KR102746175B1 - 만성 피부 손상의 치료를 위한 항미생물제 및 피르페니돈을 함유하는 국소 반고체 조성물 - Google Patents

만성 피부 손상의 치료를 위한 항미생물제 및 피르페니돈을 함유하는 국소 반고체 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 만성 피부 손상, 구체적으로 신경병성 궤양에 의해 초래된 손상의 치료를 위한, 바람직하게는 당뇨병성 족부의 치료를 위한, 및 혈관 궤양의 치료를 위한 국소 제약 겔 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 변형된 디알릴 디술피드 옥시드 (M-DDO) (소독제/항생제로서) 및 5-메틸-1-페닐-2(1H)-피리돈의 조합물을 포함한다. 추가로, 본 발명은 치료 방법, 적용, 및/또는 만성 피부 병변, 및 신경병성 궤양에 의해 초래된 손상의 제거, 감소 또는 예방을 위한, 특히 당뇨병성 족부의 치료를 위한 및 혈관 궤양의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제약학적 용도를 기재한다.

Description

만성 피부 손상의 치료를 위한 항미생물제 및 피르페니돈을 함유하는 국소 반고체 조성물
본 발명의 기술분야
본 발명은 5-메틸-1-페닐-2(1H)피리돈 및 변형된 디알릴 디술피드 옥시드 (M-DDO)인 항미생물제의 조합물을 포함하는, 겔 형태의 국소 반고체 (수용성) 제약 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 만성 피부 손상, 구체적으로 당뇨병 기원일 수 있는 피부 궤양, 또는 혈관 궤양의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 또한 상기 만성 피부 손상의 치료 방법 및 겔 형태의 국소 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 배경기술
용어 궤양은 궤양의 라틴어 복수형인 울쿠스(ulcus), 상처(sore)로부터 유래된다. 이는 자발적인 치유의 경향이 거의 없거나 또는 전혀 없이 유기체의 임의의 상피 표면으로부터 물질이 손실되는 지속적인 용액으로 정의된다. 피부 또는 점막 물질의 손실과 같은 더욱 구체적인 병리학적 과정, 적어도 상피 아래의 결합 조직에 깊숙이 영향을 미치는 병리학적 과정의 결과라는 정의 또한 허용된다. 외상으로 인한 궤양은 창상으로 불린다.
궤양은 표면의 또는 심부의 피부, 진피에 도달할 수 있거나, 또는 이들은 근막, 심지어 기저의 뼈에 도달할 수 있다. 그의 진화로 인해, 궤양은 총칭적으로 급성 및 만성으로 분류될 수 있다. 궤양화는 표면인 경우에는 피부 물질의 임의의 손실이며, 이는 미란 또는 외부 궤양화(exulceration), 예컨대 터지는 물집으로 불리고; 배아층이 손상되지 않는 경우에는 반흔이 없을 것이다.
궤양화는 피부의 모든 층을 덮을 수 있고, 피하 세포 조직 및 심지어 심부의 면까지 도달할 수 있다. 이들이 선형일 때, 이들은 열구 또는 균열로 공지된다.
만성 궤양화는 자발적인 및 오래 지속되는 반흔 (>6 주)의 경향이 거의 없거나 또는 전혀 없이, 또는 빈번히 재발하는, 유기체의 임의의 상피 표면으로부터 물질이 손실되는 지속적인 용액이다.
조직 재생 과정은 3가지 단계: 염증, 증식 및 리모델링을 통한 새로운 조직의 분해와 합성 사이의 균형에 의해 제공된다. 조직의 생성과 분해 사이에 불균형이 있는 경우에는, 궤양 형태의 상피 병변의 만성적인 존재, 즉, 약간의 치유 경향이 있는 상피 표면의 연속적인 용액을 일으킨다.
궤양에서, 감염, 괴사성 조직 또는 이물질로 인한 만성 염증은 염증성 시토카인, 예컨대 종양 괴사 인자 알파 (TNFα), 인터류킨-1 (IL-1), 인터류킨-6 (IL-6), 인터류킨-8 (IL-8), 뿐만 아니라 세포외 매트릭스 단백질을 분해하는 기능을 갖는 메탈로프로테아제의 방출을 촉진한다. 따라서, 메탈로프로테아제의 수준이 증가하면, 세포외 매트릭스의 파괴가 촉진된다.
이 병리생리학적 과정에서 주요 시토카인은 형질전환 성장 인자 베타-1 (TGF-β1)이다. TGF-β1은 섬유발생 과정을 자극하고, 무엇보다도 일부 성장 인자, 예컨대 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 혈소판-유래된 성장 인자 (PDGF) 및 각질형성세포 성장 인자 (KGF)의 활성을 조절한다.
만성 손상에서는, 환자에게 수반되는 궤양 문제의 유형과 무관하게 상기 과정의 균형이 깨진다. 조직 재생 과정에서의 변경은 새로운 조직의 생성과 병변이 만성화되게 하는 분해 효과 사이의 균형에서의 변경으로 인한 것이라고 말할 수 있다.
인구에 점점 더 영향을 미치는 만성 궤양은 당뇨병성 족부 궤양, 압박 또는 욕창성 궤양 (욕창), 뿐만 아니라 혈관, 동맥 및 정맥 궤양이다.
상기 과정에서의 변경이 성장 인자의 발현에서 결함을 나타내기 때문에, 무엇보다도 혈소판 유래된 성장 인자 (PDGF) 및 과립구 콜로니 자극 인자 (GCSF)를 연구하여 이들 변경을 제어하고자 하였다.
불행하게도, 그의 유망한 결과에도 불구하고 GF는 여전히 복잡한 생물공학 과정에 의해 수득되어야 하고, 그들을 생성하기가 더욱 어렵고, 비싸다는 단점을 가지며; 이들은 환자의 치료에 영향을 미친다.
당뇨병성 족부
당뇨병성 족부는 당뇨병 환자에게 존재하는 만성 고혈당증으로 인해 외인적 및 내인적 촉발시에 (예컨대, 외상, 국부적 위생 및 골 기형) 소인성 인자 (예컨대, 혈관병, 신경병 및 감염)의 상호작용으로부터 발생하는 증후군을 지칭하는 임상적 실체이다.
이러한 증후군은 진성 당뇨병의 합병증 중 하나로 고려되고, 50세가 넘는 사람에서 비-외상성 절단의 가장 흔한 원인이다. 절단 중 85%는 족부에서 궤양이 먼저 일어나고, 이들 환자의 1/3만이 보철물을 사용하여 다시 걸을 수 있기 때문에 이는 환자의 삶의 질을 감소시킨다. 추가로, 이들 환자 중 대략 30%는 첫해에 사망하고, 50%는 5 년 후에 다른 다리의 절단을 겪는 것으로 추정된다.
혈관 궤양
하기와 같이 분류된다:
ㆍ 동맥 궤양,
ㆍ 정맥 궤양.
동맥 궤양
족부 상에서 피부 궤양의 두번째 원인을 나타낸다. 이들은 만성 동맥 혈관수축, 폐색 또는 기형에 의한 동맥 혈액 공급의 손실을 갖는 동맥 부전증에 의해 생성되는 궤양이다.
폐색, 혈관수축 및 동맥 기형
이들은 경피증, 벽외(extramural) 과정, 조로증, 동맥경화증, 맥관염, 혈관경축 장애, 혈전증, 색전증, 레이노(Raynaud) 현상, 응고 장애 및 조직 반흔에서 발생한다.
외관 및 위치
동맥 궤양은 수 밀리미터 내지 수 센티미터의 다양한 크기를 갖고, 때때로 다리의 전체 표면 상에서 발생하며, 타원형, 원형 또는 불규칙한, 편측 또는 양측의, 잘 한정된 경계 (불연속적으로 상승됨) 및 위축성 배경, 회색 또는 흑색 기저를 가지며, 과립화 조직이 거의 없는, 단일 또는 다중 궤양일 수 있다. 이들은 보통 뼈 돌출부 및 중족골 헤드, 주로 중간 복사뼈 주위 영역, 빈번하게는 다리의 아래쪽 1/3의 내부 영역에 위치한다.
정맥 궤양
다리에서 피부 궤양의 가장 흔한 원인을 나타낸다. 골반 하지에서 대부분의 만성 궤양은 정맥염후 증후군 또는 동정맥 단락으로 인한 만성 정맥 정체에 대해 속발성이다.
이들은 또한 판막 기능부전으로 인해 만성 정맥 부전증에 의해 생성되는 궤양으로 정의된다.
외관 및 위치
정맥 궤양은 불분명한 경계 (불규칙한 및 상승된) 및 육아종성 기저를 나타낸다. 이들은 보통 골반 하지의 안쪽 영역에 위치한다.
욕창
장기간 동안 2개 면 사이의 조직, 즉, 환자의 뼈 돌출부 및 외부 표면의 압박, 마찰 또는 연속적인 마찰에 의해 생성된다.
개발된 발명은 항미생물제 및 5-메틸-1-페닐-2(H)피리돈 (피르페니돈)의 조합물을 포함하고, 만성 궤양의 치료에 적용하면 치료적 기대치를 넘어서는 결과를 제공한다.
항생제는 "미생물의 성장을 억제하고 그들의 파괴를 초래하는 능력을 가진, 다양한 종의 미생물 (박테리아, 자낭균 및 진균)에 의해 생성되거나 화학적으로 합성된 화학 물질"로 정의된다. 몇몇 제형은 전신 및 국소 사용을 위해 고안되었고, 이는 환자의 감염 상태의 성질 및 의학적 기준에 의해 결정되는 치료적 필요를 기반으로 한다. 항미생물제를 말할 때, 항박테리아제 (항생제), 항결핵제, 항진균제, 소독제 내지 항바이러스제에 이르는 다양한 물질이 포함된다.
국소 항생제는 피부과에서 근본적인 역할을 하며, 외래 환자 및 입원 환자 모두에 대해 전신 손상이 없이 고도로 국부화된 피부 감염에서 전신 작용제에 대한 옵션을 나타낸다.
국소 항생제는 이들이 숙주 세포와 관련하여 박테리아 세포의 발달을 억제하거나 이들을 파괴하게 만드는 더욱 선택적인 독성을 갖는다. 국소 항생제는 미생물 내성을 생성할 수 있고, 교차 반응에 의해 과민증을 초래할 수 있다. 이는 하기 특징을 가질 때 이상적인 국소 항생제로 고려된다:
1. 피부 병원균에 대한 광범위한 활동.
2. 지속적인 항박테리아 효과.
3. 내성을 유도하는 능력이 낮음.
4. 전신 사용의 경우 항생제와의 교차 반응이 없음.
5. 양호한 내약성, 낮은 알러지 유발.
6. 독성 및 알러지 유발이 최소이거나 없음.
7. 피부 및 딱지에 침투.
8. 낮은 비용.
M-DDO의 항미생물 특징
알리신(allicin)으로도 공지된 디알릴 디술피드 옥시드 (ODD)는 효소 알리나제의 개입에 의해 마늘 (알리움 사티붐(Allium sativum))에서 발견되는 알리인의 촉매작용의 생성물이다. 이는 다양한 관심 약리학적 활성을 갖는 황 화합물이다. ODD는 매우 불안정한 화합물이기 때문에 그의 성질을 급속히 상실한다. ODD가 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 트리코모나스(Trichomonas)의 일부 종, 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus); 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 살모넬라 타이피(Salmonella typhi), 에스. 파라타이피(S. paratyphi), 쉬겔라 디센테리카(Shigella dysenterica) 및 비브로 콜레라에(Vibro cholerae)에 대해 시험관내 활성을 갖는 것으로 확인되었다.
반합성적 합성 공정을 통해, 보조 인자를 첨가하여 디알릴 디술피드 옥시드를 안정화시킬 수 있었다. 생성된 화합물은 변형된 디술피드 디알릴 옥시드 [M-DDO]로 불리며, 이는 알리신에 비해 훨씬 더 안정하고, 명백하게 그의 성질을 유지한다.
변형된 디알릴 디술피드 옥시드 [M-DDO]는 [1,2-디알릴-1-(5-메틸-테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)디술푸로늄] + 6-[(벤질, 메틸, 옥틸암모늄) (히드록시메틸아민)(메틸아민)]-테트라히드로-2H-피란-3-옥시] 클로라이드로 불리는 화학 화합물이며; 그의 구조식은 하기와 같이 나타내어진다:
심사된 논문에 공개된 몇몇 연구에서, 알리신의 활성이 입증되었지만, 그의 불량한 안정성은 그의 가능한 치료적 적용을 제한하였다. 결론적으로, M-DDO 복합체의 안정한 성질의 이용이 알리신의 다른 공지된 성질 중에서도 항박테리아 및 소독 성질을 기반으로 하여 그의 치료적 적용을 가능하게 할 것이라는 것이 명백하다. 이 항미생물제는 피부 병원균에 대한 광범위한 활성을 갖고, 지속적인 항박테리아 효과를 갖고, 그의 삼중 항미생물 작용 메카니즘으로 인해 내성을 유도하는 능력이 낮고, 전신 사용의 경우 항생제와 교차 반응을 나타내지 않기 때문에, 이는 상기 언급된 이상적인 항미생물제의 특징을 충족시킨다. 양호한 내약성, 낮은 알러지 유발을 갖고, 독성 및 알러지 유발이 최소이거나 없다.
M-DDO 분자는 특허 출원 번호 MX 2012003874 A에 기재되어 있으며, 이는 그의 약리학적 용도를 위해 혁신적인 분자를 사용함으로써 추가의 신규한 특징을 본 발명에 제공한다.
피르페니돈의 특징
보완적으로, 5-메틸-1-페닐-2(1H)-피리돈의 구조식은 하기에 도시된 바와 같다:
섬유증에 의해 발생하는 손상을 갖는 조직의 복구 및 섬유성 손상의 예방에 적용된 약물이다. 피르페니돈으로 불리는 이러한 화합물은 그 자체로 공지된 화합물이고, 그의 약리학적 효과는 예를 들어 일본 출원 공개 번호 87677/1974 및 1284338/1976에 해열제 및 진통제 효과를 포함하는 항염증제로서 기재되어 있다. 1974년 10월 1일에 공개된 미국 특허 번호 3,839,346, 1976년 8월 10일에 공개된 3,974,281, 1977년 8월 16일에 공개된 4,042,699, 및 1977년 10월 4일에 공개된 4,052,509는 피르페니돈을 수득하는 방법, 뿐만 아니라 하기와 같이 작용하기 때문에 항염증제로서 그의 용도를 기재한다:
1. 치유의 염증 단계에서 작용하는 인자 (TNF-알파, IL-1, IL-6)의 강력한 억제제.
2. NFkB의 강력한 억제제. 이 전사 인자는 염증전 시토카인 TNF-α, IL-1 및 IL-6을 코딩하는 유전자의 전사의 조절에서 가장 중요하다.
3. 창상을 "충전"시키기 위해 필요한 콜라겐 섬유의 생성 및 과립화 조직의 형성을 촉진시키기 위해 섬유모세포 및 각질형성세포를 자극하는 시토카인 조절인자, 그의 예는 TGF-β1이며 이는 주요 전섬유형성 시토카인으로 고려된다.
- TGF-베타 1 (형질전환 성장 인자 베타 1).
4. 재상피화제로서 작용하는 TGF-베타 3 생성의 강력한 유도인자.
5. 섬유성 조직의 분해를 담당하는, 메탈로프로테아제 (콜라게나제)로 불리는 강력한 효소 조절인자 (유전자 및 단백질 수준에서).
6. 상기 기재된 효소의 작용을 조절하고 조직의 리모델링을 돕는 TIMP (메탈로프로테아제의 조직 억제제)의 강력한 조절인자.
7. 조직의 재생 과정에 관여하는 다른 중요한 시토카인의 작용의 조절인자: VEGF, PDGF, FGF, KGF 등. 이들이 TGF-베타 3에 의해 "조정"되기 때문에, 이들 인자의 작용을 조절함으로써 작용하는 다능성 요소인 것으로 입증되었다.
8. 창상에서 옥시드-환원 상태의 조절인자. 이는 창상 및 염증 상태의 산화를 영구화시키는 반응성 산소 종 (ROS)의 생성을 감소시킨다.
9. 항산화제 효소, 예컨대 카탈라제 (CAT), 글루타밀 시스테인 신테타제 (GCLC 및 GCLM) 및 헤모-옥시게나제 1 (HMO1)의 촉매성 및 조절성 분획을 코딩하는 유전자 발현의 조절인자.
10. 상기에 기재된 이들 사건은 반응성 산소 종 (ROS)의 격리 및 제거, 및 인간 신체에서 가장 강력한 항산화 시스템 중 하나인 환원된 글루타티온의 증가된 생성을 일으킨다.
본 발명의 목적
본 발명의 첫번째 목적은 만성 피부 손상, 구체적으로 신경병성 궤양에 의해 초래된 손상의 치료를 위한, 바람직하게는 당뇨병성 족부의 치료를 위한 국소 제약 겔 조성물을 제공한다. 혈관 궤양 또한 본 발명에 의해 치료될 수 있다. 이러한 조성물은 항미생물제 및 5-메틸-1-페닐-2(1H)-피리돈 (피르페니돈)의 조합물을 포함한다.
두번째 목적은 변형된 디알릴 디술피드 옥시드 (M-DDO) 및 5-메틸-1-페닐-2(1H)-피리돈의 조합물을 포함하며, 안정하고, 생분해성이고, 무독성이고, 만성 피부 손상, 구체적으로 신경병성 궤양에 의해 초래된 손상 뿐만 아니라 바람직하게는 당뇨병성 족부의 치료에서 및 혈관 궤양의 치료에서 넓은 작용 범위를 갖는, 국소 적용을 위한 겔 조성물을 수득하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 만성 피부 손상의 치료 방법, 및 추가로 항미생물제 및 5-메틸-1-페닐-2(1H)-피리돈의 조합물을 포함하는 국소 겔 제약 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적은 대표적인 것이지만, 본 발명을 제한하지 않는 것으로 고려되어야 하고, 치료 방법, 적용 또는 제약학적 용도는 또한 만성 피부 병변 및 신경병성 궤양에 의해 초래된 손상을 제거, 감소 또는 예방하는 약물의 제조에서, 특히 당뇨병성 족부의 치료에서 및 혈관 궤양의 치료에서 확인된다.
도 1. 48 cm의 초기 RUV 및 91.7%의 RRUV를 갖는, 피르페니돈으로 처리된 67세의 남성
도 2. 18 cm의 초기 RUV 및 88.3%의 RRUV를 갖는, 피르페니돈으로 처리된 53세의 남성
도 3. 11.8 cm의 초기 RUV 및 71.2%의 RRUV를 갖는, 피르페니돈으로 처리된 47세의 남성
도 4. 6.4 cm의 초기 RUV 및 93.8%의 RRUV를 갖는, 피르페니돈으로 처리된 49세의 남성
도 5. 16 cm의 초기 RUV 및 80.9%의 RRUV를 갖는, 피르페니돈으로 처리된 63세의 남성
도 6. 2.5 cm의 초기 RUV 및 38.8%의 RRUV를 갖는, 케탄세린으로 처리된 67세의 여성
도 7. 5.9 cm의 초기 RUV 및 27%의 RRUV를 갖는, 케탄세린으로 처리된 56세의 남성
도 8. 42 cm의 초기 RUV 및 26.6%의 RRUV를 갖는, 케탄세린으로 처리된 53세의 여성
도 9. 5 cm의 초기 RUV 및 40%의 RRUV를 갖는, 케탄세린으로 처리된 57세의 남성
본 발명의 설명
본 발명은 5-메틸-1-페닐-2(1H)-피리돈 (피르페니돈) 및 일부 국소 항생제의 조합물을 포함하는 국소 제약 조성물에 관한 것이며, 이는 0.01 내지 5% w/w의 항미생물제, 5% 내지 10% w/w 조성물의 5-메틸-1-페닐-2(1H)-피리돈, 및 85 내지 95% w/w 조성물의 겔 제조에 적합한 1종 이상의 부형제를 포함한다.
구체적으로, 본 발명은 변형된 디알릴 디술피드 옥시드 (M-DDO) 및 5-메틸-1-페닐-2(1H)-피리돈 (피르페니돈)의 조합물을 포함하는, 국소 적용되는 국소 제약 조성물에 관한 것이며, 이는 0.01 내지 0.1% w/w 조성물의 M-DDO, 5% 내지 10% w/w 조성물의 5-메틸-1-페닐-2(1H)-피리돈, 및 89% 내지 95% w/w 조성물의 겔 제조에 적합한 1종 이상의 부형제를 포함한다.
국소 겔의 제형
상기 언급된 분자들의 조합물의 국소 적용은 겔 형태의 제약 조성물의 제형에 의해 명백하게 강화된다.
이들 겔 (라틴어 겔루(gelu - 차가운) 또는 겔라투스(gelatus - 냉동된, 부동성)로부터)은 투명한 콜로이드로 불리고; 보통 지방 오일을 갖지 않는 액체가 침투한 작은 무기 입자 또는 큰 유기 입자의 현탁액일 수 있는, 점막 상에 적용하도록 의도된 반고체는 침투력을 갖지 않기 때문에, 이는 (표면으로부터) 국소 작용을 발휘하기 위해 사용된다. 이들의 일반적인 특징은 반고체의 성질을 제공하는 연속 구조 유형의 존재이다.
활성 물질이 피부에 흡수, 투과, 침투하거나 흡착된다는 사실은 그의 물리적 및 화학적 성질, 예컨대 그의 수용성, 그의 지질-물 분배 계수, 그의 해리 상수, 그의 화학 구조 및 그의 분자량에 따라 좌우된다. 또한, 이는 활성 성분이 제약학적 형태로 도입되었을 때 그의 성질, 예를 들어 pH, 비히클 성질 등, 뿐만 아니라 형태적 및 기능적 변동을 나타낼 수 있는 가로지를 장벽의 유형, 및 전하의 존재와 같은 다른 것에 따라 좌우된다.
흡수 부위에서, 활성 성분은 복잡한 장벽일 수 있는 지질 막대, 예컨대 피부 또는 장 상피를 가로질러야 한다. 이러한 통과는 몇몇 메카니즘에 따라 수행될 수 있다:
Figure 112020039225355-pct00003
겔의 고안에 있어서, 적절한 확장성 및 질감을 가지면서, 그의 국소 투여에 적합한 관능적 및 유동학적 특징을 나타내는 제형을 선택하는 것이 필수적이다. 또한, 제제가 환자에게 심미적으로 허용가능하고 사용하기 쉽도록 하는 것이 중요하다.
몇몇 인자를 유의해야 한다:
- 원하는 치료 작용을 수득하기 위해 필요한 활성 성분의 선택.
- 제약학적 형태 및 적합한 부형제의 선택.
- 활성 성분과 가능한 부형제의 상용성의 평가.
- 부형제의 피부학적 효과의 고려.
겔은 다음과 같이 분류될 수 있다:
- 그들의 성질에 따라 유기 또는 무기.
- 수성 성분이 물인지 일부 유기 용매인지 여부에 따라 수성 (히드로겔) 또는 유기 (오르가노겔).
- 입자의 크기에 따라 콜로이드성 또는 굵은 과립.
- 그들의 기계적 성질에 따라 강직성, 탄성 또는 요변성 겔.
겔 사용에서의 이점은 무엇보다도: 이들이 내약성이 좋고, 용이하게 세척가능하고, 신선하게 생성된다는 것이다. 겔 유형의 적절한 선택을 위해, 이들이 하기 일반적인 특징을 충족해야 한다는 것을 고려한다:
- pH: 중성 또는 약산성, 피부의 pH에 가장 가까운 것,
- 물리적 및 화학적 안정성, 뿐만 아니라 포함되는 활성 성분과의 상용성,
- 유동학적 성질은 표면 및 피부 공동에 대한 적절한 확장성 및 순응성을 갖는 제제를 제공해야 한다. 이를 위해, 이들이 적용되는 동안에는 유동성이 증가하고, 이어서 약물이 확장된 후에는 초기 질감으로 회복되는 것을 특징으로 하는 가소성-요변성 유형의 흐름을 갖는 것이 권고되며, 이는 처리된 영역에 국지화되고 부착되는 것을 가능하게 한다.
- 간단한 세척에 의해 처리된 영역으로부터 제거되는 가능성. 그러나, 이러한 권고는 예를 들어 고도로 폐쇄성인 지방 비히클의 거부를 필요로 하고 논리적으로 세척 불가능한 이들 병리학에서와 같이 어떠한 경우라도 의약의 일반적인 외관에 영향을 주어서는 안된다.
- 이들은 가능한한 피부와 조직을 착색시키지 않아야 한다.
- 이들은 일차적 자극 또는 과민감화 효과를 나타내지 않아야 한다.
비히클의 선택 및 제형에 대한 기준은 그것이 사용되어야 하는 피부 병변의 유형을 기반으로 하여 정립되어야 한다. 이와 관련하여 감염된 영역의 간단한 외관 또는 상태가 표시될 수 있다.
피부 병리학에 따라 3가지 일반적인 유형: 급성, 만성 및 아급성 과정 또는 손상, 이전 2가지 증상에 대한 중간 증상으로 분류될 수 있고, 비히클은 이들이 바람직하게 사용되어야 하는 손상의 유형에 따라 3가지 그룹으로 분류된다.
한편으로 창상의 건조 가능성 및 다른 한편으로 폐색의 특징은 일반적으로 중증 및 만성 과정의 치료를 위해 사용되는 피부과 의약의 제형을 위해 사용되는 비히클을 더욱 대표하는 2가지 성질이다.
겔의 제조를 위한 부형제는 겔-형성제, 중화제, 습윤제, 또는 향미제 및 착색제이다. 이들은 그의 질감, 점도, 안정성 및 미세구조를 제공하는 다양한 천연 및 인공 물질로부터 유래된다.
겔화제는 카르보머(Carbomer), 카르보폴(Carbopol) 940, 카르보폴 940P, 네오폴(Neopol) 40, 글리세린 폴리아크릴레이트, 가교된 알킬 아크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 아크릴산 중합체, 메틸셀룰로스, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스를 포함하는 군으로부터 선택된다. 이들 겔-형성제는 예를 들어 상표명: 카르보폴, 울트레즈(Ultrez) 21, 히스포겔(Hispogel), 펨렌테(Pemlente); 시무겔(Simugel) 600, 세피겔(Sepigel) 305 및 메토셀(Methocel) A로 입수될 수 있다.
중화제는 아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에탄올아민, 아미노메틸프로판올, 2,2',2"-니트릴로트리에탄올로 이루어진 군으로부터 선택된다.
습윤제는 폴리올, 글리세린, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 1,2-프로판디올로 이루어진 군으로부터 선택된다.
향미제 및 착색제는 천연 에센스 또는 정유; 추출물, 발삼, 천연 에센스로부터 또는 방향족 또는 인공의 풍미있는(sapid) 화학 화합물 추출물로부터 단리된 화합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
수성 용매는 정제수 및 수용성 알콜-물 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
상기 내용에 기반하여, 본 발명의 조성물은 예를 들어 0.5 내지 1.5% w/w 조성물과 동등한 양으로 존재하는 겔화제; 38 내지 45% w/w 조성물과 동등한 양으로 존재하는 습윤제; 0.5 내지 1.5% w/w 조성물과 동등한 양으로 존재하는 중화제; 각각 0.01% w/w 조성물 이하와 동등한 양으로 존재하는 향미제 및 착색제 및/또는 100 그램의 겔에 대해 충분한 양으로 (c.b.p.) 존재하는 용매를 포함할 수 있다.
따라서, 하기 예시된 것과 같이 광범위한 겔 조성물을 제조할 수 있다:
실시예 1. 겔 형태의 국소 제형
하기를 함유하는 겔 조성물을 제조하였다:
Figure 112020039225355-pct00004
실시예 2.
하기 성분을 함유하는 제2 조성물을 제조하였다:
Figure 112020039225355-pct00005
실시예 3.
하기 성분을 함유하는 제3 조성물을 제조하였다:
Figure 112020039225355-pct00006
실시예 4.
본 발명의 조성물 대상체의 제4 실시예가 제시되며, 이는 그의 방식이 겔 중의 모든 성분의 특징의 보존으로만 제한됨을 입증한다:
Figure 112020039225355-pct00007
다음으로, 겔 형태의 국소 제형의 제조 방법이 기재된다.
1. 혼합물 A
1.1. 반응기에 45 L의 정제수를 넣는다.
1.2. 하기 물질을 서서히 첨가한다: 카르보머 940 (2kg).
1.3. 71-rpm ± 10%에서 3 시간 30 분 동안 끊임없이 교반하기 시작하고; 3 시간 30 분이 끝나기 5 분 전에, 균질화기를 작동시킨다.
1.4. 3900-rpm ± 10%의 속도에서 5 분 동안 균질화시킨다.
혼합물 "A"로 식별한다
2. 용액 "A"
2.1.1. 프로필렌 글리콜 (100kg)을 스톡팟에 넣고, (45℃ - 50℃)에서 가열하고, 속도 제어기를 위치 30으로 이동시키고, 교반한다.
2.1.2. 피르페니돈 (5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈), 16.000 Kg을 서서히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 (45℃ - 50℃)에서 가열을 유지한다: 위치 50에서 제어기 속도에 의해 교반하고, 30 분 동안 가열하는 것을 유지한다.
2.1.3. 완전히 용해될 때까지 끊임없이 교반하고 (45-50℃)에서 가열하는 것을 유지하면서 마크로골글리세롤 히드록시스테아레이트 40 26.000 Kg을 서서히 첨가한다:
위치 50에서 속도 제어기에 의해 교반하고, 30 분 동안 가열하는 것을 유지한다.
2.1.4. 완전히 용해될 때까지 끊임없이 교반하고 (45-50℃)에서 가열하는 것을 유지하면서 서서히 첨가한다:
2%의 변형된-디알릴 디술피드 옥시드 1.6kg. 위치 50에서 제어기 속도에 의해 교반하고, 30 분 동안 가열하는 것을 유지한다.
용액 "A"로서 식별함
2.2. 용액 "B"
2.2.1. 15-리터 용량 스테인리스강 용기에 넣는다: 7.4L 정제수 및 85% 트리에탄올아민 2kg.
2.2.2. 균질 용액이 수득될 때까지 300-rpm ± 5%의 속도에서 교반한다.
용액 "B"로서 식별함
2.3. 최종 혼합물
2.3.1. 끊임없이 교반하면서 혼합물 "A"를 갖는 반응기에 용액 "A"를 첨가한다.
2.3.2. 끊임없이 교반하면서 용액 "B"를 첨가한다.
2.3.3. 71-rpm ± 10%의 속도에서 90 분 동안 끊임없이 진탕시킨다.
2.3.4. 혼합 시간 이후에, 균질화기를 3900-rpm ± 10%의 속도에서 15 분 동안 작동시키고, 동일한 기간 동안 동시에 교반을 유지한다.
실험 고안
피르페니돈 + MDDO 또는 케탄세린으로 1 개월 동안 처리한 당뇨병성 족부 궤양을 가진 환자의 유전자 거동.
임상 실험은 2013년 3월부터 수도권 및 할리스코 과달라하라 연방 지구 병원에서 환자에 대해 철저하게 수행하였다.
본 발명자들은 당뇨병성 족부 궤양을 가진 20명의 환자를 연구하였다. 10명은 8% 피르페니돈 및 0.016% MDDO (키토셀(Kitoscell) QTM)로 처리하였고, 10명은 케탄세리나 (수프렉살(Sufrexal)TM)로 처리하였다.
조성물을 적용하기 전에, 손상된 영역을 중성 비누 및 풍부한 물 또는 일반적으로 이용되는 임의의 다른 세정 방법에 의해 세정한다. 환자가 거즈로 덮힌 창상을 가진 경우에는, 거즈를 제거하기 전에 그를 소독제 용액으로 함침시켜, 과립화 조직이 분리되는 것을 방지한다. 괴사성 조직의 경우에는, 창상을 제거하여 이를 제거하는 것이 필요하다.
손상된 영역을 세정하고 건조시킨 후, 본 발명의 겔 대상체를 외부 가장자리에서부터 시작하여 중심을 향해 창상 또는 궤양 상에 적용한다. 손상 위에 놓기 위해 거즈 또는 붕대를 사용할 수 있다.
표 1에 나타낸 임상적/형태적 분석은, 치료 첫 달에 환자가 어떠한 의약 (발병 영역을 세정한 후에 8% 피르페니돈 겔 + 0.016% MDDO로 1일 3회, 및 케탄세린으로 1일 3회)으로 처리되었는지를 모르는 의학 전문가에 의해 수행되었다.
표 1
쿤딘(Kundin) 규칙에 의해 cm로 측정한, 피르페니돈 + MDDO 및 케탄세린으로 1 개월 동안 처리한 환자에서 상대적인 궤양 부피 (RUV)의 감소 백분율.
Figure 112020039225355-pct00008
1 상대적인 궤양 부피.
2 상대적인 궤양 부피의 감소 백분율.
3 8% 피르페니돈 + 0.016% MDDO
4 케탄세린
결과
피르페니돈 + MDDO 또는 케탄세린으로 1 개월 동안 처리한 당뇨병성 족부 궤양을 가진 환자의 유전자 거동.
당뇨병성 족부 궤양을 가진 20명의 환자를 연구하였다. 10명은 8% 피르페니돈 + 0.016% M-DDO (키토셀 QTM)로 처리하였고, 10명은 케탄세리나 (수프렉살TM)로 처리하였다.
도 1에 나타낸 임상적/형태적 분석은, 치료 첫 달 동안 환자가 어떠한 약물 (발병 영역을 세정한 후에 8% 피르페니돈 겔 + 0.016% MDDO로 1일 3회, 및 케탄세린으로 1일 3회)로 처리되었는지를 모르는 의학 전문가에 의해 수행되었다.
키토셀 Q로 처리한 환자의 상대적인 궤양 부피의 감소 백분율에서의 차이는 케탄세린으로 처리한 환자에서의 궤양의 크기 및 치수와 비교할 때 명백하다. 달리 말하면, 첫번째에서 창상은 보다 높은 속도로 치유된다. 사진은 대표적인 환자의 영상을 도시한다.
염증전 시토카인의 증가는 정상적인 균형을 변형시키고, 따라서 TGF-β1의 생성을 유도한다. 이들 상태로 인해, 도 1에 도시된 바와 같이 재상피화 및 세포외 매트릭스 생성에서의 지연이 있다.
후속적인 재상피화 과정에서 필요한 창상 및 단백질의 재생/복구의 과정에 관여하는 콜라겐성 및 비콜라겐성 단백질의 유도를 입증하기 위해, 본 발명자들은 각 환자로부터 궤양 조직의 생검을 채취하여, 이들 단백질의 생성을 코딩하는 표적 유전자의 발현을 분석하였다.
따라서, 피르페니돈 + MDDO로 처리한 환자의 83%는 치료 첫 달에 COL1α 발현에서 현저하고 유의한 증가를 나타낸 반면에, 케탄세린으로 처리한 환자의 43%만이 약간의 증가를 나타내었다. 언급된 유전자 각각의 유전자 발현의 상대 단위가 피르페니돈 + MDDO로 처리한 환자에서 20 내지 200배 더 높았다는 것이 주목할 만하다.
세포외 매트릭스 형성 과정에서 또 다른 근본적인 단백질은 TGFβ1이다.
치료 첫 달 동안에, 피르페니돈 + MDDO로 처리한 환자의 50%는 TGFβ1 유전자 발현에서의 증가를 나타내었다. 상기 증가는 COL1α의 높은 조절을 나타낸 동일한 환자에서 발견되었다. 그러나, 케탄세린에 의한 프로토콜 아암에서는 환자의 29%에서만 증가가 나타났다.
피르페니돈 + MDDO로 처리한 환자의 40%는 치료 첫 달에 TGFβ3 발현에서의 상당한 증가를 나타내었다. 상기 증가는 COL1α 및 TGFβ1의 높은 조절을 나타낸 동일한 환자에서 발견되었다.
TGFβ3은 상당한 대규모 손상을 겪은 후에 조직의 재상피화에서 주요 역할을 하는 단백질이다.
최종적으로 , 피르페니돈 + MDDO로 처리한 환자의 50%는 세포 이동을 촉진시키고, 피부 또는 그의 내부 구조의 손상에 반응하여 창상의 재생을 가속화시키는 KGF (각질형성세포 성장 인자)의 발현에서의 증가를 나타내었다. KGF는 구체적으로 상피 세포의 성장을 자극하는 중간엽 세포로부터 유래된 파라크린 성장 인자이다.
마침내 , 이들 모든 결과는 창상의 재생/복구에서 피르페니돈 조절인자의 역할을 입증한다. 이 효과는 창상 감염을 피하게 함으로써 MDDO의 소독 효과에 의해 증진되고, 이는 피르페니돈의 치료 효과를 가능하게 한다.
본 발명이 제한된 개수의 실시양태와 관련하여 기재되었지만, 실시양태의 구체적인 특징은 본 발명의 다른 실시양태에 기여하지 않아야 한다. 개별 실시양태가 본 발명의 모든 측면을 대표하지는 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물 또는 방법은 본원에서 언급되지 않은 수많은 화합물 또는 단계를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 조성물 또는 방법은 본원에 나타내지 않은 화합물 또는 단계를 포함하지 않거나 또는 그를 실질적으로 포함하지 않는다. 기재된 실시양태로부터 변동 및 변형이 존재한다.

Claims (22)

  1. 변형된-디알릴 디술피드 옥시드 (M-DDO), 5-메틸-1-페닐-2(1H)-피리돈, 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는, 만성 피부 손상의 치료를 위한 국소 제약 겔 조성물이며;
    여기서 만성 피부 손상이 혈관 궤양, 신경병성 궤양, 욕창성 궤양, 동맥 궤양, 또는 정맥 궤양에 의해 유발되는 것인,
    국소 제약 겔 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    0.01 내지 0.1% 중량/중량(w/w)의 변형된-디알릴 디술피드 옥시드 (M-DDO);
    5 내지 10% w/w의 5-메틸-1-페닐-2(1H)-피리돈; 및
    89% 내지 95% w/w의 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제
    를 포함하는 국소 제약 겔 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제가 겔-형성제, 중화제, 습윤제, 향미제, 및 착색제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 국소 제약 겔 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 겔-형성제가 카르보머(Carbomer), 카르보폴(Carbopol) 940, 카르보폴 940P, 네오폴(Neopol) 40, 글리세린 폴리아크릴레이트, 가교된 알킬 아크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 아크릴산 중합체, 메틸셀룰로스, 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜, 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 국소 제약 겔 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 중화제가 아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에탄올아민, 아미노메틸프로판올, 및 2,2',2"-니트릴로트리에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 국소 제약 겔 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 습윤제가 폴리올, 글리세린, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 1,2-프로판디올로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 국소 제약 겔 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 향미제 및 착색제가 천연 에센스, 정유, 추출물, 발삼, 천연 에센스로부터 단리된 화합물, 방향족 풍미있는 화학 화합물 추출물로부터 단리된 화합물, 및 인공의 풍미있는 화학 화합물 추출물로부터 단리된 화합물로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 국소 제약 겔 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 물, 및 수용성 알콜과 물의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 수성 용매를 추가로 포함하는 국소 제약 겔 조성물.
  9. 제3항에 있어서, 겔-형성제가 조성물의 0.5 내지 1.5% w/w와 동등한 양으로 존재하는 것인 국소 제약 겔 조성물.
  10. 제3항에 있어서, 습윤제가 조성물의 38 내지 45% w/w와 동등한 양으로 존재하는 것인 국소 제약 겔 조성물.
  11. 제3항에 있어서, 중화제가 조성물의 0.5 내지 1.5% w/w와 동등한 양으로 존재하는 것인 국소 제약 겔 조성물.
  12. 제3항에 있어서, 향미제 및 착색제가 조성물의 0.01% w/w 이하의 양으로 각각 존재하는 것인 국소 제약 겔 조성물.
  13. 제8항에 있어서, 수성 용매가, 겔 조성물이 100 그램이 되도록 하는데 충분한 양으로 존재하는 것인 국소 제약 겔 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    (i) 8 중량%의 5-메틸-1-페닐-2(1H)-피리돈;
    (ii) 0.016 중량%의 변형된-디알릴 디술피드 옥시드 (M-DDO);
    (iii) 1 중량%의 카르보머 940;
    (iv) 40 중량%의 프로필렌 글리콜;
    (v) 1 중량%의 트리에탄올아민; 및
    (vi) 49.984 중량%의 물
    을 포함하는 국소 제약 겔 조성물.
  15. 제1항에 있어서,
    (i) 8 중량%의 5-메틸-1-페닐-2(1H)-피리돈;
    (ii) 0.016 중량%의 변형된-디알릴 디술피드 옥시드 (M-DDO);
    (iii) 1 중량%의 카르보머 940;
    (iv) 50 중량%의 프로필렌 글리콜;
    (v) 1 중량%의 트리에탄올아민;
    (vi) 13 중량%의 마크로골-글리세롤 히드록시스테아레이트; 및
    (vii) 26.984 중량%의 물
    을 포함하는 국소 제약 겔 조성물.
  16. 제1항에 있어서,
    (i) 6 중량%의 5-메틸-1-페닐-2(1H)-피리돈;
    (ii) 0.02 중량%의 변형된-디알릴 디술피드 옥시드 (M-DDO);
    (iii) 1 중량%의 나트륨 아크릴로일메틸 푸마레이트 이소헥사데칸 폴리소르베이트의 아크릴아미드/공중합체;
    (iv) 1 중량%의 2,2',2"-니트릴로트리에탄올;
    (v) 2.5 중량%의 1,2-프로판디올; 및
    (vi) 89.479 중량%의 물
    을 포함하는 국소 제약 겔 조성물.
  17. 제1항에 있어서,
    (i) 8 중량%의 5-메틸-1-페닐-2(1H)-피리돈;
    (ii) 0.016 중량%의 변형된-디알릴 디술피드 옥시드 (M-DDO);
    (iii) 1 중량%의 카르보머 940;
    (iv) 1 중량%의 2,2',2"-니트릴로트리에탄올;
    (v) 40 중량%의 1,2-프로판디올; 및
    (vi) 49.974 중량%의 물
    을 포함하는 국소 제약 겔 조성물.
  18. 제1항, 제2항, 및 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 피부 손상이 혈관 궤양에 의해 유발되는 것인 국소 제약 겔 조성물.
  19. 제1항, 제2항, 및 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 피부 손상이 동맥 궤양에 의해 유발되는 것인 국소 제약 겔 조성물.
  20. 제1항, 제2항, 및 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 피부 손상이 정맥 궤양에 의해 유발되는 것인 국소 제약 겔 조성물.
  21. 제1항, 제2항, 및 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 피부 손상이 신경병성 궤양에 의해 유발되는 것인 국소 제약 겔 조성물.
  22. 제1항, 제2항, 및 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 피부 손상이 욕창성 궤양에 의해 유발되는 것인 국소 제약 겔 조성물.
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