KR19990077166A

KR19990077166A - 신규한 시클로알킬 치환 이미다졸

Info

Publication number: KR19990077166A
Application number: KR1019980705304A
Authority: KR
Inventors: 제리 엘. 아담스; 라비 에스. 가리기파티; 마가렛 이. 소렌슨
Original assignee: 스티븐 베네티아너; 스미스클라인 비참 코포레이션
Priority date: 1996-01-11
Filing date: 1997-01-10
Publication date: 1999-10-25

Abstract

치료에 사용하기 위한 신규한 1,4,5-치환된 이미다졸 화합물 및 조성물을 제공한다.

Description

신규한 시클로알킬 치환 이미다졸

인터루킨-1 (IL-1) 및 종양 괴사 인자 (TNF)는 단핵세포 또는 대식세포와 같은 다양한 세포에서 생산되는 생물학적 물질이다. IL-1은 면역 조절, 및 염증과 같은 다른 생리학적 이상 상태에서 중요한 것으로 생각되는 다양한 생물 활성을 매개하는 것으로 설명되었다 (예를 들면, 문헌[디나넬로(Dinarello) 등, Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]을 참조하시오). IL-1의 알려진 수많은 생물 활성은 T 헬퍼 세포의 활성화, 발열 야기, 프로스타글란딘 또는 콜라게나제 생산의 자극, 중성구 주화성(chemotaxis), 급성기 단백질 유발 및 혈장 철 농도의 억제를 포함한다.

IL-1 생산이 과도하거나 조절되지 않는 것이 질병을 악화시키고(시키거나) 유발시키는 것에 관련되는 질병 상태가 많다. 이들 질병은 류마티스성 관절염, 골관절염, 내독소 혈증 및(또는) 독성 쇼크 증후군, 기타 급만성 염증성 질병 상태, 예를 들면, 내독소에 의해 유발된 염증 반응 또는 염증성 대장 질병; 결핵, 아테롬성 동맥 경화증, 근 변성, 악액질(cachexia), 건선성 관절염, 라이터(Reiter's) 증후군, 류마티스성 관절염, 통풍, 외상 관절염, 풍진(rubella) 관절염 및 급성 활막염을 포함한다. 최근 IL-1의 활성이 또한 당뇨병 및 췌장 β 세포에 관련됨을 나타내는 증거가 있다.

문헌[디나렐로, J. Clinical Immunology, 5(5), 287-297 (1985)]에서는 IL-1에 기인하는 생물 활성을 개설하고 있다. 이들 효과 중 일부는 IL-1의 간접 효과로서 다른 사람에 의해 설명된 것을 주의해야 한다.

과도하거나 조절되지 않은 TNF 생산은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 다른 관절 이상 상태; 패혈증, 패혈증 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질병, 규폐증(silicosis), 폐 유육종증(sarcoisosis), 골흡수 질병, 재관류 손상, 이식에 대한 숙주 반응, 타가이식 거부 반응, 인플루엔자와 같은 감염에 의한 열 및 근육통, 감염 또는 악성 질환에 종속되는 악액질, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS)에 종속되는 악액질, AIDS, ARC(AIDS 관련 합병증), 켈로이드 형성, 흉터 조직 형성, 크론(Crohn's) 질병, 궤양성 대장염 또는 발열(pyresis)을 포함하는 수많은 질병을 매개하거나 악화시키는 것에 관련된다.

AIDS는 사람 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 T-림프구의 감염으로 발병된다. HIV의 적어도 3가지 유형 또는 균주, 즉, HIV-1, HIV-2 및 HIV-3이 확인되었다. HIV 감염 결과, T-세포 매개 면역이 손상되고, 감염된 환자는 심한 기회적 감염증 및(또는) 비정상적인 신생물을 나타낸다. HIV가 T 림프구에 침입하기 위해서는 T 림프구의 활성화가 요구된다. HIV-1, HIV-2와 같은 다른 세포는 T 세포가 활성화된 후 T 림프구를 감염시키고, 상기 바이러스 단백질의 발현 및(또는) 복제는 상기 T 세포 활성화에 의해 매개되거나 유지된다. 일단 활성화된 T 림프구가 HIV에 의해 감염되면, HIV 유전자의 발현 및(또는) HIV의 복제를 허용하기 위해 T 림프구는 계속 활성화된 상태로 유지되어야 한다. 모노카인, 구체적으로 TNF는 T 림프구를 활성 상태로 유지시키는 역할을 함으로써 활성화된 T-세포 매개 HIV 단백질의 발현 및(또는) 바이러스 복제에 관여한다. 따라서, HIV-감염 환자에서 예를 들면, 모노카인 생산, 특히 TNF 생산을 억제함으로써 모노카인 활성을 방해하면, T 세포가 활성 상태로 유지되는 것을 제한하는 데 도움이 되어, 앞서 감염되지 않은 세포에 대한 HIV 감염의 진행을 감소시켜, HIV 감염에 의해 유발된 면역 기능 장애의 진행을 늦추거나 제거한다. 단핵세포, 대식세포, 및 관련 세포, 예를 들면, 쿠퍼 세포 및 글리아 세포가 또한 HIV 감염의 유지에 관여한다. T-세포와 같이 이들 세포는 바이러스 복제를 위한 표적이고, 바이러스 복제 수준은 이들 세포의 활성 상태에 의존한다. 모노카인, 예를 들면, TNF는 단핵세포 및(또는) 대식세포에서 HIV 복제를 활성화시키는 것으로 나타났으며 (문헌[폴리(Poli) 등, Proc. Natl. Acad. Sci., 87:782-784 (1990)] 참조), 따라서, 모노카인의 생산 또는 활성을 억제하면 T-세포에 대해 전술한 바와 같이 HIV의 진행을 제한시키는데 도움이 된다.

TNF는 또한 설명된 것과 유사한 이유로 사이토메갈로바이러스(CMV), 인플루엔자 바이러스 및 허피스 바이러스와 같은 다른 바이러스 감염에 다양한 역할을 한다.

인터루킨-8 (IL-8)은 1987년에 처음 확인되고 특성화된 주화성 인자이다. IL-8은 단핵세포, 섬유아세포, 내피 세포 및 각질 세포를 포함하는 몇몇 유형의 세포에서 생산된다. 내피 세포에서의 생산은 IL-1, TNF 또는 지질다당류 (LPS)에 의해 유발된다. 사람 IL-8은 마우스, 기니아 피그, 래트 및 토끼의 호중구에 대해 작용하는 것으로 나타났다. IL-8은 호중구 유인/활성화 단백질-1(NAP-1), 단핵세포 유도 호중구 주화성 인자(MDNCF), 호중구 활성화 인자(NAF) 및 T-세포 림프구 주화성 인자와 같은 많은 상이한 명칭으로 불린다.

IL-8은 생체외에서 수많은 기능을 자극한다. IL-8은 호중구, T-림프구 및 호염기구에 대해 화학유인성을 갖는 것으로 나타났다. 또한, IL-8은 정상 사람 및 아토피성 환자에서 모두 호염기구로부터 히스타민 방출을 유발시킬 뿐만 아니라, 호중구로부터 라이소좀 효소 방출과 호흡 폭발을 유발시킨다. IL-8은 또한 드 노보(de novo) 단백질 합성 없이 호중구 상의 Mac-1 (CD11b/CD18)의 표면 발현을 증가시키는 것으로 나타났고, 이는 혈관 내피 세포에 대한 호중구의 유착을 증가시킬 수 있다. 많은 질병이 호중구의 대량 침윤을 특징으로 한다. IL-8의 생산 증가 (염증 부위로 호중구 주화성의 원인)와 관련된 이상 상태에 IL-8의 생산을 억제하는 화합물이 유익할 것이다.

IL-1 및 TNF는 수많은 세포와 조직에 영향을 끼치고, 이들 사이토카인 뿐만 아니라 다른 백혈구 유도 사이토카인은 수많은 질병 상태와 이상 상태의 중요하고 필수적인 염증 매개체이다. 이들 사이토카인을 억제하는 것은 상기 질병 상태의 대다수를 제어하고, 감소시키고 완화시키는데 유익하다.

본 분야에서 사이토카인 억제성 항염증제 화합물, 즉, IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF와 같은 사이토카인을 억제할 수 있는 화합물이 여전히 필요하다.

<발명의 요약>

본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 화학식 I의 화합물과 제약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 유효량을 CSBP/RK/p38 키나제 매개 질병의 치료를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 CSBP/RK/p38 키나제 매개 질병의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 유효량을 사이토카인의 억제 및 사이토카인 매개 질병의 치료를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 사이토카인의 억제 및 사이토카인 매개 질병의 치료 방법에 관한 것이다.

더 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 유효량을 IL-1의 생산 억제를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 IL-1의 생산 억제 방법에 관한 것이다.

더 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 유효량을 IL-8의 생산 억제를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 IL-8의 생산 억제 방법에 관한 것이다.

더 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 유효량을 TNF의 생산 억제를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 TNF의 생산 억제 방법에 관한 것이다.

따라서, 본 발명에서는 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.

상기 식에서,

R₁은 4-피리딜, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸린-4-일, 1-이미다졸릴 또는 1-벤즈이미다졸릴이며, 이들 각 고리는 C_1-4알콕시 또는 C_1-4알킬티오기로 치환되고, 또한 독립적으로 C_1-4알킬, 할로겐, 히드록실, C_1-4알콕시, C_1-4알킬티오, C_1-4알킬술피닐, CH₂OR₁₂, 아미노, C_1-6알킬로 일- 및 이-치환된 아미노, N(R₁₀)C(O)Rc 또는 N-헤테로시클릴 고리 (이 고리는 5 내지 7원 고리이고, 임의로 산소, 황 또는 NR₁₅중에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 포함한다)에 의해 임의로 치환되며;

R₄는 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일, 또는 헤테로아릴이고, 이들은 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 각각의 치환체는, 4-페닐, 4-나프트-1-일, 5-나프트-2-일 또는 6-나프트-2-일의 치환체에 대해서는 할로겐, 시아노, 니트로, -C(Z)NR₇R₁₇, -C(Z)OR₁₆, -(CR₁₀R₂₀)vCOR₁₂, -SR₅, -SOR₅, -OR₁₂, 할로 치환된 C_1-4알킬, C_1-4알킬, -ZC(Z)R₁₂, -NR₁₀C(Z)R₁₆, 또는 -(CR₁₀R₂₀)vNR₁₀R₂₀중에서 독립적으로 선택되고, 다른 위치의 치환체에 대해서는 할로겐, 시아노, -C(Z)NR₁₃R₁₄, -C(Z)OR₃, -(CR₁₀R₂₀)m"COR₃, -S(O)mR₃, -OR₃, 할로 치환된 C_1-4알킬, -C_1-4알킬, -(CR₁₀R₂₀)m"NR₁₀C(Z)R₃, -NR₁₀S(O)m'R_8,-NR₁₀S(O)m'NR₇R₁₇, -ZC(Z)R₃또는 -(CR₁₀R₂₀)m"NR₁₃R₁₄중에서 독립적으로 선택되며;

v는 0이거나, 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

m은 0이거나, 1 또는 2의 정수이며;

m'는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이며;

m"는 0이거나, 1 내지 5의 값을 갖는 정수이며;

Rc는 수소, C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬, 아릴, 아릴-C_1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C_1-4알킬-C_1-4알킬이고, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있으며;

R₂는 임의로 치환된 C_3-7시클로알킬, 또는 C_3-7시클로알킬-C_1-10알킬이며;

R₃은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C_1-10알킬 또는 R₈이며;

R₅는 수소, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐 또는 NR₇R₁₇이며, -SR₅가 -SNR₇R₁₇이고, -SOR₅가 -SOH인 잔기는 배제되며;

R₇및 R₁₇은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬 중에서 선택되거나, R₇및 R₁₇은 그들이 결합하는 질소와 함께 5 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 임의로 산소, 황 또는 NR₁₅중에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 포함하며;

R₈은 C_1-10알킬, 할로 치환된 C_1-10알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, C_3-7시클로알킬, C_5-7시클로알케닐, 아릴, 아릴-C_1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-10알킬, (CR₁₀R₂₀)nOR₁₁, (CR₁₀R₂₀)nS(O)mR₁₈, (CR₁₀R₂₀)nNHS(O)₂R₁₈, (CR₁₀R₂₀)nNR₁₃R₁₄이고, 여기에서, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬은 임의로 치환될 수 있으며;

n은 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

R₉는 수소, -C(Z)R₁₁또는 임의로 치환된 C_1-10알킬, S(O)₂R₁₈, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C_1-4알킬이고;

R₁₀및 R₂₀은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬 중에서 선택되며;

R₁₁은 수소 또는 R₁₈이며;

R₁₂는 수소 또는 R₁₆이며;

R₁₃및 R₁₄는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C_1-4알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C_1-4알킬 중에서 선택되거나, 그들이 결합하는 질소와 함께 5 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 임의로 산소, 황 또는 NR₉중에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 포함하며;

R₁₅는 수소, C_1-4알킬 또는 C(Z)-C_1-4알킬이며;

R₁₆은 C_1-4알킬, 할로 치환된 C_1-4알킬, 또는 C_3-7시클로알킬이며;

R₁₈은 C_1-10알킬, C_3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴-C_1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C_1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며;

Z는 산소 또는 황이다.

본 발명은 신규한 군의 이미다졸 화합물, 그의 제조 방법, 그의 사이토카인 매개 질병의 치료 용도, 및 상기 치료에 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

화학식 I의 신규한 화합물은 또한 사이토카인의 억제 또는 생산 억제를 요하는, 사람 이외의 포유동물의 수의학적 치료와 관련하여 사용할 수 있다. 구체적으로, 동물에서 치료적 또는 예방적으로 치료할 사이토카인 매개 질병은 본 명세서에서 치료 방법 섹션에 기술한 바와 같은 질병 상태를 포함하지만, 특히 바이러스 감염을 포함한다. 그러한 바이러스의 예는 렌티바이러스(lentivirus) 감염 (예를 들면, 말 감염성 빈혈 바이러스, 염소 관절염 바이러스, 비스나(visna) 바이러스 또는 메디(maedi) 바이러스) 또는 레트로바이러스 감염 (예를 들면, 고양이 면역결핍 바이러스(FIV), 소 면역결핍 바이러스 또는 개 면역결핍 바이러스를 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 또는 다른 레트로바이러스 감염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

화학식 I에서, 적합한 R₁잔기는 4-피리딜, 4-피리미디닐, 4-퀴놀릴, 6-이소퀴놀리닐, 4-퀴나졸리닐, 1-이미다졸릴 및 1-벤즈이미다졸릴을 포함하고, 이들 중 4-피리딜, 4-피리미디닐 및 4-퀴놀릴이 바람직하다. 치환된 4-피리미디닐 또는 치환된 4-피리딜 잔기가 더 바람직하고, 치환된 4-피리미디닐 고리가 가장 바람직하다. R₁잔기는 C_1-4알콕시 또는 C_1-4알킬티오 잔기로 1회 이상 치환된다. 4-피리딜 유도체 상의 R₁치환체의 바람직한 고리 배치는 2-메톡시-4-피리딜과 같이 2-위치이다. 4-피리미디닐 고리 상의 바람직한 고리 배치도 또한 2-메톡시-4-피리미디닐과 같이 2-위치이다.

R₁헤테로아릴 고리에 대한 적합한 부가의 치환체는 C_1-4알킬, 할로, OH, C_1-4알콕시, C_1-4알킬티오, C_1-4알킬술피닐, CH₂OR₁₂, 아미노, C_1-6알킬로 일- 및 이-치환된 아미노, N(R₁₀)C(O)Rc 또는 N-헤테로시클릴 고리이며, 이 고리는 5 내지 7원 고리이고, 임의로 산소, 황 또는 NR₁₅중에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 포함한다. C_1-6알킬로 일- 및 이-치환된 잔기에서 알킬기는 트리플루오로-, 즉, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로와 같이 할로 치환될 수 있다.

R₁의 임의의 치환체가 N(R₁₀)C(O)Rc인 경우, Rc는 수소, C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬, 아릴, 아릴-C_1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C_1-4알킬-C_1-4알킬이고, Rc는 바람직하게는 C_1-6알킬이며; 바람직하게는, R₁₀은 수소이다. Rc 잔기, 특히 C_1-6알킬기는 임의로, 바람직하게는 전술한 바와 같이 1 내지 3회 치환될 수 있다. 바람직하게는, Rc는 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸과 같이 불소와 같은 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬이다.

적합하게는, R₄는 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일, 또는 헤테로아릴이고, 이들은 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다. 더 바람직하게는 R₄는 페닐 또는 나프틸 고리이다. R₄가 4-페닐, 4-나프트-1-일, 5-나프트-2-일 또는 6-나프트-2-일 잔기일 때, 이에 대해 적합한 치환체는 각각 할로겐, -SR₅, -SOR₅, -OR₁₂, CF₃또는 -(CR₁₀R₂₀)vNR₁₀R₂₀중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이고, 이들 고리 상의 다른 위치의 치환체에 대한 바람직한 치환체는 할로겐, -S(O)mR₃, -OR₃, CF₃, -(CR₁₀R₂₀)m"NR₁₃R₁₄, -NR₁₀C(Z)R₃및 -NR₁₀S(O)m'R₈이다. 페닐 및 나프틸-1-일에서 4-위치에 대해 및 나프틸-2-일에서 5-위치에 대한 바람직한 치환체는 할로겐, 특히 플루오로 및 클로로, 및 -SR₅및 -SOR₅(여기에서, R₅는 바람직하게는 C_1-2알킬이고, 더 바람직하게는 메틸이다)이며; 이들 중 플루오로 및 클로로가 더 바람직하고, 플루오로가 가장 바람직하다. 페닐 및 나프틸-1-일 고리에서 3-위치에 대해 바람직한 치환체는 할로겐, 특히 플루오로 및 클로로; -OR₃, 특히 C_1-4알콕시; CF₃, NR₁₀R₂₀, 예를 들면, 아미노, -NR₁₀C(Z)R₃, 특히 -NHCO(C_1-10알킬); -NR₁₀S(O)m'R₈, 특히 -NHSO₂(C_1-10알킬); 및 -SR₃및 -SOR₃(여기에서, R₃은 바람직하게는 C_1-2알킬, 더 바람직하게는 메틸이다)을 포함한다. 페닐 고리가 이치환될 경우, 바람직하게는 2개의 독립적인 할로겐 잔기, 예를 들면, 플루오로 및 클로로이고, 바람직하게는 디-클로로이며, 더 바람직하게는 3,4-위치이다. 또한, -OR₃및 -ZC(Z)R₃잔기 모두의 3-위치에 대해, R₃이 또한 수소를 포함할 수 있는 것이 바람직하다.

바람직하게는, R₄잔기는 비치환 또는 치환 페닐 잔기이다. 더 바람직하게는, R₄는 페닐이거나, 4-위치에서 플루오로로 치환되고(되거나) 3-위치에서 플루오로, 클로로, C_1-4알콕시, 메탄-술폰아미도 또는 아세트아미도로 치환된 페닐이거나, 또는 R₄는 3,4-위치에서 독립적으로 클로로 또는 플루오로, 더 바람직하게는 클로로로 이치환된 페닐이다. 가장 바람직하게는 R₄는 4-플루오로페닐이다.

화학식 (I)에서, Z는 적합하게는 산소 또는 황이다.

적합하게는, R₂는 임의로 치환된 C_3-7시클로알킬 또는 임의로 치환된 C_3-7시클로알킬-C_1-10알킬이다. 바람직하게는 R₂는 C_3-7시클로알킬이고, 이중 시클로알킬기는 바람직하게는 C_4-7고리이고, 더 바람직하게는 C₄또는 C₆고리이며, 가장 바람직하게는 C₆고리이고, 이 고리는 임의로 치환된다.

R₂잔기, 즉, C_3-7시클로알킬 고리는 할로겐, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; 히드록시; C_1-10알콕시, 예를 들면, 메톡시 또는 에톡시; S(O)m 알킬 (여기에서, m은 0, 1, 또는 2이다), 예를 들면, 메틸티오, 메틸술피닐 또는 메틸 술포닐; S(O)m 아릴; 시아노; 니트로; 아미노; 일- 및 이-치환된 아미노, {예를 들면, NR₇R₁₇기 (여기에서, R₇및 R₁₇은 화학식 I에서 정의한 바와 같거나, R₇및 R₁₇은 그들이 결합한 질소와 함께 고리화하여 5 내지 7원의 고리를 형성할 수 있으며, 이 고리는 임의로 산소, 황 또는 NR₁₅(여기에서, R₁₅는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다) 중에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 포함한다)에서와 같이}; N(R₁₀)C(O)X₁(여기에서, R₁₀은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, X₁은 C_1-4알킬, 아릴 또는 아릴-C_1-4알킬이다); N(R₁₀)C(O) 아릴; C_1-10알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 t-부틸; 임의로 치환된 알킬 {여기에서 치환체는 할로겐 (예를 들면, CF₃에서와 같이), 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 일- 및 이-치환된 아미노 (예를 들면, NR₇R₁₇기에서와 같이), S(O)m 알킬 및 S(O)m 아릴 (여기에서 m은 0, 1 또는 2이다)이다}; 임의로 치환된 C_1-10알킬렌, 예를 들면, 에틸렌 또는 프로필렌; 임의로 치환된 C_1-10알킨, 예를 들면, 아세틸렌(에티닐) 또는 1-프로피닐; C(O)OR₁₁(여기에서, R₁₁은 화학식 I에서 정의한 바와 같다), 예를 들면, 유리산 또는 메틸 에스테르 유도체; Ra 기; -C(O)H; =O; =N-OR₁₁; -N(H)-OH (또는 질소 또는 옥심 잔기 상에서 치환된 알킬 또는 아릴 유도체); -N(ORb)-C(O)-R₆; 옥시란; 임의로 치환된 아릴, 예를 들면, 페닐; 임의로 치환된 아릴-C_1-4알킬, 예를 들면, 벤질 또는 페네틸; 임의로 치환된 헤테로사이클, 또는 헤테로시클릭 C_1-4알킬로 1 내지 3회 치환될 수 있고, 또한 여기에서 열거한 이들 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릭, 및 헤테로시클릭 알킬 잔기는 모두 임의로 할로겐, 히드록시, C_1-10알콕시, S(O)m 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 일- 및 이-치환된 아미노 (예를 들면, NR₇R₁₇기에서와 같이), 알킬, 할로 치환된 알킬로 1 또는 2회 독립적으로 치환된다.

적합하게는 Ra는 화학식 -O-(CH₂)s-O- (여기에서, s는 1 내지 3이고, 바람직하게는 s는 2이다)의 1,3-디옥시알킬렌기이며, 바람직하게는 1,3-디옥시에틸렌 잔기이다.

적합하게는 Rb는 수소, 제약학적으로 허용되는 양이온, 아로일 또는 C_1-10알카노일기이다.

적합하게는 R₆은 NR₁₉R₂₁; 알킬 C_1-6; 할로 치환된 알킬 C_1-6; 히드록시 치환된 알킬 C_1-6; 알케닐 C_2-6; 할로겐, 알킬 C_1-6, 할로 치환된 알킬 C_1-6, 히드록실 또는 알콕시 C_1-6으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.

적합하게는 R₁₉는 H 또는 알킬 C_1-6이다.

적합하게는 R₂₁은 H; 알킬 C_1-6; 아릴; 벤질; 헤테로아릴; 할로겐 또는 히드록실로 치환된 알킬; 또는 할로, 시아노, 알킬 C_1-12, 알콕시 C_1-6, 할로 치환된 알킬 C_1-6, 알킬티오, 알킬술포닐 또는 알킬술피닐로 이루어진 군 중에서 선택된 치환체로 치환된 페닐이거나;

R₁₉및 R₂₁은 그들이 결합하는 질소와 함께 5 내지 7원 고리를 형성하고, 고리원들은 산소, 황 또는 질소 중에서 선택된 헤테로 원자에 의해 임의로 치환될 수 있다. 상기 고리는 포화될 수 있거나, 1개 이상의 불포화 결합을 포함할 수 있다. 바람직하게는 R₆은 NR₁₉R₂₁이고, R₁₉및 R₂₁은 바람직하게는 수소이다.

R₂잔기가 NR₇R₁₇기, 또는 NR₇R₁₇C_1-10알킬기로 치환되고, R₇및 R₁₇이 화학식 I에서 정의한 바와 같을 때, 치환체는 바람직하게는 아미노, 아미노 알킬, 또는 임의로 치환된 피롤리디닐 잔기이다.

시클로헥실 고리 (특히 C₆고리일 때) 상의 바람직한 고리 배치는 4-위치이다.

시클로헥실 고리가 이치환될 때, 바람직하게는 하기 화학식

(상기 식에서, R^1'및 R^2'는 독립적으로 상기 R₂에 대해 지시한 임의의 치환체이다)에서와 같이 4-위치에서 이치환된다. 바람직하게는, R^1'및 R^2'는 수소, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 임의로 치환된 알키닐, 아릴, 아릴알킬, NR₇R₁₇, 및 N(R₁₀)C(O)R₁₁이다. 적합하게는, 알킬은 C_1-4알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 이소프로필; NR₇R₁₇및 NR₇R₁₇알킬, 예를 들면, 아미노, 메틸아미노, 아미노메틸, 아미노에틸; 치환된 알킬, 예를 들면, 시아노메틸, 시아노에틸, 니트로에틸, 피롤리디닐; 임의로 치환된 알키닐, 예를 들면, 프로피닐 또는 에티닐; 아릴, 예를 들면, 페닐; 아릴알킬, 예를 들면, 벤질이거나, R^1'및 R^2'는 함께 하나의 케토 작용기이다.

화학식 I의 바람직한 군은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다.

상기 식에서,

R₁은 C_1-4알콕시로 치환된 피리미디닐이고, 또한 독립적으로 C_1-4알킬, 할로겐, 히드록실, C_1-4알콕시, C_1-4알킬티오, C_1-4알킬술피닐, CH₂OR₁₂, 아미노, C_1-6알킬로 일- 및 이-치환된 아미노, N(R₁₀)C(O)Rc 또는 N-헤테로시클릴 고리 (이 고리는 5 내지 7원 고리이고, 임의로 산소, 황 또는 NR₁₅중에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 포함한다)에 의해 임의로 1회 이상 치환되며;

R₂는 임의로 치환된 C₆시클로알킬 고리이며;

R₄는 페닐이고, 이는 할로겐으로 임의로 치환되며;

R₁₀은 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬 중에서 선택되며;

R₁₂는 수소 또는 R₁₆이며;

R₁₅는 수소, C_1-4알킬 또는 C(Z)-C_1-4알킬이며;

Z는 산소 또는 황이다.

화학식 I의 다른 바람직한 군은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다.

상기 식에서,

R₁은 C_1-4알콕시로 치환된 피리딜이고, 또한 독립적으로 C_1-4알킬, 할로겐, 히드록실, C_1-4알콕시, C_1-4알킬티오, C_1-4알킬술피닐, CH₂OR₁₂, 아미노, C_1-6알킬로 일- 및 이-치환된 아미노, N(R₁₀)C(O)Rc 또는 N-헤테로시클릴 고리 (이 고리는 5 내지 7원 고리이고, 임의로 산소, 황 또는 NR₁₅중에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 포함한다)에 의해 임의로 1회 이상 치환되며;

R₂는 임의로 치환된 C₆시클로알킬 고리이며;

R₄는 페닐이고, 이는 할로겐으로 임의로 치환되며;

R₁₀은 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬 중에서 선택되며;

R₁₂는 수소 또는 R₁₆이며;

R₁₅는 수소, C_1-4알킬 또는 C(Z)-C_1-4알킬이며;

Z는 산소 또는 황이다.

본원에서 사용된 용어 "임의로 치환된"은 본원에서 달리 정의하지 않는 한, 할로겐, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; 히드록시; 히드록시 치환된 C_1-10알킬; C_1-10알콕시, 예를 들면, 메톡시 또는 에톡시; S(O)m 알킬 (여기에서, m은 0, 1 또는 2이다), 예를 들면, 메틸 티오, 메틸술피닐 또는 메틸 술포닐; 아미노, 일- 및 이-치환된 아미노 {예를 들면, NR₇R₁₇기 (여기에서, R₇및 R₁₇은 그들이 결합한 질소와 함께 고리화하여 5 내지 7원의 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 임의로 O/N/S 중에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 포함한다)에서와 같이}; C_1-10알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬 알킬기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 등, 또는 시클로프로필 메틸; 할로 치환된 C_1-10알킬, 예를 들면, -CF₂CF₂H 또는 -CF₃; 임의로 치환된 아릴, 예를 들면, 페닐, 또는 임의로 치환된 아릴알킬, 예를 들면, 벤질 또는 페네틸과 같은 기를 의미할 것이며, 여기에서, 상기 아릴 잔기는 또한 할로겐; 히드록시; 히드록시 치환된 알킬; C_1-10알콕시; S(O)m 알킬; 아미노, 일- 및 이-치환된 아미노 (예를 들면, NR₇R₁₇에서와 같이); 알킬 또는 CF₃로 1 또는 2회 치환될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 바람직한 하위 종류에서, R₁은 2-메톡시-4-피리딜 또는 2-메톡시-4-피리미디닐이고, R₂는 임의로 치환된 C₄또는 C₆시클로알킬이며, R₄는 페닐 또는 임의로 치환된 페닐이다. 더 바람직한 하위 종류에서, R₄는 페닐이거나, 플루오로, 클로로, C_1-4알콕시, -S(O)m 알킬, 메탄술폰아미도 또는 아세트아미도로 1 또는 2회 치환된 페닐이며; R₂는 시클로헥실이거나, 메틸, 페닐, 벤질, 아미노, 아세트아미드, 아미노메틸, 아미노에틸, 시아노메틸, 시아노에틸, 히드록시, 니트로에틸, 히드록시, 니트로에틸, 피롤리디닐, 에티닐, 1-프로피닐, =O, O-(CH₂)₂O-, =NOR₁₁(여기에서, R₁₁은 수소, 알킬 또는 아릴이다), NHOH 또는 N(OH)-C(O)-NH₂로 치환된 시클로헥실이다.

제약학적으로 허용되는 적합한 염은 당업계의 기술자에게 잘 공지되어 있고, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄 술폰산, 에탄 술폰산, 아세트산, 말산, 주석산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 페닐아세트산 및 만델산과 같은 무기산 및 유기산의 염기염을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 또한 예를 들면, 치환체기가 카르복시 잔기를 포함하는 경우 제약학적으로 허용되는 양이온을 사용하여 형성될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 적합한 양이온은 당업계의 기술자에게 잘 공지되어 있고, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 4급 암모늄 양이온을 포함한다.

본 명세서에서 사용하는 용어는 다음의 뜻을 갖는다:

·"할로" 또는 "할로겐"은 할로겐: 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.

·"C_1-10알킬" 또는 "알킬" - 사슬 길이를 달리 제한하지 않는다면, 둘 모두 1 내지 10개의 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 라디칼을 나타내고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

·본 명세서에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소의 시클릭 라디칼을 의미하고, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

·본 명세서에서 사용된 용어 "시클로알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는, 바람직하게는 5 내지 8개의 탄소 원자의 시클릭 라디칼을 의미하고, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

·본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 항상 2-10개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하고, 사슬 길이를 이에 제한하지 않는다면, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

·"아릴" - 페닐 및 나프틸.

·"헤테로아릴" (그 자체로 또는 임의의 조합, 예를 들면, "헤테로아릴옥시", 또는 "헤테로아릴알킬"로) - 5 내지 10원의 방향족 고리 시스템, 여기에서, 하나 이상의 고리가 N, O 또는 S로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하며, 예를 들면, 피롤, 피라졸, 푸란, 티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸리닐, 피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 이미다졸 또는 벤즈이미다졸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

·"헤테로시클릭" (그 자체로 또는 임의의 조합, 예를 들면, "헤테로시클릴알킬"로) - 포화 또는 부분적으로 불포화된 4 내지 10원의 고리 시스템, 여기에서, 하나 이상의 고리가 N, O 또는 S로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하며, 예를 들면, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로피란 또는 이미다졸리딘을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

·본 명세서에서 사용된 "아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로시클릭알킬"은 달리 지시하지 않는 한 또한 본원에 정의한 바와 같은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기에 결합된 상기 정의한 바와 같은 C_1-4알킬을 의미한다.

·"술피닐" - 상응하는 술파이드의 옥사이드 S(O), 용어 "티오"는 술파이드를 나타내고, 용어 "술포닐"은 완전히 산화된 S(O)₂잔기를 나타낸다.

·"아로일" - C(O)Ar, 여기에서, Ar은 페닐, 나프틸, 또는 상기 정의한 바와 같은 아릴알킬 유도체이고, 이들 기는 벤질 및 페네틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

·"알카노일" - C(O)C_1-10알킬, 여기에서, 알킬은 상기 정의한 바와 같다.

본 발명의 화합물이 입체이성질체, 레지오이성질체 또는 디아스테레오머로 존재할 수 있는 것이 인정된다. 이들 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고, 라세미 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 이들 화합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.

화학식 I의 예시적인 화합물은

1-(4-옥소시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸;

시스-1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸;

트란스-1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸;

1-(4-옥소시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메틸티오)피리미딘-4-일]이미다졸;

트란스-1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메틸티오)피리미딘-4-일]이미다졸;

1-(4-옥소시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-히드록시)피리미딘-4-일]이미다졸;

1-(4-옥소시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-이소프로폭시)피리미딘-4-일]이미다졸;

1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-이소프로폭시)피리미딘-4-일]이미다졸;

트란스-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸;

시스-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸;

트란스-1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-에톡시)피리미딘-4-일]이미다졸을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 그 일부가 하기 반응식 I 내지 ⅩⅧ에 예시되어 있는 합성 절차를 적용함으로써 수득할 수 있다. 이들 반응식에 제공된 합성법은 본 명세서에 약술한 반응에 적합하게 하도록 적합하게 보호된 임의의 치환체를 사용하여 반응시킬 매우 상이한 R₁, R₂및 R₄기를 갖는 화학식 I의 화합물을 생산하기 위해 적용될 수 있다. 이어서, 상기한 경우, 후속적으로 탈보호시켜, 일반적으로 개시한 특성의 화합물을 수득한다. 일단 이미다졸 핵이 형성되면, 당업계에 공지된 작용기 변환에 대한 표준 기법을 적용하여 화학식 I의 다른 화합물을 제조할 수 있다.

예를 들면, 촉매 금속 시안화물, 예를 들면, NaCN을 사용하거나 사용하지 않고 가열함으로써 CH₃OH 중 HNR₁₃R₁₄및 -CO₂CH₃으로부터 -C(O)NR₁₃R₁₄로; 피리딘 중 ClC(O)R₃을 사용하여 -OH로부터 -OC(O)R₃으로; 알킬이소티오시아네이트 또는 티오시안산을 사용하여 -NHR₁₀으로부터 -NR₁₀-C(S)NR₁₃R₁₄로; 알킬 클로로포르메이트를 사용하여 -NHR₆으로부터 -NR₆C(O)OR₆으로; 이소시아네이트, 예를 들면, NH=C=O 또는 R₁₀N=C=O로 처리하여 -NHR₁₀으로부터 -NR₁₀C(O)NR₁₃R₁₄로; 피리딘 중 Cl-C(O)R₃으로 처리하여 -NHR₁₀으로부터 -NR₁₀-C(O)R₈로; 알코올 중에서 가열함으로써 H₃NR₃ ⁺OAc^-를 사용하여 -C(NR₁₃R₁₄)SR₃로부터 -C(=NR₁₀)NR₁₃R₁₄로; 불활성 용매, 예를 들면, 아세톤 중 R₆-I를 사용하여 -C(S)NR₁₃R₁₄로부터 -C(NR₁₃R₁₄)SR₃으로; HNR₁₃R₁₄를 사용하여 C(S)NH₂로부터 C(S)NR₁₃R₁₄(여기에서, R₁₃및 R₁₄는 수소가 아니다)로; 무수 알코올 중에서 가열함으로써 NH₂CN을 사용하여 -C(=NR₁₃R₁₄)-SR₃으로부터, 별법으로 EtOH 중 BrCN 및 NaOEt로 처리하여 -C(=NH)-NR₁₃R₁₄로부터 -C(=NCN)-NR₁₃R₁₄로; (R₈S)₂C=NCN으로 처리하여 -NHR₁₀으로부터 -NR₁₀-C(=NCN)SR₈로; 피리딘 중에서 가열함으로써 ClSO₂R₃으로 처리하여 -NHR₁₀으로부터 -NR₁₀SO₂R₃으로; 로웨슨 시약 [2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드]으로 처리하여 -NR₁₀C(O)R₈로부터 -NR₁₀C(S)R₃으로; 트리플릭산 무수물 및 염기를 사용하여 -NHR₆으로부터 -NR₁₀SO₂CF₃으로 전환시킨다 (여기에서, R₃, R₆, R₁₀, R₁₃및 R₁₄는 본 명세서에서 화학식 I에서 정의한 바와 같다).

본 발명의 추가의 태양에서, 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다.

상기 식에서, p는 0 또는 2이고; R₄는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, Ar은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 임의로 치환된 아릴이다. 적합하게는, Ar은 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 할로로 임의로 치환된 페닐이다. 바람직하게는, Ar은 페닐 또는 4-메틸페닐, 즉, 토실 유도체이다. Ar이 토실이고 p가 0 또는 2일 때, R₄가 비치환 페닐이 아니면, 화학식 II의 화합물은 신규한 것으로 믿어진다.

R_1,R₂및 R₄기의 전구체는 작용기 변환에 대한 표준 기법을 적용함으로써 변환될 수 있는 다른 R_1,R₂및 R₄기일 수 있다. 예를 들면, R₂가 할로 치환된 C_1-10알킬인 화학식 I의 화합물을 적합한 아지드 염과 반응시킴으로써 상응하는 C_1-10알킬N₃유도체로 전환시킬 수 있고, 이후, 원하는 경우 상응하는 C_1-10알킬NH₂화합물로 환원시킬 수 있고, 이를 다시 R₁₈S(O)₂X (여기에서, X는 할로(예를 들면, 클로로)이다)와 반응시켜 상응하는 C_1-10알킬NHS(O)₂R₁₈화합물을 수득할 수 있다.

별법으로, R₂가 할로 치환된 C_1-10알킬인 화학식 I의 화합물은 아민 R₁₃R₁₄NH와 반응하여 상응하는 C_1-10알킬NR₁₃R₁₄화합물을 수득할 수 있거나, R₁₈SH의 알칼리 금속염과 반응하여 상응하는 C_1-10알킬SR₁₈화합물을 수득할 수 있다.

반응식 I을 참조하여, 화학식 I의 화합물은 적합하게 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킨 후 (여기에서, p는 0 또는 2이고, R₁, R₂및 R₄는 화학식 I에 대해 전술한 바와 같거나, R₁, R₂및 R₄기의 전구체이며, Ar은 임의로 치환된 페닐기이다), 필요한 경우 R₁, R₂및 R₄의 전구체를 R₁, R₂및 R₄기로 전환시킴으로써 제조한다. R₁CHO와 반응하여 화학식 III의 이민을 형성하는 R₂NH₂에서, R₂잔기는 반응성 작용기, 예를 들면, 1급 또는 2급 아민, 알코올, 티올 화합물을 포함할 경우 적합한 보호기를 필요로 할 수 있다. 적합한 보호기는 본원에 참고로 인용한 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, 그리인 티 더블유(Greene T W), Wiley-Interscience, New York, 1991]에서 찾을 수 있다. 예를 들면, R₂가 치환기로서 피페리딘 고리와 같은 헤테로시클릭 고리를 포함할 때, 질소는 t-Boc, CO₂R₁₈또는 치환된 아릴알킬 잔기와 같은 기로 보호된다.

적합하게는, 상기 반응은 적절한 염기, 예를 들면, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 또는 구아니딘 염기, 예를 들면, 1,5,7-트리아자-비시클로[4.4.0]데스-5-엔 (TBD)의 존재하에 메틸렌 클로라이드, DMF, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 디메톡시에탄과 같은 불활성 용매 중에서 주변 온도에서, 또는 냉각시키거나(예를 들면, -50℃ 내지 10℃) 가열하여 수행한다. 화학식 II의 중간체 화합물은 매우 안정하고, 장기간 저장할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 바람직하게는, p는 2이다.

화학식 II(p=2)의 화합물과 화학식 III의 화합물과의 반응(반응식 I)은 p=0일 때 보다 화학식 I의 화합물을 일정하게 더 높은 수율을 제공한다. 또한, 화학식 II의 화합물(p=2)의 반응은 환경적으로 경제적으로 더 선호된다. 본 명세서에서 더욱 설명하는 바와 같이 상업적으로 선호되는 합성법(p=2)을 이용할 때 보다, p=0일 때, 사용된 바람직한 용매는 대규모 프로세싱에 대해 환경적으로 덜 선호되는 메틸렌 클로라이드이며, 바람직한 염기인 TBD는 또한 고가이며, 약간의 부산물과 불순물을 생산한다.

진술한 바와 같이, 반응식 I에서는 치환된 아릴 티오메틸이소시아나이드(p=0일 때)의 음이온을 이민에 1,3-이극성 시클로첨가시키는 반응을 이용한다. 더 구체적으로, 상기 반응에는 탈양성자 단계에서 사용하기 위해 아민 염기와 같은 강한 염기가 필요하다. t-부톡시드, Li+ 또는 Na+ 또는 K+ 헥사메틸디실라지드를 또한 사용할 수 있지만, 상업적으로 입수가능한 TBD가 바람직하다. 메틸렌 클로라이드가 바람직한 용매이지만, 다른 할로겐화 용매, 예를 들면, 클로로포름 또는 사염화탄소; 에테르, 예를 들면, THF, DME, DMF, 디에틸에테르, t-부틸 메틸 에테르; 뿐만 아니라 아세토니트릴, 톨루엔 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 피리미딘인 R₁기를 포함하는 반응에 대해, 상기 반응은 약 -20℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 23℃, 더 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 10℃, 가장 바람직하게는 약 4℃에서 일어날 수 있다. R₁이 피리딘인 화합물에 대해, 예를 들면, 온도를 약 -50℃로 낮추거나 용매를 THF로 변화시키는 것과 같이, 온도 및 용매의 반응 조건을 모두 변화시킬 필요가 있을 수 있음이 인정된다.

추가의 과정에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물의 적합한 유도체를,

(i) T₁이 수소인 경우, 고리 결합 조건하에 헤테로아릴 고리 R₁H의 적합한 유도체와 결합 반응시켜, 헤테로아릴 고리 R₁을 이미다졸 핵의 위치 5에 결합시키고;

(ii) T₄가 수소일 때, 고리 결합 조건하에 아릴 고리 R₄H의 적합한 유도체와 결합 반응시켜, 아릴 고리 R₄를 이미다졸 핵의 위치 4에 결합시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 식에서, T₁은 수소이고 T₄는 R₄이거나, 별법으로, T₁은 R₁이고 T₄는 H이며, 여기에서, R_1,R₂및 R₄는 상기 정의한 바와 같다.

상기 아릴/헤테로아릴 결합 반응은 당업계의 기술자에게 잘 알려져 있다. 일반적으로, 한 성분의 음이온의 유기금속 합성 등가물을 적합한 촉매의 존재하에 제2 성분의 반응성 유도체와 결합시킨다. 음이온 등가물은 화학식 IX의 이미다졸 (이 경우, 아릴/헤테로아릴 화합물이 반응성 유도체를 제공한다) 또는 아릴/헤테로아릴 화합물 (이 경우, 이미다졸이 반응성 유도체를 제공한다) 모두로부터 형성할 수 있다. 따라서, 화학식 IX의 화합물 또는 아릴/헤테로아릴 고리의 적합한 유도체는 유기금속 유도체, 예를 들면, 유기마그네슘, 유기아연, 유기주석 및 보론산 유도체를 포함하고, 적합한 반응 유도체는 브로모, 요오도, 플루오로술포네이트 및 트리플루오로메탄술포네이트 유도체를 포함한다. 적합한 절차는 본원에 참고로 인용한 제WO91/19497호에 기재되어 있다.

화학식 IX의 화합물의 적합한 유기마그네슘 및 유기아연 유도체를 문헌[쿠마다(Kumada) 등, Tetrahedron Letters, 22, 5319 (1981)]의 절차에 따라, 고리 결합 촉매, 예를 들면, 팔라듐(0) 또는 팔라듐(II) 촉매의 존재하에 헤테로아릴 또는 아릴 고리의 할로겐, 플루오로술포네이트 또는 트리플레이트 유도체와 반응시킬 수 있다. 그러한 적합한 촉매는 임의로 염화리튬 및 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재 하에, 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐 및 PdCl₂[1,4-비스-(디페닐포스피노)-부탄]을 포함한다. 또한, 니켈 (II) 촉매, 예를 들면, Ni(II)Cl₂(1,2-비페닐포스피노)에탄을 또한 문헌[프리젠(Pridgen) 등, J. Org. Chem. 1982, 47, 4319]의 절차에 따라, 아릴 고리를 결합시키기위해 사용할 수 있다. 적합한 반응 용매는 헥사메틸포스포르아미드를 포함한다. 헤테로아릴 고리가 4-피리딜일 때, 적합한 유도체는 4-브로모- 및 4-요오도-피리딘, 및 4-히드록시 피리딘의 플루오로술포네이트 및 트리플레이트 에스테르를 포함한다. 유사하게, 아릴 고리가 페닐일 때 적합한 유도체는 브로모, 플루오로술포네이트, 트리플레이트 및 바람직하게는 요오도-유도체를 포함한다. 적합한 유기마그네슘 및 유기아연 유도체는 화학식 IX의 화합물 또는 그의 브로모 유도체를 알킬리튬 화합물로 처리하여, 각각 탈양성자 또는 트란스메탈화에 의해 상응하는 리튬 시약을 수득함으로써 얻을 수 있다. 이어서, 이 리튬 중간체를 과량의 마그네슘 할라이드 또는 아연 할라이드로 처리하여 상응하는 유기금속 시약을 수득할 수 있다.

화학식 IX의 화합물의 트리알킬주석 유도체는 문헌[스틸레(Stille), J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 5478], 미국 특허 제4,719,218호 및 동 제5,002,942호에 기재된 방법에 의해, 팔라듐 (0) 촉매, 예를 들면, 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐과 같은 적합한 결합 촉매의 존재하에, 바람직하게 10% 헥사메틸포스포르아미드를 포함하는 불활성 용매, 예를 들면, 테트라히드로푸란 중에서 아릴 또는 헤테로아릴 고리 화합물의 브롬화물, 플루오로술포네이트, 트리플레이트 또는 바람직하게는 요오드화물 유도체로 처리하거나, 또는 디메틸 포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서, 임의로 트리에틸아민과 같은 염기를 첨가한 염화리튬의 존재하에 팔라듐 (II) 촉매를 사용함으로써 처리할 수 있다. 트리알킬 주석 유도체는 편리하게 에테르 용매, 예를 들면, 테트라히드로푸란 중에서 상응하는 화학식 IX의 화합물을 s-부틸-리튬 또는 n-부틸리튬과 같은 리튬화제로 메탈화시키거나, 상응하는 화학식 IX의 화합물의 브로모 유도체를 알킬 리튬으로 처리한 후, 각각의 경우 트리알킬주석 할라이드로 처리함으로써 얻을 수 있다. 별법으로, 화학식 IX의 화합물의 브로모-유도체를 상기 설명한 바와 유사한 조건 하에 테트라키스-(트리페닐-포스핀)-팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 적합한 헤테로아릴 또는 아릴 트리알킬 주석 화합물로 처리할 수 있다.

보론산 유도체를 또한 사용할 수 있다. 따라서, 화학식 IX의 화합물의 적합한 유도체, 예를 들면, 브로모, 요오도, 트리플레이트 및 플루오로술포네이트 유도체를, 환류 조건하에서 디메톡시에탄과 같은 용매 중에서 중탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 또는 PdCl₂[1,4-비스-(디페닐포스피노)-부탄]과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 헤테로아릴- 또는 아릴-보론산과 반응시킬 수 있다 (문헌[피셔(Fisher) 및 하비니가(Haviniga), Rec. Trav. Chim. Pays Bas, 84, 439, 1965], 문헌[스니에쿠스, 브이.(Snieckus, V.), Tetrahedron Lett., 29, 2135, 1988] 및 문헌[테라쉬미아, 엠.(Terashimia, M.), Chem. Pharm. Bull., 11, 4755, 1985] 참조). 비수성 조건, 예를 들면, 약 100℃의 온도에서 Pd(II) 촉매의 존재하에 DMF와 같은 용매도 또한 사용할 수 있다 (문헌[톰슨, 더블유 제이(Thompson, W J) 등, J. Org. Chem., 49, 5237, 1984] 참조). 적합한 보론산 유도체는 표준 절차에 따라 마그네슘 또는 리튬 유도체를 트리알킬보레이트 에스테르, 예를 들면, 트리에틸, 트리-이소-프로필 또는 트리부틸보레이트로 처리함으로써 제조할 수 있다.

상기 결합 반응에서, 화학식 IX의 화합물에 존재하는 작용기의 면에 적절한 관심을 기울어야 하는 것이 쉽게 이해될 것이다. 따라서, 일반적으로, 아미노 및 황 치환체는 산화되지 않거나 보호되어야 한다.

화학식 IX의 화합물은 이미다졸이고, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 전술한 임의의 절차에 의해 수득할 수 있다. 특히, α-할로-케톤 또는 다른 적합하게 활성화된 케톤 R₄COCH₂Hal (T₁이 수소인 화학식 IX의 화합물에 대해) 또는 R₁COCH₂Hal (T₄가 수소인 화학식 IX의 화합물에 대해)을 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면, 클로로포름과 같은 불활성 용매 중에서 적절한 승온에서, 필요한 경우, 염기와 같은 적합한 축합제의 존재하에 화학식 R₂NH-C=NH (여기에서, R₂는 화학식 I에서 정의한 바와 같다) 또는 그의 염과 반응시킬 수 있다. 적합한 α-할로-케톤의 제법은 제WO91/19497호에 기재되어 있다. 적합한 반응성 에스테르는 저급 알칸 술폰산 또는 아릴 술폰산, 예를 들면, 메탄 또는 p-톨루엔 술폰산과 같은 강한 유기산의 에스테르를 포함한다. 아미딘은 바람직하게는 염, 적합하게는 염산염으로서 사용된 후, 상기 반응성 에스테르가 클로로포름과 같은 불활성 유기 용매 중에 존재하고, 염이 수성 염기 용액 2몰량을 격렬하게 교반하면서 서서히 첨가시키는 수성상 중에 존재하는 2상 시스템을 이용함으로써, 동일 반응계 내에서 유리 아미딘으로 전환될 수 있다. 적합한 아미딘은 표준 방법(예를 들면, 문헌[가리기파티 알(Garigipati R), Tetrahedron Letters, 190, 31, 1989]을 참조하시오)에 의해 수득할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 미국 특허 제4,803,279호; 동 제4,719,218호 및 동 제5,002,942호에 기재된 방법에 따라 화학식 IX (여기에서, T₁은 수소이다)의 화합물을 N-아실 헤테로아릴 염과 반응시켜, 헤테로아릴 고리가 이미다졸 핵에 결합된, 그의 1,4-디히드로 유도체로서 존재하는 중간체를 수득한 다음, 이 중간체를 산화적-탈아실화 조건으로 처리하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다 (반응식 II). 상기 헤테로아릴 염, 예를 들면, 피리디늄 염은, 치환된 카르보닐 할라이드 (예를 들면, 아실 할라이드, 아로일 할라이드, 아릴알킬 할로포르메이트 에스테르 또는 바람직하게는 알킬 할로포르메이트 에스테르, 예를 들면, 아세틸 브로마이드, 벤조일클로라이드, 벤질 클로로포르메이트 또는 바람직하게는 에틸 클로로포르메이트)를 헤테로아릴 화합물 R₁H 중의 또는 헤테로아릴 화합물을 첨가한, 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매 중의 화학식 IX의 화합물의 용액에 첨가함으로써 수행되거나 더 바람직하게는 동일 반응계 내에서 제조될 수 있다. 적합한 탈아실화 및 산화 조건은 전문을 본원에 참고로 인용한 미국 특허 제4,803,279호, 동 제4,719,218호 및 동 제5,002,942호에 기재되어 있다. 적합한 산화 시스템은 환류 조건하에 불활성 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 데칼린, 데칼린과 디글림, p-사이멘, 크실렌 또는 메시틸렌 중의 황, 또는 바람직하게는 건조 공기 또는 산소 하에 t-부탄올 중의 칼륨 t-부톡시드를 포함한다.

하기 반응식 III에 예시된 추가의 과정에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 X의 화합물을 열적으로 또는 옥시염화인 또는 오염화인과 같은 고리화제의 보조하에 처리함으로써 제조할 수 있다 (예를 들면, 문헌[엔겔(Engel) 및 스테글리히(Steglich), Liebigs Ann Chem, 1978, 1916] 및 문헌[스트르자이브니(Strzybny) 등, J. Org. Chem. 1963, 28, 3381]을 참조하시오). 화학식 X의 화합물은 예를 들면, 상응하는 α-케토-아민을 표준 아실화 조건하에 상응하는 무수물과 같은 활성화된 포르메이트 유도체로 아실화시킨 후, R₂NH₂를 사용하여 이민을 형성시킴으로써 수득할 수 있다. 아미노케톤은 모 케톤으로부터 옥스아민화 및 환원에 의해 유도될 수 있고, 필수적인 케톤은 다시 아릴(헤테로아릴) 아세트산 에스테르와 R₁COX 성분의 축합 반응으로부터 얻은 베타-케토에스테르를 탈카르복실화시켜 제조될 수 있다.

하기 반응식 IV에서, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 케톤(화학식 XI)을 사용하는 두 개(2)의 상이한 경로를 예시한다. 헤테로시클릭 케톤(화학식 XI)은 4-메틸-퀴놀린과 같은 알킬 헤테로사이클의 음이온(알킬 헤테로사이클을 n-부틸 리튬과 같은 알킬 리튬으로 처리함으로써 제조함)을 N-알킬-O-알콕시벤즈아미드, 에스테르 또는 동일한 산화 상태의 임의의 다른 적합하게 활성화된 유도체에 첨가함으로써 제조된다. 별법으로, 음이온을 벤즈알데히드와 축합하여 알코올을 얻은 다음, 케톤(화학식 XI)으로 산화시킬 수 있다.

추가의 과정에서, 화학식 I의 N-치환된 화합물은 하기 화학식 XII

R₁CH₂NR₂COH

(상기 식에서, R₁및 R₂는 전술한 바와 같다)의 아미드의 음이온을,

(a) 하기 화학식 XIII

R₄CN

(상기 식에서, R₄는 전술한 바와 같다)의 니트릴; 또는

(b) 과량의 하기 화학식 XIV

R₄COHal

(상기 식에서, R₄는 전술한 바와 같고, Hal은 할로겐이다)의 아실 할라이드, 예를 들면, 아실 클로라이드, 또는 상응하는 무수물로 처리하여, 비스-아실화 중간체를 수득한 다음, 이를 암모늄 아세테이트와 같은 암모니아원으로 처리함으로써 제조할 수 있다.

상기 방법의 한 변법을 상기 반응식 V에 예시하였다. 1급 아민(R₂NH₂)을 화학식 R₁CH₂X의 할로메틸 헤테로사이클로 처리하여 2급 아민을 수득한 다음, 이를 표준 기법에 의해 아미드로 전환시킨다. 별법으로, 상기 아미드는 R₁CH₂X를 사용하여 포름아미드를 알킬화시킴으로써 반응식 V에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 아미드를 아미드 강염기, 예를 들면, 리튬 디-이소-프로필 아미드 또는 나트륨 비스-(트리메틸실릴)아미드로 탈양성자화시킨 후, 과량의 아로일 클로라이드를 첨가하여, 비스-아실화 화합물을 수득한 다음, 암모늄 아세테이트를 함유하는 아세트산 중에서 가열함으로써 폐환시켜 화학식 I의 이미다졸 화합물을 수득한다. 별법으로, 아미드의 음이온을 치환된 아릴 니트릴과 반응시켜 화학식 I의 이미다졸을 직접 제조할 수 있다.

하기 설명과 반응식은 반응식 I에서 전술한 바와 같은 방법의 추가의 예이다. 하기 반응식 VI에 도시된 다양한 피리미딘 알데히드 유도체 6, 7 및 8은 본 명세서에 참고로 인용한 문헌[브레데렉(Bredereck) 등, Chem. Ber. 1964, 97, 3407]의 절차를 변경하여 제조할 수 있다. 이어서, 상기 피리미딘 알데히드를 본 명세서에 더욱 설명된 바와 같은 합성법에서 중간체로 사용한다.

이민과 토실메틸 이소니트릴의 반응은 문헌[반 로센(van Leusen) 등, J. Org. Chem. 1977, 42, 1153]에 처음 보고되었다. 디메톡시에탄(DME) 중 3급 부틸 아민(tBuNH₂), MeOH 중 K₂CO₃, 및 DME 중 NaH와 같은 조건이 보고되어 있다. 이들 조건을 각각 재시험한 결과, 낮은 수율을 얻는 것이 밝혀졌다. 아민 교환에 의해 t-부틸 이민을 제조한 후, 이소시아나이드와 반응시켜, 1-tBu 이미다졸을 제조하는 것을 포함하는 두 번째 경로를 또한 수행하였다. 이 경로는 아마도 염기로서 임의의 1급 아민을 사용하여 수행될 것이다. 바람직하지는 않지만 2급 아민을 사용할 수 있지만, 이는 또한 이소니트릴을 서서히 분해시킬 수 있다. 상기 반응은 아마도 완결되기 위해 약 3당량의 아민을 필요로 할 것이고, 대략 50%의 단리 수율을 얻는다. 보호된 2급 아민(디이소프로필아민)은 사용가능하지만, 매우 느리고 일반적으로 별로 효과적이지 않다. 피리딘 및 트리에틸아민과 같은 3급 아민 및 방향족 아민을 사용하면 특정 시험 조건 하에 반응이 일어나지 않고, DBU 및 4-디메틸아미노 피리딘(DMAP)과 같은 더 염기성인 유형은 느리지만, 약간의 수율을 얻었고, 따라서, 본 명세서에서 사용하기에 적합할 수 있다.

하기 반응식 VII 및 VIII에 예시된 바와 같이, 반응식 VI의 피리미딘 알데히드를 1급 아민과 축합시켜 이민을 생산할 수 있고, 이를 적합하게 단리시키거나 동일 반응계 내에서 다양한 적합한 염기와 본 명세서에서 설명한 바와 같은 용매의 존재하에, 원하는 이소니트릴과 반응시켜, 5-(4-피리미디닐)-이미다졸을 수득할 수 있다 (여기에서, R₂및 R₄는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다).

화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 한 바람직한 방법을 하기 반응식 VII에 나타냈다. 이민은 종종 취급하기 어려운 타르로 별도의 단계로 제조되고 단리된다. 또한 종종 흑색이 최종 제품내에 이월된다. 이민을 제조하기 위한 수율은 변하고, CH₂Cl₂와 같은 환경적으로 덜 허용되는 용매가 이들의 제법에 종종 사용된다.

상기 반응(p=2)에서는 반응을 진행시키기 위해 적합한 염기가 필요하다. 상기 반응은 이소니트릴을 탈양성자화하기에 충분한 강염기를 필요로 한다. 적합한 염기는 아민, 탄산염, 수소화물 또는 알킬 또는 아릴 리튬 시약; 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 1급 및 2급 아민, 예를 들면, t-부틸아민, 디이소프로필 아민, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 및 다른 비친핵성 염기, 예를 들면, DBU, DMAP 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본 발명에서 사용하기에 적합한 용매는 N,N-디메틸-포름아미드(DMF), MeCN, 할로겐화 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 테트라히드로푸란(THF), 디메톡시술폭시드(DMSO), 알코올, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올, 벤젠, 톨루엔, DME 또는 EtOAc를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 용매는 DMF, DME, THF, 또는 MeCN이고, 더 바람직하게는 DMF이다. 생성물의 단리는 일반적으로 물을 첨가하고 생성물을 순수한 화합물로서 여과함으로써 수행할 수 있다. 혼합물은 비-친핵성이고, 따라서, 이소니트릴 분해는 일어나지 않는다.

대규모 작업에는 편리하지 않지만, 아마도 온도를 25℃ 미만으로 낮추면서 (THF 중에서) 이소니트릴에 t-부틸아민 대신 NaH를 첨가할 필요가 있을 수 있다. 또한, BuLi가 또한 -50℃에서 토실 벤질이소니트릴을 탈양성자화하기 위해 효과적인 염기인 것으로 보고되었다 [디산토(DiSanto) 등, Synth. Commun. 1995, 25, 795].

바람직한 염기에 따라 다양한 온도 조건을 이용할 수 있다. 예를 들면, t-BuNH₂/DME, K₂CO₃/MeOH, DMF 중 K₂CO₃, 약 40℃ 이상의 온도에서, 수율은 약 20%로 떨어질 수 있지만, 0℃ 내지 25℃ 사이에서 차이가 거의 기대되지 않는다. 결론적으로, 0℃ 미만 및 80℃ 이상의 온도 범위도 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 생각된다. 바람직하게는, 온도 범위는 약 0℃ 내지 약 25℃이다. 본 발명의 목적을 위해, 25℃로 서술되는 실온은 20℃ 내지 30℃로 변할 수 있는 것으로 인정된다.

하기 반응식 VIII에 나타낸 바와 같이, 이민은 바람직하게는 용매 중에서 동일 반응계 내에서 형성된다. 이러한 바람직한 합성법은 1-반응 용기 합성법으로 일어나는 과정이다. 적합하게는, 1급 아민을 하기 실시예에서 염산염과 같은 염으로서 사용할 때, 반응은 이소니트릴을 첨가하기 전에 탄산칼륨과 같은 염기를 추가로 포함할 수 있다. 용매, 염기, 온도 등과 같은 반응 조건은 반응식 VIII에 나타낸 바와 같이 단리된 이민에 대해 상기 예시하고 논의한 바와 유사하다. 당업계의 기술자는 일부 환경 하에서, 동일 반응계내 이민 형성에서 탈수 조건이 필요할 수 있거나, 산 촉매가 필요할 수 있음을 쉽게 알 것이다.

화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법을 하기 반응식 VIIIa에 나타낸다. 피리미딘 알데히드 8을 단리하는 것과 관련된 어려움을 피하기 위해, 본 명세서에 설명한 바와 같이 아세탈 3을 알데히드 8로 가수분해시킬 수 있다. 동일 반응계 내에 형성된 알데히드 8을 1급 아민, 에틸 아세테이트 및 NaHCO₃으로 연속적으로 처리하여 동일 반응계 내에 상응하는 이민을 형성시킬 수 있고, 이를 에틸 아세테이트 중으로 추출한다. 이소니트릴, 탄산염 염기 및 DMF를 첨가하여 5-(4-피리미디닐)-이미다졸 (여기에서, R₂및 R₄는 본 명세서에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)을 형성한다.

또한, 화학식 I의 화합물의 바람직한 합성 방법은 실시예 섹션에 또한 설명한 바와 같이, 예를 들면, 2-메틸티오 피리미딘 알데히드 유도체를 사용하여 피리미딘 (R₁기) 상에 S(O)m 알킬 잔기를 도입하기 위한 적합하고 믿을 만한 방법을 제공한다.

하기 반응식 IX (X = S 메틸)에서, 화학식 I의 다른 화합물을 제조하기 위해 전술한 바와 같이, 최종 생성물을 또한 전구체로 사용할 수 있다. 이 특별한 예에서 메틸티오 잔기를 메틸 술피닐 또는 술포닐 잔기로 산화시키고, 이를 또한 알콕시로 더 변형시킬 수 있다. ROH는 본 명세서에 청구된 바와 같은 R₁치환에 대한 적절한 친핵체이다.

본 발명의 다른 실시태양은 하기 반응식 X에 나타낸 바와 같이, 2-티오알킬 또는 알콕시 피리미딘 아세탈의 2-티오알킬 또는 알콕시 피리미딘 알데히드(들)로의 신규한 가수분해이다. 다양한 공지된 반응 조건, 예를 들면 포름산을 이용하는 아세탈의 알데히드로의 가수분해는 알데히드의 수율이 만족스럽지 않고, 13% 미만이 수득된다. 바람직한 합성은 가열 조건하에 용매로서 AcOH(새로 제조함), 및 진한 H₂SO₄, 바람직하게는 촉매량의 황산의 사용을 포함한다. 고온은 반응 혼합물을 어둡게 하기 때문에, 가열 조건은 약 60 내지 85℃, 바람직하게는 약 70 내지 약 80℃의 온도를 포함한다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 약 실온으로 냉각시키고 아세트산을 제거한다. 이에 대한 별법의 절차는 40℃에서 3N HCl 중의 아세탈을 약 18시간 동안 가열하고, 냉각시키고 중탄산염 중화액을 EtOAc 중으로 추출하는 것을 포함한다.

최종 화학식 I의 2-알콕시 및 알킬티오피리미딘-4-일 이미다졸 화합물 뿐만 아니라 유사한 피리딘 함유 화합물은 1) 2-알콕시피리미딘 이민과 이소니트릴과의 직접 반응, 2) 2-알킬티오피리미딘 유도체의 상응하는 술폭시드 또는 술폰으로의 산화 후, 목적하는 알코올로의 치환의 2가지 방법 중 한 방법으로 제조할 수 있다.

본 명세서에서 이들 반응식들은 예를 들면, 생성된 R₂위치에 대해 임의로 치환된 시클로헥실 잔기, 또는 R₄에 대한 4-플루오로 페닐을 제공하지만, 임의의 적절한 R₂잔기 또는 R₄잔기가 1급 아민 상에 제조될 수 있다면 이 방법에 첨가될 수 있다. 유사하게, 임의의 적절한 R₄는 이소니트릴 경로를 통하여 첨가될 수 있다.

반응식 I에서 화학식 II의 화합물은 반 루센 등(상동)의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 탈수시켜 제조할 수 있다 (반응식 I, 여기에서, Ar, R₄및 p는 본 명세서에 정의한 바와 같음).

적절한 탈수제에는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 적절한 염기 또는 피리딘과 같은 유사한 염기 등의 존재하에 옥시염화인, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스겐 또는 토실 클로라이드가 포함된다. 적절한 용매는 디메톡시 에테르, 테트라히드로푸란, 또는 할로겐화 용매, 바람직하게는 THF이다. 반응은 반응 온도가 -10℃ 내지 0℃ 사이에 유지될 때 가장 효과적이다. 저온에서는 반응이 불완전하게 일어나고, 고온에서는 용액이 어두워지고 생성물의 수율이 저하된다.

화학식 IV의 화합물 (반응식 I)은 주변 온도 또는 승온, 예를 들면 30 내지 150℃에서 편리하게는 환류하에 임의로 산 촉매의 존재하에, 물을 제거하거나 제거하지 않고 바람직하게는 탈수 조건에서 화학식 V의 화합물 (반응식 I) R₄CHO (여기에서, R₄는 본 명세서에 정의한 바와 같음)을 ArS(O)pH 및 포름아미드와 함께 반응시켜 제조할 수 있다. 별법으로, 트리메틸실릴클로라이드를 산 촉매 대신 사용할 수 있다. 산 촉매의 예에는 캠퍼-10-술폰산, 포름산, p-톨루엔술폰산, 염화수소 또는 황산이 포함된다.

화학식 II의 이소니트릴의 최적의 제조 방법을 하기 반응식 XI에서 설명한다.

치환된 알데히드의 토실벤질 포름아미드로의 전환은 알데히드 (1) (반응식 XI)을 p-톨루엔술폰산, 포름산 또는 캠퍼술폰산과 함께; 포름아미드 및 p-톨루엔-술핀산과 함께 가열하여 [약 60℃에서 약 24시간 동안의 반응 조건하에] 달성할 수 있다. 바람직하게는, 용매를 사용하지 않는다. DMF, DMSO, 톨루엔, 아세토니트릴, 또는 과량의 포름아미드와 같은 용매를 사용할 때 상기 반응의 수율은 불량하다 (30% 미만). 60℃ 미만의 온도에서는 목적하는 생성물을 제조하는데 있어서 일반적으로 불량하며, 60℃를 초과하는 온도에서는 분해하는 생성물을 제조하거나, 벤질릭 비스-포름아미드 (2) (반응식 XI)을 얻을 수 있다. 유럽 특허 공개 제WO95/02591호(아담스(Adams) 등)에 기재된 실시예 23(a)에서, 4-플루오로페닐토실메틸포름아미드 (화학식 IV의 화합물-반응식 I, 여기에서, p=2)을 합성하였다. 상기 절차는 톨루엔 술핀산의 나트륨염을 사용하는 하기 조건에 의해 본 명세서에 전술한 것과 상이하며, 술핀산을 사용하고 비수성 조건을 사용할 수 있는 본 명세서에 기재된 바와 같이 본 발명 보다 상기 과정은 불균일한 가열, 낮은 수율과 낮은 재생율을 얻는다.

유럽 특허 공개 제WO95/02591호(아담스 등)의 실시예 23(b)에 기재된 바와 같은 α-(p-톨루엔술포닐)-4-플루오로벤질이소니트릴의 제조 조건에서는 생성물을 추출하기 위한 용매로서 CH₂Cl₂및 용매로서 DME를 사용한다. 본 발명은 추출하기 위해 덜 비싼 용매, 예를 들면 THF 및 EtOAc를 이용함으로써 상기 과정을 개선한다. 또한, 메탄올, 에탄올 및 부탄올과 같은 다른 알코올이 허용되지만, 1-프로판올과 같은 알코올을 사용하여 재결정화함으로써 더 높은 수율을 얻는다. 앞서, 화합물은 크로마토그래피 기법, 및 추가로 정제하기 위한 유해한 용매를 사용하여 부분적으로 정제된다.

본 발명의 다른 실시태양은 비스포름아미드 중간체 (2) (반응식 XI)을 p-톨루엔술핀산과 반응시켜 달성되는 토실 벤질 포름아미드 화합물의 합성이다. 이 바람직한 경로에서, 알데히드로부터의 비스포름아미드의 제조는 알데히드를 산 촉매와 함께 적절한 용매 중에서 포름아미드와 함께 가열하여 달성한다. 적절한 용매는 툴루엔, 아세토니트릴, DMF 및 DMSO 또는 이들의 혼합물이다. 산 촉매는 당업계에 잘 알려진 것이고, 염화수소, p-톨루엔술폰산, 캠퍼술폰산, 및 다른 무수산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 반응은 약 25 내지 110℃ 범위, 바람직하게는 약 50℃의 온도에서, 적절하게는 약 4 내지 약 5시간 동안 행해질 수 있으며, 더 긴 반응 시간이 또한 허용된다. 더 높은 온도 (70℃ 초과)에서 연장된 반응 시간에서 생성물의 분해 및 낮은 수율을 관찰할 수 있다. 일반적으로, 생성물의 완전한 전환에는 반응 혼합물로부터 물을 제거하는 것을 필요로 한다.

비스포름아미드 유도체를 토실 벤질 포름아미드로 전환하는데 있어서 바람직한 조건은 비스포름아미드를 적절한 용매 중에서 산 촉매 및 p-톨루엔술핀산과 함께 가열하여 달성한다. 이 반응에 사용하기 위한 용매는 톨루엔 및 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이들 용매와 DMF 또는 DMSO와의 추가의 혼합물을 또한 사용할 수 있지만 수율이 저하될 수 있다. 온도는 약 30 내지 약 100℃의 범위이다. 0℃ 미만의 온도 및 60℃를 초과하는 온도는 수율 및 속도가 감소하기 때문에 바람직하지 않다. 바람직하게는, 범위는 약 40 내지 60℃, 가장 바람직하게는 약 50℃이다. 최적 시간은 더 길 수도 있지만 약 4 내지 5시간이다. 바람직하게는, 사용되는 산은 톨루엔술폰산, 캠퍼술폰산 및 염화수소 및 다른 무수 산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 가장 바람직하게는, 비스포름아미드를 1:1 비율의 톨루엔:아세토니트릴 중에서 p-톨루엔술핀산 및 염화수소와 함께 가열한다.

본 발명의 다른 실시태양은 1-반응 용기 절차를 이용하여 달성되는 토실벤질 포름아미드의 합성을 위한 바람직한 합성 경로이다. 상기 과정은 먼저 알데히드를 비스포름아미드 유도체로 전환시킨 후, 비스포름아미드 유도체를 툴루엔술핀산과 반응시킨다. 상기 절차는 최적화된 조건들을 하나의 효율적인 과정으로 합한다. 상기한 방식으로 90%를 초과하는 높은 수율의 아릴 벤질포름아미드를 얻을 수 있다.

바람직한 반응 조건은 바람직한 용매, 바람직하게는 1:1 비율의 톨루엔:아세토니트릴 중에서 트리메틸실릴 클로라이드와 같은 촉매를 사용한다. 내부에 생성된 물과 반응하고, 동시에 반응을 촉매하기 위한 염화수소를 생성하는 TMSCl과 같은 시약이 바람직하다. 염화수소 및 p-톨루엔술폰산을 사용하는 것이 또한 바람직하다. 따라서, 본 명세서에 사용하기 위한 3가지 적절한 반응 조건은 1) 염화수소를 또한 제공하는, TMSCl과 같은 탈수제의 사용, 2) 적절한 탈수제 및 적절한 산 공급원, 예를 들면 캠퍼술폰산, 염화수소 또는 톨루엔술폰산 (이에 제한되지 않음)의 사용, 및 3) 물의 공비 제거와 같은 대체 탈수 조건, 및 산 촉매 및 p-톨루엔 술핀산의 사용을 포함한다.

또한, p이 2인 화학식 II의 화합물은 강염기의 존재하에 화학식 VI의 화합물 (반응식 I) R₄CH₂NC을 화학식 VII의 화합물 (반응식 I) ArSO₂L₁(여기에서, R₄및 Ar은 본 명세서에 정의한 바와 같고, L₁은 할로, 예를 들면 플루오로와 같은 이탈기이다)과 반응시켜 제조할 수 있다. 적절한 강염기는 알킬 리튬, 예를 들면 부틸 리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다 (반 루센 등, Tetrahedron Letters, No. 23, 2367-68 (1972)).

화학식 VI의 화합물 (반응식 I)은 화학식 VIII의 화합물 (반응식 I) R₄CH₂NH₂를 알킬 포르메이트 (예를 들면, 에틸포르메이트)와 반응시켜 중간체 아미드를 수득함으로서 제조할 수 있고, 이를 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재하에 잘 공지된 탈수제, 예를 들면, 옥살릴 클로라이드, 옥시염화인 또는 토실 클로라이드 (이에 제한되지 않음)와 반응시켜 원하는 이소니트릴로 전환시킬 수 있다.

별법으로, 화학식 VIII의 화합물 (반응식 I)은 상 전이 촉매하에 수성 디클로로메탄 중에서 클로로포름 및 수산화나트륨과 반응시켜 화학식 VI의 화합물 (반응식 I)로 전환시킬 수 있다.

화학식 III의 화합물 (반응식 I)은 화학식 R₁CHO의 화합물을 1급 아민 R₂NH₂와 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 VIII의 아미노 화합물 (반응식 I)은 공지되어 있거나, 표준 작용기 변환을 이용하여 상응하는 알코올, 옥심 또는 아미드로부터 제조할 수 있다.

화합물 (1)과 같은 시클로알카논 (반응식 XII) (앨드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co., 미국 위스콘신주 밀워키 소재) 제품)은 H₂O 중 히드록실아민을 사용한 옥심 형성과 같은 환원성 아민화 이후, H₂대기 하에 라니 Ni을 사용한 촉매적 수소첨가와 같은 표준 조건에 의해 옥심을 아민으로 환원시키는 것에 대한 통상의 절차에 의해 화합물 (2)와 같은 시클로알킬아민 (반응식 XII)으로 전환시킬 수 있다. 생성된 화합물 (2)와 같은 시클로아킬아민 (반응식 XII)은 비-히드록실 유기 용매 중에서 2-알킬티오 또는 알콕시피리미디닐-4-카르복스알데히드와 같은 아릴 알데히드와 반응시켜 화합물 (3)과 같은 이민 (반응식 XII)을 형성할 수 있다. 이민 형성을 위한 알데히드의 활성화 정도에 따라, 촉매산 (예를 들면, 톨루엔술폰산) 및 탈수 조건 (예를 들면, 환류 벤젠 중 물의 공비 제거)은 필요하거나 필요하지 않을 수 있다. 화합물 (3)과 같은 이민 (반응식 XII)은 CH₂Cl₂과 같은 유기 용매 중에서 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]-데스-5-엔 (TBD)과 같은 염기의 존재하에 4-플루오로페닐-톨릴티오메틸이소시아나이드와 같은 이소니트릴과 반응시켜 시클로알킬기로 알킬화된 1,4-디아릴 이미다졸로 전환시킬 수 있다. 이러한 방식으로, 화합물 (3) (반응식 XII)은 화합물 (5) (반응식 XII)로 전환된다. 화합물 5와 같은 시클로알킬 케탈 치환된 이미다졸 (반응식 XII)은 수성산 (예를 들면, 수성 HCl)로 가수분해시킨 다음, 염기 (예를 들면, 수성 Na₂CO₃)로 중화시켜 화합물 (6)과 같은 케톤 (반응식 XII)을 얻는다. 화합물 (6) (반응식 XII)은 H₂O 중 히드록실아민을 사용하여 옥심 (7) (반응식 XII)로 전환시킨다. 화합물 (7) (반응식 XII)은 메탄올 중 시아노 붕화수소화나트륨으로 환원시켜 히드록실아민 (8) (반응식 XII)로 전환시킨다. 화합물 (8) (반응식 XII)은 아담스 등 (유럽 특허 공개 제WO91/14674호(1991년 10월 3일 공개)의 절차에 의해 히드록시우레아 (9) (반응식 XII)로 전환시킨다.

상기 반응식에서, 알코올 (10) (반응식 XIII)은 케톤 (6) (반응식 XIII)을 NaBH₄와 같은 적절한 환원제로 환원시켜 제조할 수 있다.

상기 알코올 (10) (반응식 XIII) 및 관련 알코올은 또한 상기 반응식 XIV, 및 하기 반응식 XV 및 XVI에 나타낸 바와 같이 당연하게 제조할 수 있다.

구체적인 예는 하기 반응식 XVI에 예시한다 (합성 실험의 실시예 11).

케톤 (1) (반응식 XVII)은 임의의 유기금속 시약 (R₁M)과 반응시켜 상응하는 알코올 (2) (여기에서, R₁은 수소이거나, 임의로 치환된 알킬 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 알킬 등의 잔기일 수 있다)을 얻을 수 있다. 알코올 (2)는 당업자에게 잘 알려진 고전적인 리터(Ritter) 반응을 이용하여 네오펜틸 아민 (3)으로 전환시킬 수 있다. 아민 (3)은 아실화되거나 술포닐화될 수 있다. 케톤 (1)은 디메틸술포늄 메틸리드 및 디메틸 술폭소늄 메틸리드와 같은 시약에 의해 스피로옥시란 (4)로 전환시킬 수 있다. 옥시란 (4)는 수산화물, 티올화물, 아민, 유기금속 시약 (예를 들면, 잘 공지된 유기구리산염 또는 유기알루미늄 시약 등)과 같은 과도한 친핵체로 고리를 개환시킬 수 있다.

케톤 (1) (반응식 XVII)은 또한 임의의 1급 또는 2급 아민으로 환원적 아민화시켜 아민 (6) (반응식 XVII)을 얻을 수 있다.

히드록실기 및 이미다졸 질소에 대해 사용하기 적합한 보호기는 당업계에 잘 알려져 있으며, 많은 참조 문헌, 예를 들면, 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, 그리인 티 더블유, Wiley-Interscience, New York, 1981]에 기재되어 있다. 히드록실 보호기의 적합한 예는 t-부틸디메틸 또는 t-부틸디페닐과 같은 실릴 에테르, 및 다양한 연결기의 알킬 사슬 (CR₁₀R₂₀)_n에 의해 연결된 메틸과 같은 알킬 에테르를 포함한다. 이미다졸 질소 보호기의 적합한 예는 테트라히드로피라닐을 포함한다.

화학식 I의 화합물의 제약학적 산 부가염은 공지된 방법, 예를 들면, 적합한 용매의 존재하에 적정량의 산으로 처리함으로써 얻을 수 있다.

치료 방법

화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염은 단핵세포 및/또는 대식세포에 같은(이에 제한되지 않음) 포유동물 세포에 의한 과도하거나 비조절된 사이토카인 생산에 의해 악화되거나 발병되는, 사람 또는 다른 포유동물의 질환 상태의 예방 또는 치료 처치용 의약 제조에 사용할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF와 같은 전(前)염증성 사이토카인을 억제할 수 있으므로, 치료용으로 유용하다. IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF는 다른 백혈구-유도 사이토카인 뿐만 아니라 광범위한 세포 및 조직, 및 이들의 사이토카인에 영향을 미치며, 광범위한 질병 상태 및 질환의 중요하고 결정적인 염증성 매개자이다. 이들 전염증성 사이토카인을 억제하는 것은 대부분의 이들 질병 상태를 조절하고, 감소시키고 완화시키는데 있어서 유익하다.

화학식 I의 화합물은 프로스타글란딘 엔도페록시드 신타제-2 (PGHS-2)와 같은 많은 다른 이름으로 또한 불리는 COX-2와 같이 유도할 수 있는 전염증성 단백질을 억제할 수 있으므로, 치료에 유용하다. 시클로옥시게나제(CO) 경로의 이들 전염증성 지질 매개자는 유도성 COX-2 효소에 의해 생산된다. 따라서, 프로스타글란딘과 같이, 아라키돈산으로부터 유도된 이들 생산물의 원인이 되는 COX-2의 조절은 광범위한 세포 및 조직에 영향을 끼치며, 광범위한 질병 상태 및 질환의 중요하고 결정적인 염증 매개자이다. COX-1의 발현은 화학식 I의 화합물에 의해 영향을 받지 않는다. 이러한 COX-2의 선택적인 억제는 COX-1의 억제와 관련된 궤양 유발 성향을 완화시키거나 면하게 할 수 있어, 세포 보호 효과에 필수적인 프로스토글란딘을 억제한다. 따라서, 이들 전염증성 매개자의 억제는 대다수의 이들 질병 상태를 조절하고, 감소시키고 완화시키는데 있어서 유용하다. 가장 두드러지게는, 이들 염증성 매개자, 특히 프로스타글란딘은 통증 수용체의 감작에서와 같은 통증, 또는 부종과 관련된다. 따라서, 이러한 통증 관리의 측면은 신경근육통, 두통, 암성 동통 및 관절통의 치료를 포함한다. 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염은 COX-2 효소 합성을 억제함으로써, 사람 또는 다른 포유동물에서 예방 또는 치료에 유용하다.

따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, COX-2 합성의 억제 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 COX-2 효소 합성을 억제함으로써 사람 또는 다른 포유동물에서 예방 치료 방법을 제공한다.

따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 사이토카인 저해 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 사이토카인 매개 질병의 치료 방법을 제공한다.

특히, 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염은 단핵세포 및(또는) 대식세포와 같은 (이에 제한되지 않음) 포유동물 세포에 의한 과도하거나 비조절된 IL-2, IL-8 또는 TNF 생산에 의해 악화되거나 발병되는, 사람 또는 다른 포유동물의 질병 상태의 예방 및 치료에 유용하다.

따라서, 다른 측면에서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 IL-1의 생산의 억제를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 IL-1의 생산 억제 방법에 관한 것이다.

과도하거나 비조절된 IL-1 생산이 질환을 악화시키고(시키거나) 발병시키는 것과 관련되는 질병 상태가 많이 존재한다. 이들 질병 상태는 류마티스성 관절염, 골관절염, 뇌졸중, 내독소혈증 및(또는) 독성 쇼크 증후군, 내독소에 의해 유발되는 염증 반응 또는 염증성 장 질병과 같은 기타 급만성 염증 질병 상태, 결핵, 아테롬성 동맥경화증, 근 변성, 다중 경화증, 악액질, 골흡수증, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 류마티스성 관절염, 통풍, 외상성 관절염, 풍진 관절염 및 급성 활막염을 포함한다. 최근의 증거에 따르면, IL-1 활성은 또한 당뇨병, 췌장 β세포 및 알츠하이머 질병과도 관련이 있다.

다른 면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 TNF의 생산 억제를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 TNF의 생산 억제 방법에 관한 것이다.

과도하거나 비조절된 TNF 생산은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 다른 관절 질병, 패혈증, 패혈증 쇼크, 내독소 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군, 뇌졸중, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증 질환, 규폐증, 폐 유육종증, 골흡수 질병, 예를 들면 골다공증, 재관류 손상, 이식에 대한 숙주 반응, 타가이식 거부반응, 인플루엔자와 같은 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염 또는 악성 질환에 이차적인 악액질, 후천성 면역 결핍증 (AIDS)에 이차적인 악액질, AIDS, ARC (AIDS 관련 합병증), 켈로이드 형성, 흉터 조직 형성, 염증성 장 질환, 크론 질병, 궤양성 대장염 및 발열을 포함하는 많은 질환을 매개하거나 악화시키데 관련된다.

화학식 I의 화합물은 또한 TNF에 의한 상향조절에 민감하거나, 생체내 TNF 생산을 유도시키는 바이러스의 감염의 치료에 유용하다. 본 명세서에서 치료하기 위해 고려되는 바이러스는 감염 결과 TNF를 생산하는 것들, 또는 화학식 I의 화합물의 TNF 억제에 의해, 직접 또는 간접적으로 복제 감소에 의해서와 같이, 억제에 민감한 것들이다. 이러한 바이러스에는 HIV-1, HIV-2 및 HIV-3, 사이토메갈로바이러스(CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스 및 허피스군의 바이러스 (예를 들면, 허피스 조스터(Herpes Zoster) 및 허피스 심플렉스(Herpes Simplex) (이에 제한되지 않음))를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 따라서, 다른 면에서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 TNF 억제 유효량을 사람 면역결핍 바이러스(HIV)에 감염된 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 치료 방법에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물은 또한 TNF 생산 억제를 요하는, 사람 이외의 포유동물의 수의학적 치료와 관련하여 사용할 수 있다. 동물에서 치료 또는 예방적 처치를 위한 TNF 매개 질병은 상기한 바와 같은, 특히 바이러스 감염과 같은 질병 상태를 포함한다. 이러한 바이러스의 예는 말 감염성 빈혈증 바이러스, 염소 관절염 바이러스, 비스나 바이러스 또는 메디 바이러스와 같은 렌티바이러스 감염증, 또는 고양이 면역결핍 바이러스(FIV), 소 면역결핍 바이러스 또는 개 면역결핍 바이러스와 같은 (이에 제한되지 않음) 레트로바이러스, 또는 기타 레트로바이러스 감염증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

화학식 I의 화합물은 또한 과도한 사이토카인 생산에 의해, 예를 들면 각각, IL-1 또는 TNF에 의해 매개되거나 악화되는 국소적 질병 상태, 예를 들면 관절 염증, 습진, 접촉성 피부염, 건선 및 태양광 화상과 같은 기타 염증성 피부 질병; 결막염을 포함하는 염증성 눈병; 발열, 통증 및 염증과 관련된 기타 질환의 치료 및 예방에 외용으로 사용할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 IL-8 (인터루킨-8, NAP)의 생산을 억제하는 것으로 나타난다. 따라서, 또 다른 면에서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 IL-8의 생산 억제를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 IL-8의 생산 억제 방법에 관한 것이다.

과도하거나 비조절된 IL-8 생산이 질병을 악화시키고(시키거나) 발병시키는 것과 관련된 질병 상태가 많이 존재한다. 이들 질병은 건선, 염증성 장 질환, 천식, 심신 재관류 손상, 성인 호흡 곤란 증후군, 혈전증 및 사구체신염과 같이, 호중구 대량 침윤을 특징으로 한다. 이들 질병은 모두 염증 부위로의 호중구 주화성의 원인이 되는 IL-8의 생산 증가와 관련이 있다. 다른 염증성 사이토카인 (IL-1, TNF, 및 IL-6)과는 달리, IL-8은 호중구의 주화성 및 활성화를 촉진하는 독특한 특성을 갖는다. 따라서, IL-8 생산을 억제하면 호중구 침윤을 직접 감소시킬 수 있다.

화학식 I의 화합물은 질병 상태를 경감하거나 예방하기 위해, 사이토카인, 특히 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF 생산을 정상 수준, 또는 일부 경우에 정상 이하의 수준으로 하향 조절되도록 억제하기에 충분한 양으로 투여한다. 예들 들면, 본 발명의 문맥에서 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF의 비정상적인 수준은 (i) 1피코그램/㎖ 이상의 유리 (세포 결합되지 않은) IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF 수준, (ii) 임의의 세포 결합된 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF, 또는 (iii) 각각 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF가 생산되는 세포 또는 조직내의 기초 수준을 초과하는 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF mRNA의 존재를 포함한다.

화학식 I의 화합물이 사이토카인, 구체적으로 IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF의 억제제라는 발견은 본 명세서에 기재된 시험관내 분석에서 IL-1, IL-8 및 TNF의 생산에 대한 화학식 I의 화합물의 영향을 기초로 한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "IL-1 (IL-6, IL-8 또는 TNF) 생산의 억제"는

a) 단핵세포 또는 대식세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 세포에 의한 사이토카인의 생체내 방출을 억제함으로써 사람에서 사이토카인 (IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF)의 과도한 생체내 수준을 정상 또는 정상 이하 수준으로 감소시키는 것,

b) 게놈 수준에서, 사람에서 사이토카인 (IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF)의 과도한 생체내 수준을 정상 또는 정상 이하 수준으로 하향 조절하는 것,

c) 번역후 사건으로서, 사이토카인 (IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF)의 직접 합성의 억제에 의해 하향 조절하는 것, 또는

d) 번역 수준에서, 사람에서 사이토카인 (IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF)의 과도한 생체내 수준을 정상 또는 정상 이하 수준으로 하향 조절하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "TNF 매개 질병 또는 질병 상태"는 TNF가 TNF 자체의 생산에 의해 또는 TNF가 IL-1, IL-6 또는 IL-8과 같은 (이에 제한되지 않음) 다른 모노카인을 방출시키는 것에 의해 작용하는 임의의 모든 질병 상태를 의미한다. 따라서, 예를 들면 IL-1이 주성분이고, 그의 생산 또는 활성이 TNF에 대한 반응으로 악화되거나 분비되는 질병 상태는 TNF에 의해 매개된 질병 상태로 간주된다.

본문에서 사용된 용어 "사이토카인"은 세포의 기능에 영향을 끼치고, 면역, 염증 또는 혈액 생성 반응에서 세포간 상호작용을 조정하는 분자인 임의의 분비 폴리펩티드를 나타낸다. 사이토카인은 어떤 세포가 그를 생산하는 가에 무관하게, 모노카인 및 림포카인을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 모노카인은 일반적으로 대식세포 및(또는) 단핵세포와 같은 단일핵 세포에 의해 생산되고 분비되는 것을 의미한다. 그러나, 많은 다른 세포도 또한 천연 킬러 세포, 섬유아세포, 호염기구, 호중구, 내피 세포, 뇌 성상세포, 골수 간질 세포, 피부 각질 세포 및 B-백혈구와 같은 모노카인을 생산한다. 림포카인은 일반적으로 백혈구에 의해 생산되는 것을 의미한다. 사이토카인의 예로는 인터루킨-1 (IL-1), 인터루킨-6 (IL-6), 인터루킨-8 (IL-8), 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α) 및 종양 괴사 인자-베타 (TNF-β)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본 명세서에서 사용한 용어 "사이토카인 저해" 또는 "사이토카인 억제량"은 과도하거나 비조절된 사이토카인 생산에 의해 악화되거나 발병되는 질병 상태를 예방 또는 치료하기 위해 환자에 제공될 때, 사이토카인의 생체내 수준을 정상 또는 정상 이하로 저하시킬 화학식 I의 화합물의 유효량을 의미한다.

본 명세서에서 사용한 "HIV-감염된 사람의 치료에 이용하기 위한, 사이토카인의 억제"라는 구절에서 의미하는 사이토카인은 (a) T 세포 활성화, 및(또는) 활성화된 T 세포 매개 HIV 유전자의 발현 및(또는) 복제의 개시 및(또는) 유지, 및(또는) (b) 악액질 또는 근변성과 같은 문제와 관련되는 임의의 사이토카인 매개 질병에 관여하는 사이토카인이다.

TNF-β (또한 림포톡신으로 공지됨)는 TNF-α (또한 카켁틴으로 공지됨)와 밀접한 구조적 상동성을 갖고, 이들 각각은 유사한 생물학적 반응을 유발하고, 동일한 세포 수용체에 결합하기 때문에, TNF-α 및 TNF-β는 모두 본 발명의 화합물에 의해 억제되며, 따라서, 달리 구체적으로 설명하지 않는 한 본 명세서에서 총괄적으로 "TNF"로 지칭한다.

최근 여러 실험실에서, 대체적으로 CSBP, p38 또는 RK로 불리는 MAP 키나제 군의 새로운 구성원들이 독립적으로 확인되었다. 물리화학적 스트레스 및 지질다당류, 또는 인터루킨-1 및 종양 괴사 인자와 같은 전염증성 사이토카인으로 처리하는 것과 같은 광범위한 자극에 의한 자극시 상이한 세포계에서, 이중 포스포릴화를 통한 상기 신규한 단백질 키나제의 활성화가 관찰되었다. 본 발명의 사이토카인 생합성 억제제인 화학식(I)의 화합물은 CSBP/p.38/RK 키나제 활성의 강력하고 선택적인 억제제인 것으로 결정되었다. 이들 억제제는 염증 반응에서 신호 경로 관련물을 결정하는데 도움이 된다. 특히, 처음으로 완전한 신호 변환 경로를 대식세포의 사이토카인 생산에서 지질다당류의 작용으로 규정할 수 있다. 이미 언급한 질병들 이외에, 뇌졸중, 신경외상, 심신 재관류 손상, 혈전증, 신사구체신염, 당뇨병 및 췌장 β 세포, 다중 경화증, 근변성, 습진, 건선, 태양광 화상 및 결막염의 치료를 또한 포함한다.

이후 사이토카인 억제제를 항염증 활성에 대해 많은 동물 모델에서 시험하였다. 모델 시스템은 사이토카인 억제제의 고유 활성을 밝히기 위해 시클로옥시게나제 억제제에 비교적 민감하지 않은 것을 선택된다. 상기 억제제는 그러한 많은 생체내 연구에서 상당한 활성을 나타냈다. 콜라겐 유도 관절염 모델에서의 그의 효과와 내독소 쇼크 모델에서 TNF 생산의 억제가 가장 두드러진다. 후자의 연구에서, TNF의 혈장 농도의 감소는 내독소 쇼크 관련 사망으로부터 생존 및 보호와 상호관련이 있다. 또한, 태내 래트의 장골 기관 배양 시스템에서 골흡수를 억제하는 화합물의 유효성이 매우 중요하다 [그리스월드(Griswold) 등, (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412; 배저(Badger) 등, (1989) Circ. Shock 27, 51-61; 보타(Votta) 등, (1994) in vitro. Bone 15, 533-538; 리(Lee) 등, (1993). B Ann. N.Y. Acad. Sci. 696, 149-170].

화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 치료에 사용하기 위해 보통 표준 제약 실행에 따라 제약 조성물로 제형화시키는다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 비독성 유효량 및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물, 제약학적으로 허용되는 그의 염 및 이를 포함하는 제약 조성물은 편리하게는 약물 투여에 통상적으로 사용되는 임의의 경로, 예를 들면, 경구, 외용, 비경구 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 통상적인 절차에 따라 화학식 I의 화합물을 표준 제약학적 담체와 배합하여 제조된 통상적인 투여형으로 투여할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 공지된 제2 치료 활성 화합물과 배합하여 통상적인 투여형으로 투여할 수 있다. 이들 절차는 원하는 제제에 적절하게 성분들을 혼합하거나, 과립화하고 압축하거나, 용해시키는 것을 포함할 수 있다. 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제의 형태 및 특성은 배합될 활성 성분의 양, 투여 경로 및 잘 알려진 다른 변수에 의해 규정된다. 담체(들)은 제형의 다른 성분과 상호적합하고, 그의 수용자에게 유독하지 않는 점에서 "허용되는" 것이어야 한다.

사용된 제약학적 담체는 예를 들면, 고형 또는 액상일 수 있다. 고형 담체의 예는 락토스, 백도토, 수크로스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이 있다. 액상 담체의 예로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등이 있다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 당업계에서 공지된 시간 지연재, 예를 들면 글리세릴 모노-스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 포함할 수 있다.

광범위한 제약 제형을 사용할 수 있다. 따라서, 고형 담체를 사용하는 경우, 상기 제제를 분말 또는 펠릿 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 넣어, 또는 트로키제 또는 로젠지제 형태로 정제화할 수 있다. 고형 담체의 양은 광범위하게 변화하지만, 바람직하게는 약 25㎎ 내지 약 1g일 것이다. 액상 담체를 사용할 경우, 상기 제제는 시럽제, 유화액제, 연질 젤라틴 캡슐제, 멸균 주사 액제, 예를 들면, 앰플 또는 비수성 액체 현탁액제와 같은 형태일 것이다.

화학식 I의 화합물은 외용으로, 즉, 비전신 투여에 의해 투여할 수 있다. 이는 화학식 I의 화합물을 표피 또는 구강에 외적으로 투여하는 것, 또는 상기 화합물을 귀, 눈 및 코로 점적하는 것을 포함하며, 이렇게 하여 화합물은 실질적으로 혈류에 도입되지 않는다. 반면, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 나타낸다.

외용 투여에 적합한 제형은 리니먼트제, 로션제, 크림제, 연고제 또는 페이스트제와 같은, 피부를 통하여 염증 부위에 침투하기에 적합한 액상 또는 반액상 제제, 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 점적제(dorp)를 포함한다. 활성 성분은 외용 투여의 경우 0.001 내지 10 w/w%, 예를 들면, 제형의 1 중량% 내지 2 중량%를 구성할 수 있다. 그러나, 이는 제형의 10 중량% 정도를 구성할 수 있지만, 바람직하게는 5 w/w% 미만, 더 바람직하게는 0.1 내지 1 w/w%를 구성할 것이다.

본 발명에 따른 로션제는 피부 또는 눈에 투여하기에 적합한 것들을 포함한다. 안과용 로션제는 임의로 살균제를 함유하는 멸균 수용액을 포함할 수 있고, 점적제의 제제에 대해서와 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 피부용 로션제 또는 리니먼트제는 알코올 또는 아세톤과 같이 피부를 빨리 건조시키고 시원하게 하는 활성제, 및(또는) 글리세롤과 같은 습윤화제, 또는 피마자유 또는 아라키스유와 같은 오일을 또한 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 크림제, 연고제 또는 페이스트제는 외부 투여를 위한 활성 성분의 반고형 제형이다. 이들은 미분 또는 분말 형태로 활성 성분을 단독으로 또는 수성 또는 비수성 유체 중의 용액 또는 현탁액 중에서 적합한 기계의 도움으로 유성 기제 또는 비유성 기제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 기제는 경질, 연질 또는 유동 파라핀, 글리세롤, 밀랍, 금속 비누와 같은 탄화수소류; 식물 점액; 아몬드유, 옥수수유, 아라키스유, 피마자유 또는 올리브유와 같은 천연유; 양모지(羊毛脂) 또는 그의 유도체, 또는 스테아르산 또는 올레인산과 같은 지방산을 프로필렌 글리콜과 같은 알코올 또는 마크로겔과 함께 포함할 수 있다. 상기 제형은 소르비탄 에스테르 또는 그의 폴리옥시에틸렌 유도체와 같은 음이온성, 양이온성 또는 비이온성 계면활성제와 같은 임의의 적합한 계면 활성제를 포함할 수 있다. 천연 검, 셀룰로오스 유도체, 또는 무기 물질(예를 들면, 규소성 실리카)과 같은 현탁제, 및 라놀린과 같은 다른 성분을 또한 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 점적제는 멸균 수용액 또는 유성 용액, 또는 수성 현탁액 또는 유성 현탁액을 포함할 수 있고, 활성 성분을 살균제 및(또는) 살진균제 및(또는) 임의의 다른 적합한 방부제의 적합한 수용액에 용해시키고, 바람직하게는 계면활성제를 포함시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서, 생성된 용액을 여과하여 정화하고, 적합한 용기로 옮긴 다음, 이를 밀봉하고, 98-100℃에서 오토클레이브시키거나 반시간 동안 유지시켜 멸균시킬 수 있다. 별법으로, 용액을 여과하여 멸균시키고, 무균 기법에 의해 용기에 옮겨 담을 수 있다. 점적제에 포함시키기에 적합한 살균제 및 살진균제의 예는 페닐머쿠릭 니트레이트 또는 아세테이트 (0.002%), 벤즈알코늄 클로라이드 (0.01%) 및 클로르헥시딘 아세테이트 (0.01%)이다. 유성 용액을 제조하기 위한 적합한 용매는 글리세롤, 희석 알코올 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 비경구로, 즉 정맥내, 근육내, 피하, 비강내, 직장내, 질내 또는 복강내 투여에 의해 투여할 수 있다. 비경구 투여의 피하 및 근육내 형태가 일반적으로 바람직하다. 이러한 투여를 위한 적당한 투여 형태는 통상의 기법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 흡입, 즉 비강내 및 경구 흡입 투여에 의해 투여할 수 있다. 이러한 투여에 적합한 투여 형태, 예를 들면, 에어로졸 제형 또는 정량 투여 흡입기는 통상의 기술에 의해 제조할 수 있다.

본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물의 모든 사용 방법에 대해, 일일 경구 투여법은 바람직하게는 약 0.1 내지 약 80㎎/kg(총 체중), 바람직하게는 약 0.2 내지 30㎎/kg, 더 바람직하게는 약 0.5 내지 15㎎일 것이다. 일일 비경구 투여법은 약 0.1 내지 약 80㎎/kg(총 체중), 바람직하게는 약 0.2 내지 30㎎/kg, 더 바람직하게는 약 0.5 내지 15㎎/kg이다. 일일 외용 투여법은 바람직하게는 매일 1 내지 4회, 바람직하게는 2 또는 3회 투여하는 0.1 내지 150㎎일 것이다. 일일 흡입 투여법은 바람직하게는 일일 약 0.01㎎/kg 내지 약 1mg/kg일 것이다. 또한, 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 각각의 투여량의 최적량 및 간격은 치료할 질환의 성질 및 정도, 투여의 형태, 경로 및 부위, 및 치료받을 특정 환자에 따라 결정될 것이며, 상기한 최적 조건은 통상의 기술에 의해 결정될 수 있음을 당업자들은 알 수 있다. 또한, 치료의 최적 과정, 즉, 매일 제공되는 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 다수 투여량이 치료 결정 시험의 통상의 과정을 이용하여 당업자가 확정할 수 있음을 당업자들은 이해할 수 있을 것이다.

본 발명은 하기 생물학적 실험에 의해 참고로 기술될 것이고, 이는 단순히 예시하는 것이지 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

생물학적 실험

본 발명 화합물의 사이토카인 억제 효과를 하기 시험관내 시험에 의해 측정하였다.

<인터루킨-1 (IL-1)>

문헌[콜로타(Colotta) 등, J Immunol, 132, 936(1984)]의 절차에 따라, 지원자로부터, 또는 혈액 은행 버피 코트(buffy coat)에서 얻은 신선한 혈액 제제로부터 사람의 말초 혈액 단핵세포를 단리하고 정제하였다. 이들 단핵세포(1×10⁶)를 웰당 1-2 밀리온/㎖의 농도로 24웰 평판에 플레이팅하였다. 상기 세포를 2시간 동안 부착되도록 방치한 후, 완화하게 세척하여 비부착 세포를 제거하였다. 이어서, 시험 화합물을 약 1시간 동안 세포에 가한 후 지질다당류 (50ng/㎖)를 첨가하고, 배양물을 추가로 24시간 동안 37℃에서 배양하였다. 이 기간의 끝에, 배양물 상청액을 회수하고, 세포와 모든 잔해를 세정하였다. 이어서, 배양물 상청액을 문헌[사이먼(Simon) 등, J. Immunol. Methods, 84, 85 (1985) (A23187 이오노포어와 협조하여, IL-2를 분비하도록 인터루킨 2 생산 세포주(EL-4)를 자극하는 IL-1의 능력에 기초함)]의 방법 또는 다른 문헌[리 등, J. Immuno Therapy, 6(1), 1-12 (1990) (ELISA 분석)]의 방법에 의해 IL-1의 생물학적 활성에 대해 즉시 분석하였다. 화학식 I의 대표적인 화합물(실시예 2)은 IL-1에 대해 양성(positive) 억제 활성을 나타냈다.

<종양 괴사 인자 (TNF)>

문헌[콜로타 알.(Colotta, R.) 등, J Immunol, 132(2), 936(1984)]의 절차에 따라, 사람의 말초 혈액 단핵세포를 혈액 은행 버피 코트 또는 혈소판페레시스 잔류물로부터 단리하고 정제하였다. 상기 단핵세포를 24웰 다수 접시에 1×10⁶세포/㎖ 배지/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 세포를 1시간 동안 부착하도록 방치시킨 후, 상청액을 흡입시켜, 1% 태내 송아지 혈청과 페니실린 및 스트렙토마이신 (10 단위/㎖)을 함유하는 신선한 배지(1㎖, RPMI-1640, 휘태커 바이오메디칼 프로덕츠(Whitaker Biomedical Products, 캘리포니아주 휘태커 소재) 제품)를 첨가하였다. 상기 세포를 1 nM-10 mM 투여량 범위의 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 (배양 배지내 최종 용매 농도가 0.5% 디메틸 술폭시드/0.5%에탄올이 되도록 화합물을 디메틸 술폭시드/에탄올에 용해시켰다) 45분 동안 배양하였다. 이어서, 세균의 지질다당류 (대장균( E. coli) 055: B5 [LPS], 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.))를 첨가하고 (10㎖ 인산염 완충 염수 중 100 ng/㎖), 배양물을 5% CO₂배양기 중에서 37℃에서 16-18시간 동안 배양시켰다. 배양 기간의 끝에, 배양물 상청액을 세포로부터 제거하고, 3000 rpm에서 원심분리하여 세포 잔해를 제거하였다. 이어서, 상청액을 국제 특허 공개 제WO92/10190호 및 문헌 [벡커(Becker) 등, J Immunol, 1991, 147, 4307]에 기재된 것과 같이, 방사선 면역 분석 또는 ELISA 분석을 이용하여 TNF 활성에 대해 분석하였다. 화학식 I의 대표적인 화합물(실시예 2)은 TNF에 대해 양성 억제 활성을 나타냈다.

IL-1 및 TNF 억제 활성은 아라키돈산 대사 억제를 매개하는 화학식 I의 화합물의 특성과 관련되는 것으로 보이지는 않는다. 또한, 강력한 시클로옥시게나제 및(또는) 리포옥시게나제 억제 활성을 갖는 비스테로이드성 항염증약에 의한 프로스타글란딘의 생산 및(또는) 루코트리엔의 합성 억제 능력은, 본 화합물이 또한 비독성 투여량에서 TNF 또는 IL-1 생산을 반드시 억제할 것임을 의미하지는 않는다.

<생체내 TNF 분석>

상기에서 시험관내 분석으로 나타낸 분석과는 달리, 화학식 I의 화합물을 또한 문헌[(1) 그리스월드 등, Drugs Under Exp. and Clinical Res., XIX (6), 243-248 (1993)] 또는 다른 문헌[(2) 보엠(Boehm) 등, Journal Of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937(1996) (그의 전문을 본 명세서에서 참고로 인용함)]에 기재된 바와 같은 생체내 시스템에서 시험할 수도 있다.

전술한 분석을 이용하여, 화학식 I의 대표적인 화합물(실시예 1 및 6 내지 11)들은 본 분석에서 50 μM 미만의 양성 억제 활성을 나타냈다.

<인터루킨-8 (IL-8) >

제1기 사람 탯줄 도관의 내피 세포 (HUVEC) (셀 시스템즈(Cell Systems, 워싱턴주 커란드 소재) 제품)를 aFGF 및 헤파린을 함유하는 15% 태송아지 혈청 및 1% CS-HBGF를 보충한 배양 배지에서 유지하였다. 이어서, 상기 세포를 20배 희석한 후, 젤라팅 피복 96웰 평판에 플레이팅하였다 (250㎕). 사용 전에, 배양 배지를 신선한 배지 (200㎕)로 교체하였다. 이어서, 완충액 또는 시험 화합물 (25㎕, 1 내지 10μM의 농도)을 4겹 웰에 각각의 웰에 첨가하고, 평판을 5% CO₂대기 하에 37℃에서 가습 배양기 내에서 6시간 동안 배양시켰다. 배양 기간의 끝에 상청액을 회수하여, R&D 시스템 (미네소타주 미니애폴리스 소재)으로부터 입수한 IL-8 ELISA 키트를 사용하여 IL-8 농도에 대해 분석하였다. 모든 데이타는 표준 곡선에 기초한 다수 시료의 평균값(ng/㎖)으로 나타냈다. 적절한 경우 IC₅₀은 비선형 회귀 분석에 의해 산출하였다. 화학식 I의 대표적인 화합물(실시예 2)은 IL-8에 대한 양성 억제 활성을 나타냈다.

<사이토카인 특이 결합 단백질 분석>

구조 활성 연구를 위한 고도로 재현가능한 1차 스크린을 제공하는 방사선경쟁 결합 분석이 개발되었다. 이 분석은 사이토카인 공급원으로 새로 단리한 사람 단핵세포를 사용하고 그를 정량하기 ELISA 분석을 이용하는 통상의 생물분석에 비해 많은 잇점을 제공한다. 분석이 훨씬 더 용이한 것 이외에, 상기 결합 분석이 생물분석 결과와 상관관계가 매우 높은 것이 널리 확인되었다. 재현가능한 특이적 사이토카인 억제제 결합 분석을 THP.1 세포 및 방사성 동위원소로 표지된 화합물로 부터 가용성 세포질액 분획을 사용하여 전개하였다. 그의 전문을 본 명세서에서 참고로 인용한 미국 특허 출원 USSN 제08/123175호 (리 등, 1993년 9월 출원), 극제 특허 출원 PCT 제94/10529호 (리 등, 1994년 9월 16일 출원) 및 문헌[리 등, Nature 300, n(72), 739-746(1994. 12.)]에서는 사이토카인 특이 결합 단백질 (이하 CSBP)와 반응하고 그에 결합하는 화합물을 확인하기 위한 약물을 스크리닝하는 상기 방법을 기재하고 있다. 그러나, 본 발명의 목적상 결합 단백질은 용액 중 단리된 형태 또는 고정된 형태일 수 있거나, 또는 유전적으로 파지 디스플레이 시스템에서 또는 융합 단백질과 같은 재조합 숙주 세포의 표면에 발현되도록 유전 공학적으로 설계될 수 있다. 별법으로, CSBP를 포함하는 세포질액 분획 또는 전체 세포를 스크리닝 프로토콜에서 사용할 수 있다. 결합 단백질의 형태와 상관없이, 다수의 화합물들을 화합물/결합 단백질 착물을 형성하기에 충분한 조건하에 결합 단백질과 접촉시키고 상기 착물을 형성하거나, 강화하거나 간섭할 수 있는 화합물을 검출하였다.

화학식 I의 대표적인 화합물(실시예 1 내지 8)은 모두 본 결합 분석에서 50μM 미만의 IC₅₀의 양성 억제 활성을 나타냈다.

CSBP 키나제 분석

본 분석은 서열: KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (잔기 661-681)을 갖는 상피 증식 인자 수용체(EGFR) 유도 펩티드 (T669) 중 [a-³²P]ATP로부터 트레오닌 잔기로의³²P의 CSBP-촉매 전달을 측정한다 (문헌[갤러거(Gallagher) 등, "Regultion of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSPB Kinase", BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1996년 출판] 참조).

키나제 반응액(총 부피 30㎕)은 25 mM Hepes 완충액 (pH 7.5); 10 mM MgCl₂; 170 μM ATP⁽¹⁾; 10 μM Na 오르토 바나듐산염; 0.4mM T669 펩티드; 및 효모 발현된 정제 CSBP2 20-80 ng을 함유한다 (문헌[리 등, Nature 300, n(72), 739-746 (1994. 12.) 참조). 화합물 ([6X] 원액⁽²⁾으로부터 5㎕)을 얼음 상에서 20분 동안 효소 및 펩티드와 함께 예비배양시킨 후, 32P/MgATP와의 반응을 시작시켰다. 상기 반응액을 30℃에서 10분 동안 배양하고, 0.3M 인산 10㎕을 첨가하여 중단시켰다. 32P-표지 펩티드를 반응 혼합물 30㎕를 적하시켜 포스포셀룰로오스(와트만(Wattman), p81) 필터 상에서 분리하였다. 필터를 75mM 인산으로 3회 세척한 후 H₂O로 2회 세척하고, 32P에 대해 계수하였다.

⁽¹⁾ATP에 대한 CSBP의 Km은 170μM인 것으로 측정되었다. 따라서, 화합물들을 ATP의 Km 값에서 스크린하였다.

⁽²⁾화합물들을 일반적으로 DMSO 중에 용해시키고, 25mM Hepes 완충액 중에 희석시켜, 0.17%의 DMSO의 최종 농도를 얻었다.

화학식 I의 대표적인 화합물(실시예 9 및 10)은 본 키나제 분석에서 50 μM미만의 IC₅₀의 양성 억제 활성을 나타냈다.

<프로스타글란딘 엔도페록시드 신타제-2(PGH-2) 분석>

하기 분석은 LPS 자극된 사람 단핵세포에서 사람 PGHS-2 단백질 발현에 대한 화학식 I의 화합물의 억제 효과를 측정하는 방법을 설명한다.

방법 : 피콜(Ficoll) 및 퍼콜(Percoll) 구배를 통한 원심분리에 의해 사람 말초 혈액 단핵세포를 버피 코트로부터 단리하였다. 세포를 24웰 평판에 2×10⁶/웰로 접종하고, 1% 사람 AB 혈청, 20 mM L-글루타민, 페니실린-스트렙토마이신 및 10 mM HEPES를 보충한 RPMI 중에서 1시간 동안 부착하도록 방치하였다. 화합물을 다양한 농도로 첨가하고, 37℃에서 10분 동안 배양하였다. LPS를 50 ng/웰로 첨가하고 (효소 발현을 유도하기 위해), 37℃에서 하룻밤 배양하였다. 상청액을 제거하고, 세포를 냉 PBS에 1회 세척하였다. 상기 세포를 100㎕의 냉 세포용해 완충액 (50mM Tris/HCl (pH 7.5), 150mM NaCl, 1% NP40, 0.5% 나트륨 데옥시콜레이트, 0.1% SDS, 300㎍/㎖ DNAse, 0.1% 트리톤(TRITON) X-100, 1mM PMSF, 1mM 류펩틴, 1mM 펩스타틴) 중에서 용해시켰다. 상기 용해액을 원심분리하여(10,000×g, 4℃에서 10분 동안) 잔해를 제거하고, 가용성 분획을 SDS PAGE 분석하였다 (12% 겔). 상기 겔 상에서 분리된 단백질을 60 볼트에서 2시간 동안 전기영동 수단으로 니트로셀룰로오스 막 상으로 옮겼다. 상기 막을 5% 무지방 건조 우유를 포함하는 PBS/0.1% 트윈(Tween) 20 내에서 1시간 동안 전처리하였다. PBS/트윈 완충액에서 3회 세척한 후, 상기 막을 1% BSA를 함유하는 PBS/트윈 중에서 단일 특이 항혈청:PGHS-2의 1:2000 희석액 또는 항혈청:PGHS-1의 1:1000 희석액과 함께 1 시간 동안 계속 진탕시키면서 배양하였다. 상기 막을 PBS/트윈 완충액에서 3회 세척한 후, 1% BSA를 함유하는 PBS/트윈 중에서 양고추냉이 페록시다제 결합 당나귀 항혈청:토끼 Ig (애머샴(Amersham))의 1:3000 희석액과 함께 1 시간 동안 계속 진탕시키면서 배양하였다. 이어서, 상기 막을 PBS/트윈 중에서 3회 세척하고, ECL 면역검출 시스템(애머샴)을 사용하여 프로스타글란딘 엔도페록시드 신타제-2의 발현 수준을 검출하였다.

결과 : 다음 화합물: 4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술피닐페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸, 6-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로-5-(4-피리디닐)이미다졸[2,1-b]티아졸 및 덱사메타손을 시험하였고, 활성인 것으로 밝혀졌다 (지시된 분석에 진술한 바와 같이 사이토카인 생산을 억제하기 위한 것과 유사한 랭크 오더 효력(rank order potency)으로 LPS 유도 PGHS-2 단백질 발현을 억제하는) 것으로 밝혀졌다. 다음 몇몇 화합물: 2-(4-메틸술피닐페닐)-3-(4-피리딜)-6,7-디히드로-(5H)-피롤로[1,2-a]이미다졸, 롤리프람, 페니돈 및 NDGA을 시험하였고, 불활성인 것으로 밝혀졌다 (10 μM 이하). 시험한 이들 화합물들은 모두 유사한 실험에서 PGHS-1 또는 cPLA₂ 단백질 수준을 억제하지 못하는 것으로 밝혀졌다.

외상성 뇌 손상에서 TNF-α 분석

본 분석에서 래트에서 측면 유체-충돌 외상성 뇌 손상(TBI)을 실험적으로 유도한 후, 특정 뇌 부위에서 종양 괴사 인자 mRNA의 발현을 검사하였다. 성체 스프라그-다울리(Sprague-Dawley) 래트(n=42)를 나트륨 펜토바르비탈 (60㎎/㎏, i.p.)로 마취시키고, 좌측 두정부 대뇌피질 상의 중앙에 중정도(2.4 atm)의 측면 유체-충돌 뇌 손상을 가하거나(n=18), "샴(sham)" 처리하였다 (손상은 없이 마취와 수술을 행함, n=18). 손상시킨 후 1, 6 및 24 시간째에 목을 베어 동물들을 희생시키고, 뇌를 제거하고, 좌측(손상된) 두정부 대뇌피질(LC), 반대편의 우측 대뇌피질내의 상응하는 영역(RC), 손상된 두정부의 대뇌피질에 인접한 대뇌피질(LA), 우측 대뇌피질 내의 상응하는 인접 영역(RA), 좌측 해마(LH) 및 우측 해마(RH)의 조직 샘플들을 제조하였다. 총 RNA를 단리하고, 노던(Northern) 블롯 하이브리드화를 수행하고, TNF-α 양성 대조 RNA (대식세포=100%)에 대해 정량하였다. 손상 후 1시간째의 경우, 외상을 입은 대뇌반구 내에서 TNF-α mRNA 발현이 LH (양성 대조군의 104±17%, 샴과 비교하여 p<0.05), LC (105±21%, p<0.05) 및 LA (69±8%, p<0.01)로 현저하게 증가된 것이 관찰되었다. 또한, 손상 후 6시간째의 경우, TNF-α mRNA 발현이 LH (46±8%, p<0.05), LC (30±3%, p<0.01) 및 LA (32±3%, p<0.01)로 증가된 것이 관찰되었고, 이는 손상 후 24시간째에는 해결되었다. 반대편 대뇌반구에서는, TNF-α mRNA 발현이 손상 후 1시간째의 경우 RH (46±2%, p<0.01), RC (4±3%) 및 RA (22±8%)로 증가하였고, 6시간째인 경우 RH (28±11%), RC (7±5%) 및 RA (26±6%, P<0.05)로 증가하였고, 24시간째인 경우는 증가되지 않았다. 샴 (손상없이 수술) 또는 비처리 동물들의 경우, 어떠한 시간에서도 양쪽 대뇌반구 내의 임의의 6개의 뇌 영역에서도 TNF-α mRNA 발현에서 일관된 변화가 관찰되지 않았다. 이들 결과는 방시현(parasagittal) 유체-충돌 뇌 손상 이후, TNF-α mRNA의 일시적인 발현이 손상되지 않은 대뇌반구를 포함하는 특정 뇌 부위에서 변경된다는 것을 나타낸다. TNF-α가 신경 증식 인자(NGF)을 유도하고, 활성화된 성상세포로부터 다른 사이토키닌의 방출을 자극할 수 있으므로, TNF-α의 유전자 발현에 있어서 이러한 손상후 변경은 CNS 외상에 대한 급성 반응 및 재생 반응 모두에서 중요한 역할을 한다.

IL-β mRNA에 대한 CNS 손상 모델

본 분석에서는 래트에서 실험적인 측면 유체-충돌 외상성 뇌 손상(TBI)에 이은, 특정 뇌 부위에서 인터루킨-1β(IL-1β) mRNA의 국소적 발현을 특성화하였다. 성체 스프라그-다울리 래트(n=42)를 나트륨 펜토바르비탈 (60㎎/㎏, i.p.)로 마취시키고, 좌측 두정부 대뇌피질 상의 중앙에 중정도 (2.4atm)의 측면 유체-충돌 뇌 손상을 가하거나 (n=18), 또는 "샴" 처리하였다 (손상없이 마취 및 수술을 수행함). 손상 후 1, 6 및 24 시간째에 동물들을 희생시키고, 뇌를 제거하고, 좌측(손상된) 두정부 대뇌피질(LC), 반대편의 우측 대뇌피질 내의 상응하는 영역(RC), 손상된 두정부 대뇌피질에 인접한 대뇌피질(LA), 우측 대뇌피질 내의 상응하는 인접 영역(RA), 좌측 해마(LH) 및 우측 해마(RH)의 조직 샘플들을 제조하였다. 총 RNA를 단리하고, 노던 블롯 하이브리드화를 수행하고, 뇌 조직 IL-1β mRNA의 양을 동일한 겔 상에 부하시킨 IL-1β 양성 대식세포 RNA의 방사능에 대한 백분율(%)로 나타냈다. 뇌 손상 후 1시간째의 경우, 손상된 대뇌반구 내에서 IL-1β mRNA의 발현이 LC (양성 대조군의 20.0±0.7%, n=6, 샴 동물과 비교하여 p<0.05), LH (24.5±0.9%, p<0.05) 및 LA (21.5±3.1%, p<0.05)로 매우 현저하게 증가된 것이 관찰되었고, 손상 후 6시간째에 LC (4.0±0.4%, n=6, p<0.05) 및 LH (5.0±1.3%, p<0.05)로 증가된 상태가 유지되었다. 샴 또는 비처리 동물에서, 각각의 뇌 영역의 어느 것에서도 IL-1β mRNA의 발현이 관찰되지 않았다. 이 결과는 TBI 이후, IL-1β mRNA의 일시적인 발현이 특정 뇌 부위에서 지역적으로 자극되는 것을 나타낸다. IL-1β와 같은 사이토키닌의 이러한 국소적인 변화는 뇌 손상의 손상후 병리적 또는 재생적 후유증에 있어서 중요한 역할을 한다.

본 발명을 이하에서 단순히 예시를 위한 것이지 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안되는 하기 실시예로 참고로 설명할 것이다. 모든 온도는 섭씨 온도이고, 모든 용매는 이용가능한 가장 고순도이며, 모든 반응은 달리 지시하지 않으면 아르곤 대기에서 무수 조건 하에 수행한다.

하기 실시예에서, 모든 온도는 섭씨 온도(℃)이다. 질량 스펙트럼은 달리 지시하지 않으면 급속 원자 격돌을 이용하는 VG Zab 질량 분광계에서 수행하였다.¹H-NMR(이후, "NMR") 스펙트럼은 브루커(Bruker) AM 250 또는 Am 400 분광계를 사용하여 250㎒에서 기록하였다. 다중도는 s=단일, d=이중, t=삼중, q=사중, m=다중을 나타내고, br은 넓은 시그날을 나타낸다. Sat.는 표화 용액을 나타내며, eq.는 주요 반응물에 대한 시약의 몰당량의 비율을 나타낸다.

플래쉬 크로마토그패피는 머크(Merck) 실라카겔 60 (230-400 메쉬)에서 행하였다.

실시예 1

1-(4-옥소시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸

a) 4-플루오로페닐-톨릴술포노메틸포름아미드

H₂O (100㎖) 중 p-톨루엔술핀산 나트륨염의 현탁액에 메틸 t-부틸 에테르 (50㎖)를 가한 다음, 진한 HCl (15㎖)를 적가하였다. 5분 동안 교반한 후, 유기상을 제거하고 수성상을 메틸 t-부틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 거의 건조되도록 농축시켰다. 헥산을 가하고, 유리산을 여과하였다. p-톨루엔술핀산 (22g, 140.6 밀리몰), p-플루오로벤즈알데히드 (22㎖, 206 밀리몰), 포름아미드 (20㎖, 503 밀리몰) 및 캠퍼 술폰산 (4g, 17.3 밀리몰)을 합하고, 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 분쇄하고 MeOH (35㎖) 및 헥산 (82㎖)의 혼합물과 함께 교반한 다음 여과하였다. 고체를 MeOH/헥산 (1:3, 200㎖) 중에 재현탁시키고, 격렬하게 교반하여 잔류하는 큰 덩어리를 분쇄하였다. 여과하여 표제 화합물 (27g, 62% 수율)을 얻었다.¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 8.13 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.43 (dd, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.08 (t, 2H), 6.34 (d, 1H), 2.45 (s, 3H).

b) 4-플루오로페닐-톨릴술포노메틸이소시아나이드

에틸렌글리콜 디메틸에테르 (DME) (32㎖) 중의 전단계 화합물 (2.01g, 6.25 밀리몰)을 -10℃까지 냉각시켰다. POCl₃(1.52㎖, 16.3 밀리몰)을 가하고, 이어서 -5℃ 이하의 내부 온도를 유지하면서 DME (3㎖) 중의 트리에틸아민 (4.6㎖, 32.6 밀리몰)을 적가하였다. 혼합물을 점차적으로 1시간에 걸쳐 가온시키고, H₂O 중에 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 포화 수성 NaHCO₃로 세척하고 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하였다. 생성된 잔류물을 석유 에테르로 연마하고 여과하여 표제 화합물 (1.7g, 90% 수율)을 얻었다.¹H NMR (CDCl₃): δ 7.63 (d, 2H), 7.33 (m, 4H), 7.10 (t, 2H), 5.60 (s, 1H), 2.50 (s, 3H).

c) 2-N-메틸티오피리미딘-4-카르복스알데히드 디메틸 아세탈

피루브알데히드 디메틸 아세탈 (60㎖, 459 밀리몰) 및 N,N-디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈 (60㎖, 459 밀리몰)을 100℃에서 18시간 동안 함께 교반하였다. 혼합물을 냉각시켰다. 메탄올 (300㎖), 티오우레아 (69.6g) 및 나트륨 메톡시드 (231㎖, MeOH 중의 25 중량%)를 상기 혼합물에 가하고 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 요오도메탄 (144㎖)를 적가하고 혼합물 실온에서 3시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 H₂O로 희석한 후, 유기상을 분리하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하여 표제 화합물 (75.5g, 82% 수율)을 얻었다.¹H NMR (CDCl₃): δ 8.17 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.40 (s, 6H).

d) 2-메틸티오피리미딘-4-카르복스알데히드

3N HCl (45㎖) 중의 전단계 화합물 (10.04g, 55 밀리몰)의 혼합물을 47℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각 후, EtOAc를 가하고, 이어서 고체 NaHCO₃를 가하였다. 수성상을 EtOAc (4×100㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하여 황색 거품으로 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (CDCl₃): δ 9.95 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 2.63 (s, 3H).

e) 1-아미노-4-(1,3-디옥시시클로펜틸)시클로헥산

H₂O (250㎖) 중의 1,4-시클로헥산디온 모노에틸렌 케탈 (27.6g, 177 밀리몰) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (49.2g, 708 밀리몰)의 혼합물에 Na₂CO₃(49.2g, 547 밀리몰)을 분할하여 가하였다. 1시간 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켜 4-(1,3-디옥시시클로펜틸)시클로헥사논 옥심 (27.5g, 90% 수율)을 얻었다. 옥심 (27.5g, 161 밀리몰), 라니 Ni (EtOH 중의 현탁액으로 약 13.5㎖) 및 EtOH (200㎖)를 합하고 50 psi H₂에서 4시간 동안 흔들었다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축하여 무색 오일로 표제 화합물 (23.6g, 93% 수율)을 얻었다.¹H NMR (CDCl₃): δ 2.64 (m, 1H), 1.75-1.25 (m, 12H).

f) 2-메틸티오피리미딘-4-카르복스알데히드(4-에틸렌 케탈 시클로헥실)이민

실시예 1(d)에서 제조한 2-메틸티오피리미딘-4-카르복스알데히드 (9.5g, 6.9 밀리몰) 및 전단계의 1-아미노-4-(1,3-디옥시시클로펜틸)시클로헥산 (10.8g, 6.9 밀리몰)의 혼합물을 DMF (150㎖) 중에서 18시간 동안 교반하였다. 표제 화합물을 임의의 정제없이 사용하였다.¹H NMR (CDCl₃): δ 8.51 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.40 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.94-1.70 (m, 6H), 1.61 (m, 2H).

g) 1-(4-에틸렌 케탈 시클로헥실)이미다졸-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메틸티오)피리미딘-4-일]이미다졸

0℃까지 냉각된 DMF 중 전단계의 조 생성물에 실시예 1(b)에서 제조한 4-플루오로페닐-톨릴술포노메틸이소시아나이드 (26g, 90 밀리몰) 및 K₂CO₃(15.7g, 113.6 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 점차적으로 실온까지 가온하고 18시간 동안 교반하였다. EtOAc를 가하고 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. H₂O를 여액에 가하고 유기상을 분리하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 혼합물을 거의 건조되도록 증발시키고 여과하고 1:1 EtOAc/로 세척하여 담황색 결정으로 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (CDCl₃): δ 8.33 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43 (q, 2H), 7.12 (t, 2H), 6.78 (d, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.00 (s, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.18 (dd, 2H), 2.04 (dq, 2H), 1.89 (dd, 2H), 1.70 (dt, 2H).

h) 1-(4-에틸렌 케탈 시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메틸술폭시)피리미딘-4-일]이미다졸

0℃에서 THF (2㎖) 및 MeOH (1㎖) 중의 전단계 화합물 (0.20g, 48 밀리몰)의 용액에 H₂O (2㎖) 중에 용해시킨 옥손 모노퍼술페이트 (0.36g, 0.56 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반한 다음, 10% NaOH에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 생성된 잔류물을 Et₂O로 연마하고, 여과하여 백색 고체로 표제 화합물 (0.089g, 45% 수율)을 얻었다.¹H NMR (CDCl₃): δ 8.36 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.42 (q, 2H), 7.02 (t, 2H), 6.79 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.06 (m, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.70 (m, 5H).

i) 1-(4-에틸렌 케탈 시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸

나트륨 메톡시드 (5.17㎖, 22.6 밀리몰, MeOH 중의 25 중량%)를 무수 THF (33㎖)에 가하고, 이어서 전 실시예의 화합물 (5g, 11.3 밀리몰)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 층을 이루게 하고 H₂O로 희석하였다. 유기상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 5% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하였다. 생성된 잔류물을 EtAOc/헥산 (1:1)로 연마하여 백색 고체로 표제 화합물 (3.57g, 77% 수율)을 얻었다.¹H NMR (CDCl₃): δ 8.34 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.40 (q, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.78 (d, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (s, 4H), 2.17 (m, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.69 (dt, 2H).

j) 1-(4-옥소시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸

3N HCl (150㎖) 중의 전단계 화합물 (10.73g, 26.23 밀리몰)의 혼합물을 36 시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 Na₂CO₃로 중화시키고 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켜 백색 결정으로 표제 화합물을 얻었다. 융점 212-214℃.

실시예 2

트랜스-1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸

MeOH/THF (1㎖, 1:1) 중의 실시예 1(j)의 화합물 (0.099g, 0.27 밀리몰)의 용액에 NaBH₄용액 [1㎖, NaBH₄10g, MeOH (2.5㎖) 및 MeOH (0.2㎖) 중의 25% NaOMe를 합하여 제조한 1M 용액]을 가하였다. 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 Na₂CO₃로 켄칭시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH/H₂O로부터 재결정시켜 백색 바늘형으로 표제 화합물 (0.063g, 63% 수율)을 얻었다. 융점 188-190℃.

실시예 3

1-(4-옥소시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5[(2-메틸티오)피리미딘-4-일]이미다졸

실시예 1(f)의 화합물을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(j)의 과정을 따라서 백색 결정으로 표제 화합물을 얻었다. 융점 201-203℃.

실시예 4

트랜스-1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메틸티오)피리미딘-4-일]이미다졸

실시예 3의 화합물을 사용하는 것을 제외하고 실시예 2의 과정을 따라서, 백색 결정으로 표제 화합물을 얻었다. 융점 194-196℃.

실시예 5

1-(4-옥소시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-히드록시)피리미딘-4-일]이미다졸

a) 1-(4-에틸렌 케탈 시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-히드록시)피리미딘-4-일]이미다졸

MeOH를 빼고 혼합물을 실온까지 가온시키고 불용성 생성물을 여과하는 것을 제외하고 실시예 1(h)의 과정을 따라서, 백색 고체로 표제 화합물을 얻었다.¹H NMR (CDCl₃): δ 8.03 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.88 (dt, 2H), 6.17 (dd, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.90 (m, 4H), 2.06-1.85 (m, 4H), 1.75 (d, 2H), 1.56 (dt, 2H).

b) 1-(4-옥소시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-히드록시)피리미딘-4-일]이미다졸

전단계의 화합물을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(j)의 과정을 따라서, 백색 고체로 표제 화합물을 얻었다. 융점 236-238℃.

실시예 6

1-(4-옥소시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-이소프로폭시)피리미딘-4-일]이미다졸

a) 1-(4-에틸렌 케탈 시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-이소프로폭시)피리미딘-4-일]이미다졸

나트륨 금속 (0.161g, 0.7 밀리몰) 및 이소프로판올 (30㎖)의 혼합물을 나트륨 금속이 용해될 때까지 온화하게 교반하였다. 이소프로판올 (10㎖) 중의 실시예 1(h)에서 제조한 1-(4-에틸렌 케탈 시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메틸술폭시)피리미딘-4-일]이미다졸 (0.3g, 0.7 밀리몰)의 현탁액을 가하고, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 H₂O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. EtOH/H₂O로부터 재결정시켜 표제 화합물 (0.15g, 49% 수율)을 얻었다.¹H NMR (CDCl₃): δ 8.35 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43 (q, 2H), 7.01 (t, 2H), 6.73 (d, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.99 (s, 4H), 2.16 (m, 2H), 2.05 (dq, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.68 (dt, 2H), 1.45 (d, 6H).

b) 1-(4-옥소시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-이소프로폭시)피리미딘-4-일]이미다졸

전단계의 화합물을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(j)의 과정을 따라서, 백색 결정으로 표제 화합물을 얻었다. 융점 161-163℃.

실시예 7

1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-이소프로폭시)피리미딘-4-일]이미다졸

실시예 6(b)의 화합물을 사용하는 것을 제외하고 실시예 2의 과정을 따라서, 표제 화합물을 얻었다. 융점 208-211℃.

실시예 8

시스/트랜스-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸

무수 THF (5㎖) 중의 실시예 1(j)의 화합물 (0.25g, 0.68 밀리몰)의 현탁액을 -78℃까지 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드 (3㎖, 9 밀리몰, Et₂O 중 3M)을 가하고, 반응물을 점차적으로 0℃까지 2시간에 걸쳐 가온하였다. 반응을 H₂O로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 5% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하였다. 생성된 잔류물을 EtAOc/헥산 (1:1)로 연마하여 백색 고체로 표제 화합물 (0.06g, 23% 수율)을 얻었다. 융점 170-180℃.

실시예 9

트랜스-1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-에톡시)피리미딘-4-일]이미다졸

a) 1-(4-옥소시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-에톡시)피리미딘-4-일]이미다졸

무수 THF (9 밀리몰) 중의 NaH (0.36g, 9 밀리몰)의 현탁액에 에탄올 (2㎖)를 적가하였다. 가스 방출이 멈추었을 때, 실시예 1(i)의 1-(4-에틸렌 케탈 시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메틸술폭시)피리미딘-4-일]이미다졸 (1.3g, 2.9 밀리몰)을 가하고 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켜 황색 고체로 표제 화합물 (1.20g, 98% 수율)을 얻었다.¹H NMR (CDCl₃): δ 8.32 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.40 (q, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.75 (d, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.45 (q, 2H), 4.00 (s, 4H), 2.17 (m, 2H), 2.03 (dq, 2H), 1.88 (dd, 2H), 1.76 (dt, 2H), 1.48 (t, 3H).

b) 1-(4-옥소시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-에톡시)피리미딘-4-일]이미다졸

고체로 전단계의 화합물을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(j)의 과정을 따라서, 표제 화합물을 제조하였다.¹H NMR (CDCl₃): δ 8.36 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.43 (q, 2H), 7.03 (t, 2H), 6.79 (d, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.49 (q, 2H), 4.09 (q, 1H), 2.55 (m, 6H), 2.10 (m, 2H), 1.50 (t, 3H).

c) 트랜스-1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-에톡시)피리미딘-4-일]이미다졸

실시예 10

시스-1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸

THF 중의 실시예 2의 화합물 (1.0g, 2.7 밀리몰)의 용액에 트리페닐 포스핀 (0.82g, 3.12 밀리몰)을 가하고, 용액을 15분 동안 교반하였다. 벤조산 (0.43g, 3.53 밀리몰) 및 디이소프로필아조 카르복실레이트 (0.66g, 3.26 밀리몰)을 가하였다. 용액을 24시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 벤조산염을 플래쉬 크로마토그래피로 분리하고 THF 중에 용해시켰다. 수성 1M LiOH (4.6㎖)로 비누화시킨 다음, 크로마토그래피하여 백색 고체 (0.6g, 60%)를 얻었고, 이를 수성 EtOH로부터 결정화시켰다. 융점 (145-147℃).

실시예 11

a) 2-티오프로필-4-디메톡시메틸피리미딘의 합성

교반 막대, 온도계, 100㎖ 첨가 깔때기 및 환류 응축기가 장착된 1 ℓ 3목 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (88.7g, 98.9㎖, 700 밀리몰) 및 피루브알데히드 디메틸 아세탈 (85.3g, 86.8㎖, 700 밀리몰)을 넣고, 110℃에서 3-4시간 동안 오일조에서 가열하였다. 용액을 85℃까지 냉각시키고 티오우레아 (48.9g, 636.4 밀리몰) 및 NaOMe (MeOH 중의 25 중량%, 151.2g, 160㎖, 700 밀리몰)을 가하고 85℃에서 3-4시간 동안 교반하였다. 용액을 65℃까지 냉각하고, 1-브로모프로판 (86.9g, 64.4㎖, 700 밀리몰)을 첨가 깔때기에 넣고 반응물에 10-15분에 걸쳐 천천히 가하고, 용액을 온화하게 환류시켰다. 1시간 후, EtOAc 100㎖를 반응물에 가하고 오일조를 온도 95℃까지 올렸다. 환류 응축기를 증류 헤드로 대체하고 반응물로부터 용매 150-200㎖를 증류하였다. EtOAc 400㎖ 및 H₂O 120㎖를 가하고, 50℃에서 5분 동안 교반하였다. 분별 깔때기로 옮기고 수성상을 분리하였다. H₂O 60㎖를 가하고, 수상을 분리하였다. EtOAc 용액을 분석하여 표제 화합물의 수율을 측정하였다.

별법으로, 1-브로모프로판을 임의의 알킬 할라이드로 대체할 수 있고 0℃ 내지 100℃에서 알킬화시켰다.

b) 트랜스-1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-프로필티오)피리미딘-4-일]이미다졸

EtOAc 250㎖ 중에 용해시킨 상기 (a)의 생성물 (58.3g, 255.6 밀리몰)의 용액에 3N HCl 213㎖ (638 밀리몰)을 가하고, 생성된 용액을 HPLC로 출발물질이 사라질 때까지 55℃에서 2-3시간 동안 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각하고, EtOAc 200㎖로 희석하고 50% NaOH 용액 132㎖로 pH 6-7로 만들었다. 용액을 고체 NaHCO₃20g을 첨가하여 더 중화시켰다. 혼합물을 분별 깔때기에 옮기고 아래 수층을 제거하였다. 유기층을 1ℓ 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, 회전 증발기상에서 진공하에 총 부피 약 100㎖로 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 175㎖ 중에 용해시키고, 트랜스-4-아미노시클로헥산올 (25.02g, 217 밀리몰)를 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 약 20분 동안 교반하였고, 이 시점에서 HPLC에서 상기 형성된 모든 알데히드가 소비되는 것으로 나타났다. 용액을 회전 증발기상에서 총 부피 약 130㎖로 농축시키고, 잔류물을 DMF 205㎖로 희석하였다. 상기 실시예 1(b)의 토실이소니트릴 (48.0g, 166.1 밀리몰) 및 K₂CO₃(26.5g, 191.7 밀리몰)를 가하고, 생성된 용액을 35℃에서 2.5시간 동안 교반하였고, 이 시점에서 HPLC에서 이민이 더 이상 존재하지 않는다는 것으로 나타났다. 용액을 실온까지 냉각시키고, TBME 400㎖ 및 H₂O 250㎖로 희석하고 분별 깔때기로 옮겼다. 혼합물을 흔들고, 방치하여 아래 수층을 제거하였다. 수층을 TBME 300㎖로 2회 추출하고 TBME 2층을 합하고, H₂O 200㎖로 세척하였다. 유기층을 수거하고 총 부피 약 300㎖로 농축하였다. 헥산 약 80㎖를 가하고, 3-4시간에 걸쳐 용액으로부터 생성물을 결정화시켰다. 생성물을 뷰너 깔때기를 통해 여과하고 60℃의 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 44g (64% 수율)을 얻었다.

c) 트랜스-1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸

상기 단계(b)의 생성물 (10.8g, 26.2 밀리몰)을 MeOH 43㎖ 중에 용해시키고, 옥손 (상표명 옥손(Oxone), 12.1g, 19.6 밀리몰)을 가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 4-24시간 동안 교반하였다. HPLC로 출발물질이 잔류하지 않는다는 것을 확인한 후, 현탁액을 뷰너 깔때기를 통하여 여과하여 잔류하는 옥손염을 제거하였다. NaOMe/MeOH 용액 (25%, 16㎖)를 약 pH 12가 될 때까지 용액에 가하였다. 20분 후, HPLC로 반응이 완결된 것을 확인하고, 물 100㎖를 반응물에 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 뷰너 깔때기를 통하여 여과하고, 물 50㎖로 헹구었다. 담백색 고체를 60℃의 진공 오븐에서 18시간 동안 건조시켜 표제 화합물 6.0g (62% 수율)을 얻었다.

본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 공고는 각각의 공고가 특정적으로 및 개별적으로 전제 개시된 바와 같이 참고로 인용한 것처럼 참고로 본 명세서에 인용된다.

상기 설명은 바람직한 실시태양을 포함하는 본 발명을 완전히 개시한다. 본 명세서에 구체적으로 개시된 실시태양의 변형 및 개선은 하기 특허 청구 범위의 범위 내에 있다. 더 상술하지 않아도, 당업자들은 앞서의 설명을 이용하여 본 발명을 가장 광범위하게 이용할 수 있을 것으로 믿어진다. 따라서, 본 명세서의 실시예는 단순히 예시하는 것으로 해석되며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 안된다. 독점적인 특성 또는 특권을 청구하는 본 발명의 실시태양은 하기 정의된다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.

<화학식 I>

상기 식에서,

R₁은 4-피리딜, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸린-4-일, 1-이미다졸릴 또는 1-벤즈이미다졸릴이며, 이들 각 고리는 C_1-4알콕시 또는 C_1-4알킬티오기로 치환되고, 또한 독립적으로 C_1-4알킬, 할로겐, 히드록실, C_1-4알콕시, C_1-4알킬티오, C_1-4알킬술피닐, CH₂OR₁₂, 아미노, C_1-6알킬로 일- 및 이-치환된 아미노, N(R₁₀)C(O)Rc 또는 N-헤테로시클릴 고리 (이 고리는 5 내지 7원 고리이고, 임의로 산소, 황 또는 NR₁₅중에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 포함한다)에 의해 임의로 치환되며;

R₄는 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일, 또는 헤테로아릴이고, 이들은 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 각각의 치환체는, 4-페닐, 4-나프트-1-일, 5-나프트-2-일 또는 6-나프트-2-일의 치환체에 대해서는 할로겐, 시아노, 니트로, -C(Z)NR₇R₁₇, -C(Z)OR₁₆, -(CR₁₀R₂₀)vCOR₁₂, -SR₅, -SOR₅, -OR₁₂, 할로 치환된 C_1-4알킬, C_1-4알킬, -ZC(Z)R₁₂, -NR₁₀C(Z)R₁₆, 또는 -(CR₁₀R₂₀)vNR₁₀R₂₀중에서 독립적으로 선택되고, 다른 위치의 치환체에 대해서는 할로겐, 시아노, -C(Z)NR₁₃R₁₄, -C(Z)OR₃, -(CR₁₀R₂₀)m"COR₃, -S(O)mR₃, -OR₃, 할로 치환된 C_1-4알킬, -C_1-4알킬, -(CR₁₀R₂₀)m"NR₁₀C(Z)R₃, -NR₁₀S(O)m'R_8,-NR₁₀S(O)m'NR₇R₁₇, -ZC(Z)R₃또는 -(CR₁₀R₂₀)m"NR₁₃R₁₄중에서 독립적으로 선택되며;

v는 0이거나, 1 또는 2의 값을 갖는 정수이고;

m은 0이거나, 1 또는 2의 정수이며;

m'는 1 또는 2의 값을 갖는 정수이며;

m"는 0이거나, 1 내지 5의 값을 갖는 정수이며;

Rc는 수소, C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬, 아릴, 아릴-C_1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C_1-4알킬-C_1-4알킬이며;

R₂는 임의로 치환된 C_3-7시클로알킬, 또는 C_3-7시클로알킬-C_1-10알킬이며;

R₃은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C_1-10알킬 또는 R₈이며;

R₅는 수소, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐 또는 NR₇R₁₇이며, -SR₅가 -SNR₇R₁₇이고, -SOR₅가 -SOH인 잔기는 배제되며;

R₇및 R₁₇은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬 중에서 선택되거나, R₇및 R₁₇은 그들이 결합하는 질소와 함께 5 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 임의로 산소, 황 또는 NR₁₅중에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 포함하며;

R₈은 C_1-10알킬, 할로 치환된 C_1-10알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, C_3-7시클로알킬, C_5-7시클로알케닐, 아릴, 아릴-C_1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-10알킬, (CR₁₀R₂₀)nOR₁₁, (CR₁₀R₂₀)nS(O)mR₁₈, (CR₁₀R₂₀)nNHS(O)₂R₁₈, (CR₁₀R₂₀)nNR₁₃R₁₄이고, 여기에서, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬은 임의로 치환될 수 있으며;

n은 1 내지 10의 값을 갖는 정수이고;

R₉는 수소, -C(Z)R₁₁또는 임의로 치환된 C_1-10알킬, S(O)₂R₁₈, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C_1-4알킬이고;

R₁₀및 R₂₀은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬 중에서 선택되며;

R₁₁은 수소 또는 R₁₈이며;

R₁₂는 수소 또는 R₁₆이며;

R₁₃및 R₁₄는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C_1-4알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C_1-4알킬 중에서 선택되거나, 그들이 결합하는 질소와 함께 5 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 임의로 산소, 황 또는 NR₉중에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 포함하며;

R₁₅는 수소, C_1-4알킬 또는 C(Z)-C_1-4알킬이며;

R₁₆은 C_1-4알킬, 할로 치환된 C_1-4알킬, 또는 C_3-7시클로알킬이며;

R₁₈은 C_1-10알킬, C_3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴-C_1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C_1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며;

Z는 산소 또는 황이다.
제 1 항에 있어서, 상기 R₁이 치환된 4-피리딜 또는 4-피리미디닐인 화합물.
제 2 항에 있어서, 상기 치환체가 C_1-4알콕시인 화합물.
제 2 항에 있어서, 상기 R₄가 임의로 치환된 페닐인 화합물.
제 4 항에 있어서, 상기 페닐이 할로겐, -SR₅, -S(O)R₅, -OR₁₂, 할로 치환된 C_1-4알킬 또는 C_1-4알킬로 1회 이상 독립적으로 치환되는 화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 R₂가 임의로 치환된 C₄내지 C₆시클로알킬 중에서 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 R₂가 임의로 치환된 C₄내지 C₆시클로알킬-C_1-4알킬 중에서 선택되는 화합물.
제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,

상기 시클로알킬 고리는 할로겐; 히드록시; C_1-10알콕시; S(O)mC_1-10알킬 (여기에서, m은 0, 1, 또는 2이다); 아미노; 시아노, 니트로; NR₇R₁₇기; C_1-10알킬; 치환된 알킬 (여기에서, 치환체는 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, NR₇R₁₇, S(O)mC_1-4알킬, C(O)OR₁₁중에서 선택된다); -O-(CH₂)sO- (여기에서, s는 1 내지 3이다); -C(O)H; =O; =N-OR₁₁; -N(R₁₀)-OH; -N(ORb)-C(O)-R₆; 임의로 치환된 아릴; 또는 임의로 치환된 아릴알킬; N(R₁₀)C(O)X₁; C(O)OR₁₁; 임의로 치환된 알킬렌; 또는 임의로 치환된 C_1-10알키닐로 1 내지 3회 독립적으로 치환될 수 있고;

Rb는 수소, 제약학적으로 허용되는 양이온, 아로일 또는 C_1-10알카노일기이며;

R₆은 NR₁₉R₂₁; 알킬 C_1-6; 할로 치환된 알킬 C_1-6; 히드록시 치환된 알킬 C_1-6; 알케닐 C_2-6; 할로겐, 알킬 C_1-6, 할로 치환된 알킬 C_1-6, 히드록실 또는 알콕시 C_1-6으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;

R₁₉는 H 또는 알킬 C_1-6이며;

R₂₁은 H; 알킬 C_1-6; 아릴; 벤질; 헤테로아릴; 할로겐 또는 히드록실로 치환된 알킬; 또는 할로, 시아노, 알킬 C_1-12, 알콕시 C_1-6, 할로 치환된 알킬 C_1-6, 알킬티오, 알킬술포닐 또는 알킬술피닐로 이루어진 군 중에서 선택된 치환체로 치환된 페닐이거나;

R₁₉및 R₂₁은 그들이 결합하는 질소와 함께 5 내지 7원 고리를 형성하고, 고리원들은 산소, 황 또는 질소 중에서 선택된 헤테로 원자에 의해 임의로 치환될 수 있으며;

X₁은 C_1-4알킬, 아릴 또는 아릴-C_1-4알킬; N(R₁₀)C(O)아릴인 화합물.
제 8 항에 있어서, 상기 임의의 치환체가 히드록시, 아릴, 아릴알킬, 알킬, 알키닐, NR₇R₁₇, NR₇R₁₇C_1-6알킬, =O, =NOR₁₁, -NH(OH), -N(OH)-C(O)-NH₂, 시아노알킬, 니트로알킬 또는 -O-(CH₂)₂O-인 화합물.
제 1 항에 있어서,

1-(4-옥소시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸;

트란스-5-[4-(2-메톡시)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시시클로헥실)-이미다졸;

시스-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시시클로헥실)-이미다졸;

5-[4-(2-메틸티오)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-옥소시클로헥실)이미다졸;

트란스-1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메틸티오)피리미딘-4-일]이미다졸;

1-(4-옥소시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-히드록시)피리미딘-4-일]이미다졸;

1-(4-옥소시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-이소프로폭시)피리미딘-4-일]이미다졸;

1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-이소프로폭시)피리미딘-4-일]이미다졸;

시스-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸;

트란스-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸;

트란스-1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-에톡시)피리미딘-4-일]이미다졸, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염인 화합물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는 제약 조성물.
시스-1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸;

트란스-1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸;

시스-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸;

트란스-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염인 화합물.
제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제, 및

시스-1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸;

트란스-1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸;

시스-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸;

트란스-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸인 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 제약 조성물.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 유효량을 사이토카인 매개 질병의 치료를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 사이토카인 매개 질병 치료 방법.
제 14 항에 있어서, 상기 포유동물이 건선성 관절염, 라이터(Reiter's) 증후군, 류마티스성 관절염, 통풍, 외상 관절염, 풍진 관절염 및 급성 활막염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절 이상 상태, 패혈증, 패혈증 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 알츠하이머 질병, 뇌졸중, 신경외상, 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질병, 규폐증(silicosis), 폐 유육종증(sarcososis), 골흡수 질병, 골다공증, 재협착증, 심신 재관류 손상, 혈전증, 사구체신염, 당뇨증, 이식에 대한 숙주 반응, 타가이식 거부 반응, 염증성 대장 질병, 크론(Crohn's) 질병, 궤양성 대장염, 다중 경화증, 근변성, 습진, 접촉성 피부염, 건선, 태양광 화상 및 결막염 중에서 선택된 사이토카인 매개 질병에 걸려 있는 방법.
제 14 항에 있어서, 상기 사이토카인 매개 질병 상태가 천식, 골다공증 또는 관절염인 방법.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 유효량을 염증의 치료를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 염증 치료 방법.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 유효량을 골다공증의 치료를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 골다공증 치료 방법.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 유효량을 CSBP/RK/p38 키나제 매개 질병의 치료를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 CSBP/RK/p38 키나제 매개 질병의 치료 방법.
제 19 항에 있어서, 상기 포유동물이 건선성 관절염, 라이터 증후군, 류마티스성 관절염, 통풍, 통풍성 관절염, 외상 관절염, 풍진 관절염 및 급성 활막염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절 이상 상태, 패혈증, 패혈증 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 알츠하이머 질병, 뇌졸중, 신경외상, 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질병, 규폐증, 폐 유육종증, 골흡수 질병, 골다공증, 재협착증, 심신 재관류 손상, 혈전증, 사구체신염, 당뇨증, 이식에 대한 숙주 반응, 타가이식 거부 반응, 염증성 대장 질병, 크론 질병, 궤양성 대장염, 다중 경화증, 근 변성, 습진, 접촉성 피부염, 건선, 태양광 화상 및 결막염인 CSBP/RK/p38 키나제 매개 질병에 걸려 있는 방법.
하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물, 및 화학식 II의 화합물의 이소니트릴 잔기를 탈양성자화하기에 충분한 강염기와 반응시킨 후, 필요한 경우 R₁, R₂및 R₄의 전구체를 R₁, R₂및 R₄기로 전환시키는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

<화학식 II>

상기 식에서,

p는 0 또는 2이고,

R₁, R₂및 R₄는 청구항 1에 정의한 바와 같거나, R₁, R₂및 R₄기의 전구체이며,

Ar은 임의로 치환된 페닐기이다.
제 21 항에 있어서, 상기 반응에서 p=0일 때 염기로서 TBD를 사용하는 방법.
제 21 항에 있어서, 상기 반응에서 p=2일 때 염기로서 아민, 탄산염, 수소화물, 또는 알킬 또는 아릴 리튬 시약을 사용하는 방법.
제 21 항에 있어서, 화학식 II의 화합물과 반응시키기 전에 화학식 III의 이민을 단리시키는 방법.
제 21 항에 있어서, 화학식 II의 화합물과 반응시키기 전에 화학식 III의 이민을 동일 반응계 내에서 형성하는 방법.
제 25 항에 있어서, 화학식 R₄CHO (여기에서, R₄는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다)의 알데히드를 화학식 R₂NH₂(여기에서, R₂는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다)의 1급 아민과 반응시킴으로써 상기 이민을 동일 반응계 내에서 형성하는 방법.
제 26 항에 있어서, 탈수 조건을 이용하여 동일 반응계 내에서 이민을 형성하는 방법.
제 27 항에 있어서, 용매가 N,N-디메틸-포름아미드 (DMF), 할로겐화 용매, 테트라히드로푸란 (THF), 디메틸술폭시드 (DMSO), 알코올, 벤젠 또는 톨루엔, 또는 DME인 방법.
제 25 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 얻기 위한 상기 알데히드 R₁CHO가 하기 화학식

(상기 식에서, X는 C_1-4알콕시 또는 C_1-4알킬티오이고, X₁은 청구항 1에 따른 화학식 I의 R₁잔기 상의 임의의 치환기로서 정의된다)의 피리미딘 알데히드인 방법.
제 25 항에 있어서, 상기 1급 아민 R₂NH₂가 C_3-7시클로알킬 아민, C_3-7시클로알킬-C_1-10알킬아민 (이들은 모두 임의로 치환될 수 있다)인 방법.
제 29 항에 있어서, 상기 R₂잔기가 4-히드록시시클로헥실, 4-케토시클로헥실, 4-옥시라닐시클로헥실, 4-메틸-4-히드록시시클로헥실, 4-이소프로필-4-히드록시 시클로헥실, 4-피롤리디닐-시클로헥실, 4-메틸-4-아미노시클로헥실, 4-메틸-4-아세트아미도시클로헥실, 4-페닐-4-히드록시 시클로헥실, 4-벤질-4-히드록시 시클로헥실, 1-프로페닐-4-히드록시, 4-히드록시-4-아미노-시클로헥실, 4-아미노메틸-4-히드록시 시클로헥실 또는 4-(1,3-디옥시시클로펜틸)시클로헥실인 방법.
제 21 항에 있어서, 상기 화합물이

1-(4-옥소시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸;

트란스-5-[4-(2-메톡시)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시시클로헥실)-이미다졸;

시스-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-히드록시시클로헥실)-이미다졸;

5-[4-(2-메틸티오)피리미디닐]-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-옥소시클로헥실)이미다졸;

트란스-1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메틸티오)피리미딘-4-일]이미다졸;

1-(4-옥소시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-히드록시)피리미딘-4-일]이미다졸;

1-(4-옥소시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-이소프로폭시)피리미딘-4-일]이미다졸;

1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-이소프로폭시)피리미딘-4-일]이미다졸;

시스-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸;

트란스-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸;

트란스-1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-에톡시)피리미딘-4-일]이미다졸, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염인 방법.
제 32 항에 있어서, 상기 화합물이

시스-1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸;

트란스-1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸;

시스-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸;

트란스-1-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시)피리미딘-4-일]이미다졸, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염인 방법.
제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 유효량을 프로스타글란딘 엔도페록시드 신타제-2 (PGHS-2)의 합성의 억제를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 프로스타글란딘 엔도페록시드 신타제-2 (PGHS-2)의 합성 억제 방법.
제 34 항에 있어서, PGHS-2의 억제가 부종, 열, 통각과민, 신경근육통, 두통, 암성 동통, 또는 관절통의 예방 또는 치료 처치에 이용되는 방법.