KR20000069552A

KR20000069552A - Ｎｍｄａ 길항제의 제조 방법

Info

Publication number: KR20000069552A
Application number: KR1019997005493A
Authority: KR
Inventors: 알란리차드 해리스
Original assignee: 니콜라스 피터 비가르트 (니크 비가르트), 콜린 레드롭; 아스트라 파마슈티칼스 리미티드
Priority date: 1996-12-19
Filing date: 1997-12-12
Publication date: 2000-11-25
Anticipated expiration: 2017-12-12
Also published as: CZ219899A3; EP0946497B1; EE9900257A; EG21486A; PL191196B1; SK65699A3; RU2190597C2; SI0946497T1; AU725683B2; TW415931B; WO1998027052A1; HUP0000420A2; BR9713950A; CN1240420A; CZ296780B6; NO993065D0; GB9626319D0; SK283033B6; KR100522337B1; IS5059A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킨 뒤, 탈보호시키고, 임의로는 제약학상 허용가능한 염을 형성하는 것을 포함하는, 약물로서 유용한 하기 화학식 I의 공지된 아민 화합물의 개선된 제조 방법을 제공한다.

＜화학식 I＞

＜화학식 II＞

＜화학식 III＞

상기 식 중에서,

R¹및 R²는 독립적으로 페닐 또는 4-플루오로페닐이고,

R³은 수소, C_1-4알킬 또는 메톡시카르보닐이고,

R⁴는 수소 또는 메틸이고,

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰은 독립적으로 C_1-6알킬이다.

Description

ＮＭＤＡ 길항제의 제조 방법{Process for the Preparation of NMDA Antagonists}

본 발명은 약물로서 유용한 공지된 아민 화합물의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.

유럽 특허 제279937호에는 진경제로 나타낸 화합물군을 기재하고 있다. 실시예 1의 화합물인 1,2-아미노-N-(1,2-디페닐-1-메틸에틸)-아세트아미드 염산염 (INN 레마세미드 염산염을 함유함)으로 임상 실험을 수행하고 있다.

2-아미노-N-(1,2-디페닐-1-메틸에틸)아세트아미드 및 그의 동족체에 대한 공지된 제법으로는 낮은 수율을 얻는 단점이 있다. 유럽 특허 제279937호의 실시예 1은 1,2-디페닐-2-프로필아민 출발 물질을 기준하여 2-아미노-N-(1,2-디페닐-1-메틸에틸)아세트아미드 염산염을 단지 32 % 수율로 제공한다. 상기 특허의 방법은 Cbz-글리신을 1,2-디페닐-2-프로필아민과 DCC 존재하에 커플링시키고, 이어서 가수소분해로 Cbz기를 제거하는 것을 포함한다.

또한, 이러한 공지된 방법의 생성물은 제약 조성물로 사용될 수 있기 전에 상당한 정제를 필요로 한다. 본 발명에 와서야 다른 방법이 크게 향상된 수율의 잇점을 갖고, 우수한 순도를 갖는 목적하는 생성물을 제공함이 밝혀졌다.

따라서, 첫 번째 측면으로 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 얻은 뒤, 탈보호시키고, 임의로는 제약학상 허용가능한 염을 형성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다.

상기 식 중에서,

R¹및 R²는 독립적으로 페닐 또는 4-플루오로페닐이고,

R³은 수소, C_1-4알킬 또는 메톡시카르보닐이고,

R⁴는 수소 또는 메틸이고,

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰은 독립적으로 C_1-6알킬이다.

화학식 I의 화합물의 제약학상 허용가능한 염은 산 부가염, 특히 염산염이다. 이러한 염은 당 업계에 공지된 표준 방법을 이용하여 제조한다.

적당하게는, R¹및 R²는 독립적으로 페닐 또는 4-플루오로페닐이고, 바람직하게는 R¹및 R²는 모두 페닐이다.

적당하게는, R³은 수소, C_1-4알킬 또는 메톡시카르보닐이고, 바람직하게는 R³은 C_1-4알킬, 특히 메틸이다.

적당하게는, R⁴는 수소 또는 메틸이고, 바람직하게는 R⁴는 수소이다.

가장 바람직하게는, 상기 방법을 사용하여 2-아미노-N-(1,2-디페닐-1-메틸에틸)아세트아미드인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 제조한다. 적당한 염에는 할로겐화수소산염과 같은 산 부가염, 바람직하게는 염산염이 있다.

적당하게는, R¹, R², R³, R⁴, R⁸, R⁹및 R¹⁰은 독립적으로 C_1-6알킬이고, 바람직하게는 R¹, R², R³, R⁴, R⁸, R⁹및 R¹⁰은 모두 메틸이어서 R⁸, R⁹및 R¹⁰이 Boc 보호기의 일부분을 형성한다.

화학식 III의 혼합 무수물은 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 제조한다.

상기 식 중에서,

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰은 화학식 III에서 정의한 바와 같고,

L은 이탈기이다. 적당하게는, L은 이탈기, 특히 할로겐, 바람직하게는 클로로이다. 화학식 III의 혼합 무수물 형성 및 화학식 II의 화합물과의 반응은 약 -30 ℃ 내지 약 10 ℃, 바람직하게는 약 -10 ℃ 내지 약 10 ℃, 보다 바람직하게는 약 -5 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 화학식 III의 혼합 무수물을 분리하지 않고, 1포트 공정으로 화학식 II의 화합물과 반응시킨다.

바람직하게는, 화학식 V 및 VI의 화합물의 혼합 무수물 형성은 유기 염기, 예를 들어 3급 유기 아민, 예를 들어 디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, 및 트리메틸아민 및 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민의 존재하에 수행한다. 바람직한 염기는 트리에틸아민이다. 바람직하게는, 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 혼합한 뒤, 아민을 첨가한다. 이러한 공정은 화학식 V 및 VI의 화합물의 반응을 종결시키는 과량의 시약의 필요성을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.

화학식 V 및 VI의 화합물은 시판되거나, 표준 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, R⁵, R⁶및 R⁷이 메틸이고 L이 클로로인 화학식 V의 바람직한 화합물은 염화 피발로일로 시판되고 있다. R⁸, R⁹및 R¹⁰이 메틸인 화학식 VI의 바람직한 화합물은 Boc-글리신으로 시판되고 있다.

혼합 무수물 반응은 임의의 적당한 용매 중에서 수행할 수 있다. 적당한 용매의 예로는 디메톡시에탄, t-부틸 메틸 에테르, THF, 클로로포름, 크실렌, 톨루엔 및 디클로로메탄이 있다. 바람직하게는, 혼합 무수물 반응은 용매로서 톨루엔 또는 디클로로메탄, 가장 바람직하게는 디클로로메탄을 사용하여 수행한다.

바람직하게는, 혼합 무수물 반응은 불활성 기체 대기, 바람직하게는 질소 대기 하에서 수행한다.

바람직하게는, 화학식 IV의 화합물을 형성한 뒤, 보호기를 임의의 적당한 방법으로 제거하는 탈보호 단계를 수행한다. 바람직하게는, 보호기가 Boc기인 경우에는, 산 가수분해로 제거된다. 이러한 반응은 적당한 용매, 예를 들어 이소프로판올 중에서 수행할 수 있다. 이러한 방법의 생성물은 추가의 정제없이도 제약 조성물로 사용할 수 있을 정도의 순도를 갖는다. 별법으로는, 생성물을 통상의 방법, 예를 들어 적당한 용매계, 예를 들어 메탄올/IPA로부터 재결정하여 정제할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또 다른 측면으로 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 재결정하는 것을 포함하는 상기 기재된 방법을 제공한다.

또한, 신규 중간체도 본 발명의 한 측면을 제공한다. 따라서, 본 발명은 상기 기재한 바의 화학식 III의 화합물을 제공한다.

화학식 II의 화합물은 유럽 특허 제279937호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 III의 화합물은 당 업계의 숙련자들에게 공지되어 있고, 하기에 기재하는 방법에 따라 제조할 수 있다.

본 출원에서 사용한 하기의 통상적인 약자는 당 업계의 숙련자들에게는 잘 알려져 있다.

Cbz : 벤질옥시카르보닐

Boc : tert-부틸옥시카르보닐

DCC : 디시클로헥실카르보디이미드

본 발명을 하기 실시예로 설명할 것이다.

＜실시예 1＞

2-아미노-N-(1,2-디페닐-1-메틸에틸)아세트아미드 염산염의 제법

(a) 2-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-N-(1,2-디페닐-1-메틸에틸)아세트아미드

반응 용기에 디클로로메탄 (360 ℓ) 및 Boc-글리신 (32.6 ㎏, 186.3 mol)을 넣었다. 트리에틸아민 (18.8 ㎏, 186.1 mol)을 25 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 -5 ℃ 이하로 냉각하고, 디클로로메탄 (40 ℓ) 중의 염화 피발로일 (염화 트리메틸아세틸, 22.4 ㎏, 185.9 mol)을 -5 ℃ 이하의 온도를 유지할 정도의 속도로 첨가하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄 (2 ℓ)로 세척하였다. 이어서, 혼합물을 -5℃ 이하에서 2 내지 2.5 시간동안 교반한 뒤, 1,2-디페닐-2-프로필아민 염산염 (40 ㎏, 161.1 mol, 건조 중량 계산량, 수분을 포함하는 실제 중량 42.94 ㎏)을 고체로서 -5 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 수동으로 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (28.4 ㎏, 281.2 mol)을 -5 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄 (2 ℓ)로 세척하였다. 혼합물을 -5 ℃ 이하에서 2.75 내지 3.25 시간동안 교반하고, 물 (400 ℓ)를 첨가하고, 혼합물을 15분 이상 교반하였다. 유기층이 분리되었고, 이를 농축 염산 (40 ℓ) 및 물 (400 ℓ)로부터 제조된 희석 염산으로 세척하였다. 유기층이 다시 분리되었고, 이를 증류하여 디클로로메탄 약 80 % (360 ℓ)를 제거하였다. 이어서, 이소프로필 알콜 (140 ℓ)을 넣고, 헤드부 온도가 80 ℃에 다다를 때까지 계속 증류시켰다. 이어서, 용액을 냉각시키고, 이소프로필 알콜을 첨가하여 총량을 200 ㎏으로 만들었다. 용액을 반으로 나누어, 각각의 절반을 다음 단계에 직접 사용하였다.

(b) 2-아미노-N-(1,2-디페닐-1-메틸에틸)아세트아미드 염산염

반응 용기에 상기 반응으로부터의 프로판-2-올 용액 중의 단계 (a)의 생성물 절반 (총량 100 ㎏) 및 추가의 프로판-2-올 (179.4 ㎏) 및 메탄올 (61.2 ℓ)을 넣었다. 용기를 질소로 퍼징시키고, 농축 염산 (15.8 ㎏)을 용액에 첨가하였다. 용액을 환류 온도에서 2 내지 3시간 동안 가열한 뒤, 인라인 필터를 통해 제2 용기로 여과하였다. 제1 반응 용기 및 필터를 메탄올 (8 ㎏)로 제2 용기에다 세척하였다. 이어서, 용기를 가열하고, 용매를 증류시켜 과잉의 메탄올을 제거하였다. 증류액 125 ㎏ (메탄올 및 프로판-2-올의 혼합물)이 제거될 때까지 증류를 계속하였다. 용기를 -5 ℃로 2시간 동안 냉각하고, 최종 생성물을 여과 제거하고, 냉 (-5 ℃) 프로판-2-올 (25 ℓ)로 세척하였다. 생성물을 감압하에 트레이 건조시켜 회백색 고체로서 최종 생성물 (21.4 ㎏, 1,2-디페닐-2-프로필아민 염산염으로부터 총 87 % 수율)을 수득하였다.

생성물은 추가 정제없이도 제약 조성물로 사용하기에 충분히 순수했다.

＜실시예 2＞

2-아미노-N-(1,2-디페닐-1-메틸에틸)아세트아미드 염산염 (레마세미드 염산염)의 제법

(a) 1,2-디페닐-2-프로필아민 염산염 (40 ㎏, 0.1507 mol) 및 톨루엔 (100 ㎖)의 혼합물을 질소 대기하의 실온에서 교반하였다. 트리에틸아민 (46.1 ㎖, 0.3315 mol)을 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 계속 교반하였다.

(b) BOC-글리신 (30.3 g, 0.1733 mol) 및 톨루엔 (486 ㎖)의 혼합물을 질소 대기 하에서 교반하였다. 염화 피발로일 (21.3 ㎖, 0.1733 mol)을 한번에 첨가하였다. 첨가 직후, 반응기의 내용물을 -5 ℃로 냉각하였다. 트리에틸아민 (17.5 g, 0.1733 mol)을 반응기 내용물을 -5 ℃로 유지하면서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. (A)에서 제조된 1,2-디페닐-2-프로필아민 염산염 슬러리를 반응기 온도를 -5 ℃로 유지하면서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 3시간 동안 추가로 교반한 뒤, 물 (250 ㎖)을 첨가하고, 내부 온도를 20 ℃로 가온시켰다. 혼합물을 45분 동안 교반한 뒤, 톨루엔층을 분리 제거하였다. HPLC로 분석한 결과 96.4 %가 목적하는 BOC-레마세미드로 전환되었음을 알았다. 이 용액을 탈보호 단계에 직접 사용하였다.

(c) BOC-레마세미드의 톨루엔 용액 (BOC-레마세미드 계산량 0.3013 mol을 함유함)을 65 ℃에서 교반하였다. 염산 (52 ㎖)를 10분에 걸쳐 첨가한 뒤, 혼합물을 65 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 기간동안 고체가 침전되었다.

혼합물을 환류 온도로 가열하고, 용매를 증류로 수집하였다. 용매 310 ㎖이 수집되었고, 증류 헤드부 온도가 90 ℃에 다달았다. 혼합물을 -5 ℃로 냉각한뒤, 여과하고, 반응 플라스크를 톨루엔 (30 ㎖)로 2회 세척하였다. 습윤 총량은 127.7 g였다. 여과된 잔류물을 80 ℃에서 진공하에 건조시켜, 1,2-디페닐-2-프로필아민 염산염에 대해 96.1 % 수율을 나타내는 조 레마세미드 염산염 88.2 g을 수득하였다.

＜실시예 3＞

레마세미드 염산염의 결정화

레마세미드 염산염 (50 g) 및 메탄올 (200 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 환류 온도로 가온시켜 용액을 형성하였다. 이것은 용액을 형성하는데 필요한 최소량의 메탄올이었다. 용액을 0.2 메쉬에 통과시켜 여과하고, 메탄올 (12 ㎖)로 세척하였다.

용액을 환류 온도로 재가열하고, 증류로 용매를 제거하여, 증류액 50 ㎖을 수집하였다. 이어서, 이소프로판올 (400 ㎖)을 첨가하여 침전이 개시되었다. 증류를 계속하여 증류액 410 ㎖을 추가로 수집하였다. 혼합물을 -5 ℃로 냉각하고, 이소프로판올 (100 ㎖)로 희석하고, 여과하여 정제된 레마세미드 염산염을 수집하고, 65 ℃에서 진공하에 건조하였다. 건조된 정제 물질의 총량은 46.05 g (92 % 회수율)였다.

Claims

하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 얻은 뒤, 탈보호시키고, 임의로는 제약학상 허용가능한 염을 형성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 제조 방법.

＜화학식 I＞

＜화학식 II＞

＜화학식 III＞

＜화학식 IV＞

상기 식 중에서,

R¹및 R²는 독립적으로 페닐 또는 4-플루오로페닐이고,

R³은 수소, C_1-4알킬 또는 메톡시카르보닐이고,

R⁴는 수소 또는 메틸이고,

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰은 독립적으로 C_1-6알킬이다.
제1항에 있어서, R¹및 R²가 모두 페닐인 방법.
제1 또는 제2항에 있어서, R³이 C_1-4알킬인 방법.
제1 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 수소인 방법.
제1 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R¹, R², R³, R⁸, R⁹및 R¹⁰이 모두 메틸인 방법.
제1 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 2-아미노-N-(1,2-디페닐-1-메틸에틸)아세트아미드 또는 그의 제약학상 허용가능한 염인 방법.
제1 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 무수물 반응이 약 -30 내지 약 10 ℃의 온도 범위에서 수행되는 것인 방법.
제1 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 무수물 반응이 약 -5 ℃에서 수행되는 것인 방법.
제1 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 무수물 반응이 용매로서 디클로로메탄을 사용하여 수행되는 것인 방법.
제1 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 무수물 반응이 질소 대기 하에서 수행되는 것인 방법.
제1 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 혼합하고, 이어서 유기 아민을 첨가함으로써 제조되는 것인 방법.

＜화학식 V＞

＜화학식 VI＞

상기 식 중에서,

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰은 상기 화학식 III에서 정의한 바와 같고,

L은 이탈기이다.
제11항에 있어서, 유기 아민이 트리에틸아민인 방법.
제1 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 무수물 반응에 이어 산 가수분해에 의해 화학식 IV의 화합물로부터 보호기를 제거하는 것인 방법.
제1 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 재결정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제14항에 있어서, 재결정이 메탄올/IPA를 사용하여 수행되는 것인 방법.
제14 또는 제15항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 2-아미노-N-(1,2-디페닐-1-메틸에틸)아세트아미드 염산염인 방법.
제1 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 방법에 따라 제조된 2-아미노-N-(1,2-디페닐-1-메틸에틸)아세트아미드, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
제1항에 정의된 화학식 III의 화합물.