KR19980077253A - 선택적 트롬빈 억제제 - Google Patents
선택적 트롬빈 억제제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR19980077253A KR19980077253A KR1019970014287A KR19970014287A KR19980077253A KR 19980077253 A KR19980077253 A KR 19980077253A KR 1019970014287 A KR1019970014287 A KR 1019970014287A KR 19970014287 A KR19970014287 A KR 19970014287A KR 19980077253 A KR19980077253 A KR 19980077253A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- compound
- thrombin
- acid
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- -1 azido compound Chemical class 0.000 claims description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- OCUALGGRTZGVPG-UHFFFAOYSA-N hydrazinylidenemethanesulfonic acid Chemical compound NN=CS(O)(=O)=O OCUALGGRTZGVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 abstract description 31
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 abstract description 31
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 abstract description 2
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 20
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 17
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 17
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWZIAXQTHQFMHZ-UHFFFAOYSA-N 1-azido-2-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1N=[N+]=[N-] PWZIAXQTHQFMHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229960000182 blood factors Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZWGGRIVPTXYGU-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-azidophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 PZWGGRIVPTXYGU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLSFONZMRDMQLU-UHFFFAOYSA-N 1-azido-3-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC(N=[N+]=[N-])=C1 OLSFONZMRDMQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEGXJLLXAKNJOU-UHFFFAOYSA-N 1-azido-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 ZEGXJLLXAKNJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010080798 N(alpha)-(2-naphthylsulfonylglycyl)-4-amidinophenylalanine piperidide Proteins 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGSLDDOBXMFMHO-JSYSIMMRSA-N N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)O.NCC(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O Chemical compound N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)O.NCC(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O HGSLDDOBXMFMHO-JSYSIMMRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IERDPZTZIONHSM-UHFFFAOYSA-N O=C1OCCN1[ClH]P(=O)[ClH]N1C(OCC1)=O Chemical compound O=C1OCCN1[ClH]P(=O)[ClH]N1C(OCC1)=O IERDPZTZIONHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050006955 Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- UBLYEVLMRSPMOG-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethanamine Chemical compound NCC1CCCC1 UBLYEVLMRSPMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXJLEPWWWZERM-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1CCCC1 MSXJLEPWWWZERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamidopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(NC(C)=O)C(=O)OCC ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 트롬빈 억제제로 유용한 신규 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 트롬빈을 선택적으로 억제하여 강력한 혈전생성 억제효과를 나타내는 하기 화학식 1 의 신규한 술포닐 유도체, 그의 제조방법 및 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 혈액응고 예방 또는 각종 혈전증 치료를 위한 의약조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서,
R1은 치환되거나 비치환된 나프탈렌을 나타낸다.
Description
본 발명은 트롬빈 억제제로 유용한 신규 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 트롬빈에 대한 선택성이 높고 강력한 혈전생성 억제효과를 나타내는 하기 화학식 1 의 신규한 술포닐 유도체, 그의 제조방법 및 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 혈액응고 예방 또는 각종 혈전증 치료를 위한 의약조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서,
R1은 치환되거나 비치환된 나프탈렌을 나타낸다.
일반적으로 혈액응고 과정에는 여러가지 복잡한 효소반응이 관여하고 있는 것으로 알려져 있다. 그리고, 마지막 단계는 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시키는 반응을 포함하고 있다. 이 과정에서 생성된 트롬빈은 혈소판을 활성화시키고, 섬유소원을 섬유소로 바꾸는 등의 역할을 수행하는데, 이때 생성된 섬유소는 중합반응에 의해 고분자물질로 바뀌고, 활성화된 혈액인자 XIII 에 의해 교차결합되어 불용성 응혈이 된다. 트롬빈은 또한 혈액응고 과정에 참여하는 혈액인자 V 와 VIII 을 활성화시키는 역할도 하여 혈액응고 반응을 더욱 가속화시킨다. 따라서, 트롬빈의 억제제는 효과적인 항응혈제로 작용하는 동시에, 혈소판 활성을 억제하고 섬유소 생성 및 안정화를 막을 수 있으므로 오래 전부터 트롬빈 활성을 억제할 수 있는 신규한 물질을 개발함으로써 혈액응고를 예방하고 각종 혈전증을 치료하기 위한 방법이 모색되어 왔다.
그러나, 단순히 트롬빈을 억제할 수 있다는 점만으로는 효과적인 항응혈제로 사용하는데 제약이 따른다. 그 이유는 트롬빈이 트립신과 유사한 세린계 단백질 분해효소이므로, 효과적인 트롬빈 억제제는 트립신에 대한 억제효과도 높은 특징이 있기 때문이다. 인체내, 특히 혈액내에는 트립신과 유사한 세린계 단백질 분해효소(대표적인 예: 플라스민)가 다양하게 존재하고 있기 때문에 트롬빈 억제제를 개발함에 있어서는 이러한 세린계 단백질 분해효소를, 특히 트립신을 상대적으로 덜 억제하는 성질을 갖도록 하는 것이 매우 중요하다.
이러한 사정하에서 트롬빈을 효과적으로 억제하는 동시에 트립신에 대한 억제활성이 낮은 선택적 트롬빈 억제제를 개발하고자 하는 연구가 광범위하게 이루어 졌다.
효과적인 트롬빈 억제제로서 개발된 대표적인 화합물로는 첫째 아릴설포닐알지닌계 화합물인 하기 화학식 8 의 아가트로반(Argatroban)을 들 수 있다(참조: US 4258192 및 US 4201863).
[화학식 8]
이 화합물은 트립신 대비 트롬빈 억제효과가 250 배로 보고 되었으며, 이미 1990 년에 일본에서 상품화되었다(참조: Biochemistry 1984, 23, 85-90). 그러나 이 화합물은 매우 복잡한 합성과정을 거쳐야만 제조할 수 있으며, 경구투여용으로는 전혀 활성이 없다는 단점을 가지고 있다.
또한, 트롬빈 억제제로서 벤즈아미딘계 아릴설포닐 화합물인 하기 화학식 9 의 NAPAP 도 개발되었는데, 이 화합물은 합성이 용이할 뿐 아니라 효과적인 트롬빈 억제제임에도 불구하고 트립신 대비 트롬빈 억제효과가 50 배 정도 밖에 안된다는 문제점이 있다[참조: J. Biol. Chem. 1991, 266, 20085-20093].
[화학식 9]
한편 트립신 대비 트롬빈에 대한 선택성이 개선된 하기 화학식 10 의 Ro46-6240 화합물도 강력한 트롬빈 억제제로서 보고되었는데, 이 화합물은 정맥주사용 제제로서의 개발가능성을 보여 주고 있으나, 혈중반감기가 짧아서 경구투여제로서의 개발가능성은 없다(참조: J. Med. Chem. 1994, 37, 3889-3901).
[화학식 10]
또한 최근에 특정의 피페라자이드계 화합물이 트롬빈에 대한 억제활성을 나타내며 이들 화합물은 쥐에서 경구투여가 일부 가능한 것으로 보고되었으나, 트립신 대비 트롬빈에 대한 선택성은 매우 낮다[참조: WO 94/18185].
이에 본 발명자들은 합성이 비교적 용이하고 트롬빈 억제활성이 뛰어나며 트립신 대비 트롬빈에 대한 선택성이 현저히 향상된 화합물을 개발하기 위해 오랫동안 집중적인 연구를 수행하여 왔다. 그 결과, 상기 정의된 화학식 1 의 화합물이 이러한 목적을 효과적으로 달성할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 트롬빈에 대한 선택성이 높은 신규한 트롬빈 억제제 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 혈액응고 예방 및 각종 혈전증 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 이하에서 더욱 구체적으로 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 수화물, 용매화물 및 이성체에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서,
R1은 치환되거나 비치환된 나프탈렌을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화학식 1 의 화합물은 R1이 비치환된 나프탈렌을 나타내는 화합물이다.
본 발명에 따르는 화학식 1 의 대표적인 화합물에는 다음과 같은 화합물이 포함된다:
1.
2.
본 발명에 따른 화학식 1 의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수도 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 나프탈렌술폰산 등과 같은 술폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다.
한편, 본 발명에 따른 화합물은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로 라세미 화합물, 부분입체이성체 혼합물 및 개개의 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 상기 정의된 화학식 1 의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면 상기 정의된 화학식 1 의 화합물은 하기 화학식 2 의 아지도 화합물을 환원시켜 하기 화학식 3 의 아민 화합물을 생성시키고, 생성된 화학식 3 의 아민 화합물을 아미노이미노메틸술폰산()과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 2]
[화학식 3]
상기식에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따르는 화학식 1 의 화합물의 제조방법은 다음 반응식 1 로 표시할 수 있다.
[반응식 1]
상기 반응식 1 에 도시한 바와 같이, 본 발명에 따르는 화학식 1 의 화합물은 중간체인 화학식 2 의 아지도 화합물을 환원시켜 화학식 3 의 아민 화합물을 생성시키고, 이 화학식 3 의 아민 화합물을 아미노이미노메틸술폰산()과 반응시켜 목적하는 화학식 1 의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 2 의 화합물의 환원반응은 통상적인 환원방법중의 어느 것이나를 사용하여 수행할 수 있지만, 바람직하게는 메탄올 용매의 존재하에서 활성화된 팔라듐-탄소 촉매의 존재하에서 환원반응을 수행한다.
화학식 2 의 화합물의 환원반응에 의해 수득된 화학식 3 의 아민 화합물은 계속해서 아미노이미노메틸술폰산과 반응시켜 목적하는 화학식 1 의 화합물을 생성시킨다. 이 반응에서 반응량, 반응온도, 반응시간 등을 포함한 반응조건은 특정의 반응물질에 따라 당업계의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 반응온도는 다양하게 변화시킬 수 있으나, 0℃ 내지 50℃ 에서 반응을 수행하는 것이 특히 바람직하다. 또한 반응시간은 일반적으로 5 내지 20 시간이 소요되나, 바람직하게는 6 내지 12 시간 동안 반응을 수행한다.
본 반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를들면 크로마토그라피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
상기 반응식 1 에서 화학식 1 의 화합물을 제조하는데 중간체로 사용된 화학식 2 의 아지도 화합물은 예를들어, 하기 화학식 4 의 디에틸아세트아미도 말로네이트 화합물을 아지도브로모메틸벤젠과 반응시켜 화학식 5 의 화합물을 생성시키고, 이 화학식 5 의 화합물을 사이클로펜틸-메틸아민과 반응시켜 화학식 6 의 화합물을 생성시킨 후, 이 화학식 6 의 화합물을 화학식 7 의 술포닐클로라이드 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
상기식에서, R1은 상기 정의한 바와 같고, P 는 벤질옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐 또는 트리틸 그룹 등과 같은 통상적인 아미노 보호그룹을 나타낸다.
상기한 바와 같은 화학식 2 화합물의 제조방법은 다음의 반응식 2 로 나타낼 수 있다.
[반응식 2]
반응식 2 에 따르면 아지도브로모메틸벤젠과 같은 아지도 화합물을 화학식 4 의 말로네이트 유도체의 C-α 위치에 도입한 후, 가수분해, 탈탄산화 및 아미노 보호그룹을 도입하여 화학식 5 의 화합물을 제조하고, 이어서 아민기를 커플링시켜 화학식 6 의 화합물을 제조한다. 이 화학식 6 의 화합물의 아미노기를 탈보호시키고 화학식 7 의 술포닐클로라이드 화합물과 반응시켜 N-위치에 술폰아미도 그룹을 형성시킴으로써 목적하는 화학식 2 의 중간체 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 2 에서 화학식 5 의 화합물과 아민 그룹의 커플링반응을 위해 사용될 수 있는 공지의 커플링시약에는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 3-에틸- 3'-(디메틸아미노)-프로필카보디이미드(EDC), 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산클로라이드(BOP-Cl), 디페닐포스포릴아지드(DPPA) 등이 포함되나, 단 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한 이 반응에서 화학식 5 의 카복실산 화합물은 그대로 사용할 수도 있으나, 바람직하게는 그의 반응성 유도체, 예를들면 산 할라이드 및 그밖의 다른 활성화 에스테르 유도체로 전환시켜 커플링반응에 사용함으로써 반응을 촉진시킬 수 있다. 카르복실산의 활성화 유도체는 아민과의 커플링반응에 의해 아미드 결합을 형성하거나, 알콜과의 커플링반응에 의해 에스테르 결합을 형성시키기 위해 필요하다. 이러한 반응성 유도체에는 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있는 통상적인 유도체들이 포함되는데, 예를들어 산 할라이드에는 산 클로라이드가 포함되고, 활성화 에스테르에는 메톡시카보닐클로라이드, 이소부틸옥시카보닐클로라이드 등의 알콕시카보닐할라이드와 커플링 시약으로 부터 유도된 카복실산의 무수물, N-하이드록시프탈이미드-유도된 에스테르, N-하이드록시숙신이미드-유도된 에스테르, N-하이드록시-5-노르보넨-2',3'-디카복시이미드-유도된 에스테르, 2,4,5-트리클로로페놀-유도된 에스테르 등이 포함되나, 단 이들로 제한되는 것은 아니다.
상기 언급한 바와 같이 본 발명에 따른 화학식 1 의 화합물은 트롬빈에 대하여 선택적인 억제효과를 나타내며, 따라서 혈액응고 예방 및 혈전증의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 1 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 혈액응고 예방 및 혈전증 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1㎏ 당 0.001㎎ 내지 10㎎ 의 범위가 바람직하나, 특정환자에 대한 특이용량 수준은 사용될 특정화합물, 개개 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도에 따라 적절히 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 주사용 제제로 제형화하여 투여할 수 있다.
주사용 제제, 예를들면 멸균주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며 멸균 고정오일은 통상적으로 용매 또는 현탁매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용한다.
한편, 본 발명의 화합물을 임상적으로 투여하여 목적하는 항응혈 효과 및 혈전용해효과를 얻고자 하는 경우에, 본 발명에 따른 화학식 1 의 활성화합물은 혈전용해제 및 혈소판 활성 억제제중에서 선택된 1 종 이상의 성분과 동시에 투여를 할 수 있다. 이러한 방식으로 본 발명의 화합물과 혼합하여 투여될 수 있는 혈전용해제로는 t-PA, 유로키나제(Urokinase), 스트렙토키나제(Streptokinase) 등이 포함될 수 있으며, 혈소판 활성 억제제로는 아스피린, 티클로피딘(Ticlopidin), 클로피드로겔(Clopidrogel), 7E3 단일항체 등이 포함된다.
그러나, 혈전의 치료 및 예방을 목적으로 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 제제는 상술된 것으로 제한되는 것은 아니며, 혈전의 치료 및 예방에 유용한 제제라면 어떠한 것도 포함될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명의 범위가 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
제조예 1
사이클로펜틸-메틸아민 염산염의 합성
사이클로펜타논 10㎖ 를 메탄올 50㎖ 에 용해시킨 후, 물 50㎖ 를 가하였다. 여기에 메틸아민 염산염 7.6g 을 가하고 나트륨보로시아노하이드라이드(NaBH3CN) 7.1g 을 가하였다. 반응용액을 pH 6 에서 가열환류시키면서 12 시간 동안 교반하였다. 감압하여 메탄올을 제거한 후, 0℃ 로 냉각시키고 묽은 염산으로 pH 2 로 조정하였다. 반응용액을 디에틸에테르로 3 회 세척하고 수층을 다시 0℃ 로 냉각시키고 6N 수산화나트륨 용액으로 pH 11 로 조정하였다. 여기에 디옥산 50㎖ 를 가하고 t-부틸옥시카보닐 안하이드라이드 37g 을 가하여 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 반응용액을 감압증류하여 용매를 제거하여 30㎖ 정도로 농축하였다. 잔류용액을 에틸아세테이트로 추출하고 산, 염기 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 수득된 흰색 고체를 칼럼크로마토그라피를 이용하여 정제하였다. 수득된 고체를 4N 염산-디옥산 용액 60㎖ 에 용해시켜 30 분간 교반하였다. 감압하여 용매를 제거하고 진공하에서 건조시켜 표제화합물 13.7g 을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD, ppm) δ : 3.50(m, 1H), 2.68(s, 3H), 2.10(m, 2H), 1.86-1.50 (m, 6H)
제조예 2
3-아지도-브로모메틸벤젠의 합성
메타-톨루이딘 10.7g 을 테트라하이드로푸란 200㎖ 및 증류수 20㎖ 에 용해시킨 용액을 0℃ 로 냉각시킨 후, 농염산 58㎖ 를 가하였다. 반응용액에 증류수 100㎖ 에 용해시킨 나트륨나이트라이트 9.6g 을 30 분 동안에 걸쳐 적가하고 30 분 더 교반한 후에 나트륨아자이드 9.1g 을 가하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응용액에 디에틸에테르 500㎖ 를 가하고 포화식염수로 3 회 세척하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액에 클로로포름 200㎖ 를 가해 용해시킨 용액에 N-브로모숙신이미드 17.8g 및 벤조일퍼옥사이드 2.4g 을 가한 후 5 시간 동안 가열환류시켰다. 반응용액을 상온으로 냉각시켜 불용성 물질을 제거하고 감압하에서 농축시킨 후에 잔류물을 칼럼크로마토그라피[용출제: 헥산]시켜 정제된 표제화합물 8.9g 을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, ppm) δ : 7.62(s, 1H), 7.43(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.09(t, 1H), 4.63(s, 2H)
제조예 3
4-아지도-브로모메틸벤젠의 합성
파라-톨루이딘 10.7g 을 사용하여 제조예 2 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물 9.1g 을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm) δ : 7.49(d, 2H), 7.07(d, 2H), 4.58(s, 2H)
Mass(FAB, m/e) : 213(M++1)
제조예 4
(S)-3-(3-아지도페닐)-2-(3 급-부톡시카보닐아미노)-프로피온산의 합성
디에틸아세트아미도말로네이트 8.68g 및 제조예 2 에서 수득한 화합물 8.48g 을 무수 에탄올 150㎖ 에 현탁시킨 용액에 28%-나트륨메톡사이드 용액 8.17g 을 상온에서 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응용액을 가열환류시키면서 증류수 50㎖ 에 용해시킨 가성소다 3.2g 을 1 시간 동안에 걸쳐 적가하고 5 시간 동안 더 교반하였다. 반응용액을 냉각시켜 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물에 증류수 100㎖ 및 에틸아세테이트 100㎖ 를 가해 층을 분리시킨 후, 수층을 pH 2 로 조정하여 생성된 고체를 여과하였다. 여과된 고체를 증류수 200㎖ 에 가하고 pH 6.5 로 조정하여 용해시킨 후 아실레이즈 0.2g 을 가해 37℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 반응용액중의 불용성물질을 제거하고 pH 2 로 조정한 후 에틸아세테이트로 2 회 세척하고 다시 수층을 pH 9 로 조정하여 유지시키면서 부틸옥시카보닐 안하이드라이드 10g 을 천천히 가하였다. 반응이 완결된 후에, 반응용액을 에틸아세테이트로 세척하고 수층을 pH 2 로 조정하여 생성된 고체를 여과한 후, 진공하에서 건조시켜 표제화합물 4.9g 을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm) δ : 7.94(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.21(t, 1H), 4.33(s, 1H), 3.24(m, 1H), 3.06(m, 1H), 1.45(s, 9H)
Mass(FAB, m/e) : 307(M++1)
제조예 5
(S)-3-(4-아지도페닐)-2-(3 급-부톡시카보닐아미노)-프로피온산의 합성
제조예 3 에서 수득한 화합물 8.48g 을 사용하여 제조예 4 에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물 4.7g 을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm) δ : 7.78(d, 2H), 7.59(d, 2H), 7.21(d, 1H), 4.21(s, 1H), 3.19(m, 1H), 2.94(m, 1H), 1.32(s, 9H)
Mass(FAB, m/e) : 307(M++1)
제조예 6
(S)-3-(3-아지도페닐)-2-(3 급-부톡시카보닐아미노)-N-사이클로펜틸-N-메틸-프로피온아미드의 합성
제조예 4 에서 수득한 화합물 3.06g 을 테트라하이드로푸란 50㎖ 에 용해시킨 용액을 -20℃ 로 냉각 유지시키면서 N-메틸모폴린 2.2g 및 이소프로필클로로포르메이트 1.37g 을 가하고 30 분 동안 교반한 후에 제조예 1 에서 수득한 화합물 1.35g 을 가하였다. 반응용액을 1 시간 동안에 걸쳐 상온으로 상승시켜 반응을 완결시키고 감압하에서 용매를 제거한 다음, 잔류물에 에틸아세테이트를 가해 희석하고, 1N 염산 수용액 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 차례로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공하에서 건조시켜 표제화합물 3.71g 을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, ppm) δ : 7.63(s, 1H), 7.42(m, 3H), 5.33(m, 1H), 4.93(m, 1H), 3.11(m, 2H), 2.64(d, 3H), 1.88-1.03(m, 17H)
Mass(FAB, m/e) : 388(M++1)
제조예 7
(S)-3-(4-아지도페닐)-2-(3 급-부톡시카보닐아미노)-N-사이클로펜틸-N-메틸-프로피온아미드의 합성
제조예 5 에서 수득한 화합물 3.06g 을 사용하여 제조예 6 에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물 3.58g 을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, ppm) δ : 7.58(d, 2H), 7.30(d, 2H), 5.49(m, 1H), 4.89(m, 1H), 3.08(m, 2H), 2.70(d, 3H), 1.95-1.20(m, 17H)
Mass(FAB, m/e) : 388(M++1)
제조예 8
합성
제조예 6 에서 수득한 화합물 3.5g 을 에틸아세테이트에 포화된 염산 용액 50㎖ 에 가하고 상온에서 1 시간 동안 교반한 후 반응용액을 감압하에서 농축 및 건조시켰다. 건조한 잔류물에 테트라하이드로푸란 50㎖ 를 가하여 용해시킨 용액에 N-메틸모폴린 2.1g 및 2-나프탈렌술포닐클로라이드 2.05g 을 가하여 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 잔류물에 에틸아세테이트를 가해 희석한 후, 1N 염산 수용액 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 차례로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공하에서 건조시켜 표제화합물 3.98g 을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, ppm) δ : 8.83(d, 1H), 8.09-6.75(m, 10H), 6.05(m, 1H), 4.51(m, 1H), 4.01(m, 1H), 2.99(m, 2H), 2.35(d, 3H), 1.62-0.45(m, 8H)
Mass(FAB, m/e) : 478(M++1)
제조예 9
합성
제조예 7 에서 수득한 화합물 3.41g 을 사용하여 제조예 8 에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물 3.51g 을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, ppm) δ : 8.38(d, 1H), 8.0-6.87(m, 10H), 5.92(d, 1H), 4.51(m, 1H), 3.88(m, 1H), 2.98(m, 2H), 2.37(d, 3H), 1.78-0.51(m, 8H)
Mass(FAB, m/e) : 478(M++1)
실시예 1
합성
제조예 8 에서 수득한 화합물 2.1g 을 메탄올 20㎖ 에 용해시킨 용액에 활성화된 팔라듐-탄소 0.2g 을 가하고, 대기압하에서 수소가스를 채운 후에 상온에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 반응용액을 여과하여 불용성물질을 제거하고, 여액에 아미노이미노메틸술폰산 2g 을 가하여 상온에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압하에서 농축시키고 농축액을 HPLC 로 분리 정제하여 표제화합물 1.1g 을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD, ppm) δ : 8.50-7.19(m, 11H), 4.61(m, 1H), 4.19(m, 1H), 2.98(m, 2H), 2.48(d, 3H), 1.71-0.69(m, 8H)
Mass(FAB, m/e) : 494(M++1)
실시예 2
합성
제조예 9 에서 수득한 화합물 3g 을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물 2.05g 을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD, ppm) δ : 8.47-7.09(m, 11H), 4.58(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.01(m, 2H), 2.51(d, 3H), 1.91-0.73(m, 8H)
실험예 1 : 트롬빈 저해제의 억제활성
본 발명의 화합물인 트롬빈 억제제의 효소억제효과는 효소와 반응하여 색을 생성하는 기질을 사용하여 분광광도법으로 측정된 속도상수 Ki 및 Ks 로 결정하였다. 속도상수 Ki 값은 효소와 기질 및 억제제를 동시에 가하였을 경우에 억제제가 효소활성을 억제하는 정도를 나타낸 것이고, 속도상수 Ks 값은 효소와 저해제를 미리 일정 시간 동안 반응시킨 다음 기질을 가수분해하는 속도를 측정하여 얻은 값이다. 트롬빈이 기질인 크로모자임 TH(토실-Gly-Pro-Arg-4-니트로아닐리드아세테이트)를 가수분해하면 파라-니트로아닐리드가 생성된다. 이렇게 생성되는 노란색의 파라-니트로아닐리드의 양을 시간에 따른 흡광도의 변화로 측정하였다. 이 속도로 부터 효소의 활성을 측정할 수 있으며, 억제제의 효소활성 억제능력을 측정할 수 있다.
트롬빈에 대한 본 발명에 따르는 억제제의 효소활성 억제능력은 다음과 같은 방법으로 측정하였다.
1.5㎖ 큐벳에 150mM NaCl, 0.1% PEG8000(폴리에틸렌글리콜, 분자량 약 8000)이 함유되어 있는 0.1M 트리스 완충용액(pH 7.8)을 1160㎕ 씩 가하였다. 기질용액으로는 색소생성기질인 크로모자임 TH 를 디메틸술폭사이드(DMSO)에 10mM 농도로 용해시킨 후 상기 완충용액으로 희석하여 0.1mM 농도가 되도록 제조한 것을 사용하였다. 이렇게 제조한 0.1mM 기질용액 225㎕ 를 큐벳에 가하였다. 억제제 용액으로는 본 발명에 따른 억제제 화합물을 디메틸술폭사이드에 10㎎/㎖ 되게 용해시킨 후 상기 완충용액으로 희석하여 0.1㎎/㎖, 0.01㎎/㎖, 0.001㎎/㎖ 농도로 만든 것을 양이 0 내지 10㎍ 사이가 되게 취한 후 트리스 완충용액으로 전체 부피가 100㎕ 되도록 하여 이미 완충용액과 기질이 들어 있는 큐벳에 가하였다.
실온에서 반응용액이 들어 있는 큐벳에 각각 상기 트리스 완충용액에 0.1㎎/㎖ 농도로 용해시킨 트롬빈(human thrombin) 15㎕ 를 가하여 효소 가수분해반응을 시작하였다. 효소를 가한 순간부터 2 분 동안 반응에 의해 생성되는 파라-니트로아닐리드의 양을 381㎚ 에서의 흡광도의 변화로 모니터하여 반응시간 대 흡광도의 연속 스펙트럼을 도시하였다. 여러 종류의 억제제 농도에 대해 위의 실험을 수행하여 연속 스펙트럼을 얻었다.
각 스펙트럼에서 반응시간 초기 30 초 이내에 기울기로 부터 초기속도 Vi 를 구한 후, 억제제 농도 대비 초기속도의 역수(1/Vi) 그래프를 도시하였다. 그래프 위의 점들을 만족하는 1 차식을 계산해낸 후 그 식의 x 절편으로 부터 하기 효소반응식을 사용하여 Ki 를 계산해 낼수 있다. 이 계산에 사용된 Km 값은 5.2μM 로 일정 효소농도에서 기질의 농도를 변화시킴으로서 구한 것이다.
효소반응식(Michaelis-Menten equation)
상기 효소반응식에서 [I] 는 억제제의 농도를 나타내고, [S] 는 기질의 농도를 의미하며, Vmax 는 최고 초기속도를 의미하고, Km 은 미카엘리스(Michaelis) 상수로 여기에서는 5.2μM 을 의미한다.
속도상수 Ks 는 상기 Ki 를 구할 때 사용한 것과 동일한 용액을 동일한 농도로 사용하였으나 실험방법은 다음과 같다.
즉, 1.5㎖ 용량 큐벳에 완충용액 1160㎕ 를 가하고, 여기에 0.1㎎/㎖ 트롬빈(human thrombin) 용액 15㎕ 및 억제제 용액 100㎕ 를 가하여 실온에서 15 분 동안 방치한 후 0.1mM 기질용액 225㎕ 를 가하면서 2 분 동안 시간의 변화에 따른 흡광도의 변화를 모니터하였다. 얻어진 연속 스펙트럼에서 직선을 나타내는 부분의 기울기를 측정하여 Vs 로 나타낸다. 이 실험을 여러 억제제 농도에서 실행하여 각 억제제 농도에서 Vs 값을 얻어 억제제 농도에 대한 1/Vs 의 그래프를 도시하였다. 그래프 위의 점들을 만족시키는 1 차식을 얻어낸 후 그의 x 절편으로 부터 효소반응식을 이용하여 Ks 값을 결정하였다.
한편, 트립신에 대한 본 발명에 따른 화합물의 억제활성도 상기 트롬빈의 경우에 대해 설명한 바에 따라 실시하여 측정하였다.
기질로는 N-벤조일-발린-글리신-알기닌 파라-니트로아닐리드 하이드로클로라이드의 20μM 용액을 사용하였으며, 억제제는 0 내지 120㎍ 범위내에서 여러가지 농도를 사용하였다. 또한, 트립신은 0.1N HCl 에 용해시킨 것을 실험 직전에 상기 트리스 완충용액으로 45㎍/㎖ 로 만든 후 40㎕ 를 사용하였다. 트롬빈에 대한 실험과 마찬가지로 반응용액의 총부피는 1.5㎖ 로 하고 그밖에도 동일한 방법으로 실험하였으며, Ki 계산에 사용된 Km 값도 동일한 방법으로 결정하였는데 그값은 20.2μM 이었다.
이상 설명한 방법에 따라 트롬빈과 트립신에 대해 측정된 본 발명에 따른 억제제의 효소활성 억제능력 및 트롬빈에 대한 선택성(트립신/트롬빈)은 하기 표 1 에 나타내었다.
[표 1]
억제제의 트롬빈과 트립신에 대한 억제능력
| 화합물(실시예 번호) | 트롬빈에 대한억제능력 | 트립신에 대한억제능력 | 선택성(트립신/트롬빈) |
| 1 | Ks = 39.3nM | ||
| 2 | Ks = 3.1nM | Ks = 23522nM | 3313 |
상기 표 1 에 기재된 결과로 부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따르는 화학식 1 의 화합물은 트롬빈에 대하여 탁월한 억제효과를 나타내며, 또한 트립신 대비 트롬빈의 선택성도 공지의 화합물들에 비해 월등히 우수하다.
Claims (6)
- 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 이성체:[화학식 1]상기식에서,R1은 치환되거나 비치환된 나프탈렌을 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서, R1이 비치환된 나프탈렌을 나타내는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, 및 구성된 그룹중에서 선택된 화합물.
- 하기 화학식 2 의 아지도 화합물을 환원시켜 하기 화학식 3 의 아민 유도체를 생성시키고, 생성된 화학식 3 의 화합물을 아미노이미노메틸술폰산()과 반응시킴을 특징으로 하여 화학식 1 의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법:[화학식 1][화학식 2][화학식 3]상기식에서,R1은 치환되거나 비치환된 나프탈렌을 나타낸다.
- 제 4 항에 있어서, 화학식 2 의 환원반응을 메탄올 용매의 존재하에서 활성화된 팔라듐-탄소 촉매를 사용하여 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 제 1 항에 따르는 화학식 1 의 화합물을 함유하는 트롬빈 억제제 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019970014287A KR19980077253A (ko) | 1997-04-17 | 1997-04-17 | 선택적 트롬빈 억제제 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019970014287A KR19980077253A (ko) | 1997-04-17 | 1997-04-17 | 선택적 트롬빈 억제제 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR19980077253A true KR19980077253A (ko) | 1998-11-16 |
Family
ID=65954421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019970014287A Ceased KR19980077253A (ko) | 1997-04-17 | 1997-04-17 | 선택적 트롬빈 억제제 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR19980077253A (ko) |
-
1997
- 1997-04-17 KR KR1019970014287A patent/KR19980077253A/ko not_active Ceased
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0173034B1 (ko) | 선택적 트롬빈 억제제 | |
| JP4443037B2 (ja) | ペプチド含有α−ケトアミドのシステインおよびセリンプロテアーゼ阻害剤 | |
| NO309810B1 (no) | Arylsulfonylaminobenzenderivater og farmasøytisk sammensetning omfattende samme | |
| EP1115390B1 (en) | Hydroxamate-containing cysteine and serine protease inhibitors | |
| KR0173035B1 (ko) | 선택적 트롬빈 억제제 | |
| US7179835B2 (en) | 2-(3-sulfonylamino-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanamides as factor xa inhibitors | |
| KR19980077253A (ko) | 선택적 트롬빈 억제제 | |
| KR100245806B1 (ko) | 경구투여가 가능한 선택적 트롬빈 억제제 | |
| KR0153490B1 (ko) | 선택적 트롬빈 억제제 | |
| KR100441635B1 (ko) | 경구투여가가능한선택적트롬빈억제제 | |
| CN101724016B (zh) | 一类肽化合物、其制备方法及用途 | |
| KR19980076024A (ko) | 경구투여가 가능한 선택적 트롬빈 억제제 | |
| KR100373373B1 (ko) | 선택적트롬빈억제제 | |
| KR19980077254A (ko) | 선택적 트롬빈 억제제 | |
| KR19980075901A (ko) | 경구투여가 가능한 선택적 트롬빈 억제제 | |
| KR100242263B1 (ko) | 트롬빈 억제제로 유용한 프로피온아미드 또는 프로피온산 에스테르 유도체 | |
| KR100242266B1 (ko) | 캄포 구조를 갖는 신규한 트롬빈 억제제 | |
| CN102924567B (zh) | 一类肽化合物、其制备方法及用途 | |
| KR19980082478A (ko) | 경구투여가 가능한 선택적 트롬빈 억제제 | |
| KR100242264B1 (ko) | N-알킬-n-알콕시아민 구조를 갖는 신규한 트롬빈 억제제 | |
| KR100361827B1 (ko) | 트롬빈 억제제로서 유용한 헤테로사이클릭알라닌 유도체 | |
| KR19980082479A (ko) | 경구투여가 가능한 선택적 트롬빈 억제제 | |
| KR0163671B1 (ko) | N-아릴술포닐-알파-프로파길글리신아미드 유도체 | |
| KR100377557B1 (ko) | 아실 구아니딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제 | |
| KR100405650B1 (ko) | 경구흡수가 뛰어난 펩티드성 트롬빈 억제제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 19970417 |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20000704 Comment text: Request for Examination of Application Patent event code: PA02011R01I Patent event date: 19970417 Comment text: Patent Application |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20020730 Patent event code: PE09021S01D |
|
| N231 | Notification of change of applicant | ||
| PN2301 | Change of applicant |
Patent event date: 20020924 Comment text: Notification of Change of Applicant Patent event code: PN23011R01D |
|
| E601 | Decision to refuse application | ||
| PE0601 | Decision on rejection of patent |
Patent event date: 20021113 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20020730 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |