N-(3-((3-(시클로프로필아미노)-1,2,4-트리아진-6-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-3-(히드록시메틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드b) 5-chloro-N-(3-((3-(cyclopropylamino)-1,2,4-triazin-6-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-3- (hydroxymethyl)-2-methoxybenzenesulfonamide

5-클로로-3-(N-(3-((3-클로로-1,2,4-트리아진-6-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-2-메톡시벤질아세테이트(250 mg), 클로로프로필아민(53 mg), DIEPA(0.16 mL) 및 아세토니트릴(3 mL) 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 메탄올(3 mL)에 용해시키고, 수득된 용액에 실온에서 2 N 수산화나트륨 수용액(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 1 N 염산으로 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(207 mg)을 얻었다. 5-Chloro-3-(N-(3-((3-chloro-1,2,4-triazin-6-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)-2- A mixture of methoxybenzylacetate (250 mg), chloropropylamine (53 mg), DIEPA (0.16 mL) and acetonitrile (3 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was dissolved in methanol (3 mL), and 2 N aqueous sodium hydroxide solution (1 mL) was added to the obtained solution at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, the reaction mixture was neutralized with 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The obtained residue was washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (207 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.52-0.63 (2H, m), 0.77 (2H, d, J = 5.1 Hz), 2.69-3.00 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.54 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.18-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.22-9.03 (2H, m), 10.35 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.52-0.63 (2H, m), 0.77 (2H, d, J = 5.1 Hz), 2.69-3.00 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.54 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.18-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.58 (1H) , d, J = 2.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.22-9.03 (2H, m), 10.35 (1H, s).

실시예 171Example 171

N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-3-술폰아미드N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-2-(methylamino)pyridine-3-sulfonamide

a) 2,5-디클로로피리딘-3-술포닐클로라이드 a) 2,5-dichloropyridine-3-sulfonylchloride

염화티오닐(8.75 mL)을 0°C에서 물(50.4 mL)에 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 염화구리(I)(99 mg)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0°C로 냉각시켜 반응 혼합물 A를 얻었다. 물(3.06 mL) 중 아질산나트륨 (759 mg) 용액을 0°C에서 2,5-디클로로피리딘-3-아민(1.63 g) 및 진한 염산(10 mL) 혼합물에 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하여 혼합물 B를 얻었다. 혼합물 B를 0°C에서 전술한 반응 혼합물 A에 30분에 걸쳐 적가하였다. 수득된 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 추가로 교반하고, 침전물을 여과 수집하고, 물로 세척하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물(1.85 g)을 얻었다. Thionyl chloride (8.75 mL) was added dropwise to water (50.4 mL) at 0 °C over 30 min. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Copper(I) chloride (99 mg) was added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was cooled to 0 °C to obtain reaction mixture A. A solution of sodium nitrite (759 mg) in water (3.06 mL) was added dropwise to a mixture of 2,5-dichloropyridin-3-amine (1.63 g) and concentrated hydrochloric acid (10 mL) at 0 °C over 30 min. The mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes to obtain mixture B. Mixture B was added dropwise to reaction mixture A described above at 0 °C over 30 min. The obtained mixture was further stirred at the same temperature for 30 minutes, and the precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (1.85 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.6 Hz). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.6 Hz).

b) 2,5-디틀로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-술폰아미드b) 2,5-ditloro-N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)pyridine-3-sulfonamide

2,5-디클로로피리딘-3-술포닐클로라이드(271 mg), 3-에티닐-2,4-디플루오로아닐린(153 mg) 및 피리딘(2.42 mL) 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 톨루엔(3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(292 mg)을 얻었다. A mixture of 2,5-dichloropyridine-3-sulfonylchloride (271 mg), 3-ethynyl-2,4-difluoroaniline (153 mg) and pyridine (2.42 mL) was stirred at room temperature for 30 minutes. Toluene (3 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (292 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.85 (1H, s), 7.17 (1H, td, J = 9.0, 1.2 Hz), 7.36 (1H, td, J = 9.0, 6.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.98 (1H, brs). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ4.85 (1H, s), 7.17 (1H, td, J = 9.0, 1.2 Hz), 7.36 (1H, td, J = 9.0, 6.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), and 10.98 (1H, brs).

c) 5-클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)-2-(메틸아미노)피리딘-3-술폰아미드c) 5-chloro-N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)-2-(methylamino)pyridine-3-sulfonamide

2,5-디클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-술폰아미드(116 mg), 40% 메틸아민 수용액(0.276 mL) 및 THF(2.59 mL) 혼합물을 100°C에서 3시간 동안 마이크로파 조사하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액을 부은 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물의 조정제물(116 mg)을 얻었다. 생성물은 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되었다. A mixture of 2,5-dichloro-N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)pyridine-3-sulfonamide (116 mg), 40% aqueous methylamine solution (0.276 mL) and THF (2.59 mL) was stirred under microwave irradiation at 100 °C for 3 h. After the reaction mixture was poured with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated to give a crude product (116 mg) of the title compound. The product was used in the next step without further purification.

MS: [M+H]+ 358.0. MS: [M+H] + 358.0.

d) N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-3-술폰아미드d) N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-2-(methylamino)pyridine-3-sulfonamide

5-클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)-2-(메틸아미노)피리딘-3-술폰아미드(114 mg), 5-요오도피리미딘-2-아민(92 mg), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(11 mg), 요오드화구리(I)(6.0 mg), 트리에틸아민(0.45 mL) 및 DMSO(1.14 mL) 혼합물을 100°C에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하고 DMSO/메탄올을 가하였다. 침전물을 여과 수집하고 메탄올로 세척하여 표제 화합물(46.9 mg)을 얻었다. 5-Chloro-N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)-2-(methylamino)pyridine-3-sulfonamide (114 mg), 5-iodopyrimidin-2-amine ( 92 mg), bis(di-tert-butyl(4-dimethylaminophenyl)phosphine)dichloropalladium(II) (11 mg), copper(I) iodide (6.0 mg), triethylamine (0.45 mL) and DMSO (1.14 mL) The mixture was stirred at 100 °C for 1 h. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane), and DMSO/methanol was added thereto. The precipitate was collected by filtration and washed with methanol to obtain the title compound (46.9 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.91 (3H, d, J = 4.7 Hz), 6.61-6.69 (1H, m), 7.16-7.35 (4H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.44 (2H, s), 10.54 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.91 (3H, d, J = 4.7 Hz), 6.61-6.69 (1H, m), 7.16-7.35 (4H, m), 7.70 (1H, d, J) = 2.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.44 (2H, s), 10.54 (1H, s).

실시예 173Example 173

N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-1-벤조푸란-7-술폰아미드N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-1-benzofuran-7-sulfonamide

a) 5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란a) 5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran

2,3-디히드로벤조푸란(2.00 g), NCS(2.70 g), 아세트산(2.0 mL) 및 아세토니트릴(20 mL) 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(2.28 g)을 얻었다. A mixture of 2,3-dihydrobenzofuran (2.00 g), NCS (2.70 g), acetic acid (2.0 mL) and acetonitrile (20 mL) was stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was diluted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (2.28 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.18 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.54 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.5, 0.3 Hz), 7.10 (1H, ddt, J = 8.4, 2.3, 0.8 Hz), 7.27 (1H, dt, J = 2.1, 1.1 Hz). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.18 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.54 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.5, 0.3 Hz) , 7.10 (1H, ddt, J = 8.4, 2.3, 0.8 Hz), 7.27 (1H, dt, J = 2.1, 1.1 Hz).

b) 5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-술포닐클로라이드 b) 5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonylchloride

5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란(2.22 g)을 0°C에서 클로로술폰산(4 mL)에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(2.17 g)을 얻었다. 5-Chloro-2,3-dihydrobenzofuran (2.22 g) was added to chlorosulfonic acid (4 mL) at 0 °C, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 h. The reaction mixture was poured into ice water, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (2.17 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.15 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.55 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, dt, J = 2.3, 1.1 Hz), 7.27-7.32 (1H, m). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.15 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.55 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, dt, J = 2.3, 1.1 Hz) , 7.27-7.32 (1H, m).

c) 5-클로로벤조푸란-7-술포닐클로라이드 c) 5-chlorobenzofuran-7-sulfonylchloride

5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-술포닐클로라이드(1.00 g), NBS(842 mg), 과산화벤조일(96 mg) 및 클로로벤젠(15 mL) 혼합물을 1000°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(656 mg)을 얻었다. A mixture of 5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-sulfonylchloride (1.00 g), NBS (842 mg), benzoyl peroxide (96 mg) and chlorobenzene (15 mL) at 1000 °C for 1 h stirred for a while. The reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (656 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.95 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.2, 0.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.95 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.2, 0.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz).

d) N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-1-벤조푸란-7-술폰아미드d) N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-1-benzofuran-7-sulfonamide

THF(0.5 mL) 중 5-클로로벤조푸란-7-술포닐클로라이드(100 mg) 용액을 실온에서 피리딘(3 mL) 중 5-((3-아미노-2,6-디플루오로페닐)에티닐)-N-(4-메톡시벤질)피리미딘-2-아민(102 mg) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 감압하에 농축시켰다. 실온에서 잔류물에 TFA(2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 70°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액을 부은 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 분리하였다. 수득된 분획에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물(39 mg)을 얻었다. A solution of 5-chlorobenzofuran-7-sulfonylchloride (100 mg) in THF (0.5 mL) was prepared with 5-((3-amino-2,6-difluorophenyl)ethynyl in pyridine (3 mL) at room temperature. )-N-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-2-amine (102 mg) was added to a solution and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated under reduced pressure. TFA (2 mL) was added to the residue at room temperature, and the mixture was stirred at 70 °C for 2 h. The reaction mixture was poured with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and then extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain a residue. The residue was separated by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained fractions, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was washed with ethyl acetate/IPE and dried under reduced pressure to obtain the title compound (39 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.13-7.26 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.41 (2H, s), 10.72 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.11 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.13-7.26 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.56 (1H, d, J = 2.1) Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.41 (2H, s), 10.72 (1H, s).

실시예 174Example 174

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드5-Chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)-2-methyl Toxypyridine-3-sulfonamide

a) 5-클로로-N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드a) 5-chloro-N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-2-methoxypyridine-3-sulfonamide

5-클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드(359 mg), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)(74 mg), DIPEA(2.62 mL), 요오드화구리(I)(38 mg), 2-클로로-5-요오도피리미딘(313 mg) 및 DMSO(2.84 mL) 혼합물을 60°C에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물의 조정제물(393 mg)을 얻었다. 생성물은 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되었다. 5-Chloro-N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)-2-methoxypyridine-3-sulfonamide (359 mg), dichlorobis(tricyclohexylphosphine)palladium(II) (74 mg), DIPEA (2.62 mL), copper(I) iodide (38 mg), 2-chloro-5-iodopyrimidine (313 mg) and DMSO (2.84 mL) mixture at 60 °C for 1 h. stirred. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water at room temperature and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain a crude product (393 mg) of the title compound. The product was used in the next step without further purification.

MS: [M+H]+ 471.0. MS: [M+H] + 471.0.

b) 5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드b) 5-chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)-2 -Methoxypyridine-3-sulfonamide

5-클로로-N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드(100 mg), 트랜스-4-아미노시클로헥산올(48.9 mg), DIEPA(0.074 mL) 및 아세토니트릴(1.12 mL) 혼합물을 60°C에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 분리하였다. 수득된 분획에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸아세테이트/헥산으로 세척하여 표제 화합물(64.6 mg)을 얻었다. 5-chloro-N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-2-methoxypyridine-3-sulfonamide (100 mg), A mixture of trans-4-aminocyclohexanol (48.9 mg), DIEPA (0.074 mL) and acetonitrile (1.12 mL) was stirred at 60 °C for 5 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was separated by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained fractions, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was washed with ethyl acetate/hexane to obtain the title compound (64.6 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.38 (4H, m), 1.77-1.92 (4H, m), 3.34-3.45 (1H, m), 3.62-3.75 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.55 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 7.24-7.36 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.40-8.53 (3H, m), 10.45 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.18-1.38 (4H, m), 1.77-1.92 (4H, m), 3.34-3.45 (1H, m), 3.62-3.75 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.55 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 7.24-7.36 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.05 ( 1H, d, J = 2.4 Hz), 8.40-8.53 (3H, m), 10.45 (1H, s).

실시예 175Example 175

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-(((2R)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드5-chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2R)-1-hydroxypropan-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl )-2-Methoxypyridine-3-sulfonamide

5-클로로-N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드(100 mg), (R)-2-아미노프로판-1-올(31.9 mg), DIEPA(0.074 mL) 및 아세토니트릴(1.11 mL) 혼합물을 60°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 분리하였다. 수득된 분획에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸아세테이트/헥산으로 세척하여 표제 화합물(64.6 mg)을 얻었다. 5-chloro-N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-2-methoxypyridine-3-sulfonamide (100 mg), A mixture of (R)-2-aminopropan-1-ol (31.9 mg), DIEPA (0.074 mL) and acetonitrile (1.11 mL) was stirred at 60 °C for 3 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was separated by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained fractions, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was washed with ethyl acetate/hexane to obtain the title compound (64.6 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.46 (1H, dt, J = 10.7, 5.6 Hz), 3.89-4.08 (5H, m), 4.71 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.12-7.21 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.44-8.52 (3H, m), 10.45 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.12 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.46 (1H, dt, J = 10.7, 5.6 Hz), 3.89-4.08 (5H, m), 4.71 ( 1H, t, J = 5.7 Hz), 7.12-7.21 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.06 (1H, d) , J = 2.6 Hz), 8.44-8.52 (3H, m), 10.45 (1H, s).

실시예 176Example 176

2,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드2,5-dichloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)-3 -(hydroxymethyl)benzenesulfonamide

a) 에틸 3-(벤질티오)-2,5-디클로로벤조에이트a) ethyl 3-(benzylthio)-2,5-dichlorobenzoate

아질산아밀(8 mL)을 70°C에서 아세토니트릴(60 mL) 중 에틸 3-아미노-2,5-디클로로벤조에이트(5.0 g) 및 1,2-디벤질디술파이드(6.32 g) 용액에 적가하였다. 혼합물을 70°C에서 1시간 동안 교반하였다. 동일한 반응을 총 4회 반복하고, 반응 혼합물을 합하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH, 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 헥산으로 세척하여 표제 화합물(9.81 g)을 얻었다. Add amyl nitrite (8 mL) dropwise to a solution of ethyl 3-amino-2,5-dichlorobenzoate (5.0 g) and 1,2-dibenzyldisulfide (6.32 g) in acetonitrile (60 mL) at 70 °C did The mixture was stirred at 70 °C for 1 h. The same reaction was repeated a total of 4 times, and the reaction mixtures were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate/hexane) to obtain a residue. The obtained residue was washed with hexane to obtain the title compound (9.81 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42 (2H, s), 7.25-7.39 (3H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.4 Hz). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42 (2H, s), 7.25-7.39 (3H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.4 Hz).

b) (3-(벤질티오)-2,5-디클로로페닐)메탄올b) (3- (benzylthio) -2,5-dichlorophenyl) methanol

수소화 붕소나트륨(4.35 g)을 0°C에서 에탄올(70 mL) 중 염화칼슘(6.37 g) 용액에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 20 분 동안 교반하였다. THF(70 mL) 중 에틸 3-(벤질티오)-2,5-디클로로벤조에이트(9.80 g) 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0°C에서 10분, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 포화 염화암모늄 수용액으로 급냉시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물의 조정제물(8.42 g)을 얻었다. 생성물은 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되었다. Sodium borohydride (4.35 g) was added to a solution of calcium chloride (6.37 g) in ethanol (70 mL) at 0 °C, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 min. A solution of ethyl 3-(benzylthio)-2,5-dichlorobenzoate (9.80 g) in THF (70 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 0 °C for 10 min and at room temperature for 2 h. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution at 0 °C and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to obtain a crude product (8.42 g) of the title compound. The product was used in the next step without further purification.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.37 (2H, s), 4.52 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.57 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.26-7.38 (5H, m), 7.41-7.46 (2H, m). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.37 (2H, s), 4.52 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.57 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.26-7.38 (5H, m), 7.41-7.46 (2H, m).

c) 3-(벤질티오)-2,5-디클로로벤질아세테이트c) 3-(benzylthio)-2,5-dichlorobenzylacetate

무수 아세트산(3.2 mL)을 실온에서 THF(70 mL) 중 (3-(벤질티오)-2,5-디클로로페닐)메탄올(8.41 g), DMAP(0.687 g) 및 트리에틸아민(8 mL) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 50°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(8.15 g)을 얻었다. Acetic anhydride (3.2 mL) was dissolved in a solution of (3-(benzylthio)-2,5-dichlorophenyl)methanol (8.41 g), DMAP (0.687 g) and triethylamine (8 mL) in THF (70 mL) at room temperature. was added dropwise to The reaction mixture was stirred at 50 °C for 2 h. The reaction mixture was diluted with water at room temperature and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (8.15 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 (3H, s), 4.39 (2H, s), 5.11 (2H, s), 7.24-7.40 (4H, m), 7.41-7.49 (3H, m). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.10 (3H, s), 4.39 (2H, s), 5.11 (2H, s), 7.24-7.40 (4H, m), 7.41-7.49 (3H, m) ).

d) 2,5-디클로로-3-(클로로술포닐)벤질아세테이트d) 2,5-dichloro-3-(chlorosulfonyl)benzylacetate

NCS(12.7 g)를 0°C에서 아세트산(40 mL)-THF(10 mL)-물(10 mL) 중 3-(벤질티오)-2,5-디클로로벤질아세테이트(8.13 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(7.50 g)을 얻었다. NCS (12.7 g) was added to a solution of 3-(benzylthio)-2,5-dichlorobenzylacetate (8.13 g) in acetic acid (40 mL)-THF (10 mL)-water (10 mL) at 0 °C. . The mixture was stirred at room temperature for 1 h, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (7.50 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (3H, s), 5.14 (2H, s), 7.52 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.8 Hz). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.12 (3H, s), 5.14 (2H, s), 7.52 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.8 Hz) .

e) 2,5-디클로로-3-(N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)술파모일)벤질아세테이트e) 2,5-dichloro-3-(N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)benzylacetate

THF(10 mL) 중 2,5-디클로로-3-(클로로술포닐)벤질아세테이트(7.50 g) 용액을 70°C에서 피리딘(30 mL) 중 3-에티닐-2,4-디플루오로아닐린(3.30 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 1 N 염산으로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 IPE로 세척하여 표제 화합물(7.46 g)을 얻었다. A solution of 2,5-dichloro-3-(chlorosulfonyl)benzylacetate (7.50 g) in THF (10 mL) was mixed with 3-ethynyl-2,4-difluoroaniline in pyridine (30 mL) at 70 °C. (3.30 g) was added to the solution. The mixture was stirred at the same temperature for 1 h and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with 1 N hydrochloric acid at room temperature and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain a residue. The obtained residue was washed with IPE to give the title compound (7.46 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (3H, s), 4.86 (1H, s), 5.22 (2H, s), 7.13-7.22 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.84-7.87 (1H, m), 7.88-7.91 (1H, m), 10.78 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.13 (3H, s), 4.86 (1H, s), 5.22 (2H, s), 7.13-7.22 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.84-7.87 (1H, m), 7.88-7.91 (1H, m), 10.78 (1H, s).

f) 2,5-디클로로-3-(N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)벤질아세테이트f) 2,5-dichloro-3-(N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)benzylacetate

2,5-디클로로-3-(N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)술파모일)벤질아세테이트(1.45 g), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)(246 mg), DIPEA(9 mL), 요오드화구리(I)(127 mg), 2-클로로-5-요오도피리미딘-2-아민(1.04 g) 및 DMSO(10 mL) 혼합물을 60°C에서 1시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 동일한 반응을 총 2회 반복하고, 반응 혼합물을 합하고, 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(2.60 g)을 얻었다. 2,5-dichloro-3-(N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)benzylacetate (1.45 g), dichlorobis(tricyclohexylphosphine)palladium(II) ( 246 mg), DIPEA (9 mL), copper(I) iodide (127 mg), 2-chloro-5-iodopyrimidin-2-amine (1.04 g) and DMSO (10 mL) mixture at 60 °C. Stirred under microwave irradiation for 1 hour. The same reaction was repeated a total of 2 times, the reaction mixture was combined, cooled to room temperature, diluted with water and ethyl acetate, and the insoluble material was removed by filtration. The filtrate was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain a residue. The obtained residue was washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (2.60 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (3H, s), 5.23 (2H, s), 7.21-7.31 (1H, m), 7.41 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.86-7.93 (2H, m), 9.03 (2H, s), 10.89 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.12 (3H, s), 5.23 (2H, s), 7.21-7.31 (1H, m), 7.41 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.86-7.93 (2H, m), 9.03 (2H, s), 10.89 (1H, s).

g) 2,5-디클로로-3-(N-(2,4-디플루오로-3-((2-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)술파모일)벤질아세테이트g) 2,5-dichloro-3-(N-(2,4-difluoro-3-((2-(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl) Phenyl) sulfamoyl) benzyl acetate

2,5-디클로로-3-(N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)벤질아세테이트(300 mg), 트랜스-4-아미노시클로헥산올 염산(125 mg), DIEPA(0.20 mL) 및 THF(4 mL) 혼합물을 70°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 감압하에서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(243 mg)을 얻었다. 2,5-dichloro-3-(N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)benzylacetate (300 mg), trans A mixture of -4-aminocyclohexanol hydrochloric acid (125 mg), DIEPA (0.20 mL) and THF (4 mL) was stirred at 70 °C for 2 h. The reaction mixture was diluted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution at room temperature and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate under reduced pressure, and concentrated to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (243 mg).

MS: [M+H]+ 625.1. MS: [M+H] + 625.1.

h) 2,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드h) 2,5-dichloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl) -3-(hydroxymethyl)benzenesulfonamide

2 N 수산화나트륨 수용액(1 mL)을 실온에서 메탄올(4 mL) 중 2,5-디클로로-3-(N-(2,4-디플루오로-3-((2-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)술파모일)벤질아세테이트(243 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 1 N 염산으로 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(103 mg)을 얻었다. 2 N aqueous sodium hydroxide solution (1 mL) was dissolved in 2,5-dichloro-3-(N-(2,4-difluoro-3-((2-(trans-4-hydr)) in methanol (4 mL) at room temperature. Oxycyclohexyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)sulfamoyl)benzylacetate (243 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, the reaction mixture was neutralized with 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The obtained residue was washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (103 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.40 (4H, m), 1.78-1.92 (4H, m), 3.35-3.47 (1H, m), 3.61-3.78 (1H, m), 4.51-4.59 (1H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.75 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.13-7.22 (1H, m), 7.22-7.32 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.77-7.83 (2H, m), 8.40-8.54 (2H, m), 10.72 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.14-1.40 (4H, m), 1.78-1.92 (4H, m), 3.35-3.47 (1H, m), 3.61-3.78 (1H, m), 4.51 -4.59 (1H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.75 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.13-7.22 (1H, m), 7.22-7.32 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.77-7.83 (2H, m), 8.40-8.54 (2H, m), 10.72 (1H, s).

실시예 177Example 177

2,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((3-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)-1,2,4-트리아진-6-일)에티닐)페닐)-3-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드2,5-dichloro-N-(2,4-difluoro-3-((3-((trans-4-hydroxycyclohexyl)amino)-1,2,4-triazin-6-yl) ethynyl)phenyl)-3-(hydroxymethyl)benzenesulfonamide

a) 3-(N-(3-((3-아미노-1,2,4-트리아진-6-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-2,5-디클로로벤질아세테이트a) 3-(N-(3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)-2,5- dichlorobenzyl acetate

2,5-디클로로-3-(N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)술파모일)벤질아세테이트(4.50 g), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)(765 mg), DIPEA(27 mL), 요오드화구리(I)(395 mg), 6-브로모-1,2,4-트리아진-3-아민(2.36 g) 및 DMSO(30 mL) 혼합물을 100°C에서 1시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(2.78 g)을 얻었다. 2,5-dichloro-3-(N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)benzylacetate (4.50 g), dichlorobis(tricyclohexylphosphine)palladium(II) ( 765 mg), DIPEA (27 mL), copper(I) iodide (395 mg), 6-bromo-1,2,4-triazin-3-amine (2.36 g) and DMSO (30 mL) in a mixture of 100 Stirred under microwave irradiation at °C for 1 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water and ethyl acetate, and the insoluble material was removed by filtration. The filtrate was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain a residue. The obtained residue was washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (2.78 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.18-7.30 (1H, m), 7.37 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.69-8.04 (4H, m), 8.44 (1H, s), 10.86 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.12 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.18-7.30 (1H, m), 7.37 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.69-8.04 (4H, m), 8.44 (1H, s), 10.86 (1H, s).

b) 2,5-디클로로-3-(N-(3-((3-클로로-1,2,4-트리아진-6-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)벤질아세테이트b) 2,5-dichloro-3-(N-(3-((3-chloro-1,2,4-triazin-6-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl ) benzyl acetate

아질산아밀(1.9 mL)을 실온에서 DMF(5 mL)-아세토니트릴(20 mL) 중 3-(N-(3-((3-아미노-1,2,4-트리아진-6-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-2,5-디클로로벤질아세테이트(2.45 g) 및 염화구리(II)(1.25 g) 용액에 적가하였다. 혼합물을 50°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실온에서 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(1.28 g)을 얻었다. Amyl nitrite (1.9 mL) was dissolved in 3-(N-(3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-yl) in DMF (5 mL)-acetonitrile (20 mL) at room temperature) It was added dropwise to a solution of thynyl)-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)-2,5-dichlorobenzylacetate (2.45 g) and copper(II) chloride (1.25 g). The mixture was stirred at 50 °C for 3 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution at room temperature and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain a residue. The obtained residue was washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (1.28 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 1.5 Hz), 7.48 (1H, td, J = 9.0, 5.9 Hz), 7.88-7.93 (2H, m), 9.11 (1H, s), 10.95 (1H, brs). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.13 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 1.5 Hz), 7.48 (1H, td, J = 9.0) , 5.9 Hz), 7.88-7.93 (2H, m), 9.11 (1H, s), 10.95 (1H, brs).

c) 2,5-디클로로-3-(N-(2,4-디플루오로-3-((3-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)-1,2,4-트리아진-6-일)에티닐)페닐)술파모일)벤질아세테이트c) 2,5-dichloro-3-(N-(2,4-difluoro-3-((3-(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino)-1,2,4-triazine- 6-yl) ethynyl) phenyl) sulfamoyl) benzyl acetate

2,5-디클로로-3-(N-(3-((3-클로로-1,2,4-트리아진-6-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)벤질아세테이트(300 mg), DIPEA(0.2 mL), 트랜스-4-아미노시클로헥산올 염산(125 mg) 및 THF(4 mL) 혼합물을 60°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 감압하에서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(207 mg)을 얻었다. 2,5-dichloro-3-(N-(3-((3-chloro-1,2,4-triazin-6-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)benzyl A mixture of acetate (300 mg), DIPEA (0.2 mL), trans-4-aminocyclohexanol hydrochloric acid (125 mg) and THF (4 mL) was stirred at 60 °C for 1 h. The reaction mixture was diluted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution at room temperature and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate under reduced pressure, and concentrated to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (207 mg).

MS: [M+H]+ 626.0. MS: [M+H] + 626.0.

d) 2,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((3-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)-1,2,4-트리아진-6-일)에티닐)페닐)-3-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드d) 2,5-dichloro-N-(2,4-difluoro-3-((3-((trans-4-hydroxycyclohexyl)amino)-1,2,4-triazine-6- yl)ethynyl)phenyl)-3-(hydroxymethyl)benzenesulfonamide

2 N 수산화나트륨 수용액(1.5 mL)을 실온에서 메탄올(4 mL) 중 2,5-디클로로-3-(N-(2,4-디플루오로-3-((3-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)-1,2,4-트리아진-6-일)에티닐)페닐)술파모일)벤질아세테이트(275 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 1 N 염산으로 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(172 mg)을 얻었다. 2 N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 mL) was dissolved in 2,5-dichloro-3-(N-(2,4-difluoro-3-((3-(trans-4-hydr)) in methanol (4 mL) at room temperature. Oxycyclohexyl)amino)-1,2,4-triazin-6-yl)ethynyl)phenyl)sulfamoyl)benzylacetate (275 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, the reaction mixture was neutralized with 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The obtained residue was washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (172 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.44 (4H, m), 1.79-1.96 (4H, m), 3.37-3.48 (1H, m), 3.63-3.96 (1H, m), 4.57 (1H, brs), 4.63 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.75 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.20-7.28 (1H, m), 7.36 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.78-7.84 (2H, m), 8.04-8.67 (2H, m), 10.79 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.25-1.44 (4H, m), 1.79-1.96 (4H, m), 3.37-3.48 (1H, m), 3.63-3.96 (1H, m), 4.57 (1H, brs), 4.63 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.75 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.20-7.28 (1H, m), 7.36 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.78-7.84 (2H, m), 8.04-8.67 (2H, m), 10.79 (1H, s).

실시예 178Example 178

2,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((3-(((2R)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-1,2,4-트리아진-6-일)에티닐)페닐)-3-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드2,5-dichloro-N-(2,4-difluoro-3-((3-(((2R)-1-hydroxypropan-2-yl)amino)-1,2,4-triazine -6-yl)ethynyl)phenyl)-3-(hydroxymethyl)benzenesulfonamide

a) (R)-2,5-디클로로-3-(N-(2,4-디플루오로-3-((3-((1-히드록시프로판-2-일)아미노)-1,2,4-트리아진-6-일)에티닐)페닐)술파모일)벤질아세테이트a) (R)-2,5-dichloro-3-(N-(2,4-difluoro-3-((3-((1-hydroxypropan-2-yl)amino)-1,2 ,4-triazin-6-yl)ethynyl)phenyl)sulfamoyl)benzylacetate

2,5-디클로로-3-(N-(3-((3-클로로-1,2,4-트리아진-6-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)벤질아세테이트(300 mg), (R)-2-아미노프로판-1-올(62 mg), DIPEA(0.2 mL) 및 THF(4 mL) 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 감압하에서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(279 mg)을 얻었다. 2,5-dichloro-3-(N-(3-((3-chloro-1,2,4-triazin-6-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)benzyl A mixture of acetate (300 mg), (R)-2-aminopropan-1-ol (62 mg), DIPEA (0.2 mL) and THF (4 mL) was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was diluted with water at room temperature and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate under reduced pressure, and concentrated to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (279 mg).

MS: [M+H]+ 586.1. MS: [M+H] + 586.1.

b) 2,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((3-(((2R)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-1,2,4-트리아진-6-일)에티닐)페닐)-3-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드b) 2,5-dichloro-N-(2,4-difluoro-3-((3-(((2R)-1-hydroxypropan-2-yl)amino)-1,2,4- Triazin-6-yl)ethynyl)phenyl)-3-(hydroxymethyl)benzenesulfonamide

2 N 수산화나트륨 수용액(1.5 mL)을 실온에서 메탄올(4 mL) 중 (R)-2,5-디클로로-3-(N-(2,4-디플루오로-3-((3-((1-히드록시프로판-2-일)아미노)-1,2,4-트리아진-6-일)-에티닐)페닐)술파모일)벤질아세테이트(279 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 1 N 염산으로 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(139 mg)을 얻었다. 2N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 mL) was dissolved in (R)-2,5-dichloro-3-(N-(2,4-difluoro-3-((3-(() 1-Hydroxypropan-2-yl)amino)-1,2,4-triazin-6-yl)-ethynyl)phenyl)sulfamoyl)benzylacetate (279 mg) was added to a solution. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, the reaction mixture was neutralized with 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The obtained residue was washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (139 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.19 (3H, m), 3.35-3.43 (1H, m), 3.44-3.55 (1H, m), 3.87-4.31 (1H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.77 (1H, brs), 5.75 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.19-7.28 (1H, m), 7.36 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.78-7.83 (2H, m), 7.83-8.45 (1H, m), 8.47 (1H, s), 10.79 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.15-1.19 (3H, m), 3.35-3.43 (1H, m), 3.44-3.55 (1H, m), 3.87-4.31 (1H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.77 (1H, brs), 5.75 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.19-7.28 (1H, m), 7.36 (1H, td, J = 8.9, 5.9) Hz), 7.78-7.83 (2H, m), 7.83-8.45 (1H, m), 8.47 (1H, s), 10.79 (1H, s).

실시예 179Example 179

2,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((3-(옥세탄-3-일아미노)-1,2,4-트리아진-6-일)에티닐)페닐)-3-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드2,5-dichloro-N-(2,4-difluoro-3-((3-(oxetan-3-ylamino)-1,2,4-triazin-6-yl)ethynyl)phenyl )-3-(hydroxymethyl)benzenesulfonamide

a) 2,5-디클로로-3-(N-(2,4-디플루오로-3-((3-(옥세탄-3-일아미노)-1,2,4-트리아진-6-일)에티닐)페닐)술파모일)벤질아세테이트a) 2,5-dichloro-3-(N-(2,4-difluoro-3-((3-(oxetan-3-ylamino)-1,2,4-triazin-6-yl) ) ethynyl) phenyl) sulfamoyl) benzyl acetate

2,5-디클로로-3-(N-(3-((3-클로로-1,2,4-트리아진-6-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)벤질아세테이트(300 mg), 옥세탄-3-아민(60 mg), DIPEA(0.2 mL) 및 THF(4 mL) 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 감압하에서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(277 mg)을 얻었다. 2,5-dichloro-3-(N-(3-((3-chloro-1,2,4-triazin-6-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)benzyl A mixture of acetate (300 mg), oxetan-3-amine (60 mg), DIPEA (0.2 mL) and THF (4 mL) was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was diluted with water at room temperature and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate under reduced pressure, and concentrated to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (277 mg).

MS: [M+H]+ 584.0. MS: [M+H] + 584.0.

b) 2,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((3-(옥세탄-3-일아미노)-1,2,4-트리아진-6-일)에티닐)페닐)-3-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드b) 2,5-dichloro-N-(2,4-difluoro-3-((3-(oxetan-3-ylamino)-1,2,4-triazin-6-yl)ethynyl) )phenyl)-3-(hydroxymethyl)benzenesulfonamide

2 N 수산화나트륨 수용액(1.5 mL)을 실온에서 메탄올(4 mL) 중 2,5-디클로로-3-(N-(2,4-디플루오로-3-((3-(옥세탄-3-일아미노)-1,2,4-트리아진-6-일)-에티닐)페닐)술파모일)벤질아세테이트(277 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 1 N 염산으로 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(175 mg)을 얻었다. 2 N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 mL) was dissolved in 2,5-dichloro-3-(N-(2,4-difluoro-3-((3-(oxetane-3- ylamino)-1,2,4-triazin-6-yl)-ethynyl)phenyl)sulfamoyl)benzylacetate (277 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, the reaction mixture was neutralized with 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The obtained residue was washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (175 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.58 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.63 (2H, d, J = 4.3 Hz), 4.81 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.89-5.17 (1H, m), 5.75 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.18-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.75-7.87 (2H, m), 8.53 (1H, s), 8.80-9.52 (1H, m), 10.80 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.58 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.63 (2H, d, J = 4.3 Hz), 4.81 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.89 -5.17 (1H, m), 5.75 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.18-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.75-7.87 (2H, m) ), 8.53 (1H, s), 8.80-9.52 (1H, m), 10.80 (1H, s).

실시예 180Example 180

2,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-(((2R)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드2,5-dichloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2R)-1-hydroxypropan-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl )phenyl)-3-(hydroxymethyl)benzenesulfonamide

2,5-디클로로-3-(N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)벤질아세테이트(300 mg), (R)-2-아미노프로판-1-올(62 mg), DIPEA(0.2 mL) 및 THF(4 mL) 혼합물을 60°C에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 감압하에서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 메탄올(4 mL)에 용해시키고, 수득된 용액에 실온에서 2 N 수산화나트륨 수용액(1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 1 N 염산으로 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(209 mg)을 얻었다. 2,5-dichloro-3-(N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)benzylacetate (300 mg), ( A mixture of R)-2-aminopropan-1-ol (62 mg), DIPEA (0.2 mL) and THF (4 mL) was stirred at 60 °C overnight. The reaction mixture was diluted with water at room temperature and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate under reduced pressure, and concentrated to obtain a residue. The residue was dissolved in methanol (4 mL), and 2 N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 mL) was added to the obtained solution at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, the reaction mixture was neutralized with 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The obtained residue was washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (209 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.26-3.37 (1H, m), 3.46 (1H, dt, J = 10.6, 5.3 Hz), 3.95-4.08 (1H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.76 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.13-7.22 (1H, m), 7.27 (1H, td, J = 8.8, 5.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.77-7.83 (2H, m), 8.47 (2H, brs), 10.73 (1H, brs). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.13 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.26-3.37 (1H, m), 3.46 (1H, dt, J = 10.6, 5.3 Hz), 3.95- 4.08 (1H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.76 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.13-7.22 (1H, m) ), 7.27 (1H, td, J = 8.8, 5.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.77-7.83 (2H, m), 8.47 (2H, brs), 10.73 (1H, brs) .

2,5-디클로로-3-(N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)벤질아세테이트(300 mg), (S)-2-아미노프로판-1-올(82mg), DIPEA(0.2mL) 및 THF(3 mL) 혼합물을 60°C에서 6시간 동안 교반하고, 수득된 반응 혼합물을 위와 동일한 방법으로 처리함으로써, 실시예 180의 이성질체, 2,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-(((2S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드(실시예 180a; 235 mg), 를 수득하였다. 2,5-dichloro-3-(N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)benzylacetate (300 mg), ( By stirring a mixture of S)-2-aminopropan-1-ol (82 mg), DIPEA (0.2 mL) and THF (3 mL) at 60 °C for 6 hours, and treating the obtained reaction mixture in the same manner as above, Isomer of Example 180, 2,5-dichloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2S)-1-hydroxypropan-2-yl)amino)pyrimidine- 5-yl)ethynyl)phenyl)-3-(hydroxymethyl)benzenesulfonamide (Example 180a; 235 mg), was obtained.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.26-3.38 (1H, m), 3.41-3.51 (1H, m), 3.96-4.05 (1H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.72 (1H, brs), 5.76 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.13-7.33 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.76-7.85 (2H, m), 8.47 (2H, brs), 10.74 (1H, brs). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.13 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.26-3.38 (1H, m), 3.41-3.51 (1H, m), 3.96-4.05 (1H, m) ), 4.63 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.72 (1H, brs), 5.76 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.13-7.33 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.76-7.85 (2H, m), 8.47 (2H, brs), 10.74 (1H, brs).

실시예 181Example 181

2,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드2,5-dichloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-(oxetan-3-ylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)-3-(hydroxy methyl)benzenesulfonamide

2,5-디클로로-3-(N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)벤질아세테이트(300 mg), 옥세탄-3-아민(60 mg), DIPEA(0.2 mL) 및 THF(4 mL) 혼합물을 60°C에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 감압하에서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 메탄올(4 mL)에 용해시키고, 수득된 용액에 실온에서 2 N 수산화나트륨 수용액(1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 1 N 염산으로 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(243 mg)을 얻었다. 2,5-dichloro-3-(N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)benzylacetate (300 mg), jade A mixture of cetan-3-amine (60 mg), DIPEA (0.2 mL) and THF (4 mL) was stirred at 60 °C overnight. The reaction mixture was diluted with water at room temperature and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate under reduced pressure, and concentrated to obtain a residue. The residue was dissolved in methanol (4 mL), and 2 N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 mL) was added to the obtained solution at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, the reaction mixture was neutralized with 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The obtained residue was washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (243 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.53 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.77 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.88-5.03 (1H, m), 5.75 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.14-7.23 (1H, m), 7.29 (1H, td, J = 8.8, 5.9 Hz), 7.77-7.80 (1H, m), 7.80-7.83 (1H, m), 8.51 (2H, s), 8.58 (1H, d, J = 6.0 Hz), 10.73 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.53 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.77 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.88 -5.03 (1H, m), 5.75 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.14-7.23 (1H, m), 7.29 (1H, td, J = 8.8, 5.9 Hz), 7.77-7.80 (1H, m) ), 7.80-7.83 (1H, m), 8.51 (2H, s), 8.58 (1H, d, J = 6.0 Hz), 10.73 (1H, s).

실시예 182Example 182

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-2-(메틸아미노)피리딘-3-술폰아미드5-chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)-2-( Methylamino)pyridine-3-sulfonamide

a) 5-클로로-N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-2-(메틸아미노)피리딘-3-술폰아미드a) 5-chloro-N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-2-(methylamino)pyridine-3-sulfonamide

5-클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)-2-(메틸아미노)피리딘-3-술폰아미드(321 mg), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)(66 mg), DIPEA(2.35 mL), 요오드화구리(I)(34 mg), 2-클로로-5-요오도피리미딘(280 mg) 및 DMSO(2.55 mL) 혼합물을 60°C에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(256 mg)을 얻었다. 5-Chloro-N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)-2-(methylamino)pyridine-3-sulfonamide (321 mg), dichlorobis(tricyclohexylphosphine)palladium ( II) (66 mg), DIPEA (2.35 mL), copper(I) iodide (34 mg), 2-chloro-5-iodopyrimidine (280 mg), and DMSO (2.55 mL) in 1 mixture at 60 °C. stirred for hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain a residue. The obtained residue was washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (256 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.91 (3H, d, J = 4.5 Hz), 6.62-6.70 (1H, m), 7.23-7.31 (1H, m), 7.41 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.03 (2H, s), 10.62 (1H, brs). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.91 (3H, d, J = 4.5 Hz), 6.62-6.70 (1H, m), 7.23-7.31 (1H, m), 7.41 (1H, td, J) = 8.9, 6.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.03 (2H, s), 10.62 (1H, brs).

b) 5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-2-(메틸아미노)피리딘-3-술폰아미드b) 5-chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)-2 -(methylamino)pyridine-3-sulfonamide

5-클로로-N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-2-(메틸아미노)피리딘-3-술폰아미드(128 mg), 트랜스-4-아미노시클로헥산올(62.7 mg), DIEPA(0.095 mL) 및 아세토니트릴(1.4 mL) 혼합물을 60°C에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 분리하였다. 수득된 분획에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸아세테이트/헥산으로 세척하여 표제 화합물(49.5 mg)을 얻었다. 5-chloro-N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-2-(methylamino)pyridine-3-sulfonamide (128 mg ), trans-4-aminocyclohexanol (62.7 mg), DIEPA (0.095 mL) and acetonitrile (1.4 mL) were stirred at 60 °C for 8 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was separated by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained fractions, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was washed with ethyl acetate/hexane to obtain the title compound (49.5 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.39 (4H, m), 1.75-1.93 (4H, m), 2.87 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.28-3.46 (2H, m), 3.60-3.76 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.85 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.10-7.23 (2H, m, J = 6.2 Hz), 7.63-7.68 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.43 (2H, brs). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.14-1.39 (4H, m), 1.75-1.93 (4H, m), 2.87 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.28-3.46 (2H, m) ), 3.60-3.76 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.85 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.10-7.23 (2H, m, J = 6.2 Hz), 7.63 -7.68 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.43 (2H, brs).

실시예 183Example 183

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-(((2R)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-2-(메틸아미노)피리딘-3-술폰아미드5-chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2R)-1-hydroxypropan-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl )-2-(methylamino)pyridine-3-sulfonamide

5-클로로-N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-2-(메틸아미노)피리딘-3-술폰아미드(128 mg), (R)-2-아미노프로판-1-올(40.9 mg), DIEPA(0.095 mL) 및 아세토니트릴(1.4 mL) 혼합물을 60°C에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC(C18, 이동상:물/아세토니트릴(0.1% TFA-함유시스템))로 분리하였다. 수득된 분획에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸아세테이트/헥산으로 세척하여 표제 화합물(86.7 mg)을 얻었다. 5-chloro-N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-2-(methylamino)pyridine-3-sulfonamide (128 mg ), (R)-2-aminopropan-1-ol (40.9 mg), DIEPA (0.095 mL) and acetonitrile (1.4 mL) were stirred at 60 °C for 6 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was separated by HPLC (C18, mobile phase: water/acetonitrile (0.1% TFA-containing system)). A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained fractions, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was washed with ethyl acetate/hexane to obtain the title compound (86.7 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.90 (3H, d, J = 4.7 Hz), 3.25-3.35 (1H, m), 3.46 (1H, dt, J = 10.6, 5.5 Hz), 3.94-4.07 (1H, m), 4.72 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.82-6.91 (1H, m), 7.00-7.11 (1H, m), 7.24 (1H, td, J = 9.0, 6.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46 (2H, brs), 10.55 (1H, brs). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.12 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.90 (3H, d, J = 4.7 Hz), 3.25-3.35 (1H, m), 3.46 (1H, dt, J = 10.6, 5.5 Hz), 3.94-4.07 (1H, m), 4.72 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.82-6.91 (1H, m), 7.00-7.11 (1H, m), 7.24 (1H, td, J = 9.0, 6.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46 (2H, brs), 10.55 (1H, brs).

실시예 184Example 184

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-(((2R)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-술폰아미드5-chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2R)-1-hydroxypropan-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl )-3-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-sulfonamide

a) 5-클로로-7-(N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일아세테이트a) 5-chloro-7-(N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)-2,3-dihydrobenzo furan-3-yl acetate

5-클로로-7-(N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일아세테이트(2.44 g), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)(421 mg), DIPEA(16 mL), 요오드화구리(I)(217 mg), 2-클로로-5-요오도피리미딘(1.65 g) 및 DMSO(16 mL) 혼합물을 60°C에서 1시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여액을 에틸아세테이트로 추출하고, 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(2.33 g)을 얻었다. 5-Chloro-7-(N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-3-ylacetate (2.44 g), dichlorobis(tri Cyclohexylphosphine)palladium(II) (421 mg), DIPEA (16 mL), copper(I) iodide (217 mg), 2-chloro-5-iodopyrimidine (1.65 g) and DMSO (16 mL) The mixture was stirred under microwave irradiation at 60 °C for 1 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water and ethyl acetate, and the insoluble material was removed by filtration. The filtrate was extracted with ethyl acetate, and the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain a residue. The obtained residue was washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (2.33 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.03 (3H, s), 4.60-4.69 (1H, m), 4.71-4.81 (1H, m), 6.25 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz), 7.21-7.31 (1H, m), 7.37 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.04 (2H, s), 10.56 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.03 (3H, s), 4.60-4.69 (1H, m), 4.71-4.81 (1H, m), 6.25 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz ), 7.21-7.31 (1H, m), 7.37 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.04 (2H, s), 10.56 (1H, s).

b) 5-클로로-7-(N-(2,4-디플루오로-3-((2-(((R)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)술파모일)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일아세테이트b) 5-chloro-7-(N-(2,4-difluoro-3-((2-(((R)-1-hydroxypropan-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl )ethynyl)phenyl)sulfamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl acetate

5-디클로로-7-(N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일아세테이트(600 mg), (R)-2-아미노프로판-1-올(125 mg), DIPEA(0.4 mL) 및 THF(6 mL) 혼합물을 70°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 감압하에서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(628 mg)을 얻었다. 5-dichloro-7-(N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran- A mixture of 3-ylacetate (600 mg), (R)-2-aminopropan-1-ol (125 mg), DIPEA (0.4 mL) and THF (6 mL) was stirred at 70 °C for 2 h. The reaction mixture was diluted with water at room temperature and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate under reduced pressure, and concentrated to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (628 mg).

MS: [M+H]+ 579.1. MS: [M+H] + 579.1.

c) 5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-(((2R)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-술폰아미드c) 5-chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2R)-1-hydroxypropan-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl )phenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-sulfonamide

2 N 수산화나트륨 수용액(2.5 mL)을 실온에서 메탄올(5 mL) 중 5-클로로-7-(N-(2,4-디플루오로-3-((2-(((R)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)술파모일)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일아세테이트(628 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 1 N 염산으로 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(417 mg)을 얻었다. 2-N aqueous sodium hydroxide solution (2.5 mL) was dissolved in 5-chloro-7-(N-(2,4-difluoro-3-((2-(((R)-1- Hydroxypropan-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)sulfamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-3-ylacetate (628 mg) was added to a solution. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, the reaction mixture was neutralized with 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The obtained residue was washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (417 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.26-3.38 (1H, m), 3.46 (1H, dt, J = 10.7, 5.5 Hz), 3.94-4.09 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 10.3, 6.8 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.28-5.39 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.11-7.29 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.47 (2H, brs), 10.37 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.13 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.26-3.38 (1H, m), 3.46 (1H, dt, J = 10.7, 5.5 Hz), 3.94- 4.09 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 10.3, 6.8 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.28-5.39 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.11-7.29 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.47 (2H, brs), 10.37 (1H, s).

실시예 185Example 185

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-술폰아미드5-Chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)-3-hydro Roxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-sulfonamide

a) 5-클로로-7-(N-(2,4-디플루오로-3-((2-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)술파모일)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일아세테이트a) 5-chloro-7-(N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl )sulfamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl acetate

5-디클로로-7-(N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일아세테이트(600 mg), 트랜스-4-아미노시클로헥산올(192 mg), DIPEA(0.4 mL) 및 THF(6 mL) 혼합물을 60°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 감압하에서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(538 mg)을 얻었다. 5-dichloro-7-(N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)sulfamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran- A mixture of 3-ylacetate (600 mg), trans-4-aminocyclohexanol (192 mg), DIPEA (0.4 mL) and THF (6 mL) was stirred at 60 °C for 1 h. The reaction mixture was diluted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution at room temperature and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate under reduced pressure, and concentrated to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (538 mg).

MS: [M+H]+ 619.1. MS: [M+H] + 619.1.

b) 5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-술폰아미드b) 5-chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)-3 -Hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-sulfonamide

2 N 수산화나트륨 수용액(2 mL)을 실온에서 메탄올(5 mL) 중 5-클로로-7-(N-(2,4-디플루오로-3-((2-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)술파모일)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일아세테이트(538 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 1 N 염산으로 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(363 mg)을 얻었다. 2-N aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) was dissolved in 5-chloro-7-(N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hydroxy Cyclohexyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)sulfamoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-3-ylacetate (538 mg) was added to a solution. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, the reaction mixture was neutralized with 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The obtained residue was washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (363 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.37 (4H, m), 1.77-1.94 (4H, m), 3.34-3.46 (1H, m), 3.64-3.77 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10.2, 3.2 Hz), 4.56 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 5.28-5.37 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.12-7.29 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.46 (2H, d, J = 12.2 Hz), 10.37 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.17-1.37 (4H, m), 1.77-1.94 (4H, m), 3.34-3.46 (1H, m), 3.64-3.77 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10.2, 3.2 Hz), 4.56 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 5.28-5.37 (1H, m), 5.94 ( 1H, d, J = 5.6 Hz), 7.12-7.29 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.74 (1H, d, J) = 8.0 Hz), 8.46 (2H, d, J = 12.2 Hz), and 10.37 (1H, s).

실시예 186Example 186

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-(((2R)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-술폰아미드(디히드로벤조푸란 고리 잔기의 절대 배치를 갖지 않는 광학 이성질체)5-chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2R)-1-hydroxypropan-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl )-3-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-sulfonamide (the optical isomer with no absolute configuration of the dihydrobenzofuran ring moiety)

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-(((2R)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-술폰아미드(150 mg)를 HPLC(CHIRALPAC AD, 이동상:헥산/2-프로판올(450/550, v/v))로 광학적으로 분리하고, 앞서 용리된 피크의 분획을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물(43.5 mg)을 얻었다. 5-chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2R)-1-hydroxypropan-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl )-3-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-sulfonamide (150 mg) by HPLC (CHIRALPAC AD, mobile phase: hexane/2-propanol (450/550, v/v)) was optically separated, and a fraction of the previously eluted peak was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was washed with ethyl acetate/IPE and dried under reduced pressure to obtain the title compound (43.5 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.26-3.37 (1H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 3.94-4.09 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.28-5.37 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.11-7.31 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.47 (2H, brs), 10.37 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.13 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.26-3.37 (1H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 3.94-4.09 (1H, m) ), 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.28-5.37 (1H, m) , 5.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.11-7.31 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.47 (2H, brs), 10.37 (1H, s).

실시예 187Example 187

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-(((2R)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-술폰아미드(디히드로벤조푸란 고리 잔기의 절대 배치를 갖지 않는 광학 이성질체)5-chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2R)-1-hydroxypropan-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl )-3-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-sulfonamide (the optical isomer with no absolute configuration of the dihydrobenzofuran ring moiety)

실시예 186에서 나타낸 광학 분리 단계에서, 나중에 용리되는 피크 분획을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물(60.3 mg)을 얻었다. In the optical separation step shown in Example 186, the peak fraction eluting later was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was washed with ethyl acetate/IPE and dried under reduced pressure to obtain the title compound (60.3 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.26-3.37 (1H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 3.97-4.06 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.28-5.37 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.12-7.29 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.47 (2H, brs), 10.37 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.13 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.26-3.37 (1H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 3.97-4.06 (1H, m) ), 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.28-5.37 (1H, m) , 5.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.12-7.29 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.47 (2H, brs), 10.37 (1H, s).

실시예 188Example 188

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-2-메틸피리딘-3-술폰아미드5-Chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)-2-methyl Pyridine-3-sulfonamide

a) 5-클로로-N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-2-메틸피리딘-3-술폰아미드a) 5-chloro-N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-2-methylpyridine-3-sulfonamide

2-클로로-5-요오도피리미딘(225 mg), 5-클로로-N-(3-에티닐-2,4-디플루오로페닐)-2-메틸피리딘-3-술폰아미드(265 mg), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)(58 mg), 요오드화구리(I)(30 mg), DIPEA(2.1 mL) 및 DMSO(2.1 mL) 혼합물을 60°C에서 1시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 물로 희석하고, 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(307 mg)을 얻었다. 2-Chloro-5-iodopyrimidine (225 mg), 5-chloro-N-(3-ethynyl-2,4-difluorophenyl)-2-methylpyridine-3-sulfonamide (265 mg) A mixture of dichlorobis(tricyclohexylphosphine)palladium(II) (58 mg), copper(I) iodide (30 mg), DIPEA (2.1 mL) and DMSO (2.1 mL) was microwaved at 60 °C for 1 h. Stir under irradiation. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water, and the insoluble material was removed by filtration. The filtrate was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (307 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (3H, s), 7.23 (1H, td, J = 8.9, 1.4 Hz), 7.41 (1H, td, J = 9.0, 6.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.02 (2H, s), 10.91 (1H, brs). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.77 (3H, s), 7.23 (1H, td, J = 8.9, 1.4 Hz), 7.41 (1H, td, J = 9.0, 6.0 Hz), 8.06 ( 1H, d, J = 2.2 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.02 (2H, s), 10.91 (1H, brs).

b) 5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-2-메틸피리딘-3-술폰아미드b) 5-chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)-2 -Methylpyridine-3-sulfonamide

5-클로로-N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-2-메틸피리딘-3-술폰아미드(70 mg), 트랜스-4-아미노시클로헥산올(32 mg), DIEPA(0.08 mL), 아세토니트릴(3 mL) 및 THF(3 mL) 혼합물을 80°C에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 감압하에서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하고 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(63 mg)을 얻었다. 5-Chloro-N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-2-methylpyridine-3-sulfonamide (70 mg), trans A mixture of -4-aminocyclohexanol (32 mg), DIEPA (0.08 mL), acetonitrile (3 mL) and THF (3 mL) was stirred at 80 °C overnight. The reaction mixture was diluted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate under reduced pressure, and concentrated to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) and washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (63 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.41 (4H, m), 1.73-1.95 (4H, m), 2.76 (3H, s), 3.31-3.47 (1H, m), 3.58-3.79 (1H, m), 4.56 (1H, brs), 7.15-7.26 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.35-8.56 (2H, m), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.82 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.11-1.41 (4H, m), 1.73-1.95 (4H, m), 2.76 (3H, s), 3.31-3.47 (1H, m), 3.58-3.79 (1H, m), 4.56 (1H, brs), 7.15-7.26 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.06 ( 1H, d, J = 2.4 Hz), 8.35-8.56 (2H, m), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.82 (1H, s).

실시예 189Example 189

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-(((2R)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-2-메틸피리딘-3-술폰아미드5-chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2R)-1-hydroxypropan-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl )-2-methylpyridine-3-sulfonamide

5-클로로-N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-2-메틸피리딘-3-술폰아미드(70 mg), (R)-2-아미노프로판-1-올(24 mg), DIEPA(0.08 mL), 아세토니트릴(3 mL) 및 THF(3 mL) 혼합물을 80°C에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 감압하에서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하고 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(60 mg)을 얻었다. 5-chloro-N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-2-methylpyridine-3-sulfonamide (70 mg), ( A mixture of R)-2-aminopropan-1-ol (24 mg), DIEPA (0.08 mL), acetonitrile (3 mL) and THF (3 mL) was stirred at 80 °C overnight. The reaction mixture was diluted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate under reduced pressure, and concentrated to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) and washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (60 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.76 (3H, s), 3.23-3.54 (2H, m), 3.91-4.10 (1H, m), 4.72 (1H, brs), 7.15-7.26 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46 (2H, brs), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.82 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.12 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.76 (3H, s), 3.23-3.54 (2H, m), 3.91-4.10 (1H, m), 4.72 (1H, brs), 7.15-7.26 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.9, 6.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.2 Hz) 2.4 Hz), 8.46 (2H, brs), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), and 10.82 (1H, s).

실시예 190Example 190

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-술폰아미드(광학 이성질체)5-Chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)-3-hydro Roxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-sulfonamide (enantiomer)

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-술폰아미드(150 mg)를 SFC(CHIRALCEL AD-H, 이동상:CO2/메탄올(600/400, v/v))로 광학적으로 분리하고, 앞서 용리된 피크의 분획을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물(44.5 mg)을 얻었다. 5-Chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)-3-hydro Optical separation of roxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-sulfonamide (150 mg) by SFC (CHIRALCEL AD-H, mobile phase: CO 2 /methanol (600/400, v/v)) and a fraction of the previously eluted peak was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was washed with ethyl acetate/IPE and dried under reduced pressure to obtain the title compound (44.5 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.39 (4H, m), 1.77-1.92 (4H, m), 3.34-3.46 (1H, m), 3.63-3.78 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.56 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 5.27-5.38 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.10-7.30 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.46 (2H, d, J = 11.6 Hz), 10.37 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.13-1.39 (4H, m), 1.77-1.92 (4H, m), 3.34-3.46 (1H, m), 3.63-3.78 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.56 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 5.27-5.38 (1H, m), 5.94 ( 1H, d, J = 5.5 Hz), 7.10-7.30 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.74 (1H, d, J) = 8.0 Hz), 8.46 (2H, d, J = 11.6 Hz), and 10.37 (1H, s).

실시예 191Example 191

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-술폰아미드(광학 이성질체)5-Chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)-3-hydro Roxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-sulfonamide (enantiomer)

실시예 190에서 나타낸 광학 분리 단계에서, 나중에 용리되는 피크 분획을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸아세테이트/IPE로 세척하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물(50.8 mg)을 얻었다. In the optical separation step shown in Example 190, the peak fraction eluting later was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was washed with ethyl acetate/IPE and dried under reduced pressure to obtain the title compound (50.8 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.40 (4H, m), 1.78-1.92 (4H, m), 3.35-3.46 (1H, m), 3.64-3.78 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.56 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 5.27-5.38 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.10-7.30 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.47 (2H, d, J = 11.2 Hz), 10.37 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.13-1.40 (4H, m), 1.78-1.92 (4H, m), 3.35-3.46 (1H, m), 3.64-3.78 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J = 10.3, 3.1 Hz), 4.56 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 5.27-5.38 (1H, m), 5.94 ( 1H, d, J = 5.5 Hz), 7.10-7.30 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.74 (1H, d, J) = 7.9 Hz), 8.47 (2H, d, J = 11.2 Hz), 10.37 (1H, s).

실시예 192Example 192

N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-4-술폰아미드N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-6-chloro-1-methyl-1H-indazole-4-sulfonamide

a) 4-(벤질티오)-6-클로로-1-메틸-1H-인다졸a) 4-(benzylthio)-6-chloro-1-methyl-1H-indazole

4-브로모-6-클로로-1H-인다졸(740 mg), 요오도메탄(0.23 mL), 탄산세슘(1.34 g), THF(12 mL) 및 DMF(3 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 4-브로모-6-클로로-1-메틸-1H-인다졸 및 4-브로모-6-클로로-2-메틸-2H-인다졸의 혼합물(735 mg)을 얻었다. 이 혼합물(730 mg), 벤질머캅탄(0.40 mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(68 mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(83 mg), DIPEA(1.10 mL) 및 톨루엔(10 mL)의 혼합물을 100°C에서 1시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(592 mg)을 얻었다. A mixture of 4-bromo-6-chloro-1H-indazole (740 mg), iodomethane (0.23 mL), cesium carbonate (1.34 g), THF (12 mL) and DMF (3 mL) was stirred at room temperature in 1 stirred for hours. The reaction mixture was filtered to remove insoluble material and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexanes) to provide 4-bromo-6-chloro-1-methyl-1H-indazole and 4-bromo-6-chloro-2-methyl-2H-indazole. A mixture of sols (735 mg) was obtained. This mixture (730 mg), benzylmercaptan (0.40 mL), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)(68 mg), 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene (83 mg), A mixture of DIPEA (1.10 mL) and toluene (10 mL) was stirred at 100 °C for 1 h under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered to remove insoluble material and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (592 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.01 (3H, s), 4.44 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.21-7.37 (3H, m), 7.37-7.46 (2H, m), 7.63-7.68 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 1.0 Hz). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.01 (3H, s), 4.44 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.21-7.37 (3H, m), 7.37- 7.46 (2H, m), 7.63-7.68 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 1.0 Hz).

b) 6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-4-술포닐클로라이드 b) 6-chloro-1-methyl-1H-indazole-4-sulfonylchloride

NCS(410 mg)를 실온에서 아세트산(6 mL) 중 4-(벤질티오)-6-클로로-1-메틸-1H-인다졸(205 mg) 및 물(1.5 mL) 혼합 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(176 mg)을 얻었다. NCS (410 mg) was added to a mixed solution of 4-(benzylthio)-6-chloro-1-methyl-1H-indazole (205 mg) and water (1.5 mL) in acetic acid (6 mL) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (176 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.03 (3H, s), 7.27 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 1.7, 0.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 0.9 Hz). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.03 (3H, s), 7.27 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 1.7, 0.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 0.9 Hz).

c) N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-4-술폰아미드c) N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-6-chloro-1-methyl-1H-indazole-4-sulfonamide

6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-4-술포닐클로라이드(78 mg)을 실온에서 피리딘(3 mL) 중 5-((3-아미노-2,6-디플루오로페닐)에티닐)-N-(4-메톡시벤질)피리미딘-2-아민(90 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 실온에서 잔류물에 TFA(2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 70°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하고 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(91 mg)을 얻었다. 6-Chloro-1-methyl-1H-indazole-4-sulfonylchloride (78 mg) was dissolved in 5-((3-amino-2,6-difluorophenyl)ethynyl in pyridine (3 mL) at room temperature. )-N-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-2-amine (90 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was diluted with toluene and concentrated to give a residue. TFA (2 mL) was added to the residue at room temperature, and the mixture was stirred at 70 °C for 2 h. The reaction mixture was diluted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) and washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (91 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.10 (3H, s), 7.11-7.28 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.45 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 1.6, 1.0 Hz), 8.40 (2H, s), 10.70 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.10 (3H, s), 7.11-7.28 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.45 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.06 ( 1H, d, J = 0.9 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 1.6, 1.0 Hz), 8.40 (2H, s), 10.70 (1H, s).

실시예 193Example 193

5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-(((2S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-2-메틸피리딘-3-술폰아미드5-chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2S)-1-hydroxypropan-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl )-2-methylpyridine-3-sulfonamide

5-클로로-N-(3-((2-클로로피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-2-메틸피리딘-3-술폰아미드(70 mg), (S)-2-아미노프로판-1-올(26 mg), DIEPA(0.08 mL), 아세토니트릴(3 mL) 및 THF(3 mL) 혼합물을 80°C에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 감압하에서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하고 에틸아세테이트/IPE로 세척하여 표제 화합물(56 mg)을 얻었다. 5-chloro-N-(3-((2-chloropyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-2-methylpyridine-3-sulfonamide (70 mg), ( A mixture of S)-2-aminopropan-1-ol (26 mg), DIEPA (0.08 mL), acetonitrile (3 mL) and THF (3 mL) was stirred at 80 °C overnight. The reaction mixture was diluted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate under reduced pressure, and concentrated to obtain a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) and washed with ethyl acetate/IPE to obtain the title compound (56 mg).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.77 (3H, s), 3.24-3.54 (2H, m), 3.91-4.11 (1H, m), 4.72 (1H, brs), 7.15-7.26 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.46 (2H, brs), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.82 (1H, s). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.12 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.77 (3H, s), 3.24-3.54 (2H, m), 3.91-4.11 (1H, m), 4.72 (1H, brs), 7.15-7.26 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.2 Hz) 2.3 Hz), 8.46 (2H, brs), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), and 10.82 (1H, s).

다음 표에서의 실시예 39 내지 104, 113 내지 122, 132 내지 135, 139, 142 내지 144, 146 내지 148, 151 또는 152, 154 내지 157, 160 또는 161, 164, 166 또는 167, 169 또는 170, 172, 194 내지 196의 화합물은 전술한 실시예에 나타낸 방법 또는 이것에 준하는 방법에 따라 제조하였다. 실시예 화합물을 다음의 표에 나타내었다. 표에서 MS는 측정된 값을 나타낸다.Examples 39 to 104, 113 to 122, 132 to 135, 139, 142 to 144, 146 to 148, 151 or 152, 154 to 157, 160 or 161, 164, 166 or 167, 169 or 170 in the table below; Compounds 172 and 194 to 196 were prepared according to the method shown in the above-mentioned Examples or a method similar thereto. Example compounds are shown in the table below. In the table, MS represents the measured value.

[표 1-1][Table 1-1]

Figure 112019024243852-pct00097
Figure 112019024243852-pct00097

[표 1-2][Table 1-2]

Figure 112019024243852-pct00098
Figure 112019024243852-pct00098

[표 1-3][Table 1-3]

Figure 112019024243852-pct00099
Figure 112019024243852-pct00099

[표 1-4][Table 1-4]

Figure 112019024243852-pct00100
Figure 112019024243852-pct00100

Figure 112019024243852-pct00101
Figure 112019024243852-pct00101

[표 1-5][Table 1-5]

Figure 112019024243852-pct00102
Figure 112019024243852-pct00102

Figure 112019024243852-pct00103
Figure 112019024243852-pct00103

[표 1-6][Table 1-6]

Figure 112019024243852-pct00104
Figure 112019024243852-pct00104

Figure 112019024243852-pct00105
Figure 112019024243852-pct00105

[표 1-7][Table 1-7]

Figure 112019024243852-pct00106
Figure 112019024243852-pct00106

[표 1-8][Table 1-8]

Figure 112019024243852-pct00107
Figure 112019024243852-pct00107

[표 1-9][Table 1-9]

Figure 112019024243852-pct00108
Figure 112019024243852-pct00108

[표 1-10][Table 1-10]

Figure 112019024243852-pct00109
Figure 112019024243852-pct00109

Figure 112019024243852-pct00110
Figure 112019024243852-pct00110

[표 1-11][Table 1-11]

Figure 112019024243852-pct00111
Figure 112019024243852-pct00111

Figure 112019024243852-pct00112
Figure 112019024243852-pct00112

[표 1-12][Table 1-12]

Figure 112019024243852-pct00113
Figure 112019024243852-pct00113

Figure 112019024243852-pct00114
Figure 112019024243852-pct00114

[표 1-13] [Table 1-13]

Figure 112019024243852-pct00115
Figure 112019024243852-pct00115

Figure 112019024243852-pct00116
Figure 112019024243852-pct00116

[표 1-14][Table 1-14]

Figure 112019024243852-pct00117
Figure 112019024243852-pct00117

Figure 112019024243852-pct00118
Figure 112019024243852-pct00118

[표 1-15][Table 1-15]

Figure 112019024243852-pct00119
Figure 112019024243852-pct00119

Figure 112019024243852-pct00120
Figure 112019024243852-pct00120

[표 1-16][Table 1-16]

Figure 112019024243852-pct00121
Figure 112019024243852-pct00121

Figure 112019024243852-pct00122
Figure 112019024243852-pct00122

[표 1-17][Table 1-17]

Figure 112019024243852-pct00123
Figure 112019024243852-pct00123

Figure 112019024243852-pct00124
Figure 112019024243852-pct00124

[표 1-18][Table 1-18]

Figure 112019024243852-pct00125
Figure 112019024243852-pct00125

Figure 112019024243852-pct00126
Figure 112019024243852-pct00126

[표 1-19][Table 1-19]

Figure 112019024243852-pct00127
Figure 112019024243852-pct00127

Figure 112019024243852-pct00128
Figure 112019024243852-pct00128

[표 1-20][Table 1-20]

Figure 112019024243852-pct00129
Figure 112019024243852-pct00129

Figure 112019024243852-pct00130
Figure 112019024243852-pct00130

[표 1-21][Table 1-21]

Figure 112019024243852-pct00131
Figure 112019024243852-pct00131

Figure 112019024243852-pct00132
Figure 112019024243852-pct00132

[표 1-22][Table 1-22]

Figure 112019024243852-pct00133
Figure 112019024243852-pct00133

Figure 112019024243852-pct00134
Figure 112019024243852-pct00134

[표 1-23][Table 1-23]

Figure 112019024243852-pct00135
Figure 112019024243852-pct00135

Figure 112019024243852-pct00136
Figure 112019024243852-pct00136

[표 1-24][Table 1-24]

Figure 112019024243852-pct00137
Figure 112019024243852-pct00137

Figure 112019024243852-pct00138
Figure 112019024243852-pct00138

[표 1-25][Table 1-25]

Figure 112019024243852-pct00139
Figure 112019024243852-pct00139

Figure 112019024243852-pct00140
Figure 112019024243852-pct00140

[표 1-26][Table 1-26]

Figure 112019024243852-pct00141
Figure 112019024243852-pct00141

Figure 112019024243852-pct00142
Figure 112019024243852-pct00142

[표 1-27][Table 1-27]

Figure 112019024243852-pct00143
Figure 112019024243852-pct00143

Figure 112019024243852-pct00144
Figure 112019024243852-pct00144

[표 1-28][Table 1-28]

Figure 112019024243852-pct00145
Figure 112019024243852-pct00145

Figure 112019024243852-pct00146
Figure 112019024243852-pct00146

[표 1-29][Table 1-29]

Figure 112019024243852-pct00147
Figure 112019024243852-pct00147

Figure 112019024243852-pct00148
Figure 112019024243852-pct00148

[표 1-30][Table 1-30]

Figure 112019024243852-pct00149
Figure 112019024243852-pct00149

Figure 112019024243852-pct00150
Figure 112019024243852-pct00150

[표 1-31][Table 1-31]

Figure 112019024243852-pct00151
Figure 112019024243852-pct00151

Figure 112019024243852-pct00152
Figure 112019024243852-pct00152

[표 1-32][Table 1-32]

Figure 112019024243852-pct00153
Figure 112019024243852-pct00153

Figure 112019024243852-pct00154
Figure 112019024243852-pct00154

[표 1-33][Table 1-33]

Figure 112019024243852-pct00155
Figure 112019024243852-pct00155

다음 표에서의 참조예 1 내지 105, 107 또는 108, 110, 112 내지 121의 화합물은 전술한 실시예에 나타낸 방법 또는 이것에 준하는 방법에 따라 제조하였다. 참조예 화합물을 다음의 표에 나타내었다. 표에서 MS는 측정된 값을 나타낸다. The compounds of Reference Examples 1 to 105, 107 or 108, 110, 112 to 121 in the following table were prepared according to the method shown in the above-mentioned Example or a method similar thereto. Reference example compounds are shown in the table below. In the table, MS represents the measured value.

[표 2-1][Table 2-1]

Figure 112019024243852-pct00156
Figure 112019024243852-pct00156

[표 2-2][Table 2-2]

Figure 112019024243852-pct00157
Figure 112019024243852-pct00157

Figure 112019024243852-pct00158
Figure 112019024243852-pct00158

[표 2-3][Table 2-3]

Figure 112019024243852-pct00159
Figure 112019024243852-pct00159

Figure 112019024243852-pct00160
Figure 112019024243852-pct00160

[표 2-4][Table 2-4]

Figure 112019024243852-pct00161
Figure 112019024243852-pct00161

[표 2-5][Table 2-5]

Figure 112019024243852-pct00162
Figure 112019024243852-pct00162

[표 2-6][Table 2-6]

Figure 112019024243852-pct00163
Figure 112019024243852-pct00163

Figure 112019024243852-pct00164
Figure 112019024243852-pct00164

[표 2-7][Table 2-7]

Figure 112019024243852-pct00165
Figure 112019024243852-pct00165

Figure 112019024243852-pct00166
Figure 112019024243852-pct00166

[표 2-8][Table 2-8]

Figure 112019024243852-pct00167
Figure 112019024243852-pct00167

Figure 112019024243852-pct00168
Figure 112019024243852-pct00168

[표 2-9][Table 2-9]

Figure 112019024243852-pct00169
Figure 112019024243852-pct00169

Figure 112019024243852-pct00170
Figure 112019024243852-pct00170

[표 2-10][Table 2-10]

Figure 112019024243852-pct00171
Figure 112019024243852-pct00171

Figure 112019024243852-pct00172
Figure 112019024243852-pct00172

[표 2-11][Table 2-11]

Figure 112019024243852-pct00173
Figure 112019024243852-pct00173

Figure 112019024243852-pct00174
Figure 112019024243852-pct00174

[표 2-12][Table 2-12]

Figure 112019024243852-pct00175
Figure 112019024243852-pct00175

Figure 112019024243852-pct00176
Figure 112019024243852-pct00176

[표 2-13][Table 2-13]

Figure 112019024243852-pct00177
Figure 112019024243852-pct00177

Figure 112019024243852-pct00178
Figure 112019024243852-pct00178

[표 2-14][Table 2-14]

Figure 112019024243852-pct00179
Figure 112019024243852-pct00179

Figure 112019024243852-pct00180
Figure 112019024243852-pct00180

[표 2-15][Table 2-15]

Figure 112019024243852-pct00181
Figure 112019024243852-pct00181

Figure 112019024243852-pct00182
Figure 112019024243852-pct00182

[표 2-16][Table 2-16]

Figure 112019024243852-pct00183
Figure 112019024243852-pct00183

Figure 112019024243852-pct00184
Figure 112019024243852-pct00184

[표 2-17][Table 2-17]

Figure 112019024243852-pct00185
Figure 112019024243852-pct00185

Figure 112019024243852-pct00186
Figure 112019024243852-pct00186

[표 2-18][Table 2-18]

Figure 112019024243852-pct00187
Figure 112019024243852-pct00187

[표 2-19][Table 2-19]

Figure 112019024243852-pct00188
Figure 112019024243852-pct00188

[표 2-20][Table 2-20]

Figure 112019024243852-pct00189
Figure 112019024243852-pct00189

[표 2-21][Table 2-21]

Figure 112019024243852-pct00190
Figure 112019024243852-pct00190

실험 실시예 1Experimental Example 1

GCN2 효소 억제 분석GCN2 Enzyme Inhibition Assay

실시예 1 내지 38, 105 내지 112, 123 내지 126, 129 내지 131, 136 내지 138, 140, 141, 145, 149, 150, 153, 158, 159, 162, 163, 165, 168, 171, 173 내지 186, 188 내지 191의 화합물의 GCN2 효소 억제 활성을 측정하였다. Examples 1-38, 105-112, 123-126, 129-131, 136-138, 140, 141, 145, 149, 150, 153, 158, 159, 162, 163, 165, 168, 171, 173- The GCN2 enzyme inhibitory activity of the compounds of 186, 188 to 191 was measured.

본 발명의 화합물의 GCN2 효소 억제 활성은 Carna Biosciences, Inc.로부터 구입한 인간 GCN2 전장 단백질(수탁번호 Q9P2K8.3)을 사용하여 평가하였다. GCN2 효소를 -70°C에서 보존하여 사용하였다. The GCN2 enzyme inhibitory activity of the compounds of the present invention was evaluated using human GCN2 full-length protein (Accession No. Q9P2K8.3) purchased from Carna Biosciences, Inc. GCN2 enzyme was preserved at -70 °C for use.

시험 화합물의 GCN2 효소 억제 활성은 LanthaScreenTR-FRET 방법(Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer, ThermoFisher 제조)으로 측정하였다. 분석 완충액(20 mM HEPES(pH 7.5), 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0.01% Tween-20, 1 mM EGTA)으로 희석된 시험 화합물(6 μM)을 각각의 384 웰 플레이트(최종농도 3 μM)에 2 μL씩 첨가하였다. 이어서, 분석 완충액으로 희석한 GCN2 효소 용액을 각각의 웰에 2 μL씩 첨가하였다. 웰의 일부에는 효소 용액을 첨가하지 않고 대조군을 얻었다. 실온에서 1시간 동안 배양한 후, 390 nM GFP-EIF2alpha 생리 단백질 기질(ThermoFisher)을 함유한 570 μM ATP 용액을 2 μL씩 첨가 하였다. 실온에서 1시간 반응시킨 후, 4 nM 테르븀-표지 항-eIF2alpha[pSer52] 항체(ThermoFisher)가 용해되어 있는 TR-FRET 희석 완충액(ThermoFisher)을 2 μL씩 각각의 웰에 첨가하였다. 실온에서 1시간 방치한 후, 시간분해형광측정(time decomposition fluorescence measurement)을 platereader Envision(PerkinElmer 제조)에서 수행하였다. 화합물 농도 3 μM에서의 각각의 화합물의 억제 활성을 효소 용액을 첨가하지 않은 대조군의 형광강도를 100% 억제로 하여, 상대 활성 값으로서 계산하였다. 그 결과를 표 3-1 및 3-2에 나타내었다. The GCN2 enzyme inhibitory activity of the test compound was measured by the LanthaScreenTR-FRET method (Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer, manufactured by ThermoFisher). Test compounds (6 μM) diluted in assay buffer (20 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM MgCl 2 , 2 mM DTT, 0.01% Tween-20, 1 mM EGTA) were added to each 384 well plate (final concentration 3 μM). ) was added 2 μL each. Then, 2 μL of GCN2 enzyme solution diluted with assay buffer was added to each well. A control was obtained without adding the enzyme solution to a portion of the wells. After incubation at room temperature for 1 hour, 2 μL of 570 μM ATP solution containing 390 nM GFP-EIF2alpha physiological protein substrate (ThermoFisher) was added. After incubation at room temperature for 1 hour, 2 μL of TR-FRET dilution buffer (ThermoFisher) in which 4 nM terbium-labeled anti-eIF2alpha[pSer52] antibody (ThermoFisher) was dissolved was added to each well. After standing at room temperature for 1 hour, time decomposition fluorescence measurement was performed on a platereader Envision (manufactured by PerkinElmer). The inhibitory activity of each compound at a compound concentration of 3 μM was calculated as a relative activity value by taking the fluorescence intensity of the control group to which no enzyme solution was added as 100% inhibition. The results are shown in Tables 3-1 and 3-2.

[표 3-1][Table 3-1]

Figure 112019024243852-pct00191
Figure 112019024243852-pct00191

Figure 112019024243852-pct00192
Figure 112019024243852-pct00192

[표 3-2][Table 3-2]

Figure 112019024243852-pct00193
Figure 112019024243852-pct00193

Figure 112019024243852-pct00194
Figure 112019024243852-pct00194

결과로부터, 본 발명의 화합물이 GCN2 억제 활성을 가진다는 것이 규명되었다. From the results, it was clarified that the compound of the present invention has GCN2 inhibitory activity.

실험 실시예 2Experimental Example 2

시험관내 세포 증식 억제 분석In vitro cell proliferation inhibition assay

실시예 1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, 13 내지 15, 17 내지 20, 23 내지 26, 31, 33, 37, 38, 129, 130, 137, 138, 140, 141, 145, 149, 150, 153, 154, 158, 159, 162, 163, 165, 168, 171, 173 내지 193의 화합물의 암세포 증식 억제 활성을 시험관내에서 평가하였다. Examples 1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, 13 to 15, 17 to 20, 23 to 26, 31, 33, 37, 38, 129, 130, 137, 138, 140, 141, 145, The inhibitory activity of the compounds of 149, 150, 153, 154, 158, 159, 162, 163, 165, 168, 171, 173 to 193 was evaluated in vitro.

ATCC(American Type Culture Collection)로부터 수득한 골육종 세포주 U-2-OS의 세포 현탁액(40 μL)(1000 세포/웰)을 McCoy's 5A 저아미노산 매체(아미노산 함량 25%)를 사용하여 384 플레이트에 파종하였다. 파종된 세포를 최장 24시간 동안 밤새 배양하였다(37°C, 5% CO2). 각각의 실시예 화합물을 DMSO(10 MM)에 용해시키고, TECAN HP D300(TECAN)을 사용하여 웰에 전달하고, 플레이트를 72시간동안 배양하였다(37°C, 5% CO2). 화합물을 첨가하지 않은 웰을 대조군으로서 유사하게 처리하였다. 화합물 처리 전(처리되지 않은 군)과 화합물 처리 72시간 후, 실온에서 평형화된 CellTiter-Glo(등록 상표) 발광 세포 생존능(Luminescent Cell Viability) 분석 시약(Promega KK)을 각각의 웰 내의 세포에 첨가하였다(40 μL/well). 10분간 배양한 후, 세포 생존능 마커인 ATP의 양으로 세포 증식 억제율을 측정하였다. ARVO MX(PerkinElmer)를 사용하여 ATP 량을 나타내는 세포의 발광을 측정하였다. 비처리군, 실시예 화합물 용액을 첨가하지 않은 대조군 및 실시예 화합물을 첨가한 처리군의 발광 값을 기준으로, 화합물 농도 100 nM에서 시험 화합물의 세포 증식 억제율(%)을 다음의 식으로 산출하였고, 그 결과를 표 4-1 및 4-2에 나타내었다. A cell suspension (40 μL) (1000 cells/well) of the osteosarcoma cell line U-2-OS obtained from the American Type Culture Collection (ATCC) was seeded on 384 plates using McCoy's 5A low amino acid medium (amino acid content 25%). . Seed cells were incubated overnight (37 °C, 5% CO 2 ) for up to 24 h. Each example compound was dissolved in DMSO (10 mM), transferred to wells using a TECAN HP D300 (TECAN), and the plate was incubated for 72 hours (37 °C, 5% CO 2 ). Wells to which no compound was added were similarly treated as controls. CellTiter-Glo (registered trademark) Luminescent Cell Viability Assay Reagent (Promega KK) equilibrated at room temperature before compound treatment (untreated group) and 72 hours after compound treatment was added to the cells in each well (40 μL/well). After incubation for 10 minutes, the cell proliferation inhibition rate was measured by the amount of ATP, which is a cell viability marker. Using ARVO MX (PerkinElmer), the luminescence of cells showing the amount of ATP was measured. Based on the luminescence values of the untreated group, the control group to which the Example compound solution was not added, and the treatment group to which the Example compound was added, the cell proliferation inhibition rate (%) of the test compound at a compound concentration of 100 nM was calculated by the following formula. , the results are shown in Tables 4-1 and 4-2.

억제율(%) = (1-(처리군의 발광값 - 비처리군의 발광값) ÷ (대조군의 발광값 - 비처리군의 발광값)) Х 100Inhibition rate (%) = (1-(luminescence value of treated group - luminescence value of untreated group) ÷ (luminescence value of control group - luminescence value of untreated group)) Х 100

[표 4-1][Table 4-1]

Figure 112019024243852-pct00195
Figure 112019024243852-pct00195

[표 4-2][Table 4-2]

Figure 112019024243852-pct00196
Figure 112019024243852-pct00196

Figure 112019024243852-pct00197
Figure 112019024243852-pct00197

결과로부터, 본 발명의 화합물이 골육종 세포주 U-2-OS의 증식 억제 활성을 가진다는 것이 규명되었다. From the results, it was confirmed that the compound of the present invention has proliferation inhibitory activity of the osteosarcoma cell line U-2-OS.

실험 실시예 3Experimental Example 3

시험관내 ATF4 발현 억제 분석In vitro ATF4 expression inhibition assay

ATCC(American Type Culture Collection)로부터 수득한 인간 급성 림프구성 백혈병 세포주 CCRF-CEM의 세포 현탁액(40μL)(500000세포/웰)을 RPMI1640 매체를 사용하여 12 웰 플레이트에 파종하였다. 파종된 세포를 최장 24시간 동안 밤새 배양하였다(37°C, 5% CO2). L-아스파라기나제(Sigma-Aldrich Co. LLC.)를 PBS에 용해시키고, 각각의 웰에서 0.1 U/mL의 최종 농도로 처리하였다. 또한, 각각의 시험 화합물을 DMSO(10 MM)에 용해시키고, TECAN HP D300(TECAN)을 사용하여 웰에 전달하고, 플레이트를 4시간동안 배양하였다(37°C, 5% CO2). 화합물을 첨가하지 않은 웰을 대조군으로서 유사하게 처리하였다. 단백질 추출물(10% 글리세롤, 1% 나트륨도데실술페이트, 62.5 mM 트리스-HCl[pH 7.5], 프로테아제 및 포스파타아제 억제제[Complete mini 및 PhosSTOP, Sigma-Aldrich Co. LLC])을 사용하여 단백질을 추출하고, 이에 웨스턴 블롯(Western blot)을 가하였다. A cell suspension (40 μL) (500000 cells/well) of the human acute lymphocytic leukemia cell line CCRF-CEM obtained from ATCC (American Type Culture Collection) was seeded in a 12-well plate using RPMI1640 medium. Seed cells were incubated overnight (37 °C, 5% CO 2 ) for up to 24 h. L-asparaginase (Sigma-Aldrich Co. LLC.) was dissolved in PBS and treated at a final concentration of 0.1 U/mL in each well. In addition, each test compound was dissolved in DMSO (10 mM), transferred to the wells using a TECAN HP D300 (TECAN), and the plate was incubated for 4 h (37 °C, 5% CO 2 ). Wells to which no compound was added were similarly treated as controls. Protein extraction using protein extract (10% glycerol, 1% sodium dodecyl sulfate, 62.5 mM Tris-HCl [pH 7.5], protease and phosphatase inhibitors [Complete mini and PhosSTOP, Sigma-Aldrich Co. LLC]) and Western blot was applied thereto.

단백질 추출액을 BCA 단백질 분석 키트(Thermo Scientific)로 단백질을 정량하고 7.5 내지 15% SDS-PAGE 겔(DRC)로 전기영동한 후, 겔 중의 단백질을 PVDF 멤브레인으로 옮겼다. 멤브레인을 시작 블록 T20(PBS) 블로킹 완충액(Thermo Scientific)으로 차단시켰다. ATF4 항체(세포 신호전달)를 Can Get Signal(등록 상표) 면역작용 촉진 용액 I(Immunoreaction Enhancer Solution I, Toyobo)로 1000배 희석하고 4°C에서 밤새 반응시켰다. 다음날, HRP-결합 항-토끼 면역글로불린(세포 신호전달)을 Can Get Signal(등록 상표) 면역작용 촉진 용액 II(Toyobo)로 5000배 희석시키고 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 그 후, ImmunoStar LD(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)를 사용하여 화학발광을 수행하였도, LAS-3000 이미지 분석 장치(Fuji Film Co., Ltd.)로 발광 강도를 측정하였다. 또한 ATF4의 발현량을 멀티 게이지 Ver.3.1(Fuji Film Co., Ltd.)를 이용하여 발광 강도를 정량화하여 수치화하였다. The protein extract was quantified with a BCA protein analysis kit (Thermo Scientific) and electrophoresed on a 7.5-15% SDS-PAGE gel (DRC), and then the protein in the gel was transferred to a PVDF membrane. The membrane was blocked with starting block T20 (PBS) blocking buffer (Thermo Scientific). ATF4 antibody (cell signaling) was diluted 1000-fold with Can Get Signal (registered trademark) Immunoreaction Enhancer Solution I (Toyobo) and reacted overnight at 4 °C. The next day, HRP-binding anti-rabbit immunoglobulin (cell signaling) was diluted 5000-fold with Can Get Signal (registered trademark) Immunostimulating Solution II (Toyobo) and reacted for 1 hour at room temperature. Thereafter, although chemiluminescence was performed using ImmunoStar LD (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), the luminescence intensity was measured with a LAS-3000 image analysis device (Fuji Film Co., Ltd.). In addition, the expression level of ATF4 was quantified by quantifying the emission intensity using multi-gauge Ver.3.1 (Fuji Film Co., Ltd.).

실시예 화합물 용액을 첨가하지 않은 대조군 및 실시예 화합물을 첨가한 처리군의 ATF4 발현 레벨을 기준으로, 화합물 농도 400 nM에서 시험 화합물의 ATF4 발현 억제율(%)을 다음의 식으로 산출하였고, 그 결과를 표 5에 나타내었다. Based on the ATF4 expression level of the control group to which the Example compound solution was not added and the treatment group to which the Example compound was added, the ATF4 expression inhibition rate (%) of the test compound at a compound concentration of 400 nM was calculated by the following formula, the result is shown in Table 5.

ATF4 발현 억제율(%) = (1-(처리군의 ATF4 발현 레벨) ÷ (대조군의 ATF4 발현 레벨)) Х 100 ATF4 expression inhibition rate (%) = (1-(ATF4 expression level of treatment group) ÷ (ATF4 expression level of control group)) Х 100

[표 5][Table 5]

Figure 112019024243852-pct00198
Figure 112019024243852-pct00198

결과로부터, 본 발명의 화합물이 시험관내에서 L-아스파라기나제의 존재하에 ATF4 발현을 억제하는 활성을 가진다는 것이 규명되었다. From the results, it was clarified that the compound of the present invention has the activity of inhibiting ATF4 expression in the presence of L-asparaginase in vitro.

실험 실시예 4Experimental Example 4

생체내 ATF4 발현 억제 분석In vivo ATF4 expression inhibition assay

ATCC(American Type Culture Collection)로부터 수득한 100만의 인간 급성 림프성 백혈병 세포주 CCRF-CEM을 Matrigel 용액(Corning)에 현탁하여, 6 주령의 암컷 SCID 마우스(CLEA Japan, Inc.)에 주사하여 피하 이식하였다. 이식 후 종양 체적 약 200 내지 1000 mm3 크기로 종양이 심어진 마우스를 선택하여, 실험군 당 3 마리의 마우스를 사용하였다. 종양 제거 32시간 및 8시간 전, L-아스파라기나제(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.)를 1000 U/kg의 용량으로 피하 투여하였다. 화합물의 0.5% 메틸셀룰로오스 현탁액을 종양 제거 8시간 전 10 mg/kg의 용량으로 경구 투여하였다. 종양 제거 후, 단백질 추출물(10% 글리세롤, 1% 나트륨도데실술페이트, 62.5 mM 트리스-HCl[pH 7.5], 프로테아제 및 포스파타아제 억제제[Complete mini 및 PhosSTOP, Sigma-Aldrich Co. LLC])을 함유한 Lysing Matrix I 튜브(MP Biomedicals)를 사용하여 단백질을 추출하고, 이에 웨스턴 블롯(Western blot)을 가하였다. One million human acute lymphoblastic leukemia cell line CCRF-CEM obtained from ATCC (American Type Culture Collection) was suspended in Matrigel solution (Corning) and injected subcutaneously into 6-week-old female SCID mice (CLEA Japan, Inc.). . After transplantation, a tumor implanted with a tumor volume of about 200 to 1000 mm 3 was selected, and 3 mice per experimental group were used. 32 hours and 8 hours before tumor removal, L-asparaginase (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) was administered subcutaneously at a dose of 1000 U/kg. A 0.5% methylcellulose suspension of the compound was orally administered at a dose of 10 mg/kg 8 hours before tumor removal. After tumor removal, containing protein extract (10% glycerol, 1% sodium dodecyl sulfate, 62.5 mM Tris-HCl [pH 7.5], protease and phosphatase inhibitors [Complete mini and PhosSTOP, Sigma-Aldrich Co. LLC]) Proteins were extracted using one Lysing Matrix I tube (MP Biomedicals), and Western blot was applied thereto.

단백질 추출액을 BCA 단백질 분석 키트(Thermo Scientific)로 단백질을 정량하고 7.5 내지 15% SDS-PAGE 겔(DRC)로 전기영동한 후, 겔 중의 단백질을 PVDF 멤브레인으로 옮겼다. 멤브레인을 시작 블록 T20(PBS) 블로킹 완충액(Thermo Scientific)으로 차단시켰다. ATF4 항체(세포 신호전달)를 Can Get Signal(등록 상표) 면역작용 촉진 용액 I(Immunoreaction Enhancer Solution I, Toyobo)로 1000배 희석하고 4°C에서 밤새 반응시켰다. 다음날, HRP-결합 항-토끼 면역글로불린(세포 신호전달)을 Can Get Signal(등록 상표) 면역작용 촉진 용액 II(Toyobo)로 5000배 희석시키고 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 그 후, ImmunoStar LD(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)를 사용하여 화학발광을 수행하였도, LAS-3000 이미지 분석 장치(Fuji Film Co., Ltd.)로 발광 강도를 측정하였다. 또한 ATF4의 발현량을 멀티 게이지 Ver.3.1(Fuji Film Co., Ltd.)를 이용하여 발광 강도를 정량화하여 수치화하였다. The protein extract was quantified with a BCA protein analysis kit (Thermo Scientific) and electrophoresed on a 7.5-15% SDS-PAGE gel (DRC), and then the protein in the gel was transferred to a PVDF membrane. The membrane was blocked with starting block T20 (PBS) blocking buffer (Thermo Scientific). ATF4 antibody (cell signaling) was diluted 1000-fold with Can Get Signal (registered trademark) Immunoreaction Enhancer Solution I (Toyobo) and reacted overnight at 4 °C. The next day, HRP-binding anti-rabbit immunoglobulin (cell signaling) was diluted 5000-fold with Can Get Signal (registered trademark) Immunostimulating Solution II (Toyobo) and reacted for 1 hour at room temperature. Thereafter, although chemiluminescence was performed using ImmunoStar LD (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), the luminescence intensity was measured with a LAS-3000 image analysis device (Fuji Film Co., Ltd.). In addition, the expression level of ATF4 was quantified by quantifying the emission intensity using multi-gauge Ver.3.1 (Fuji Film Co., Ltd.).

실시예 화합물을 함유하지 않은 0.5% 메틸셀룰로스 현탁액을 경구 투여한 대조군 및 실시예 화합물 현탁액을 경구 투여한 처리군의 ATF4 발현 레벨을 기준으로, 화합물 투여량 10 mg/kg에서 시험 화합물의 ATF4 발현 억제율(%)을 다음의 식으로 산출하였고, 그 결과를 표 6에 나타내었다. ATF4 expression inhibition rate of the test compound at a compound dose of 10 mg/kg based on the ATF4 expression level of the control group to which the 0.5% methylcellulose suspension containing no Example compound was orally administered and the treatment group to which the Example compound suspension was orally administered (%) was calculated by the following formula, and the results are shown in Table 6.

ATF4 발현 억제율(%) = (1-(처리군의 ATF4 발현 레벨) ÷ (대조군의 ATF4 발현 레벨)) Х 100 ATF4 expression inhibition rate (%) = (1-(ATF4 expression level of treatment group) ÷ (ATF4 expression level of control group)) Х 100

[표 6][Table 6]

Figure 112019024243852-pct00199
Figure 112019024243852-pct00199

위의 결과로부터, 본 발명의 화합물이 생체내에서 L-아스파라기나제의 존재하에 ATF4 발현을 억제하는 활성을 가진다는 것이 규명되었다. From the above results, it was clarified that the compound of the present invention has the activity of inhibiting ATF4 expression in the presence of L-asparaginase in vivo.

실험 실시예 5Experimental Example 5

아스파라기나제 병용 시험관내 종양 증식 억제 분석Asparaginase Combination In Vitro Tumor Growth Inhibition Assay

ATCC(American Type Culture Collection)로부터 수득한 인간 급성 림프구성 백혈병 세포주 CCRF-CEM의 세포 현탁액(40μL)(5000세포/웰)을 RPMI1640 매체를 사용하여 384 웰 플레이트에 파종하였다. 파종된 세포를 최장 24시간 동안 밤새 배양하였다(37°C, 5% CO2). L-아스파라기나제(Sigma-Aldrich Co. LLC.)를 PBS에 용해시키고, 각각의 웰에서 0.1 U/mL의 최종 농도로 처리하였다. 또한, 각각의 시험 화합물을 DMSO(10 MM)에 용해시키고, TECAN HP D300(TECAN)을 사용하여 웰에 전달하고, 플레이트를 72시간동안 배양하였다(37°C, 5% CO2). 화합물을 첨가하지 않은 웰을 대조군으로서 유사하게 처리하였다. 화합물 처리 72시간 후, 실온에서 평형화된 CellTiter-Glo(등록 상표) 발광 세포 생존능(Luminescent Cell Viability) 분석 시약(Promega KK)을 각각의 웰 내의 세포에 첨가하였다(40 μL/well). 10분간 배양한 후, 세포 생존능 마커인 ATP의 양으로 세포 증식 억제율을 측정하였다. A cell suspension (40 μL) (5000 cells/well) of the human acute lymphocytic leukemia cell line CCRF-CEM obtained from ATCC (American Type Culture Collection) was seeded in a 384-well plate using RPMI1640 medium. Seed cells were incubated overnight (37 °C, 5% CO 2 ) for up to 24 h. L-asparaginase (Sigma-Aldrich Co. LLC.) was dissolved in PBS and treated at a final concentration of 0.1 U/mL in each well. In addition, each test compound was dissolved in DMSO (10 mM), transferred to the wells using a TECAN HP D300 (TECAN), and the plate was incubated for 72 h (37 °C, 5% CO 2 ). Wells to which no compound was added were similarly treated as controls. After 72 hours of compound treatment, CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay Reagent (Promega KK) equilibrated at room temperature was added to the cells in each well (40 μL/well). After incubation for 10 minutes, the cell proliferation inhibition rate was measured by the amount of ATP, which is a cell viability marker.

ARVO MX(PerkinElmer)를 사용하여 ATP 량을 나타내는 세포의 발광을 측정하였다. 시험 화합물 용액을 첨가하지 않은 대조군 및 시험 화합물을 첨가한 처리군의 발광 값을 기준으로, 화합물 농도 100 nM에서 시험 화합물의 세포 증식 억제율(%)을 다음의 식으로 산출하였고, 그 결과를 표 7에 나타내었다. The luminescence of cells showing the amount of ATP was measured using ARVO MX (PerkinElmer). Based on the luminescence values of the control group to which the test compound solution was not added and the treatment group to which the test compound was added, the cell proliferation inhibition rate (%) of the test compound at a compound concentration of 100 nM was calculated by the following formula, and the results are shown in Table 7 shown in

억제율(%) = (1-(처리군의 발광 값) ÷ (대조군의 발광 값)) Х 100 Inhibition rate (%) = (1-(luminescence value of treatment group) ÷ (luminescence value of control group)) Х 100

[표 7][Table 7]

Figure 112019024243852-pct00200
Figure 112019024243852-pct00200

위의 결과로부터, 본 발명의 화합물과 L- 아스파라기나제를 병용하는 것이 인간 급성 림프성 백혈병 세포주 CCRF-CEM의 증식 억제 활성을 가진다는 것이 규명되었다. From the above results, it was clarified that the combined use of the compound of the present invention and L-asparaginase had antiproliferative activity of the human acute lymphoblastic leukemia cell line CCRF-CEM.

실험 실시예 6Experimental Example 6

아스파라기나제 병용 생체내 종양 증식 억제 분석Asparaginase Combination In Vivo Tumor Growth Inhibition Assay

ATCC(American Type Culture Collection)로부터 수득한 100만의 인간 급성 림프성 백혈병 세포 CCRF-CEM을 Matrigel 용액(Corning)에 현탁하여, 6 주령의 암컷 SCID 마우스(CLEA Japan, Inc.)에 주사하여 피하 이식하였다. 이식 후 종양 체적 약 200 mm3 크기로 종양이 심어진 마우스를 선택하여, 실험군 당 5 마리의 마우스를 사용하였다. 화합물의 0.5% 메틸셀룰로오스 현탁액을 1일 2회, 9일 동안 경구 투여하였다. 각각의 화합물을 1일 2회 투여하였고, 투여량은 실시예 14 및 실시예 7에서는 10 mg/kg, 실시예 4에서는 6 mg/kg이었다. L-아스파라기나제(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.)를 1000 U/kg의 용량으로 피하 투여하였다. 투여 개시 1일 전 및 투여 9일 째에 종양 직경을 측정하고, 종양 부피를 식 1로 산출하였다. One million human acute lymphoblastic leukemia cells CCRF-CEM obtained from ATCC (American Type Culture Collection) were suspended in Matrigel solution (Corning) and injected subcutaneously into 6-week-old female SCID mice (CLEA Japan, Inc.). . After transplantation, the mice in which the tumor was implanted with a tumor volume of about 200 mm 3 were selected, and 5 mice per experimental group were used. A 0.5% methylcellulose suspension of the compound was orally administered twice a day for 9 days. Each compound was administered twice a day, and the dose was 10 mg/kg in Examples 14 and 7, and 6 mg/kg in Example 4. L-asparaginase (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) was administered subcutaneously at a dose of 1000 U/kg. Tumor diameter was measured 1 day before the start of administration and on the 9th day of administration, and the tumor volume was calculated by Equation 1.

식 1: 종양 부피 = 장축 x 단축 x 단축 x (1/2)Equation 1: Tumor volume = long axis x short axis x short axis x (1/2)

종양 증식 억제율(%)은 식 2로 산출하였다. The tumor growth inhibition rate (%) was calculated by Equation 2.

식 2: 종양 증식 억제율(%) = (1- (T9 - T0) / (C9 - C0)) Х 100Equation 2: Tumor proliferation inhibition rate (%) = (1- (T9 - T0) / (C9 - C0)) Х 100

T9: 투여 9일 째의 시험 약제 투여군의 평균 종양 체적, T0: 투여 개시 하루 전 시험 약물 투여군의 평균 종양 체적, C9: 투여 9일 째의 대조군의 평균 종양 체적, C0: 투여 개시 하루 전 대조군의 평균 종양 체적T9: mean tumor volume of the test drug administration group on the 9th day of administration, T0: average tumor volume of the test drug administration group one day before administration start, C9: average tumor volume of the control group on the 9th day of administration, C0: the average tumor volume of the control group one day before administration start mean tumor volume

각각의 시험 화합물의 종양 증식 억제율의 결과를 표 8에 나타내었다. Table 8 shows the results of the tumor growth inhibition rate of each test compound.

[표 8][Table 8]

Figure 112019024243852-pct00201
Figure 112019024243852-pct00201

위의 결과로부터, 본 발명의 화합물과 L-아스파라기나제의 병용은 아스파라기나제 내성을 나타내는 급성 림프성 백혈병 세포의 마우스 아종 이식 모델에서 우수한 항종양효과를 가진다는 것이 규명되었다. From the above results, it was confirmed that the combination of the compound of the present invention and L-asparaginase had an excellent antitumor effect in a mouse subspecies transplantation model of acute lymphoblastic leukemia cells exhibiting asparaginase resistance.

처방예 1(캡슐 제조)Prescription Example 1 (Capsule Preparation)

1) 실시예 1의 화합물 30 mg1) 30 mg of the compound of Example 1

2) 미분말 셀룰로오스 10 mg2) 10 mg of fine powder cellulose

3) 락토오스 19 mg3) Lactose 19 mg

4) 마그네슘 스테아레이트 1 mg4) Magnesium stearate 1 mg

총 60 mg60 mg total

1), 2), 3) 및 4)를 혼합하여 젤라틴 캡슐에 충전한다. 1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.

처방예 2(정제 제조)Formulation Example 2 (Tablet Preparation)

1) 실시예 1의 화합물30 g1) 30 g of the compound of Example 1

2) 락토오스50 g2) Lactose 50 g

3) 옥수수전분15 g3) 15 g cornstarch

4) 칼슘카복시메틸셀룰로오스44 g4) 44 g of calcium carboxymethyl cellulose

5) 마그네슘스테아레이트1 g5) Magnesium stearate 1 g

1000 정총 140 g1000 guns 140 g

1), 2), 3) 및 30 g의 4)를 물로 섞어 진공 건조시킨 후 체질한다. 체질된 분말을 14 g의 4) 및 1 g의 5)와 혼합하고, 혼합물을 타정기로 천공한다. 이러한 방식으로, 정제당 실시예 1의 화합물 30mg을 함유하는 1000개의 정제가 수득된다. 1), 2), 3) and 30 g of 4) were mixed with water, dried in a vacuum, and then sieved. The sieved powder is mixed with 14 g of 4) and 1 g of 5), and the mixture is perforated with a tablet press. In this way, 1000 tablets containing 30 mg of the compound of Example 1 per tablet are obtained.

[산업 적용성] [Industrial Applicability]

본 발명의 화합물은 GCN2 억제 작용을 가질 수 있고, 암 등의 GCN2 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 기대된다. The compound of the present invention may have a GCN2 inhibitory action, and is expected to be useful for the prevention or treatment of GCN2-related diseases such as cancer.

본 출원은 일본에서 출원된 특허출원 제2016-158038호 및 제2017-016275호를 기초로 하며, 그 내용은 본 명세서에 완전히 포함된다. This application is based on Patent Application Nos. 2016-158038 and 2017-016275 filed in Japan, the contents of which are fully incorporated herein.

Claims (14)

하기 화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 그의 염:
Figure 112021148758370-pct00202

여기에서
고리 A는 하기 화학식으로서,
Figure 112021148758370-pct00203

여기에서, 고리 B는 선택적으로 추가 치환된 6-원 방향족 고리이고;
X1, X2 및 X3 중 2개는 CH이고 나머지 하나는 CH 또는 질소 원자이고;
R1은 (1) 염소 원자 또는 브롬 원자, (2) 메틸 또는 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 히드록시기이고;
R2는 치환기; 또는
고리 A는 하기 화학식으로서,
Figure 112021148758370-pct00204

여기에서, 고리 C는 선택적으로 추가 치환된 6-원 방향족 고리이고;
고리 D는 선택적으로 추가 치환된 5- 내지 7-원 고리이고;
X4 및 X5 중 하나는 CH이고, 다른 하나는 CH 또는 질소 원자이며;
X6는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고;
X7은 할로겐 원자이고;
고리 E는 선택적으로 추가 치환된 질소 함유 6-원 방향족 고리이고;
X8은 CH 또는 질소 원자이고;
X9은 CH 또는 질소 원자이고;
X10은 수소 원자 또는 선택적으로 치환된 아미노기이거나,
X9 및 X10은 서로 결합하여 고리를 형성함. A compound represented by the following formula (I) or a salt thereof:
Figure 112021148758370-pct00202

From here
Ring A is of the formula:
Figure 112021148758370-pct00203

wherein ring B is an optionally further substituted 6-membered aromatic ring;
two of X 1 , X 2 and X 3 are CH and the other is CH or a nitrogen atom;
R 1 is a hydroxy group substituted with (1) a chlorine atom or a bromine atom, (2) methyl or trifluoromethyl, or (3) methyl or trifluoromethyl;
R 2 is a substituent; or
Ring A is of the formula:
Figure 112021148758370-pct00204

wherein ring C is an optionally further substituted 6-membered aromatic ring;
ring D is an optionally further substituted 5- to 7-membered ring;
one of X 4 and X 5 is CH and the other is CH or a nitrogen atom;
X 6 is a hydrogen atom or a halogen atom;
X 7 is a halogen atom;
Ring E is an optionally further substituted nitrogen containing 6-membered aromatic ring;
X 8 is CH or a nitrogen atom;
X 9 is CH or a nitrogen atom;
X 10 is a hydrogen atom or an optionally substituted amino group,
X 9 and X 10 combine with each other to form a ring. 제1항에 있어서, 고리 A는 (1) 하기 화학식:
Figure 112021148758370-pct00205

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (CH, CH, CH) 또는 (CH, CH, 질소 원자)이고;
R1은 (1) 염소 원자 또는 브롬 원자, (2) 메틸 또는 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 히드록시기이고;
R2는 (1) 할로겐 원자, (2) 시아노기, (3) 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, (4) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기, 또는 (5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기이고;
고리 B는 (1) 할로겐 원자, (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기 및 (3) C1-6 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 추가 치환됨); 또는
고리 A는 (2) 하기 화학식:
Figure 112021148758370-pct00206

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (CH, CH)이고;
고리 C는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 추가 치환되고;
고리 D는 5- 내지 7-원 방향족 헤테로고리 또는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리이고;
고리 D는 (1) 할로겐 원자 및 (2) 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택 치환되고;
X6는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고;
X7은 불소 원자 또는 염소 원자이고;
X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (CH, 질소 원자), (질소 원자, CH) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고;
고리 E는 (1) C1-6 알킬기 및 (2) 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고;
X10은 (1) 히드록시기 및 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기, (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기, 및 (4) 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 선택적으로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리기로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기이거나;
X9 및 X10은 서로 결합하여 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리를 형성함)
인 화합물 또는 그의 염. 2. The compound of claim 1, wherein ring A is (1) of the formula:
Figure 112021148758370-pct00205

(wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (CH, CH, CH) or (CH, CH, nitrogen atom);
R 1 is a hydroxy group substituted with (1) a chlorine atom or a bromine atom, (2) methyl or trifluoromethyl, or (3) methyl or trifluoromethyl;
R 2 is (1) a halogen atom, (2) a cyano group, (3) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a hydroxy group, (4) 1 to 3 halogen atoms an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, or (5) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group;
Ring B is optionally further substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups, and (3) a C 1-6 alkoxy group being); or
Ring A is (2) of the formula:
Figure 112021148758370-pct00206

(wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (CH, CH);
ring C is optionally further substituted with 1 to 3 halogen atoms;
ring D is a 5- to 7-membered aromatic heterocycle or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle;
ring D is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom and (2) a hydroxy group;
X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;
X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom;
a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (CH, nitrogen atom), (nitrogen atom, CH) or (nitrogen atom, nitrogen atom);
Ring E is optionally further substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a C 1-6 alkyl group and (2) an amino group;
X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxyl group and a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, (2) optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups a C 3-10 cycloalkyl group, (3) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, and (4) a 5- to 14-membered aromatic heterocycle optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups. an amino group optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from the group;
X 9 and X 10 are combined with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle)
A phosphorus compound or a salt thereof. 제1항에 있어서, 고리 A는 (1) 하기 화학식:
Figure 112021148758370-pct00207

(여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (CH, CH, CH) 또는 (CH, CH, 질소 원자)이고;
R1은 (1) 염소 원자 또는 브롬 원자, (2) 메틸 또는 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 히드록시기이고;
R2는 (1) 할로겐 원자, (2) 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 또는 (3) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기이고;
고리 B는 (1) 할로겐 원자 및 (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 추가 치환됨); 또는
고리 A는 (2) 하기 화학식:
Figure 112021148758370-pct00208

(여기에서 X4 및 X5의 조합 (X4, X5)는 (CH, CH)이고;
고리 C는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 추가 치환되고;
고리 D는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로고리이고;
X6는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고;
X7은 불소 원자 또는 염소 원자이고;
X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (CH, 질소 원자), (질소 원자, CH) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고;
고리 E는 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 선택적으로 추가 치환되고;
X10은 (1) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기 및 (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기이거나;
X9 및 X10은 서로 결합하여 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리를 형성함)
인 화합물 또는 그의 염. 2. The compound of claim 1, wherein ring A is (1) of the formula:
Figure 112021148758370-pct00207

(wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (CH, CH, CH) or (CH, CH, nitrogen atom);
R 1 is a hydroxy group substituted with (1) a chlorine atom or a bromine atom, (2) methyl or trifluoromethyl, or (3) methyl or trifluoromethyl;
R 2 is (1) a halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a hydroxy group, or (3) a C optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms 1-6 alkoxy group;
ring B is optionally further substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom and (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups; or
Ring A is (2) of the formula:
Figure 112021148758370-pct00208

(wherein the combination of X 4 and X 5 (X 4 , X 5 ) is (CH, CH);
ring C is optionally further substituted with 1 to 3 halogen atoms;
ring D is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle;
X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;
X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom;
a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (CH, nitrogen atom), (nitrogen atom, CH) or (nitrogen atom, nitrogen atom);
ring E is optionally further substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups;
X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, (2) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, and (3) 3- to 14- an amino group optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from membered non-aromatic heterocyclic groups;
X 9 and X 10 are combined with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle)
A phosphorus compound or a salt thereof. 제1항에 있어서, 고리 A는 하기 화학식인 화합물 또는 그의 염.
Figure 112021148758370-pct00209

여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (CH, CH, CH) 또는 (CH, CH, 질소 원자)이고;
R1은 (1) 염소 원자 또는 브롬 원자, (2) 메틸 또는 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 히드록시기이고;
R2는 (1) 할로겐 원자, (2) 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 또는 (3) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기이고;
고리 B는 (1) 할로겐 원자 및 (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고;
X6는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고;
X7은 불소 원자 또는 염소 원자이고;
X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (CH, 질소 원자)이고;
고리 E는 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 선택적으로 추가 치환되고;
X10은 (1) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기 및 (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기임. The compound or salt thereof according to claim 1, wherein Ring A is of the formula:
Figure 112021148758370-pct00209

wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (CH, CH, CH) or (CH, CH, nitrogen atom);
R 1 is a hydroxy group substituted with (1) a chlorine atom or a bromine atom, (2) methyl or trifluoromethyl, or (3) methyl or trifluoromethyl;
R 2 is (1) a halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a hydroxy group, or (3) a C optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms 1-6 alkoxy group;
Ring B is optionally further substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom and (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups;
X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;
X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom;
a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (CH, nitrogen atom);
ring E is optionally further substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups;
X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, (2) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, and (3) 3- to 14- An amino group optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from membered non-aromatic heterocyclic groups. 제1항에 있어서, N-(3-((2-아미노피리미딘-5-일)에티닐)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드 또는 그의 염인, 화합물 또는 그의 염. 2. The method of claim 1, N-(3-((2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl)-2,4-difluorophenyl)-5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfone A compound or a salt thereof, which is an amide or a salt thereof. 제1항에 있어서, 5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-2-메톡시피리딘-3-술폰아미드 또는 그의 염인, 화합물 또는 그의 염.5. The method of claim 1, wherein 5-chloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-((trans-4-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl) A compound or a salt thereof, which is phenyl)-2-methoxypyridine-3-sulfonamide or a salt thereof. 제1항에 있어서, 2,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-((2-(((2R)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-(히드록시메틸)벤젠술폰아미드 또는 그의 염인, 화합물 또는 그의 염. 2. The method of claim 1, wherein 2,5-dichloro-N-(2,4-difluoro-3-((2-(((2R)-1-hydroxypropan-2-yl)amino)pyrimidine- 5-yl)ethynyl)phenyl)-3-(hydroxymethyl)benzenesulfonamide or a salt thereof, or a salt thereof. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 암 예방 또는 치료제인 의약. A medicament for preventing or treating cancer, comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof. 암 예방 또는 치료에 사용되는 제1항에 따른 화합물 또는 그의 염.The compound according to claim 1 or a salt thereof for use in the prevention or treatment of cancer. 제1항에 있어서, 고리 A는 하기 화학식인 화합물 또는 그의 염.
Figure 112021148758370-pct00211

여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (CH, CH, CH)이고;
R1은 (1) 염소 원자 또는 브롬 원자, (2) 메틸 또는 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 히드록시기이고;
R2는 (1) 할로겐 원자, (2) 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 또는 (3) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기이고;
고리 B는 (1) 할로겐 원자 및 (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고;
X6는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고;
X7은 불소 원자 또는 염소 원자이고;
X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (CH, 질소 원자), (질소 원자, CH) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고;
고리 E는 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 선택적으로 추가 치환되고;
X10은 (1) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기, 및 (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기이거나;
X9 및 X10은 서로 결합하여 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리를 형성함.The compound or salt thereof according to claim 1, wherein Ring A is of the formula:
Figure 112021148758370-pct00211

wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (CH, CH, CH);
R 1 is a hydroxy group substituted with (1) a chlorine atom or a bromine atom, (2) methyl or trifluoromethyl, or (3) methyl or trifluoromethyl;
R 2 is (1) a halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a hydroxy group, or (3) a C optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms 1-6 alkoxy group;
Ring B is optionally further substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom and (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups;
X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;
X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom;
a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (CH, nitrogen atom), (nitrogen atom, CH) or (nitrogen atom, nitrogen atom);
ring E is optionally further substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups;
X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, (2) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, and (3) 3- to 14 - an amino group optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from membered non-aromatic heterocyclic groups;
X 9 and X 10 combine with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle. 제1항에 있어서, 고리 A는 하기 화학식인 화합물 또는 그의 염.
Figure 112021148758370-pct00212

여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (CH, CH, 질소 원자)이고;
R1은 (1) 염소 원자 또는 브롬 원자, (2) 메틸 또는 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 히드록시기이고;
R2는 (1) 할로겐 원자, (2) 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 또는 (3) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기이고;
고리 B는 (1) 할로겐 원자 및 (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고;
X6는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고;
X7은 불소 원자 또는 염소 원자이고;
X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (CH, 질소 원자), (질소 원자, CH) 또는 (질소 원자, 질소 원자)이고;
고리 E는 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 선택적으로 추가 치환되고;
X10은 (1) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기, 및 (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기이거나;
X9 및 X10은 서로 결합하여 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리를 형성함.The compound or salt thereof according to claim 1, wherein Ring A is of the formula:
Figure 112021148758370-pct00212

wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (CH, CH, nitrogen atom);
R 1 is a hydroxy group substituted with (1) a chlorine atom or a bromine atom, (2) methyl or trifluoromethyl, or (3) methyl or trifluoromethyl;
R 2 is (1) a halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a hydroxy group, or (3) a C optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms 1-6 alkoxy group;
Ring B is optionally further substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom and (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups;
X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;
X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom;
a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (CH, nitrogen atom), (nitrogen atom, CH) or (nitrogen atom, nitrogen atom);
ring E is optionally further substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups;
X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, (2) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, and (3) 3- to 14 - an amino group optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from membered non-aromatic heterocyclic groups;
X 9 and X 10 combine with each other to form a 5- to 14-membered aromatic heterocycle. 제1항에 있어서, 고리 A는 하기 화학식인 화합물 또는 그의 염.
Figure 112021148758370-pct00213

여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (CH, CH, CH)이고;
R1은 (1) 염소 원자 또는 브롬 원자, (2) 메틸 또는 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 히드록시기이고;
R2는 (1) 할로겐 원자, (2) 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 또는 (3) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기이고;
고리 B는 (1) 할로겐 원자 및 (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고;
X6는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고;
X7은 불소 원자 또는 염소 원자이고;
X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (CH, 질소 원자)이고;
고리 E는 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 선택적으로 추가 치환되고;
X10은 (1) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기 및 (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기임.The compound or salt thereof according to claim 1, wherein Ring A is of the formula:
Figure 112021148758370-pct00213

wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (CH, CH, CH);
R 1 is a hydroxy group substituted with (1) a chlorine atom or a bromine atom, (2) methyl or trifluoromethyl, or (3) methyl or trifluoromethyl;
R 2 is (1) a halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a hydroxy group, or (3) a C optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms 1-6 alkoxy group;
Ring B is optionally further substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom and (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups;
X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;
X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom;
a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (CH, nitrogen atom);
ring E is optionally further substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups;
X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, (2) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, and (3) 3- to 14- An amino group optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from membered non-aromatic heterocyclic groups. 제1항에 있어서, 고리 A는 하기 화학식인 화합물 또는 그의 염.
Figure 112021148758370-pct00214

여기에서 X1, X2 및 X3의 조합, (X1, X2, X3)는 (CH, CH, 질소 원자)이고;
R1은 (1) 염소 원자 또는 브롬 원자, (2) 메틸 또는 트리플루오로메틸, 또는 (3) 메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 히드록시기이고;
R2는 (1) 할로겐 원자, (2) 할로겐 원자 및 히드록시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, 또는 (3) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시기이고;
고리 B는 (1) 할로겐 원자 및 (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 추가 치환되고;
X6는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고;
X7은 불소 원자 또는 염소 원자이고;
X8 및 X9의 조합 (X8, X9)는 (CH, 질소 원자)이고;
고리 E는 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 선택적으로 추가 치환되고;
X10은 (1) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기, (2) 1 내지 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬기 및 (3) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리기로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아미노기임.The compound or salt thereof according to claim 1, wherein Ring A is of the formula:
Figure 112021148758370-pct00214

wherein the combination of X 1 , X 2 and X 3 , (X 1 , X 2 , X 3 ) is (CH, CH, nitrogen atom);
R 1 is a hydroxy group substituted with (1) a chlorine atom or a bromine atom, (2) methyl or trifluoromethyl, or (3) methyl or trifluoromethyl;
R 2 is (1) a halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a hydroxy group, or (3) a C optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms 1-6 alkoxy group;
Ring B is optionally further substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom and (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups;
X 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;
X 7 is a fluorine atom or a chlorine atom;
a combination of X 8 and X 9 (X 8 , X 9 ) is (CH, nitrogen atom);
ring E is optionally further substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups;
X 10 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, (2) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, and (3) 3- to 14- An amino group optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from membered non-aromatic heterocyclic groups. 삭제delete
KR1020197006993A 2016-08-10 2017-08-09 heterocyclic compound Active KR102403287B1 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016158038 2016-08-10
JPJP-P-2016-158038 2016-08-10
JP2017016275 2017-01-31
JPJP-P-2017-016275 2017-01-31
PCT/JP2017/028928 WO2018030466A1 (en) 2016-08-10 2017-08-09 Heterocyclic compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190038627A KR20190038627A (en) 2019-04-08
KR102403287B1 true KR102403287B1 (en) 2022-05-30

Family

ID=61162333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197006993A Active KR102403287B1 (en) 2016-08-10 2017-08-09 heterocyclic compound

Country Status (22)

Country Link
US (1) US10696651B2 (en)
EP (1) EP3498693B1 (en)
JP (1) JP7118002B2 (en)
KR (1) KR102403287B1 (en)
CN (1) CN109790122B (en)
CA (1) CA3033461A1 (en)
DK (1) DK3498693T3 (en)
ES (1) ES3016432T3 (en)
FI (1) FI3498693T3 (en)
HR (1) HRP20241768T1 (en)
HU (1) HUE069702T2 (en)
LT (1) LT3498693T (en)
MA (1) MA45940B1 (en)
MD (1) MD3498693T2 (en)
PL (1) PL3498693T3 (en)
PT (1) PT3498693T (en)
RS (1) RS66420B1 (en)
RU (1) RU2748693C2 (en)
SG (1) SG11201901061QA (en)
SI (1) SI3498693T1 (en)
SM (1) SMT202400533T1 (en)
WO (1) WO2018030466A1 (en)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3860578A1 (en) * 2018-10-01 2021-08-11 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of inhibitors of stress granule formation for targeting the regulation of immune responses
US11945784B2 (en) 2018-12-03 2024-04-02 Cornell University IRE1 small molecule inhibitors
JP7792670B2 (en) * 2018-12-18 2025-12-26 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 Isoquinolinesulfonyl chloride acid addition salt and method for producing the same
US20220388964A1 (en) * 2019-04-12 2022-12-08 Hibercell, Inc. (aza)indazolyl-aryl sulfonamide and related compounds and their use in treating medical conditions
CN110407721A (en) * 2019-08-13 2019-11-05 上海毕得医药科技有限公司 A kind of synthetic method of 4- cyano -3- (trifluoromethyl) benzene -1- sulfonic acid chloride
CN110452201B (en) * 2019-08-30 2022-09-23 泰州职业技术学院 Synthetic method of benzofuran heterocyclic sulfonyl chloride
JP2023514328A (en) * 2020-02-17 2023-04-05 アレスタ・セラピューティクス・ベスローテン・フェンノートシャップ GCN2 modulator compounds
WO2021211742A1 (en) * 2020-04-14 2021-10-21 The General Hospital Corporation Use of gcn2 inhibitors in treating mitochondrial myopathies and diseases associated with mitochondrial dysfunction
GB202008749D0 (en) 2020-06-09 2020-07-22 Ip2Ipo Innovations Ltd Novel compounds
CN112138013A (en) * 2020-10-26 2020-12-29 中国科学院大学 Use of compounds of formula I for the preparation of a medicament for the treatment of diabetes and related disorders
CN112107581A (en) * 2020-10-26 2020-12-22 中国科学院大学 Use of compounds of formula I for the preparation of medicaments for the treatment of obesity and related disorders
US20240150345A1 (en) * 2021-01-22 2024-05-09 Hibercell, Inc. Gcn2 modulating compounds and uses thereof
BR112023014723A2 (en) * 2021-01-22 2023-10-03 Hibercell Inc GCN2 MODULATOR COMPOUNDS AND USES THEREOF
GB202104635D0 (en) 2021-03-31 2021-05-12 Imperial College Innovations Ltd Methods and compositions for identifying and treating GCN2-dependent cancers
WO2023283369A1 (en) 2021-07-08 2023-01-12 Vibliome Therapeutics, Llc Modulators of protein kinases
US20250000859A1 (en) 2021-08-25 2025-01-02 Alesta Therapeutics BV Use of gcn2 inhibitors in treating cancer
GB202118096D0 (en) 2021-12-14 2022-01-26 Ip2Ipo Innovations Ltd Novel compounds
AU2023269328A1 (en) 2022-05-11 2024-12-12 Ip2Ipo Innovations Limited Gcn2 inhibitorr
CN119343346A (en) * 2022-06-08 2025-01-21 韩国化学研究院 Benzenesulfonamide derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same as active ingredient for preventing or treating cancer
US12240836B2 (en) * 2022-07-05 2025-03-04 Dong-A St Co., Ltd. Compounds as GCN2 inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN115340497B (en) * 2022-08-29 2023-12-05 安徽医科大学 A diarylpyrimidine amide compound or its pharmaceutically acceptable salt, pharmaceutical composition and application thereof
CN116747227B (en) * 2023-08-12 2025-07-25 杭州市第一人民医院 Application of pomalidomide in preparation of antibacterial infection medicines
KR20250122240A (en) 2024-02-06 2025-08-13 한미약품 주식회사 Novel nitrogen-containing heterocyclic derivatives and use thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012530099A (en) 2009-06-15 2012-11-29 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ Substituted pyrimidinyl pyrrolopyridinone derivatives, methods for their preparation and their use as kinase inhibitors
CN105732614A (en) * 2014-12-09 2016-07-06 中国科学院广州生物医药与健康研究院 Sulfonamide aryl acetylene compound and use thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080146599A1 (en) 2005-02-01 2008-06-19 Astrazeneca Ab Pyrimidine Compounds Having Tie-2 (Tek) Inhibitory Activity
GB0501985D0 (en) * 2005-02-01 2005-03-09 Astrazeneca Ab Compounds
WO2009100375A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Substituted imidazopyridazines useful as kinase inhibitors
TWI491610B (en) * 2008-10-09 2015-07-11 必治妥美雅史谷比公司 Imidazopyridazinecarbonitriles useful as kinase inhibitors
ES2655264T3 (en) * 2012-01-28 2018-02-19 Merck Patent Gmbh Triazolo [4,5-d] pyrimidine derivatives
US20150051202A1 (en) 2012-03-07 2015-02-19 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives
AU2014224975B2 (en) * 2013-03-05 2017-09-14 Merck Patent Gmbh Triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives for the treatment of diseases such as cancer
EP2964648B1 (en) * 2013-03-05 2016-11-16 Merck Patent GmbH 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents
CN104829613B (en) * 2015-04-13 2020-06-09 赤峰蒙广生物科技有限公司 Diaryl-substituted pyrazolo ring derivative, preparation method thereof and application thereof in medical field

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012530099A (en) 2009-06-15 2012-11-29 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ Substituted pyrimidinyl pyrrolopyridinone derivatives, methods for their preparation and their use as kinase inhibitors
CN105732614A (en) * 2014-12-09 2016-07-06 中国科学院广州生物医药与健康研究院 Sulfonamide aryl acetylene compound and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PT3498693T (en) 2024-12-18
PL3498693T3 (en) 2025-03-24
US20190169166A1 (en) 2019-06-06
JP7118002B2 (en) 2022-08-15
LT3498693T (en) 2025-01-10
ES3016432T3 (en) 2025-05-09
RS66420B1 (en) 2025-02-28
CN109790122A (en) 2019-05-21
US10696651B2 (en) 2020-06-30
KR20190038627A (en) 2019-04-08
MD3498693T2 (en) 2025-02-28
JPWO2018030466A1 (en) 2019-07-18
WO2018030466A1 (en) 2018-02-15
RU2748693C2 (en) 2021-05-28
RU2019106484A3 (en) 2020-10-30
MA45940B1 (en) 2024-12-31
SMT202400533T1 (en) 2025-01-14
SI3498693T1 (en) 2025-02-28
HUE069702T2 (en) 2025-04-28
MA45940A (en) 2019-06-19
CN109790122B (en) 2022-06-24
EP3498693A1 (en) 2019-06-19
SG11201901061QA (en) 2019-03-28
HRP20241768T1 (en) 2025-02-28
FI3498693T3 (en) 2025-01-15
RU2019106484A (en) 2020-09-18
EP3498693A4 (en) 2020-01-01
EP3498693B1 (en) 2024-10-30
BR112019002576A2 (en) 2019-05-21
CA3033461A1 (en) 2018-02-15
DK3498693T3 (en) 2025-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102403287B1 (en) heterocyclic compound
JP6529085B2 (en) Heterocyclic compounds
US9745325B2 (en) Fused heterocyclic compound
ES2927529T3 (en) condensed heterocyclic compound
CN111918863B (en) Heterocyclic compounds
EP3239150B1 (en) Heterocyclic compound
JP6706250B2 (en) Heterocyclic compound
US10800754B2 (en) Heterocyclic amide compound
EP3514149B1 (en) Heterocyclic amide compound
HK40003765A (en) Heterocyclic compound
HK40003765B (en) Heterocyclic compound
BR112019002576B1 (en) COMPOUND, MEDICINE, USE OF THE COMPOUND OR A SALT THEREOF

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

R18 Changes to party contact information recorded

Free format text: ST27 STATUS EVENT CODE: A-5-5-R10-R18-OTH-X000 (AS PROVIDED BY THE NATIONAL OFFICE)

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-5-5-R10-R18-oth-X000

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 4

U11 Full renewal or maintenance fee paid

Free format text: ST27 STATUS EVENT CODE: A-4-4-U10-U11-OTH-PR1001 (AS PROVIDED BY THE NATIONAL OFFICE)

Year of fee payment: 4