KR19990077304A - 신규한 벤조일구아니딘 유도체, 이의 제조 방법및 약제제조에서의 이의 용도 - Google Patents

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크리슈티안 아이크마이어
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클래스 하인츠-게르트
베링거 잉겔하임 파르마 카게
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Abstract

본 발명은 신규한 벤조일구아니딘 유도체, 이의 제조 방법 및 약제학적인 조성물의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
신규한 벤조일구아니딘 유도체는 하기 화학식 Ⅰ과 같다.
화학식 Ⅰ
상기식에서,
R1, A, B 및 R2는 본원에서 정의한 바와 같다.

Description

신규한 벤조일구아니딘 유도체, 이의 제조 방법 및 약제 제조에서의 이의 용도
본 발명은 신규한 벤조일구아니딘 유도체, 이의 제조 방법 및 약제학적인 조성물에서의 이의 용도에 관한 것이다.
신규한 벤조일구아니딘 유도체는 하기의 화학식 Ⅰ과 같다.
상기식에서,
R1은 R3-SO2- 또는 R3-NH-SO2-, F, Cl, 또는 CF3이고,
A는 질소 원자를 통해 벤조일구아니딘 시스템에 결합되어 있는 이가 그룹:
(여기서, m은 0 내지 6의 정수이고, n은 0 또는 1의 정수이며, p는 0 내지 4의 정수이다) 중 하나이고,
B는 임의의 순서의, 하나 이상의 (-CH2)a, (-CHOH-)b, (-CO-)c, (-CS-)d및/또는 (-NR11-)그룹 (여기서, a는 0 내지 8의 정수, 바람직하게는 1 내지 4이고, b는 0 내지 2, 바람직하게는 1이고, c는 0 내지 2, 바람직하게는 1이며, d는 0 내지 2, 바람직하게는 1이다)이고,
R2는 비치환되거나 치환된 C1-8-알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, -NR5R6또는 바람직하게는, 1개 또는 2개의 페닐 시스템으로 환-축합되거나 환-축합되지 않을 수 있는 5- 또는 6-원의 헤테로사이클릭 그룹:
(여기서, U, V, W, X, Y 및 임의의 Z는 동일하거나 상이하게 CH2, CH, CO, NR7, N, O 또는 S이고, 이들이 수소를 갖거나, R7이 수소인 경우에는 B로 치환되거나 비치환될 수 있다)이고,
R3은 C1-8-알킬, 할로겐- 또는 페닐-치환된 C1-8-알킬(여기서, 페닐 그룹은 할로겐, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 치환체를 포함할 수 있다)이고,
R4및 R4'는 동일하거나 상이하게 수소, C1-4-알킬일 수 있고, 또한 R4및 R4'는 페닐, 벤질 및 C3-7-사이클로알킬일 수 있고,
R5는 수소 또는 C1-8-알킬, 아릴, 아르알킬이고,
R6은 수소 또는 C1-8-알킬, 아릴, 아르알킬이고,
R7은 수소, C1-4-알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.
바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은
R1이 R3-SO2- 또는 R3-NH-SO2-이고,
A가 질소 원자를 통해 벤조일구아니딘 시스템에 결합되어 있는 이가 그룹:
(여기서, m은 0 내지 6의 정수이고, n은 0 또는 1의 정수이며, p는 0 내지 4의 정수이다)중 하나이고,
B가 임의의 순서의, 하나 이상의 (-CH2-)a, (-CHOH-)b, (-CO-)c, (-CS-)d및/또는 (-NR11-)그룹 (여기서, a는 0 내지 4의 정수이고, b는 0 또는 1의 정수이고, c는 0 또는 1의 정수이며, d는 0 또는 1의 정수이다)이고,
R2가 비치환되거나 치환된 C1-4-알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, -NR5R6또는 1개 또는 2개의 페닐 시스템으로 환-축합되거나 환-축합되지 않을 수 있는 5- 또는 6-원의 헤테로사이클릭 그룹:
(여기서, U, V, W, X, Y 및 임의의 Z는 동일하거나 상이하게 CH2, CH, CO, NR7, N, O 또는 S이고, 이들이 수소를 갖거나, R7이 수소인 경우에는 B로 치환되거나 비치환될 수 있다)이고,
R3이 C1-4-알킬이고,
R4및 R4'가 동일하거나 상이하게 수소, C1-4-알킬일 수 있고, 또한 R4및 R4'가 페닐, 벤질 및 C3-7-사이클로알킬일 수 있고,
R5가 수소 또는 C1-4-알킬, 아릴, 아르알킬이고,
R6이 수소 또는 C1-4-알킬, 아릴, 아르알킬이고,
R7이 C1-4-알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.
특히 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은
R1이 CH3-SO2-이고,
A가이고,
B가 목적하는 특정 순서의, 하나 이상의 (-CH2-)a, (-CHOH-)b, (-CO-)c, (-CS-)d및/또는 (-NR11-)그룹 (여기서, a는 0 내지 4의 정수이고, b는 0 또는 1의 정수이고, c는 0 또는 1의 정수이며, d는 0 또는 1의 정수이다)이고,
R2가 1개 또는 2개의 페닐 시스템으로 환-축합되거나 환-축합되지 않을 수 있는 5-원의 헤테로사이클릭 그룹:
(여기서, U, V, W, X, Y 및 임의의 Z는 동일하거나 상이하게 CH2, CH, NR7, N, O 또는 S이고, 이들이 수소를 갖거나, R7이 수소인 경우에는 B로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 환 시스템에는 1개의 헤테로 원자만이 존재한다)이고,
R3이 C1-4-알킬이고,
R4및 R4'가 동일하거나 상이하게 수소 또는 C1-4-알킬일 수 있고,
R5가 수소 또는 C1-4-알킬, 아릴, 아르알킬이고,
R6이 수소 또는 C1-4-알킬, 아릴 또는 아르알킬이고,
R7이 수소, C1-4-알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.
특별한 언급이 없을 시, 일반적인 정의는 하기와 같이 사용된다.
C1-4-알킬 및 C1-8-알킬은 일반적으로 서로 동일하거나 상이한, 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소로 치환되거나 비치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4 또는 8의 측쇄 또는 직쇄의 탄화수소 그룹을 나타낸다. 예로서 다음의 탄화수소 그룹을 언급할 수 있다: 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸 (이소프로필), n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필. 특별한 언급이 없을 시, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬 그룹, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸이 바람직하다.
알콕시는 일반적으로 산소 원자를 통해 결합된 탄소수 1 내지 8의 측쇄 또는 직쇄의 탄화수소 그룹을 나타낸다. 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시 그룹이 바람직하다. 메톡시 그룹이 특히 바람직하다
아릴은 일반적으로 조성물중에서 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 그룹, 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹 및/또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환될 수 있는 방향족 그룹을 포함하여, 탄소수 6 내지 10의 방향족 그룹을 나타낸다. 바람직한 아릴 그룹은 비치환되거나 치환된 페닐 그룹이고, 여기서, 바람직한 치환체는 할로겐(예: 불소, 염소 또는 브롬), 시아노 및 하이드록실이다.
아르알킬은 일반적으로 방향족 그룹이 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹 및/또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환되거나 비치환되고, 알킬렌 쇄를 통해 결합되어 있는 탄소수 7 내지 14의 아릴 그룹을 나타낸다. 지방족 부분의 탄소수가 1 내지 6이고, 방향족 부분의 탄소수가 6인 아르알킬 그룹이 바람직하다.
특별한 언급이 없을 시, 바람직한 아르알킬 그룹은 벤질, 페네틸 및 페닐프로필이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 염소 및 브롬이다.
특별한 언급이 없을시, 아미노는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1-8-알킬, 아릴 또는 아르알킬 그룹으로 치환되거나 비치환될 수 있는 NH2관능기이다.
알킬아미노로는 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 1-메틸렌에틸아미노, 부틸아미노, 1-메틸프로필아미노, 2-메틸프로필아미노 또는 1,1-디메틸에틸아미노가 있다.
디알킬아미노로는 예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 디-(1-메틸에틸)아미노, 디-(1-메틸프로필)아미노, 디-2-메틸프로필아미노, 에틸메틸아미노, 메틸프로필아미노가 있다.
사이클로알킬은 일반적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 바람직하게는 불소로 치환되거나 비치환될 수 있는 탄소수 5 내지 9의 포화 또는 불포화 사이클릭 탄화수소 그룹이다. 탄소수 3 내지 6의 사이클릭 탄화수소 그룹이 바람직하다. 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 사이클로헵타디에닐, 사이클로옥틸, 사이클로옥테닐, 사이클로옥타디에닐 및 사이클로노니닐이 포함된다.
상기 정의한 범위에서, 헤테로아릴은 일반적으로 헤테로 원자로서 산소, 황 및/또는 질소를 포함할 수 있고, 다른 방향족 환과 융합될 수 있는 5- 또는 6-원의 환이다. 산소, 황 및/또는 2개 이하의 질소 원자를 포함하고, 벤조-축합되거나 비축합된 5- 또는 6-원의 방향족 환이 바람직하다.
특별한 헤테로사이클릭 시스템의 예는 다음과 같다: 아크리디닐, 아크리도닐, 알킬피리디닐, 안트라퀴노닐, 아스코빌, 아자아줄레닐, 아자벤즈안트라세닐, 아자벤즈안트레닐, 아자크리세닐, 아자사이클라지닐, 아자인돌릴, 아자나프타세닐, 아자나프탈레닐, 아자프레닐, 아자트리페닐레닐, 아제피닐, 아지노인돌릴, 아지노피롤릴, 벤즈아크리디닐, 벤즈아자피닐, 벤조푸릴, 벤조나프티리디닐, 벤조피라노닐, 벤조피라닐, 벤조피로닐, 벤조퀴놀리닐, 벤조퀴놀리지닐, 벤조티에피닐, 벤조티오페닐, 벤질이소퀴놀리닐, 비피리디닐, 부티로락토닐, 카프로락타밀, 카바졸릴, 카볼리닐, 카테키닐, 크로메노피로닐, 크로모노피라닐, 쿠마리닐, 쿠마로닐, 디카하이드로퀴놀리닐, 디카하이드로퀴놀로닐, 다아자안트라세닐, 디아자페난트레닐, 디벤즈아자피닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티페닐, 디크로밀레닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로이소쿠마리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리도닐, 디하이드로피로닐, 디하이드로티오피라닐, 디피릴레닐, 디옥산틸레닐, 오엔안톨락타밀, 플라바닐, 플라보닐, 플루오라닐, 플루오레세이닐, 푸란디오닐, 푸라노크로마닐, 푸라노닐, 푸라노퀴놀리닐, 푸라닐, 푸로피라닐, 푸로피로닐, 헤테로아줄레닐, 헥사하이드로피라지노이소퀴놀리닐, 하이드로푸라닐, 하이드로푸라노닐, 하이드로인돌릴, 하이드로피라닐, 하이드로피리디닐, 하이드로피롤릴, 하이드로퀴놀리닐, 하이드로티오크로메닐, 하이드로티오페닐, 인돌리지디닐, 인돌리지닐, 인돌로닐, 이사티닐, 이사토게닐, 이소벤조푸란디오닐, 이소벤즈푸라닐, 이소크로마닐, 이소플라보닐, 이소인돌리닐, 이소인돌로벤즈아자피닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소퀴누클리디닐, 락타밀, 락토닐, 말레이미딜, 모노아자벤조나프테닐, 나프탈레닐, 나프트이미다조피리디네디오닐, 나프트인돌리지네디오닐, 나프토디하이드로피라닐, 나프토푸라닐, 나프틸리디닐, 옥세피닐, 옥신돌릴, 옥솔레닐, 퍼하이드로아졸로피리디닐, 퍼하이드로인돌릴, 페난트라퀴노닐, 프탈리데이소퀴놀리닐, 프탈리미딜, 프탈로닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 프롤리닐, 파라지닐, 피라노아지닐, 피라노아졸릴, 피라노피란디오닐, 피라노피리디닐, 피라노퀴놀리닐, 피라노피라지닐, 피라닐, 피라졸로피리디닐, 피리디네티오닐, 피리디노나프탈레닐, 피리디노피리디닐, 피리디닐, 피리도콜리닐, 피리도인돌릴, 피리도피리디닐, 피리도피리미디닐, 피리도피롤릴, 피리도퀴놀리닐, 피로닐, 피로콜리닐, 피롤리디닐, 피롤리지디닐, 피롤리지닐, 피롤로디오아지닐, 피롤로닐, 피롤로피르미디닐, 피롤로퀴놀로닐, 피롤릴, 퀴나크리도닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지디닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀로닐, 퀴누클리디닐, 로다미닐, 스피로쿠마라닐, 석신이미딜, 설포라닐, 설폴레닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티아피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티피라노닐, 테트라하이드로티피라닐, 테트로닐, 티아페닐, 티아크로마닐, 티아데칼리닐, 티아나프테닐, 티아피라닐, 티아피로닐, 티아졸로피리디닐, 티에노피리디닐, 티에노피롤릴, 티에노티오페닐, 티에피닐, 티오크로메닐, 티오쿠마리닐, 티오피라닐, 트리아자안트라세닐, 트리아지노인돌릴, 트리아졸로피리디닐, 트로파닐, 크산테닐, 크산토닐, 크산티드롤릴, 아데니닐, 알록사닐, 알록사지닐, 안트라닐릴, 아자벤즈안트레닐, 아자벤조나프테닐, 아자나프타세닐, 아자페녹사지닐, 아자푸리닐, 아지닐, 아졸로아지닐, 아졸릴, 바르비투르산, 벤즈아지닐, 벤즈이미다졸레티오닐, 벤즈이미다졸로닐, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조신놀리닐, 벤조디아조시닐, 벤조디옥솔라닐, 벤조디옥솔릴, 벤조피리다지닐, 벤조티아제피닐, 벤조티아지닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사졸리노닐, 벤즈옥사졸릴, 신놀리닐, 데프시디닐, 디아자페난트레닐, 디아제피닐, 디아지닐, 디벤즈옥사제피닐, 디하이드로벤즈이미다졸릴, 디하이드로벤조티아지닐, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로피리다지닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로티아지닐, 디옥사닐, 디옥세닐, 디옥세피닐, 디옥시노닐, 디옥솔라닐, 디옥솔로닐, 디옥소피페라지닐, 디피리미도피라지닐, 디티올라닐, 디티올레닐, 디트리올릴, 플라비닐, 푸로피리미디닐, 글리코시아미디닐, 구아니닐, 헥사하이드로피라지노이소퀴놀리닐, 헥사하이드로피리다지닐, 하이단토이닐, 하이드로이미다졸릴, 하이드로파라지닐, 하이드로피라졸릴, 하이드로피리다지닐, 하이드로피리미디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 이미다조퀴나졸리닐, 이미다조티아졸릴, 인다졸레벤조피라졸릴, 인독사제닐, 이노시닐, 이소알록사지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리디닐, 이속사졸리노닐, 이속사졸리닐, 이속사졸로닐, 이속사졸릴, 루마지닐, 메틸티미닐, 메틸우라실릴, 모르폴리닐, 나프트이미다졸릴, 오로티실, 옥사티아닐, 옥사티올라닐, 옥사지노닐, 옥사졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리도닐, 옥사졸리노닐, 옥사졸리닐, 옥사졸로닐, 옥사졸로피리미디닐, 옥사졸릴, 퍼하이드로신놀리닐, 퍼하이드로피롤로아지닐, 퍼하이드로피롤로티아지닐, 퍼하이드로티아지노닐, 퍼이미디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 페녹사조닐, 프탈라지닐, 피페라진디오닐, 피페라지노디오닐, 폴리퀴녹살리닐, 프테리디닐, 프테리닐, 푸리닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리도닐, 피라졸리노닐, 피라졸리닐, 피라졸로벤조디아제피닐, 피라졸로닐, 피라졸로피리미디닐, 피라졸로트리아지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리다조닐, 피리도피라지닐, 피리도피리미디닐, 피리미딘네티오닐, 피리미디닐, 피리미디오닐, 피리미도아제피닐, 피리미도프테리디닐, 피롤로벤조디아제피닐, 피롤로디아지닐, 피롤로피리미디닐, 퀴나졸리디닐, 퀴나졸리노닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 설타밀, 설티닐, 설토닐, 테트라하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로피라지닐, 테트라하이드로피리다지닐, 테트라하이드로퀴녹살리닐, 테트라하이드로티아졸릴, 티아제피닐, 티아지닐, 티아졸리디노닐, 티아졸리디닐, 티아졸리노닐, 티아졸리닐, 티아졸로벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 티에노피리미디닐, 티아졸리디노닐, 티미닐, 트리아졸로피리미디닐, 우라실릴, 크산티닐, 크실리톨릴, 아자벤조나프테닐, 벤조푸록사닐, 벤조티아디아지닐, 벤조트리아제피노닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사디아지닐, 디옥사디아지닐, 디티아다졸릴, 디티아졸릴, 푸라자닐, 푸록사닐, 하이드로트리아졸릴, 하이드록시트리지닐, 옥사디아지닐, 옥사디아졸릴, 옥사티아지노닐, 옥사트리아졸릴, 펜타지닐, 펜타졸릴, 페트라지닐, 폴리옥사디아졸릴, 시도닐, 테트라옥사닐, 테트라제피닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 티아디아지닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸릴, 티아디옥사지닐, 티아트리아지닐, 티아트리아졸릴, 트리아제피닐, 트리아지노인돌릴, 트리아지닐, 트리아졸리네디오닐, 트리아졸리닐, 트리아졸릴, 트리옥사닐, 트리페노디옥사지닐, 트리페노디티아지닐, 트리티아디아제피닐, 트리티아닐 또는 트리옥솔라닐.
화학식 Ⅰ의 화합물은 세포내 Na+/H+교환 억제제로서의 이의 효과 때문에 약제학적인 조성물에서 활성 물질로서 사용되거나 이런 활성 물질 제조과정의 중간 물질로서 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어, 저산소증에서 발생하는 부정맥에 대해 효과가 있다. 또한, 이들은 허혈(예: 심장, 대뇌, 위장, 폐 및 신장 허혈, 간의 허혈 및 골격근의 허혈)과 연관된 질환에서 사용될 수 있다. 상기한 질환에는 예를 들어, 관상 심장 질환, 협심증, 폐 색전증, 급성 또는 만성 신부전증, 만성 신장 기능부전, 대뇌 경색, 혈관 폐색을 용해시킨 후 뇌에 대한 혈액 공급 역류에 의해 야기되는 역관류 손상, 및 급성 및 만성 뇌 순환 장애가 포함된다. 또한, 언급된 화합물을 t-PA, 스트렙토키나아제 및 우로키나아제와 같은 혈전 용해제와 배합하여 사용할 수 있다.
허혈성 심장 역관류가 일어나는 동안(예를 들어, 협심증 또는 심장 경색의 발생 후) 환부에서 심근세포에 대한 돌이킬 수 없는 손상이 야기된다. 본 발명에 따른 화합물은 특히, 상기한 경우에서 심장보호 활성을 갖는다.
또한 허혈의 치료에는 이식과 관련되어 발생할 수 있는 이식에 대한 손상을 예방(예를 들어, 이식 전, 이식중 및 이식 후와 이식될 기관을 보관하는 동안의 보호)하는 것을 포함한다. 또한, 본 화합물은 심장 및 말초 혈관상에서 외과적인 혈관 성형 개입 동안 보호 효과를 갖는 약제이다.
근본적인 저혈압 및 당뇨성 신장병에서, 나트륨 양성자의 세포내 교환이 증가된다. 따라서, 상기 언급한 화합물이 이런 질환의 예방치료에 있어서 상기 교환 억제제로서 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 세포 증식에 대한 강력한 억제 효과를 갖는 것이 특징이다. 결과적으로, 화합물은 세포 증식이 1차 또는 2차적인 요인인 질환에 유용한 약제이고, 암, 아테롬성 동맥경화증, 기관 이상왜소 및 이상증식, 섬유성 질환 및 당뇨병의 후기 합병증에 대한 약제로서 사용될 수 있다.
약리학적인 데이터
사람의 장암 세포(HT-29)에서 Na+/H+교환 억제
HT-29 세포를 성장 배지에서 37℃, 5% CO2로 배양한다. 3 내지 5일 후, 성장 배지를 제거하고, 세포를 세척하고, CO2없이 37℃에서 BCECF-AM(pH에 민감한 형광성 염료) 7.5μM로 채운다. 30분 후, 세포를 세척하고, 콜린 클로라이드 70mM, NH4Cl 20mM, MgCl21mM, CaCl21.8mM, 글루코스 5mM 및 HEPES 15mM의 pH 7.5인 배지로 산성화시킨다.
CO2없이 37℃에서 세포를 6분 동안 배양시킨 후, 세포를 세척하고 세척 배지(콜린 클로라이드 120mM, KCl 5mM, MgCl21mM, CaCl21.8mM, 글루코스 5mM 및 MOPS 15mM, pH 7.0)로 5분 동안 배양한다. 세척 배지를 제거하고, 시험 화합물이 존재하거나 존재하지 않는 대조 배지(NaCl 120mM, KCl 5mM, MgCl21mM, CaCl21.8mM, 글루코스 5mM 및 MOPS 15mM, pH 7.0)를 첨가한다.
CO2없이 37℃에서 세포를 4분 동안 배양시킨 후, 형광계(CytoFluor 2350)로 측정한다. BCECF 염료의 형광성을 485㎚(pH 민감) 및 440㎚(pH에 민감하지 않음)의 흥분 파장 및 530㎚의 방출 파장에서 측정한다. 세포질의 pH를 485 및 440㎚의 형광비로부터 계산한다. 니게리신으로 외부 및 내부 pH를 평형시킨 후, 형광 신호를 측정하여 형광비를 계산할 수 있다.
실시예 IC50/10-6몰ℓ-1
1 0.500
3 0.029
4 0.031
화학식 Ⅰ에 따른 활성 물질은 수용성 주사액(예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하 투여), 정제, 좌제, 연고, 경피적 투여를 위한 고약, 폐로 흡입하기 위한 에어로졸 또는 비강 스프레이로써 사용될 수 있다.
정제 또는 좌제에서 활성 물질의 함량은 5 내지 200㎎, 바람직하게는 10 내지 50㎎이다. 흡입의 경우 단일 용량은 0.05 내지 20㎎, 바람직하게는 0.2 내지 5㎎이다. 비경구 주사의 경우 단일 용량은 0.1 내지 50㎎, 바람직하게는 0.5 내지 20㎎이다. 필요에 따라, 상기한 용량을 1일 수회 투여할 수 있다.
하기는 활성 물질을 함유한 약제학적인 제제의 예이다.
정제
화학식 Ⅰ에 따른 활성 물질 20.0㎎
마그네슘 스테아레이트 1.0㎎
옥수수 전분 62.0㎎
락토즈 83.0㎎
폴리비닐피롤리돈 1.6㎎
주사액
화학식 Ⅰ에 따른 활성 물질 0.3g
염화나트륨 0.9g
주사수로 100㎖를 만든다.
표준 방법을 사용하여 용액을 멸균시킬 수 있다.
비강 흡입용 수용액
화학식 Ⅰ에 따른 활성 물질 0.3g
염화나트륨 0.9g
벤즈알코늄 클로라이드 0.01㎎
정제수로 100㎖을 만든다.
상기한 용액은 폐로 투여하기에 바람직한 2 내지 6㎛의 입자 크기를 갖는 에어로졸을 제조하는 장치로, 또는 스프레이로 비강 투여하기에 적합하다.
흡입용 캡슐제
임의로 락토즈와 같은 초미립화된 담체 물질을 첨가하여 화학식 Ⅰ의 화합물을 초미립형(입자 크기는 주로 2 내지 6㎛이다)으로 제조하고, 경질 젤라틴 캡슐내에 충전시킨다. 이들은 산제 흡입을 위한 통상적인 장치를 사용하여 흡입될 수 있다. 각각의 캡슐은, 예를 들어, 화학식 Ⅰ의 활성 물질 0.2 내지 20㎎ 및 락토즈 0 내지 40㎎를 포함한다.
흡입용 에어로졸
화학식 Ⅰ에 따른 활성 물질 1 부
콩의 레시틴 0.2 부
추진 기체 혼합물로 100부를 만든다.
제제를 바람직하게는 계량 밸브를 갖는 에어로졸 용기내에 충전시키고, 0.5㎎의 용량이 운반되도록 각각의 시간에 방출되는 각각의 양을 설정한다. 특정한 범위내에서 다른 용량을 위해, 고함량 또는 저함량의 활성 물질을 갖는 제제가 바람직하게 사용된다.
연고(조성물 g/연고 100g)
화학식 Ⅰ에 따른 활성 물질 2g
발연 염산 0.011g
피로아황산나트륨 0.05g
세틸알콜 및 스테아릴알콜 동일 부의 혼합물 20g
백색 와셀린 5g
인공 베르가못유 0.075g
증류수로 100을 만든다.
일반적인 방법으로 성분을 함께 혼합하여 연고를 제조한다.
상응하는 벤조산 유도체로부터 화학식 Ⅰ의 벤조일구아니딘을 제조하는 일반적인 공정은, 화학식 Ⅱ의 벤조산 유도체를 화학식 Ⅲ의 화합물의 목적하는 치환체로 친핵적으로 치환시키고, 생성된 화학식 Ⅳ의 벤조산 유도체를 적합한 용매, 바람직하게는 무수 용매, 더 바람직하게는 디메틸포름아미드에 현탁시키고, N-메틸모르폴린 및 카보닐디이미다졸(CDI)과 혼합시키고, 적합한 무수 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드중의 염기, 바람직하게는 수산화나트륨과 구아니딘염, 바람직하게는 구아니딘 하이드로클로라이드와의 혼합 용액 또는 현탁액과 배합시키는 과정으로 이루어져 있다.
화학식 Ⅰ
R2BAQ
상기식에서,
P는 이핵성(nucleofugic) 이탈 그룹이다.
Q는 친전자체로 치환될 수 있는 이탈 그룹이다.
화학식 Ⅳ의 염기성 벤조산 유도체로부터 공지된 방법으로 활성 산 유도체를 직접 제조할 수 있다.
화학식 IV
화학식 Ⅳ의 벤조산 유도체를 토대로 하여 활성화된 카복실산 유도체를 제조하는 적합한 많은 방법들이 문헌[참조 문헌: J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), page 350]에 있다.
활성화된 카복실산 유도체와 구아니딘 염과의 반응을 양성자성 또는 비양성자성으로 극성이지만 비활성인 유기 용매중에서 기존의 공지된 방법으로 수행한다.
화학식 Ⅳ의 몇몇 염기성 벤조산 유도체는 공지된 것이고 문헌에 기술되어 있다. 이제까지 공지되지 않은 화학식 Ⅳ의 화합물을 문헌의 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
예를 들어, 상응하게 치환된 피페라진을 4-클로로-3-메틸설포닐벤조산과 반응시켜 친전자성 치환체가 4-위치에서 생성되도록함으로써 상응하는 벤조산을 수득할 수 있다. 이를 수행하기 위해, 4-클로로-3-메틸설포닐벤조산 10mM 및 피페라진 50mM을 불활성 기체하에 120℃에서 4시간 동안 가열한다. 메탄올로부터 결정화시켜 상응하게 치환된 벤조산을 수득한다.
상응하는 벤조산 유도체 10mM을 무수 DMF 40㎖에 현탁시키고, N-메틸모르폴린 10mM과 혼합한다. 카보닐디이미다졸(CDI) 13mM을 수득한 용액에 첨가하고, 이를 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 제2 혼합물에서, NaH 14mM을 무수 DMF 30㎖에 현탁시키고, 불활성 기체하에서 구아니딘 하이드로클로라이드 14mM과 혼합한다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 냉각시킨 후, 여과시켜서 불용성 물질을 제거시킨다. 청징된 구아니딘 용액을 상기 용액에 첨가하고, 주위 온도에서 12시간 동안 교반한다. DMF를 감압하에서 증류시킨 후, 적합한 용매 시스템으로 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 잔사를 정제한다. 벤조일구아니딘을 에테르성 하이드로클로르산 또는 다른 약리학적으로 허용되는 산으로 처리하여 상응하는 염으로 전환시킨다.
표준 공정을 사용하여 하기의 화합물을 수득할 수 있다.
실시예 1
융점: > 250℃
실시예 2
융점: 220-222℃(분해)
실시예 3
융점: 175-177℃(분해)
실시예 4
융점: > 250℃
실시예 5
융점: 207-210℃(분해)
실시예 6
융점: 170-173℃
실시예 7
융점: 170℃(분해)
실시예 8
융점: 243℃(분해)

Claims (8)

  1. 화학식 Ⅰ의 벤조일구아니딘 유도체.
    화학식 Ⅰ
    상기식에서,
    R1은 R3-SO2- 또는 R3-NH-SO2-, F, Cl, 또는 CF3이고,
    A는 질소 원자를 통해 벤조일구아니딘 시스템에 결합되어 있는 이가 그룹:
    (여기서, m은 0 내지 6의 정수이고, n은 0 또는 1의 정수이며, p는 0 내지 4의 정수이다) 중 하나이고,
    B는 임의의 순서의, 하나 이상의 (-CH2)a, (-CHOH-)b, (-CO-)c, (-CS-)d및/또는 (-NR11-)그룹 (여기서, a는 0 내지 8의 정수, 바람직하게는 1 내지 4이고, b는 0 내지 2, 바람직하게는 1이고, c는 0 내지 2, 바람직하게는 1이며, d는 0 내지 2, 바람직하게는 1이다)이고,
    R2는 비치환되거나 치환된 C1-8-알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, -NR5R6또는 바람직하게는, 1개 또는 2개의 페닐 시스템으로 환-축합되거나 환-축합되지 않을 수 있는 5- 또는 6-원의 헤테로사이클릭 그룹:
    (여기서, U, V, W, X, Y 및 임의의 Z는 동일하거나 상이하게 CH2, CH, CO, NR7, N, O 또는 S이고, 이들이 수소를 갖거나, R7이 수소인 경우에는 B로 치환되거나 비치환될 수 있다)이고,
    R3은 C1-8-알킬, 할로겐- 또는 페닐-치환된 C1-8-알킬(여기서, 페닐 그룹은 할로겐, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 치환체를 포함할 수 있다)이고,
    R4및 R4'는 동일하거나 상이하게 수소, C1-4-알킬일 수 있고, 또한 R4및 R4'는 페닐, 벤질 및 C3-7-사이클로알킬일 수 있고,
    R5는 수소 또는 C1-8-알킬, 아릴, 아르알킬이고,
    R6은 수소 또는 C1-8-알킬, 아릴, 아르알킬이고,
    R7은 수소, C1-4-알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 R3-SO2- 또는 R3-NH-SO2-이고,
    A가 질소 원자를 통해 벤조일구아니딘 시스템에 결합되어 있는 이가 그룹:
    (여기서, m은 0 내지 6의 정수이고, n은 0 또는 1의 정수이며, p는 0 내지 4의 정수이다)중 하나이고,
    B가 임의의 순서의, 하나 이상의 (-CH2-)a, (-CHOH-)b, (-CO-)c, (-CS-)d및/또는 (-NR11-)그룹 (여기서, a는 0 내지 4의 정수이고, b는 0 또는 1의 정수이고, c는 0 또는 1의 정수이며, d는 0 또는 1의 정수이다)이고,
    R2가 비치환되거나 치환된 C1-4-알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, -NR5R6또는 1개 또는 2개의 페닐 시스템으로 환-축합되거나 환-축합되지 않을 수 있는 5- 또는 6-원의 헤테로사이클릭 그룹:
    (여기서, U, V, W, X, Y 및 임의의 Z는 동일하거나 상이하게 CH2, CH, CO, NR7, N, O 또는 S이고, 이들이 수소를 갖거나, R7이 수소인 경우에는 B로 치환되거나 비치환될 수 있다)이고,
    R3이 C1-4-알킬이고,
    R4및 R4'가 동일하거나 상이하게 수소, C1-4-알킬일 수 있고, 또한 R4및 R4'가 페닐, 벤질 및 C3-7-사이클로알킬일 수 있고,
    R5가 수소 또는 C1-4-알킬, 아릴, 아르알킬이고,
    R6이 수소 또는 C1-4-알킬, 아릴, 아르알킬이고,
    R7이 C1-4-알킬, 아릴 또는 아르알킬인 화학식 1의 벤조일구아니딘 유도체.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 CH3-SO2-이고,
    A가이고,
    B가 목적하는 특정 순서의, 하나 이상의 (-CH2-)a, (-CHOH-)b, (-CO-)c, (-CS-)d및/또는 (-NR11-)그룹 (여기서, a는 0 내지 4의 정수이고, b는 0 또는 1의 정수이고, c는 0 또는 1의 정수이며, d는 0 또는 1의 정수이다)이고,
    R2가 1개 또는 2개의 페닐 시스템으로 환-축합되거나 환-축합되지 않을 수 있는 5-원의 헤테로사이클릭 그룹:
    (여기서, U, V, W, X, Y 및 임의의 Z는 동일하거나 상이하게 CH2, CH, NR7, N, O 또는 S이고, 이들이 수소를 갖거나, R7이 수소인 경우에는 B로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 환 시스템에는 1개의 헤테로 원자만이 존재한다)이고,
    R3이 C1-4-알킬이고,
    R4및 R4'가 동일하거나 상이하게 수소 또는 C1-4-알킬일 수 있고,
    R5가 수소 또는 C1-4-알킬, 아릴, 아르알킬이고,
    R6이 수소 또는 C1-4-알킬, 아릴 또는 아르알킬이고,
    R7이 수소, C1-4-알킬, 아릴 또는 아르알킬인 화학식 I의 벤조일구아니딘 유도체.
  4. 친핵성 치환 조건하에서 화학식 Ⅱ의 벤조산 유도체를 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시켜, 생성된 화학식 Ⅳ의 벤조산 유도체를 적합한 용매, 바람직하게는 무수 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드에 현탁시키고, N-메틸모르폴린 및 카보닐디이미다졸(CDI)과 혼합시키고, 적합한 무수 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드중의 염기, 바람직하게는 수산화나트륨과 구아니딘염, 바람직하게는 구아니딘 하이드로클로라이드와의 혼합 용액 또는 현탁액과 배합시킴을 특징으로 하는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법.
    화학식 Ⅰ
    화학식 Ⅱ
    화학식 Ⅲ
    R2BAQ
    화학식 Ⅳ
    상기식에서,
    R1, A, B 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    P는 이핵성(nucleofugic) 이탈 그룹이고,
    Q는 친전자체로 치환될 수 있는 이탈 그룹이다.
  5. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 산부가염을 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제 및 담체와 함께 포함하는 것을 특징으로하는 약제학적 제제.
  6. 약제학적 조성물에서 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  7. 제6항에 있어서, Na+/H+교환에 대해 억제 효과를 갖는 약제학적 조성물에서의 용도.
  8. 허혈 치료용 약제를 제조하는데 있어서 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 및 산부가염의 용도.
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