KR19990077154A - 수성의 서방성 제제 - Google Patents

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제임스 에프 카푸토
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Abstract

성장 호르몬 방출 인자가 약 50㎎이상의 투여량 및 약 20㎎/㎖ 이상의 농도로 수성 액체중에 존재하는 신규한 조성물을 이용하여 만족스러운 유효 수준의 생물학적으로 활성인 성장 호르몬 방출 인자를 소의 순환계에 비경구적으로 연장 방출되게 할 수 있다. 바람직하게는, 성장 호르몬 방출 인자는 약 200㎎의 투여량 및 약 180mg/㎖의 농도로 수성 액체 중에 존재한다. 수성인 소 소마토트로핀 제제는 7일이상동안 동물의 순환계에서 소의 소마토트로핀을 서방형 방출시킨다.

Description

수성의 서방성 제제
유전 공학이 발전함에 따라, 많은 생물학적으로 활성인 펩티드 및 단백질이 대규모로 이용되어왔다. 그러나, 이들 재조합 생산된 펩티드 및 단백질의 투여는 독특한 일련의 문제를 나타낸다. 많은 경우에 이들 단백질의 생물학적 효과를 유지시키기위해서는 장기간 투여되어야한다. 이들 약물을 매일 투여하는 것은 불편하기 때문에 지속적이거나 또는 연장된 방출이 바람직하다.
다양한 이유로, 당분야는 단백질, 특히 소마토트로핀을 포함하는 많은 약물을 서방형 방출시키기위해 비히클로서 생물학적 상용성 오일을 이용하는 것을 오랫동안 연구하여왔다. 이러한 기술에 대한 특허에는 미첼(Michell)의 미국 특허 제 5,013,713 호 및 퍼거슨(Ferguson) 등의 미국 특허 제 4,977,140 호가 있다. 미첼은 약 10중량%의 생물학적으로 활성이 있는 소마토트로핀, 및 조성물의 연속 상으로서 옥수수유와 같은 생물학적으로 상용성이 있는 오일을 포함하는 실질적으로 비-수성인 조성물을 이용함으로써, 바람직한 효과량의 소의 소마토트로핀(bSt; BGH)을 비경구적으로 연장 방출시킬 수 있음을 보고한다. 퍼거슨 등은 bSt, 왁스 및 오일을 포함하는 서방형 방출 제제를 주사함으로써 오랜 기간동안 소의 1일 우유 생산을 증가시킴을 보고한다.
당분야에 숙련된 이들은 또한 성장 호르몬 방출 인자와 같은 다른 성장 증진 단백질의 서방형 방출을 이룩하는데 관심을 가져왔다. 특히 브룩스(Brooks) 등의 미국 특허 제 5,352,662 호는 생물학적으로 상용성이 있는 소수성 비히클을 포함하는 담체중의 성장 호르몬 또는 성장 호르몬 방출 인자, 및 동물에서 단백질 방출을 연장시키는데 효과적인 양의 폴리글리세롤 에스테르를 포함하는 주사형 연장 방출 제제를 보고한다.
상기 특허들은 성장 호르몬 및 성장 호르몬 방출 인자를 장기간 방출시키기위한 비-수성 이동 시스템의 용도에 대한 당분야의 관심을 나타낸다. 최근에, 당 분야는 bSt를 장기간 방출시키기위한 수성 제제의 용도를 개시하여왔다. 국제 특허공보 제 PCT/US95/00023 호는 생물학적으로 활성인 bSt의 소의 순환계로의 장기간 비경구 방출을 개시한다. 이는 bSt가 약 150㎎이상의 투여량 및 약 50㎎/㎖의 농도로 수성 액체에 존재하는 신규한 조성물을 이용하여 성취된다. 개시된 수성 bSt 제제는 3일 이상동안 동물의 순환계로 bSt를 서방형 방출시키는 것으로 보고된다.
그러나, 이 개시 이전에는 당분야는 단백질, 특히 소마토트로핀의 서방형 이동을 위한 수성 시스템을 이용하는 것을 신중하게 회피하였다. 그 이유는 오랜기간동안 수성 환경에 노출되면 단백질이 매우 불안정해진다는 일반적인 견해 때문이다(피트(Pitt)의 문헌[Int. J. Pharmaceutics 59: 173-196(1990)]을 참조할 수 있다). 수성 환경에서 상이한 단백질은 상이하게 행동하기 때문에(bSt는 191개의 아미노산을 포함하고, 성장 호르몬 방출 인자는 44개의 아미노산을 포함한다), 오랜기간동안 수성 환경에 노출되는 경우 단백질이 매우 불안정하다는 당분야의 일반적인 견해가 성장 호르몬 방출 인자에 대해서 반박되지 않았다.
마리에트(Mariette) 등의 문헌[Journal of Controlled Release, 24: 237-246 (1993)]은 압착 성형된 매트릭스로부터 GRF29NH2동족체(인간 GRF44NH2의 처음 29개의 아미노산으로 구성됨)를 방출시킴으로써 매트릭스 또는 채널을 통한 분산 또는 매트릭스 자체의 외형보다는 펩티드의 용해도 특성에 보다 의존하는 포집된 펩티드 입자의 여과 망상 구조를 형성한다. 저자는 GRF29NH2-방출 수성 매질의 연속 유동에 의해 생성되는 웅덩이 조건을 이용함으로써 염을 함유한 매질에서 제어 방출이 이루어졌음을 보고한다. 저자는 GRF29NH2hGRF 동족체가 또한 혈장에 거의 용해되지않고, 혈장에서의 현상이 다소 복잡하고, 펩티드가 혈청 단백질과 상호작용하는 것으로 보이는 것에 주목한다. 저자는 이런 상호작용을 더 잘 이해하기위해서는 더욱 연구해야한다고 언급함으로써 종결지었다.
카모나(Carmona) 등의 문헌[Spectrochimica Acta, 51A(5): 929-938(1995)]은 GRF29NH2의 주쇄가 고형 상태에서는 무질서하지만, 수용액에서는 분자내 베타-시이트 응집이 관찰됨을 보고한다. 이들은 또한 이들의 분광학적 자료가 비-응집된 GRF29NH2동족체가 수용액에서 이형태체의 총체로서 존재하며, 이 펩티드는 환경이 변화되면 형태가 변화될 수 있고, hGRF의 이런 형태 가요성은 순환계에서의 그의 제거에 중요할 수 있다.
피트의 문헌[Int. J. Pharmaceutics 59: 173-196(1990)]은 단백질 농도가 높을 때 수성 환경에서 매우 불안정한 소마토트로핀과 같은 단백질을 위한 비경구 서방형 방출 이동 시스템의 개발이 어려움을 보고한다.
1991년 5월 7일자로 미첼(Mitchell)에게 허여된 미국 특허 제 5,013,713 호는 약 10중량%이상의 생물학적으로 활성이 있는 소마토트로핀 및 조성물의 연속상으로서 생물학적으로 상용성이 있는 오일의 실질적으로 비-수성인 조성물을 동물에 비경구 투여함으로써 동물의 순환계에 생물학적으로 활성이 있는 소마토트로핀을 장기간 방출되게하는 방법을 개시한다. 미첼은 방출을 촉진시키지않기 위해서 그의 조성물이 비-수성이어야만함을 강조한다.
1990년 12월 11일자로 허여된 퍼거슨 등에게 허여된 미국 특허 제 4,977,140 호는 8 내지 20%의 왁스 및 80 내지 92%의 오일을 포함하는 담체에 현탁된 10 내지 25%의 소의 소마토트로핀을 포함하는 제제를 2 내지 10g 소에게 주사함으로써 젖소의 1일 우유 생산량을 28일동안 증가시키는 방법을 개시한다. 퍼거슨 등은 수성 제제가 장기간 방출 비히클로서 사용될 수 있는지의 의문점을 고려하지않았다.
1994년 10월 4일자로 브룩스(Brooks) 등에게 허여된 미국 특허 제 5,352,662 호는 생물학적으로 상용성이 있는 소수성 비히클을 포함하는 담체중의 성장 호르몬 또는 성장 호르몬 방출 인자, 및 동물에서 단백질을 방출시키는 것을 연장하는데 효과적인 양의 폴리글리세롤 에스테르를 포함하는 주사형 연장 방출 제제를 개시한다. 브룩스 등은 수성 제제가 장기간 방출 비히클로서 사용될 수 있는지의 의문점을 고려하지않는다.
국제 특허원 제 PCT/US95/00023 호는 수성 제제를 이용한 생물학적으로 활성인 bSt의 소의 순환계내로의 장기간 비경구 방출을 개시한다. 이는 bSt가 약 150㎎이상의 투여량 및 약 50㎎/㎖이상의 농도의 투여량으로 수성 액체에 존재하는 신규한 조성물을 이용하여 이룩된다. 개시된 수성 bSt 제제는 3일 이상동안 동물의 순환계에 bSt를 서방형 방출시키는 것으로 보고된다. 참고문헌은 수성 이동 시스템이 성장 호르몬 방출 인자를 장기간 방출시킬 수 있는지에 대해서는 아무것도 밝히지않았다.
발명의 개요
본 발명에 의해 실질적으로 수성인 성장 호르몬 방출 인자 조성물을 동물에게 비경구 투여함으로써 동물의 순환계에 생물학적으로 활성이 있는 성장 호르몬 방출 인자를 장기간 방출시킬 수 있음이 밝혀졌다. 상기 조성물은 약 20㎎/㎖ 이상의 농도로 수성 담체중에 생물학적으로 활성이 있는 성장 호르몬 방출 인자 약 50㎎을 포함한다. 수성 성장 호르몬 방출 인자 제제는 약 7일 이상동안 동물의 순환계로 성장 호르몬 방출 인자의 서방형 방출을 제공한다.
바람직하게는, 성장 호르몬 방출 인자는 약 200㎎의 투여량 및 약 180㎎/㎖의 농도로 수성 액체에 존재한다. 이 투여량 및 농도에서, 수성 성장 호르몬 방출 인자 제제는 약 35일 이상 성장동안 호르몬 방출 인자의 동물의 순환계로의 서방형 방출을 제공한다.
따라서 본 발명은 매우 효과적이고 쉽게 제조되는 연장된 방출 조성물을 제공한다. 또한 이 효능은 다른 물질과 성장 호르몬 방출 인자를 강제로 압축시켜 고형 이식물을 형성할 필요가 없는 주사형 조성물로 수득된다. 또한 본 발명의 치료는 예를 들면 고형의 연장 방출 이식물에 필요한 절개없이 수행될 수 있다. 본 발명의 다른 양태, 측면 및 장점은 하기 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 명확해질 것이다.
본 발명은 생물학적으로 활성인 단백질의 서방형 방출에 유용한 신규 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 소 성장 호르몬 방출 인자의 우수한 수성 서방성 주사형 제제를 제공한다. 또한 소 성장 호르몬 방출 인자를 지속적으로 또는 연장하여 방출시키기 위한 이들 신규한 조성물의 사용 방법을 제공한다.
도 1은 제제를 투여한 날 숫송아지의 혈청 소마토트로핀(ST) 평균 농도를 나타낸다.
도 2는 제제를 투여한지 35일 후에 숫송아지의 혈청 ST 평균 농도를 나타낸다.
도 3은 일일 대조군 평균 근처에서 확립된 95% 신뢰도 간격을 갖는 곡선의 아래 부분(ST-AUC)의 처리군 일일 소마토트로핀-면적을 나타낸다.
본 발명의 원리의 이해를 촉진시키기위해서, 특정한 양태 및 특별한 용어에 대한 명칭은 동일한 것을 개시하기위해 사용될 것이다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 범위는 의도된 이런 변형에 의해 제한되지않고, 또한 본원에 개시된 본 발명의 원리의 변형 및 응용은 본 발명의 관련 분야에 숙련된 이들에게 통상적으로 예상되는 것임을 이해할 것이다.
상기 명시된 바와 같이, 본 발명의 바람직한 양태는 물질의 조성물로서 수성 담체중의 성장 호르몬 방출 인자를 포함하는 주사형 연장 방출을 제공한다. 이 제제는 투여후 오랫동안 동물에 효과적인 투여량의 호르몬 또는 방출 인자의 이동을 제공한다. 이 제제는 주사후 오랜 기간동안 동물에게 효과적인 투여량의 호르몬 또는 방출 인자의 이동을 제공한다. 동물은 내생 성장 호르몬을 생산할 수 있는 임의의 종일 수 있고 소, 양, 돼지, 염소, 말, 새, 물고기 및 인간과 같은 척추 동물 종을 포함한다.
본 발명은 성장 호르몬 방출 인자(이후로는 "GRF"로 언급되고, 또한 성장 방출 인자, 성장 호르몬 방출 호르몬, 성장 방출 호르몬 및 소마토크리닌으로 공지되어있다)의 효과적인 장기 방출이 GRF를 수성 담체와 단순히 혼합시킨 주사형 제제로 이룩될 수 있다는 발견에 기초한다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "단순한 혼합"은 GRF/수성 담체 제제가 물질의 연장된 방출을 제공하는 주사형 페이스트인 조건을 기술하고자한다. 결과로서, 본 발명의 제제는 쉽게 제조된다.
본 발명에서 사용되는 GRF는 천연 GRF의 생물학적 성질을 나타내는 천연 또는 합성의 임의의 물질일 수 있다. 천연 GRF는 소, 양, 염소, 말, 돼지, 새, 물고기, 인간 등과 같은 임의의 종일 수 있다. 천연 GRF은 동물의 적절한 선 조직에서 추출되고, 이를 수득하는 공정은 비록 지루하지만 공지되어있다. 그러나, 유전적으로 변형된 미생물을 이용함으로써 GRF를 합성하는 것은 이제 잘 공지되어 정착된 실시이다. 이런 공정이 개질된 GRF, 즉 천연 GRF와 구조가 상이하지만 천연 GRF의 생물학적 활성을 갖는 물질을 생성하는 것은 종종 편리하거나 심지어는 바람직하다. 예를 들면, 개질된 GRF는 폴리펩티드 쇄의 한쪽 또는 양쪽 말단에서 하나이상의 추가의 아미노산을 함유할 수 있거나; 천연 GRF와 다른 아미노산을 가질 수 있거나; 천연 성장 호르몬 방출 인자의 활성 단편일 수 있다. 예를 들면, 천연 GRF, 천연 GRF의 전단백질 및 천연 GRF의 단편(예를 들면 성장 호르몬 방출 인자의 29 아미노산)이 성장 호르몬 양을 증가시키는 것으로 공지되어있다. 당분야에 숙련된 이들은 추가의 변형을 이해할 것이다. 따라서, 용어 "성장 호르몬 방출 인자"(또는 "GRF")는 천연 GRF 및 천연 GRF의 생물학적 성질을 공유하며, 동일하거나 구조면에서 다양할 수 있는 합성적으로 생성된 물질 둘 모두를 의미하는 것으로 본 문헌에서 사용된다.
이해되는 바와 같이, GRF는 다양한 물리적 형태로 제공될 수 있다. 예를 들면, 이는 분말, 예를 들면 입자 크기를 감소시키기위해 공기 분쇄되거나, 과립 등의 형태일 수 있다. 주사형 제제는 효과량의 GRF를 포함할 것이다. 이 양을 결정하는 것은 당분야의 기술 범위이내이다. GRF의 경우, 바람직하게는 제제의 약 1 내지 약 18중량%의 양을 차지한다.
본 발명의 바람직한 전체 제제는 예를 들면 14 게이지 바늘을 통하여 주사가능하며, 피하 공간으로 주사하여 투여될 수 있다.
본 발명의 원리 및 장점에 대한 추가의 이해를 증진시키기위해서 하기 실시예가 제공된다. 그러나, 하기 실시예는 예시적인 것이고 본 발명을 제한하는 것이 아님은 물론이다.
제제/투여
12마리의 홀스타인(Holstein) 숫송아지를 시험 개시 7일전에 체중 측정하였다. 숫송아지를 무게에 따라 가장 무거운 것에서 가장 가벼운 것으로 등급을 매겼다. 숫송아지를 무게를 기준으로 6마리씩 2 블록으로 분할하였다. 블록내에서 무작위로 처리하였다.
매우 농축된 수성 페이스트중에 분산된 성장 호르몬 방출 인자 동족체(GRFA)를 전달하는 경우 혈청 소마토트로핀(ST)이 숫송아지에서 유지될 수 있는지를 결정하기위해 처리군을 고안하였다. 처리군은 비주사된 대조군(CONT), 및 주사용 멸균수, USP(WAT-18)중의 18% w/w GRFA의 200㎎의 투여량으로 구성된다. 사용되는 GRF 동족체는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
수성 제제는 주사용 멸균수(SWFI, 베드코(Vedco, Inc.))에 분쇄된 냉동건조된 GRFA를 분산시켜 제조하였다. 첨가하는 동안, 분말이 신속하게 수화되기 때문에, 50㎖ 비이커중에서 손으로 스패튤라를 쳐서 분말을 조금씩 혼입시켰다. 이 점성 페이스트 1g을 곧 6개의 예비멸균시킨 3㎖들이 주사기 각각에 충진시켰다.
꼬리에서 견갑골의 겨드랑이 가장자리쪽 약 4인치인 갈비뼈 위의 면적을 깎고 이 부위에서 피하(SC) 주사하였다. 수성 페이스트 제제를 14-게이지, 1.5인치 바늘을 이용하여 전달하였다.
투여하기 최소한 하루전에 캐뉼라를 경정맥에 삽입하였다. 혈액(8㎖)을 제 1, 3, 7, 14, 21, 28 및 35일에 먹이주기 7시간전부터 먹이주기 2시간전까지 5시간동안 30분간격으로 채혈한후 제제를 피하 주사하였다. 제 1일에는 제제 주사전 40분 및 20분전에 추가의 시료를 수거하였다.
분석/통계
12마리의 홀스타인 숫송아지를 디 업존 파암에서 16시간동안 광(아침 6시에 조사)에 노출시키고 8시간동안은 어둡게하여 개별적인 외양간(18 내지 20℃)에서 실내 사육하였다. 숫송아지는 매일 한 번 15시에 전체 일일 급식을 제공받도록 2시간동안 훈련되었다. 일일 급식은 마리당 하루에 0.8 내지 1.0㎏의 체중 증가를 유지시키는 수준으로 건조 물질을 기준으로 41.1%의 옥수수 꼴 및 58.9%의 옥수수 보충물/농축물(B-382)로 구성되어있다. 물은 임의로 사용할 수 있었다. 연구는 내생 혈청 ST 프로파일이 급식에 동조될 수 있음을 나타내었다(모슬레이(Moseley) 등의 문헌[1988, J. Endocr. 117: 253-259]참조). 따라서, 혈액 시료채취 섭생은 일시적인 ST 패턴을 특성화시키는 능력이 최적이되도록 급식에 관하여 계획한다. 수득된 혈청을 방사성면역분석법에 의해 ST 농도에 대해 분석하였다(모슬리 등의 문헌[1982, J. Anim. Sci, 55:1062-1070]참조).
제제의 효과는 사다리꼴 합계에 의해 결정되는 각각의 시료 채취일에 대한 ST 반응 곡선하의 면적(AUC)을 계산하고, 합해진 일일 ST-AUC, 모든 시료채취 기간동안의 최대 ST 농도, 최대 ST가 발생한 시간 및 각각의 시료에 대해 평균 ST-AUC가 평균 대조군 ST-AUC로 돌아오는 시간에 의해 평가된다. 선험적 가설을 0.05의 유의 수준에서 시험하였다. 최대 총 ST 농도 및 AUC를 무작위 효과로서 블록(체중 군)을 이용하여, 무작위적인 완전 블록 디자인에 대해 다양한 분산 분석법을 이용하여 분석하였다(스틸(Steel, R.G.D.) 및 토리에(J. H. Torrie)의 문헌[1980, Principles and Procedures of Statistics, McGraw-Hill Book Co., New York.]을 참조할 수 있다). 곡선하의 일일 면적을 분산 분석의 혼합 모델을 이용하여 분석하였다(SAS 과정 Mixed). 시료채취 기간 상호작용에 의한 처리가 현저하다면, 처리차를 각각의 시료채취 기간에 시험하였다(밀리켄(Milliken, G.A.) 및 존슨(D.E. Johnson)의 문헌[1984, Analysis of Messy Data, Van Nostrand Reinhold, New York. pp 19-22)]을 참조할 수 있다). 최소 유의 편차(LSD)를 처리 x 블록의 가중치 추정을 이용하여 주어진 시간에 처리 평균과 잔류 분산 및 밀리켄 및 존슨의 상기 문헌에 개시된 바와 같은 자유도의 사터트웨이트(Satterthwaite) 어림값을 비교하여 계산하였다. 신뢰도(95%)를, LSD를 이용하여 매회 대조군 평균 부근에서 제조하였다. 분산의 균일성에 대한 레벤의 시험을 분산의 모든 분석전에 이용하였다. 이종 분산을 갖는 자료를 log10을 이용하여 전환하였다. 모든 분석을 SAS[1989, SAS User's Guide: Statistics, version 6. SAS Institute, Cary, NC.]를 이용하여 수행하였다.
결과
A. 혈청 ST 농도
제 1 일 및 제 35 일에서 수성 제제를 투여하거나 또는 제제를 투여하지않은 숫송아지에서 관찰된 혈청 ST의 평균 농도를 각각 도 1 및 2에 나타낸다. 제 3 일, 제 7 일, 제 14 일, 제 21 일 및 제 28 일에서 발견된 농도에 따른 이들 자료를 일일 ST-AUC를 계산하는데 이용하였다. 수성 제제가 투여된 동물의 경우 최대 평균 혈청 ST(121.4ng/㎖) 및 이 최대값이 발생한 시간(6.5일)이 표 1에 도시되어있다. 최대 농도는 대조군의 38.4ng/㎖ 보다 더 크고(p<0.05), 이 최대값이 발생한 시간은 대조군과 다르다.
B. ST 곡선 아래의 면적
일일 ST-AUC를 제 1 일, 제 3 일, 제 7 일, 제 14 일, 제 21 일, 제 28 일 및 제 35 일에 계산하였다. 분산의 이질성(레벤(Levene) 시험)이 관찰되어서 자료를 log10으로 전환하였다. 수성 치료 및 대조군의 일일 혈청 ST-AUC의 최소 자승 평균을 표 2에 나타낸다. 전체 시료채취 일동안 대조군 숫송아지에 대한 면적을 평균내어서 측정하였을 때 총 대조군 평균은 0.299 유니트였다. 일일 ST-AUC가 기저선으로 돌아갈때를 결정하기위해 이 대조군 평균을 수성 치료군과 비교하였다. 비교는 도 3에 나타낸다. 연구가 종료된 제 35 일에 대조군과 WAT-18군은 여전히 차이가 있었다.
WAT-18을 투여하거나 U-90699F가 없는 35일동안의 홀스타인 숫송아지의 총 혈정 ST-AUC를 표 1에 나타낸다. 총 ST-AUC의 최소 자승 평균은 14.9(대조군) 및 36.2유니트(WAT-18)이었다. 수성 제제로 처리된 숫송아지는 대조군 숫송아지보다 총 ST-AUC가 더 크다(p<0.05).
실험에 의해 측정된 주 산출은 시간 처리 ST-AUC가 대조군위로 상승되었다는 것이다. 수성 제제를 이용하여 장기 지속이 얻어졌다. 처리 ST-AUC대 일일 평균 ST-AUC(0.299 유니트)의 비를 산출함으로써, 제 1 일 수성 제제에 대한 값을 관찰하였다. ST-AUC는 평균 대조군 ST-AUC보다 3.55배 더 컸다. 제 7 일에 이는 1.81배 더 큰 것으로 감소하였다. ST-AUC는 제 7 일 내지 제 35일사이에 대조군보다 1.74 내지 1.83 배 더 큰값에 머물러있고, 이는 0차 방출을 의미한다.
측정 변수
처리 평균 최대 ST 농도(ng/㎖) 평균 최대 ST농도가 발생한 시간(일) 총-AUC(유니트)
대조군 38.4a 15.7b 14.9a
WAT-18 121.4b 6.5a 36.2b
a,b 같은 위첨자를 갖는 칼럼내의 평균은 다르지않다, P<0.05
처리군들1에 대한 ST 곡선(log10)하의 면적
일 대조군 WAT-18
1 0.294 1.063
3 0.392 0.635
7 0.272 0.540
14 0.244 0.546
21 0.298 0.542
28 0.287 0.520
35 0.307 0.529
1. 35일에 걸쳐 상당한 편차가 관찰된다. P<0.05, LSD=0.1885
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포스터, 토드 피
모슬리, 윌리암 엠
카푸토 제임스 에프
하게만, 마이클 제이
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수성의 장기 방출 제제
(iii) 서열 번호: 1
(iv) 통신 주소:
(A) 수신인: 파마시아 앤드 업존 인포코레이티드, 인텔렉츄알 프로퍼티 로
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(C) 시: 칼라마쭈
(D) 국가: 미국
(E) 우편번호: 49001
(v) 컴퓨터 판독형:
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(B) 컴퓨터: IBM PC 호환형
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(D) 소프트웨어: 페이튼트인 릴리즈 #1.0, #1.25판
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(B) 출원일: 1996년 1월 11일
(C) 분류:
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(B) 등록 번호: 33,673
(ix) 전화통신 정보:
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(C) 텔렉스: 224401
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(ii) 분자 유형: 펩티드
(xi) 서열 개시: 서열 번호 1:
서열 1

Claims (8)

  1. 수중에 약 50㎎이상의 생물학적으로 활성인 소 성장 호르몬 방출 인자를 약 20㎎/㎖이상의 농도로 포함하는 실질적으로 수성인 소 성장 호르몬 방출 인자 조성물을 동물에게 비경구 투여함을 포함하는, 7일이상동안 동물의 순환계에서 내생 소마토트로핀의 농도를 증가시키는 방법.
  2. 수중에 약 200㎎이상의 생물학적으로 활성인 소 성장 호르몬 방출 인자를 약 180㎎/㎖이상의 농도로 포함하여 주사가능한 수성의 소 성장 호르몬 방출 인자 용액을 형성하는, 흡수 조절제 및 완충제가 실질적으로 없는 약학 조성물.
  3. 수중에 약 200㎎이상의 생물학적으로 활성인 소 성장 호르몬 방출 인자를 약 180㎎/㎖이상의 농도로 포함하는 실질적으로 수성인 소 성장 호르몬 방출 인자 조성물을 동물에게 비경구 투여함을 포함하는, 35일이상동안 동물의 순환계에서 내생 소마토트로핀의 농도를 증가시키는 방법.
  4. 수중에 약 50㎎이상의 생물학적으로 활성인 소 성장 호르몬 방출 인자를 약 20㎎/㎖이상의 농도로 포함하여 주사가능한 수성의 소 성장 호르몬 방출 인자 용액을 형성하는, 흡수 조절제 및 완충제가 실질적으로 없는 약학 조성물.
  5. 수중에 약 50㎎이상의 생물학적으로 활성인 소 성장 호르몬 방출 인자를 약 20㎎/㎖이상의 농도로 포함하는, 서열 번호 1에 도시된 아미노산 서열을 갖는 실질적으로 수성인 소 성장 호르몬 방출 인자 동족체를 동물에게 비경구 투여함을 포함하는, 7일이상동안 동물의 순환계에서 내생 소마토트로핀의 농도를 증가시키는 방법.
  6. 수중에 약 200㎎이상의 서열 번호 1에 도시된 아미노산 서열을 갖는 생물학적으로 활성인 소 성장 호르몬 방출 인자를 약 180㎎/㎖이상의 농도로 포함하여 주사가능한 수성의 소 성장 호르몬 방출 인자 용액을 형성하는, 흡수 조절제 및 완충제가 실질적으로 없는 약학 조성물.
  7. 수중에 약 200㎎이상의 생물학적으로 활성인 소 성장 호르몬 방출 인자를 약 180㎎/㎖이상의 농도로 포함하는 서열 번호 1에 도시된 아미노산 서열을 갖는 실질적으로 수성인 소 성장 호르몬 방출 인자를 동물에게 비경구 투여함을 포함하는, 35일이상동안 동물의 순환계에서 내생 소마토트로핀의 농도를 증가시키는 방법.
  8. 수중에 약 50㎎이상의 서열 번호 1에 도시된 아미노산 서열을 갖는 생물학적으로 활성인 소 성장 호르몬 방출 인자를 약 20㎎/㎖이상의 농도로 포함하여 주사가능한 수성의 소 성장 호르몬 방출 인자 용액을 형성하는, 흡수 조절제 및 완충제가 실질적으로 없는 약학 조성물.
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