KR19980020008A - 벤조[e][1,2,4]트리아제핀 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염 - Google Patents
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Abstract
본 발명에 따르면, 구조식 (I)로 표시되는 새로운 벤조[e][1,2,4]트리아제핀 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염, 그리고 그의 제조방법이 제공된다.
[화학식 1]
(식중 치환기는 명세서에 정의한 바와 같다.)
상기 벤조[e][1,2,4]트리아제핀 유도체 및 그의 염은 콜레시스토키닌 수용체의 길항제로 작용함으로서 위장질환 치료제 또는 신경안정제로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
[발명의명칭]
벤조[e][1,2,4]트리아제핀 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염
[발명의상세한설명]
[발명의목적]
본 발명은 벤조[e][1,2,4]트리아제핀 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염, 그들의 제조방법, 상기 유도체 및 그의 염을 함유한 제약 조성물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 콜레시스토키닌 수용체에 길항작용을 함으로써 콜레시스토키닌의 작용을 억제하여 신경 안정제, 위장질환 치료제로 유용한 벤조[e][1,2,4]트리아제핀 유도체에 관한 것이다.
[발명이속하는기술분야및그분야의종래기술]
콜레시스토키닌(cholecystokinin; 이하 CCK라고 약칭함)은 선형의 펩티드 호르몬으로서 주로 위장관과 대뇌피질, 중뇌, 척추와 같은 중추신경계에 존재하며 다양한 기능을 나타낸다. 그 기능으로서 이자액, 담즙 등의 소화액을 분비하고 방뇨, 장의 운동을 조절하는 등의 소화기 계통의 작용을 돕는 기능과 도파민 활성, 기억기능, 통증감각, 감정조절 등에 관여하는 뇌에서의 신경전달 기능 등을 들 수 있다.
생리활성을 가진 콜레시스토키닌(CCK)은 CCK-58, CCK-33, CCK-8, CCK-4 등이 구조적으로 확인되어 있고 수용체에 따라 CCK-A 수용체와 CCK-B 수용체로 구별된다.
CCK-A 수용체는 주로 쓸개, 이자, 회장 등의 말초 부위에 존재하면서 소화, 식욕 유발 등에 관여하고 CCK-B 수용체는 중추신경계에 존재하면서 신경전도에 관여하여 도파민 활성, 기억기능, 통증, 감정조절 등에 관여한다.
최근에 CCK 수용체 길항제는 위장관계 질환 및 신경정신과 영역에서도 응용 가능한 약물임이 보고되었고 현재 진정작용을 갖는 항궤양치료제 및 정신안정제로의 개발이 모색되고 있다. 진정효과를 갖는 새로운 형태의 위장관궤양 치료제 및 신경정신 안정제의 개발은 현재 전세계적으로 급증하고 있는 산업사회발전에 기인한 각종 스트레스성 요인에 의한 위장관궤양, 특히 재발성 환자의 치료에 획기적인 전환점이 될 것으로 보인다.
최근 경구용으로 사용 가능한 비펩티드 형태의 CCK 수용체 길항제에 대한 연구가 진행되어 1,4-벤조디아제핀 고리를 갖는 화합물들이 보고되고 있다 (WO 92/0683; US 5,220,017; WO 93/08176; WO 93/0875; US 5,218,115; US 5,360,802; WO 95/0964; GB 2280182A).
그러나 1,4-벤조디아제핀 고리를 갖는 화합물의 경우, 수용성이 낮고 경구 흡수율에 문제가 있어 1,4-벤조디아제핀 고리를 변형시켜 수용성 및 경구 흡수율의 개선을 시도한 화합물들이 보고되고 있다 (GB 14974; JP 135312; WO 95/25444; WO 94/24151; JP 301726; JP 01198; WO 94/01421; WO 93/15059; EP 0518484A; EP 0487207A).
본 발명자들은 수용성 및 경구흡수율의 증가를 위해 1,4-벤조디아제핀 고리에 극성이 강한 질소기를 도입을 시도하였으며 그 결과 본 화합물이 유용한 CCK 수용체 길항제인 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
[발명이이루고자하는기술적과제]
본 발명은 구조식 (I)로 표시되는 벤조[e][1,2,4]트리아제핀 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
[화학식 1]
상기 식에서 R1은 수소, 할로겐, C1-C4의 알킬기 또는 C1-C4의 알콕시기이고,
R2는 수소, C1-C4의 알킬기, -COR5 또는 -CONR6R7이고,
R3는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4의 알킬기 또는 C1-C4의 알콕시기이고,
R4는 히드록시, C1-C4의 알콕시기, -NR6R7, 페닐기 또는 치환된 페닐기이고,
R5는 히드록시, C1-C4의 알킬기, C3-C6의 시클로알킬기, C1-C4의 알콕시기이고,
R6 와 R7은 서로 같거나 다른 것으로 수소, C1-C4의 알킬기, C3-C6의 시클로알킬기, 페닐기 또는 치환된 페닐기이고,
n은 0-2이다.
상기에서 치환된 페닐기의 치환기는 C1-C4의 알킬기, C1-C4의 할로알킬기, C1-C4의 알콕시기, 히드록시기 또는 할로겐을 의미한다.
바람직하기로는 n이 1이고, R1 또는 R3가 수소 또는 할로겐이고, R2가 수소 또는 아실아미드이고, R4가 할로겐이나 메틸기로 치환된 페닐아미노기인 경우인데 이 때가 가장 바람직한 활성을 나타낸다.
또한 본 발명은 구조식 (I)의 벤조[e][1,2,4]트리아제핀 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 제약 조성물을 제공함을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 구조식 (I)의 벤조[e][1,2,4]트리아제핀 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 구조식 (I)의 벤조[e][1,2,4]트리아제핀 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 하는 제약 조성물이 CCK 수용체 길항제로 사용되는 용도에 관한 것이다. 좀 더 상세하게는 위염, 위궤양 등의 위장질환의 치료제 및 신경 안정제로서 사용되는 용도에 관한 것이다.
[발명의구성및작용]
본 발명의 구조식 (I)의 벤조[e][1,2,4]트리아제핀 유도체들은 다음의 방법으로 제조된다. 명명시의 치환기의 위치에 관한 번호는 상기한 구조식 (I)에 표시된 바와 같다.
2-아미노 벤조페논과 페녹시클로로포메이트를 반응시켜 2 위치의 아미노기에 페녹시 카르보닐이 도입된 아미노 벤조페논을 만들고, 여기에 알킬 히드라지노아세테이트 또는 알콕시 히드라지노아세테이트를 반응시켜 벤조[e][1,2,4]트리아제핀 유도체의 골격구조를 만든다. 여기에 할로겐화 알킬을 반응시켜 1 위치의 N에 알킬기가 도입된 벤조[e][1,2,4]트리아제핀을 얻는데, 이 때 3 위치의 알콕시 카르보닐 또는 페녹시 카르보닐기가 목적 화합물의 치환기와 동일한 경우에는 여기에서 반응이 종료한다. 그렇지 않은 경우에는 원하는 치환기를 도입하여 벤조[e][1,2,4]트리아제핀의 아세트산 에틸에스테르, 아세트산 또는 아세트 아미드 유도체인 구조식 (I)의 목적 화합물을 얻는다.
[반응식 1]
상기 제조방법에서 출발물질로 사용하는 구조식 (Ⅱ)의 화합물과 구조식 (A), (B), (C) 및 (D)의 화합물들은 상업적으로 쉽게 구입할 수 있다.
1) 시약으로 구입 가능한 상기 구조식 (Ⅱ)의 화합물과 1-3 당량의 상기 구조식 (A)의 화합물을 적당한 염기 존재하에 반응시켜 상기 구조식 (Ⅲ)의 화합물을 합성할 수 있다. 이 때 사용되는 반응용매로는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란 등이 바람직하며 사용되는 염기로는 트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨 등이 바람직하다. 반응온도는 0-90℃의 범위가 바람직하다. 반응종료 시점은 구조식 (Ⅱ)의 화합물이 전부 소비된 때이며, 이는 박층 크로마토그라피에 의하여 쉽게 확인할 수 있다.
2) 구조식 (Ⅲ)의 화합물을 적당한 산이나 염기 존재하에 구조식 (B)의 화합물과 반응시켜 구조식 (Ⅳ)의 화합물을 얻을 수 있다. 구조식 (Ⅲ)의 화합물에 대해 구조식 (B)의 화합물을 1-10당량 사용할 수 있다. 이 때 사용되는 산으로는 p-톨루엔술폰산, p-톨루엔술폰산 피리딘염, 메탄술폰산 등이 있으며 구조식 (Ⅲ)의 화합물에 대해 0.1-0.3 당량 사용할 수 있다. 사용되는 염기로는 트리에틸아민, 피리딘 등이 바람직하다. 반응용매로는 메틸알콜, 에틸알콜, 페놀, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드 등이 사용 가능하며, 반응온도는 50-150℃의 범위가 바람직하다. 반응 종료시점은 구조식(Ⅲ)의 화합물이 박층 크로마토그라피상에서 전부 소비된 때이다.
3) 구조식 (Ⅳ)의 화합물과 (C)의 화합물을 적당한 염기 존재하에 반응시켜 구조식 (Ⅴ)의 화합물을 합성할 수 있다. 염기로는 트리에틸아민, 피리딘, 소디움 하이드라이드, 탄산칼륨 등을 사용할 수 있으며 반응용매로는 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산 등이 바람직하다. 반응온도는 50-150℃의 범위이며 반응 시간은 1-15 시간이 바람직하다. 상기 구조식 (B)의 화합물의 치환기 Y가 구조식 (I)의 화합물의 치환기 R4와 동일할 경우 상기 구조식 (Ⅴ)의 화합물이 곧 구조식 (I)의 화합물이 된다.
4) 구조식 (Ⅴ)의 화합물로부터 구조식 (I)을 합성할 때 구조식 (Ⅴ) 화합물의 치환기 Y 및 반응물 (D)에 따라 한 번에 제조할 수도 있고(Ⅴ→Ⅰ), 다단계로 제조할 수도 있다(Ⅴ→Ⅵ→Ⅰ).
구조식 (Ⅴ) 화합물의 치환기 Y가 반응성이 강한 p-니트로페녹시 등인 경우나 화합물 (D)가 아민과 같은 강한 친핵체인 경우 한단계에 반응을 종료할 수 있다(Ⅴ→Ⅰ). 이 때 반응 용매로 에틸알콜, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드 등을 사용할 수도 있고 용매를 사용하지 않고 5-20 당량의 (D) 화합물을 사용 반응시킬 수 있다. 염기로는 소디움 하이드라이드, 리티움 디이소프릴아미드, n-부틸리티움 등을 사용할 수 있다.
구조식 (Ⅴ) 화합물의 치환기 Y가 반응성이 약한 알콕시기인 경우나 화합물 (D)가 약한 친핵체인 경우 다단계에 의해 반응을 진행할 수 있다(Ⅴ→Ⅵ→Ⅰ). 구조식 (Ⅴ) 화합물을 공지의 방법에 따라 가수분해시켜 구조식 (Ⅵ)의 화합물을 얻을 수 있다 [Org. Synth. Coll. Vol. 4, 608; Tetrahedron Lett., 1964, 2969; J. Am. Chem. Soc., 1940, 62,3495].
구조식 (Ⅵ)의 화합물을 공지의 다양한 축합제를 사용하여 구조식 (D)의 화합물과 반응시켜 구조식 (I)의 화합물을 합성할 수 있다. 축합제로는 티오닐 클로라이드, 포스겐, 카르보디이미다졸, 이소부틸클로로포메이트 등을 사용할 수 있으며 각 축합제를 이용한 반응은 공지의 반응이다 [Org. Syn. Coll. Vol. 1, 147; Org. Syn. Coll. Vol. 1, 451; Tetrahedron, 1980, 36, 2409; J. Am. Chem. Soc., 1955, 6214; Synthesis, 1980, 385; Angew. Int., 1962, 351; Chem. Rev., 1981, 81, 589].
본 발명에 따라 제조되는 구조식 (I)로 표시되는 벤조[e][1,2,4]트리아제핀 유도체의 대표적인 예를 들어 보면 다음 표 1과 같다.
[표 1a]
[표 1b]
[표 1c]
이하 본 발명을 실시예에 의해 설명한다.
실시예에서는 위의 내용과 아울러 그 유도체의 제조방법을 좀 더 자세히 설명하는 것으로서, 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 (5-페닐-2-옥소-1,2-디히드로-벤조[e][1,2,4]트리아제핀-3-일)-아세트산 에틸에스테르의 제조
(단계 1) 2-(4-니트로페녹시 카르보닐)아미노 벤조페논의 제조
2-아미노 벤조페논(3.9g, 20mmol)을 디클로로메탄(50ml)에 녹인 후 0℃에서 p-니트로페닐 클로로메이트(4.23g, 21mmol)와 피리딘(1.8ml, 22mmol)을 가하였다. 반응 온도를 상온으로 상승시킨 후 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(100ml)으로 희석시키고 1% 염산 수용액과 소금물로 씻은 후 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과후 감압하에서 농축시켜 오일상태로 목적화합물(3.5g, 97% 수율)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.31-8.05(m, 10H), 8.45-8.69(m, 4H), 11.01(brs, 1H)
m/e; 361(M+)
(단계 2) (5-페닐-2-옥소-1,2-디히드로-벤조[e][1,2,4]트리아제핀-3-일)-아세트산 에틸에스테르의 제조
2-(4-니트로페녹시 카르보닐)아미노 벤조페논(490mg, 1.30mmol)을 에틸알콜(10ml)에 녹인 후 상온에서 에틸 히드라지노아세테이트(147mg, 0.95mmol)와 p-톨루엔술폰산(52mg, 0.27mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 70시간 동안 환류시켰다. 반응 용매인 에틸알콜을 감압하에서 증류시켜 제거한 후 농축액을 디클로로메탄(20ml)에 희석시키고 중탄산소다 수용액으로 씻었다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 크로마토그라피 분리법으로 정제하여 고체 상태로 목적화합물(130mg, 43% 수율)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.23(t, 3H), 4.18(q, 2H), 4.46(s, 2H), 6.91-7.08(m, 3H), 7.29-7.49(m, 6H), 8.15(brs, 1H)
m/e; 324(M+)
mp; 145-150℃
실시예 2 (7-클로로-5-페닐-2-옥소-1,2-디히드로-벤조[e][1,2,4]트리아제핀-3-일)-아세트산 에틸에스테르의 제조
(단계 1) 5-클로로-2-(4-니트로페녹시 카르보닐)아미노 벤조페논의 제조
2-아미노-5-클로로 벤조페논(4.6g, 20mmol)을 디클로로메탄(50ml)에 녹인 후 0℃에서 p-니트로페닐 클로로포메이트(4.23g, 21mmol)와 피리딘(1.8ml, 22mmol)을 가하였다. 반응 온도를 상온으로 상승시킨 후 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(100ml)으로 희석시키고 1% 염산 수용액과 소금물로 씻은 후 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과후 감압하에서 농축시켜 오일상태로 목적화합물(3.5g, 93% 수율)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.30-8.15(m, 9H), 8.50-8.70(m, 4H), 11.01(brs, 1H)
m/e; 396(M+)
(단계 2) (7-클로로-5-페닐-2-옥소-1,2-디히드로-벤조[e][1,2,4]트리아제핀-3-일)-아세트산 에틸에스테르의 제조
5-클로로-2-(4-니트로페녹 시카르보닐)아미노 벤조페논(515mg, 1.30mmol)을 에틸알콜(10ml)에 녹인 후 상온에서 에틸 히드라지노아세테이트(147mg, 0.95mmol)와 p-톨루엔술폰산(52mg, 0.27mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 70시간 동안 환류시켰다. 반응 용매인 에틸알콜을 감압하에서 증류시켜 제거한 후 농축액을 디클로로메탄(20ml)에 희석시키고 중탄산소다 수용액으로 씻었다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켜 얻은 농축액을 실리카겔 크로마토그라피 분리법으로 정제하여 고체 상태로 목적화합물(130mg, 65% 수율)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.23(t, 3H), 4.21(q, 2H), 4.45(s, 2H), 6.19(brs, 1H) 6.82-6.93(m, 4H), 7.35-7.51(m, 4H)
m/e; 357(M+)
실시예 3 (5-페닐-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-벤조[e][1,2,4]트리아제핀-3-일)-아세트산 에틸에스테르의 제조
소디움 하이드라이드(26mg, 0.58mmol)를 질소기압하에서 디메틸 포름아미드(5ml)에 녹인 용액에, 실시예 1에 의하여 제조된 (5-페닐-2-옥소-1,2-디히드로-벤조[e][1,2,4]트리아제핀-3-일)-아세트산 에틸에스테르(170mg, 0.53mmol)를 디메틸포름아미드(1ml)에 녹인 용액과 요오드메탄(40㎕, 0.64mmol)을 0℃에서 차례로 적가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 에틸아세테이트(20ml)에 희석시키고 물로 3-4번 씻었다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그라피 분리법으로 정제하여 고체 상태의 목적화합물(121mg, 68% 수율)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.21(t, 3H), 3.27(s, 3H), 4.17(q, 2H), 4.39(brs, 2H), 7.05-7.56(m, 9H)
m/e; 338(M+)
mp; 89-93℃
실시예 4 에틸에스테르의 제조
소디움 하이드라이드(26mg, 0.58mmol)를 질소기압하에서 디메틸 포름아미드(5ml)에 녹인 용액에, 실시예 2에 의하여 제조된 (7-클로로-5-페닐-2-옥소-1,2-디히드로-벤조[e][1,2,4]트리아제핀-3-일)-아세트산 에틸에스테르(189mg, 0.53mmol)를 디메틸포름아미드(1ml)에 녹인 용액과 요오드메탄(40㎕, 0.64mmol)을 0℃에서 차례로 적가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 에틸아세테이트(20ml)에 희석시키고 물로 3-4번 씻었다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그라피 분리법으로 정제하여 고체 상태의 목적화합물(167mg, 85% 수율)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.25(t, 3H), 3.27(s, 3H), 4.19(q, 2H), 4.41(brs, 2H), 7.05-7.61(m, 8H)
m/e; 371(M+)
mp; 160-163℃
실시예 5 (5-페닐-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-벤조[e][1,2,4]트리아제핀-3-일)-아세트산의 제조
실시예 3에 의하여 제조된 (5-페닐-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-벤조[e][1,2,4]트리아제핀-3-일)-아세트산 에틸에스테르(210mg, 0.64mmol)을 메틸알콜(3ml)에 녹인 후 상온에서 수산화나트륨(140mg, 3.3mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 환류시킨 후 반응 용매를 감압하에서 증류시켰다. 농축액을 에틸아세테이트(15ml)에 희석시키고 1% 염산 수용액을 사용하여 pH 3으로 산성화시킨 후 소금물로 씻었다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음 감압하에서 농축시켜 고체 상태의 목적화합물(180mg, 94% 수율)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.29(s, 3H), 4.37(s, 2H), 7.11-7.60(m, 9H), 9.27(brs, 1H)
m/e; 309(M+)
mp; 99-104℃
실시예 6 제조
실시예 4에 의하여 제조된 에틸에스테르(228mg, 0.64mmol)을 메틸알콜(3ml)에 녹인 후 상온에서 수산화나트륨(140mg, 3.3mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 환류시킨 후 반응 용매를 감압하에서 증류시켰다. 농축액을 에틸아세테이트(15ml)에 희석시키고 1% 염산 수용액을 사용하여 pH 3으로 산성화시킨 후 소금물로 씻었다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켜 고체 상태의 목적화합물(215mg, 98% 수율)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.26(s, 3H), 4.37(s, 2H), 7.11-7.60(m, 8H)
m/e; 343(M+)
실시예 7 2-(5-페닐-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-벤조[e][1,2,4]트리아제핀-3-일)-N-(4-클로로 페닐)-아세트아미드의 제조
실시예 5의 방법에 의하여 제조된 0.57mmol)을 디클로로메탄(5ml)에 녹인 후 0℃에서 N-메틸 모포린(71㎕, 0.68mmol)과 이소부틸클로로포메이트(82㎕, 0.63mmol)를 차례로 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후 반응 혼합물에 0℃에서 4-클로로 아닐린(77mg, 0.59mmol)을 천천히 적가하였다. 온도를 상온으로 올려 15시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 1% 염산 수용액으로 씻고 물층을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그라피 분리법으로 정제하여 오일상태로 목적화합물(180mg, 78% 수율)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.25(s, 3H), 4.41(d, 2H), 7.13-7.64(m, 13H), 8.41(brs, 1H)
m/e; 418(M+)
실시예 8 페닐)-아세트아미드의 제조
실시예 5의 방법에 의하여 제조된 0.49mmol)을 디클로로메탄(5ml)에 녹인 후 0℃에서 N-메틸 모포린(65㎕, 0.59mmol)과 이소부틸클로로포메이트(69㎕, 0.53mmol)를 차례로 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후 반응 혼합물에 0℃에서 2-플루오르 아닐린(49㎕, 0.51mmol)을 천천히 적가하였다. 온도를 상온으로 올려 15시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 1% 염산 수용액으로 씻고 물층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그라피 분리법으로 정제하여 오일상태로 목적화합물(130mg, 63% 수율)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.33(s, 3H), 4.49(dd, 2H), 6.82-7.71(m, 11H), 8.20-8.43(m, 2H), 8.43-8.67(brs, 1H)
m/e; 418(M+)
실시예 9 페닐)-아세트아미드의 제조
실시예 5의 방법에 의하여 제조된 0.65mmol)을 디클로로메탄(5ml)에 녹인 후 0℃에서 N-메틸 모포린(86㎕, 0.78mmol)과 이소부틸클로로포메이트(92㎕, 0.71mmol)를 차례로 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후 반응 혼합물에 0℃에서 4-플루오르 아닐린(65㎕, 0.68mmol)을 천천히 적가하였다. 온도를 상온으로 올려 15시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 1% 염산 수용액으로 씻고 물층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그라피 분리법으로 정제하여 오일상태로 목적화합물(160mg, 62% 수율)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.34(s, 3H), 4.31(d, 1H), 4.51(d, 1H), 6.88(d, 1H), 6.92(d, 1H), 7.18-7.68(m, 11H), 8.31(brs, 1H)
m/e; 402(M+)
실시예 10 2-(5-페닐-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-벤조[e][1,2,4]트리아제핀-3-일)-N-(3-메틸 페닐)-아세트아미드의 제조
실시예 5의 방법에 의하여 제조된 0.65mmol)을 디클로로메탄(5ml)에 녹인 후 0℃에서 N-메틸 모포린(86㎕, 0.78mmol)과 이소부틸클로로포메이트(92㎕, 0.71mmol)를 차례로 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후 반응 혼합물에 0℃에서 3-메틸 아닐린(73㎕, 0.68mmol)을 천천히 적가하였다. 온도를 상온으로 올려 15시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 1% 염산 수용액으로 씻고 물층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그라피 분리법으로 정제하여 오일상태로 목적화합물(180mg, 70% 수율)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.25(s, 3H), 3.35(s, 3H), 4.28(d, 1H), 4.58(d, 1H), 6.78-7.69(m, 13H), 8.14(brs, 1H)
m/e; 398(M+)
실시예 11 2-(5-페닐-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-벤조[e][1,2,4]트리아제핀-3-일)-N-(4-메톡시 페닐)-아세트아미드의 제조
실시예 5의 방법에 의하여 제조된 0.45mmol)을 디클로로메탄(5ml)에 녹인 후 0℃에서 N-메틸 모포린(59㎕, 0.54mmol)과 이소부틸클로로포메이트(65㎕, 0.50mmol)를 차례로 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후 반응 혼합물에 0℃에서 4-메톡시 아닐린(58mg, 0.47mmol)을 천천히 적가하였다. 온도를 상온으로 올려 15시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 1% 염산 수용액으로 씻고 물층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그라피 분리법으로 정제하여 오일상태로 목적화합물(80mg, 43% 수율)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.33(s, 3H), 3.73(s, 3H), 4.43(d, 1H), 4.53(d, 1H), 6.67-7.70(m, 13H), 8.06(brs, 1H)
m/e; 414(M+)
실시예 12 페닐)-아세트아미드의 제조
실시예 6의 방법에 의하여 제조된 0.58mmol)을 디클로로메탄(5ml)에 녹인 후 0℃에서 N-메틸 모포린(77㎕, 0.70mmol)과 이소부틸클로로포메이트(83㎕, 0.64mmol)를 차례로 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후 반응 혼합물에 0℃에서 3-메틸 아닐린(66㎕, 0.61mmol)을 천천히 적가하였다. 온도를 상온으로 올려 15시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 1% 염산 수용액으로 씻고 물층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그라피 분리법으로 정제하여 고체상태로 목적화합물(170mg, 68% 수율)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.27(s, 3H), 3.32(s, 3H), 4.28(d, 1H), 4.52(d, 1H), 6.82-7.69(m, 12H), 8.14(brs, 1H)
m/e; 432(M+)
실시예 13 페닐)-아세트아미드의 제조
실시예 6의 방법에 의하여 제조된 0.58mmol)을 디클로로메탄(5ml)에 녹인 후 0℃에서 N-메틸 모포린(77㎕, 0.70mmol)과 이소부틸클로로포메이트(83㎕, 0.64mmol)를 차례로 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후 반응 혼합물에 0℃에서 4-클로로 아닐린(78mg, 0.61mmol)을 천천히 적가하였다. 온도를 상온으로 올려 15시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 1% 염산 수용액으로 씻고 물층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그라피 분리법으로 정제하여 고체상태로 목적화합물(170mg, 65% 수율)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.32(s, 3H), 4.29-4.43(m, 2H), 7.11-7.68(m, 12H), 8.45(brs, 1H)
m/e; 452(M+)
실시예 14 페닐)-아세트아미드의 제조
실시예 6의 방법에 의하여 제조된 0.58mmol)을 디클로로메탄(5ml)에 녹인 후 0℃에서 N-메틸 모포린(77㎕, 0.70mmol)과 이소부틸클로로포메이트(83㎕, 0.64mmol)를 차례로 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후 반응 혼합물에 0℃에서 4-플루오르 아닐린(58㎕, 0.61mmol)을 천천히 적가하였다. 온도를 상온으로 올려 15시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 1% 염산 수용액으로 씻고 물층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그라피 분리법으로 정제하여 오일상태로 목적화합물(173mg, 69% 수율)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.32(s, 3H), 4.31-4.45(m, 2H), 6.88-7.68(m, 7H), 8.36(brs, 1H)
m/e; 436(M+)
실시예 15 제조
실시예 6의 방법에 의하여 제조된 0.58mmol)을 디클로로메탄(5ml)에 녹인 후 0℃에서 N-메틸 모포린(77㎕, 0.70mmol )과 이소부틸클로로포메이트(83㎕, 0.64mmol)를 차례로 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후 반응 혼합물에 0℃에서 아닐린(56㎕, 0.61mmol)을 천천히 적가하였다. 온도를 상온으로 올려 15시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 1% 염산 수용액으로 씻고 물층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그라피 분리법으로 정제하여 오일상태로 목적화합물(150mg, 62% 수율)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.31(s, 3H), 4.29(d, 1H), 4.49(d, 1H), 6.98-7.69(m, 13H), 8.27(brs, 1H)
m/e; 418(M+)
실시예 16 페닐)-아세트아미드의 제조
실시예 6의 방법에 의하여 제조된 0.44mmol)을 디클로로메탄(5ml)에 녹인 후 0℃에서 N-메틸 모포린(58㎕, 0.53mmol)과 이소부틸클로로포메이트(62㎕, 0.48mmol)를 차례로 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후 반응 혼합물에 0℃에서 2-메틸 아닐린(49㎕, 0.46mmol)을 천천히 적가하였다. 온도를 상온으로 올려 15시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 1% 염산 수용액으로 씻고 물층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그라피 분리법으로 정제하여 고체상태로 목적화합물(130mg, 68% 수율)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.82(s, 3H), 3.31(s, 3H), 4.39(dd, 2H), 6.91-7.65(m, 12H), 8.19(brs, 1H)
m/e; 432(M+)
본 발명의 구조식 (I)의 화합물의 분자구조는 적외선 분광법, 적외선-가시광선 분광법, 핵자기공명스펙트럼, 질량 분광법과 대표적인 화합물의 원소분석의 계산치와 실측치의 비교에 의해 확인되었다.
본 발명에 따른 상기 구조식 (I)로 표시되는 벤조[e][1,2,4]트리아제핀 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 진정작용에 의한 위산분비 억제능력을 보유하고 있어 위궤양 치료제로서 매우 유용하다. 따라서 본 발명에서는 상기 신규 벤조[e][1,2,4]트리아제핀 유도체를 유효성분으로 하는 약제 조성물을 포함하는 바, 이들 약제 조성물은 상기 구조식 (I)의 화합물에 약제학적으로 수용 가능한 무독성인 담체, 보강제 및 부형제를 첨가하여 경구 투여 또는 비경구 투여될 수 있다.
상기 구조식 (I)로 표시되는 화합물을 유효성분으로 하는 약제 조성물은 경구 투여용 제형, 예를 들면 정제, 트로케제(troches), 로렌지(lozenge), 수용성 또는 유성현탁액, 조제분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제(elixirs)로 제제화된다. 정제 및 캡슐 등의 제형으로 제제하기 위해 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분과 같은 붕괴제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜 왁스와 같은 윤활유가 함유된다. 캡슐제형의 경우는 상기에서 언급한 물질 이외에도 지방유와 같은 액체 담체를 함유한다.
또한 상기 구조식 (I)로 표시되는 화합물을 유효성분으로 하여 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식에 의한다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여는 상기 구조식 (I)의 화합물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제제한다.
제제예 1 시럽제의 제조방법
본 발명의 벤조[e][1,2,4]트리아제핀 유도체 및 이들의 약학적으로 허용되는 엄을 유효성분 2%(중량/부피)로 함유하는 시럽은 다음과 같은 방법으로 제조한다.
벤조[e][1,2,4]트리아제핀 유도체의 산부가염, 사카린, 당을 온수 80g에 용해시켰다. 이 용액을 냉각시킨 후, 여기에 글리세린, 사카린, 향미료, 에탄올, 소르브산 및 증류수로 이루어진 용액을 제조하여 혼합하였다. 이 혼합물에 물을 첨가하여 100ml가 되게 하였다. 상기 부가염은 실시예에 의한 다른 염으로 대치시킬 수 있다.
상기 시럽제의 구성성분은 다음과 같다.
2-(5-페닐-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-벤조[e][1,2,4]트리아제핀-3-일)-N-(4-클로로 페닐)-아세트아미드·HCl 염 ········2g
사카린 ·················· 0.8g
당 ····················25.4g
글리세린 ················· 8.0g
향미료 ··················0.04g
에탄올 ·················· 4.0g
소르브산 ················· 0.4g
증류수 ·················· 정량
제제예 2 정제의 제조방법
유효성분 15mg이 함유된 정제는 다음과 같은 방법으로 제조한다.
2-(5-페닐-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-벤조[e][1,2,4]트리아제핀-3-일)-N-(4-클로로 페닐)-아세트아미드·HCl 염 250g을 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고, 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
상기 정제의 구성성분은 다음과 같다.
2-(5-페닐-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-벤조[e][1,2,4]트리아제핀-3-일)-N-(4-클로로 페닐)-아세트아미드·HCl 염 ········· 250g
락토오스 ···················175.9g
감자전분 ····················180g
콜로이드성 규산 ·················32g
10% 젤라틴 용액
감자전분 ····················160g
활석 ······················ 50g
스테아린산 마그네슘 ··············· 5g
제제예 3 주사액제의 제조방법
유효성분 10mg을 함유하는 주사액제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
2-(5-페닐-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-벤조[e][1,2,4]트리아제핀-3-일)-N-(4-클로로 페닐)-아세트아미드·HCl 염 1g, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르브산 0.1g을 증류수에 용해시켜서 100ml을 만들었다. 이 용액을 병에 넣고, 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.
상기 주사액제의 구성성분은 다음과 같다.
2-(5-페닐-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-벤조[e][1,2,4]트리아제핀-3-일)-N-(4-클로로 페닐)-아세트아미드·HCl 염 ·········1g
염화나트륨 ················· 0.6g
아스코르브산 ················ 0.1g
증류수····················정량
구조식(I)로 표시되는 화합물의 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여 형태, 건강상태 및 질환정도 등에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 성인남자를 기준으로 했을 때 1일 투여량은 15-25mg이 바람직하다.
본 발명의 구조식 (I)의 벤조[e][1,2,4]트리아제핀 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염이 CCK 수용체의 길항제로서 작용하는 것을 확인하기 위하여 기니피그(guinea pig)의 대뇌 피질로부터 분리한 마이크로좀 분획을 사용하여 CCK 수용체에 대한 각 약물의 효과와 수용체-리간드의 상호관계를 실험하였다.
본 실험에서는 방사선 동위원소가 부착된 리간드를 사용하여 수용체와 반응시킨 후 유리섬유필터로 여과하는 과정을 거쳐 결합하지 않은 여분의 리간드를 제거한 후 세척된 여과디스크에 잔존하는 동위원소의 양을 측정하여 수용체에 대한 리간드의 결합반응을 정량하고 이를 이용하여 약물의 효과를 결정한다.
실험예 1 생체약리활성 검색
1 CCK 수용체의 분리
실험 동물로 350-450g의 기니피그를 사용하였으며 모든 실험과정은 특별한 언급이 없는 한 4℃에서 실행되었다. CCK 수용체를 분리하기 위하여 실험동물로부터 대뇌를 적출하여 수질과 그의 조직을 제거한 후 이를 트리스 완충액(50mM Tris, 5mM MgCl2, pH 7.2)으로 세척하고 잘게 자른 후 동일한 완충액으로 테프론 막자를 이용하여 조직을 분쇄하였다. 그 뒤 50 Xg로 5분간 원심분리하여 침전물을 제거하고 상등액을 합쳐서 다시 40,000 Xg로 15분간 원심분리하였다. 상등액을 제거한 최종 침전물을 HEPES 완충액(20mM HEPES, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, 0.25mg/ml 바시트라신, 0.36M NaCl, 0.015M KCl, pH 6.5)으로 세척한 후 다시 40,000 Xg로 15분간 원심분리하여 상등액을 제거한 후 -70℃에 보관하였다.
2 약물효과 측정
1) 수용체 현탁액의 조제
보관된 침전물을 적당량의 완충시험액(20mM HEPES, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, 0.25mg/㎖ 바시트라신, 0.36M NaCl, 0.015M KCl, pH 6.5)으로 현탁시키고 단백질 함량을 바이오 래드사의 DC 단백질 분석 키트(Bio-Rad DC Protein Assay Kit)로 측정한 후 3-4mg/㎖ 농도로 조정하였다. 이 때 수용체의 함량으로 대변되는 각 조직에 따른 단백질 농도 의 설정은 별도의 기초 실험을 통하여 결정한 것이며 그 후 보빈 세럼 알부민(bovine serum albumin; BSA)을 0.25%가 되도록 가한 다음 실험에 사용하였다.
2) 약리활성 검색
반응의 최종부피는 0.5㎖이었으며 여기에 50㎕의 핫-리간드(hot-ligand)와 10㎕의 시험약물이 포함되게 하였다. 우선 100㎕의 수용체 현탁액을 첨가하여 37℃에서 60분간 배양시켰다. 1단계 약효 검색에서는 두 농도에 대하여 약물의 수용체에 대한 길항 작용을 검색하였다.
1시간 동안 배양 후 BSA와 바시트라신(Bacitracin)을 생략한 3ml의 차가운 완충시험액으로 반응을 종료시키고 유리섬유필터(GF/C)를 이용하여 브란델 세포 수확기 시스템(Brandel cell harvester system)으로 수용체에 결합된 동위원소를 분리한 후 세척하고 여과 디스크에 잡힌 방사능을 용액신티레이션 계수관으로 측정하였다.
3) 자료처리
상기 실험의 결과는 다음과 같은 식으로 처리된 자료로 나타내었다.
[수학식 1]
T(total) : 약물 미처리 반응 생성물의 DPM
S(sample): 약물 처리 반응 생성물의 DPM
B(blank) : 공시험의 DPM
실험 결과(in vitro test)는 다음 표 2에 나타내었다.
[표 2]
상기 실험에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 화합물은 CCK 수용체와 결합함으로써 CCK의 활성을 효과적으로 억제하는 것을 알 수 있다.
[발명의효과]
본 발명에 따른 구조식 (I)의 벤조[e][1,2,4]트리아제핀 유도체 및 이의 산부가염은 진정작용에 의한 위산분비 억제능력을 보유하고 있어 위궤양 치료제로서 매우 유용하다. 더우기 본 발명에 의한 물질은 진정 효과를 갖는 것으로서 각종 스트레스성 요인에 의한 위장관궤양, 특히 재발성 환자의 치료에 효과적일 수 있다.
또한 본 발명에 의한 물질은 수용성 및 경구흡수율이 낮은 기존의 1,4-디아제핀 고리를 갖는 화합물의 문제점을 개선하여 수용성 및 경구흡수율의 증가를 도모하였다.
Claims (11)
- 다음 구조식 (I)로 표시되는 벤조[e][1,2,4]트리아제핀 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.[화학식 1]상기 식에서 R1은 수소, 할로겐, C1-C4의 알킬기 또는 C1-C4의 알콕시기이고,R2는 수소, C1-C4의 알킬기, -COR5 또는 -CONR6R7이고,R3는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4의 알킬기 또는 C1-C4의 알콕시기이고,R4는 히드록시, C1-C4의 알콕시기, -NR6R7, 페닐기 또는 치환된 페닐기이고,R5는 히드록시, C1-C4의 알킬기, C3-C6의 시클로알킬기 또는 C1-C4의 알콕시기이고,R6 와 R7은 서로 같거나 다른 것으로 수소, C1-C4의 알킬기, C1-C4의 시클로알킬기, 페닐기 또는 치환된 페닐기이고,n은 0-2이다.상기에서 치환된 페닐기의 치환기는 C1-C4의 알킬기, C1-C4의 할로알킬기, C1-C4의 알콕시기, 히드록시기 또는 할로겐을 의미한다.
- 제 1항에 있어서, R1은 수소 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 벤조[e][1,2,4]트리아제핀 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제 2항에 있어서, R2는 수소 또는 아실아미드인 것을 특징으로 하는 벤조[e][1,2,4]트리아제핀 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제 3항에 있어서, R3는 수소 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 벤조[e][1,2,4]트리아제핀 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제 4항에 있어서, R4는 할로겐이나 메틸기로 치환된 페닐아미노기인 것을 특징으로 하는 벤조[e][1,2,4]트리아제핀 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 구조식 (I)로 표시되는 벤조[e][1,2,4]트리아제핀 유도체의 도입기로 유용한 다음 구조식(Ⅳ)로 표시되는 화합물
- 구조식 (I)로 표시되는 벤조[e][1,2,4]트리아제핀 유도체의 도입기로 유용한 다음 구조식(Ⅴ)로 표시되는 화합물
- 구조식 (I)로 표시되는 벤조[e][1,2,4]트리아제핀 유도체의 도입기로 유용한 다음 구조식(Ⅵ)으로 표시되는 화합물
- 구조식(I)로 표시되는 벤조[e][1,2,4]트리아제핀 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하고 있는 것을 특징으로 하는 CCK 수용체 길항제로서의 제약 조성물
- 제 9항에 있어서, 위장질환 치료제 또는 신경 안정제용 제약 조성물
- ⅰ) 구조식 (Ⅱ)의 2-이미노벤조페논과 할로겐 또는 적절히 치환된 페녹시기를 가진 클로로포메이트를 반응시켜 구조식 (Ⅲ)의 화합물을 얻는 과정,ⅱ) 구조식 (Ⅲ)의 화합물에 알킬(또는 페닐) 히드라지노아세테이트를 반응시켜 제 6항의 구조식 (Ⅳ)의 화합물을 얻는 과정,ⅲ) 구조식 (Ⅳ)의 화합물에서 할로겐화 알킬을 반응시켜 제 7항의 구조식 (Ⅴ)의 화합물을 얻는 과정,ⅳ) 구조식 (Ⅴ)의 화합물을 가수분해하여 제 8항의 구조식 (Ⅵ)의 화합물을 얻고 이로부터 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 얻는 과정, 또는 구조식 (Ⅴ)의 화합물에서 직접 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 얻는 과정을 포함하는 구조식 (Ⅰ)의 화합물의 제조방법
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Legal Events
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