KR102763111B1 - 급성 방사선 증후군의 예방 또는 치료를 위한 조성물 - Google Patents
급성 방사선 증후군의 예방 또는 치료를 위한 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
일 측면에서, 급성 방사선 증후군의 치료 또는 예방을 위한 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤(PLAG)의 용도가 제공된다.
Description
(관련 출원에 대한 상호 참조)
본 출원은 2018년 6월 28일에 출원된 미국 가(provisional) 특허 출원 No. 62/691,604 및 2017년 11월 30일에 출원된 한국 출원 제10-2017-0162404호의 이익(benefit)을 주장하며, 상기 출원은 그 전체 및 모든 목적을 위해 본 명세서에 포함된다.
일 측면에서, PLAG(1-팔미토일-3-리놀레오일-3-아세틸글리세롤, 1-palmitoyl -3-linoleoyl-3-acetylglycerol)를 포함하는 조성물 및 방법은 급성 방사선 증후군(ARS)을 예방, 치료, 조절(modulating) 또는 개선(mediating)에 있어서 도움을 준다.
급성 방사선 증후군(Acute radiation syndrome; ARS)은 인체 상당 부분이 방사선에 노출될 경우 발생하는 질환으로, 면역, 조혈, 신경계 및/또는 위장 시스템을 파괴하여 종국적으로 사망으로 이르게 되는 치명적인 질환이다. 핵 폭발 및 핵 사고는 방사선 피폭을 발생시켜, 급성 방사선 증후군을 유발할 수 있다.
방사선에 노출된 환자의 주요 치료법은 감염을 예방하고 관리하는 것이다. 임상적으로, 방사선 노출 후 초기 단계에서 사이토카인, 항생제 투여 및 수혈과 같은 보조적 요법이 수행되는 데, 환자의 호중구 감소증 기간이 길어지면 2차 감염의 위험도 증가한다.
따라서, 급성 방사선 증후군에 대한 새로운 요법(therapie)을 갖는 것이 바람직할 것이다.
일 측면에서, 본 발명자들은 급성 방사선 증후군의 치료 및 예방을 위해 PLAG(1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤)를 포함하는 새로운 치료법(therapie)을 제공한다.
다른 측면에서, 대상체에게 유효량의 PLAG(1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤)를 투여하는 것을 포함하는 새로운 치료법은 이온화 방사선(ionizing radiation, 특히, 의도하지 않은 및/또는 비치료적 노출 및/또는 감마 방사선을 포함한 과도한 이온화 방사선 노출과 같은 바람직하지 않은 노출(adverse exposure)에 노출된 대상을 치료하기 위해 제공된다.
또 다른 측면에서, PLAG(1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤)의 사용을 포함하는 치료법은 급성 방사선 증후군의 하나 이상의 서브 증후군(subsyndrome)의 치료 및 예방을 위해 제공된다. ARS 서브 증후군(subsyndrome)은 조혈(hematopoietic), 위장(gastrointestinal), 피부(cutaneous) 및/또는 신경 혈관(neurovascular)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 조혈(hematopoietic, 골수) 급성 방사선 증후군, 위장(gastrointestinal) 급성 방사선 증후군, 피부(cutaneous) 급성 방사선 증후군, 심혈관(cardiovascular) 급성 방사선 증후군 및/또는 중추 신경계 (central nervous system, CNS) 급성 방사선 증후군의 치료 및 예방을 위한 치료법이 제공된다.
추가적인 측면에서, 방사선 유도 응고증(radiation-induced coagulopathy)의 치료 및 예방을 위한 치료법이 제공된다.
PLAG(1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤)는 방사선 노출에 의한 백혈구, 호중구 및 림프구와 같은 면역 세포의 감소를 완화, 예방 및/또는 치료할 수 있으며, 구강 점막염과 같은 염증성 질환을 완화시키고, 방사선에 노출된 대상의 생존율을 더욱 증가시킬 수 있다.
PLAG는 피험자가 감마선과 같은 유해한 방사선에 노출된 시간 이후, 심지어 장기간이 경과한 후에도 피험자에게 우선적으로 먼저 투여될 수 있다. 즉, 피험자는 이러한 지연된 치료 후에도 생존 시간 증가를 포함한 치료상의 이익을 받을 수 있다. 예를 들면, 하기 실시예에 개시된 생체 내 결과를 참조할 수 있다. 이는, 방사선에 노출된 피험자의 첫 치료가 종종 지연될 수 있기 때문에 중요할 수 있다.
따라서, 어떤 측면에서는, 피험자가 방사선(감마 방사선 노출 포함)에 대한 유해한 노출을 겪은 후 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48, 60 또는 72 시간 내에 PLAG가 처음 투여된다(피험자에게 1차 투여됨). 특히, 피험자가 방사선(감마 방사선 노출을 포함함)에 대한 유해한 노출을 겪은 후, 3 내지 12, 18, 48 또는 72 시간 사이에, 또는 6 내지 18, 24 또는 48시간 사이에 PLAG가 처음 투여된다(피험자에게 1차 투여됨). 어떤 측면에서는, 방사선에 대한 유해한 노출은 1초 내지 30초, 60초 또는 120초 이상 동안 1Gy 내지 8Gy 또는 그 이상의 감마선과 같은 이온화 방사선에 노출될 수 있다.
추가적으로, 급성 방사선 증후군의 예방 또는 치료를 위한 PLAG(1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤)를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또한, 이온화된 방사선에 노출된 피험자, 특히, 과도한 이온화된 방사선에 노출된 피험자를 치료 또는 예방하기 위해 PLAG를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
다른 측면에서, 급성 방사선 증후군을 예방 또는 개선하기 위한 활성 성분으로 PLAG(1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤)를 포함하는 건강 기능성 식품 또는 식품 보충제가 제공된다.
또 다른 측면에서, 급성 방사선 증후군을 치료 또는 예방하거나, 과도한 이온화 방사선에 대한 노출을 치료 또는 예방에 사용하기 위해 키트가 제공된다.
본 발명의 키트는 적절하게 1) 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤(PLAG) 및 2) 피검자의 급성 방사선 증후군(ARS)을 치료 또는 예방하거나, 과도한 이온화 방사선에 대한 노출을 치료 또는 예방하기 위해 PLAG를 사용하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 키트는 치료상으로 유효량의 PLAG를 포함할 수 있다. 상기 설명서는 적절하게 서면으로 작성될 수 있고, 상품 라벨을 포함할 수 있다.
PLAG, EC-18 및 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤의 용어는 본원발명에서 상호 교환적으로 사용되며, 본원에서 동일한 화합물을 지칭한다.
추가적으로, 특히, 급성 방사선 증후군을 겪거나, 유해한 이온화 방사선에 노출된 피험자를 치료하기 위해, 하기에 명시된 화학식 1의 화합물을 본 발명의 방법, 조성물 및 키트에 사용될 수 있다.
다른 측면들은 하기에 개시되어 있다.
본 특허 또는 출원 파일은 컬러로 실행된 하나 이상의 도면을 포함한다. 본 특허 또는 특허 출원 발행물의 컬러 도면 사본은, 사무국에 요청하고, 필요한 수수료를 지불하면 제공된다.
도 1은 동물 모델에 방사선으로 유도된 급성 방사선 증후군과 연계된 개략적인 실험 설계도를 보여준다.
도 2A-2C는 급성 방사선 증후군 동물 모델에서 PLAG(1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤) 투여 후 혈액 내 백혈구(도 2A), 호중구(도 2B) 및 림프구(도 2C)의 수치를 보여준다.
도 3은 구강 점막염을 동반하는 급성 방사선 증후군 동물 모델에서 PLAG 투여에 따른 생존율을 보여준다.
도 4는 급성 방사선 증후군의 동물 모델에서 PLAG 투여 후 점막염 상태를 보여준다.
도 5는 구강 점막염을 동반하는 급성 방사선 증후군 동물 모델에서 PLAG (EC-18) 처리 및 처리되지 않은 동물에서 구강 점막염 상태를 점수로 산출한 결과를 보여준다.
도 6A-6B는 구강 점막염을 동반하는 급성 방사선 증후군 동물 모델에서 PLAG 투여에 따른 7일 후(도 6A) 및 10일 후(도 6B)의 혈액 내 호중구 수치를 보여준다.
도 7A는 방사선으로 유도된 급성 방사선 증후군 동물 모델에서 EC-18 치료(30 일)의 개략적인 도면이다. 도 7B는 EC-18(250mg/kg/day PO)을 투여받거나 받지 않은 마우스(BALB/c, 생후 11주)의 생존율(전신 방사선 조사 (6.5Gy))을 보여준다. EC-18을 투여한 마우스의 생존율은 처리되지 않은 마우스(EC-18 미사용)에 비해 개선되었다.
도 8은 상기 도 7A의 도표에 따라, 전신 방사선 조사(6.5Gy) 받고, EC-18(250 mg/kg/day PO)를 투여(n=20)하거나, 투여하지 않은(n=20) 마우스(BALB/c, 생후 9주)의 생존율을 보여준다. EC-18을 투여한 마우스의 생존율은 처리되지 않은 마우스(EC-18 미사용)에 비해 개선된다.
도 9는 EC-18 처리없이 전신 방사선 조사(2, 4, 및 6 Gy)를 받은 마우스(BALB/c, 생후 9주) 및 상기 도 7A의 도표에 따라, 6Gy의 전신 방사선 조사를 받고, EC-18(250 mg/kg/day PO)로 처리한 마우스(BALB/c, 생후 9주)의 생존 곡선을 보여준다.
도 10A는 방사선으로 유도된 급성 방사선 증후군 동물 모델에서 EC-18 치료(17 일)의 개략적인 도면이다. 도 10B는 현재 치명적인 신체 방사선 조사(7Gy)를 받고, EC-18(250 mg/kg/day PO)을 투여받거나, 투여받지 않은 마우스(BALB/c, 생후 9주)의 생존율을 보여준다. 치명적인 방사선 조사받고, EC-18를 투여받은 마우스의 생존율은 처리되지 않은 마우스(EC-18 미사용)에 비해 약 15일까지 개선된다.
도 11은 치명적인 전신 방사선 조사(8Gy)를 받고, EC-18(250mg/kg/day PO)를 투여 받거나, 투여받지 않은 마우스(BALB/c, 생후 9주)의 생존율을 보여준다. 방사선 조사받고, EC-18을 투여받은 마우스의 생존율은, 도 10A의 도표에 따라, 처리되지 않은 마우스(EC-18 미사용)에 비해 약 14일까지 개선된다.
도 12A는 방사선으로 유도된 급성 방사선 증후군 동물 모델에서 EC-18 치료(12일)의 개략적인 도면이다. 도 12B는 치명적인 전신 방사선 조사(10Gy)를 받고, EC-18(250mg/kg/day PO)를 투여받거나, 투여받지 않은 마우스(BALB/c, 생후 9주)의 생존율을 보여준다. 방사선 조사받고, EC-18을 투여받은 마우스의 생존율은 도 12A의 도표에 따라, 처리되지 않은 마우스(EC-18 미사용)에 비해 약 9일까지 개선된다.
도 13A는 방사선으로 유도된 급성 방사선 증후군 동물 모델에서 EC-18 치료(17일)의 개략적인 도면이다. 도 13B는 치명적인 전신 방사선 조사(8 Gy)를 받고, EC-18(250mg/kg/day PO)를 투여받거나, 투여받지 않은 마우스(BALB/c, 생후 9주)의 피부 홍반(skin erythema)을 보여준다.
도 14A는 방사선으로 유도된 급성 방사선 증후군 동물 모델에서 EC-18 치료(30일)의 개략적인 도면이다. 도 14B는 전신 방사선 조사(6.5 Gy)받고, EC-18(250mg/kg/day PO)를 투여 받거나, 투여받지 않은 마우스(BALB/c, 생후 9주)의 피부 홍반(skin erythema)을 보여준다.
도 15는 상기 도 14A의 도표에 따라, 전신 방사선 조사(6.5 Gy)받고, EC-18(250mg/kg/day PO)를 투여 받거나, 투여받지 않은 마우스(BALB/c, 생후 11주)의 피부 홍반(skin erythema)을 보여준다.
도 16은 방사선 유발 호중구 감소증(RIN, Radiation Induced Neutropenia)에서 EC-18의 개략적인 작용 메커니즘을 도시하며, 이는 EC-18이 짧은 시간에 DAMP의 제거를 촉진하여, 혈관으로부터 호중구의 연속적인 방출을 억제시키는 것을 도시한다.
도 17A는 HaCaT 세포의 항-아포토시스에 대한 EC-18의 효과를 시험하는 개략적인 도면을 도시한다. HaCaT의 5-FU 및 γ-ray로 유도된 손상.
도 17B는 5-FU 투여량, 방사선 및 PLAG(EC-18) 처리에 따라, 상기 도 17A에 도시된 실험에서 세포 수를 계산하여 보여준다.
도 17C는 5-FU 양, 방사선 및 PLAG (EC-18) 처리에 따라, 상기 도 17A에 도시 된 실험에서 초기 아포토시스율(%)을 보여준다.
도 17D는 상기 도 17A에 도시된 실험에서, 5-FU 1 ng/mL의 양으로 방사선 및 PLAG(EC-18) 처리에 따라, 초기 아포토시스율(%)을 보여준다.
도 17E는 상기 도 17A에 도시된 실험에서, 5-FU 10 ng/mL의 양으로 방사선 및 PLAG(EC-18) 처리에 따라, 초기 아포토시스율(%)을 보여준다.
도 17F는 상기 도 17A에 도시된 실험에서, 5-FU 100 ng/mL의 양으로 방사선 및 PLAG(EC-18) 처리에 따라, 초기 아포토시스율(%)을 보여준다.
도 18A는 상기 도 17A에 도시된 실험에서 5-FU 양, 방사선 및 PLAG(EC-18) 처리에 따라, 후기 아포토시스율(%)을 보여준다.
도 18B는 상기 도 17A에 도시된 실험에서, 5-FU 1 ng/mL의 양으로 방사선 및 PLAG(EC-18) 처리에 따라, 후기 아포토시스율(%)을 보여준다.
도 18C는 상기 도 17A에 도시된 실험에서, 5-FU 10 ng/mL의 양으로 방사선 및 PLAG(EC-18) 처리에 따라, 후기 아포토시스율(%)을 보여준다.
도 18D는 상기 도 17A에 도시된 실험에서, 5-FU 100 ng/mL의 양으로 방사선 및 PLAG(EC-18) 처리에 따라, 후기 아포토시스율(%)을 보여준다.
도 19A는 HaCaT 세포의 세포 내 ROS 발현에 대한 EC-18의 효과를 시험하는 개략적인 도면을 도시한다. HaCaT의 5-FU 및 γ-ray로 유도된 손상.
도 19B는 방사선 조사 후 EC-18의 처리 또는 처리없이, 7Gy의 γ-방사선에 노출된 HaCaT 세포에서 ROS 측정을 보여준다.
도 19C는 세포가 방사선 조사 후 EC-18의 처리 또는 처리없이, 7Gy의 γ-방사선에 노출되었을 때, ROS 발현에 대한 HaCaT 세포의 세포 수를 보여준다(상단(top): 노출 후 6 시간, 하단(bottom): 노출 후 24시간).
도 20은 6.5 Gy의 γ-방사선으로 유도된 급성 방사선 증후군 동물 모델(마우스, BALB/c, 생후 11주)에서 EC-18(PLAG) 처리의 생존율을 시험하기 위한 예시적인 실험에 대한 도표를 도시한다.
도 21은 전신 방사선에 노출되지 않은 대조군, 6.5Gy의 γ-방사선(전신; 미처리)에 노출된 마우스 및 1일(방사선 노출 후 24시간) 또는 2일(방사선 노출 후 48시간)부터 EC-18로 처리된 Balb/c 마우스(n=20 그룹당)의 생존 곡선을 보여준다.
도 22는 방사선에 노출되지 않거나, 6.5Gy의 γ-방사선에 노출되거나, 6.5Gy의 γ-방사선(전신)에 노출된 후, 24시간 또는 48시간 후에 EC-18로 처리된 Balb/c 마우스의 체중을 나타낸다.
도 23은 마우스 모델에서 방사선으로 유도된 응고병증(coagulopathy)을 시험하기 위한 예시적인 실험에 대한 도표를 도시한다.
도 24는 5-FU(100mg/kg)로 유도된 백혈구 감소증에서 호중구의 시간 동력학을 확인하기 위해 3가지 그룹(5-FU only, 5-FU+PLAG 125mg/kg, 5-FU+PLAG 250mg/kg)을 포함하는 예시적인 실험에 대한 도표를 도시한다.
도 25는 웨스턴 블롯(western blot)에 의한 G-CSF에 대한 EC-18의 효과를 비교하는 시험관내 실험을 보여준다.
도 26은 EC-18과 G-CSF의 비교를 나타내는 표이다.
도 27은 방사선 및 다양한 ARS 서브 증후군(subsyndromes)에 노출된 환자의 생존 시간의 도표를 도시한다.
도 28A는 30일의 관찰 기간동안, 각각의 γ-방사선량으로 조사된 마우스의 생존가능성을 보여준다. 도 28B는 다양한 γ-방사선량에 노출된 BALB/c 마우스의 프로빗 모델(probit model)을 사용하여, 방사선량관계(radiation dose relationship, DRR)을 보여준다.
도 29는 다양한 γ-방사선량에 노출된 마우스의 체중 변화를 보여준다.
도 30A-B는 γ-방사선으로 유도된 ARS에서 EC-18 투여의 치료 효과를 보여준다. 도 30A는 생존율을 보여주고, 도 30B는 6.11 Gy의 γ-방사선량으로 조사된 마우스의 체중 감소를 보여준다. 6.11Gy 대(versus) 6.11Gy+EC-18 250 mg/kg에 대하여, *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.005.
도 31A-F는 6.11 Gy의 γ-방사선에 노출된 마우스의 CBC 파라미터이다. 도 31A 내지 도 31F는 각각 백혈구(WBC; 도 31A), 절대 호중구수(absolute Neutrophil count, ANC; 도 31B), 단핵구(monocyte, 도 31C), 절대 림프구 수(absolute Lymphocyte count, ALC; 도 31D), 혈소판 수(PLT; 도 31E) 및 적혈구 수(RBC; 도 31F)를 보여준다. n=5 마우스/집단(cohort).
도 32A-J는 6.11Gy의 γ-방사선에 노출된 마우스에서 CBC 파라미터에 대한 EC-18 투여의 치료 효과를 보여준다. 도 32A 내지 32E는 각각 15일 이상의 기간동안, 백혈구 수(WBC; 도 32A), 절대 호중구 수(absolute Neutrophil count, ANC; 도 32B), 절대 림프구 수(absolute Lymphocyte count, ALC; 도 32C), 혈소판 수(PLT; 도 32D) 및 적혈구 수(RBC; 도 32E)를 보여준다. 도 32F 내지 도 32J는 각각 15일에WBC(도 32F), ANC(도 32G), ALC(도 32H), PLT (도 32I) 및 BRC(도 32J)에 대한 EC-18 투여 용량 효과를 보여준다. ns(not significant); 중요하지 않음, *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.005.
도 1은 동물 모델에 방사선으로 유도된 급성 방사선 증후군과 연계된 개략적인 실험 설계도를 보여준다.
도 2A-2C는 급성 방사선 증후군 동물 모델에서 PLAG(1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤) 투여 후 혈액 내 백혈구(도 2A), 호중구(도 2B) 및 림프구(도 2C)의 수치를 보여준다.
도 3은 구강 점막염을 동반하는 급성 방사선 증후군 동물 모델에서 PLAG 투여에 따른 생존율을 보여준다.
도 4는 급성 방사선 증후군의 동물 모델에서 PLAG 투여 후 점막염 상태를 보여준다.
도 5는 구강 점막염을 동반하는 급성 방사선 증후군 동물 모델에서 PLAG (EC-18) 처리 및 처리되지 않은 동물에서 구강 점막염 상태를 점수로 산출한 결과를 보여준다.
도 6A-6B는 구강 점막염을 동반하는 급성 방사선 증후군 동물 모델에서 PLAG 투여에 따른 7일 후(도 6A) 및 10일 후(도 6B)의 혈액 내 호중구 수치를 보여준다.
도 7A는 방사선으로 유도된 급성 방사선 증후군 동물 모델에서 EC-18 치료(30 일)의 개략적인 도면이다. 도 7B는 EC-18(250mg/kg/day PO)을 투여받거나 받지 않은 마우스(BALB/c, 생후 11주)의 생존율(전신 방사선 조사 (6.5Gy))을 보여준다. EC-18을 투여한 마우스의 생존율은 처리되지 않은 마우스(EC-18 미사용)에 비해 개선되었다.
도 8은 상기 도 7A의 도표에 따라, 전신 방사선 조사(6.5Gy) 받고, EC-18(250 mg/kg/day PO)를 투여(n=20)하거나, 투여하지 않은(n=20) 마우스(BALB/c, 생후 9주)의 생존율을 보여준다. EC-18을 투여한 마우스의 생존율은 처리되지 않은 마우스(EC-18 미사용)에 비해 개선된다.
도 9는 EC-18 처리없이 전신 방사선 조사(2, 4, 및 6 Gy)를 받은 마우스(BALB/c, 생후 9주) 및 상기 도 7A의 도표에 따라, 6Gy의 전신 방사선 조사를 받고, EC-18(250 mg/kg/day PO)로 처리한 마우스(BALB/c, 생후 9주)의 생존 곡선을 보여준다.
도 10A는 방사선으로 유도된 급성 방사선 증후군 동물 모델에서 EC-18 치료(17 일)의 개략적인 도면이다. 도 10B는 현재 치명적인 신체 방사선 조사(7Gy)를 받고, EC-18(250 mg/kg/day PO)을 투여받거나, 투여받지 않은 마우스(BALB/c, 생후 9주)의 생존율을 보여준다. 치명적인 방사선 조사받고, EC-18를 투여받은 마우스의 생존율은 처리되지 않은 마우스(EC-18 미사용)에 비해 약 15일까지 개선된다.
도 11은 치명적인 전신 방사선 조사(8Gy)를 받고, EC-18(250mg/kg/day PO)를 투여 받거나, 투여받지 않은 마우스(BALB/c, 생후 9주)의 생존율을 보여준다. 방사선 조사받고, EC-18을 투여받은 마우스의 생존율은, 도 10A의 도표에 따라, 처리되지 않은 마우스(EC-18 미사용)에 비해 약 14일까지 개선된다.
도 12A는 방사선으로 유도된 급성 방사선 증후군 동물 모델에서 EC-18 치료(12일)의 개략적인 도면이다. 도 12B는 치명적인 전신 방사선 조사(10Gy)를 받고, EC-18(250mg/kg/day PO)를 투여받거나, 투여받지 않은 마우스(BALB/c, 생후 9주)의 생존율을 보여준다. 방사선 조사받고, EC-18을 투여받은 마우스의 생존율은 도 12A의 도표에 따라, 처리되지 않은 마우스(EC-18 미사용)에 비해 약 9일까지 개선된다.
도 13A는 방사선으로 유도된 급성 방사선 증후군 동물 모델에서 EC-18 치료(17일)의 개략적인 도면이다. 도 13B는 치명적인 전신 방사선 조사(8 Gy)를 받고, EC-18(250mg/kg/day PO)를 투여받거나, 투여받지 않은 마우스(BALB/c, 생후 9주)의 피부 홍반(skin erythema)을 보여준다.
도 14A는 방사선으로 유도된 급성 방사선 증후군 동물 모델에서 EC-18 치료(30일)의 개략적인 도면이다. 도 14B는 전신 방사선 조사(6.5 Gy)받고, EC-18(250mg/kg/day PO)를 투여 받거나, 투여받지 않은 마우스(BALB/c, 생후 9주)의 피부 홍반(skin erythema)을 보여준다.
도 15는 상기 도 14A의 도표에 따라, 전신 방사선 조사(6.5 Gy)받고, EC-18(250mg/kg/day PO)를 투여 받거나, 투여받지 않은 마우스(BALB/c, 생후 11주)의 피부 홍반(skin erythema)을 보여준다.
도 16은 방사선 유발 호중구 감소증(RIN, Radiation Induced Neutropenia)에서 EC-18의 개략적인 작용 메커니즘을 도시하며, 이는 EC-18이 짧은 시간에 DAMP의 제거를 촉진하여, 혈관으로부터 호중구의 연속적인 방출을 억제시키는 것을 도시한다.
도 17A는 HaCaT 세포의 항-아포토시스에 대한 EC-18의 효과를 시험하는 개략적인 도면을 도시한다. HaCaT의 5-FU 및 γ-ray로 유도된 손상.
도 17B는 5-FU 투여량, 방사선 및 PLAG(EC-18) 처리에 따라, 상기 도 17A에 도시된 실험에서 세포 수를 계산하여 보여준다.
도 17C는 5-FU 양, 방사선 및 PLAG (EC-18) 처리에 따라, 상기 도 17A에 도시 된 실험에서 초기 아포토시스율(%)을 보여준다.
도 17D는 상기 도 17A에 도시된 실험에서, 5-FU 1 ng/mL의 양으로 방사선 및 PLAG(EC-18) 처리에 따라, 초기 아포토시스율(%)을 보여준다.
도 17E는 상기 도 17A에 도시된 실험에서, 5-FU 10 ng/mL의 양으로 방사선 및 PLAG(EC-18) 처리에 따라, 초기 아포토시스율(%)을 보여준다.
도 17F는 상기 도 17A에 도시된 실험에서, 5-FU 100 ng/mL의 양으로 방사선 및 PLAG(EC-18) 처리에 따라, 초기 아포토시스율(%)을 보여준다.
도 18A는 상기 도 17A에 도시된 실험에서 5-FU 양, 방사선 및 PLAG(EC-18) 처리에 따라, 후기 아포토시스율(%)을 보여준다.
도 18B는 상기 도 17A에 도시된 실험에서, 5-FU 1 ng/mL의 양으로 방사선 및 PLAG(EC-18) 처리에 따라, 후기 아포토시스율(%)을 보여준다.
도 18C는 상기 도 17A에 도시된 실험에서, 5-FU 10 ng/mL의 양으로 방사선 및 PLAG(EC-18) 처리에 따라, 후기 아포토시스율(%)을 보여준다.
도 18D는 상기 도 17A에 도시된 실험에서, 5-FU 100 ng/mL의 양으로 방사선 및 PLAG(EC-18) 처리에 따라, 후기 아포토시스율(%)을 보여준다.
도 19A는 HaCaT 세포의 세포 내 ROS 발현에 대한 EC-18의 효과를 시험하는 개략적인 도면을 도시한다. HaCaT의 5-FU 및 γ-ray로 유도된 손상.
도 19B는 방사선 조사 후 EC-18의 처리 또는 처리없이, 7Gy의 γ-방사선에 노출된 HaCaT 세포에서 ROS 측정을 보여준다.
도 19C는 세포가 방사선 조사 후 EC-18의 처리 또는 처리없이, 7Gy의 γ-방사선에 노출되었을 때, ROS 발현에 대한 HaCaT 세포의 세포 수를 보여준다(상단(top): 노출 후 6 시간, 하단(bottom): 노출 후 24시간).
도 20은 6.5 Gy의 γ-방사선으로 유도된 급성 방사선 증후군 동물 모델(마우스, BALB/c, 생후 11주)에서 EC-18(PLAG) 처리의 생존율을 시험하기 위한 예시적인 실험에 대한 도표를 도시한다.
도 21은 전신 방사선에 노출되지 않은 대조군, 6.5Gy의 γ-방사선(전신; 미처리)에 노출된 마우스 및 1일(방사선 노출 후 24시간) 또는 2일(방사선 노출 후 48시간)부터 EC-18로 처리된 Balb/c 마우스(n=20 그룹당)의 생존 곡선을 보여준다.
도 22는 방사선에 노출되지 않거나, 6.5Gy의 γ-방사선에 노출되거나, 6.5Gy의 γ-방사선(전신)에 노출된 후, 24시간 또는 48시간 후에 EC-18로 처리된 Balb/c 마우스의 체중을 나타낸다.
도 23은 마우스 모델에서 방사선으로 유도된 응고병증(coagulopathy)을 시험하기 위한 예시적인 실험에 대한 도표를 도시한다.
도 24는 5-FU(100mg/kg)로 유도된 백혈구 감소증에서 호중구의 시간 동력학을 확인하기 위해 3가지 그룹(5-FU only, 5-FU+PLAG 125mg/kg, 5-FU+PLAG 250mg/kg)을 포함하는 예시적인 실험에 대한 도표를 도시한다.
도 25는 웨스턴 블롯(western blot)에 의한 G-CSF에 대한 EC-18의 효과를 비교하는 시험관내 실험을 보여준다.
도 26은 EC-18과 G-CSF의 비교를 나타내는 표이다.
도 27은 방사선 및 다양한 ARS 서브 증후군(subsyndromes)에 노출된 환자의 생존 시간의 도표를 도시한다.
도 28A는 30일의 관찰 기간동안, 각각의 γ-방사선량으로 조사된 마우스의 생존가능성을 보여준다. 도 28B는 다양한 γ-방사선량에 노출된 BALB/c 마우스의 프로빗 모델(probit model)을 사용하여, 방사선량관계(radiation dose relationship, DRR)을 보여준다.
도 29는 다양한 γ-방사선량에 노출된 마우스의 체중 변화를 보여준다.
도 30A-B는 γ-방사선으로 유도된 ARS에서 EC-18 투여의 치료 효과를 보여준다. 도 30A는 생존율을 보여주고, 도 30B는 6.11 Gy의 γ-방사선량으로 조사된 마우스의 체중 감소를 보여준다. 6.11Gy 대(versus) 6.11Gy+EC-18 250 mg/kg에 대하여, *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.005.
도 31A-F는 6.11 Gy의 γ-방사선에 노출된 마우스의 CBC 파라미터이다. 도 31A 내지 도 31F는 각각 백혈구(WBC; 도 31A), 절대 호중구수(absolute Neutrophil count, ANC; 도 31B), 단핵구(monocyte, 도 31C), 절대 림프구 수(absolute Lymphocyte count, ALC; 도 31D), 혈소판 수(PLT; 도 31E) 및 적혈구 수(RBC; 도 31F)를 보여준다. n=5 마우스/집단(cohort).
도 32A-J는 6.11Gy의 γ-방사선에 노출된 마우스에서 CBC 파라미터에 대한 EC-18 투여의 치료 효과를 보여준다. 도 32A 내지 32E는 각각 15일 이상의 기간동안, 백혈구 수(WBC; 도 32A), 절대 호중구 수(absolute Neutrophil count, ANC; 도 32B), 절대 림프구 수(absolute Lymphocyte count, ALC; 도 32C), 혈소판 수(PLT; 도 32D) 및 적혈구 수(RBC; 도 32E)를 보여준다. 도 32F 내지 도 32J는 각각 15일에WBC(도 32F), ANC(도 32G), ALC(도 32H), PLT (도 32I) 및 BRC(도 32J)에 대한 EC-18 투여 용량 효과를 보여준다. ns(not significant); 중요하지 않음, *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.005.
Ⅰ. 정의
본원에 사용된 약어는 화학 및 생물 분야에서 통상적인 의미를 갖는다. 본원에 기재된 화학 구조 및 화학식은 화학 분야에 공지된 화학 원자가의 표준 규칙에 따라 구성된다.
본원에 사용된 "이성질체(isomer)"라는 용어는, 동일한 수 및 동일한 종류의 원자 및동일한 분자량을 갖지만, 원자의 구조적 배열 또는 구성에 관하여 다른 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 "호변 이성질체(tautomer)"라는 용어는, 평형 상태로 존재하며, 하나의 이성질체 형태에서 다른 이성질체 형태로 쉽게 전환되는 2개 이상의 구조 이성질체 중 하나를 지칭한다.
본 명세서에 개시된 특정 화합물은 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 화합물의 이러한 모든 호변 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 있음을 당업자에게 명백할 것이다.
본원에서 사용된 용어 "a" 또는 "an"은 하나 이상을 의미한다. 예를 들어, 단수 형태의 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 다르게 나타내지 않는 한, 복수 형태를 포함하도록 의도된다. “포함한다(comprise, include)", "가지다(have)"등의 용어들도 추가적으로 이해될 것이다. 본 명세서에 사용될 때, 명시되어 있는 특징, 범위, 정수, 단계, 프로세스, 연산, 요소 및/또는 구성요소의 존재를 명시하지만, 하나 이상의 다른 특징, 범위, 정수, 단계, 프로세스, 연산, 요소, 구성 요소 및/또는 이들의 조합의 존재 또는 추가를 배제하지는 않는다.
"제약상 허용되는 부형제(Pharmaceutically acceptable excipient)" 및 "제약상 허용되는 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 활성제의 투여 및 피검자의 흡수를 돕는 물질을 지칭하며, 환자에게 상당한 유해 독성 영향을 유발하지 않고 본원발명의 조성물에 포함될 수 있다. 제약상 허용되는 부형제의 비제한적인 예시로는 물, NaCl, 생리식염수 용액, 링거제(lactated Ringer's), 수크로스(normal sucrose), 포도당(normal glucose), 바인더, 충진제, 정제 분해 물질(disintegrants), 윤활제, 코팅제, 감미제, 향료, 염 용액(salt solutions, 예: 링거액), 알코올, 오일, 젤라틴, 락토스와 같은 탄수화물, 아밀로오스 또는 전분, 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀루로오스, 폴리비닐피롤리딘 및 착색제 등이다. 이러한 조제용 물질은 멸균될 수 있고, 필요하다면 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염(salt), 완충제(buffer), 착색제 및/또는 방향족 물질 및 본 발명의 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제 등과 혼합될 수 있다. 당업자는 다른 약학적 첨가제(pharmaceutical excipients)가 본 발명에 유용하다는 것을 인식할 수 있다.
본 발명에 사용되는 "치료" 및 "처리"("Treating" and "treatment" )는 예방적인 치료를 포함한다. 치료 방법은 치료 유효량의 활성제를 피험자에게 투여하는 것을 포함한다. 투여 단계는 단일 투여로 구성될 수 있거나, 연이은 투여를 포함할 수 있다. 치료 기간은 질환의 심각성, 환자의 연령, 활성제의 농도, 치료에 사용되는 조성물의 활성 또는 이들의 조합과 같은 다양한 요인에 따라 달라진다. 또한, 치료 또는 예방에 사용되는 작용제의 유효량은 특정 치료 또는 예방 요법 과정 동안에 증가 또는 감소될 수 있다. 투여량이 변경될 수 있고, 당 업계에 공지된 표준 진단 분석에 의해 명백해질 수 있다. 경우에 따라서는, 만성 투여가 필요할 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 환자를 치료하기에 충분한 양 및 충분한 기간동안 피검자에게 투여된다. "치료"라는 용어 및 그것의 결합(conjugations)은 부상, 병리, 상태 또는 질환의 예방을 포함할 수 있다. 구체적인 예시에서, 치료는 예방이다. 구체적인 예시에서, 치료는 예방을 포함하지 않는다.
"예방(prevent)"의 용어는 환자에게서 질환 증상의 발생이 감소되는 것을 지칭한다. 기재한 바와 같이, 예방은 치료를 받지 않는 경우보다 더 적은 증상이 관찰되도록, 완전하거나(예를 들어, 검출 가능한 증상이 없음), 부분적으로 이루어질 수 있다.
"조절하다(modulate)" 라는 용어는 일반적인 의미에 따라 사용되며, 하나 이상의 특성을 변경하거나, 변화시키는 행위를 지칭한다. "조절"은 하나 이상의 특성을 변경 또는 변화시키는 과정을 지칭한다. 예를 들면, 질환의 조절 인자는 ARS 및 그것의 서브 증후군(subsyndromes)과 같은 표적 질환의 증상, 원인 또는 특징을 감소시킨다.
"환자(patient)", "피검자(대상체, subject)", "필요한 환자(patient in need thereof)" 및 "필요한 피검자(대상체, subject in need thereof)"는 본원발명에서 상호 교환적으로 사용되며, 본원에 명시된 약학적 조성물을 투여하여 치료될 수 있는 질환 또는 상태로 고통받거나, 발생하기 쉬운 살아있는 유기체를 지칭한다. 비제한적인 예로는, 인간, 다른 포유 동물, 소, 쥐(rat), 생쥐(mice), 개, 원숭이, 염소, 양, 소, 사슴 및 다른 비포유류 동물이 포함된다. 일부 구체적인 예시에서, 환자 또는 피검자는 인간이다.
"유효량(effective amount)"은 화합물의 부재(예: 투여 효과, 질환 치료, 효소 활성 감소, 효소 활성 증가, 이화 효소 활성 감소 또는 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상 감소)와 관련하여 명시된 목적을 달성하기에 충분한 양이다. "유효량"의 예시는 질환의 증상 또는 증상의 치료, 예방 또는 감소에 기여하기에 충분한 양이며, 이는 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"으로도 지칭될 수 있다. 증상의 "감소" 또는 증상(및 이 구문의 문법적 등가물)은 증상의 심각성 또는 빈도가 감소하거나, 증상이 제거되는 것을 의미합니다. 약물의 "예방 유효량(prophylactically effective amount)"은 피검자에게 투여될 때, 예를 들면, 부상, 질환, 병리 또는 상태의 발병(또는 재발)을 예방 또는 지연시키거나, 부상, 질환, 병리 또는 상태 또는 그들의 증상의 발병(또는 재발)의 가능도(likelihood)를 감소시키는 등의 의도된 예방 효과를 가질 수 있는 약물의 양이다. 완전한 예방 효과가 반드시 1회 용량의 투여에 의해 발생하는 것은 아니며, 연이은 용량의 투여 후에만 발생할 수 있다. 따라서, 예방 유효량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 "활성 감소량"은 길항제(antagonist)의 부재를 기준으로, 효소의 활성을 감소시키는데 필요한 길항제의 양을 지칭한다. 본원에 사용된 "기능 파괴량(function disrupting amount)"은 길항제의 부재를 기준으로, 효소 또는 단백질의 기능을 파괴하는데 필요한 길항제의 양을 지칭한다. 정확한 양은 치료의 목적에 따라 달라질 것이며, 공지된 기술을 사용하여 당업자에게 확인될 수 있다(예를 들면, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms(vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).
PLAG의 치료 유효량은 초기에 세포 배양 분석으로부터 결정될 수 있다. 표적 농도는 본원에 기재된 방법 또는 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 본원에 기재된 방법을 달성할 수 있는 활성 화합물(들)의 농도일 것이다.
또한, 당 업계에 공지된 바와 같이, 인간에게 사용하기 위한 치료 유효량은 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간을 위한 용량은 동물에게 효과가 있는 것으로 알려진 농도를 달성하기 위해 제형화 될 수 있다. 인간의 투여량은 상기 기재된 바와 같이, 화합물 효과를 모니터링하고, 투여량을 상향 또는 하향 조정함으로써 조절될 수 있다. 상기 기재된 방법 및 다른 방법에 기초하여, 인간에게 최대 효능을 달성하도록 용량을 조절하는 것은 당업자의 능력 내에 있다.
본원에 사용된 "치료 유효량(therapeutically effective amount)" 또는 "유효량(effective amount)"의 용어는 상기 기재된 바와 같이, 병(disorder)을 개선시키기에 충분한 치료제의 양을 지칭한다. 예를 들면, 주어진 파라미터에 대해, 치료 유효량은 최소 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90%, 또는 최소 100%의 증가 또는 감소를 나타낼 것이다. 또한, 치료 효능은 "-배" 증가 또는 감소로 표현될 수 있다. 예를 들면, 치료 유효량은 대조군에 대해 적어도 1.2 배, 1.5 배, 2 배, 5 배 또는 그 이상의 효과를 가질 수 있다.
투여량은 환자의 요구 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 환자에게 투여되는 용량은 시간이 지남에 따라 환자에게 긍정적인 치료 반응을 일으키기에 충분해야 한다. 또한, 용량의 크기(size)는 부작용의 존재, 특성(nature) 및 정도(extent)에 따라 결정될 수 있다. 특정한 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 의사의 숙련 내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 더 적은 소량으로 시작된다. 그 후, 상황에 따라 최적의 효과에 도달할 때까지, 투여량은 소량씩 증가된다. 치료중인 특정적인 임상적 징후에 대해, 투여된 화합물의 수치를 효과적으로 제공하기 위해 투여량 및 투여 간격을 개별적으로 조절할 수 있다. 이것은 개인의 질병 상태의 중증도에 상응하는 치료법을 제공할 것이다.
본원에 개시된 교시를 활용하면, 상당한 독성을 유발하지 않지만, 특정 환자가 입증한 임상 증상을 치료하는데 효과적인 예방 또는 치료법을 계획할 수 있다. 상기 계획은 화합물 효능, 상대적 생체 이용률, 환자 체중, 부작용의 존재 및 중증도, 바람직한 투여 방식 및 선택된 작용제의 독성 프로파일과 같은 요인을 고려함으로써 활성 화합물의 신중한 선택을 포함해야 한다.
"제약상 허용되는 부형제(Pharmaceutically acceptable excipient)" 및 "제약상 허용되는 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 활성제의 투여 및 피검자의 흡수를 돕는 물질을 지칭하며, 환자에게 상당한 유해 독성 영향을 유발하지 않고 본원발명의 조성물에 포함될 수 있다. 제약상 허용되는 부형제의 비제한적인 예시로는 물, NaCl, 생리식염수 용액, 링거제(lactated Ringer's), 수크로스(normal sucrose), 포도당(normal glucose), 바인더, 충진제, 정제 분해 물질(disintegrants), 윤활제, 코팅제, 감미제, 향료, 염 용액(salt solutions, 예: 링거액), 알코올, 오일, 젤라틴, 락토스와 같은 탄수화물, 아밀로오스 또는 전분, 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀루로오스, 폴리비닐피롤리딘 및 착색제 등이다. 이러한 조제용 물질은 멸균될 수 있고, 필요하다면 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염(salt), 완충제(buffer), 착색제 및/또는 방향족 물질 및 본 발명의 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제 등과 혼합될 수 있다. 당업자는 다른 약학적 부형제가 본 발명에 유용하다는 것을 인식할 수 있다.
"조제용 물질(preparation)"의 용어는, 활성 성분이 다른 담체를 포함하거나, 포함하지 않는 캡슐로 제공하는 담체로서, 이에 따라, 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형화를 포함한다. 마찬가지로, 카세제(cachet) 및 마름모꼴(lozenge)도 포함된다. 정제(tablet), 산제(powder), 캡슐제, 환제, 카세제(cachet) 및 마름모꼴(lozenge)은 경구 투여에 적합한 고체 복용 형태로 사용될 수 있다.
본원에 사용된 "투여(administering)"의 용어는 경구 투여, 좌약, 국소 접촉, 정맥 내, 복강 내, 근육 내, 병변 내, 척수강 내, 비강 내 또는 피하 투여로서의 투여, 또는 피검자에게 서방형 장치(slow-release device, 예를 들어, 미니 삼투압 펌프) 이식하는 것을 의미한다. 투여는 비경구 및 경점막(예를 들어, 협측, 설하, 구개, 치은, 코, 질, 직장 또는 경피)을 포함하는 임의의 경로에 의해 이루어진다. 비경구 투여는 예를 들어, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 진피 내, 피하, 복강 내, 심실 내 및 두개 내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포솜 제제(liposomal formulations), 정맥 내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 조성물은 도포용 스틱(applicator sticks), 용액, 현탁액, 유제, 겔, 크림, 연고, 페이스트(paste), 젤리, 페인트, 분말(powder) 및 에어로졸로 제형화되어 국소 경로에 의해 경피로 전달될 수 있다. 경구 제제는 환자가 섭취하기에 적합한 정제(tablet), 환제, 분말, 당의정(dragee), 캡슐, 액체, 마름모꼴(lozenge), 카세제(cachet), 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등을 포함된다. 고형 제제는 분말제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제(cachet), 좌제 및 분해성 과립제를 포함한다. 액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유제(emulsion), 예를 들면, 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 본 발명의 조성물은 지속적인 개봉(release) 및/또는 편안함을 제공하는 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 성분들은 고분자량, 음이온성 점막성 고분자(mucomimetic polymer), 겔화 다당류 및 미세 분할된 약물 담체 기질(finely-divided drug carrier substrate)을 포함한다. 이들 구성 요소는 미국 특허 제4,911,920호; 제5,403,841호; 제5,212,162호; 및 제4,861,760호에 보다 상세하게 논의되어 있다. 이 특허의 전체 내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 또한, 본원에 개시된 조성물은 체내 서방형(slow release)을 위한 미소 구체(microsphere)로 전달될 수 있다. 예를 들어, 미소 구체는 약물-함유 미소 구체의 피내 주사를 통해 투여될 수 있고, 생분해성 및 주사 가능한 겔 제제(예를 들어, Gao Pharm. Res. 12: 857-863, 1995); 또는 경구 투여용 미소 구(예를 들어, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49: 669-674, 1997 참조)로서, 피하로 천천히 방출될 수 있다(Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7 : 623-645, 1995 참조). 다른 구체적인 예시에서, 본 발명의 조성물의 제형은 세포막과 융합되거나 세포 내 이입, 즉, 리포솜에 부착된 수용체 리간드를 사용하여 표면 막 단백질 수용체에 결합함으로써, 세포 내 이입을 초래하는 리포솜의 사용에 의해 전달될 수 있다. 리포솜, 특히 리포솜 표면이 표적 세포에 특이적인 수용체 리간드를 운반하거나, 다른 방식으로 특정 기관에 우선적으로 향하는 리포솜을 사용함으로써, 생체 내에서 본 발명의 조성물의 표적 세포로의 전달을 집중시킬 수 있다(예를 들면, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989 참조). 상기 조성물은 또한, 나노 입자로서 전달될 수 있다.
약학적 조성물은 PLAG 화합물이 치료적 유효량(즉, 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양)으로 함유된 조성물을 포함할 수 있다. 특정적인 적용에 효과적인 실제 양은 특히 치료되는 상태에 따라 달라질 것이다. 질환을 치료하는 방법으로 투여될 때, 이러한 조성물은 원하는 결과(예를 들어, 표적 분자의 활성 조절 및/또는 감소, 제거 또는 질환 증상의 진행 지연)를 달성하는데 효과적인 양의 활성 성분을 포함할 수 있다.
포유 동물에게 투여되는 용량 및 빈도(단일 또는 다중 용량)는 다양한 인자, 예를 들면, 포유 동물이 다른 질환을 앓고 있는지 여부 및 그의 투여 경로; 대상체의 크기(size), 연령, 성별, 건강 상태, 체중, 체질량 지수 및 식단(diet); 치료중인 질환의 증상의 유형(nature) 및 정도(extent), 공존하는 치료의 종류, 치료중인 질환의 합병증 또는 기타 건강 관련 문제에 따라 달라질 수 있다. 다른 치료법 또는 작용제는 본 발명의 방법 및 화합물과 함께 사용될 수 있다. 확립된 투여량(예를 들면, 빈도 및 지속 시간)의 조정 및 조작은 당업자의 숙련 내에 있다.
"질병(disease)", "장애(disorder)" 또는 "질환(condition)"은 본원발명에서 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 환자 또는 피검자의 상태 또는 건강 상태를 지칭한다. 본원발명에 사용된 "급성 방사선 증후군" 또는 "ARS"의 용어는 방사선 독성(radiation toxicity) 또는 방사선 질병(radiation sickness)과 관련된 질환 또는 장애를 지칭한다(예를 들면, 조혈(골수) 급성 방사선 증후군, 위장 급성 방사선 증후군, 피부 급성 방사선 증후군, 심혈관 급성 방사선 증후군 및/또는 중추 신경계(CNS) 급성 방사선 증후군을 포함하는 급성 방사선 증후군(ARS)). 또한, "급성 방사선 증후군" 또는 "ARS"의 용어는 방사선으로 유도된 응고병증(coagulopathy)을 포함할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 상기 질환은 급성 방사선 증후군(ARS)이다. 특정 실시 양태에서, ARS는 약 0.1Gy(또는 10rad) 이상, 약 0.2Gy(또는 20rad) 이상, 약 0.3Gy(또는 30rad) 이상, 약 0.4 Gy(또는 40 rad) 이상, 약 0.5 Gy(또는 50 rad) 이상, 약 0.6 Gy(또는 60 rad) 이상, 약 0.7 Gy(또는 70 rad) 이상, 약 0.8 Gy(또는 80 rad) 이상, 약 0.9 Gy(또는 90 rad) 이상, 약 1 Gy(또는 100 rad) 이상, 약 2.0 Gy(또는 200 rad), 약 3.0 Gy(또는 300 rad) 또는 약 4.0 Gy(또는 400 rad) 이상의 방사선에 노출될 때, 피검자에게 발생한다.
특정 실시 양태에서, ARS는 최소한 1, 2, 5, 10, 30, 60, 80, 120, 180, 240 또는 300초와 같이 임의의 다양한 시간동안, 약 1Gy(또는 100rad) 내지 약 8Gy(또는 800rad)의 방사선(감마 방사선 포함)에 노출될 때 피검자에게 발생한다.
특정 실시 양태에서, 이온화 방사선(특히, 감마 방사선을 포함하는 과도한 이온화 방사선)에 노출된 피검자(최소한 1, 2, 5, 10, 30, 60, 80, 120, 180, 240 또는 300초와 같이 임의의 다양한 시간동안, 약 1Gy(또는 100rad) 내지 약 8Gy(또는 800rad)의 방사선(감마 방사선 포함) 또는 그 이상의 방사선에 노출)를 치료하기 위해 본원발명에 개시된 방법 및 조성물(유효량의 PLAG(1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤)를 피검자에게 사용 또는 투여하는 것을 포함할 수 있는 방법 및 조성물)이 적합하게 이용된다.
특정 실시 양태에서, 질환 또는 장애는 피부 손상, 홍반, 변형된 감각, 가려움증, 부종, 물집, 박리, 궤양, 괴사, 탈모, 손발톱박리증 등과 같은 피부 방사선 증후군을 포함한다. 특정 실시 양태에서, 질환 또는 장애는 호중구, 또는 감소된 백혈구에 의한 감염을 포함한다. 특정 실시 양태에서, 질환 또는 장애는 출혈을 포함한다. 특정 실시 양태에서, 질환 또는 장애는 설사를 포함한다. 특정 실시 양태에서, 질환 또는 장애는 탈수 또는 전해질 불균형을 포함한다. 특정 실시 양태에서, 질환 또는 장애는 경련 및/또는 혼수상태를 포함한다.
논의된 바와 같이, 특정 실시 양태에서, 본원발명에 개시된 방법 및 조성물은 이온화 방사선에 노출된 피검자를 치료하는데 사용된다. 특정 측면에서, 방사선 노출은 의도하지 않거나 우발적일 수 있다. 추가적인 측면에서, 방사선 노출은 치료 목적을 위한 것이 아니며, 예를 들면, 방사선 노출은 암 치료 또는 다른 치료법에 이용될 수 있는 방사선 요법이 아닐 것이다. 다른 측면에서, 피검자의 상당한 부분(예를 들면, 전체 팔다리 및/또는 몸통 및/또는 전체 머리 영역)이 방사선에 노출될 수 있다.
본원에서 언급된 바와 같이, 이러한 의도되지 않은, 우발적, 비치료적 및/또는 상당한 신체 노출 중 어느 하나 및 모두는 "유해한(adverse)" 방사선 노출로 지칭될 수 있다.
Ⅱ. 조성물
논의된 바와 같이, 본 발명의 한 측면은 PLAG(1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤)(본 명세서에서 EC-18로도 지칭됨)를 활성 성분으로 포함하는 급성 방사선 증후군의 예방 또는 치료를 위한 치료 약학적 조성물을 제공한다.
본원에 언급된 바와 같이, "급성 방사선 증후군"의 용어는 신체의 전체 또는 상당한 부분에 대한 방사선 노출에 의해 발생되는 급성 질환; 또한, 급성 방사선 증후군은 방사선 독성(radiation toxicity) 또는 방사선 질병(radiation sickness)으로 알려져 있다. 방사선은 불안정한 핵이 다른 핵으로 전환될 때, 방출되는 에너지이다. 방사선이 신체를 통과할 때, 방사선 에너지가 흡수되어 조직(tissue)에서 이온화를 일으킬 수 있다. 이때, H2O는 이온화되고, 피검자의 DNA 형질 전환이 가능하다.
급성 방사선 증후군의 임상적인 특성에는, 조혈 증후군, 위장관 증후군, 심혈관 증후군 및 신경 혈관 증후군이 포함된다.
기재한 바와 같이, 급성 방사선 증후군은 면역, 조혈 및 위장계와 같은 방사선-민감성 시스템을 손상시켜 사망으로 이어질 수 있다. 따라서, 급성 방사선 증후군에 대한 예방 또는 치료 효과에 대해 고려할 가장 중요한 요인은, 방사선에 노출된 피검자의 생존율 증가이다. 본 발명에 따르면, 급성 방사선 증후군은 조혈 증후군, 위장관 증후군, 심혈관 증후군 및 신경 혈관 증후군의 임의의 증상일 수 있지만, 동시에 급성 방사선 증후군은 상기 증상에 제한되지 않는다. 본 발명에 따른 조성물은 상기 증상을 예방, 치료 또는 조절하는데 효과적이며, 궁극적으로 방사선에 노출된 피검자의 생존율을 향상시킨다.
급성 방사선 증후군은 일반적으로 네 가지 임상 단계로 진행된다: 전구기(prodromal phase), 잠복기, 발현기(manifest phase) 및 회복 또는 사망. 흡수되는 방사선의 양에 따라, 상기 증상들이 몇 시간에서 몇 주 내에 나타날 수 있다. 전구기는 일반적으로 방사선 노출된 후, 48시간 이내에 시작되지만, 노출된 후 6일까지 지속될 수 있으며, 메스꺼움, 구토, 피로, 자율 신경 불안 및 의식 상실 등의 증상이 나타날 수 있다. 잠복기는 방사선 노출량에 따라 며칠에서 몇 주까지 지속될 수 있으며, 임상적인 증상이 부분적으로 또는 완전히 나타나지 않을 수 있다. 그러나 이 단계에서, 림프구 감소증, 과립구 감소증 및 골수성 결핍과 같은 증상이 발생할 수 있다. 발현기의 증상은 몇 주 지연되어 발생할 수 있다. 발현기로부터 증상은 방사선 노출량에 따라 조혈 증후군, 위장관 증후군, 심혈관 증후군 및 신경 혈관 증후군을 포함할 수 있다. 극도의 방사선 양에 노출된 환자는 몇 시간 내에, 상기 4 가지 단계를 모두 경험할 수 있으며, 단기간 내에 사망할 수 있다.
급성 방사선 증후군 중에서, 조혈 증후군은 약 0.7-10 Gy의 방사선 양에 영향을 받거나, 유도되거나, 발생될 수 있으며, 위장관 증후군은 약 10-30 Gy의 방사선 양에 영향을 받거나, 유도되거나, 발생될 수 있으며, 심혈관/신경 혈관 증후군 약 50Gy의 방사선 양에 영향을 받거나, 유도되거나, 발생될 수 있다. 본 발명의 예시적인 측면에서, 급성 방사선 증후군은 약 0.1 내지 100 Gy, 약 0.1 내지 80 Gy, 약 0.1 내지 70 Gy, 약 0.1 내지 60 Gy, 약 0.1 내지 50 Gy, 또는 약 0.7 또는 50 Gy의 방사선 양에 영향을 받거나, 유도되거나, 발생될 수 있고, 약 0.1 Gy, 약 0.5 Gy, 약 0.7 Gy, 약 1.0 Gy, 약 2.0 Gy, 약 3.0 Gy 또는 약 4.0 Gy 이상의 방사선 양에 영향을 받거나, 유도되거나, 발생될 수 있으며, 특히, 방사선에 노출된 피검자는 사망을 유발할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다(Reports of Practical Oncology and Radiotherapy, 2011, 16(4):123-130).
추가적인 예시로서, 급성 방사선 증후군은 최소한 1, 2, 5, 10, 30, 60, 80, 120, 180, 240 또는 300초와 같이 임의의 다양한 시간동안, 약 1Gy(또는 100rad) 내지 약 8Gy(또는 800rad)의 방사선 양에 영향을 받거나, 유도되거나, 발생되는 증상들을 포함한다.
본원에 사용된 "예방(prevention)"의 용어는, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 투여 시, 급성 방사선 증후군과 같은 특정 장애 또는 질환의 발생, 확산 또는 재발을 억제 또는 지연시키는 임의의 작용을 의미한다. 본원에 사용된 "치료(철리, treatment)"의 용어는, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 투여 시, 급성 방사선 증후군과 같은 특정 장애 또는 질환의 증상을 개선 또는 완화시키는 임의의 행위를 의미한다.
본원의 일 측면에서, 대상체(subject)에게 투여되는 화합물은 다음 화학식 1의 화합물이다.
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 14 내지 20의 지방산 잔기(fatty acid residue)이다.
상기 화학식 1의 글리세롤 유도체는 때때로 모노아세틸디아 실글리세롤(MDAG)라고도 한다. 상기 지방산 잔기는 지방산과 알코올의 반응에 의해 에스테르 결합의 형성으로부터 생성되는 아실잔기를 지칭한다. 상기 R1 및 R2의 비제한적 예는 팔미토일(palmitoyl), 올레오일(oleoyl), 리놀레오일(linoleoyl), 리놀레노일(linolenoyl), 스테아로일(stearoyl), 미리스토일(myristoyl), 아라키도노일(arachidonoyl) 등을 포함한다. 바람직한 R1 및 R2(R1/R2)의 조합은 올레오일/팔미토일, 팔미토일/올레오일, 팔미토일/리놀레오일, 팔미토일/리놀레노일, 팔미토일/아라키도노일, 팔미토일/스테아로일, 팔미토일/팔미토일, 올레오일/스테아로일, 리놀레오일/팔미토일, 리놀레오일/스테아로일, 스테아로일/리놀레오일, 스테아로일/올레오일, 미리스토일/리놀레오일, 미리스토일/올레오일 등을 포함한다. 광학활성에 있어서, 화학식 1의 모노아세틸디아실글리세롤 유도체는 (R)-형, (S)-형 또는 라세미 혼합물일 수 있고, 이들의 입체 이성질체를 포함할 수 있다. 특정 측면에서, R1 및/또는 R2 치환기가 불포화 지방산 잔기인 화합물에서, 적절하게 존재하는 하나 이상의 이중 결합은 시스 배열을 가질 수 있다. 다른 측면에서, 하나 이상의 이중 결합을 갖는 R1 및/또는 R2 치환기는 트랜스 배열로 존재할 수 있다. 특정 측면에서, 이러한 하나 이상의 이중 결합은 시스 배열에서만 존재할 수 있다.
바람직한 측면에서, 대상에게 투여되는 화합물은 하기 화학식 2의 구조를 갖는 PLAG(1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤)이다(때때로 화합물은 EC-18라고도 함).
또한, 본 발명에서, PLAG는 상기 기재된 화학식 2의 모든 화합물 및 업계에 공지된 화학적 변환으로부터 파생된 명백히 다른 유도체를 포함할 수 있다. 예를 들면, 화합물의 안정성 증가 또는 화합물의 제형화를 위한 첨가 및 치환 반응은, PLAG의 약리학적 영향에 미치지 않는 범위 내에서 수행될 수 있으며, 이러한 화학 유도체들은 본 발명의 범위 내에 모두 포함된다.
PLAG는 항암 화학 요법으로 발생되는 호중구 감소증, 혈소판 감소증 및 점막염에 치료 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 그러나 급성 방사선 증후군 환자의 생존율을 높일 수 있는지 여부를 포함하여, 급성 방사선 증후군의 예방 또는 치료에 대한 PLAG의 효능은 보고된 바 없다.
예시적으로, PLAG는 방사선 노출에 있어, 피검자의 혈액 내에 백혈구, 호중구 및 림프구 수를 상당히 증가시키고(표 1 및 도 2), 항암 치료로부터 유도된 구강 점막염을 갖는 중증 급성 방사선 증후군을 갖는 동물 연구 모델로부터 점막염이 개선되고(도 4 및 도 5), 혈액 내에 호중구가 증가되고(도 6), 결과적으로 PLAG는 연구 대상의 생존율을 극적으로 증가시켰다(도 3). 따라서, 본 발명의 조성물은 급성 방사선 증후군 예방 또는 치료를 위한 치료 약학적 조성물로서 탁월한 효과를 갖는다.
본 발명의 치료 약학적 조성물은, 방사선에 노출된 후, 1 시간 내, 2 시간 내, 3 시간 내, 4 시간 내, 5 시간 내, 6 시간 내, 7 시간 내, 8 시간 내, 9 시간 내, 10 시간 내, 12 시간 내, 16 시간 내, 20 시간 내, 30 시간 내, 40 시간 내 또는 48 시간 이내에 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 상기 조성물은 개별적인 치료제로서 투여될 수 있거나, 급성 방사선 증후군 치료에 효능이 있는 것으로 알려진 다른 약물과 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 단백질, 저분자 약물(small molecule drugs), 핵산(nucleic acid) 등을 포함하는 하나 이상의 치료제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 과립구 집락 자극 인자(G-CSF, granulocyte-colony stimulating factor)를 포함하는 치료제와 함께 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 조성물은 진통제, 항궤양제(anti-ulcer agents), 지사제, 항생제, 해열제, 영양제 및 항산화제와 함께 투여될 수 있으며, 이는 급성 방사선 증후군의 예방 또는 치료에 도움이 될 수 있다.
본 발명에서 "투여(administration)"의 용어는 임의의 적합한 방법으로 환자에게 본 발명의 치료 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 본 발명의 치료 약학적 조성물은 투여 방법에 따라 다양한 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 투여 빈도는 특별히 제한되지 않지만, 하루에 한 번 또는 하루에 여러 번 복용량을 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 치료 약학적 조성물은 단일 약물로서 사용될 수 있고, 다른 약물을 포함하는 복합 약물로서 사용될 수 있으며, 단일 용량 단위 또는 다중 용량 용기(container)를 제조하기 위해, 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 사용하여 제형화 될 수 있다.
본원에 기재된 "약학적 조성물(pharmaceutical composition)"의 용어는 질병을 예방 또는 치료하기 위한 목적으로 제조된 조성물을 의미하며, 통상적인 방법에 따라, 다양한 형태로 제형화 될 수 있다. 예를 들면, 분말제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액제, 에멀젼(유제) 및 시럽과 같은 경구 투여 제제로 제형화 될 수 있고, 외용제, 좌제 및 멸균 주사 용액 형태로 제형화 될 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 약학 조성물은 각각의 제형에 대해, 약학적으로 허용되는 담체를 추가하여 제조될 수 있다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"의 용어는 유기체를 자극하지 않고, 주사된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 억제하지 않는 담체 또는 희석제를 지칭할 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 담체의 유형은 특별히 제한되지 않으며, 산업 분야에서 통상적으로 사용되고, 제약상 허용되는 임의의 담체를 사용할 수 있다.
식염수, 멸균수, IV 유체, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 덱스트로스 용액(dextrose solution), 말토덱스트린 용액(maltodextrin solution), 글리세롤, 에탄올은 사용할 수 있는 담체의 비제한적인 예이다. 상기 담체는 단독 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 상기 담체는 비천연 담체(non-naturally occurring carrier)를 포함할 수 있다. 필요한 경우, 산화 방지제, 완충제 및/또는 세균 발육 억제제(bacteriostatic agent)와 같은 통상적으로 사용되는 다른 첨가제를 첨가 및 사용할 수 있다. 이는 수용액, 현탁액, 에멀젼 및 환제, 캡슐제, 과립제 또는 정제 등과 같은 주사액을 제조하기 위해, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제를 배합하여 제형화 할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적 유효량의 PLAG를 포함할 수 있다. 본 발명에서 "약학적 유효량(pharmaceutically effective amount)"의 용어는 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 이익 또는 위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 일반적으로 약 0.001 내지 5,000 mg/kg, 바람직하게는 약 0.05 내지 1,000mg/kg의 범위이고, 이는 하루에 한 번 또는 하루에 여러 번 복용량을 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 본 발명의 목적을 위해, 특정 환자에 대한 구체적인 치료 유효량은 달성될 반응의 유형, 특정 조성물, 다른 작용제(agent)의 사용 여부를 포함, 환자의 나이, 체중, 성별 및 식단, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 비율, 치료 기간, 특정 성분과 함께 투여하거나 함께 투여되는 약물 및 의료 분야에 공지된 유사한 화합물에 따라 달라질 것이다.
논의된 바와 같이, 키트도 제공된다. 예를 들어, 이러한 측면에서, PLAG 화합물은 라벨링된 적합한 용기에 포장될 수 있으며, 예를 들면, 급성 방사선 질환 또는 이의 서브 증후군(subsyndrome) 또는 과도한 이온화(예를 들면, 감마) 방사선에 노출로 고통받는 피검자를 치료하기 위한 치료법으로서 사용할 수 있다. 상기 용기는 PLAG 화합물 또는 조성물 및 의도된 용도에 적합한 하나 이상의 안정제, 담체 분자 등을 포함할 수 있다. 다른 실시 양태에서, 키트는 급성 방사선 질환 또는 이의 서브 증후군(subsyndrome) 또는 과도한 이온화(예를 들어, 감마) 방사선에 대한 노출과 관련될 수 있는 일부 증상 또는 2차 감염 또는 장애(disorder)를 완화시키는 하나 이상의 치료제를 추가로 포함한다. 따라서, PLAG 화합물을 포함하는 포장된 제품(예를 들면, 본원발명에 기재된 조성물 및 저장을 위한 포장, 선박 또는 집중 판매 또는 즉시 사용 가능한 농도를 하나 이상 포함하는 멸균 용기) 및 키트, 및 사용 설명서는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 제품은 PLAG 화합물 또는 조성물을 포함하는 용기(예를 들어, 바이알(vial), 병(jar), 병(bottle), 가방(bag) 등)를 포함할 수 있다. 또한, 제조품 또는 키트는 예방 또는 치료가 요구되는 상태를 치료 또는 모니터링하기 위해, 예를 들어, 포장 재료, 사용 설명서, 주사기, 전달 장치를 더욱 포함할 수 있다.
또한, 상기 제품은 범례(예: 인쇄된 라벨 또는 삽입물 또는 제품 사용을 설명하는 기타 매체(예: 오디오 또는 비디오 테이프))를 포함할 수 있다. 상기 범례는 용기와 관련될 수 있고(예를 들어, 용기에 부착됨), 조성물이 투여되는 방식 (예를 들어, 투여 빈도 및 경로), 그에 대한 징후(indications) 및 다른 용도를 설명할 수 있다. 조성물은 투여할 준비가 되어 있고(예를 들어, 용량-적당한 단위로 존재), 하나 이상의 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 다른 희석제 및/또는 추가의 치료제를 더욱 포함할 수 있다. 대안적으로, 조성물은 예를 들어, 희석제와 함께 농축된 형태 및 희석 지침서와 함께 제공될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 PLAG(1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤)를 유효 성분으로 포함하는 급성 방사선 증후군 예방 또는 개선을 위한 식품 보충제(food supplement)의 건강 기능성 식품 조성물이다.
본 발명에서, "개선(improvement)"의 용어는 치료중인 상태와 관련된 증상의 정도를 최소한 감소시키는 모든 작용을 의미한다. 여기서, 건강 기능성 식품 조성물은 급성 방사선 증후군을 예방 또는 개선하기 위한 질환의 발생 전후에 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별도로 사용될 수 있다.
PLAG는 세포에 현저한 독성을 보이지 않고, 급성 방사선 증후군에 대한 개선 효과를 나타내므로, PLAG는 건강 기능성 식품 조성물의 형태로 제조되고 취해질 수 있다.
기능성 식품은 특수 건강용 식품(FoSHU, food for special health use)과 같은 용어이다. 영양학적 가치를 더하여, 생물학적 제어 기능이 보다 효율적으로 나타내도록 가공된 식품을 말한다. 식품은 피부 재생에 유용한 효과를 얻기 위해, 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 액체제, 환제 등과 같은 다양한 형태로 제조될 수 있다.
이를 위해, 건강 기능 식품에 포함된 PLAG의 함량은 특별히 제한되지 않지만, 건강 기능 식품 총 중량을 기준으로, 0.01 내지 100 중량%, 구체적으로 1 내지 80 중량 %일 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 식품 조성물은 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 PLAG를 포함하는 건강 기능성 식품의 종류에는 특별한 제한이 없으며, 그 예로는, 음료, 껌, 차, 비타민 복합체, 건강 보조 식품 등을 포함한다. 식품은 급성 방사선 증후군에 대한 개선 효과를 방해하지 않는 다른 성분으로 보충될 수 있으며, 그 종류는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 다양한 허브 추출물, 식품학으로 허용되는 식품 보충제 또는 다른 천연 탄수화물이 추가 성분으로 첨가될 수 있다.
상기 기재된 식품 보조 첨가제는 각각의 제형의 건강 기능성 식품을 제조하기 위해 첨가되며, 관련 기술 분야의 숙련자에 의해 적절히 선택되고 사용될 수 있다. 예를 들면, 다양한 영양 첨가물, 비타민, 미네랄(전해질), 합성 향료 및 천연 향료, 착색제(colorant) 및 충전제(filler), 펙틴산(pectic acid) 및 그 염, 알긴산(alginic acid) 및 그 염, 유기산, 보호 콜로이드 증점제(protective colloid thickeners), pH 조절제, 안정제(stabilizer), 보존제(preservative), 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산제(carbonating agent) 등을 들 수 있지만, 그 종류에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 건강 기능 식품은 냄새, 맛, 시각적 외관 등을 개선하기 위해 식품에 일반적으로 사용되는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 엽산(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn) 및 구리(Cu) 등과 같은 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 리신(lysine), 트립토판(tryptophan), 시스테인(cysteine), 발린(valine) 등과 같은 아미노산을 함유할 수 있다.
또한, 상기 기재된 건강 기능 식품은 보존제(예를 들면, 소르브산 칼륨(potassium sorbate), 벤조산 나트륨(sodium benzoate), 살리실산(salicylic acid) 및 소듐디하이드로아세테이트(sodium dehydroacetate)), 살균제(예를 들면, 표백제 및 고함량 표백제, 차아염소산나트륨(sodium hypochlorite)), 항산화제(부틸하이드록시아닐리드(BHA, butylhydroxyanilide), 부틸하이드록시톨루엔(BHT, butylhydroxytoluene)), 착색제(타르 안료), 색 형성제(color former)(예컨대, 아질산 나트륨(sodium nitrite) 및 아세트산 나트륨(sodium acetates)), 표백제(아황산나트륨(sodium sulfite)), 조미료(MSG, 글루타민산나트륨(sodium glutamate)), 감미료(둘신(dulcin), 시클라 메이트(cyclamate), 사카린(saccharin), 나트륨(sodium) 등), 향료 (바닐린, 락톤(lactone) 등), 팽윤제(알룸(alum), 칼륨수소D-타르트레이트(potassium hydrogen D-tartrate)), 강화제, 유화제, 증점제, 캡슐화제, 껌베이스(gum bases), 지포제(foam inhibitors), 용매, 개량제(improver) 등을 하나 이상 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 식품의 종류에 따라 선택되며, 적절한 양으로 사용된다.
본 발명의 건강 기능 식품 조성물은 업계에서 일반적으로 사용되는 방법에 의해 제조될 수 있고, 업계에서 통상적으로 첨가되는 원료 및 성분을 첨가하여 제조될 수 있다. 또한, 일반적인 약물과 달리, 건강 기능성 식품은 예를 들어 장기간 사용으로 인한 부작용이 없고, 더 나은 휴대성을 갖기 때문에, 유리할 수 있다.
약학적 조성물은 다양한 복용량의 제형으로 제조 및 투여될 수 있다. 기재된 화합물은 경구, 직장 또는 주사(예를 들어, 정맥 내, 근육 내, 피부 내, 피하, 십이지장(intraduodenally) 또는 복강 내)로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 화합물로 약학적 조성물을 제조하기 위해, 제약상 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제는 분말제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제(cachet), 좌제(suppositories) 및 분해성 과립제(dispersible granules)를 포함한다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 결합제, 보존제, 정제 분해제(tablet disintegrating agents) 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
분말제에서, 담체는 미세하게 분활된 활성 성분의 혼합물에서 미세하게 분활된 고체일 수 있다. 정제(tablet)에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합될 수 있고, 원하는 모양 및 크기로 압축될 수 있다.
분말제 및 정제는 바람직하게, 5% 내지 70 %의 활성 화합물을 포함한다. 적합한 담체는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘(magnesium stearate), 활석(talc), 설탕, 락토스(lactose), 펙틴(pectin), 덱스트린(dextrin), 전분(starch), 젤라틴(gelatin), 트라가칸트(tragacanth), 메틸 셀룰로스(methylcellulose), 소듐카르복시메틸셀룰로스(sodium carboxymethylcellulose), 저융점 왁스(low melting wax), 코코아 버터 등이다. "제조(preparation)"의 용어는 다른 담체와 함께 또는 다른 담체없이 활성 성분이 담체로 둘러쌓인 캡슐로 제공하는 담체로서, 캡슐화된 물질을 갖는 활성 성분의 제형화를 포함한다. 이와 유사하게, 카세제(cachet) 및 마름모꼴(lozenge)도 포함된다. 정제, 분말제, 캡슐제, 환제, 카세제(cachet) 및 마름모꼴(lozenge)은 경구 투여에 적합한 고체 복용 형태로 사용될 수 있다.
좌약을 제조하기 위해, 지방산 글리세리드(fatty acid glycerides) 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스(low melting wax)를 먼저 용융시키고, 교반함으로써, 활성 성분을 균일하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균일 혼합물을 편리한 크기의 몰드(mold)에 붓고, 냉각시켜 고화시킨다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들면, 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구의 주사를 위해, 액체 조제는 수용성 폴리에틸렌 글리콜 용액으로 제형화될 수 있다.
경구용으로 적합한 수용성 용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 원하는 착색제, 향미제, 안정제 및 증점제(thickening agent)를 첨가시켜 제조할 수 있다. 경구용으로 적합한 수용성 현탁액은 미세하게 분활된 활성 성분을 천연 또는 합성고무(natural or synthetic gum), 수지(resin), 메틸셀룰로스(methylcellulose), 소듐카르복시메틸셀룰로스(sodium carboxymethylcellulose) 및 기타 공지된 현탁제와 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이와 같은 제제는 활성 성분 이외에, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제(buffer), 인공 및 천연 감미제(artificial and natural sweetener), 분산제(dispersant), 증점제(thickener), 가용화제(solubilizing agent) 등을 포함할 수 있다.
약학적 제제는 바람직하게 단위 복용량 형태로 되어 있다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 양을 포함하는 단위 복용량으로 세분화된다. 단위 복용량 형태는 포장된 제제, 약병(vial) 또는 앰플(ampoule)에 포장된 정제, 캡슐제 및 분말제와 같이, 제제의 분리량(discrete quantities)을 포함하는 패키지(package)일 수 있다. 또한, 단위 복용량의 형태는 캡슐, 정제, 카세제(cachet) 또는 마름모꼴(lozenge) 자체일 수 있거나, 또는 패키지 형태로 이것들 중 적절한 수일 수 있다.
단위 복용량 제제에서 활성 성분의 양은, 특정 용도 및 활성 성분의 효능에 따라, 0.1 mg 내지 10,000 mg으로 변할 수 있거나 조절될 수 있다. 원하는 경우, 상기 조성물은 또한 호환이 될 수 있는 다른 치료제를 포함할 수 있다.
일부 화합물은 물에 대한 용해도가 제한될 수 있으므로, 조성물에서 계면 활성제 또는 다른 적절한 공용매를 필요로 할 수 있다. 이러한 공용매는 폴리소르 베이트(polysorbate) 20, 60 및 80; 플루로닉(pluronic) F-68, F-84 및 P-103; 시클로 덱스트린(cyclodextrin); 및 폴리옥실 35 피마 자유(polyoxyl 35 castor oil)을 포함한다. 이러한 공용매는 일반적으로 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%의 수치로 사용된다. 제형을 주입할 때, 가변성을 감소시키고, 현탁액 또는 에멀젼의 성분의 물리적 분리를 감소 및/또는 제형 개선을 위해 단순한 수용액(simple aqueous solutions)보다 높은 점도가 바람직할 수 있다. 이러한 점도 형성제(viscosity building agent)는, 예를 들어, 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 메틸 셀룰로오스(methylcellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose), 히드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose), 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 콘드로이틴 설페이트(chondroitin sulfate) 및 이들의 염, 히알루론산(hyaluronic acid) 및 이들의 염, 및 상기의 조합을 포함한다. 이러한 작용제는 일반적으로 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%의 수치로 사용된다.
약학적 조성물은 지속적인 개봉(release) 및/또는 편안함을 제공하기 위한 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 성분은 고분자량, 음이온성 점막성(mucomimetic) 고분자, 겔화 다당류 및 미세하게 분화된 약물 담체 기질을 포함한다. 이들의 성분은 미국 특허 제4,911,920호; 제5,403,841호; 제5,212,162호; 및 제4,861,760호에 보다 상세하게 논의되어 있다. 이들 특허의 전체적인 내용은 모든 목적을 위해 그 전문(entirety)이 본원에 참조로 포함된다.
약학적 조성물은 정맥 내 사용을 위한 것일 수 있다. 약학적으로 허용되는 부형제는 정맥 내 사용을 위해, 바람직한 범위로 pH를 조정하기 위한 완충제(buffer)를 포함할 수 있다. 인산염(phosphate), 붕산염(borate) 및 황산염(sulfate)과 같은 무기산 염을 포함하는 많은 완충제가 알려져 있다.
효과적인 복용량(Effective Dosages)
약학적 조성물은 활성 성분이 치료적 유효량, 즉 의도된 목적을 달성하기위한 효과적인 양으로 포함된 조성물을 포함할 수 있다. 특정 적용에 효과적인 실제 양은, 그 중에서도, 치료중인 상태에 따라 달라질 것이다.
투여되는 화합물의 투여량 및 빈도(단일 또는 다중 투여량)는 투여 경로; 대상체의 크기(size), 연령, 건강상태, 체중, 체질량 지수 및 식단; 치료중인 질환의 증상의 유형(nature) 및 정도(extent); 공존하는 치료의 종류; 및 치료중인 질환 또는 임의의 질환의 합병증에 따라 달라질 수 있다. 다른 치료법 또는 작용제는 본 발명의 방법 및 화합물과 함께 사용될 수 있다.
투여량은 피검자의 요청 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 본원에 개시된 약학 조성물의 맥락에서, 피검자에게 투여되는 용량은 시간이 지남에 따라, 피검자에게 유리한 치료 반응을 일으키기 충분해야 한다. 또한, 용량의 크기(size)는 어떤 부작용의 존재, 유형(nature) 및 정도(extent)에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 적은 소량으로 시작된다. 그 후, 투여 량은 상황에 있어서, 최적의 효과에 도달할 때까지 소량씩 증가된다.
투여량 및 간격은 치료중인 특정 임상 징후(clinical indication)에 효과적으로 투여된 화합물의 수치를 제공하기 위해 개별적으로 조절될 수 있다. 이것은 개인의 질병 상태의 중증도에 상응하는 치료법을 제공할 것이다.
본원에 개시된 교시를 활용하면, 상당한 독성을 유발하지 않지만, 특정 환자에 의해 입증된 임상 증상을 치료하는데 효과적인 예방 또는 치료법을 계획할 수 있다. 상기 계획은 화합물 효능, 상대적 생체 이용률, 환자 체중, 부작용의 존재 및 중증도, 바람직한 투여 방식 및 선택된 작용제의 독성 프로파일과 같은 요인을 고려함으로써 활성 화합물의 신중한 선택을 포함해야 한다.
독성(Toxicity)
특정 화합물에 대한 독성과 치료 효과 사이의 비율은 치료 지수(therapeutic index)이며, LD50(인구의 50 %에서 치명적인 화합물의 양)과 ED50(인구의 50 %에서 유효한 화합물의 양) 사이의 비율로 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양 분석 및/또는 동물 연구로부터 얻은 치료 지수 데이터는 인간에게 사용하기 위한 용량의 범위를 공식화하는 데 사용될 수 있다. 바람직하게, 이러한 화합물의 투여량은 독성이 거의 또는 전혀없는 ED50을 포함하는 혈장 농도 범위 내에 있다. 투여량(dosage)은 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라, 이 범위 내에서 달라질 수 있다. 예를 들어, Fingl et al., In: THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Ch.1, p.l, 1975에서 볼 수 있다. 정확한 제형(exact formulation), 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태 및 화합물이 사용되는 특정 방법의 관점에서 개별적으로 의사가 선택할 수 있다.
비경구 적용(parenteral application)이 필요하거나 요망되는 경우, 약학 조성물에 포함된 화합물에 대해 특히, 적합한 혼합물은 주사제, 멸균 용액(sterile solution), 유성 또는 수용액(oily or aqueous solutions)뿐만 아니라 좌제(suppository)를 포함한 현탁액(suspension), 에멀젼(emulsion) 또는 임플란트(implant)일 수 있다. 특히, 비경구 투여용 담체는 덱스트로스(dextrose), 식염수(saline), 순수한 물, 에탄올, 글리세롤(glycerol), 프로필렌 글리콜, 땅콩 유(peanut oil), 참기름(sesame oil), 폴리옥시에틸렌-블록 중합체 등의 수용액을 포함한다. 앰플(ampoule)은 편리한 단위 투여량이다. 본원에 개시된 약학적 조성물에 사용하기에 적합한 약학적 혼합물은, 예를 들어 Pharmaceutical Sciences (17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) 및 WO 96/05309에 기술된 것들을 포함할 수 있으며, 이들의 교시는 본 명세서에 참고로 포함된다.
Ⅲ. 치료 방법
본 발명의 다른 관점으로는, PLAG(1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤)를 피검자에게 투여하는 단계를 포함하여, 급성 방사선 증후군의 예방 또는 치료하는 방법을 포함한다.
PLAG(본 명세서에서 EC-18라고도 함) 및 급성 방사선 증후군의 정의는 상기에 개시되어 있다.
PLAG는 급성 방사선 증후군에 대한 예방 및 치료 효과를 갖기 때문에, PLAG를 포함하는 조성물을 개체(individual)에게 투여함으로써, 급성 방사선 증후군을 예방 또는 치료할 수 있다.
PLAG(1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤)는 방사선에 노출된 피검자의 생존율을 증가시킴으로써, 급성 방사선 증후군을 예방 및 치료하는데 탁월한 효과를 갖는다. 따라서, 본 발명의 활성 성분으로서 PLAG를 포함하는 약학적 조성물 및 건강 기능성 식품 조성물은 급성 방사선 증후군의 예방, 치료 또는 개선에 효과적으로 사용될 수 있다.
Ⅳ. 실시예
앞서 기술한 섹션(section)은 이해를 명확하게 하기 위해, 삽화(illustration) 및 예시로 일부 상세하게 설명되었지만, 당업자에게는 상기 교시에 비추어 약간의 변경 및 수정이 실시될 수 있음이 명백하다. 그러므로, 상세한 설명 및 실시예는 본원에 기재된 임의의 발명의 범위로 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
특허 출원 및 공개를 포함하여 본원에 인용된 모든 참고 문헌은 그 전문으로 본원에 참조로 포함된다.
실시예 1: 급성 방사선 증후군(ARS)의 동물 모델 혈액에서 면역 세포 수치의 감소에 대한 PLAG (1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol)의 효과
Balb/c 마우스(생후 9주, 수컷)는 Koatech(평택, 대한민국)에서 구입하였고, 급성 방사선 증후군의 동물 모델을 확립하기 위해, 특정 병원체가 없는 환경(SPF, specific pathogen-free)을 유지하였다. 방사선에 의한 면역 세포의 감소에 대한 PLAG의 효과를 평가하기 위해, 다음과 같은 3개의 그룹은 본 연구를 위해 구성되었다. (1) 정상 대조군(양성 대조군); (2) 방사선 요법- 방사선으로 유발된 백혈구 감소증(RIL, Radiation induced leukopenia) 그룹(음성 대조군); 및 (3) RIL + PLAG 처리군(실험군).
구체적으로, RIL 및 RIL+PLGA로 처리된 마우스를 1Gy(100rad=1.06분)에서 전신에 방사선을 노출시켰다. RIL+PLAG 처리군의 경우, 방사선 조사 후 4일 연속으로 PLAG(Enzychem Lifesciences Co., Daejeon, Republic of Korea) 50 mg/kg/day을 매일 경구 투여하였다. 정상 대조군은 방사선에 노출되지 않았다. 방사선 조사 후 5일째에, 혈액 샘플을 수집하였고, 혈액 내에 백혈구, 호중구 및 림프구의 수를 측정하기 위해, Mindray BC-5300 자동 혈액 분석기(Shenzhen Mindray Bio-medical Electronics, China)를 사용하여 Complete Blood Count(CBC)를 측정하였다(도 1).
그 결과, RIL+PLAG 처리군에서 백혈구, 호중구 및 림프구 수의 혈중 수치가 통계적으로 유의미하게 63%(2.18±0.31 vs 3.56±0.84), 34%(0.87±0.04 vs 1.17±0.35) 및 85% ± 0.25 vs. 2.2 ± 0.42) 증가하였다(표 1 및 도 2).
| 정상 대조군 (n=3) |
RIL (n=3) |
RIL + PLAG (n=3) |
|
| 백혈구(White blood cells) (103/μL) | 7.76 ± 1.96 | 2.18 ± 0.31 | 3.56 ± 0.84 |
| 호중구(Neutrophils) (103/μL) |
1.32 ± 0.53 | 0.87 ± 0.04 | 1.17 ± 0.35 |
| 림프구(Lymphocyte) (103/μL) |
6.05 ± 1.36 | 1.19 ± 0.25 | 2.2 ± 0.42 |
따라서, 상기 결과로부터, PLAG는 ARS 연구 모델에서 방사선 치료에 의해 감소된 다양한 면역 세포 수치 증가를 유도하는 효과를 나타내는 것을 알 수 있다.
실시예 2: 급성 방사선 증후군(ARS) 동물 모델에서 생존율에 대한 PLAG의 효과
급성 방사선 증후군에 대한 PLAG의 효과를 추가로 확인하기 위해, 방사선으로 유발된 구강 점막염 동물 모델을 제조하였고, 상기 실시예 1보다 더욱 심각한 조건을 갖는 급성 방사선 증후군 동물 모델로 시험하였다. 먼저, Bala/c 마우스(생후 8주, 암컷)를 Koatech(대한민국)에서 구입하였고, 방사선으로 유발되는 구강 점막염 모델을 확립하기 위해, 특정 병원체가 없는 환경(SPF, specific pathogen-free)으로 유지하였다. 본 실시예에서, 제1 구강 점막염 유발군(음성 대조군)을 구강 점막염이 유도된 동물에게 PLAG를 경구 투여한 제2 군(group)과 비교하였다.
구체적으로, 마우스를 1Gy 전신 감마 방사선에 노출시켰고, 마우스의 혀에 0.2cm의 상처를 18 게이지 바늘을 사용하여 동일한 힘 및 깊이로 0, 7, 10 및 16일에 긁었다. 방사선 조사 후 2 일째에, 5- Fluorouracil(50 mg/kg/day)을 복강 내에 투여하였고, PLAG를 250 mg/kg/day의 양으로 18일 동안 경구 투여하였다(표 2).
| 구강 점막염 유발군 (OM induced group) |
구강 점막염 유발+PLAG 투여군 (OM induced+PLGA administered group) |
|
| 대상체의 수 | 7(암컷) | 7(암컷) |
| 혀 스크래치 (Scratch on tongue) (0, 2, 10 and 16 days) |
0.2 cm | 0.2 cm |
| 감마선(Gamma ray), (day 2) | 1 Gy | 1 Gy |
| 투여/일(dosage/day) | PBS | PLAG(250 mg/kg) |
| 투여방법/일정(Method of administration/days) | 경구(Oral) 0 또는 18 일 |
경구(Oral) 0 또는 18 일 |
| CBC 분석/일정(CBC analysis/schedule) | 7일 및 10 일 | 7일 및 10 일 |
그 결과, 구강 점막염 유발군에서는, 18일째 생존율이 28%(2/7, 72%)에 불과한 반면, 구강점막염(OM) 유발 + PLAG 투여군에서는 생존율이 85%(6/7, 15%(도 3))로 보고되었다. 이와 같은 결과는, PLAG 처리가 감마선 노출 및 5-Fluorouracil 처리에 따른 조혈 세포(hematopoietic cell) 감소 및 혀에 흠집이 있는 구강 상처에 의한 감염 위험의 증가에도 불구하고, 마우스의 생존율이 상당히 증가하였음을 보여주었다. 또한, PLAG는 탁월한 예방 및 치료 효과를 나타내는 것을 시사한다.
실시예 3: 급성 방사선 증후군의 동물 모델에서 생존율에 영향을 미치는 각각의 증상에 대한 PLAG의 효과
상기 실시예 2에서 사용된 동물 모델의 경우, 구강 점막염 수준 및 혈액 내호중구 수를 측정하였다.
구강 점막염 수준는 혀의 궤양 형성 및 부종 및 창상 위축의 발생률(incidence of wound atrophy)을 세었고, 총 5인의 관찰자가 맹검으로 구강 점막염 점수를 계산하여 확인하였다. 7일과 10일째 실험군의 혈액을 수집하였고, Mindray BC-5300 자동 혈액 분석기(Shenzhen Mindray Bio-medical Electronics, China)를 사용하여 전혈 수치(Complete Blood Count, CBC)를 측정하여, 혈액 내 호중구 수를 측정하였다.
결과적으로, 육안으로 확인된 구강 점막염 수준은 PLAG를 투여한 군에서 PLAG를 투여하지 않은 군에 비해 혀의 궤양 형성 및 부종 그리고 창상 위축이 현저하게 감소하였다(도 4). 상기 구강 점막염 점수도 크게 감소하였다(도 5). 7일과 10일째 혈액 내 호중구 수는 10일째에서 방사선으로 유도된 구강 점막염 동물군의 혈액 내에서 대략 95% 감소되었지만, PLAG를 매일 투여한 군에서 호중구 수가 상당히 증가하였다(도 6).
실시예 4: 생존율 향상
방사선에 노출된 동물 모델의 생존율에 대한 PLAG의 효과를 평가하기 위해, 하기 시험군을 하기 표 3에 나타낸 바와 같이 구성하였고, 그 결과를 도 7B 및 도 8-12에 나타내었다. 상기 실시예에서 기재된 바와 같이, 방사선 후 ARS으로 유도된 마우스의 미처리 군(음성 대조군)의 제1 그룹은, 방사선 후 ARS으로 유도된 마우스에 PLAG로 처리된 제2 그룹과 비교하였다.
| 시험 군(Test Groups) | |
| 도 7B | Balb/c: 생후 11주, 수컷(n=10) 또는 암컷(n=10) γ-방사선: 6.5Gy(100 rad=1.06min), TBI EC-18: 250 mg/kg/day (P.O.) Group: 1) 방사선 후 미처리군(untreated group after radiation 2) 방사선 후 EC-18 처리군(EC-18 group treated group after radiation) |
| 도 8 | Balb/c: 생후 9주, 수컷(n=10) 또는 암컷(n=10) γ-방사선: 6.5Gy (100 rad=1.06min), TBI EC-18: 250 mg/kg/day (P.O.) Group: 1) 방사선 후 미처리군(untreated group after radiation 2) 방사선 후 EC-18 처리군(EC-18 group treated group after radiation) |
| 도 9 | Balb/c: 생후 9주, 수컷(n=5) 또는 암컷(n=5) γ-방사선: 2, 4, 6 Gy (100 rad=1.06min), TBI EC-18: 250 mg/kg/day (P.O.) Group: 1) 방사선 후 미처리군(untreated group after radiation) (2Gy) 2) 방사선 후 미처리군(untreated group after radiation) (4Gy) 3) 방사선 후 미처리군(untreated group after radiation) (6Gy) 4) 방사선 후 EC-18 처리군(EC-18 group treated group after radiation) (6Gy) |
| 도 10B | Balb/c: 생후 9주, 수컷(n=5) 또는 암컷(n=5) γ-방사선:7 Gy(100 rad=1.06min), TBI EC-18: 250 mg/kg/day (P.O.) Group: 1) 방사선 후 미처리군(untreated group after radiation 2) 방사선 후 EC-18 처리군(EC-18 group treated group after radiation) |
| 도 11 | Balb/c: 생후 9주, 수컷(n=5) 또는 암컷(n=5) γ-방사선: 8 Gy(100 rad=1.06min), TBI EC-18: 250 mg/kg/day (P.O.) Group: 1) 방사선 후 미처리군(untreated group after radiation 2) 방사선 후 EC-18 처리군(EC-18 group treated group after radiation) |
| 도 12 | Balb/c: 생후 9주, 수컷(n=2) 또는 암컷(n=2) γ-방사선: 10 Gy(100 rad=1.06min), TBI EC-18: 250 mg/kg/day (P.O.) Group: 1) 방사선 후 미처리군(untreated group after radiation 2) 방사선 후 EC-18 처리군(EC-18 group treated group after radiation) |
실시예 5: 홍반(erythema) 치료
방사선에 노출된 동물 모델의 피부 손상 회복에 대한 PLAG의 효과를 평가하기 위해, 하기 시험 군을 표 4에 나타낸 바와 같이 구성하였고, 그 결과를 도 13 내지 도 15에 도시하였다. 상기 실시예에서 기재된 바와 같이, 방사선 후 마우스 미처리 군의 제1 그룹(음성 대조군)과 방사선 후 PLAG로 처리된 마우스의 제2 그룹을 비교하였다.
| 실험 군(Experiment Group) | |
| 도 13B | Balb/c: 생후 9주, 수컷(n=5) 또는 암컷(n=5) γ-방사선: 8 Gy (100 rad=1.06min), TBI EC-18: 250 mg/kg/day (P.O.) Group: 1) 방사선 후 미처리군(untreated group after radiation 2) 방사선 후 EC-18 처리군(EC-18 group treated group after radiation) |
| 도 14B | Balb/c: 생후 9주, 수컷(n=10) 또는 암컷(n=10) γ-방사선: 6.5Gy(100 rad=1.06min), TBI EC-18: 250 mg/kg/day (P.O.) Group: 1) 방사선 후 미처리군(untreated group after radiation 2) 방사선 후 EC-18 처리군(EC-18 group treated group after radiation) |
| 도 15 | Balb/c: 생후 11주, 수컷(n=10) 또는 암컷(n=10) γ-방사선: 6.5 Gy(100 rad=1.06min), TBI EC-18: 250 mg/kg/day (P.O.) Group: 1) 방사선 후 미처리군(untreated group after radiation 2) 방사선 후 EC-18 처리군(EC-18 group treated group after radiation) |
실시예 6: HaCaT 세포의 항-아포토시스(anti-apotosis)에 대한 효과
방사선에 노출된 HaCaT 세포에 대한 PLAG의 효과를 평가하기 위해, 시험 군을 다음과 같이 구성하였고, 그 결과를 도 17B 내지 18D에 나타내었다.
- HaCaT: human keratinocyte
- PLAG: 1시간 전처리 100μg/mL(100μg/mL for 1hr pretreatment)
- 5-FU: 1, 10, 100 ng/mL
- 감마 방사선(Gamma radiation): 7 Gy
- 24시간 후 아포토시스 확인(apoptosis check after 24 hours)
- Cell counting after Trypan blue staining
- 아포토시스(Apoptosis)(Annexin V + 7AAD)
실시예 7: HaCaT 세포의 반응성 산소종(ROS, Reactive Oxygen Species)에 대한 효과
방사선에 노출된 HaCaT 세포에 대한 PLAG의 효과를 평가하기 위해, 시험 군을 실시예 6과 동일하게 구성하였고, 그 결과를 도 19A 내지 도 19C에 나타내었다.
실시예 8: 생존율 향상
도 20은 6.5Gy의 γ-방사선으로 유도된 급성 방사선 증후군 동물 모델(마우스, BALB/c, 생후 11주)에 대한 치료 생존율을 시험하기 위한 예시도이다. 도 21은 방사선 조사 후, 매일 EC-18로 처리한, 6.5 Gy의 γ-방사선에 노출된 Balb/c 마우스의 생존 곡선의 결과를 보여준다. NC는 방사선 조사없이 미처리된 대조군을 나타내고; 6.5Gy는 6.5Gy의 γ-방사선으로 조사된 마우스의 생존율이며; 6.5Gy+PLAG(+1d)는 6.5Gy의 γ-방사선으로 조사되고, PLAG로 1일 동안 처리된 마우스의 생존율이며; 6.5Gy+PLAG(+2d)는 6.5Gy의 γ-방사선으로 조사되고, PLAG로 2일 동안 처리된 마우스의 생존율이다. 도 22는 도 21에 기재된 Balb/c 마우스의 체중 변화를 나타낸다.
γ-방사선 조사 후 동물 모델에 대한 생존율을 측정하기 위한 다양한 시험이 설정될 수 있다. 예를 들어, 도 23은 마우스 모델에서 생존율을 시험하기 위해 예시적인 실험에 대한 도표를 도시한다. 도 24는 5-FU(100 mg/kg)로 유도된 호중구 감소증에서 호중구의 시간 동역학(time kinetics)을 확인하기 위해, 3개의 그룹(5-FU만 해당, 5-FU+ PLAG 125mg/kg, 5-FU+PLAG 250mg/kg)을 포함하는 예시적인 실험에 대한 도표를 도시한다.
실시예 9: 시험관 내 측정된 PLAG의 효과(웨스턴 블롯, western blot)
γ-방사선 조사 후, 세포에 대한 G-CSF와 비교하여, EC-18의 효과를 웨스턴 블롯(western blot)으로 측정하였다(도 25). 실험은 i)TAN 환경에서 EGFR 활성과 유방암 세포의 비정상적인 성장 및 전이 유도 사이의 상관 관계를 보여줄 수 있고, ii)이 조건에서 PLAG 처리에 의한 억제 효과 메커니즘을 확인할 수 있다. 실제로, 호중구 또는 G-CSF 활성화 호중구로 자극된 그룹에서 EGFR 활성이 증가한 것이 확인되었지만, EGFR(EGFR의 인산화)의 활성은 PLAG로 처리된 그룹에서 감소되었다. 도 26은 G-CSF 대비 PLAG의 효과를 보여줄 수 있다.
실시예 10: 다양한 방사선 증후군의 생존 시간
도 27은 방사선 및 다양한 ARS에 노출된 환자의 생존 시간의 도표를 도시한다.
실시예 11: 급성 방사선 증후군 치료를 위한 EC-18
본 발명자들은 IR 유발 사망률 및 질병률을 분석하여, 급성 방사선 증후군 (ARS)에 대한 의학적 대책 개발을 위한 EC-18의 효능을 조사하였다.
재료 및 방법
동물
특정 병원체가 없는 수컷 및 암컷 BALB/c 마우스(생후 10주)는 Koatech Co. (평택, 대한민국)에서 입수하였다. 수령 후, 마우스를 특정 병원체가 없는 시설에서, 케이지 당 5 마리씩 수용하였고, 일정한 온도 및 정상 광 사이클 조건하에서, 1 주일 동안 적응시켰다. 모든 동물들은 마우스의 표준 식단을 허용한 물과 함께 공급하였다. 모든 실험절차는 한국생명공학연구원 동물보호관리위원회의 승인을 받았으며, 실험 동물의 관리 및 이용에 관한 국립 보건원(National Institutes of Health) 및 동물 복지에 관한 한국 법에 따라 수행되었다.
전신 γ- 방사선(TBI)의 치사량(LD) 결정
동물의 전신 방사선 조사는 60Co 공급원(노출률 0.833Gy/분)으로 감마 조사기(J.L. Shepherd & Associates, San Fernando, USA)를 사용하여 수행하였다. γ-방사선 조사 후 생존율 결정 실험을 위해, 마우스를 치료 집단(treatment cohort) 당 20(수컷 10 및 암컷 10)씩 그룹화하였다; 6.0Gy로 노출된 집단, 6.2Gy로 노출된 집단, 6.4Gy로 노출된 집단, 6.5Gy로 노출된 집단. 이 동물의 생존과 체중은 매일 30일 동안 기록되었다.
γ-방사선으로 유발된 급성 방사선 증후군(ARS)의
뮤린
(
murine
) 모델 확립
LD70/30 용량 6.11Gy의 γ-방사선 조사(TBI, 60Co, 0.833Gy min-1)에 따른 생존율 결정 실험을 위해, 마우스를 치료 집단(treatment cohort) 당 20(수컷 10 및 암컷 10)씩 그룹화하였다; 오직 γ-방사선 조사 그룹(양성 대조군), γ-방사선+ EC-18 10mg/kg 그룹, γ-방사선+ EC-18 50mg/kg 그룹, γ-방사선+ EC-18 250mg/kg 그룹. EC-18(Enzychem Lifesciences, Jaecheon, Republic of Korea)는 PBS에 현탁시켰고, 방사선 조사 후 1일부터 하루에 한 번 경구 투여하였다. 양성 대조군은 PBS를 투여하였다. 동물의 생존 및 체중을 30일 동안 매일 기록하였다.
조혈 ARS(H-ARS, hematopoietic ARS)의 시간 경과 분석을 위해, 암컷 마우스를 치료 집단(treatment cohort) 당 5 마리로 그룹화하였다; 오직 γ-방사선 조사 그룹(양성 대조군) 및 γ-방사선+ EC-18 250mg/kg 그룹. H-ARS에 대한 EC-18 투여의 용량 효과의 분석을 위해, 마우스를 치료 집단(treatment cohort) 당 8 마리(수컷 5 및 암컷 3)로 그룹화하였다; 오직 γ-방사선 조사 그룹(양성 대조군), γ-방사선+ EC-18 50mg/kg 그룹, γ-방사선+ EC-18 100mg/kg 그룹, γ-방사선+ EC-18 250mg/kg 그룹, γ-방사선+ EC-18 100mg/kg 그룹. 전혈은 EDTA가 없는 모세관 튜브(Kimble Chase Life Science and Research Products LLC, FL, USA) 및 K3E-K3EDTA(Greiner Bio-One International, Kremsmnster, Austria)를 포함하는 수집 튜브를 사용하여 궤도 부비동(orbital sinuses)에서 채취되었다. 혈액 세포를 Mindray BC-5000 자동 혈액 분석기(Shenzhen Mindray Biomedical Electronics, Guangdong Sheng, China)를 사용하여, CBC(complete blood count) 분석으로 계수하고 분류하였다. 동물의 혈액 세포의 값을 30일 동안 매일 기록하였다.
통계 분석
모든 데이터는 평균 ± 표준 편차(SD)로 표시된다. 생존율에 대한 유의성을 평가하고 대조군과 EC-18로 처리된 집단 사이의 호중구 감소증의 지속 기간을 비교하기 위해, 생존 곡선의 쌍 Log rank(Mantel-Cox) 테스트를 적용하였다. 평균 수명은 모든(all) 마우스/총(total) 마우스 수에 대한 수명의 합으로 계산되었다. 두 그룹 이상의 통계적 차이를 비교하기 위해, 일원 분산 분석 테스트(one-way ANOVA test)를 사용하였다. 다른 모든 통계 분석은 Student's paired t test를 사용하여 수행하였으며, p 값 <0.05는 통계적으로 상당한 것으로 간주되었다.
결과
방사선량-반응 관계(DRR, Radiation dose-response relationship)와 LDXX/30
방사선량은 선량이 증가함에 따라, 사망률 및 질병율의 중요한 예측 인자이다. 도 28A는 다양한 용량의 60Co γ-방사선에 노출된 BALB/c 마우스의 생존율을 보여준다. 6.0, 6.2, 6.4 및 6.5Gy의 선량은 관찰 30일 후에, 각각 60, 80, 100 및 100%의 사망률을 초래하였다. 도 28B는 프로빗(probit) 모델을 사용하여 방사선량 관계(DRR, radiation dose relationship)을 보여준다. 각 방사선량 집단에 대한 사망자의 평균 생존 시간은 각각 15.30 ± 4.98, 13.69 ± 3.26, 14.15 ± 3.48 및 15.85 ± 4.42 일이었다(표 5). 30일 생존율은 각각의 방사선량으로 계산되었으며, Y-축은 사망률(%)로 나타난다. 프로빗(probit) 모델을 기반으로, 우리는 각 선량 주변의 95% 신뢰 구간을 가진 LD30/30, LD50/30, LD70/30 및 LD95/30을 결정하였다(표 6). LD70/30은 6.11Gy인 것으로 결정되었고, 그 후의 연구에서 여러 생물학적 지표(예를 들면, 생존 가능성, 체중 감소 및 조혈 세포 감소)를 평가하는데 사용되었다.
| 방사선량(Gy) (Radiation dose) |
사망률 (Mortality) |
사망자 생존시간(일) (Survival time of decedents, days) |
|
| 평균 ± SD (Mean ± SD) |
평균(Median) | ||
| 6.00 | 12/20(60%) | 15.30 ± 4.98 | 15.50 |
| 6.20 | 16/20(80%) | 13.69 ± 3.26 | 13.50 |
| 6.40 | 20/20(100%) | 14.15 ± 3.48 | 14.00 |
| 6.50 | 20/20(100%) | 15.85 ± 4.42 | 14.50 |
| LD XX/30 | LD 추정(Gy) | 하위 95% CI(Gy) (Lower 95% CI) |
상위 95% CI(Gy) (Upper 95% CI) |
| LD30/30 | 5.31 | 4.98 | 5.56 |
| LD50/30 | 5.79 | 5.59 | 5.96 |
| LD70/30 | 6.11 | 5.98 | 6.22 |
| LD95/30 | 6.39 | 6.30 | 6.48 |
또한, γ-방사선은 방사선 조사된 마우스의 체중 감소에 상당한 영향을 주었다(도 29). 초기 단계(0-10일)에서 방사선량과 체중 감소 사이에 엄격한 관계를 찾기 어려웠지만, 저 선량 집단(6.0 및 6.2 Gy)의 체중은 관찰 기간이 끝날 때, 정상 범위로 회복되었다.
TBI의 LD70/30으로 조사된 마우스의 생존 가능성, 평균 수명 및 체중에 대한 EC-18 투여의 치료 효과
우리는 다음 관찰 기간 30일 동안, TBI의 LD70/30(6.11 Gy)로 방사선 조사된 마우스의 생존 가능성에 대한 EC-18의 치료 효과를 조사하였다. 양성 대조군 집단의 생존율은 20%인 반면, EC-18 10, 50 및 250 mg/kg로 처리된 집단의 생존율은 각각 20, 40 및 80%였다(도 30A). 또한, EC-18은 방사선 조사된 마우스의 평균 수명을 용량-의존적 방식으로 상당히 증가시켰다(표 7). EC-18 10, 50 및 250 mg/kg로 처리된 집단의 각각의 평균 수명은 양성 대조군 집단의 17.9일에 비해, 19.3, 22.3 및 28.2일이었다.
| 생존 마우스/ 전체마우스 |
생존가능성 (Survivability) |
평균 수명 (Average life span) |
평균 생존, 일 (Median survival, days) |
Log-rank test p* |
|
| 대조군 | 16/20 | 80% | 28.2 | 30 | < 0.0001 |
| EC-18 10 mg/kg |
8/20 | 40% | 22.3 | 20 | 0.0464 |
| EC-18 50 mg/kg |
4/20 | 20% | 19.3 | 17 | 0.4425 |
| EC-18 250 mg/kg |
4/20 | 20% | 17.9 | 15 |
또한, EC-18의 투여는 γ-방사선으로 유도된 심각한 체중 감소를 효과적으로 방지하였다(도 30B). 특히, 방사선 조사 후 18일째부터 실험 종료까지, EC-18 250 mg/kg로 처리된 집단은 양성 대조군 집단에 비해, γ-방사선으로 유도된 체중 감소를 상당히 감소시켰다. 또한, EC-18의 용량이 증가함에 따라, 기준치로부터 급격하게 20% 체중 감소를 경험한 마우스의 수가 급격히 감소하였다(표 8).
| ≥10% 체중감소 (Body Weight Loss) |
≥20% 체중감소 (Body Weight Loss) |
|||
| n | % | n | % | |
| 대조군 | 16 | 80 | 8 | 40 |
| EC-18 10 mg/kg | 17 | 85 | 14 | 70 |
| EC-18 50 mg/kg | 11 | 55 | 7 | 35 |
| EC-18 250 mg/kg | 3 | 15 | 3 | 15 |
이 연구에서 관찰한 바에 따르면, EC-18은 γ-방사선으로 유도된 ARS에서 생존 가능성을 개선하고, 체중 감소를 예방할 수 있는 치료 가능성을 가진다고 결론지었다.
γ-방사선으로 유발된 H-ARS에 대한 EC-18 투여의 치료 효과
γ-방사선(6.11Gy) 단일 TBI는 방사선 조사 후 3일 내에, 절대 호중구 수(ANC, absolute neutrophil counts), 단핵구(monocytes), 절대 림프구 수(ALC, absolute lymphocyte count), 혈소판 수(PLT, platelet counts) 및 적혈구 수(RBC, red blood cell counts)를 포함하는 모든 종류의 조혈 세포(hematopoietic cell)를 빠르게 소진시켰다(도 31). 호중구 감소증의 평균 첫날은 2.8 ± 0.45일이었고, 호중구 감소 상태 지속 시간은 18.0 ± 1.41일이었다. 방사선 조사된 집단에 있는 모든 개체는 중증 호중구 감소 상태(ANC <100 cells/μL)를 경험하였고, 중증 호중구 감소 상태의 지속 기간은 16 ± 0.00이었다. γ-선 조사 후 ANC의 평균 천저(mean nadir)는 0.0 ± 0.00 cells/μL이고, ANC≥500 또는 1000 cells/μL 로 회복 시간은 27 ± 1.41일이었다. 또한, γ-방사선은, 방사선 조사 후 7일 이내에 PLT의 90% 이상 감소를 유도하였고, 방사선 조사 후 26일째에 회복되기 시작했다. RBC는 방사선 조사 후 22일째에 점차 감소 및 회복되기 시작하였다.
이어서, H-ARS에 대한 EC-18 투여의 치료 효과를 평가하였다. EC-18의 투여는 방사선 조사된 마우스에서 백혈구 수(WBC), 절대 호중구 수(ANC) 및 절대 림프구 수(ALC)의 γ-방사선으로 유도된 고갈(depletion)을 상당히 감소시켰다(도 32A-J). BALB/c 마우스 그룹(n=5 암컷, 도 32A 내지 도 32E 및 n=8, 수컷 5, 암컷 3, 도 32F 내지 도 32J)을 6.11Gy의 γ-방사선에 노출시켰고, 다양한 용량의 EC-18을 15일까지 매일 1회 경구 투여하거나, 처리하지 않은 채로 두었다. 도 32A 내지 도 32E는 각각 15일에 걸친 백혈구(WBC; 도 32A), 절대 호중구 수(ANC; 도 32B), 절대 림프구 수(ALC; 도 32C), 혈소판 수(PLT; 32D) 및 적혈구 수(RBC; 도 32E)의 시간 경과를 보여준다. 도 32F 내지 도 32J는 15일에 각각, WBC(도 32F), ANC(도 32G), ALC(도 32H), PLT(도 32I) 및 BRC(도 32J)에 대한 EC-18 투여 용량 효과를 보여준다. ns; 중요하지 않음, * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.005.
EC-18의 투여는 γ-방사선으로 유도된 ANC를 상당히 감소시켰다. 대조군 및 EC-18로 처리된 집단의 호중구 감소증의 평균 첫날(ANC < 500cells/μL)은 각각 1.8 ± 1.09 및 2.2 ± 1.09일(양면 P 값 = 0.62)이었다. EC-18은 방사선 조사된 마우스가 중증 호중구 감소증을 경험하는 것을 보호하지는 못했지만, 중증 호중구 감소증의 지속 기간은 13.0 일에서 7.2 ± 1.79일로 효과적으로 감소시켰다. 또한, EC-18은 γ-선 조사 후 ANC의 평균 천저(mean nadir)을 4.0 ± 5.48 cells/μL에서 20.0 ± 10.00cells/μL(양측 P 값 = 0.035)로 상당히 증가시켰다. EC-18의 투여는 단일 TBI에 의해 유도된 PLT 및 RBC의 감소를 약화시켰다(도 32D, 32E 및 도 32I, 32J). 관찰 결과에 따라, EC-18은 γ-방사선으로 유도된 ARS에서 혈액 세포의 감소를 약화시키기 위한 치료 가능성을 가질 수 있다고 결론 지었다.
본 명세서에 기술된 예 및 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며, 그에 대한 다양한 수정 또는 변경은 당업자에게 제안될 것이고, 본 출원 및 첨부된 청구 범위의 사상 및 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본원발명에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
Claims (38)
- 치료 유효량의 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤(PLAG)을 포함하는, 대상체에서 급성 방사선 증후군 치료 또는 예방을 위한 치료제.
- 치료 유효량의 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤(PLAG)을 포함하는, 바람직하지 않은 이온화 방사선에 노출된 대상체의 치료제.
- 제2항에 있어서, 상기 이온화 방사선은 감마 방사선을 포함하는 것인, 치료제.
- 치료 유효량의 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤(PLAG)을 포함하는, 대상체에서 급성 방사선 증후군의 하나 이상의 서브 증후군 치료 또는 예방을 위한 치료제.
- 제4항에 있어서, 상기 하나 이상의 서브 증후군은 조혈, 위장, 피부, 신경 혈관 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 치료제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 0.7Gy 내지 50 Gy의 방사선에 노출된 것인, 치료제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 1Gy 내지 8Gy의 방사선에 노출된 것인, 치료제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 조혈 급성 방사선 증후군, 방사선으로 유발된 응고병증, 위장관 급성 방사선 증후군, 심혈관 급성 방사선 증후군 또는 중추 신경계(CNS) 급성 방사선 증후군 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 겪고 있거나, 걸리기 쉬운 것인, 치료제.
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- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선 노출 후 12 시간 이내에 대상체에게 PLAG를 먼저 투여하는 것인, 치료제.
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- 급성 방사선 증후군(ARS)을 치료 또는 예방하기 위해 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸 글리세롤(PLAG)을 포함하는 약학적 조성물.
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- (a) 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤(PLAG);
(b) 급성 방사선 증후군(ARS)을 치료 또는 예방을 위해 PLAG를 사용하기 위한 설명서를 포함하는, 급성 방사선 증후군(ARS) 치료 또는 예방을 위한 키트. - 삭제
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- 제33항에 있어서, 상기 키트는 PLAG의 사용을 위한 서면 설명서를 포함하는 키트.
- 제33항 및 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 설명서가 제품 라벨인 키트.
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