KR19980077329A - 이중층 약물 함유 제어방출성 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 내부핵 물질 또는 제제에 약물을 봉입시킨 후, 외부를 약물, 피막물질 및 첨가제를 함유하는 피막용액으로 코팅시킨 이중층 약물 함유 제어방출성 제제에 관한 것이다.
약물이 2단계 이상으로 방출되는 경우, 생체주기 리듬 또는 24시간의 주기에 따라 약물의 흡수, 대사 분포 및 배설이 크게 좌우되는 질환에 있어서 약물의 혈중농도가 낮아지는 시간대에는 제제로부터의 약물 방출이 증가하고, 약물의 혈중 농도가 높게 유지되는 시간대에는 제제로부터의 약물 방출을 낮게 함으로써 치료학적 관점에서 약리학적 효능이 극대화된다.
Description
본 발명은 정상 상태의 혈중 농도를 일정하게 유지하여 약물의 치료 효능을 증가시킨 것을 이중층 약물 함유 제어방출성 제제에 관한 것이다.
일반적으로 약물은 인체내에 투입되어 정상 상태의 혈중 농도를 일정하게 유지시킴으로써 약물의 치료학적 효능을 극대화시키고 지속적인 치료를 할 수 있다. 특히 약물의 반감기가 짧은 경우는 혈중농도를 일정하게 유지하기 위한 기술로서 0차 방출 혹은 서방출성 기술이 많이 연구되어 왔다.
그러나 0차 방출 또는 서방출성으로 제조한 약물의 경우 정상상태의 혈중 농도를 일정하게 유지할 수는 있지만, 많은 약물에 있어서 생체 주기 리듬 또는 24시간의 주기에 따라 약물의 흡수, 대사, 분포 및 배설이 크게 좌우되므로 실제 혈중 농도를 일정하게 유지되기 어렵다. 또한 혈중 농도를 일정하게 유지하더라도 약물에 대한 내성이 문제가 되거나, 밤과 낮은 주기에 따라 질환이 변하는 천식, 위장질환, 심혈관계증 또는 관절염 등의 주기성 질환은 24시간 주기로 효능이 변하므로 단순한 0차 방출성 제제로는 약물의 지속적인 치료효과를 얻기 어렵다. 게다가 약물이 정상상태에 이르기 위해서는 적어도 생물학적 반감기의 5~7배의 시간이 소요된다. 이를 해결하기 위해 속방출성 분율 또는 서방출성 약물 분율을 동시에 투약해야 신속하게 정상 상태에 도달할 수 있다. 그러나 이런 경우 2종의 다른 제형을 따로 제조하거나 별도로 혼합해야 하는 번거로움이 있다.
이와 같은 약물들의 예는 아스피린, 클로로페니르아민, 시사프라이드, 글로니딘, 디트로메토르판, 딜티아젬, 에리스로마이신, 이부프로펜, 인도메타신, 이소소르비드 디니트레이트, 페러스 설페이트, 케토프로펜, 멜라토닌, 니페디핀, 온단세트론, 페닐프로판올아민, 살부타몰, 티오필린 또는 벨라파밀 등과 같이 제제학적 관점에서 생물학적 반감기가 짧거나, 치료영역이 좁거나, 약물의 효능이 큰 경우이다.
본 발명자는 상기의 문제점들을 해결하고자 많은 연구와 노력을 한 결과, 종래의 단순히 지속적인 0차 방출성이나 서방출성이 아닌 2단계 이상으로 방출되는 약물이 치료학적 관점에서 약리학적 효능을 극대화할 수 있음을 알게 되어 본 발명을 개발하게 되었다.
약물이 2단계 이상으로 방출되는 경우, 생체주기 리듬 또는 24시간의 주기에 따라 약물의 흡수, 대사, 분포 및 배설이 크게 좌우되는 질환에 있어서 약물의 혈중 농도가 낮아지는 시간대에는 제제로부터의 약물 방출이 증가하고, 약물의 혈중 농도가 높게 유지되는 시간대에는 제제로부터의 약물 방출을 낮게 함으로써 치료학적 관점에서 약리학적 효능이 극대화된다.
본 발명의 목적은 이중층 약물 함유 제어방출성 제제를 제공하는 것이다. 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 내부핵 물질 또는 제제에 약물을 봉입시킨 후, 외부를 약물, 피막물질 및 첨가제를 함유하는 피막용액으로 코팅시킨 이중층 약물 함유 제어방출성 제제에 관한 것이다.
본 발명에 이용가능한 약물로는 생체 주기 리듬에 따라 약물의 혈중 농도 및 효능이 변하는 약물이면 모두 가능하며, 넓게는 소염진통제군, 정신질환계 약물군, 순환혈관계 약물군, 항히스타민 약물군, 기관지치료 약물군 및 내분비계 약물군 등을 들 수 있으며 아래 표 1과 같다.
[표 1]. 생체 주기 리듬에 따라 약물의 혈중 농도 및 효능이 변하는 약물
본 발명에 사용되는 약물함유 내부핵 물질 혹은 제제로는 과립, 비드, 정제 및 환을 들 수 있으며, 내부핵 제제는 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 그러나 난용성 약물의 과립, 환 및 비드를 제조하는 경우에는 약물이 균등하게 가용화 및 분산이 되도록 하기 위하여 계면활성제류, 폴리에틸렌글리콜류, 알콜류 또는 프로필렌글리콜류 등과 같이 약물의 가용화를 목적으로 첨가되는 물질이면 첨가제로서 사용될 수 있다.
한편 피막물질로는 쉐락, 셀룰로스프탈산 유도체(HPMC, MC, HPC, CAP, HPMCP, HPMCAS, PVAP 등), 폴리메타아크릴레이트류 및 중합체(EudragitL30D, RS30D, L100), Aquacoat(에티셀룰로스 함유) 또는 Surelease등을 함유하며 외부피막용으로 젤을 형성할 수 있는 물질인 알긴산나트륨, 구아르 검(guar gum), CMC, 키토산, 펙틴산나트륨, 젤라틴 및 검 트라가칸트(gum tragacant) 등을 사용할 수 있다.
아울러 외부 코팅용액은 피막물질 외에 약물의 가용화를 위하여 적당한 첨가제를 함유할 수 있다. 피막물질이 수용성이고 약물이 난용성 약물인 경우 피막물질에 약물이 균등히 가용화 및 분산이 될 수 있도록 하기 위하여 계면활성제류, 폴리에틸렌글리콜류, 알콜류 및 프로필렌글리콜류 등과 같이 약물의 가용화를 목적으로 첨가되는 물질이면 모두 사용할 수 있다. 피막물질이 유용성이고 약물이 난용성이거나 또는 피막물질이 수용성이고 약물이 수용성이면 가용화를 목적으로 첨가제를 가하지 않아도 된다. 그러나 피막물질이 유용성이고 약물이 수용성이면 약물의 분산 및 섞임성을 도울 수 있는 첨가제류를 더 첨가할 수 있으며, 첨가제로는 계면활성제류, 지방산류, 오일류, 폴리에틸렌글리콜류, 알콜류 및 프로필렌글리콜류 등과 같이 피막물질과 섞일 수 있거나 이런 목적으로 사용되는 물질이면 모두 사용될 수 있다.
본 발명은 약물을 2단계의 0차 또는 1차 방출로 방출시키거나, 약물을 2개층 각각에 봉입하여 신속 방출 후 서방출성으로 방출하게 함으로써 약물의 혈중 농도를 신속히 정상 상태로 올려 준 후 지속시켜 주고, 생체 주기성 약물의 혈중 농도를 생체 주기 리듬 및 24시간 주기에 맞춰 방출하게 하여 정상 상태의 혈중 농도를 일정하게 유지하여 약물의 치료학적 효능을 극대화하고 지속적인 치료 목적을 달성할 수 있으며, 속방출성 및 서방출성 약물이 단일제제(single-unit dosage form)로 되어 있어 간편하게 사용할 수 있는 이점이 있다.
이하 본 발명을 실시예와 함께 상세히 설명하면 다음과 같다. 그러나 본 발명이 실시에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
약물로 멜라토닌 0.3g 및 알긴산나트륨 2g을 100ml의 물에 분산시킨 후, 0.2M CaCl2용액에 떨구어 30분동안 젤화시킨 후 적당히 건조하여 비드를 형성시켰다.
[실시예 2]
실시예 1의 비드 25g을 수용성 EudragitRS30D 고분자 용액 20%에, 멜라토닌 0.3g, 가소제로 디부틸세바케이트(DBS) 20% 및 탈크 20%를 가한 용액으로 유동층 코팅기를 사용하여 코팅하여 이중층에 약물이 봉입된 비드를 형성시켰다.
[실시예 3]
실시예 1의 비드 25g을 수용성 EudragitRS3D 고분자 용액 30%에 멜라토닌 0.3g, 가소제로 디부틸세바케이트(DBS) 20% 및 탈크 20%를 가한 용액으로 유동층 코팅기를 사용하여 코팅하였다.
[실시예 4]
실시예 1의 비드 25g을 수용성 EudragitRS3D 고분자 용액 50%에 0.3g의 멜라토닌, 가소제로 디부틸세바케이트(DBS) 20% 및 탈크 20%를 가한 용액으로 유동층 코팅기를 사용하여 코팅하여 이중층에 약물이 봉입된 비드를 형성시켰다.
[실시예 5]
약물로 이부프로펜 1.0g 및 알긴산나트륨 2g을 100ml의 물에 분산시킨 후 0.2M CaCl2용액에 떨구어 30분동안 젤화시킨 후 적당히 건조하여 비드를 형성시켰다.
[실시예 6]
실시예 5의 비드를 알긴산나트륨 2g 및 이브프로펜 1g을 100ml의 물에 분산시킨 용액에 다시 분산시킨 후 0.2M CaCl2용액에 떨구어 30분동안 다시 젤화시킨 후 적당히 건조하여 이중층 비드를 형성시켰다.
[실시예 7]
실시예 5의 비드를 알긴산나트륨 2g, 이브프로펜 1g, EudragitRS100 4g, 알루미늄트리스테아레이트 0.1g 및 20g의 폴리에틸렌글리콜 400을 100ml의 물에 분산시킨 용액에 다시 분산시킨 후 0.2M CaCl2용액에 떨구어 30분동안 다시 젤화시킨 후 적당히 건조하여 이중층 비드를 형성시켰다.
[실시예 8]
약물로 니페디핀(nifedipine) 1g 및 10g의 폴리에틸렌글리콜 400을 100ml의 물에 균등히 혼화한 후 알긴산나트륨 2g을 가하여 분산 용액을 제조한 후 0.2M CaCl2용액에 떨구어 30분동안 젤화시킨 후 적당히 건조하여 비드를 형성시켰다.
[실시예 9]
실시예 8의 비드 25g을 수용성 EudragitRS30D 고분자 용액 30%에 니페디핀 1g, 폴리에틸렌글리콜 400 10%, 가소제로 디부틸세바케이트(DBS) 10% 및 탈크 40%를 가한 용액으로 유동층 코팅기를 사용하여 코팅하여 이중층에 약물이 봉입된 비드를 형성하였다.
[실시예 10]
약물로 시사프라이드 2g 및 10g의 폴리에틸렌글리콜 400을 100ml의 물에 균등히 혼화한 후 알긴산나트륨 2g을 가하여 분산용액을 제조한 후 0.2M CaCl2용액에 떨구어 30분동안 젤화시킨 후 적당히 건조하여 비드를 형성시켰다.
[실시예 11]
실시예 10의 비드 25g을 수용성 EudragitRS30D 고분자 용액 30%에 시사프라이드 2g, 폴리에틸렌글리콜 400 10%, 가소제로 디부틸세바케이트(DBS) 20% 및 탈크 20%를 가한 용액으로 유동층 코팅기를 사용하여 코팅하여 이중층에 약물이 봉입된 비드를 형성하였다.
[실시예 12]
약물로 시사프라이드 2g, 10g의 폴리에틸렌글리콜 400 및 분산제로 HPMC 2g및 첨가로 Avicel2g을 100ml의 0.2M CaCl2용액에 균등히 혼화한 후 알긴산나트륨 2g 및 시사프라이드 2g을 분산시킨 용액에 떨구어 30분동안 젤화시킨 후 적당히 건조하여 이중층에 약물이 봉입된 캡슐형 비드를 형성시켰다.
[실시예 13]
약물로 멜라토닌 0.3g, 1.0g의 폴리에틸렌글리콜 400 및 핵형성용 분산제로 폴리에틸렌옥사이드(Polyox) 4g 및 봉해제인 Primojel2g을 100ml의 0.2M CaCl2용액에 균등히 혼화한 후 알긴산나트륨 2g 및 멜라토닌 0.3g을 분산시킨 용액에 떨구어 30분동안 젤화시킨 후 적당히 건조하여 이중층에 약물이 봉입된 캡슐형 비드를 형성시켰다.
[실시예 14]
약물로 멜라토닌 0.3g, HPMC 및 첨가제로 붕해제 및 활택제를 가하여 정제를 제조한 후 수용성 EudragitRs30D 고분자 용액 30%에 멜라토닌 0.3g, 폴리에틸렌글리콜400 10%, 가소제로 디부틸세바케이트(DBS) 20% 및 탈크 20%를 가한 용액으로 팬코팅기를 사용하여 코팅하여 이중층에 약물이 봉입된 정제를 형성하였다.
[실험예 1]
실시예 2, 3, 4, 6, 7, 9 및 11~14의 제제로부터의 약물 방출 실험은 먼저 인공위액에서 2시간 실험한 후 계속 인공장액으로 교환하여 수행하였다. 인공위액은 pH 1.4의 염화나트륨 함유 염산(7.4%) 완충액이었으며, 인공장액은 KH2PO4를 1N의 수산화나트륨을 이용하여 pH 7.4로 조정한 용액이었다. 용출 실험은 USP 용출 2법인 바스켓(Basket)법을 사용하였으며, 교반 속도는 37℃에서 100rpm이었다. 그 결과를 아래 표 2에 기재하였다.
이중층 약물 함유 제어방출성 제제로부터의 약물의 방출 양산은 인공위액 및 장액의 pH에 무관하게 일정 속도로 증가되거나 0차방출로 증가되다가 방출속도가 다른 0차방출로 방출되었다. 즉 약물은 0차로 방출되었으며 특히 0차방출이 2~4단계로 방출속도가 변화되었다. 한편 난용성 약물인 경우(실시예 7, 8) 인공위액에서는 약물이 거의 방출되지 않다가 인공장액에서 2단계의 0차방출 양상을 나타내었다.
[실험예 2]
실시에 3의 제제로부터의 약물의 방출양상을 인공장액에서만 실험예 1과 같은 방법으로 수행하여 그 결과를 아래 표 2에 기재하였다.
이중층 약물 함유 제어방출성 제제로부터 약물방출이 pH에 의한 영향 여부를 알기 위하여 인공장액에서만 방출 실험하였을 때, 실험예 1과 같이 약 5시간동안 0차로 방출되다가 방출속도가 다시 증가된 후 2단계의 0차방출이 계속하여 지속되는 양상을 나타내었다.
[표 2] : 실시예에 따른 제제로부터의 인공위액 및 장액에서 약물방출양(%)
Claims (4)
- 내부핵 제제에 약물을 봉입시킨 후, 외부를 약물, 피막물질 및 첨가제를 함유하는 피막 용액으로 코팅시킨 이중층 약물 함유 제어방출성 제제.
- 제1항에 있어서, 피막물질로는 쉐락, 셀룰로스프탈산 유도체(HPMC, MC, HPC, CAP, HPMCP, HPMCAS, PVAP 등), 폴리에틸렌글리콜류 폴리메타아크릴레이트류 및 중합체(EudragitL30D, RS30D, S100), 에티셀룰로스 함유 Aquacoat혹은 Surelease, 젤을 형성할 수 있는 물질인 알긴산나트륨, 구아 검(guar gum), CMC, 키토산, 펙틴산나트륨, 젤라틴 및 검 트라가칸트(gum tragacant)류 및 일정 온도에서 용융이 가능하고 냉각 조작에 의하여 피막이 형성되는 지방산 알콜류, 지방산류 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 이중층 약물 함유 제어방출성 제제.
- 제1항에 있어서, 내부핵제제가 계면활성제류, 지방산류, 오일류, 폴리에틸렌글리콜류, 알콜류, 가소제 및 프로필렌글리콜류 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 이중층 약물 함유 제어방출성 제제.
- 제1항에 있어서, 내부핵 제제가 계면활성제류, 폴리에틸렌글리콜류, 알콜류 또는 프로필렌글리콜류 중에서 선택된 첨가제를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 이중층 약물 함유 제어방출성 제제.
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| KR1019970014414A KR19980077329A (ko) | 1997-04-18 | 1997-04-18 | 이중층 약물 함유 제어방출성 제제 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| KR100413114B1 (ko) * | 2001-03-30 | 2003-12-31 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 키토산으로 표면 코팅된 조직 재생용 생분해성 고분자제제 및 그 제조방법 |
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1997
- 1997-04-18 KR KR1019970014414A patent/KR19980077329A/ko not_active Ceased
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