KR20000061873A - 피페라진 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 우수한 항암활성을 가지며 독성이 적은 다음의 일반구조식 (I)로 표시되는 화합물 및 그 제조방법을 제공한다.
(I)
상기식에서 R1및 R2는 수소원자, C1∼C8의 알킬기, C1∼C4의 저급 에스테르기, C1∼C4의 저급 알킬하이드록시기, 케톤기, 치환 또는 비치환의 카르복시기, 또는 R1및 R2가 함께 탄소수 4의 불포화 환을 형성하며, R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시기, 니트로기, 아미노기, C1∼C4의 저급 알킬기, C1∼C4의 저급 에스테르기, C1∼C4의 저급 알콕시기, C1∼C4의 저급 티오알콕시기이며 Y는 아민기, 치환된 아민기, C1∼C4의 저급 티오알킬기, Z는 수소원자, 하이드록시기, C1∼C4의 저급 알킬기, C1∼C4의 저급 알킬아민기, C1∼C4의 저급 알콕시기 또는 C1∼C4의 저급 티오알콕시기이다.

Description

피페라진 유도체 및 그 제조방법{Piperazine derivatives and process for the preparation thereof}
본 발명은 다음 일반구조식 (I)로 표시되는 신규 피페라진 유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
(I)
상기식에서 R1및 R2는 수소원자, C1∼C8의 알킬기, C1∼C4의 저급 에스테르기, C1∼C4의 저급 알킬하이드록시기, 케톤기, 치환 또는 비치환의 카르복시기, 또는 R1및 R2가 함께 탄소수 4의 불포화 환을 형성하며, R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시기, 니트로기, 아미노기, C1∼C4의 저급 알킬기, C1∼C4의 저급 에스테르기, C1∼C4의 저급 알콕시기, C1∼C4의 저급 티오알콕시기이며 Y는 아민기, 치환된 아민기, C1∼C4의 저급 티오알킬기, Z는 수소원자, 하이드록시기, C1∼C4의 저급 알킬기, C1∼C4의 저급 알킬아민기, C1∼C4의 저급 알콕시기 또는 C1∼C4의 저급 티오알콕시기이다.
C1∼C4의 저급 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸기를 의미한다.
C1∼C4의 저급 에스테르기란 카르복시기가 저급알킬기에 의하여 에스테르화된 기를 의미한다.
C1∼C4의 저급 알콕시란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시기를 말한다.
C1∼C4의 저급 티오알콕시기란 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, t-부틸티오기를 말한다.
C1∼C4의 저급 알킬아민기란 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 부틸아민기를 말한다.
C1∼C4의 저급 알킬하이드록시기란 메틸하이드록시, 에틸하이드록시, 프로필하이드록시, 부틸하이드록시기를 말한다.
치환된 아민기란 하이드록시아민, C1∼C4의 저급 알킬아민기를 말한다.
본 발명자들은 항암활성을 가지는 화합물에 관하여 오랫동안 연구하여 왔다. 그 결과 본 발명자들은 일반구조식 (I)의 화합물, 그 산부가염들이 탁월한 항암효과를 가지며, 독성이 극히 적은 놀라운 사실을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 탁월한 항암효과를 가지며 독성이 적은 일반구조식 (I)의 화합물 및 그 산부가염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 일반구조식 (I)의 화합물 및 그 산부가염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물들은 약학적으로 허용되는 부형제등과 혼합하여 약학적으로 통상으로 사용되는 약학적 제제의 제조방법에 따라서 약학적 제제를 제조하여 여러 종류의 종양 예방과 치료에 사용될 수 있다.
그러므로 본 발명의 또 다른 목적은 일반구조식 (I)의 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물(I)과 반응하여 산부가염을 형성할 수 있는 산은 약학적으로 허용될 수 있는 무기 또는 유기산이며, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산등과 같은 무기산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 시트르산, 말레인산, 말론산등과 같은 유기산; 세린, 시스테린, 시스틴, 아스파라긴, 글루타민, 리진, 아르기닌, 로이신, 프롤린등과 같은 아미노산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산등과 같은 설폰산등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 일반구조식 (I)의 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 제제의 제조에 부형제로 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제등이 사용될 수 있으며, 예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 트라가칸트 고무, 메틸셀룰로오스, 소디움카르복실메틸셀루로오스, 아가, 알지닌산, 물, 에탄올, 폴리에틸렌그리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼륨, 오렌지 엣센스, 딸기엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
본 발명의 일반구조식 (I)의 화합물의 상용량은 환자의 나이, 성별, 질병 정도등에 따라서 달라질 수 있으나, 일일 1mg 내지 5000mg을 일회 내지 수 회 투여할 수 있다.
본 발명의 일반구조식(I)의 화합물은 다음의 반응식 I에 의하여 제조될 수 있다.
상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7, X, Y, Z는 전술한 바와 같으며 R'는 메틸, 에틸과 같은 저급 알킬기이다.
기존의 공지방법으로 합성한 일반구조식(II) 화합물에 알킬화제를 염기하에서 반응시켜 일반구조식(I')을 효과적으로 제조한다. 그리고 치환 또는 비치환의 아미노기를 염기하에서 반응시켜 일반구조식(I)을 제조한다.
일반구조식(II)의 화합물은 알킬화제를 염기하에서 반응시켜 일반구조식(I')을 제조하는 경우에 있어서, 이 반응은 3℃ 내지 용매의 비점온도에서 바람직하게는 50℃ 내지 100℃에서 5시간 내지 24시간 반응시킨다. 알킬화제의 사용량은 1에서 1.5 당량을 사용한다.
이 반응은 통상의 유기용매, 예를들면 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 클로로포름, 다이메틸포름아마이드 등을 사용함이 바람직하다.
이 반응의 통상의 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등을 사용함이 바람직하다.
이 반응의 알킬화제는 C1∼C4의 저급 알킬할로겐, C3∼C8의 치환 또는 비치환 사이클로알킬화제 등이 사용된다.
C1∼C4의 저급 알킬할로겐이란 염화메탄, 브롬화메탄, 요오드화메탄, 염화에탄, 브롬화에탄, 요오드화에탄, 염화프로판, 브롬화프로판, 요오드화프로판, 염화부탄, 브롬화부탄, 요오드화부탄 등을 말한다.
C3∼C8의 치환 또는 비치환 사이클로알킬할로겐이란 염화사이클로프로판, 브롬화사이클로프로판, 요오드화사이클로프로판, 염화사이클로부탄, 브롬화사이클로부탄, 요오드화사이클로부탄, 염화사이클로펜탄, 브롬화사이클로펜탄, 요오드화사이클로펜탄, 염화사이클로헥산, 브롬화사이클로헥산, 요오드화사이클로헥산 등을 말한다.
일반구조식(I')의 화합물은 치환 또는 비치환된 아미노기를 염기하에서 반응시켜 일반구조식(I)을 효과적으로 제조한다.
이 반응은 통상의 유기용매, 예를들면 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드등을 사용함이 바람직하다.
이 반응의 통상의 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세시윰, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, DBU 등을 사용함이 바람직하다.
상기의 반응물들중에서 반응시에 산성물질을 부생하는 반응의 경우에는 이들 물질들을 반응계로부터 제거하기 위하여 염기성물질을 첨가한 후 반응시킴이 바람직하다. 이러한 염기성물질로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 산화칼슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 중탄산마그네슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨등과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토류금속의 수산화물, 산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 및 유기아민 계통의 염기 존재하에 반응시킴이 바람직하다.
일반구조식(II)의 화합물은 공지의 화합물, USP. 5,780,472 PCT/KR97/ 00128호 등에 기술되어 있거나 또는 이와 유사한 방법으로 제조하여 사용될 수 있다.
실시예
상기 기술된 방법에 따라서 다음 화합물들을 제조하였다.
(I)
상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 X, Y, Z는 전술한 바와 같다.
실시예 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 X Y Z
1 CH3 CH3 OCH3 H H H H N NHOH OCH3
2 CH3 CH3 H OCH3 H OCH3 H N NHOH OCH3
3 CH3 CH3 H CH3 H CH3 H N NHOH OCH3
4 CH3 CH3 H F H F H N NHOH OCH3
5 CH3 Et H OCH3 H OCH3 H N NHOH OCH3
6 CH3 Et H CH3 H CH3 H N NHOH OCH3
7 CH3 Et H F H F H N NHOH OCH3
8 CH3 CH3 H OCH3 H OCH3 H C NHOH OCH3
9 CH3 CH3 H CH3 H CH3 H C NHOH OCH3
10 CH3 CH3 H F H F H C NHOH OCH3
11 CH3 *1 H OCH3 H OCH3 H N NHOH OCH3
12 CH3 *1 H CH3 H CH3 H N NHOH OCH3
13 CH3 CH2OH H OCH3 H OCH3 H N NHOH OCH3
14 CH3 CH2OH H CH3 H CH3 H N NHOH OCH3
15 CH3 *2 H CH3 H CH3 H N NHOH OCH3
실시예 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 X Y Z
16 CH3 *3 H CH3 H CH3 H N NHOH OCH3
17 CH2=CH-CH-CH2 H OCH3 H OCH3 H N NHOH OCH3
18 CH2=CH-CH-CH2 H CH3 H CH3 H N NHOH OCH3
19 CH2=CH-CH-CH2 H F H F H N NHOH OCH3
20 CH3 CH3 OCH3 H H H H N SCH3 OCH3
21 CH3 CH3 H OCH3 H OCH3 H N SCH3 OCH3
22 CH3 CH3 H CH3 H CH3 H N SCH3 OCH3
23 CH3 CH3 H F H F H N SCH3 OCH3
24 CH3 Et H OCH3 H OCH3 H N SCH3 OCH3
25 CH3 Et H CH3 H CH3 H N SCH3 OCH3
26 CH3 Et H F H F H N SCH3 OCH3
27 CH3 CH3 H OCH3 H OCH3 H C SCH3 OCH3
28 CH3 CH3 H CH3 H CH3 H C SCH3 OCH3
29 CH3 CH3 H F H F H C SCH3 OCH3
30 CH3 *1 H OCH3 H OCH3 H N SCH3 OCH3
31 CH3 *1 H CH3 H CH3 H N SCH3 OCH3
32 CH3 CH2OH H OCH3 H OCH3 H N SCH3 OCH3
33 CH3 CH2OH H CH3 H CH3 H N SCH3 OCH3
34 CH3 *2 H CH3 H CH3 H N SCH3 OCH3
35 CH3 *3 H CH3 H CH3 H N SCH3 OCH3
실시예 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 X Y Z
36 CH2=CH-CH-CH2 H OCH3 H OCH3 H N SCH3 OCH3
37 CH2=CH-CH-CH2 H CH3 H CH3 H N SCH3 OCH3
38 CH2=CH-CH-CH2 H F H F H N SCH3 OCH3
*1 :*2 :*3 :
실시예 1) N-하이드록시-N'-(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]카르복시이미다마이드
a) 메틸 N-(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)-[4-(2-메톡시페닐) 피페라진-1-일]이미노티오레이트
1-[(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)아미노티오카르보닐]-4-(2-메톡시페닐)피페라진(0.70그람, 1.81밀리몰)에 다이메틸포름아마이드(20밀리리터)를 가해 녹이고, 소디움하이드라이드(60%, 94밀리그램, 2.35밀리몰)와 메틸아이오다이드(0.33그램, 2.35밀리몰)을 가한다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 물(20밀리리터)을 가해 반응을 중지시킨 후, 에틸에테르로 추출한다. 유기층을 감압농축하여 용매를 제거한 후, 관크로마토그라피의 방법으로 분리정제하여 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 94.5%
융점 : 77-79℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.10(3H,s), 2.15(3H,s), 2.35(3H,s), 3.11(4H,t), 3.71-3.89(10H,m), 6.83-6.95(5H,m)
b) N-하이드록시-N`-(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]카르복시이미다마이드
메틸 N-(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트(0.68그램, 1.70밀리몰)에 클로로포름(20밀리리터)을 가해 녹이고, 하이드록실아민염산염(0.31그램, 4.49밀리몰)과 트리에틸아민(0.52그램, 5.10밀리몰)을 가한다. 반응물을 15시간 동안 교반하고, 물(30밀리리터)을 가해 반응을 중지시킨 후, 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 감압농축하여 용매를 제거한 후, 관크로마토그래피의 방법으로 분리정제하여 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 64.5%
융점 : 144∼146℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.16(3H,s), 2.33(3H,s), 3.08(4H,t), 3.25(4H,t), 3.85(3H,s), 3.98(3H,s), 6.87(1H,d), 6.93(2H,d), 7.02(1H,m), 7.57(1H,s)
실시예 2) N-하이드록시-N'-(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)-[4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진-1-일]카르복시이미다마이드
메틸 N-(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)-[4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 62.0%
융점 : 188∼190℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.14(3H,s), 2.33(3H,s), 3.17(8H,d), 3.77(6H,s), 3.98(3H,s), 6.04(1H,s), 6.08(2H,d), 7.54(1H,s)
실시예 3) N-하이드록시-N'-(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)-[4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진-1-일]카르복시이미다마이드
메틸 N-(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)-[4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 64.3%
융점 : 120∼122℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.14(3H,s), 2.28(6H,s), 2.33(3H,s), 3.18(8H,d), 3.98(3H,s), 6.56(3H,m), 7.55(1H,s)
실시예 4) N-하이드록시-N'-(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)-[4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진-1-일]카르복시이미다마이드
메틸 N-(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)-[4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 35.0%
융점 : 175∼177℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.15(3H,s), 2.34(3H,s), 3.18(8H,d), 3.98(3H,s), 6.28(1H,t), 6.36(2H,d), 7.50(1H,s)
실시예 5) N-하이드록시-N'-(5-에틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-[4- (3,5-다이메톡시페닐)피페라진-1-일]카르복시이미다마이드
메틸 N-(5-에틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-[4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 65.4%
융점 : 151∼153℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.14(3H,t), 2.36(3H,s), 2.50(2H,q), 3.18(8H,d), 3.77(6H,s), 3.98(3H,s), 6.04(1H,s), 6.08(2H,d), 7.56(1H,s)
실시예 6) N-하이드록시-N'-(5-에틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-[4- (3,5-다이메틸페닐)피페라진-1-일]카르복시이미다마이드
메틸 N-(5-에틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-[4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 61.2%
융점 : 163∼165℃
1H NMR(CDCl3) : δ 3.14(3H,t), 2.28(6H,s), 2.36(3H,s), 2.50(2H,q), 3.17(8H,d), 3.98(3H,s), 6.04(1H,s), 6.08(2H,d), 7.56(1H,s)
실시예 7) N-하이드록시-N'-(5-에틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-[4- (3,5-다이플로로페닐)피페라진-1-일]카르복시이미다마이드
메틸 N-(5-에틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-[4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 41.5%
융점 : 148∼150℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.15(3H,t), 2.37(3H,s), 2.51(2H,q), 3.18(8H,s), 3.98(3H,s), 6.28(1H,t), 6.36(2H,d), 7.52(1H,s)
실시예 8) N-하이드록시-N'-(4,5-다이메틸-2-메톡시페닐)-[4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진-1-일]카르복시이미다마이드
메틸 N-(4,5-다이메틸-2-메톡시페닐-1-일)-[4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 62.7%
융점 : 190∼192℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.15(3H,s), 2.20(3H,s), 3.18(8H,d), 3.77(6H,s), 3.91(3H,s), 6.03(1H,s), 6.08(2H,d), 6.65(1H,s), 7.36(1H,s)
실시예 9) N-하이드록시-N'-(4,5-다이메틸-2-메톡시페닐)-[4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진-1-일]카르복시이미다마이드
메틸 N-(4,5-다이메틸-2-메톡시페닐-1-일)-[4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 67.4%
융점 : 186∼188℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.14(3H,s), 2.20(3H,s), 2.28(6H,s), 3.17(4H,t), 3.21(4H,t), 3.85(3H,s), 6.54(1H,s), 6.56(2H,s), 6.65(1H,s), 7.37(1H,s)
실시예 10) N-하이드록시-N'-(4,5-다이메틸-2-메톡시페닐)-[4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진-1-일]카르복시이미다마이드
메틸 N-(4,5-다이메틸-2-메톡시페닐-1-일)-[4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 50.5%
융점 : 185∼187℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.13(3H,s), 2.21(3H,s), 3.20(8H,d), 3.87(3H,s), 6.35(1H,s), 6.38(2H,d), 6.67(1H,s), 7.39(1H,s)
실시예 11) N-하이드록시-N'-(5-메톡시카르보닐-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-[4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진-1-일]카르복시이미다마이드
메틸 N-(5-메톡시카르보닐-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-[4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 60.7%
융점 : 192∼193℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.15(3H,s), 3.22(8H,s), 3.77(6H,s), 3.81(3H,s), 4.05(3H,s), 6.04(1H,s), 6.07(2H,d), 8.40(1H,s)
실시예 12) N-하이드록시-N'-(5-메톡시카르보닐-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-[4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진-1-일]카르복시이미다마이드
메틸 N-(5-메톡시카르보닐-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-[4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 58.5%
융점 : 194∼195℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.28(6H,s), 2.70(3H,s), 3.20(8H,s), 3.80(3H,s), 4.07(3H,s), 6.57(3H,m), 8.41(1H,s)
실시예 13) N-하이드록시-N'-(5-하이드록시메틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-[4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진-1-일]카르복시이미다마이드
메틸 N-(5-하이드록시메틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-[4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 45.8%
융점 : 183∼185℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.39(3H,s), 3.17(8H,d), 3.76(6H,s), 4.00(3H,s), 4.58(2H,s), 6.05(1H,s), 6.07(2H,d), 7.79(1H,s)
실시예 14) N-하이드록시-N'-(5-하이드록시메틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-[4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진-1-일]카르복시이미다마이드
메틸 N-(5-하이드록시메틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-[4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 47.3%
융점 : 78∼80℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.27(6H,s), 2.40(3H,s), 3.18(8H,d), 4.01(3H,s), 4.59(2H,s), 6.54(1H,s), 6.56(2H,d), 7.80(1H,s)
실시예 15) N-하이드록시-N'-(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-[4- (3,5-다이메틸페닐)피페라진-1-일]카르복시이미다마이드
메틸 N-(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-[4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 55.6%
융점 : 174∼176℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.27(6H,s), 2.50(3H,s), 2.65(3H,s), 3.20(8H,d), 4.08(3H,s), 6.55(2H,s), 6.56(1H,s), 8.20(1H,s)
실시예 16) N-하이드록시-N'-[5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-[4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진-1-일]카르복시이미다마이드
메틸 N-[5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-[4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 75.6%
융점 : 89∼91℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.43(3H,d), 2.28(6H,s), 2.40(3H,s), 3.20(8H,d), 4.00(3H,s), 5.10(1H,m), 6.52(1H,s), 6.54(2H,d), 7.93(1H,s)
실시예 17) N-하이드록시-N'-(2-메톡시퀴놀린-3-일)-[4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진-1-일]카르복시이미다마이드
메틸 N-(2-메톡시퀴놀린-3-일)-[4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 55.3%
융점 : 211∼212℃
1H NMR(CDCl3) : δ 3.25(8H,brs), 3.76(6H,s), 4.16(3H,s), 6.01(1H,s), 6.09(2H,d), 7.32(1H,t), 7.43(1H,t), 7.59(1H,d), 7.72(1H,d), 8.06(1H,s)
실시예 18) N-하이드록시-N'-(2-메톡시퀴놀린-3-일)-[4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진-1-일]카르복시이미다마이드
메틸 N-(2-메톡시퀴놀린-3-일)-[4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 61.5%
융점 : 160∼162℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.28(6H,s), 3.26(8H,d), 4.18(3H,s), 6.57(1H,s), 6.58(2H,s), 7.34(1H,t), 7.48(1H,t), 7.58(1H,d), 7.79(1H,d), 8.06(1H,s)
실시예 19) N-하이드록시-N'-(2-메톡시퀴놀린-3-일)-[4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진-1-일]카르복시이미다마이드
메틸 N-(2-메톡시퀴놀린-3-일)-[4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 40.9%
융점 : 166∼168℃
1H NMR(CDCl3) : δ 3.26(8H,s), 4.19(3H,s), 6.30(1H,t), 6.38(2H,d), 7.35(1H,t), 7.49(1H,t), 7.59(1H,d), 7.80(1H,d), 8.02(1H,s)
실시예 20) 메틸 N-(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트
1-[(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)아미노티오카르보닐]-4-(2-메톡시페닐)피페라진(0.70그램, 1.81밀리몰)에 다이메틸포름아마이드(20밀리리터)를 가해 녹이고, 소디움하이드라이드(60%, 94밀리그램, 2.35밀리몰)와 메틸아이오다이드(0.33그램, 2.35밀리몰)을 가한다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 물(20밀리리터)을 가해 반응을 중지시킨 후, 에틸에테르로 추출한다. 유기층을 감압농축하여 용매를 제거한 후, 관크로마토그라피의 방법으로 분리정제하여 상기 화합물을 얻었다.
수율 : 94.5%
융점 : 77∼79℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.10(3H,s), 2.15(3H,s), 2.35(3H,s), 3.11(4H,t), 3.71∼3.89(10H,m), 6.83∼6.95(5H,m)
실시예 21) 메틸 N-(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)-[4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트
1-[(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)아미노티오카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 실시예 20과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 95.2%
융점 : 112∼114℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.11(3H,s), 2.16(3H,s), 2.35(3H,s), 3.14(4H,t), 3.72(4H,t), 3.75(6H,s), 3.87(3H,s), 6.07(1H,s), 6.09(2H,s), 6.83(1H,s)
실시예 22) 메틸 N-(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)-[4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트
1-[(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)아미노티오카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 20과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 92.8%
융점 : 140∼142℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.07(3H,s), 2.27(6H,s), 2.39(3H,s), 2.43(3H,s), 3.13(4H,t), 3.72(4H,t), 3.89(3H,s), 6.51(1H,s), 6.53(2H,s), 6.81(1H,s)
실시예 23) 메틸 N-(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)-[4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트
1-[(5,6-다이메틸-2-메톡시피리딘-3-일)아미노티오카르보닐]-4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진을 실시예 20과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 58.6%
융점 : 120∼122℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.10(3H,s), 2.15(3H,s), 2.36(3H,s), 3.26(4H,t), 3.70(4H,t), 3.91(3H,s), 6.26(3H,m), 6.83(1H,s)
실시예 24) 메틸 N-(5-에틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-[4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트
1-[(5-에틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노티오카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 실시예 20과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 97.2%
융점 : 78∼79℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.16(3H,t), 2.09(3H,s), 2.39(3H,s), 2.52(2H,q), 3.24(4H,t), 3.77(4H,t), 3.79(6H,s), 3.92(3H,s), 6.05(1H,s), 6.12(2H,d), 6.87(1H,s)
실시예 25) 메틸 N-(5-에틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-[4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트
1-[(5-에틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노티오카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 20과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 99.0%
융점 : 93∼95℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.66(3H,t), 2.09(3H,s), 2.29(6H,s), 2.39(3H,s), 2.52(2H,q), 3.22(4H,t), 3.78(4H,t), 3.93(3H,s), 6.56(1H,s), 6.59(2H,s), 6.87(1H,s)
실시예 26) 메틸 N-(5-에틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-[4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트
1-[(5-에틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노티오카르보닐]-4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진을 실시예 20과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 72.0%
융점 : 116∼118℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.16(3H,t), 2.09(3H,s), 2.43(5H,m), 3.24(4H,t), 3.71(4H,t), 3.92(3H,s), 6.35(3H,m), 6.86(1H,s)
실시예 27) 메틸 N-(4,5-다이메틸-2-메톡시페닐-1-일)-[4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트
1-[(4,5-다이메틸-2-메톡시페닐-1-일)아미노티오카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 실시예 20과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 93.5%
융점 : 84∼86℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.12(3H,s), 2.16(3H,s), 2.22(3H,s), 3.23(4H,t), 3.74(4H,t), 3.77(3H,s), 3.79(6H,s), 6.05(1H,s), 6.12(2H,d), 6.59(1H,s), 6.65(1H,s)
실시예 28) 메틸 N-(4,5-다이메틸-2-메톡시페닐-1-일)-[4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트
1-[(4,5-다이메틸-2-메톡시페닐-1-일)아미노티오카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 20과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 96.3%
1H NMR(CDCl3) : δ 2.12(3H,s), 2.16(3H,s), 2.22(3H,s), 2.29(6H,s), 3.22(4H,t), 3.74(4H,t), 3.77(3H,s), 6.56(1H,s), 6.59(3H,m), 6.65(1H,s)
실시예 29) 메틸 N-(4,5-다이메틸-2-메톡시페닐-1-일)-[4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트
1-[(4,5-다이메틸-2-메톡시페닐-1-일)아미노티오카르보닐]-4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진을 실시예 20과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 57.8%
융점 : 108∼110℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.12(3H,s), 2.17(3H,s), 2.22(3H,s), 3.25(4H,t), 3.74(4H,t), 3.77(3H,s), 6.28(1H,t), 6.40(2H,d), 6.59(1H,s), 6.66(1H,s)
실시예 30) 메틸 N-(5-메톡시카르보닐-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-[4- (3,5-다이메톡시페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트
1-[(5-메톡시카르보닐-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노티오카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 실시예 20과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 61.7%
융점 : 140∼142℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.06(3H,s), 2.25(3H,s), 3.24(4H,t), 3.72(4H,t), 3.78(6H,s), 3.82(3H,s), 4.04(3H,s), 6.07(1H,s), 6.09(2H,s), 6.80(1H,s)
실시예 31) 메틸 N-(5-메톡시카르보닐-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-[4- (3,5-다이메틸페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트
1-[(5-메톡시카르보닐-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노티오카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 20과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 94.5%
융점 : 123∼125℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.07(3H,s), 2.20(3H,s), 2.29(6H,s), 3.25(4H,t), 3.70(4H,t), 3.99(3H,s), 6.51(1H,s), 6.53(2H,d), 6.78(1H,s)
실시예 32) 메틸 N-(5-하이드록시메틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-[4- (3,5-다이메톡시페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트
1-[(5-하이드록시메틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노티오카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 실시예 20과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 92.0%
융점 : 162∼164℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.06(3H,s), 2.21(3H,s), 3.23(4H,t), 3.71(4H,t), 3.92(3H,s), 4.56(2H,s), 6.06(1H,s), 6.08(2H,s), 6.81(1H,s)
실시예 33) 메틸 N-(5-하이드록시메틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-[4- (3,5-다이메틸페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트
1-[(5-하이드록시메틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노티오카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 20과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 91.7%
융점 : 114∼116℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.07(3H,s), 2.20(3H,s), 2.29(6H,s), 3.20(4H,t), 3.75(4H,t), 3.90(3H,s), 4.60(2H,s), 6.50(1H,s), 6.52(2H,s), 6.79(1H,s)
실시예 34) 메틸 N-(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-[4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트
1-[(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노티오카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 20과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 89.5%
융점 : 125∼127℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.06(3H,s), 2.12(3H,s), 2.18(3H,s), 2.28(6H,s), 3.21(4H,t), 3.76(4H,t), 3.95(3H,s), 6.53(1H,s), 6.55(2H,d), 6.82(1H,s)
실시예 35) 메틸 N-[5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)- [4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트
1-{[5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일]아미노티오카르보닐}-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 20과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 86.0%
융점 : 161∼163℃
1H NMR(CDCl3) : δ 1.42(3H,d), 2.27(6H,s), 2.41(3H,s), 3.22(4H,t), 3.65(4H,t), 3.97(3H,s), 5.15(1H,m), 6.50(1H,s), 6.51(2H,d), 6.78(1H,s)
실시예 36) 메틸 N-(2-메톡시퀴놀린-3-일)-[4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트
1-[(2-메톡시퀴놀린-3-일)아미노티오카르보닐]-4-(3,5-다이메톡시페닐)피페라진을 실시예 20과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 90.1%
융점 : 164∼165℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.07(3H,s), 3.27(4H,t), 3.79(6H,s), 3.86(4H,t), 4.10(3H,s), 6.07(1H,s), 6.12(2H,d), 7.33(1H,t), 7.36(1H,s), 7.48(1H,t), 7.62(1H,d), 7.81(1H,d)
실시예 37) 메틸 N-(2-메톡시퀴놀린-3-일)-[4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트
1-[(2-메톡시퀴놀린-3-일)아미노티오카르보닐]-4-(3,5-다이메틸페닐)피페라진을 실시예 20과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 95.2%
융점 : 113∼115℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.07(3H,s), 2.30(6H,s), 3.25(4H,t), 3.86(4H,t), 4.11(3H,s), 6.58(1H,s), 6.60(2H,s), 7.32(1H,t), 7.36(1H,s), 7.48(1H,t), 7.62(1H,d), 7.81(1H,d)
실시예 38) 메틸 N-(2-메톡시퀴놀린-3-일)-[4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진-1-일]이미노티오레이트
1-[(2-메톡시퀴놀린-3-일)아미노티오카르보닐]-4-(3,5-다이플로로페닐)피페라진을 실시예 20과 동일한 방법으로 반응시켜 상기화합물을 얻었다.
수율 : 93.4%
융점 : 131∼133℃
1H NMR(CDCl3) : δ 2.07(3H,s), 3.24(4H,t), 3.85(4H,t), 4.10(3H,s), 6.32(1H,s), 6.34(2H,d), 7.33(1H,t), 7.35(1H,s), 7.47(1H,t), 7.61(1H,d), 7.82(1H,d)
상기와 같이 제조한 본 발명의 화합물들의 항암 약리 활성을 시험하였다. 본 발명의 화합물의 항암 활성은 in vitro 법에 의하여 5가지의 Human tumor cell line와 2가지의 leukemia tumor cell line을 사용하여 각각 시험하였다. 그 결과를 다음 표에 나타내었다. in vitro test 방법은 다음와 같다.
실험예 1)
* Human tumor cell lines에 대한 in vitro 항암효과
가. Tumor cell line : A549 (human non-small lung cell)
SKOV-3 (human ovarian)
HCT-15 (human colon)
XF-498 (human CNS)
SKMEL-2 (human melanoma)
나. 실험방법 (SRB Assay Method)
a. Human solid tumor cell lines 인 A549(non-small lung cell), SKMEL-2 (melanoma), HCT-15(colon), SKOV-3(ovarian), XF-498(CNS)등은 10% FBS가 포함된 RPMI 1640배지를 사용하여 37oC, 5% CO2incubator에서 배양하였으며 계대는 1주일에 1-2회 실시하였다. 세포들은 부착면으로부터 분리할 때는 0.25% Trysin 및 3mM CDTA PBS(-)에 녹인 용액을 사용하였다.
b. 96 well plate(Nunc)의 각 well에 5×103-2×104cells을 가하여 37oC, 5% CO2incubator에서 24시간 배양하였다.
c. 각종 약물들은 소량의 DMSO에 녹여 시험에 원하는 농도까지 실험용 배지로써 희석하여 최종 DMSO 농도는 0.5%이하가 되도록 하였다.
d. 상기 b. 항의 24시간 배양시킨 각 well의 배지를 모두 aspiration하여 제거한 후, c. 항에서 제조한 약물들을 각 well에 200㎕씩 가한 후 48시간 배양하였다. 약물을 가하는 시점에서 Tz(Time zero) plate를 Collection하였다.
e. Tz plates 및 각 배양이 끝난 plate는 SRB assay방법에 TCA에 의한 cell fixing, 0.4% SRB 용액으로 staining, 1% acetic acid로써 washing을 실시한 후 10mM Tris용액으로 dye를 elution시켜 520nM에서 OD 값을 측정하였다.
다. 결과 계산
a. 약물을 가하여 배양을 시작하는 시간에 collection하여 SRB protein양의 값을 구하여 Time zero(Tz)로 하였다.
b. 약물을 가하지 않고 세포만 있던 well의 OD 값을 control value(C)라 하였다.
c. 약물을 처리한 well의 OD 값을 drug-treated test value(T)라 하였다.
d. Tz, C와 T로부터 growth stimulation, net growth inhibition 및 net killing등으로 약물의 효과를 판단할 수 있었다.
e. 만약 T≥Tz일 경우에는 그 cellular response function은 100×(T-Tz)/(C-Tz)이며, T〈Tz 일 경우에는 100×(T-Tz)/Tz로써 계산하였다. 그 결과를 다음 표에 나타내었다.
*참고문헌
1)P.Skehan, R.Strong, D.Scudiero, A.Monks, J.B.Mcmahan, D.T.Vistica, J.Warren, H.Bokesch, S.Kenney and M.R.Boyd. ; Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 30, 612 (1989).
2)L.V.Rubinstein, R.H.Shoemaker, K.D.Paull, R.M.Simon, S.Tosini, P.Skehan, D.Scudiero, A.Monks and M.R.Boyd. ; J. Natl. Cancer Inst., 82, 1113 (1990)
3)P.Skehan, R.Strong, D.Scudiero, A.Monks, J.B.Mcmahan, D.T.Vistica, J.Warren, H.Bokesch, S.Kenney and M.R.Boyd. ; J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107 (1990)
라. 결과
대조약물인 Cisplatin보다 모든 화합물이 동등이상의 항암효과가 인체 고형암에서 관찰되었다.
ED50=㎍/㎖
실시예 번호 A 549 SK-OV-3 SK-MEL-2 XF-498 HCT 15
2 0.0003 0.0003 0.0003 0.0002 0.0001
3 0.012 0.008 0.006 0.010 0.003
Cisplatin 0.91 1.32 0.87 0.77 3.17
실험예2)
* 동물 leukemia cell에 대한 in vitro 항암효과
가. 실험재료
Tumor Cell Lines : P388 (mouse의 lymphoid neoplasma cell)
나. 실험방법 (Dye Exclusion Assay)
1) 10% FBS를 포함한 RPMI 1640배지에서 배양하고 있는 P388 cells를 1×106cells/ml의 농도로 조절하였다.
2) Log dose로 희석된 각 농도의 약물을 각각 가하고 37℃, 5% CO2incubator에서 배양하여 48시간에 viable cell number를 측정하였다. viable cell number는 trypan blue를 이용하여 dye execlusion test를 실시하여 측정하였다.
3) 측정된 cell number로부터 control에 비하여 50% cell growth inhibition을 나타내는 각 compound의 농도(IC50)를 산출하였다. 그 결과를 다음 표에 나타내었다.
*참고문헌
1)P.Skehan, R.Strong, D.Scudiero, A.Monks, J.B.Mcmahan, D.T.Vistica, J.Warren, H.Bokesch, S.Kenney and M.R.Boyd. ; Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 30, 612 (1989).
2)L.V.Rubinstein, R.H.Shoemaker, K.D.Paull, R.M.Simon, S.Tosini, P.Skehan, D.Scudiero, A.Monks and M.R.Boyd. ; J. Natl. Cancer Inst., 82, 1113 (1990)
3)P.Skehan, R.Strong, D.Scudiero, A.Monks, J.B.Mcmahan, D.T.Vistica, J.Warren, H.Bokesch, S.Kenney and M.R.Boyd. ; J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107 (1990)
다. 결과
본 발명의 화합물들은 P388 mouse leukemia cell에 대한 항암효과를 측정한 결과 표에 있는 모든 화합물에서 대조약물 mitomycin C보다 동등이상의 항암효과를 보였다.
실시예 번호 P388
2 0.002
3 0.04
Mitomycin C 1.1
실험예 3)
* 급성 독성실험(LD50)
가. 실험방법: 리치필드-윌콕슨 방법
6주령된 ICR 마우스(수컷 30±2.0g)을 구입하여 실험전에 실온 23±1oC, 습도 60±5%의 조건에서 고형사료 및 물을 자유롭게 섭취시켰다. 실험동물을 군당 6마리씩 사용하여 약물을 복강내에 투여하여, 14일간 외견상태와 생사여부를 기록하였고, 폐사동물은 부검하여 육안적 병변을 관찰하였다. LD50값을 리치필드-윌콕슨법에 의해 구하였다.
나. 결과
본 발명의 화합물들은 급성독성에 있어서 Cisplatin보다 안전성이 월등하여 투약량의 제한, 독성에 있어서 선행기술의 화합물들이 지니고 있는 문제점을 상당한 수준까지 극복하는 것을 확인하였다.
실시예 번호 LD50(㎎/㎏)
i.p. i.v.
2 〉200
3 212
Cisplatin 9.7
본 발명에 따른 일반구조식 (I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 우수한 항암활성을 가지며 독성이 극히 적어서 새로운 항암제로서 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (2)

  1. 다음의 일반구조식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 산부가염.
    (I)
    상기식에서 R1및 R2는 수소원자, C1∼C8의 알킬기, C1∼C4의 저급 에스테르기, C1∼C4의 저급 알킬하이드록시기, 케톤기, 치환 또는 비치환의 카르복시기, 또는 R1및 R2가 함께 탄소수 4의 불포화 환을 형성하며, R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시기, 니트로기, 아미노기, C1∼C4의 저급 알킬기, C1∼C4의 저급 에스테르기, C1∼C4의 저급 알콕시기, C1∼C4의 저급 티오알콕시기이며 Y는 아민기, 치환된 아민기, C1∼C4의 저급 티오알킬기, Z는 수소원자, 하이드록시기, C1∼C4의 저급 알킬기, C1∼C4의 저급 알킬아민기, C1∼C4의 저급 알콕시기, C1∼C4의 저급 티오알콕시기이다.
  2. 다음의 일반구조식(II)의 화합물에 염기존재하 알킬화제를 반응시켜 일반구조식(I')의 화합물을 제조하고, 여기에 치환 또는 비치환 아미노기를 염기하에서 반응시켜서 일반구조식(I)의 화합물 또는 그 산부가염을 제조하는 방법.
    상기식에서 R1및 R2는 수소원자, C1∼C8의 알킬기, C1∼C4의 저급 에스테르기, C1∼C4의 저급 알킬하이드록시기, 케톤기, 치환 또는 비치환의 카르복시기, 또는 R1및 R2가 함께 탄소수 4의 불포화 환을 형성하며, R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시기, 니트로기, 아미노기, C1∼C4의 저급 알킬기, C1∼C4의 저급 에스테르기, C1∼C4의 저급 알콕시기, C1∼C4의 저급 티오알콕시기이며 Y는 아민기, 치환된 아민기, C1∼C4의 저급 티오알킬기, Z는 수소원자, 하이드록시기, C1∼C4의 저급 알킬기, C1∼C4의 저급 알킬아민기, C1∼C4의 저급 알콕시기, C1∼C4의 저급 티오알콕시기이다. R'는 메틸, 에틸과 같은 저급 알킬기이다.
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