KR19990077172A - β-락탐 항생물질 함유 정제 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 크기가 작기 때문에 용이하게 삼킬 수 있는 그자체로, 또는 삼키는데에 약간의 어려움을 겪는 노령자에게 투여할 때 컵의 물에 투입했을 때 용이한 자기-붕괴로 부터 생기는 분산액 형태로 복용될 수 있는 β-락탐 항생물질-함유 정제 및 그를 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 정제는 정제당 β-락탐 항생물질 60 내지 85%, 붕괴제로서 저-치환된 하이드록시프로필셀루로즈 및/또는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 1 내지 10중량% 및 결합제 0.5 내지 2중량% 를 함유한다. 정제화를 위해 압착되는 과립은 물 또는 에탄올등의 수용액을 사용하여 제조한다.

Description

β-락탐 항생물질 함유 정제 및 그의 제조 방법
특히, 유럽 및 아메리카에서 세픽심(cefixime) 및 세프디니르(cefdinir)와 같은 β-락탐 항생물질이 일반적으로 200 mg 내지 400 mg 역가의 단일 투여량으로 투여되는데, 단위 투여형은 캡슐 또는 정제이든지 크기가 상당히 커야 한다. 400 mg 역가 캡슐이 예를들어 제조되는 경우, 캡슐 크기는 대략 0 호 정도가 되어 삼키는데 어려움이 있는 환자 뿐만아니라 보통의 성인 환자도 그들을 복용하기에 저항감 내지 압박감을 느낀다. 이러한 캡슐은 복용하기에 정말 어렵다. 정제 경우에, 또한 400 mg 역가 정제는 일반적으로 정제당 무게가 700 내지 1,000 mg이고, 따라서 크기가 크다.
이와같이 크기가 큰 투여형을 복용하는데에 기인하는 문제점은 복용시 환자에게 불필요한 압박감을 부여한다. 따라서, 복용성의 개선이 요구되어 왔다.
그러므로, 본 발명자는 가능한한 정제 크기를 감소시켜 복용자가 정제를 복용하는 것을 용이하게 하는 복용성이 개선된 투여형을 제공하고 동시에 상기 투여형을 그대로 삼키는 데에 어려움을 겪는 고령자나 어린이에게 투여할수 있게 만들기 위하여 컵속의 물등에 간단히 투입하여 신속한 자기붕괴로 부터 생성되는 분산액의 형태로 복용될 수 있는 투여형을 제공하고자 한다. 본 명세서에서 사용된 표현 "신속한 자기-붕괴(rapid self-disintegration)"란 제제를 물과 같은 액체를 함유하는 컵에 투입했을 때, 정제 형태가 일반적으로 3분안에, 바람직하게는 1 분안에 자발적으로 붕괴되어 상기 제제가 복용전에 오랫동안 기다리지 않고도 분산액 형태로 복용될 수 있는 것을 의미한다.
예를들어 탄산 수소 나트륨 및 타르타르산의 배합물을 포함하는 발포제를 혼입하여 매우 신속히 자기붕괴할 수 있는 정제를 제조하는 것이 용이하다. 그러나, 이러한 정제를 복용하는 경우는 구강내에서 발포하여 환자는 불쾌감 또는 불필요한 불안감을 느낀다. 습기있는 환경에서 양호한 반감기를 확보하기 위하여 방습용 포장재료를 사용하는 것이 필요하고, 이는 제조 원가를 증가시킨다. 그러므로, 본 발명이 제공하고자 하는 투여형을 개발하는데 있어서, 발포 성분의 도움없이 매우 신속히 자기붕괴할 수 있는 제제를 찾아내는 것이 주요 과제이었다.
정제로서 용이하게 복용될 수 있고, 또한 자기붕괴해서 생성된 분산액 형태로 복용될 수 있는 β-락탐 항생물질-함유 정제를 제조하기 위한 기술이 유럽 특허 EP 0281200 B(대응 일본 특허 출원: 특개소 63-3-1820호)에 기술되어 있고, 이는 β-락탐 항생물질의 중량을 기초로해서 제 1 붕괴제로서 미세결정성 셀루로즈 또는 미세 셀루로즈 24 내지 70 중량% 및 제 2 붕괴제로서 저-치환된 하이드록시프로필셀루로즈등을 2 내지 20중량% 첨가하는 것을 포함한다.
그러나, 상기 제 1 붕괴제는 대량으로 사용되며 정제 크기를 증가시킨다. 또한, 습식 과립화용 결합제 성분의 비율은 항생물질을 기초로해서 0 내지 0.1중량% 로 낮고, 그러므로 실질상 존재하지 않는다. 그 이유는 결합제의 사용으로 정제가 자기-붕괴하는 성질이 매우 불량하게 되기 때문이다. 결합제가 사용되지 않는 이들 정제 제조 공정에서, 가공품의 일체성을 보장하는 특별한 방법이 이용되며, 이 방법은 항생 벌크(bulk) 물질과 미세결정성 셀루로즈를 혼합한 다음 알콜을 사용하지 않고 큰힘의 적용하에서 물의 도움으로 혼합물을 반죽(kneading) 하는 것을 포함한다. 결과적으로, 반드시 큰 덩어리를 형성시키고, 이를 습윤상태에서 분쇄하며 이어서 건조시키고, 추가로 분쇄하여 타정용 과립을 제공한다. 이들 단계가 매우 비효율적이라는 것이 문제점이다.
한편, β-락탐 항생물질인 아목시실린을 함유하는 정제가 상기 유럽 특허가 허여된 특허권자인 브로카데스 파마(Brocades Pharma)(Netherlands)에 의해 플레목신 솔루탑(Flemoxin Solutab) 500 이라는 상표명으로 시판되고 있다. 상기 정제는 각각 아목시실린 500 mg의 역가(약 570 mg)를 함유하고 무게가 약 970 mg이어서, 매우 크고 경구 투여에 전적으로 적합하지는 않다.
대부분의 β-락탐 항생물질은 쓰다. 그러므로, 정제를 그대로 복용했을 때 그렇게 쓰지는 않지만, 이들을 함유하는 정제로 부터 제조된 수성 분산액은 복용했을 때 쓴맛을 나타낸다. 쓴맛을 차단하기(masking) 위하여 감미료, 바람직하게는 낮은 첨가 수준에서 효과적이고 따라서 정제를 소형화시키는데에 적합한 합성 감미료를 혼입시키는 것이 필요하게 된다. 그러나, 시판되는 합성 감미료를 혼입했을 때, 문제가 생긴다. 즉, 합성 감미료가 물에 가용성이고 점성 및 끈적끈적하게 되기 때문에 정제의 자기-붕괴 성질이 불량하게된다.
본 발명은 β-락탐 항생물질-함유 정제 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 정제 그대로 또는 삼키는데 어려움이 있는 고령자가 복용하는 경우 컵의 물중에 정제를 투입하여 자기붕괴시 이용가능한 분산액으로서 복용될 수 있는 β-락탐 항생물질-함유 정제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
정제의 자기-붕괴 속도를 개선시키고 동시에 정제를 최소화시키는 방법을 개발하기 위하여, 본 발명자는 사용되는 붕괴제 종류, 그의 첨가 수준, 결합제 첨가 수준, 합성 감미료 입자 크기 및 그의 혼입 방법에 관해서 조사를 하고, 결과로서, 본 발명자는 크기가 작고, 양호한 자기-붕괴 성질을 가지며, 종래의 방법으로 생성될 수 있는 β-락탐 항생물질-함유 정제를 발명했다.
또한, 본 발명자는 과립화가 에탄올, 이소프로필 알콜, 또는 에탄올과 이소프로필 알콜의 수용액을 사용하여 수행할 때, 자기-붕괴시 보다 나은 분산성을 나타내는 정제가 수득될 수 있다는 것을 밝혀냈다.
본 발명의 β-락탐 항생물질-함유 정제는 정제당 60 내지 85중량%의 β-락탐 항생물질, 붕괴제로서 1 내지 10중량% 의 저-치환된 하이드록시프로필셀루로즈 및/또는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 및 0.5 내지 2중량% 의 결합제를 함유한다.
바람직하게는, 본 발명의 β-락탐 항생물질-함유 정제는 추가로 정제당 0.5 내지 15 중량% 의 합성 감미료 및/또는 과립화된 합성 감미료를 함유한다.
본 발명의 β-락탐 항생물질-함유 정제 제조 방법은 임의로 하나이상의 부형제와 함께 상기 특정화된 각각의 비율의 β-락탐 항생물질, 붕괴제 및 결합제를 에탄올, 이소프로필 알킬 또는 에탄올 또는 이소프로필 알콜의 수용액을 사용하여 과립화시키고, 과립화 생성물을, 임의로 하나이상의 다른 첨가제와 함께, 상기 특정된 비율의 합성 감미료 및/또는 과립화된 합성 감미료와 혼합시키며, 생성된 혼합물을 압착시킨다.
본 발명의 실시에서 사용되는 β-락탐 항생물질은 경구 투여시 약효가 발휘되고, 예를들어 하기 나타난 구조식들에 의해 각각 나타내지는 세픽심 및 세프디니르, 및 세파클로르, 세프록사딘, 세파드록실, 세팔로글리신, 세팔렉신, 세프라딘, 아목시실린, 암피실린 등을 포함한다.
세픽심
세프니드르
각 정제는 60 내지 85%중량%, 바람직하게는 65 내지 80중량%의 비율로 이러한 β-락탐 항생물질을 함유한다.
본 발명의 실시에서 사용되는 붕괴제 종류 및 그의 첨가수준에 대해서 조사한 결과로서, ECG 505(상표명; 카복시메틸셀루로즈 칼슘), Ac-Di-Sol(상표명; 가교결합된 카복시메틸셀루로즈 나트륨) 및 프리모젤(Primojel)(상표명; 전분 글리콜산 나트륨)과 같은 염형태의 붕괴제와 비교해서, 저-치환된 하이드록시프로필셀루로즈(L-HPC) 및 가교결합된 폴리비닐피롤리딘과 같은 비이온형 붕괴제가 작은 비율로 첨가되었을 때 조차도 매우 양호한 붕괴 효과를 나타낼 수 있다는 것이 밝혀졌다. 저-치환된 하이드록시프로필 셀루로즈는 2-하이드록시프로폭시 그룹으로 부분적인 치환에 의해 셀루로즈로 부터 유도된 생성물이고, 치환 정도는 25% 이하, 바람직하게는 7 내지 16%이다.
일반적으로, 저-치환된 하이드록시프로필 셀루로즈 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈은 둘을 배합하여 사용할 수 있지만 독립적으로 정제에 혼입한다.
이러한 붕괴제는 정제당 기준으로 1 내지 10 중량%, 바람직하게는 3 내지 8중량%의 비율로 사용된다.
본 발명의 정제는 또한 필수 구성 성분으로서 결합제를 함유한다. 결합제의 첨가는 정제의 자기-붕괴 성질에 역 효과를 가지므로, 자기-붕괴면으로 볼 때, 바람직하지 않다. 그러나, 어떤 결합제도 첨가하지 않고 정제를 제조하는 것은 본 명세서에서 앞서 언급된 바와 같은 불편함을 준다.
본 발명의 발명자는 정제의 자기-붕괴성질에 역 영향을 주지않는 결합제의 종류에 대한 조사 및 그의 첨가 수준에 대한 조사를 행하였다. 바람직한 결합제로서, 예를들어 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 바람직하게는 저-점도형(L-형) 하이드록시프로필셀루로즈, 하이드록시프로필메틸셀루로즈, 메틸셀루로즈, 전분, 예비 젤라틴화 전분, 부분적 젤라틴화 전분, 아라비아 검, 덱스트린, 풀루란등이 현재 언급될 수 있다. 이들 결합제중에서, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀루로즈 및 하이드록시프로필메틸셀루로즈가 보다 바람직하고, 폴리비닐피롤리딘이 가장 바람직하다. 이들 결합제가 정제당 0.5 내지 2중량%, 바람직하게는 0.8 내지 1.5 중량%의 양으로 사용될 때, 신속히 자기-붕괴될 수 있는 정제가 종래의 제조 방법으로 제조될 수 있다.
β-락탐 항생물질, 예를들어 세픽심 및 세프디니르가 강한 쓴맛을 갖기 때문에, 정제가 그자체로 복용되는 경우에 항상 필요한 것은 아니지만, 예를들어 정제가 물에서 자기-붕괴후, 분산액 형태로 복용되려 하는 경우에 합성 감미료를 첨가하는 것이 필요하다.
합성 감미료 종류와 활성 성분 β-락탐 항생물질에 따라 변할 수 있는 합성 감미료 첨가 수준과 관련하여, 감미료는 정제에 일반적으로 0.5 내지 15중량%, 바람직하게는 1 내지 10중량%의 비율로 정제에 혼입시킨다.
시판되는 합성 감미료 제품은 일반적으로 작고, 즉 평균 입자 크기가 150㎛미만이며, 150㎛이상의 입자는 전체의 4%이하이다. 이러한 제품의 혼입은 정제의 붕괴속도를 놀라웁게 감소시킨다. 붕괴속도를 개선시키기위하여, 선행 기술은 미세결정성 셀루로즈와 같은 많은 양의 부형제를 혼입시키는 것을 포함하는 방법을 이용한다. 그러나, 상기 방법에 따른 많은 양의 부형제를 혼입시키는 것은 정제크기를 증가시켜 정제를 용이하게 복용하는 것을 어렵게 만든다. 본 발명자는 합성 감미료의 입자 크기가 증가될 때 또는 합성 감미료 및 경질 무수 규산(silicic acid), 수화된 이산화 규소등의 과립화된 혼합물을 첨가할 때, 붕괴속도가 개선된다는 것, 즉 지연되는 것이 방지된다는 것을 밝혀냈다.
결과적으로, 본 발명은 그자체로 용이하게 복용될 수 있고, 컵의 물에 투입했을 때, 신속히 자기-붕괴되어 정제를 분산액 형태로 투여하는 것을 가능하게 하는 소형화된 정제로 이루어진다. 사카린, 그의 염(예, 사카린 칼슘, 사카린 나트륨), 시클람산 또는 그의 염(예, 나트륨 시클라메이트, 칼슘 시클라메이트, 암모늄 시클라메이트)과 같은 합성 감미료가 사용될 때, 상기 감미료는 평균 입자 크기가 150 ㎛ 이상, 바람직하게는 입자 크기가 150㎛ 이상인 것이 요구된다. 소량으로 만족스럽게 쓴맛을 차단할 수 있는 감미료, 예를들어 아스팔탐 경우, 정제의 붕괴 능력이 거의 영향을 받지 않기 때문에 평균 입자 크기가 150㎛ 이상인 것이 항상 필요하지는 않다.
합성 감미료는 150㎛이상의 평균 입자 크기를 갖는 결정성 과립 형태, 또는 평균 입자 크기가 작은 분말 형태로 부터 습식 과립화에 의해 또는 착색제 및/또는 미세 결정성 셀루로즈 또는 부형제와 함께 이러한 분말로 부터 습식 과립화 또는 건식 과립화에 의해 수득된바 입자 크기 요구사항을 만족하는 과립 생성물 형태로 혼입될 수 있다.
합성 감미료외에 경질 무수 규산 또는 수화된 이산화 규소를 함유하는 과립 생성물이 합성 감미료를 합성 감미료 중량에 대해 1 내지 30중량%의 경질 무수 규산 또는 수화된 이산화 규소와 혼합시키고, 혼합물을 종래의 방법, 필요하다면 결합제 및/또는 흔히 사용되는 하나이상의 다른 첨가제를 사용하여 과립화시켜 제조될 수 있다. 경질 무수 규산 또는 수화된 이산화 규소와 함께 합성 감미료를 함유하는 과립 생성물 경우, 입자 크기는 중요하지 않고, 결과적으로 평균 입자 크기가 150㎛이하인 경우에도 결코 역영향을 받지 않는다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 정제를 제조하는데에 사용되는 다른 성분에 관해서는, 고체 제제의 제조에 종래 사용되는 것과 동일한 성분 또는 첨가제가 언급될 수 있다. 따라서, 상기 언급된 합성 감미료 또는 과립화 합성 감미료외에, 미세 결정성 셀루로즈, 락토즈, 만니톨, 전분등의 부형제, 경질 무수 규산, 수화된 이산화 규소 등의 유동화제, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석등과 같은 윤활제, 향미제 및 다른 작용제가 자기-붕괴성질이 역영향을 받지않는다면, 혼입될 수 있다. β-락탐 항생물질이 큰 입자 크기를 가질 때, 이는 사용전에 분쇄될 수 있다. 그러나, 이경우에 압착 단계에서 분말 유동성을 개선시키기 위하여 습식 및 건식 과립화가 요구된다.
본 발명의 정제를 제조하기 위한 바람직한 공정에서, 상기-특정화된 붕괴제 및 결합제를, 임의로 다른 성분들과 함께, β-락탐 항생물질에 첨가하고, 혼합물을 종래의 방법에 의해 과립화시키며, 이어서 임의로 하나이상의 성분(예, 유동화제, 윤활제, 향미제)과 함께, 상기-언급된 합성 감미료 및/또는 과립화된 합성 감미료를 추가로 첨가하고, 생성된 혼합물을 정제화시킨다.
상기 제조 공정에서, 물이 과립화 단계에서 과립화를 위해 사용된 때, 양호한 자기-붕괴 성질을 갖는 정제가 일반적으로 얻어진다. 이와 관련해서, 본 발명의 발명자는 추가로 에탄올, 이소프로필 알콜, 또는 물과 에탄올 또는 이소프로필 알콜의 혼합물이 과립화에 사용될 때, 양호한 자기-붕괴 성질 및 물에서 분산을 시키는 경우 매우 양호한 분산성을 갖는 정제가 얻어질 수 있다는 것을 밝혀냈다. 사용하기에 적절한 에탄올 또는 이소프로필 알콜의 수용액의 농도는 3 내지 99%(부피/부피), 바람직하게는 10 내지 60%(부피/부피)이다.
실시예 1
물을 사카린 칼슘에 첨가하고 혼합물을 종래의 방법에 의해 과립화시키고, 건조시키며, 체를 치고, 정립하여 입자 크기가 150 ㎛이상의 사카린 칼슘 과립을 수득했다.
하기 나타난 제형화에 따라, 미세화된 벌크 물질, 미세결정성 셀루로즈, 저-치환된 하이드록시프로필셀루로즈(L-HPC) 및 폴리비닐피롤리돈을 무게를 재어 함께 혼합하고, 이어서 물을 첨가하며, 혼합물을 과립화시켰다. 과립화 생성물을 유동 공기하에서 40℃에서 17시간 동안 건조시키며 500㎛ 체를 사용하여 정립했다. 체를 친 과립을 하기 나타난 제형화에 따라 마그네슘 스테아레이트, 경질 무수 규산, 딸기 향미제 및 상기 언급된 과립화 사카린 칼슘과 혼합하고, 단발 타정기로 압착하여 각각 특정된 무게를 갖는 정제를 수득했다.
표 8
미세화된 세픽심 벌크 물질 448.9 mg(400 mg 역가)
미세결정성 셀루로즈 38.9 mg
(AvicelTMPH101; Asahi Chemical Industry)
L-HPC 38.9 mg
(LH-21; Shin-Etsu Chemical)
폴리비닐피롤리돈 4.9 mg
(KollidonTM30; BASF)
경질 무수 규산 1.2 mg
(AerosilTM; Tomita Seiyaku)
마그네슘 스테아레이트 5.9 mg
사카린 칼슘 20.0 mg
(입자 크기가 150 ㎛이상)
딸기 향미제 7.5 mg
총 566.2 mg
실시예 2
사카린 칼슘 및 경질 무수 규산을 20:1의 비로 함께 혼합하고, 이어서 물을 첨가했다. 생성된 혼합물을 종래의 방법으로 과립화시키고, 건조시키며, 정립(sizing)하여 사카린 칼슘과 경질 무수 규산의 과립화된 혼합물(입자 크기 75-500 ㎛)을 수득했다.
이어서, 정제를 상기 과립화된 혼합물 21 mg을 사카린 칼슘 20 mg(실시예 1, 표 8)대신에 사용한 것이외에는 실시예 1의 과정에 따라 제조했다.
실시예 3
사카린 칼슘 및 수화된 이산화 규소를 20:1의 비로 함께 혼합하고 이어서 물을 첨가했다. 생성된 혼합물을 종래의 방법으로 과립화시키고, 건조시키며, 정립하여 사카린 칼슘과 수화된 이산화 규소의 과립화된 혼합물(입자 크기 75-500 ㎛)을 수득했다.
이어서, 정제를 상기 과립화된 혼합물 21 mg을 사카린 칼슘 20 mg(실시예 1, 표 8)대신에 사용한 것 이외에는 실시예 1의 과정에 따라 제조하였다.
실시예 4
각각 세픽심 400 mg(역가)을 함유하는 정제를 실시예 1의 L-HPC(표 8)를 동량의 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 (KollidonTMCL; BASF)으로 대체한 것이외에는 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 5
각각 세픽심 400 mg(역가)을 함유하는 정제를 실시예 1의 폴리비닐피롤리돈(표 8)을 동량의 하이드록시프로필셀루로즈(HPC-L; Nippon Soda)로 대체한 것이외에는 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 6
각각 세픽심 400 mg(역가)을 함유하는 정제를 실시예 1의 폴리비닐피롤리돈(표 8)을 동량의 하이드록시프로필메틸셀루로즈(TC-5RTM; Shin-Etsu Chemical)로 대체한 것이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 7
실시예 1(표 8) 에 나타난 것과 동일한 제형화에 따라, 미세화된 세픽심 벌크 물질, 미세결정성 셀루로즈, L-HPC 및 폴리비닐피롤리딘을 무게를 달아 함께 혼합하고, 50% 수성 에탄올을 첨가하며, 혼합물을 과립화했다. 과립 생성물을 유동 공기하에서 40℃에서 17시간 동안 건조시키고 500㎛체로 정립했다. 체를 친 과립을 마그네슘 스테아레이트, 경질 무수 규산, 딸기 향미제 및 실시예 1 에서 제조된 과립화된 사카린 칼슘(입자 크기가 150㎛이상)과 혼합하고, 생성된 혼합물을 단발 타정기로 압착하여 실시예 1(표 8)에서와 같은 조성을 갖는 정제를 제조했다.
실시예 8
하기 나타난 제형화에 따라, 세프디니르 함유 정제를 실시예 7에서와 같은 방법으로 제조하였다.
표 9
미세화된 세프디니르 벌크 물질 306.8 mg(300 mg 역가)
미세결정성 셀루로즈 29.2 mg
(Avicel PH101)
L-HPC 29.2 mg
(LH-21)
폴리비닐피롤리돈 3.7 mg
(Kollidon 30)
경질 무수 규산 0.9 mg
(Aerosil)
마그네슘 스테아레이트 4.4 mg
사카린 칼슘 15.0 mg
(입자 크기가 150 ㎛ 이상)
딸기 향미제 5.6 mg
총 394.8 mg
이렇게 얻어진 본 발명의 β-락탐 항생물질-함유 정제는 크기가 작다. 예를들어, 400 mg 역가(약 449 mg)의 세픽심을 함유하는 정제는 무게가 650 mg이하일 수 있고, 300 mg 역가(약 307 mg)의 세프디니르를 함유하는 정제는 450 mg 이하이다. 이들은 그자체로서 용이하게 복용될 수 있다. 이들이 예를들어 삼키는 것이 약간 어려운 고령자에 의해 수성 분산액 형태로 복용되는 때, 정제는 신속히 붕괴되어 물에 분산된다.
더구나, 과립화 단계에서 과립화를 위해 에탄올, 이소프로필 알콜 또는 에탄올 또는 이소프로필 알콜의 수용액을 사용하는 것은 물에 보다 양호한 분산성을 갖는 정제를 얻는 것을 가능하게 한다.
시험예 1(붕괴제 효과)
하기 표 1에 나타난 제형화에 따라 각각 특정된 비율로 취해진 세픽심 벌크 물질, 미세결정성 셀루로즈, 붕괴제중 하나, 경질 무수 규산 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하여 혼합물을 단발 타정기로 압착하여 직경 11 mm의 정제를 얻었다.
상기 방법에 의해 제조된 정제를 일본국 파마코페이아 붕괴 테스터(Japanese Pharmacopeia disintegration tester)사용하여, 물 1,000 ml(20±1℃)중에서 어떤 디스크도 사용하지 않고, 바스켓 승강속도를 분당 30사이클로 하여 붕괴시간을 측정하였다. 이렇게 얻어진 붕괴시간 데이터를 표 2에 나타낸다.
표 1
세픽심 벌크 물질 448.9 g(400 mg 역가)
미세 결정성 셀루로즈 38.9
붕괴제 38.9
경질 무수 규산 1.2
마그네슘 스테아레이트 5.9
총 533.8 mg
표 2
붕괴제 붕괴 시간(분)n=6
카복시메틸셀루로즈 칼슘 1.2-1.3
전분 글리콜산 나트륨 1.0-1.2
가교결합된 카복시메틸셀루로즈나트륨 0.8-1.1
저-치환된 하이드록시프로필셀루로즈 0.3-0.4
가교결합된 폴리비닐피롤리돈 0.3-0.4
표 2에서 명백한 바와 같이, 본 발명에 따라 저-치환된 하이드록시프로필셀루로즈 또는 가교결합된 폴리비닐피롤리딘을 함유하는 정제는 매우 빠르게 붕괴했다.
시험예 2 (결합제 연구)
하기 표 3에 나타난 제형화에 따라, 핀형(pin-type) 밀(mill)로 미분쇄된 세픽심 벌크 물질, 미세결정성 셀루로즈 및 하나의 결합제를 50%(부피) 에탄올과 함께 고속 전단기로 과립화시키고 유동 공기하에서 40 ℃에서 17시간동안 건조시키고 500 ㎛체로 정립시켰다(sizing). 체를 친 과립을 저치환된 하이드록시프로필셀루로즈, 경질 무수 규산 및 마그네슘 스테아레이트와 각각의 특정된 비율로 혼합시키고, 단발 타정기로 압착하여 각각 특정화된 중량 및 11 mm의 직경을 갖는 정제를 얻었다.
상기 방법에 의해 제조된 정제를 시험예 1에서와 같은 조건으로 붕괴시간에 대해 평가하였다. 이렇게 얻어진 붕괴시간 데이터가 표 4에 나타나 있다.
표 3
세픽심 448.9(400 mg 역가)
미세결정성 셀루로즈 38.9
결합제 4.9(14.6)
저-치환된 하이드록시프로필셀루로즈 38.9
경질 무수 규산 1.2
마그네슘 스테아레이트 5.9
총 538.7 mg(548.4 mg)
표 4
결합제 첨가수준 %(중량(mg)) 붕괴 시간 (분)n=6
폴리비닐피롤리돈 0.9(4.9) 0.6-0.8
폴리비닐피롤리돈 2.7(14.6) 2.1-2.1
하이드록시프로필셀루로즈 (L 형) 0.9(4.9) 1.4-2.0
하이드록시프로필메틸셀루로즈 0.9(4.9) 1.0-1.5
표 4로 부터 명백한 바와 같이, 결합제로서 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀루로즈(L형) 또는 하이드록시프로필메틸셀루로즈를 사용하여 제조된 정제는 신속히 붕괴한다.
시험예 3(합성 감미료 입자 크기 연구)
하기 표 5에 나타난 제형화에 따라, 핀형 밀로 미세화된 세픽심 벌크 물질, 미세결정성 셀루로즈, 저-치환된 하이드록시프로필셀루로즈, 및 폴리비닐피롤리돈을 50%(부피) 에탄올과 함께 고속 전단 혼합기에서 과립화시키고 유동 공기하에서 40℃에서 17시간 동안 건조시키며 500 ㎛체를 사용하여 정립했다. 체를 친 과립을 경질 무수 규산, 마그네슘 스테아레이트, 딸기 분말 향미제 및 시판되는 사카린 칼슘, 하기에서 언급되는 실시예 1 에서 제조되는 큰 입자크기의 사카린 칼슘 또는 하기에 언급되는 실시예 2 에서 제조된 사카린 칼슘과 경질 무수 규산의 과립화된 혼합물을 각각의 특정 비율로 혼합하고, 단발 타정기로 압착하여 각각 특정화된 중량과 직경이 11 mm인 정제를 얻었다.
상기 방법에 의해 제조된 정제를 시험예 1에서와 같은 조건하에서 붕괴시간에 대해 평가했다. 이렇게 얻어진 붕괴시간 데이터가 표 6에 나타나 있다.
표 5
세픽심 448.9(400 mg 역가)
미세결정성 셀루로즈 38.9
저-치환된 하이드록시프로필셀루로즈 38.9
폴리비닐피롤리돈 4.9
경질 무수 규산 1.2
마그네슘 스테아레이트 5.9
딸기 분말 향미제 7.5
사카린 칼슘 또는 과립화 사카린 칼슘 20.0
총 566.2 mg
표 6
합성 감미료 평균 분해시간 (분), n=6
사카린 칼슘(평균 입자 크기 < 150 ㎛) 3.0
사카린 칼슘(입자 크기 150-840 ㎛) 0.6
과립화된 사카린 칼슘-경질 무수 규산 혼합물(입자 크기 75-500 ㎛) 1.3
표 6으로 부터 명백한 바와 같이, 입자 크기가 150㎛ 이상인 사카린 칼슘 또는 사카린 칼슘과 경질 무수 규산의 과립화된 혼합물을 사용하여 제조된 정제는 평균 입자 크기가 150 ㎛ 미만의 시판 사카린 칼슘을 사용하여 제조된 정제보다 붕괴시간이 명확하게 짧다.
시험예 4(정제의 분산성에 대한 과립화용 용액 조성의 영향)
2,200 ml의 물 또는 에탄올 수용액을 핀형 밀에 의해 미세화된 세픽심 벌크 물질 4,566 g, 미세결정성 셀루로즈 405 g, 저-치환된 하이드록시프로필셀루로즈 405 g 및 폴리비닐피롤리딘 50.6 g의 혼합물을 고속 전단 혼합기에서 과립화시키는데에 사용하고, 40℃에서 17시간 동안 유동 공기하에서 건조시킨후, 과립 생성물을 500 ㎛체로 정립했다. 체를 친 과립물을 50.6 g의 경질 무수 규산, 101.2 g의 마그네슘 스테아레이트 75.9 g의 딸기 분말 향미제 및 202.6 g의 사카린 칼슘(입자 크기: 150-840 ㎛)과 혼합하고 회전 타정기에 의해 압착하여 각각 무게가 579 mg인 타원형(oblong) 정제를 수득했다.
상기 방법에 의해 제조된 정제를 붕괴 시간 및 분산 형태로 사용하기 위한 분산성에 대해 하기 언급된 방법에 의해 평가했다.
일본국 파마코페이아 붕괴 테스터를 사용하여 물(20±1℃) 1,000 ml에서 디스크를 사용하지 않고 바스켓 승강 속도를 분당 30사이클로 하여 붕괴시간 평가를하였다.
제조된 분산액의 정치후의 분산성
하나의 정제를 50 ml 비이커내의 물 20 ml에 투입하고 전체를 자기-붕괴를 위해서 5분 동안 정치시켰다. 이어서, 비이커를 교반하기 위하여 가볍게 진탕시키고 1분 동안 정치시키고 외관을 관찰했다.
표 7
붕괴 시간(초) 정치후의 분산성
50% 에탄올을 사용하는 과립화 39 a
10% 에탄올을 사용하는 과립화 84 a
물을 사용하는 과립화 62 b
플레목신 솔루탑(Flemoxin Solutab) 500(시판 제품) 46 b
a: 색상이 전체적으로 균일하고, 실질적으로 어떤 침전물도 없음.
b: 상등액과 약간량의 침전물
에탄올을 사용하여 제조된 과립으로 부터 유도된 정제는 물을 사용하여 제조된 과립으로 부터 유도된 정제와 비교하여 정치후 분산성에 있어서 훨씬 뛰어나다.
시험예 5(붕괴 시험)
시험 제제 A: 후에 언급되는 실시예 1에서 제조된 정제.
B: 후에 언급되는 실시예 7에서 제조된 정제.
C: 후에 언급되는 실시예 8에서 제조되는 정제.
붕괴 시간 평가를 붕괴 시험하에서 일본국 파마코페이아(12판)에 기술된 장치를 사용하여 바스켓 승강 속도를 분당 4 사이클로하여 20±1℃의 증류수에서 수행했다.
붕괴 시험
시험 결과
A: 1.13분
B: 1.30분
C: 1.02분
붕괴시험 결과는 본 발명의 시험 제제 A 내지 C가 각각 양호한 분산성을 보임을 나타낸다.

Claims (10)

  1. 정제당 β-락탐 항생물질 60 내지 85 중량%, 붕괴제로서 저-치환된 하이드록시프로필셀루로즈 및/또는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 1 내지 10중량% 및 결합제 0.5 내지 2중량% 를 함유하는 β-락탐 항생물질 함유 정제.
  2. 제 1 항에 있어서, 결합제가 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀루로즈 또는 하이드록시프로필메틸셀루로즈인 정제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 합성 감미료 및/또는 과립화된 합성 감미료 0.5 내지 15중량% 를 추가로 함유하는 정제.
  4. 제 3 항에 있어서, 합성 감미료 또는 과립화된 합성 감미료가 150 ㎛ 이상의 평균 입자 크기를 갖는 정제.
  5. 제 4 항에 있어서, 합성 감미료, 또는 과립화된 합성 감미료의 입자 크기가 150 ㎛이상인 정제.
  6. 제 3 항에 있어서, 과립화된 합성 감미료가 합성 감미료, 및 경질 무수 규산 및/또는 수화된 이산화 규소를 함유하는 정제.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한항에 있어서, β-락탐 항생물질이 세픽심 또는 세프디니르인 정제.
  8. 제 7 항에 있어서, 400 mg 역가의 세픽심을 함유하고, 정제 무게가 650 mg이하인 정제.
  9. 제 7 항에 있어서, 300 mg 역가의 세프디니르를 함유하고, 정제 무게가 450 mg이하인 정제.
  10. 임의로 하나이상의 다른 첨가제와 함께 합성 감미료 및/또는 과립화된 합성 감미료를 임의로 하나이상의 부형제와 함께 제 1 항에서 특정화된 β-락탐 항생물질, 붕괴제 및 결합제로 부터 제조된 과립화 생성물과 에탄올, 이소프로필 알콜 또는 에탄올 또는 이소프로필 알콜의 수용액을 사용하여 혼합시키고, 이어서 생성된 혼합물을 정제화시킴을 포함하는 β-락탐 항생물질-함유 정제의 제조 방법.
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