KR102865663B1 - hPEN 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 통증 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 인간 유래 PEN 펩타이드(hPEN), 이의 단편 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 통증의 예방, 치료 또는 개선용 약학적 조성물, 식품 조성물, 건강기능식품, 의약외품 조성물, 사료 조성물, 사료 첨가제 조성물 및 화장료 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 hPEN 펩타이드는 통증에 대한 억제 효능을 가지므로 통증을 동반하는 질환 전반에 대한 예방, 치료 및 개선을 위한 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다. 더욱이, 비마약성 진통제의 수요가 높아지고 있는 시장 동향에 따라 다양한 원인의 통증 전반을 제어할 수 있는 진통제 개발에 본 발명이 적용될 수 있을 것으로 기대된다.

Description

hPEN 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 통증 예방 또는 치료용 조성물 {Composition for Preventing or Treating Pain comprising hPEN peptide}

본 발명은 인간 유래 PEN 펩타이드(hPEN), 이의 단편 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 통증의 예방, 치료 또는 개선용 약학적 조성물, 식품 조성물, 건강기능식품, 의약외품 조성물, 사료 조성물, 사료 첨가제 조성물 및 화장료 조성물에 관한 것이다.

통증은 개인의 삶의 질과 사회 생산성을 모두 저하시키는 심각한 질환이다. 통증은 실제 또는 잠재적인 조직 손상과 관련된 불쾌한 감각적 및 감정적 경험으로 정의된다. 통증은 다양한 질환에서 주요 증상으로 나타나고 있 으나, 그 지각은 매우 주관적이므로 효과적으로 진단 및 치료하기에 가장 어려운 병리 중의 하나이다. 통증은 기능적 능력의 심한 손상을 유도하고 환자의 업무, 사회 및 가정 생활을 위태롭게 한다. 이러한 통증은 매우 다양하여, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 골관절염 통증, 수술 후 통증, 암성 통증, 전이 성 암과 관련된 통증, 암치료 화학요법제에 의한 통증, 3차 신경통, 작열통, 급성 포진 및 포진 후 신경통, 후 두 신경통, 교감신경 이영양증, 섬유 근육통, 통풍 통증, 화상 통증, 환지 통증, 복합부위 통증 증후군, 특발성 통증 증후군, 편두통, 원인이 알려지지 않은 만성 통증 등이 있다.

현재의 기술인 시판되는 진통제, 예를 들어 마취제, 비스테로이드계 소염제 등은 불충분한 효능 또는 부작용 때문에 통증의 완벽한 제거를 하지 못하는 것으로 알려져 있어 새로운 기술의 출현이 요구된다. 이에 본 발명자들은 현재까지 통증 억제 효과가 발표된 바 없는 조성물 및 그를 이용한 억제 방법을 제공하고자 한다.

대한민국 공개특허 제 10-2019-0138363호

본 발명은 전술한 문제 및 이와 연관된 다른 문제를 해결하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 일 예시적 목적은 인간 유래 PEN 펩타이드(hPEN), 이의 단편 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 통증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 예시적 목적은 인간 유래 PEN 펩타이드(hPEN), 이의 단편 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 통증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 예시적 목적은 인간 유래 PEN 펩타이드(hPEN), 이의 단편 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 통증 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 예시적 목적은 인간 유래 PEN 펩타이드(hPEN), 이의 단편 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 통증 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 예시적 목적은 인간 유래 PEN 펩타이드(hPEN), 이의 단편 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 통증 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 예시적 목적은 인간 유래 PEN 펩타이드(hPEN), 이의 단편 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 통증 예방 또는 개선용 사료 첨가제 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 예시적 목적은 인간 유래 PEN 펩타이드(hPEN), 이의

단편 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 통증의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.

본 명세서에 개시된 발명의 기술적 사상에 따라 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 문제점을 해결하기 위한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제는 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 출원에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 출원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 출원의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 출원의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양태는 인간 유래 PEN 펩타이드(hPEN), 이의 단편 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 통증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

상기 hPEN은 인간 유래 전구체 단백질 proSAAS (NCBI Reference Sequence: NP_037403.1)의 221번째 내지 242번째 아미노산 서열에 해당하는 신경펩타이드(Neuropeptide)로 알려져 있다.

상기 hPEN의 아미노산 서열은 하기와 같은 서열번호 1로 표시된다.

명칭	아미노산 서열	서열번호
hPEN	AADHDVGSELPPEGVLGALLRV	1

본 발명에 있어서, 상기 단편 또는 유사체는 상기 hPEN의 아미노산 서열의 일부가 결실, 추가, 또는 치환되더라도 기능적 동일성을 갖는 경우 본 발명의 범위에 포함될 수 있다. 상기 기능적 동일성을 갖는다는 의미는 본 명세서 내에 서열로 한정된 hPEN이 목적하는 효과를 달성할 수 있음을 의미한다.

본 발명의 용어 "통증"은 통각수용기와 신경섬유로 구성된 구심성 신경로를 통하여 일어나는 모든 통각 및 감각 장애를 의미한다.

본 발명에 있어서, 상기 "통증"은 염증성 통증, 신경병증성 통증, 골관절염 통증, 수술 후 통증, 암성 통증, 전이성 암과 관련된 통증, 암치료 화학요법제에 의한 통증, 3차 신경통, 작열통, 급성 포진 및 포진 후 신경통, 후두 신경통, 교감신경 이영양증, 섬유 근육통, 통풍 통증, 화상 통증, 환지 통증, 복합부위 통증 증후군, 특발성 통증 증후군, 편두통 및 원인이 알려지지 않은 만성 통증으로 구성된 군에서 선택되는 하나일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

상기 신경병증성 통증의 구체적인 원인의 예로는 말초 신경 외상, 헤르페스 바이러스 감염, 당뇨병, 완신경총 적출, 신경종, 사지 절단 및 맥관염, 만성 알콜 중독, 인간 면역결핍 바이러스 감염, 갑상선 기능 저하증, 요독증 또는 비타민 결핍으로 인한 신경 상해 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

구체적으로, 본 발명의 실시예에서는, 완전프로인트항원보강제(CFA) 유발성 염증성 통증모델 및 열 자극 통증 유발 모델에 각각 hPEN을 처리하여 통증이 억제됨을 확인하였으며, hPEN으로 처리한 HEK293 세포에서 루시퍼레이즈 발광효과가 감소함을 확인하여, hPEN의 통증 억제 용도를 확인하였다.

본 발명의 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여를 통해 통증 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하며, 본 발명의 용어 "치료"는 본 발명의 조성물을 투여함으로써 발병한 통증이 호전 또는 완화되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다. 본 발명의 용어 "개선"은 본 발명의 조성물의 투여로 통증이 호전되는 모든 행위를 의미한다.

본 발명의 용어 "약학적 조성물"은 질병의 예방 또는 치료를 목적으로 제조된 것을 의미하며, 각각 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예컨대, 투여 경로에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제형화할 수 있고, 외용제, 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 구체적으로, 상기 투여 경로는 국소 경로, 경구 경로, 정맥 내 경로, 근육 내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하는 임의의 적절한 경로일 수 있으며, 두 가지 이상의 경로를 조합하여 사용할 수도 있다. 두 가지 이상 경로의 조합의 예는 투여 경로에 따른 두 가지 이상의 제형의 약물이 조합된 경우로서 예컨대 1차로 어느 한 약물은 정맥 내 경로로 투여하고 2차로 다른 약물은 국소 경로로 투여하는 경우이다.

약학적으로 허용되는 담체는 투여 경로나 제형에 따라 당업계에 주지되어 있으며, 구체적으로는 '대한민국약전'을 포함한 각국의 약전을 참조할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 통상의 방법에 따른 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 투여 경로나 제형에 따라 당업계에 주지되어 있으며, 구체적으로는 '대한민국약전'을 포함한 각국의 약전을 참조할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제는 비자연적 담체일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상세하게는, 제형화할 경우 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다. 약학적 조성물의 구체적인 제제화와 관련하여서는 당업계에 공지되어 있으며, 예컨대 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)] 등을 참조할 수 있다. 상기 문헌은 본 명세서의 일부로서 간주된다.

본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 상기 약학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 투여량 및 횟수는 어떠한 면에서든 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

본 발명의 약학적 조성물은 쥐, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로를 통해 투여될 수 있으며, 인간인 경우가 바람직할 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있으며, 예를 들어 경구, 정맥, 근육 또는 피하 주사에 의해 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 약학적 조성물은 통증에 대한 예방 또는 치료 효과를 가질 수 있다.

본 발명의 용어 "유효성분으로 포함하는"의 의미는, 약학적 조성물로써 통증에 대한 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있는 정도의 유효량을 포함하는 것을 말한다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 하나의 양태는 인간 유래 PEN 펩타이드(hPEN), 이의 단편 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 통증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.

본 발명의 용어 "hPEN" 및 "통증"은 전술한 바와 같다.

본 발명의 식품 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 본 발명의 식품 조성물은 어떠한 형태로도 제조될 수 있으며, 구체적으로는 정제, 캡슐, 환, 과립, 액상, 분말, 편상, 페이스트상, 시럽, 겔, 젤리, 바 등의 건강기능식품 제제류, 음료류, 껌류 및 캔디류로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제형일 수 있으나, 이에 특별히 제한되는 것은 아니다.

또한, 본 발명의 식품 조성물에는 그 유효성분 이외에 식품 첨가물이 포함될 수 있다. 식품 첨가물은 일반적으로 식품을 제조, 가공 또는 보존함에 있어 식품에 첨가되어 혼합되거나 침윤되는 물질로서 이해될 수 있으며, 식품과 함께 매일 그리고 장기간 섭취되므로 그 안전성이 보장되어야 한다. 상기 식품 첨가물은 기능 면에 있어서 감미제, 풍미제, 보존제, 유화제, 산미료, 점증제 등으로 구분되며, 본 발명의 식품 조성물이 달성하고자 하는 목적에 부합하는 한 특별히 제한되지 않는다. 또한, 본 발명의 식품 조성물은 상기 식품 첨가물 이외에 기능성과 영양 보충의 목적으로 당업계에 공지되고 식품 첨가물로서 안정성이 보장된 생리활성 물질 또는 미네랄류를 포함할 수 있다. 상기 생리활성 물질 또는 미네랄류는 본 발명의 식품 조성물이 달성하고자 하는 목적에 부합하는 한 특별히 제한되지 않는다.

본 발명의 식품 조성물에는 전술한 바의 식품 첨가물이 제품 유형에 따라 그 첨가 목적을 달성할 수 있는 유효량으로 포함될 수 있으며, 본 발명의 식품 조성물에 포함될 수 있는 기타의 식품 첨가물과 관련하여서는 각국 식품공전이나 식품 첨가물 공전을 참조할 수 있다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 하나의 양태는 인간 유래 PEN 펩타이드(hPEN), 이의 단편 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 통증 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.

본 발명의 용어 "hPEN" 및 "통증"은 전술한 바와 같다.

본 발명에서 용어 "건강기능식품"이란, 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말한다. 상기 "기능성" 은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 제조시 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다.

또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한없이 제조될 수 있으며, 상기 제형의 비제한적인 예로는 정제, 캡슐, 환, 과립, 액상, 분말, 편상, 페이스트상, 시럽, 겔, 젤리, 바 등의 건강기능식품 제제류, 음료류, 껌류 및 캔디류로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제형일 수 있으나, 이에 특별히 제한되지 않는다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 하나의 양태는 인간 유래 PEN 펩타이드(hPEN), 이의 단편 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 통증 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.

본 발명의 용어 "hPEN" 및 "통증"은 전술한 바와 같다.

구체적으로, 본 발명의 의약외품 조성물은 동물용 의약외품 또는 구강용　의약외품을 포함하는 것일 수 있다. 본 발명의　의약외품　조성물은 상기 인간 유래 PEN 펩타이드(hPEN), 이의 단편 또는 이의 유사체 이외에　의약외품　조성물에 통상적으로 사용되는 성분들을 포함할 수 있으며, 예컨대 연마제, 습윤제, 결합제, 기포제, 감미제, 방부제, 약효성분, 향미제, 색소, 용제, 증백제, 가용화제 또는 pH 조정제를 포함할 수 있다.

본 발명의 의약외품 조성물은 외용제, 산제, 살균소독제, 치약제, 연고제, 로션제, 내복용 제제(비타민·미네랄 제제, 자양강장변질제), 물티슈, 스프레이 파스, 밴드 또는 패취(patch) 등을 예시할 수 있으나 이에 특별히 제한되는 것은 아니며, 의약외품의 제제화 방법, 용량, 이용방법, 구성성분 등은 당해 기술분야에 공지된 통상의 기술로부터 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.

또한, 본 발명의　의약외품 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 동물용 의약외품으로서 소독제, 살균제, 구강 위생제제, 세정제, 탈취제, 약용 샴푸제, 소독용 티슈 및 욕용제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제형일 수 있고, 구강용 의약외품으로서 구체적으로는 치약, 구강청결제, 껌, 캔디류, 구강스프레이, 구강용 연고제, 구강용 바니쉬(varnish), 구강필름 및 잇몸 마사지 크림으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제형일 수 있으나, 이에 특별히 제한되는 것은 아니다. 하나의 예로서, 본 발명의 의약외품　조성물이 치약의 제형일 경우, 습윤제, 연마제, 결합제, 기포제, 향미제, 감미제, 착색제, 보존제, 약효성분, 용제, pH 조절제 등을 포함할 수 있다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 하나의 양태는 인간 유래 PEN 펩타이드(hPEN), 이의 단편 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 통증 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.

본 발명의 용어 "hPEN" 및 "통증"은 전술한 바와 같다.

본 발명에서 용어, "사료"는 특히 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미할 수 있다.

상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 하나의 양태는 인간 유래 PEN 펩타이드(hPEN), 이의 단편 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 통증 예방 또는 개선용 사료 첨가제 조성물을 제공한다.

본 발명의 용어 "hPEN" 및 "통증"은 전술한 바와 같다.

본 발명의 사료 첨가제는 사료에 첨가되어 가축이나 동물, 어류 등의 질병 예방, 건강 유지, 성장, 병원균 저감, 독성 물질 제거 등의 효과를 나타내는 것을 의미한다. 사료 첨가제의 종류는 매우 다양하나, 그 예로 항생제, 보존제, 향미제, 유화제, 아미노산, 비타민제, 효소제, 생균제, 규산염제, 착색제, 추출제, 올리고당 등일 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 사료 첨가제는 통증을 예방, 치료 또는 개선하기 위한 것일 수 있다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 하나의 양태는 통증의 예방, 치료 또는 개선을 위한, 인간 유래 PEN 펩타이드(hPEN), 이의 단편 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 하나의 양태는 상기 약학적 조성물 또는 진통제 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 통증의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 용어 "개체"는 통증이 발병될 가능성이 있거나 또는 발병된 쥐, 가축, 인간 등을 포함하는 포유동물을 제한 없이 포함할 수 있으며, 그 중 일부만을 포함할 수도 있다.

본 발명의 통증을 치료하는 방법에 있어서, 상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여도 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 경구 투여, 직장내 투여 및 피하 주사에 의한 투여 등의 경로를 통해 투여할 수 있으며 경우 및 목적에 따라 다른 경로로도 투여될 수 있다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 하나의 양태는 인간 유래 PEN 펩타이드(hPEN), 이의 단편 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는,

통증의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.

본 발명의 용어 "hPEN" 및 "통증"은 전술한 바와 같다.

본 발명에 따른 화장료 조성물은 hPEN을 유효성분으로 포함하고, 상기 hPEN은 화장료 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 90 중량 %(w/w)로 포함될 수 있으며, 이에 특별히 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 화장료 조성물은 상기 hPEN 이외에 통증을 완화시키는 다른 성분 또는 물질을 추가로 포함할 수 있다.

상기 화장료 조성물은 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 로션, 에센스, 팩, 피부접착용 패치, 피부접착용 겔, 파우더, 연고, 페이스트, 젤, 서스펜션, 에멀젼, 스프레이, 미용액 또는 캡슐로 제형화되는 것일 수 있으며, 이에 특별히 제한되지 않는다.

본 발명의 화장료 조성물은 일반 피부 화장료에 배합되는 화장품학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 추가로 포함할 수 있으며, 예컨대 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 저급 알콜, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 적절히 배합할 수 있으며, 이에 특별히 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 상기 화장품학적으로 허용 가능한 담체는 제형에 따라 다양할 수 있다.

본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우, 담체 성분으로 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산에스테르 등을 포함할 수 있다.

본 발명의 제형이 현탁액인 경우, 담체 성분으로 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 또는 트라칸트 등을 포함할 수 있다.

본 발명의 제형이 연고, 페이스트, 크림 또는 겔인 경우, 담체 성분으로 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등을 포함할 수 있다.

본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우, 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더 등을 포함할 수 있고, 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.

본 발명의 제형이 계면활성제 함유 클렌징인 경우, 담체 성분으로 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산에스테르 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 상기 담체 성분들은 당업계에서 통상적으로 사용되는 양으로 적절히 포함될 수 있다.

또한, 본 발명의 화장료 조성물은 상기 hPEN 이외에 통상적으로 이용되는 보조제, 예컨대 친수성 또는 친지성 겔화제, 친수성 또는 친지성 활성제, 보존제, 항산화제, 용매, 방향제, 충전제, 차단제, 안료, 흡취제 및 염료 등을 포함할 수 있다.

본 발명의 hPEN 펩타이드는 통증에 대한 억제 효능을 가지므로 통증을 동반하는 질환 전반에 대한 예방, 치료 및 개선을 위한 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다. 더욱이, 비마약성 진통제의 수요가 높아지고 있는 시장 동향에 따라 다양한 원인의 통증 전반을 제어할 수 있는 진통제 개발에 본 발명이 적용될 수 있을 것으로 기대된다.

다만, 본 명세서에 개시된 기술의 일 실시예에 따른 효과는 이상에서 언급한 것들로 제한되지 않으며, 언급하지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

본 명세서에서 인용되는 도면을 보다 충분히 이해하기 위하여 각 도면의 간단한 설명이 제공된다.
도 1은 CFA 염증성 통증모델에서 기계적 통각 과민에 대한 hPEN의 통증 억제 효과를 나타낸 것이다 (a: 발바닥 피하에서의 통증 억제, b: 척수강에서의 통증 억제).
도 2는 CFA 염증성 통증모델에서 열적 통각 과민에 대한 hPEN의 통증 억제 효과를 나타낸 것이다 (a: 발바닥 피하에서의 통증 억제, b: 척수강에서의 통증 억제).
도 3은 HEK293 세포에서 hPEN에 의한 루시퍼레이즈 발광 감소 효과를 확인한 결과이다(a: CRE 벡터, b: SRE 벡터)

이하, 본 발명을 하기 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예만으로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 완전프로인트항원보강제 (complete Freund’s adjuvant, CFA) 유도성 염증성 통각 과민에 대한 hPEN의 통증 억제 분석

표준화된 통증모델의 일종인 CFA 유발성 염증성 통증모델을 활용한 통증시험을 실시하여 인간 유래 PEN(hPEN, 서열번호 1)의 영향을 도출하였다.

구체적으로, 10 μl CFA를 마우스의 한쪽 뒷발의 발바닥 내 투여하기 전, 기선 측정을 얻었다. 10 μl CFA를 투여하여 발바닥 염증을 유발하였고, 이에 따라 최정점의 통각과민이 발생한 후 24 시간 및 48 시간 후 수컷 ICR 마우스에 시험 약물을 투여하였다. 이 마우스들을 활용하여 hPEN의 염증성 통각 과민에 대한 영향을 측정하였다.

먼저 기계적 통각 과민에 대한 hPEN의 영향을 본 프레이 (von Frey) 필라멘트 (미국 일리노이주 소재, stoelting)을 사용하여 평가하였다. 마우스를 철 그물 바닥 우리에 두어 발바닥에 필라멘트를 접근시킬 수 있게 하였다. 실험을 시작하기 전에 마우스를 해당 환경에 먼저 적응시켰다. 통증 반응인 발 들기 반응이 유도될 때까지 힘의 세기를 높여 가면서 본 프레이 필라멘트로 마우스 뒷발의 발바닥 표면에 자극을 주었다. 각각의 본 프레이 필라멘트는 발에 약 5초 동안 적용하였다. 특정 세기의 필라멘트 자극에 의하여 발 들기 반응이 일어나면, 다음 순서로 본 프레이 필라멘트의 힘의 세기를 낮추어 반응이 일어나지 않을 때까지 발 자극을 재시험하였다. 이에 의한 발 들기 반응이 없을 경우 본 프레이 필라멘트의 힘의 세기를 높여 반응이 일어날 때까지 발 자극을 재시험하였다. 발 들기 반응을 유발하기 위한 힘의 세기가 기계적 통각을 감지하는 통각 역치이다. 이 역치가 통계적으로 유의성있게 낮은 경우 기계적 통각과민이 발생한 것으로 판단하였으며, 이 역치가 통각과민 역치와 비교하여 통계적으로 유의성 있게 상승한 경우 통각과민을 경감시킨 것으로 판단하였다. 서열번호 1의 hPEN 8.3 μg/kg(TOCRIS, Cat. No. 6307)을 해당 발바닥 피하 또는 척수강 내로 투여한 후 1시간 또는 2시간 경과 시점에서 위와 같은 기계적 통각과민 역치의 변화 여부를 측정하였으며, 이원배치분산분석 (two-way ANOVA)를 사용하여 통계적 유의성을 검정하였다.

그 결과, 도 1에서 나타내는 바와 같이, hPEN이 기계적 통각 과민을 억제하는 것을 확인하였다(도 1, (a) 발바닥 피하, (b) 척수강).

앞선 기계적 통각 과민에 대한 영향과 더불어 hPEN의 열적 통각과민에 대한 영향을 평가하였다. 열 자극에 따른 통증 반응인 발 들기 지연 시간 (Paw Withdrawal Latency 또는 PWL) 잠복기 기선을 열 자극 통증 유발 모델인 하그레이브즈 (Hargreaves) 모델을 이용하여 마우스 각각에 대해 얻었다. 표준적인 염증 유발에 의한 통각과민을 유발하기 위하여 CFA는 상기와 같이 주사하였다. CFA를 투여한 지 24시간 및 48시간 후에 hPEN (8.3 μg/kg)을 발바닥 피하 또는 척수강 내 투여를 하여 1 시간 또는 2시간 경과 시점에서 위와 같은 발 들기 지연 시간을 측정하였으며, 그 결과 CFA 유발성 염증에 의해 나타난 PWL의 통계적으로 유의성 있는 감소 즉 열적 통각 과민 현상이 hPEN 처치에 의해 통계적으로 유의성 있게 억제되었다 (도 2, (a) 발바닥 피하, (b) 척수강). 이상의 결과를 통해, hPEN이 통증의 억제에 효능이 있음을 확인하였다.

실시예 2: hPEN 처리에 의한 루시퍼레이즈 발광 분석

유전자 활성화 실험을 통해 hPEN에 의한 루시퍼레이즈 발광을 확인하기 위하여, hPEN으로 처리한 HEK293(Human embryonic kidney 293) 세포에서 반딧불이 루시퍼레이즈 발광유전자의 활성화 및 이의 활성에 대한 hPEN의 효과를 분석하기 위하여 본 분석을 수행하였다.

루시퍼레이즈 발광유전자가 억제되면 Gq 연결 단백질이 억제되며, 상기 Gq 단백질 연결 수용체가 활성화되면 여러 종류의 키나아제가 인산화되어 통증을 유발하는 것으로 알려져 있어, 루시퍼레이즈 발광 유전자 억제에 의한 Gq 연결 단백질의 억제는 통증 억제를 나타내는 것으로 볼 수 있다.

구체적으로, 루시퍼레이즈 리포터 벡터 CRE 및 SRE를 각각 형질전환한 HEK293 세포를 준비한 후, 상기 세포에 hPEN의 생체 내 타겟 분자로 밝혀진GPR83을 형질도입하고, 증류수 중에 용해시킨 1 μM의 hPEN의 부재 또는 존재 하에 4시간동안 자극하였다. 대조군으로 증류수를 사용하였다. 상기 세포를 루시퍼레이즈 리포터 벡터를 활성화시키는 버퍼와 기질이 포함된 시약에 용해시켰다. 이후 상기 시료를 특이적인 파장에서 생체발광 신호를 분석하였다. 광출력의 활성화는 생성된 루시퍼레이즈 단백질의 양과 상관될 수 있으며 이는 차례로 루시퍼레이즈 발현을 유도하는 프로모터 활성에 비례한다. 발현량을 발광계측법으로 정량하고 각 용해물에서 총 발광 수준에 대해 얻어진 값으로 정상화하여 분석하였다.

그 결과, CRE 및 SRE 리포터 형질전환 세포는 hPEN 처리에 의해 루시퍼레이즈 발광 효과가 크게 감소했다. 상기 결과는 hPEN 처리가 HEK293 세포에서 루시퍼레이즈 및 이의 기질로의 신호 전달을 억제할 수 있음을 나타내는 것으로, 상기 물질이 효과적인 Gq 연결 단백질 억제제로서 통증 억제 효능을 가짐을 확인하였다 (도 3, a - CRE 벡터, b - SRE 벡터).

이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

<110> Korea University Research and Business Foundation <120> Composition for Preventing or Treating Pain comprising hPEN peptide <130> KPA2022-029 <160> 1 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 22 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Ala Ala Asp His Asp Val Gly Ser Glu Leu Pro Pro Glu Gly Val Leu 1 5 10 15 Gly Ala Leu Leu Arg Val 20

Claims (20)

1. 인간 유래 PEN 펩타이드(hPEN)를 유효성분으로 포함하는, 통증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
   
2. 제1항에 있어서,
   상기 hPEN은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진, 약학적 조성물.
   
3. 제1항에 있어서,
   상기 통증은 염증성 통증, 신경병증성 통증, 골관절염 통증, 수술 후 통증, 암성 통증, 전이성 암과 관련된 통증, 암치료 화학요법제에 의한 통증, 3차 신경통, 작열통, 급성 포진 및 포진 후 신경통, 후두 신경통, 교감신경 이영양증, 섬유 근육통, 통풍 통증, 화상 통증, 환지 통증, 복합부위 통증 증후군, 특발성 통증 증후군, 편두통 및 원인이 알려지지 않은 만성 통증으로 구성된 군에서 선택되는 하나인, 약학적 조성물.
   
4. 인간 유래 PEN 펩타이드(hPEN)를 유효성분으로 포함하는, 통증 예방 또는 개선용 식품 조성물.
   
5. 제4항에 있어서,
   상기 hPEN은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진, 식품 조성물.
   
6. 제4항에 있어서,
   상기 통증은 염증성 통증, 신경병증성 통증, 골관절염 통증, 수술 후 통증, 암성 통증, 전이성 암과 관련된 통증, 암치료 화학요법제에 의한 통증, 3차 신경통, 작열통, 급성 포진 및 포진 후 신경통, 후두 신경통, 교감신경 이영양증, 섬유 근육통, 통풍 통증, 화상 통증, 환지 통증, 복합부위 통증 증후군, 특발성 통증 증후군, 편두통 및 원인이 알려지지 않은 만성 통증으로 구성된 군에서 선택되는 하나인, 식품 조성물.
   
7. 인간 유래 PEN 펩타이드(hPEN)를 유효성분으로 포함하는, 통증 예방 또는 개선용 건강기능식품.
   
8. 제7항에 있어서,
   상기 hPEN은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진, 건강기능식품.
   
9. 인간 유래 PEN 펩타이드(hPEN)를 유효성분으로 포함하는, 통증 예방 또는 개선용 의약외품 조성물.
   
10. 제9항에 있어서,
    상기 hPEN은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진, 의약외품 조성물.
    
11. 제9항에 있어서,
    상기 의약외품 조성물은 외용제, 산제, 살균소독제, 치약제, 연고제, 로션제, 내복용 제제, 물티슈, 스프레이 파스, 밴드 또는 패취(patch)로 제형화되는 것인, 의약외품 조성물.
    
12. 인간 유래 PEN 펩타이드(hPEN)를 유효성분으로 포함하는, 통증 예방 또는 개선용 사료 조성물.
    
13. 제12항에 있어서,
    상기 hPEN은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진, 사료 조성물.
    
14. 제12항에 있어서,
    상기 통증은 염증성 통증, 신경병증성 통증, 골관절염 통증, 수술 후 통증, 암성 통증, 전이성 암과 관련된 통증, 암치료 화학요법제에 의한 통증, 3차 신경통, 작열통, 급성 포진 및 포진 후 신경통, 후두 신경통, 교감신경 이영양증, 섬유 근육통, 통풍 통증, 화상 통증, 환지 통증, 복합부위 통증 증후군, 특발성 통증 증후군, 편두통 및 원인이 알려지지 않은 만성 통증으로 구성된 군에서 선택되는 하나인, 사료 조성물.
    
15. 인간 유래 PEN 펩타이드(hPEN)를 유효성분으로 포함하는, 통증 예방 또는 개선용 사료 첨가제 조성물.
    
16. 제15항에 있어서,
    상기 hPEN은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진, 사료 첨가제 조성물.
    
17. 제15항에 있어서,
    상기 통증은 염증성 통증, 신경병증성 통증, 골관절염 통증, 수술 후 통증, 암성 통증, 전이성 암과 관련된 통증, 암치료 화학요법제에 의한 통증, 3차 신경통, 작열통, 급성 포진 및 포진 후 신경통, 후두 신경통, 교감신경 이영양증, 섬유 근육통, 통풍 통증, 화상 통증, 환지 통증, 복합부위 통증 증후군, 특발성 통증 증후군, 편두통 및 원인이 알려지지 않은 만성 통증으로 구성된 군에서 선택되는 하나인, 사료 첨가제 조성물.
    
18. 인간 유래 PEN 펩타이드(hPEN)를 유효성분으로 포함하는, 통증의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
    
19. 제18항에 있어서,
    상기 hPEN은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진, 화장료 조성물.
    
20. 제18항에 있어서,
    상기 통증은 염증성 통증, 신경병증성 통증, 골관절염 통증, 수술 후 통증, 암성 통증, 전이성 암과 관련된 통증, 암치료 화학요법제에 의한 통증, 3차 신경통, 작열통, 급성 포진 및 포진 후 신경통, 후두 신경통, 교감신경 이영양증, 섬유 근육통, 통풍 통증, 화상 통증, 환지 통증, 복합부위 통증 증후군, 특발성 통증 증후군, 편두통 및 원인이 알려지지 않은 만성 통증으로 구성된 군에서 선택되는 하나인, 화장료 조성물.