KR102709537B1 - 초순수 트레프로스티닐의 효율적인 결정화 방법 및 그로부터 제조된 결정 - Google Patents

초순수 트레프로스티닐의 효율적인 결정화 방법 및 그로부터 제조된 결정 Download PDF

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Abstract

무수 트레프로스티닐의 결정형 I 및 그 제조 방법이 제공된다. 무수 트레프로스티닐의 결정형 I은 안정한 결정형으로, 약학적 포뮬레이션에 있어서 지속적인 물리화학적 특성을 제공할 수 있으며, 산업적 고려를 위하여 저장, 선적 및 취급에 널리 안전하게 사용되기에 유리하다.

Description

초순수 트레프로스티닐의 효율적인 결정화 방법 및 그로부터 제조된 결정{AN EFFICIENT CRYSTALLIZATION PROCESS FOR PREPARING ULTRAPURE TREPROSTINIL AND CRYSTAL PREPARED THEREFROM}
본 발명은 초순수 트레프로스티닐을 제조하기 위한 효율적인 결정화 방법, 및 그로부터 제조된 무수 트레프로스티닐의 신규한 결정형에 관한 것이다.
트레프로스티닐(Treprostinil, UT15)은 하기 구조식을 갖는 벤조프로스타사이클린(benzoprostacyclin)의 합성 유사체이다.
트레프로스티닐은 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension, PAH) 환자에 있어서 운동 능력을 향상시키기 위하여 사용된다. 투여 경로에 따라, 약물은 예를 들어, 주사, 경구, 흡입 등의 다양한 제형으로 제조될 수 있다. US 2015/148414는 주입된 Tyvaso® (트레프로스티닐)가 폐 고혈압 치료를 위하여 상당히 낮은 혈장 수준을 제공하는 장기 작용 폐 혈관 확장제임을 밝혀내었다. Remodulin® (트레프로스티닐 소듐) 주사는 PAH 치료용으로 미국 식품의약국(FDA)에 의해 승인된 다른 포뮬레이션으로, 피하 또는 정맥 투여용으로 제조된 멸균 소듐염이다. WO 2016/038532는 트레프로스티닐 디에탄올아민이 경구 투여용 정제의 포뮬레이션에 이용될 수 있음을 개시한다. US 6,521,212 및 US 6,756,033는 또한, 트레프로스티닐의 흡입에 의한 폐 고혈압의 치료를 개시한다.
트레프로스티닐은 1개의 카르복실산(-COOH) 기능기 및 2개의 하이드록실(-OH) 기능기를 함유하는 고 극성의 화합물로서, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하기가 매우 어렵다. 따라서, 산업계에서 트레프로스티닐 정제를 위한 가장 실현 가능한 방법은 결정화이다.
현재 규제조건들은 원료 의약품(active pharmaceutical ingredients) 중의 각각의 불순물이 0.1% 미만으로 존재하여야 할 것을 요구한다. 의약 안전성을 위하여, 산업계에서는 결정화 과정의 정제 효율이 트레프로스티닐의 순도를 99.95% 이상으로 향상시켜, 각각의 단일 불순물의 양이 0.1% 미만이 되도록 할 수 있을 것으로 예상된다. 그러나, 종래 기술에 있어서, 트레프로스티닐의 결정화 및 정제에 관한 참고문헌은 거의 없으며, 결정화 과정을 반복한 후에도 트레프로스티닐의 순도를 99.95% 이상으로 성공적으로 높일 수 있는 참고문헌은 없다. 그 이유는 다음과 같다.
이유 1: 에스테르화 불순물이 트레프로스티닐의 결정화 중에 생성될 것이다.
하기 실시예 1에 따르면, 결정화를 위하여 트레프로스티닐을 에탄올에 용해시키는 경우, 약 40℃에서 시간당 약 0.2%의 비율로 트레프로스티닐 에틸 에스테르가 생성될 것이며; 약 40℃의 환경에서 거의 순수한 트레프로스티닐을 저장하는 경우, 시간당 약 0.01%의 비율로 트레프로스티닐 다이머가 생성될 것이다. 실험 결과는, 트레스포스티닐의 -COOH 기능기가 매우 활성이어서, 트레프로스티닐이 트레스포스티닐 자체를 포함하는 알코올에 의해 쉽게 에스테르화되어, 그의 에스테르 또는 다이머를 형성하는 것을 나타낸다.
J. Org. Chem. 69, 1890-1902 (2004)는 에탄올-물 시스템에서 결정화 방법에 의해 합성된 트레프로스티닐의 순도가 단지 99.7%임을 개시한다. 이 참고문헌은 0.3% 불순물을 더 이상 분석하지 않는다. 그럼에도 불구하고, 상기 실험 결과에 따르면, 0.3% 불순물의 대부분은 트레프로스티닐 에틸 에스테르임을 합리적으로 추론할 수 있다. 따라서, 그러한 결정화 방법이 여러 번 반복되어 수행되더라도, 트레프로스티닐의 순도가 99.95% 이상으로 증가될 수 있다는 보장할 수 없다.
WO 2009/137066도 에탄올-물 시스템에서의 결정화에 의한 트레프로스티닐 일수화물 및 무수 트레프로스티닐의 제조를 개시한다. Lot No. D-1007-089 및 Lot No. 01M07033의 실험 결과에 따르면, 합성된 트레프로스티닐 일수화물은 0.2% 트레프로스티닐 에틸 에스테르 또는 UT-15 에틸 에스테르, 및 0.13% 내지 0.14% 트레프로스티닐 다이머(즉, 750W93±751W93)를 포함한다. 특히, Lot No. 01A07002의 무수 트레프로스티닐은 0.5% 트레프로스티닐 다이머(0.2% 750W93±0.3% 751W93)를 포함한다. 이러한 다이머는 고온 건조 공정 중에 생성될 수 있다.
US 9,278,902 및 US 9,278,903는 트레프로스티닐 에틸 에스테르의 생성을 피하기 위하여, 에탄올 이외의 용매를 사용하는 트레프로스티닐의 결정화를 개시한다. 그러나, 현행 규정은 비에탄올 용매의 잔류량에 대한 매우 엄격한 규정을 포함하고 있기 때문에, 고온 건조를 이용하여 잔류 용매를 제거하는 시간이 크게 증가하고, 또한 다이머 생성 기회도 크게 늘어날 것이다. 또한, US 9,278,902 및 US 9,278,903의 실시예는 모두 요구되는 99.95%보다 훨씬 낮은 약 99.70%의 평균 HPLC 순도, 최고 99.90%의 순도를 갖는 약 1 g의 결정화된 생성물의 합성을 보여준다. 대량 생산이 요구되는 경우, 생성물의 HPLC 순도가 99.90%, 심지어 99.95% 이상에 도달할 수 있다고 기대하기는 어렵다.
이유 2: 종래 기술에 개시된 트레프로스티닐은 모두 끈적끈적한(gummy) 고체 또는 점성 물질이어서, 여과 및 건조가 어렵다.
WO 2009/137066, US 9,278,902, 및 US 9,278,903은 반응 용액을 에틸 아세테이트에 의해 추출하고 농축함으로서 얻어진 조 트레프로스티닐이 약간 황색의 끈적끈적한 고체임을 개시한다. US 9,278,902 및 US 9,278,903는 에탄올-물 시스템을 이용함으로서 얻어진 트레프로스티닐 일수화물이 극도로 점성인 물질임을 개시한다. US 2014/275262는 두 가지 결정질 트레프로스티닐 일수화물 형태 A 및 형태 B를 개시하며, 이들은 슬러리 형태이며 여과하기가 어렵다. 따라서, 트레프로스티닐이든 또는 트레프로스티닐 일수화물이든 여과 또는 세척이 어려운 본질적으로 점성인 물질임을 알 수 있다. 생성물이 여과되기 어렵기 때문에, 여과 시간이 얼마나 오래 걸릴지 또는 에스테르화 불순물이 얼마나 많이 생성될지를 추정할 수 없다.
상기 관점에서, 0.1% 미만의 임의의 단일 불순물을 갖는 초순수 트레프로스티닐 (> 99.95%)을 수득하고, 트레프로스티닐의 결정화 과정과 관련된 모든 문제를 해결하기 위하여, 산업계에서 정제를 위한 좀더 효율적인 결정화 과정을 여전히 찾고 있다.
연구를 통해, 본 발명자는 잔류 용매 및 물 이외에 적어도 99.95%의 순도를 갖는 무수 트레프로스티닐을 제조하는 더욱 효율적인 결정화 방법을 발견하였고, 놀랍게도 무수 트레프로스티닐의 신규한 결정형을 발견하였으며, 이는 낮은 점도를 가지므로 버켓에서 쉽게 제거된 후, 조밀한 고체 특성으로 인하여 여과 및 헹굼이 가능하다. 본 발명의 신속하고 효율적인 결정화 방법은 에스테르화 불순물의 생성을 완전히 방지할 수 있으며, 산업계에서 대량 생산에 이용되기에 더욱 적합하다.
일 측면에 따르면, 본 발명은 3.1±0.2°에서 가장 강한 특징 피크(characteristic peak)를 포함하고, 6.5±0.2°에서 특징 피크를 실질적으로 함유하지 않는 X선 분말 회절(X-ray powder diffraction, XRPD) 패턴을 갖고, 약 124±5℃에서 가장 강한 흡열 피크(endothermic peak)를 포함하고, 약 95±5℃에서 흡열 피크를 실질적으로 함유하지 않는 시차 주사 열량분석(differential scanning calorimetry, DSC) 써모그램 패턴(thermogram pattern)을 갖는 실질적으로 순수한 결정질 무수 트레프로스티닐 형태 I을 제공한다.
일 실시형태에서, 결정질 무수 트레프로스티닐 형태 I의 DSC 써모그램 패턴은 약 60 내지 80℃에서, 약 10 J/g 이하의 엔탈피를 갖는 마이너(minor) 흡열 피크를 더 포함한다.
다른 측면에 따르면, 본 발명은 약 0.05% 미만의 트레프로스티닐 에틸 에스테르 및 약 0.05% 미만의 트레프로스티닐 다이머를 함유하는 결정질 무수 트레프로스티닐을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 0.02% 미만의 트레프로스티닐 에틸 에스테르 및 0.02% 미만의 트레프로스티닐 다이머를 함유하는 결정질 무수 트레프로스티닐을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 잔류 용매 및 물 이외에 적어도 99.95%의 순도를 갖는 결정질 무수 트레프로스티닐을 제공한다.
다른 측면에 따르면, 본 발명은 결정질 무수 트레프로스티닐 형태 I의 제조 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 단지 2개의 흡열 피크, 약 124±5℃에서 약 60 J/g 초과의 엔탈피를 갖는 하나의 메이저(major) 흡열 피크 및 약 60 내지 80℃에서 약 10 J/g 이하의 엔탈피를 갖는 하나의 마이너 흡열 피크를 포함하는 DSC 써모그램 패턴을 갖는 무수 트레프로스티닐의 실질적으로 순수한 결정형 I을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 3.1±0.2°에서 가장 강한 특징 피크를 포함하고, 6.5±0.2°에서 특징 피크를 실질적으로 함유하지 않는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖고, 단지 2개의 흡열 피크, 약 124±5℃에서 약 60 J/g 초과의 엔탈피를 갖는 하나의 메이저 흡열 피크 및 약 60 내지 80℃에서 약 10 J/g 이하의 엔탈피를 갖는 하나의 마이너 흡열 피크를 포함하는 DSC 써모그램 패턴을 갖는 무수 트레프로스티닐의 실질적으로 순수한 결정형 I을 제공한다.
도 1은 US 9,278,903의 실시예에서 얻어진 무수 트레프로스티닐의 결정형 A의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 2는 US 9,278,903의 실시예에서 얻어진 무수 트레프로스티닐의 결정형 A의 시차 주사 열량분석(DSC) 써모그램 패턴을 나타낸다.
도 3은 US 9,278,902의 실시예에서 얻어진 무수 트레프로스티닐의 결정형 B의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 4는 US 9,278,902의 실시예에서 얻어진 무수 트레프로스티닐의 결정형 B의 시차 주사 열량분석(DSC) 써모그램 패턴을 나타낸다.
도 5는 US 2014/275262의 실시예에서 얻어진 무수 트레프로스티닐의 결정형 C의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 6은 US 2014/275262의 실시예에서 얻어진 무수 트레프로스티닐의 결정형 C의 시차 주사 열량분석(DSC) 써모그램 패턴을 나타낸다.
도 7은 본 발명의 무수 트레프로스티닐의 결정형 I의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 8은 본 발명의 무수 트레프로스티닐의 결정형 I의 시차 주사 열량분석(DSC) 써모그램 패턴을 나타낸다.
도 9는 본 발명의 무수 트레프로스티닐의 결정형 I의 퓨리에 변환 적외선(FTIR) 스펙트럼을 나타낸다.
도 10은 여과 중, 순수한 에틸 아세테이트, 순수한 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 중의 무수 트레프로스티닐의 결정형 I(무수형 I), 아세토니트릴 중의 무수 트레프로스티닐 결정형 A(US 9,278,903), 및 에탄올/물 중의 일수화된 트레프로스티닐 결정(WO 2009/137066)의 압력 변화를 나타낸다.
도 11은 (a) 새로 제조된 생성물의 경우, (b) 1년 동안, (c) 2년 동안, -20℃에서 유지된 본 발명의 무수 트레프로스티닐의 결정형 I의 시차 주사 열량분석(DSC) 써모그램 패턴을 나타낸다.
도 12는 본 발명의 무수 트레프로스티닐 결정형 I의 순도를 나타낸다..
결정질 트레프로스티닐의 제조
결정질 트레프로스티닐의 전형적인 합성 과정은 하기 반응식 A에 나타내어진다.
반응식 A
J. Org. Chem. 69, 1890-1902 (2004)는 하기와 같이 상기 합성의 구체적인 단계를 개시한다:
(a) 트레프로스티닐 에스테르 또는 트레프로스티닐 니트릴을 메탄올-물 용액에 용해시키는 단계;
(b) 가수분해 반응을 위하여 KOH와 같은 강염기를 첨가하는 단계
c) 선택적으로, pH 값을 10 내지 12로 조절하기 위하여 HCl과 같은 산을 첨가하는 단계;
(d) 메탄올을 제거하기 위하여 농축하여 수용액을 형성하는 단계;
(e) 수용액을 에틸 아세테이트에 의해 세척하는 단계;
(f) HCl을 첨가하여 잔류 수용액의 pH 값을 2 내지 3으로 조절하는 단계;
(g) 에틸 아세테이트에 의해 추출하는 단계;
(h) 선택적으로, 결합된 유기층을 물로 세척하는 단계;
(i) 잔류 물을 제거하기 위하여 무수 Na2SO4를 첨가함으로써 트레프로스티닐의 추출 용액을 건조한 후 여과하는 단계;
(j) 건조된 트레프로스티닐의 추출 용액을 농축하여, 끈적끈적한 고체로 조 트레프로스티닐을 수득하는 단계;
(k) 조 트레프로스티닐을 에탄올과 같은 우수한 용매에 용해시켜 균질한 용액을 얻기 위하여, 끈적끈적한 고체를 가열하는 단계;
(l) 온도를 낮추거나, 및/또는 물과 같은 좋지 않은 용매를 첨가하여, 트레프로스티닐 결정을 침전시키는 단계;
(m) 여과하는 단계;
(n) 세척하는 단계; 및
(o) 건조하는 단계.
WO 2009/137066은 트레프로스티닐 디에탄올아민을 물에 직접 용해시켜, 상기 단계 (e)의 수용액을 형성하고, 동일한 단계 (f) 내지 단계 (o)를 수행하여 트레프로스티닐 결정을 수득하는 것을 포함하는 트레프로스티닐 일수화물의 제조 방법을 개시한다. US 9,278,902 및 US 9,278,903은 J. Org. Chem. 69, 1890-1902 (2004)에 제시된 것과 동일한 단계를 포함하나, 단계 (k) 내지 단계 (o)에서 재결정화 용매(우수한 용매 및 좋지 않은 용매) 및 작동 조건이 상이한 방법을 개시한다.
본 발명자는 상기 통상적인 단계들을 본 발명의 실시예 1의 안정성 시험 결과에 따라 분석하였으며, 트레프로스티닐 에틸 에스테르의 에스테르화 불순물이 발생할 가능성이 가장 높은 단계가 조 트레프로스티닐을 가열하고 에탄올에 용해시키는 단계 (k) 및 단계 (k) 내지 단계 (o)를 포함할 수 있음을 알아내었다. 에탄올이 완전히 제거되지 않는 한, 트레프로스티닐 에틸 에스테르가 발생할 수 있다.
또한, 트레프로스티닐 다이머의 에스테르화 불순물이 발생할 가능성이 가장 높은 단계는 끈적끈적한 조 트레프로스티닐 고체를 형성하기 위하여 농축 및 건조하는 단계 (j) 및 끈적끈적한 조 트레프로스티닐 고체를 가열하고 우수한 용매에 용해시키는 단계 (k)일 수 있다. 단계 (k)에서, 끈적끈적한 고체의 표면은 우수한 용매에 먼저 용해되므로 다이머가 형성될 가능성이 낮지만, 끈적끈적한 고체의 내부는 고농도의 트레프로스티닐을 함유하므로 다이머가 쉽게 생성된다. 특히,상기 통상적인 합성 과정이 산업계에서 대량 생산에 이용되는 경우, 끈적끈적한 고체가 반응 버킷의 벽에 부착되고, 반응 버킷의 벽 반대편의 끈적끈적한 고체는 용해되기 시작할 것이다. 그러나, 열 매체는 반응 버킷의 벽을 통하여 가열되므로, 용매를 약 40℃ 내지 50℃로 가열하고자 하는 경우, 반응 버킷의 벽 온도는 50℃보다 훨씬 더 높아질 것이다. 이 때, 반응 버킷에 부착된 끈적끈적한 트레프로스티닐은 다량의 다이머로 변환될 것이다. 또한, 단계 (m)의 여과 속도는 예측하기 어렵기 때문에, 여과 시간이 너무 길어지면 다이머가 생성되기 쉽다. 다이머 생성에 영향을 미치는 핵심 단계는 최종 건조 단계 (o)이다. WO2009/137066은 22.7시간 동안 0.26 torr, 55℃에서 건조한 후, 무수 트레프로스티닐이 에탄올-물 시스템에서 형성되는 것을 개시한다. 그러한 건조 조건은 다량의 다이머를 야기하기 쉽다. 또한, US 9,278,902 및 US 9,278,903은 결정화에 있어서 비양성자성(aprotic) 용매의 이용을 보여준다. 비양성자성 용매의 선택은 다이머의 생성량에 영향을 미칠 것이다. 예를 들어, 낮은 끓는점 및 낮은 극성을 갖는 용매가 증발되더라도, 그들은 트레프로스티닐에 비하여 좋지 않은 용해도를 가지므로, 결정화에 이용되기에 적합하지 않으며; 높은 끓는점 및 높은 극성을 갖는 용매는 결정화에 좀더 적합하기는 하지만, 단시간 내에 진공 하에서 규제 한계 미만으로 용매의 양을 낮추는 것은 쉽지 않고, 대부분의 경우 물보다 건조하기가 더 어렵다.
결과적으로, 에스테르화 불순물의 생성을 방지하기 위하여, 더 좋은 전략은 단계 (i)에서 결정화함으로써, 단계 (j) 내지 단계 (k)의 재결정화 단계를 생략할 수 있으며, 농축 및 건조 단계 (j)도 무시할 수 있다. 그러나, 단계 (i)에서의 결정화를 개시한 종래 기술 참고문헌이 전혀 없는 이유는, 여과 가능한 결정이 단계 (i)에서 얻어질 수 없기 때문이다. WO 2009/137066은 단계 (i)에서 얻어진 조 트레프로스티닐이 끈적끈적한 고체인 것을 개시한다. US 9,278,902 및 US 9,278,903도 단계 (i)에서 얻어진 조 트레프로스티닐이 약간 황색의 끈적끈적한 고체인 것을 개시하며, 반응 액체가 여과하기 어렵고, 잔류 용매는 감압 하 완전히 제거될 수 없음을 개시한다. 상기 관점에서, 조 트레프로스티닐이 단계 (i)에서 끈적끈적한 고체가 아닌 여과 가능한 결정의 형태로 형성될 수 있는 경우, 에스테르화 불순물을 생성할 수 있는 많은 단계들이 생략될 수 있다.
본 발명자는 전술한 문제점을 해결하기 위하여 수회 많은 방법을 시도하였으며, 결정질 트레프로스티닐의 하기 신규한 측면을 예기치 않게 놀랍게도 발견하였다:
(a) 젖은(wet) 트레프로스티닐 결정은 비양성자성 용매 및 약 1% 내지 약 8% 물을 포함하는 용액으로부터 침전되며, 이는 여전히 조밀한 고체 특성을 갖는 트레프로스티닐 결정이다. 여과된 트레프로스티닐 결정은 즉시 칼 피셔 적정에 의해 측정된다. 결과는, 물 함량이 2% 미만인 것을 나타내며, 이는 젖은 트레프로스티닐 결정이 트레프로스티닐 일수화물(약 4% 물을 함유함)이 아닌 트레프로스티닐임을 나타낸다.
(b) 비양성자성 용매 및 약 1% 내지 약 8% 물을 포함하는 용액 중의 젖은 트레프로스티닐 결정은 비양성자성-수성 용매 중의 트레프로스티닐 일수화물 결정(WO 2009/137066)보다 여과되기 쉽고, 또한 무수 비양성자성 용매 중의 무수 트레프로스티닐 결정(US 9,278,903)보다 여과되기 쉽다.
(c) 젖은 트레프로스티닐 결정을 세척 및 건조한 후, 이하 결정질 무수 트레프로스티닐 형태 I, 또는 무수 트레프로스티닐의 결정형 I, 또는 형태 I로 나타내어지는 트레프로스티닐의 신규한 단일 결정질 무수형이 얻어졌다. 신규한 결정질 무수 트레프로스티닐 형태 I은 3.1±0.2°에서 가장 강한 특징 피크를 포함하고, 6.5±0.2°에서 특징 피크를 실질적으로 함유하지 않는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 가지며, 약 124±5℃에서 가장 강한 흡열 피크를 포함하고, 약 95±5℃에서 흡열 피크를 실질적으로 함유하지 않는 DSC 써모그램 패턴을 갖는다.
공지의 결정질 무수 트레프로스티닐 형태 A(도 1로 재현된, US 9,278,903의 도 1), 형태 B(도 3으로 재현된, US 9,278,902의 도 1), 및 형태 C(도 5로 재현된, US 2014/275262의 도 16)의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴과 비교하면, 모든 무수 트레프로스티닐 결정은 10° 내지 30°의 범위에서 일련의 보드(board)(FWHH >5°) 또는 다중 분할(multi-split) 특징 피크를 나타낸다. 10°내의 범위에서, 형태 A는 2.96°(3.1±0.2°)에서 더 강한 피크를, 6.52(6.5±0.2°)에서 더 약한 피크를 나타내며, 형태 B는 2.90(3.1±0.2°)에서 더 약한 피크를, 6.56(6.5±0.2°)에서 더 강한 피크를 나타내며, 형태 C는 6.55°(6.5±0.2°)에서 더 강한 피크만을 나타내며, 도 7에 나타내어진 바와 같이, 본 발명의 형태 I은 3.1±0.2°에서 더 강한 피크만을 나타내며, 6.5±0.2°에서 특징 피크를 실질적으로 함유하지 않는다. 형태 I은 형태 A, 형태 B, 또는 형태 C와 명확하게 다르다.
공지의 결정질 무수 트레프로스티닐 형태 A(도 2로 재현된, US 9,278,903의 도 2), 형태 B(도 4로 재현된, US 9,278,902의 도 2), 및 형태 C(도 6으로 재현된, US 2014/275262의 도 17)의 DSC 써모그램 패턴과 비교하면, 모든 무수 트레프로스티닐의 결정형 A, 결정형 B, 및 결정형 C의 DSC 써모그램 패턴은 도 2, 도 4 및 도 6에 나타내어진 바와 같이 약 95±5℃ 및 약 124±5℃에서 2개의 메이저 흡열 피크, 및 2 내지 3개의 다른 흡열 피크를 분명히 포함한다. 그러나, 도 8에 나타내어진 바와 같이, 본 발명의 무수 트레프로스티닐 결정형 I은 약 124±5℃에서 메이저 흡열 피크만을 포함하고, 약 95±5℃에서 흡열 피크를 실질적으로 함유하지 않는다. 형태 I은 녹는점이 높은 단결정이며, 형태 A, 형태 B, 또는 형태 C와 분명히 다르다.
XRPD 패턴 또는 DSC 써모그램 패턴을 참조하더라도, 무수 트레프로스티닐의 결정형 I은 종래의 결정형 A, 결정형 B, 및 결정형 C와 분명히 다르다. 따라서, 무수 트레프로스티닐의 결정형 I은 신규 결정형이다. 또한, 종래의 결정형 A, 결정형 B, 및 결정형 C의 DSC 써모그램 패턴은 모두 3 내지 5개의 흡열 피크를 포함하지만, 무수 트레프로스티닐의 결정형 I은 거의 단일 흡열 피크를 포함하며, 이는 무수 트레프로스티닐의 결정형 I이 대부분 단일 순수 결정형임을 의미한다.
(d) 트레프로스티닐의 추출 용액의 물 함량은 교반 및 농축 중에 트레프로스티닐의 결정화를 돕기 위하여 약 1% 내지 8%(v/v)의 범위이어야 한다. 트레프로스티닐의 추출 용액은 약 1% 내지 8%(v/v)의 물만을 함유하므로, J. Org. Chem. 69, 1890-1902, WO 2009/137066, US 9,278,902, 및 US 9,278,903에 개시된 잔류하는 물을 제거하기 위하여 무수 Na2SO4을 트레프로스티닐의 추출 용액에 첨가하는 단계 (i)가 생략될 수 있다. 본 발명에서, 약 1 내지 8% (v/v) 물만을 함유하는 트레프로스티닐의 추출 용액은 대부분의 침전 결정이 형성될 때까지, 진공 하(약 1 내지 200 torr), 30±15℃에서 직접적으로 교반되고 농축된다. 이어서, 농축을 중지하고, 침전된 결정을 여과하고 헹군다. 침전된 트레프로스티닐 결정은 낮은 점도 및 우수한 여과성을 갖는다.
(e) 젖은 트레프로스티닐 결정을 세척 및 건조한 후, 본 발명자는 약 0.05% 미만의 트레프로스티닐 에틸 에스테르 및 약 0.05% 미만의 트레프로스티닐 다이머를 함유하는, 바람직하게 약 0.02% 미만의 트레프로스티닐 에틸 에스테르 및 약 0.02% 미만의 트레프로스티닐 다이머를 함유하는, 더욱 바람직하게 약 0.01% 미만의 트레프로스티닐 에틸 에스테르 및 약 0.01% 미만의 트레프로스티닐 다이머를 함유하는, 가장 바람직하게 검출가능한 양의 트레프로스티닐 에틸 에스테르 및 트레프로스티닐 다이머를 함유하지 않는, 신규한 트레프로스티닐 결정을 발견하였다. 본 발명자는 또한, 신규한 트레프로스티닐 결정이 약 99.90%를 초과하는, 바람직하게 약 99.95%를 초과하는, 가장 바람직하게 약 99.99%를 초과하는 순도를 갖는 것을 밝혀내었다.
본 발명자는, 통상적인 단계 (h)에서 트레프로스티닐의 추출 용액을 직접적으로 농축 및 결정화하는 경우, 수득된 초순수 트레프로스티닐이 가장 엄격한 규제조건을 만족하는 것을 놀랍게도 밝혀냈다. 그러한 경우, 끈적끈적한 고체를 생성하는 단계 (j), 및 재결정화를 위한 단계 (k) 및 후속 단계들을 회피할 수 있다. 에스테르화 불순물을 쉽게 형성할 수 있는 대부분의 단계들이 생략될 수 있으므로, 작업 시간을 줄이고, 비용을 절감할 수 있다. 본 발명은 초순수 트레프로스티닐을 제조하기 위한 효율적인 결정화 방법을 제공한다.
초순수 무수 트레프로스티닐 및 그 결정의 제조
본 발명은 약 0.05% 미만의 트레프로스티닐 에틸 에스테르 및 약 0.05% 미만의 트레프로스티닐 다이머를 함유하는 무수 트레프로스티닐의 결정형 I의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 트레프로스티닐, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 용매, 및 약 1% 내지 8% (v/v) 물을 함유하는 트레프로스티닐 용액을 제공하는 단계;
(b) 대부분의 트레프로스티닐 결정이 침전될 때까지, 진공 하, 30±15℃에서 트레프로스티닐 용액을 농축하는 단계;
(c) 침전된 결정을 여과하고, 선택적으로 헹구어, 트레프로스티닐 결정을 분리하는 단계; 및
(d) 20±5℃에서 트레프로스티닐 결정을 건조하는 단계.
본 발명에서, 유기 용매의 부피는 트레프로스티닐 1 g 당, 약 15 ㎖ 내지 약 100 ㎖, 바람직하게 약 15 ㎖ 내지 약 50 ㎖, 더욱 바람직하게 약 20 ㎖ 내지 약 50 ㎖일 수 있다. 물 함량(v/v)은 유기 용매에 대하여, 약 1% 내지 약 8%, 바람직하게 약 2% 내지 약 6%, 더욱 바람직하게 약 3% 내지 약 5%일 수 있다. 트레프로스티닐은 약 0℃ 내지 약 80℃, 바람직하게 약 10℃ 내지 약 60℃, 더욱 바람직하게 실온 내지 약 40℃ 범위의 온도에서, 유기 용매 및 약 1% 내지 8% (v/v) 물을 포함하는 용액에 용해될 수 있다.
WO 2009/137066은 조 트레프로스티닐이 Na2SO4에 의해 건조된 후, 반응의 추출 유기층으로부터 농축되었음을 개시한다. 화학 및 산업 분야에서, 반응의 추출 유기층은 농축 전에 잔류하는 물을 제거하기 위하여 Na2SO4와 함께 교반함으로써 처리해야 하는 것이 잘 알려져 있다. 그러나, WO 2009/137066에 의해 제조된 트레프로스티닐의 경우, 농축된 조 트레프로스티닐이 높은 점도를 갖는 끈적끈적한 고체이므로, 버킷으로부터 제거되어 여과 및 헹궈지는 것이 쉽지 않을 수 있다. 예상치 못한 발견으로, 본 발명자는 놀랍게도 트레프로스티닐 용액에 적당한(moderate) 양의 물을 함유하면 트레프로스티닐이 농축 중에 조밀한 고체 특성을 갖는 흰색 과립 결정을 형성하는데 도움을 줄 수 있음을 발견하였다. 트레프로스티닐 결정은 낮은 점도를 가지며, 조밀한 고체 특성으로 인하여 버킷으로터 쉽게 벗겨지고, 여과 및 헹궈질 수 있다. 일 실시형태에서, J. Org. Chem. 69, 1890-1902, WO 2009/137066, US 9,278,902, 및 US 9,278,903에 개시된 Na2SO4에 의해 건조되지 않은 반응의 추출 유기층은 본 발명의 적당량의 물을 함유하는 트레프로스티닐 용액으로 이용될 수 있다. 다르게 말하면, 본 발명에서, Na2SO4에 의해 건조되지 않은 추출 유기층은 직접적으로 결정화에 이용될 수 있다.
트레프로스티닐 결정의 침전 방법과 관련하여, US 9,278,903은 결정형 A를 수득하기 위하여, 조 트레프로스티닐 및 에틸 아세테이트와 같은 일 이상의 용매를 포함하고, 물을 포함하지 않는 용액 1을 냉각하는 단계, 및/또는 C5-C8 알칸과 같은 용매 2를 첨가하고, 0-5℃로 냉각하는 단계를 개시한다. US 9,278,903의 모든 실시예에 나타내어진 바와 같이, 수득된 결정질 무수 트레프로스티닐 형태 A는 약 95℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량분석(DSC) 써모그램 패턴(도 2)을 갖고, 6.5±0.2°에서 특징 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴(도 1)을 갖는다.
본 발명에서, 트레프로스티닐은 정상(normal) 온도에서, 또는 약간 가열하면서, 에틸 아세테이트 수용액에서 농축된다. 농도가 트레프로스티닐의 포화 수준을 초과할 때까지, 트레프로스티닐의 에틸 아세테이트 수용액을 증발시키는 경우, 끈적끈적한 고체가 아닌 무수 트레프로스티닐의 결정형 I인 필라멘트(filamentous) 결정이 생성된다. 결정형 I의 DSC 써모그램 패턴은 약 95±5℃에서 흡열 피크를 갖지 않으며, 결정형 I의 XRPD 패턴은 6.5±0.2°에서 특징 피크를 갖지 않는다.
본 발명에서, 농축 단계는 약 0℃ 내지 약 70℃, 바람직하게 약 10℃ 내지 약 60℃, 더욱 바람직하게 약 15℃ 내지 약 45℃ 범위의 온도에서 수행된다.
US 9,278,903보다 적절한 고온 농축 단계는 트레프로스티닐의 결정화를 촉진시켜, 끈적끈적한 점성 고체가 아닌 조밀한 고체 특성을 갖는 흰색 과립 결정을 형성하는데 중요한 요소이다. 또한, 트레프로스티닐의 불순물은 적절한 고온 용액에 거의 용해될 수 있으며, 여과 후 고순도 트레프로스티닐 결정이 얻어질 수 있다.
농축 단계는 약 1 Torr 내지 약 200 Torr, 바람직하게 약 2 Torr 내지 약 100 Torr, 더욱 바람직하게 약 5 torr 내지 약 50 torr의 감압 하에서 수행될 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서 특정 유기 용매 시스템의 이용으로 인하여, 침전된 무수 트레프로스티닐의 결정형 I은 조밀한 고체 특성 및 우수한 여과성을 갖는다. 무수 트레프로스티닐 결정의 잔류 용매는 고진공 하(바람직하게 약 0.001 내지 10 Torr), 실온에서 쉽게 제거될 수 있다. 또한, 과립의 조밀한 고체 특성을 갖는 건조된 무수 트레프로스티닐 결정은, 높은 점도를 갖는 트레프로스티닐의 끈적끈적한 고체 형태에 비하여, 상업적 취급을 위하여 칭량하기가 훨씬 더 쉽다.
본 발명의 일 실시형태에서, 무수 트레프로스티닐의 결정형 I은 임의의 다른 형태의 결정질 트레프로스티닐을 실질적으로 함유하지 않는다. 일 실시형태에서, 무수 트레프로스티닐의 결정형 I은 3.1±0.2°에서 가장 강한 특징 피크를 나타내며, 6.5±0.2°에서 특징 피크를 실질적으로 함유하지 않는 XRPD 패턴을 갖는다. 바람직한 실시형태에서, XRPD 패턴은 13.8±0.2°, 17.5±0.2°, 및 18.9±0.2°에서 일련의 거친(rough) 또는 다중 분할 특징 피크를 더 포함한다. 더욱 바람직하게, 무수 트레프로스티닐의 결정형 I의 XRPD 패턴은 도 7과 일치한다. 무수 트레프로스티닐의 결정형 I의 특정 XRPD 데이터는 표 1에 나타내어진다.
2θ 각 (°) d 값 (Å) 상대 강도 (%)
3.1 28.8 100.0
13.8 6.4 39.5
17.5 5.1 38.9
18.9 4.7 41.7
22.0 4.0 22.9
23.8 3.7 23.4
일 실시형태에서, 본 발명은 약 124±5℃에서 가장 강한 흡열 피크를 포함하고, 약 95±5℃에서 흡열 피크를 실질적으로 함유하지 않는 DSC 써모그램 패턴을 갖는 무수 트레프로스티닐의 결정형 I 을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 약 60 내지 80℃에서, 엔탈피가 10 J/g 이하인, 약한 흡열 피크를 더 포함하는 DSC 써모그램 패턴을 갖는 무수 트레프로스티닐의 결정형 I을 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 도 8에 나타내어진 DSC 써모그램 패턴을 갖는 무수 트레프로스티닐의 결정형 I을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 3435±4 cm-1, 3389±4 cm-1, 2930±4 cm-1, 2872±4 cm-1, 2854±4 cm-1, 2727±4 cm-1, 2588±4 cm-1, 1740±4 cm-1, 1711±4 cm-1, 1608±4 cm-1, 1585±4 cm-1, 1480±4 cm-1, 1469±4 cm-1, 1455±4 cm-1, 1424±4 cm-1, 1374±4 cm-1, 1352±4 cm-1, 1326±4 cm-1, 1312±4 cm-1, 1259±4 cm-1, 1148±4 cm-1, 1122±4 cm-1, 1092±4 cm-1, 1026±4 cm-1, 997±4 cm-1, 952±4 cm-1, 901±4 cm-1, 890±4 cm-1, 788±4 cm-1, 777±4 cm-1, 747±4 cm-1, 738±4 cm-1, 및 677±4 cm-1에서 피크를 포함하는 1% KBr 퓨리에 변환 적외선(Fourier transform infrared, FTIR) 스펙트럼을 갖는 무수 트레프로스티닐의 결정형 I을 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 도 9에 나타내어진 1% KBr FTIR 스펙트럼을 갖는 무수 트레프로스티닐의 결정형 I 을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 약 0.05% 미만의 트레프로스티닐 에틸 에스테르 및 약 0.05% 미만의 트레프로스티닐 다이머를 함유하는 결정질 무수 트레프로스티닐을 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 결정질 무수 트레프로스티닐은 약 0.02% 미만의 트레프로스티닐 에틸 에스테르 및 약 0.02% 미만의 트레프로스티닐 다이머를함유한다. 더욱 바람직하게, 결정질 무수 트레프로스티닐은 검출 가능한 양의 트레프로스티닐 에틸 에스테르 및 트레프로스티닐 다이머를 함유하지 않는다.
일 실시형태에서, 본 발명은 잔류 용매 및 물 이외에, 적어도 99.90%, 바람직하게 적어도 99.95%, 가장 바람직하게 적어도 99.99%의 순도를 갖는 결정질 무수 트레프로스티닐을 제공한다.
따라서, 무수 트레프로스티닐의 결정형 I은 안정한 결정형으로, 약학적 포뮬레이션에 있어서 지속적인 물리화학적 특성을 제공할 수 있으며, 산업적 고려를 위하여 저장, 선적 및 취급에 널리 안전하게 사용되기에 유리하다.
실시예
X선 분말 회절(XRPD) 분석: XRPD 패턴은 고정 발산 슬릿 및 1D LYNXEYE 검출기를 구비한 Bruker D2 PHASER 회절분석기에서 수집되었다. 샘플(ca. 100 mg)을 샘플 홀더에 평평하게 놓았다. 제조된 샘플은 10 mA 및 30 kV의 전력에서 CuKα 방사선을 이용하여 0.02 도의 스텝 크기 및 1 초의 스텝 시간으로 2° 내지 50°의 2θ 범위에서 분석되었다. CuKα 방사선은 발산 빔 니켈 필터에 의해 제거되었다.
시차 주사 열량 측정(DSC) 분석: DSC 써모그램 패턴은 TA DISCOVERY DSC25 기기에서 수집되었다. 샘플을 주름진 폐쇄 알루미늄 뚜껑이 있는 알루미늄 팬으로 칭량하였다. 제조된 샘플을 질소 흐름(ca. 50 ㎖/min) 하에서 10℃/min의 스캔 속도로 25℃에서 200℃까지 분석하였다. 용융 온도 및 융해열은 측정 전에 인듐(In)으로 보정되었다.
퓨리에 변환 적외선(FTIR) 분석: FTIR 스펙트럼은 Perkin Elmer 스펙트럼100 기기에서 수집되었다. 샘플을 마노 막자사발 및 막자를 이용하여 약 1:100 비(w/w)로 포타슘 브로마이드(KBr)와 혼합하였다. 혼합물을 약 10 내지 13 톤의 압력에서 2 분 동안 펠렛 다이에서 압축하였다. 수득된 디스크는 4 cm-1의 해상도에서, 4000 cm-1 내지 650 cm-1 의 수집된 배경에 대하여 4 회 스캔되었다. 데이터를 기준선 보정하고 정규화하였다.
초고성능 액체 크로마토그래피(Ultra Performance Liquid Chromatography, UPLC) 분석: UPLC 스펙트럼은 Waters ACQUITY UPLC 기기에서 수집되었다. 조건은 하기와 같이 나타내어졌다: 샘플을 50/50 (v/v) 아세토니트릴/H2O에 의해 1 mg/㎖로 희석하였다. 컬럼은 Waters BEH C18, 1.7 ㎛, 2.1*150 mm이었다. 이동상은 0 내지 10 분까지 60/40 (v/v) 버퍼/아세토니트릴이며, 버퍼/아세토니트릴의 경사 변화는 10 분에서 20 분까지 60/40로부터 5/95 (v/v) (curve 6)이며, 20 분에서 25 분까지, 5/95 (v/v) 버퍼/아세토니트릴이며, 버퍼/아세토니트릴의 경사 변화는 25 분에서 30 분까지 5/95로부터 0/100 (v/v) (curve 6)이며, 30 분에서 35 분까지 0/100 (v/v) 버퍼/아세토니트릴이다. 버퍼 용액은 트리플루오로아세트산으로 조정된 pH 3.0의 수용액이다. 흐름 속도는 0.42 ㎖/min로 설정된다. 컬럼 온도는 45℃로 설정되고, 샘플 온도는 25℃로 설정된다. 주입은 1.5 ㎕이다. 런 타임은 35 분이다. UV 검출기는 210 nm로 설정된다.
실시예 1
에탄올에서 트레프로스티닐의 안정성
1.00 g 트레프로스티닐을 실온에서 유리병 내의 5 ㎖ 에탄올에 용해시켜 균질한 용액을 형성하였으며, 이 균질한 용액을 40±1℃ 오일 욕에서 교반하고, 트레프로스티닐 에틸 에스테르 및 트레프로스티닐 다이머의 형성을 추적하기 위하여 주기적으로 샘플링하여 UPLC 측정하였다. UPLC 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 트레프로스티닐 에틸 에스테르는 40±1℃에서 시간 당 약 0.2%의 형성 비율로 생성되었으며, 이는 트레프로스티닐의 카르복실산 기(-COOH)가 활성이며, 알코올에 의해 쉽게 에스테르화될 수 있음을 나타낸다. 한편, 트레프로스티닐 다이머도 40±1℃에서 시간 당 약 0.01% 형성 비율로 생성되었으며, 이는 트레프로스티닐의 활성 카르복실산 기(-COOH)가 트레프로스티닐의 하이드록실 기(-OH)에 의해 쉽게 분자내 에스테르화될 수 있음을 나타낸다.
시간(h) 트레프로스티닐 트레프로스티닐
에틸 에스테르
(IT201e2)		 트레프로스티닐
다이머-1
(IT201d1)		 트레프로스티닐
다이머-2
(IT201d2)
0 99.88% 0.02% 0.04% 0.06%
2 99.50% 0.39% 0.04% 0.07%
4 99.07% 0.81% 0.06% 0.06%
6 98.68% 1.18% 0.07% 0.07%
8 98.15% 1.64% 0.10% 0.11%
10 97.73% 2.04% 0.12% 0.11%
12 97.41% 2.37% 0.13% 0.09%
실시예 2
트레프로스티닐의 안정성
1.00 g 트레프로스티닐을 유리병에 넣어, 40±1℃ 오일 욕에서 교반하고, 트레프로스티닐 에틸 에스테르 및 트레프로스티닐 다이머의 형성을 추적하기 위하여, 주기적으로 샘플링하여 UPLC 측정하였다. UPLC 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 트레프로스티닐 다이머는 40±1℃에서 시간 당 약 0.01%의 형성 비율로 생성되었으며, 이는 트레프로스티닐의 카르복실산 기(-COOH)가 활성이며, 트레프로스티닐의 하이드록실 기(-OH)에 의해 쉽게 분자내 에스테르화될 수 있음을 나타낸다.
시간(h) 트레프로스티닐 트레프로스티닐 에틸 에스테르
(IT201e2)		 트레프로스티닐
다이머-1
(IT201d1)		 트레프로스티닐
다이머-2
(IT201d2)
0 99.90% ND* 0.04% 0.06%
2 99.89% ND* 0.06% 0.05%
4 99.88% ND* 0.06% 0.06%
6 99.84% ND* 0.07% 0.08%
8 99.83% ND* 0.08% 0.09%
10 99.79% ND* 0.09% 0.12%
12 99.77% ND* 0.10% 0.13%
* ND는 검출되지 않음을 나타낸다.
실시예 3
트레프로스티닐 결정의 여과성
샘플 용액의 여과성은 여과 중 미세여과 어셈블리 내부의 압력 변화에 의해 수치적으로 추정된다. 여과 중 압력 변화를 추적하기 위하여, 47 ㎜ 프릿 유리, 0.22 ㎛ 친수성 PVDF 필터 멤브레인, 250 ㎖ 병, PANCHUM VP-900 드라이 펌프, 및 외부 압력 게이지를 구비한 미세여과 어셈블리를 설치하였다. 유사한 실험 조건에서 샘플의 여과성을 비교하기 위하여, 여과에 있어서 샘플 용액의 이용 부피는 100 ㎖로 설정되었고, 여과 온도는 25±1℃로 설정되었다.
에틸 아세테이트(3% v/v 물을 함유함) 중의 무수 트레프로스티닐의 결정형 I의 샘플을 실시예 5로부터 제조하였으며, 농도는 약 0.05 g/㎖이다. 아세토니트릴 중의 무수 트레프로스티닐의 결정형 A의 샘플은 US 9,278,903 실시예 12에 개시된 바와 같이 제조되었으며, 농도는 약 0.02 g/㎖이다. 에탄올/물 중의 일수화된 트레프로스티닐 결정의 샘플은 WO 2009/137066 실시예 2에 개시된 바와 같이 제조되었으며, 농도는 약 0.05 g/㎖이다. 여과 중, 순수한 에틸 아세테이트, 순수한 아세토니트릴, 에틸 아세테이트(3% v/v 물을 함유함) 중의 무수 트레프로스티닐의 결정형 I, 아세토니트릴 중의 무수 트레프로스티닐 결정형 A, 및 에탄올/물 중의 일수화된 트레프로스티닐 결정의 압력 변화를 측정하였으며, 결과를 도 10에 나타낸다.
도 10에 나타내어진 바와 같이, 순수한 에틸 아세테이트의 압력은 여과 시작으로부터 약 3 초 내에 약 80 torr로부터 약 45 torr로 급격히 감소된 후, 모든 용매가 여과될 때까지, 약 45 torr로부터 약 41 torr로 부드럽게 감소되었다(약 3 초에서 약 21 초까지)(화살표는 약 21 초의 종료 시간을 나타낸다). 여과 중, 에틸 아세테이트(3% v/v 물을 함유함) 중의 무수 트레프로스티닐의 결정형 I의 압력 변화와 비교하면, 이는 여과 시작으로부터 약 3 초 내에 약 80 torr로부터 약 39 torr로 급격히 감소된 후, 모든 용매가 여과될 때까지, 약 39 torr로부터 약 30 torr로 부드럽게 감소하였다(약 3 초에서 약 92 초까지)(화살표는 약 92 초의 종료 시간을 나타낸다).
한편, 순수한 아세토니트릴의 압력은 여과 시작으로부터 3 초 내에 약 80 torr로부터 약 53 torr로 급격히 감소된 후, 모든 용매가 여과될 때까지, 약 53 torr로부터 약 51 torr로 부드럽게 감소되었다(약 3 초에서 약 30 초까지)(화살표는 약 30 초의 종료 시간을 나타낸다). 결과는, 순수한 아세토니트릴의 여과성이 순수한 에틸 아세테이트보다 좋다는 것을 나타낸다. 그러나, 아세토니트릴 중의 무수 트레프로스티닐의 결정형 A의 압력은 여과 시작으로부터 약 3 초 내에 약 80 torr로부터 약 30 torr로 급격히 감소된 후, 약 30 torr로부터 약 18 torr로 부드럽게 감소하였다(약 3 초에서 약 180 초까지). 180 초까지, 미세여과 어셈블리에 여전히 20 내지 30 ㎖ 용액이 잔류하고, 여과 속도는 매우 느려졌다. 여과성 변화는 용매 유형보다는 결정 특성의 영향으로 인해 발생한다. 이러한 결과와 비교하면, 에틸 아세테이트(3% v/v 물을 함유함) 중의 무수 트레프로스티닐의 결정형 I의 여과성은 아세토니트릴 중의 무수 트레프로스티닐의 결정형 A보다 분명히 훨씬 더 우수하다(더 높은 압력 및 더 짧은 여과 시간).
또한, 에탄올/물 중의 일수화된 트레프로스티닐 결정의 압력은 여과 시작으로부터 약 3 초 내에 약 80 torr로부터 약 30 torr로 급격히 감소된 후, 약 30 torr로부터 약 18 torr로 부드럽게 감소하였다(약 3 초에서 약 180 초까지). 180 초까지, 미세여과 어셈블리에 여전히 약 20 내지 30 ㎖ 용액이 잔류하고, 여과 속도는 매우 느려졌다. 에틸 아세테이트(3% v/v 물을 함유함) 중의 무수 트레프로스티닐의 결정형 I의 여과성이 에탄올/물 중의 일수화된 트레프로스티닐 결정보다 훨씬 우수하다는 것이 명백하다(더 높은 압력 및 더 짧은 여과 시간).
아세토니트릴 중의 무수 트레프로스티닐의 결정형 A의 샘플 및 에탄올/물 중의 일수화된 트레프로스티닐 결정을 여과하는데 있어서, 약 180 초까지 거의 80%의 용액이 여과되었다. 잔류 용액(~20%)은 여액이 크게 떨어지지 않고 필터 멤브레인 위에 걸렸다. 따라서, 아세토니트릴 중의 무수 트레프로스티닐의 결정형 A의 샘플 및 에탄올/물 중의 일수화된 트레프로스티닐 결정을 산업적 규모로 여과하는 동안에, 필터 멤브레인 면적은 실질적으로 증가되어야만 한다; 그렇지 않으면, 이를 여과하는 산업적 제조 공정은 큰 문제에 직면하게 될 것이다. 이와 달리, 우수한 여과성을 갖는 본 발명의 에틸 아세테이트(3% v/v 물을 함유함) 중의 무수 트레프로스티닐의 결정형 I은 이러한 문제를 쉽게 극복할 수 있다.
실시예 4
무수 트레프로스티닐의 결정형 I의 제조
조 트레프로스티닐(2.00 g)을 2%(v/v) 물을 함유하는 120 ㎖ 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 그 후, 대부분의 트레프로스티닐 결정이 침전될 때까지, 트레프로스티닐 용액을 진공 하(약 10 Torr), 20℃에서 농축하였다. 이어서, 수득된 침전 결정을 여과하고 헹군 후, 고 진공 하(약 0.01 Torr) 하, 20℃에서 1 시간 동안 건조하여, 1.62 g 무수 트레프로스티닐의 결정형 I을 수득하였다. XRPD, DSC, 및 FTIR 결과는 도 7, 도 8 및 도 9에 나타내어진 것과 같다.
실시예 5
무수 트레프로스티닐의 결정형 I의 제조
2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-하이드록시-1-((S)-3-하이드록시옥틸)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-6-일)옥시)아세토니트릴 (5.50 g, 14.8 mmol)을 45 ㎖ 2-프로판올에 용해시킨 후, 21 ㎖ 포타슘 하이드록사이드 용액(16% w/v)을 첨가하고, 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 냉각하고, 염산 용액을 첨가하여 pH 값을 10 내지 12로 조정하였다. 이어서, 메탄올을 농축에 의해 제거하였다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 잔류 수층에 산을 첨가하여 산성화하여, pH 값을 2 내지 3으로 조정한 후, 131 ㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출된 유기층을 물로 세척하였다. 대부분의 트레프로스티닐 결정이 침전될 때까지, 트레프로스티닐 용액(에틸 아세테이트 및 3% (v/v) 물을 함유함)을 진공 하, 20℃에서 농축하였다. 그 후, 수득된 침전 결정을 여과하고 헹군 후, 고 진공(약 0.01 Torr) 하, 20℃에서 2 시간 동안 건조하여, 4.79 g 무수 트레프로스티닐의 결정형 I을 수득하였다. XRPD, DSC, 및 FTIR 결과는 도 7, 도 8 및 도 9에 나타내어진 것과 같다.
실시예 6
무수 트레프로스티닐의 결정형 I의 제조
2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-하이드록시-1-((S)-3-하이드록시옥틸)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-6-일)옥시)아세토니트릴(340.0 g, 0.92 mol)을 2.75 L 2-프로판올에 용해시킨 후, 1.35 L 포타슘 하이드록사이드 용액(16% w/v)을 첨가하고, 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 냉각하고, 염산 용액을 첨가하여 pH 값을 10 내지 12로 조정하였다 이어서, 메탄올을 농축에 의해 제거하였다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 잔류 수층에 산을 첨가하여 산성화하여, pH 값을 2 내지 3으로 조정한 후, 8 L 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출된 유기층을 물로 세척하였다. 대부분의 트레프로스티닐 결정이 침전될 때까지, 트레프로스티닐 용액(에틸 아세테이트 및 4.2%(v/v) 물을 함유함)을 진공 하(약 20 Torr), 20℃에서 농축하였다. 그 후, 수득된 침전 결정을 여과하고 헹군 후, 고 진공 하(약 0.05 Torr), 20℃에서 18 시간 동안 건조하여, 311.5 g 무수 트레프로스티닐의 결정형 I을 수득하였다. 새로 제조된 생성물 샘플과 1년 및 2 년 동안 -20℃에서 저장된 샘플의 DSC 결과를 도 11에 나타낸다. 결정의 순도는 도 12에 나타내어진 것과 같이 UPLC에 의해 측정되었다. 도 12에 나타내어진 바와 같이, 트레프로스티닐 에틸 에스테르(IT201e2), 트레프로스티닐 다이머(IT201d1 및 IT201d2)는 검출되지 않으며, 다른 불순물은 발견되지 않는다. 무수 트레프로스티닐의 결정형 I의 순도는 초순수(100.00%)이다.
본 명세서에 기재된 특정 실시예는 본 발명의 제한이 아니라 예시로서 나타내어진 것으로 이해될 것이다. 본 발명의 주요 특징은 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 다양한 실시예에서 채용될 수 있다. 당해 기술분야의 통상의 기술자는 일상적인 실험, 본 명세서에 기재된 특정 과정에 대한 수많은 등가물을 이용하여 인지 또는 확인할 수 있을 것이다. 그러한 등가물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되며, 청구범위에 포함된다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물 및 특허출원은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자의 기술 수준을 나타낸다. 모든 간행물 및 특허출원은, 각각의 개별적인 간행물 또는 특허출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 표시되는 것과 동일한 정도로 참조로 본원에 포함된다.
청구범위 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는"과 함께 사용되는 경우 용어 "a" 또는 "an"의 사용은 "일(one)"을 의미할 수 있으나, "일 이상"의 의미와도 일치한다. 개시가 대안 및 "및/또는"만을 나타내는 정의를 뒷받침하고 있더라도, 청구범위에서 용어 "또는"의 사용은 대안만을 나타내는 것으로 명시적으로 표시되지 않거나, 또는 대안이 상호 배타적이지 않은 한, "및/또는"을 의미하기 위하여 사용된다. 본 출원 전반에 걸쳐, 용어 "약"은 값이 장치, 값을 결정하기 위하여 채용된 방법에 있어서 오류의 고유한 변동 또는 연구 대상 사이에 존재하는 값 또는 변동을 포함하는 것을 나타내기 위하여 사용된다.
본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같이, 단어 "포함하는(comprising)"("포함하다(comprise)" 및 "포함하다(comprises)"와 같은 포함하는의 임의의 형태), "갖는(having)" ("갖다(have)" 및 "갖다(has)와 같은 갖는의 임의의 형태"), "포함하는(including)"("포함하다(includes)" 및 "포함하다(include)"와 같은 포함하는의 임의의 형태), 또는 "함유하는(containing)"("함유하다(contains)" 및 "함유하다(contain)"의 임의의 형태)는 포괄적이거나 또는 개방형이며, 추가의 언급되지 않은 구성 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
본 명세서에 개시되고 청구된 모든 화합물 및/또는 방법은 본 개시내용에 비추어 과도한 실험 없이 제조 및 실행될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 방법이 바람직한 실시형태의 관점에서 설명되었으나, 본 발명의 개념, 사상 및 범위로부터 벗어나지 않고 변형이 조성물 및/또는 방법에 대하여, 및 본 명세서에 설명된 방법의 단계에 있어서 또는 단계들의 순서에 있어서 적용될 수 있음이 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 그러한 유사한 치환 및 수정은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 정신, 범위 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.

Claims (12)

  1. 3.1±0.2°에서 가장 강한 특징 피크를 포함하고, 6.5±0.2°에서 특징 피크를 함유하지 않는 X선 분말 회절(X-ray powder diffraction, XRPD) 패턴을 갖고; 124±5℃에서 가장 강한 흡열 피크를 포함하고, 95±5℃에서 흡열 피크를 함유하지 않는 시차 주사 열량분석(differential scanning calorimetry, DSC) 써모그램 패턴(thermogram pattern)을 갖는
    무수 트레프로스티닐의 결정형 I.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 결정형 I은 다른 형태의 결정질 트레프로스티닐을 함유하지 않는
    무수 트레프로스티닐의 결정형 I.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 DSC 써모그램 패턴은 124±5℃에서 60 J/g보다 큰 엔탈피를 갖는 가장 강한 흡열 피크, 및 60 내지 80℃에서 10 J/g 이하의 엔탈피를 갖는 다른 흡열 피크를 포함하는
    무수 트레프로스티닐의 결정형 I.
  4. 제1항에 있어서,
    잔류 용매 및 물 이외에, 적어도 99.95%의 순도를 갖는
    무수 트레프로스티닐의 결정형 I.
  5. 0.05% (w/w) 미만의 트레프로스티닐 에틸 에스테르 및 0.05% (w/w) 미만의 트레프로스티닐 다이머를 함유하는 결정질 무수 트레프로스티닐로서, 상기 결정질 무수 트레프로스티닐은 3.1±0.2°에서 가장 강한 특징 피크를 포함하고, 6.5±0.2°에서 특징 피크를 함유하지 않는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖고; 124±5℃에서 가장 강한 흡열 피크를 포함하고, 95±5℃에서 흡열 피크를 함유하지 않는 시차 주사 열량분석(DSC) 써모그램 패턴을 갖는 무수 트레프로스티닐의 결정형 I인
    결정질 무수 트레프로스티닐.
  6. 제5항에 있어서,
    0.02% (w/w) 미만의 트레프로스티닐 에틸 에스테르 및 0.02% (w/w) 미만의 트레프로스티닐 다이머를 함유하는
    결정질 무수 트레프로스티닐.
  7. 0.05% (w/w) 미만의 트레프로스티닐 에틸 에스테르 및 0.05% (w/w) 미만의 트레프로스티닐 다이머를 함유하는 무수 트레프로스티닐의 결정의 제조방법으로서,
    상기 방법은
    (a) 트레프로스티닐과, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 용매, 및 1% 내지 8% (v/v) 물을 함유하는 트레프로스티닐 용액을 제공하는 단계;
    (b) 결정이 침전될 때까지, 1 내지 200 Torr의 압력 하, 30±15℃에서 상기 트레프로스티닐 용액을 농축하는 단계;
    (c) 결정을 여과하고, 선택적으로 헹구어, 결정을 분리하는 단계; 및
    (d) 20±5℃에서 결정을 건조하는 단계를 포함하고,
    상기 무수 트레프로스티닐의 결정은, 3.1±0.2°에서 가장 강한 특징 피크를 포함하고, 6.5±0.2°에서 특징 피크를 함유하지 않는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖고; 124±5℃에서 가장 강한 흡열 피크를 포함하고, 95±5℃에서 흡열 피크를 함유하지 않는 시차 주사 열량분석(DSC) 써모그램 패턴을 갖는 무수 트레프로스티닐의 결정형 I인
    방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 결정형 I은 다른 형태의 결정질 트레프로스티닐을 함유하지 않는
    방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 DSC 써모그램 패턴은 124±5℃에서 60 J/g보다 큰 엔탈피를 갖는 가장 강한 흡열 피크, 및 60 내지 80℃에서 10 J/g 이하의 엔탈피를 갖는 다른 흡열 피크를 포함하는
    방법.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 결정형 I은 잔류 용매 및 물 이외에, 적어도 99.95%의 순도를 갖는
    방법.
  11. 제7항의 방법에 의해 제조된 무수 트레프로스티닐의 결정형 I.
  12. 삭제
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