KR20000075845A - 카복스아미도-4-아자스테로이드의 제조방법 - Google Patents

카복스아미도-4-아자스테로이드의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 상응하는 17β-카보닐이미다졸 중간체를 아민의 존재하에 무수 산으로 처리하고, 생성된 화합물을 임의로 수소화시킴을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 I
상기식에서,
점선 ---는 독립적으로 단일결합 또는 이중결합이고,
R, R1, R2및 R3은 각각 수소 또는 유기 라디칼이다.

Description

카복스아미도-4-아자스테로이드의 제조방법{Process for preparing carboxamido-4-azasteroids}
본 발명은 카복스아미도-4-아자스테로이드의 제조방법에 관한 것이고, 보다 특히 상응하는 17β-카보닐이미다졸 유도체로부터 출발하는 17β-카복스아미도-4-아자스테로이드의 제조방법에 관한 것이다.
예를 들면, 17β-카복스아미도-4-아자-5α-안드로스탄-3-온과 같은 카복스아미도-4-아자스테로이드 및 관련된 불포화 안드로스테논 또는 안드로스타디에논 유도체는 약리학적 활성, 즉 테스토스테론 5α-리덕타제 억제 활성을 부여하는 것으로 당해 기술분야에 공지된 화합물이며, 따라서, 안드로젠 과잉 상태를 치료하기 위한 치료제로서 유용하다.
상기 화합물의 약리학적 활성에 대해서는 전반적으로 문헌(EP-A 제0271220호, WO 제94/03475호 및 Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 59-84)을 참조한다. 카복스아미도-4-아자스테로이드의 몇몇 제조방법은 문헌에 공지되어 있다.
예를 들면, 본 출원인명의 국제 특허원 WO 제94/03475호에 보고된 바와 같이, 17β-카복스아미도-4-아자스테로이드는 적절히 활성화된 17β-카복시-4-아자스테로이드를 적합한 아민과 반응시킴으로써 제조한다.
아미드 결합을 형성하는 적절히 활성화된 카복시 그룹으로는, 예를 들면, 아실 클로라이드, 티오에스테르, 하이드록시벤조트리아졸 에스테르, 혼합 무수물 및 아실이미다졸 유도체가 있다.
아미드 결합을 형성하는데 적합하더라도 이들 활성 그룹 중 대부분은 카복스아미도-4-아자스테로이드를 제조하는데 사용할 수 없으며, 그 이유는 아자스테로이드 잔기의 N 원자 또는, 존재하는 경우, 안드로스트-5-엔 또는 안드로스타-1,5-디엔 잔기의 5,6 위치의 이중결합과 반응하거나, 또는 선택된 아민에 대하여 비반응성이기 때문이다.
따라서, 17β-카복스아미도-4-아자스테로이드를 제조하기 위한 합성법을 찾을 목적으로 분자중에 존재하는 다른 작용성 그룹에 대하여 비반응성인 활성화 그룹인 17β-카복시-4-아자스테로이드를 아민과 축합시킴으로써, 본 발명자들은 이미다졸리드 유도체가 성공적으로 사용될 수 있음에 주목하였다.
그러나, 입체 장애되거나 저 친핵성이기 때문에 거의 반응성이지 않은 아민은 17β-카보닐이미다졸-4-아자스테로이드와 전혀 반응하지 않거나, 또는 목적하는 아미드를 20%보다 훨씬 낮은 수율로 제조할 수 밖에 없다.
예를 들면, 문헌[참조: A. Bhattacharya et al. Synthetic Communications, 30(17), 2683-2690(1990)]에 보고된 바와 같이, 상응하는 아미드를 수득하기 위해 3-옥소-4-아자-안드로스트-1-엔-17β-아실이미다졸을 3급-부틸아민과 직접 축합시키는 것은 극도로 엄격한 반응 조건하에서조차 성공적이지 못하였다.
이와 같이, 불소화 아미드를 제조할 목적으로, 본 발명자들은 격렬한 조건하에, 즉 오토클레이브 중 가압하에 조작했음에도 불구하고, 3-옥소-4-아자-안드로스트-5-엔-17β-카보닐이미다졸과 불소화 아민을 축합시켜 상응하는 아미드를 수득할 수 없었다.
EP-A 제0367502호(출원인: Merck ＆ Co. Inc.)에는 상응하는 17β-카보닐이미다졸 유도체를 그리냐르(Grignard) 시약의 존재하에 적합한 아민과 반응시킴으로써 17β-카복스아미도 유도체 중 3-옥소-4-아자스테로이드를 제조하는 방법이 기재되어 있다.
그러나, 그리냐르 시약을 특히 산업적인 규모로 사용하는 경우, 유해 반응의 위험을 막기 위해서 엄격한 예방책이 요구된다는 것이 당해 기술분야의 숙련가에게 널리 공지되어 있다.
따라서, 목적하는 아미드를 고수율로 수득할 수는 있으나 앞서 언급한 방법을 산업적으로 적용하는 것은 약간의 현저한 결점이 있을 수 있다.
또한, 동일한 방법론으로 허용되는 수율과 순도로 불소화 17β-카복스아미드를 수득할 수 없다.
이러한 견지에서, 본 발명자들은 예기치 않게 이미다졸리드 유도체를 산의 존재하에 온화한 조건에서 목적하는 아미드로 전환시킬 수 있음을 놀랍게도 발견하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 화학식 II의 이미다졸리드 유도체를 화학식 III의 아민의 존재하에 무수 산과 반응시키고, 경우에 따라, 생성된 화학식 I의 화합물을 수소화시킴을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법이다.
HN(R)R1
상기식에서,
점선 ---는 서로 독립적으로 단일결합 또는 이중결합이고,
R과 R1은 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬, 페닐알킬, 알킬페닐 또는 알킬페닐알킬 그룹(여기서, 알킬 그룹은 하나 이상의 불소원자로 치환된다)이고,
R2는 수소원자 또는 임의로 하나 이상의 불소원자로 치환된 C1-C4알킬 그룹이고,
R3은, 존재하는 경우, 수소원자이며,
단, R과 R1중의 하나 이상이 하나 이상의 불소원자를 함유하고, 5,6 위치의 점선이 이중결합일 때 R3은 존재하지 않는다.
본 발명의 목적은 온화한 조건하에 화학식 I의 화합물을 제조하도록 하는 것이고, 보다 중요하게는, 저 친핵성 및/또는 입체 장애 아민(예: 불소화 아민 및 보다 벌크한(bulky) 불소화 아민)과 같은 거의 비반응성 아민으로부터 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
본 명세서에서, 달리 규정짓지 않는 한, 용어 직쇄 또는 측쇄 C1-C4또는 C1-C6알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 의미한다.
용어 직쇄 또는 측쇄 C1-C6페닐알킬, 알킬페닐 또는 알킬페닐알킬 그룹은 상기 나타낸 바와 같은 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬 잔기에 결합된 페닐 그룹을 의미한다.
용어 무수 산에 있어서, 통상적으로 함수량이 매우 낮은 산을 의미하며, 무수 산은 광산, 강한 유기산 또는 루이스산이다.
광산 또는 강한 유기산의 예는 염화수소, 수소, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 트리플산 또는 캄포설폰산 등이다.
루이스산의 예는, 예를 들면, 염화아연, 브롬화아연, 염화알루미늄, 브롬화알루미늄 또는 염화제2철, 브롬화제2철 등이다.
상기 산과 특히 루이스산에 대한 전반적인 참조는, 예를 들면, 문헌(J. March, Advanced Organic Chemistry, IV ed. 1992, John Wiley ＆ Sons, Chapter 8, pages 248-272)을 참조한다.
상기와 같은 화학식 I 및 II에서, 5 위치의 점선()은 α-배위, 즉 환의 면 아래쪽으로 향한 치환체를 나타내고, 10, 13 및 17 위치의 쐐기 모양의 선()은 β-배위, 즉 환의 면 위쪽으로 향한 치환체를 나타낸다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 바람직한 화합물은 R과 R1중의 하나가 수소원자이고, 다른 하나가, 알킬 잔기가 하나 이상의 불소원자로 치환된, 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬, 페닐알킬 또는 알킬페닐알킬 그룹인 화학식 I의 화합물이다.
이 부류 중에서 보다 바람직한 화합물은 알킬 그룹이, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 1,1,1,2,2-펜타플루오로에틸 또는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로필 그룹과 같은 C1-C3퍼플루오로알킬 그룹인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 방법은 바람직하게는 다음의 17β-카복스아미도-4-아자스테로이드 중의 하나를 제조하기 위해서 수행된다:
1) N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-페닐프로프-2-일)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카복스아미드,
2) N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-페닐프로프-2-일)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카복스아미드,
3) N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-페닐프로프-2-일)-3-옥소-4-아자안드로스트-1,5-디엔-17β-카복스아미드,
4) N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-페닐프로프-2-일)-3-옥소-4-아자안드로스트-5-엔-17β-카복스아미드,
5) N-[1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(p-메틸페닐)프로프-2-일]-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카복스아미드,
6) N-[1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(p-메틸페닐)프로프-2-일]-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카복스아미드,
7) N-[1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(p-메틸페닐)프로프-2-일]-3-옥소-4-아자안드로스트-1,5-디엔-17β-카복스아미드,
8) N-[1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(p-메틸페닐)프로프-2-일]-3-옥소-4-아자안드로스트-5-엔-17β-카복스아미드,
9) N-(1,1,1-트리플루오로-2-페닐프로프-2-일)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카복스아미드,
10) N-(1,1,1-트리플루오로-2-페닐프로프-2-일)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카복스아미드,
11) N-(1,1,1-트리플루오로-2-페닐프로프-2-일)-3-옥소-4-아자안드로스트-1,5-디엔-17β-카복스아미드,
12) N-(1,1,1-트리플루오로-2-페닐프로프-2-일)-3-옥소-4-아자안드로스트-5-엔-17β-카복스아미드,
13) N-[1,1,1-트리플루오로-2-(p-메틸페닐)프로프-2-일]-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카복스아미드,
14) N-[1,1,1-트리플루오로-2-(p-메틸페닐)프로프-2-일]-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카복스아미드,
15) N-[1,1,1-트리플루오로-2-(p-메틸페닐)프로프-2-일]-3-옥소-4-아자안드로스트-1,5-디엔-17β-카복스아미드 또는
16) N-[1,1,1-트리플루오로-2-(p-메틸페닐)프로프-2-일]-3-옥소-4-아자안드로스트-5-엔-17β-카복스아미드.
본 발명에 따르는 방법은 화학식 II의 17β-카보닐-이미다졸 유도체를 화학식 III의 아민의 존재하에 불활성 대기하에 무수 산과 반응시킴으로써 수행한다.
위에서 기술한 바와 같이, 산의 예는, 예를 들면, 기체상 염화수소 또는 브롬화수소 뿐만 아니라 황산, 메탄설폰산, 트리플산, p-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 또는 염화아연, 브롬화아연, 염화알루미늄, 브롬화알루미늄, 염화제2철 및 브롬화제2철과 같은 루이스산이다.
바람직하게는 상기 산은 기체상 광산 또는 강한 유기산이다.
보다 바람직한 산은 메탄설폰산 또는 염화수소이다.
상기 산은 적어도 화학양론적 양으로 또는, 바람직하게는 이미다졸리드 유도체:산 = 1:2의 몰 비로 사용된다.
보다 많은 과량의 산은 동일하게 효과적이나 소용이 없다.
반응은 선택된 산을 실온 내지 반응 혼합물의 환류온도에서 1 내지 12시간 동안 적합한 용매 중의 화학식 II의 이미다졸리드 유도체와 화학식 III의 아민과의 용액에 가함으로써 수행한다.
바람직하게는 40 내지 70℃의 온도가 선택된다.
적합한 용매는, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 염소화 C1-C3탄화수소 뿐만 아니라 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 또는, 예를 들면, 톨루엔, 플루오로벤젠 또는 α,α,α-트리플루오로톨루엔 등과 같은 임의로 치환된 방향족 탄화수소이다.
바람직하게는 본 발명의 방법은 스테로이드 잔기의 5,6 위치에만 이중결합을 함유하는 화학식 II의 이미다졸리드 유도체로부터 출발하여 수행한다.
1,2 위치의 점선이 단일결합이고 5,6 위치의 점선이 이중결합인 상기한 바와 같은 화학식 II의 이미다졸리드 유도체는 신규하고 본 발명의 추가의 목적이다.
본 발명의 방법의 추가의 변형에서, 앞서 언급한 용매에 용해된 화학식 II의 이미다졸리드 유도체를 먼저 무수 산과 반응시킨다.
이어서, 화학식 II의 이미다졸리드 유도체의 예상 부가염을 분리하거나 추가로 정제할 필요없이 동일반응계 내에서 화학식 III의 적합한 아민과 반응시켜 목적하는 화학식 I의 17β-카복스아미도-4-아자스테로이드를 수득한다.
이 반응은 염과 적합한 아민을 동일한 반응계에서 실온 내지 반응 혼합물의 환류온도에서 1 내지 12시간 동안 직접 혼합함으로써 수행한다.
바람직하게는 40 내지 70℃의 온도가 선택된다.
따라서, 화학식 I의 화합물을 양호한 수율로 수득하고, 통상적인 방법에 따라 용이하게 회수하고 정제한다.
화학식 II의 출발물질은 통상적인 방법에 따라 임의로 활성형의 상응하는 카복실산을, 예를 들면, 카보닐-디이미다졸, 옥살릴-디이미다졸 또는 설포닐-디이미다졸과 같은 이미다졸 유도체와 반응시킴으로써 제조한다.
화학식 II의 화합물의 전반적인 제조법은, 예를 들면, 앞서 언급된 WO 제94/03475호 및 EP-A 제0367502호를 참조한다.
신규한 화학식 II의 4-아자안드로스트-5엔-17β-카보닐아미다졸 유도체는 위에서 나타낸 바와 같이, 문헌(참조: Angew. Chem. 19672, 74, 407)에 보고된 것에 따라, 화학식 IV의 3-옥소-4-아자안드로스트-5-엔-17β-카복실산을 카보닐-디이미다졸, 설포닐-디이미다졸 또는 옥살릴-디이미다졸과 반응시킴으로써 제조한다.
상기식에서,
R2는 수소원자 또는 임의로 하나 이상의 불소원자로 치환된 C1-C4알킬 그룹이다.
화학식 IV의 카복실산 유도체의 제조방법에 대한 참조는, 예를 들면, WO 제90/15045호(출원인명: Upjohn ＆ Co.)에 기재된 방법을 참조한다.
또한 화학식 III의 아민은 공지되어 있거나, 예를 들면, 앞서 언급한 WO 제94/03475호에 보고된 바와 같이 공지된 방법에 따라 용이하게 제조된다.
스테로이드 잔기에 1개 또는 2개의 이중결합이 있거나 이중결합이 없는 화학식 II의 적합한 유도체로부터 출발함으로써 상응하는 화학식 I의 카복스아미도-4-아자스테로이드를 수득한다.
이 정도까지, 당해 기술분야의 숙련가라면 본 발명에 따라 1개 또는 2개의 이중결합을 갖는 화학식 I의 화합물을 수소화시킴으로써 점선이 둘다 단일결합인 상응하는 포화된 화학식 I의 화합물을 수득한다.
수소화 단계는 통상적인 기술에 따라 수행된다.
예로서, 수소화는 메탄올, 에탄올 또는 아세트산과 같은 적합한 용매 중에서 약 10 내지 30%의 팔라듐계, 백금계 또는 로듐계 촉매와 같은 통상적인 수소화 촉매의 존재하에 약 3 내지 7기압의 수소압하에 실온 내지 50℃에서 30분 내지 18시간 동안 수행할 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 유용한 치료제로서 예를 들면, N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-페닐프로프-2-일)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카복스아미드와 같은 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 3-옥소-4-아자안드로스트-5-엔-17β-카복실산 유도체를 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 적절한 양의 1,1'-카보닐-디이미다졸과 반응시킴으로써 제조한다.
반응 혼합물은 60℃의 온도에서 4시간 동안 교반하에 유지시킨다.
이어서, 이렇게 제조된, 적절한 양의 화학식 III의 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-페닐프로프-2-일-아민과 혼합된 3-옥소-4-아자안드로스트-5-엔-17β-카보닐이미다졸을 질소 대기하에 60℃에서 잘 교반하면서 무수 메탄설폰산과 같은 적절한 양의 무수 강산으로 서서히 처리한다. 반응 혼합물은 60℃에서 6시간 동안 교반하에 유지시킨다.
이렇게 수득된 화학식 I의 N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-페닐프로프-2-일)-3-옥소-4-아자안드로스트-5-엔-17β-카복스아미드를 통상적인 방법에 따라 분리하고 정제한 다음, 촉매량의 5% 탄소상 Pt의 존재하에, 예를 들면, 파르(Parr) 장치 또는 오토클레이브 중에서 촉매적으로 수소화시켜 화학식 I의 N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-페닐프로프-2-일)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카복스아미드를 수득한다.
본 발명의 방법의 목적은 공지되거나 용이하게 제조되는 화합물로부터 출발하고, 나아가 반응 중간체를 분리할 필요없이 우수한 수율과 온화한 조건하에 17β-카복스아미도-4-아자스테로이드 유도체를 제조하기 위한 유리한 합성 경로를 제공하는 것이다.
또한, 입체 장애 및/또는 저 친핵성이기에 거의 비반응성인 아민으로부터 아미드를 제조할 수 있게 한다.
본 발명을 보다 잘 설명하고자, 이로서 제한하지 않고서, 다음 실시예를 제공한다.
실시예 1
3-옥소-4-아자안드로스트-5-엔-17β-카보닐-1-이미다졸의 제조
1,1-카보닐디이미다졸(70.5g, 0.435mol)을 격렬하게 교반된 N,N-디메틸포름아미드(1.44ℓ) 중의 3-옥소-4-아자안드로스트-5-엔-17β-카복실산(115g, 0.362mol)의 현탁액에 가한다. 혼합물을 60℃로 4시간 동안 가열하고 침전을 형성시킨다.
반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 에틸 아세테이트로 희석시키고 침전을 여과하여 에틸 아세테이트로 세척하고 40℃의 진공하에 건조시켜 3-옥소-4-아자안드로스트-5-엔-17β-카보닐-1-이미다졸(116.7g)을 담황색 고체로서 수득한다.
모액에 대하여 동일한 처리를 반복하여 화합물의 두번째 크랍(7.23g)을 수득한다. 전체 수율은 93.07%(융점; 284 내지 288℃ 분해; HPLC 분석에 의한 순도 〉 98%).
NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.18(s, 1H, H(2')), 8.10(bs, 1H, NH(4)), 7.60(s, 1H, H(5')), 7.10(s, 1H, H(4')), 4.81(m, 1H, H(6)), 1.11(s, 3H, Me(19)), 0.78(s, 3H, Me(18)).
실시예 2
N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-페닐프로프-2-일)-3-옥소-4-아자안드로스트-5-엔-17β-카복스아미드의 제조
3-옥소-4-아자안드로스트-5-엔-17β-카보닐-1-이미다졸(29.05g, 79.05mol)을 실온에서 질소 대기하에 클로로포름(174ml)에 용해시킨다.
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-페닐프로프-2-일아민(38.45g, 158.11mmol)을 여기에 한꺼번에 가한다.
반응 혼합물의 온도를 60℃로 올리고, 격렬한 교반하에 메탄설폰산(0.26g, 58.11mmol)을 적가한다. 혼합물을 질소 대기하에 60℃에서 6시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고, 0.5N NaOH(300ml + 250ml), 염수로 완전히 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시킨 후, 황색을 띠는 고체(51.56g)를 수득한다.
조 생성물을 환류하에 에틸 아세테이트로 처리하여 정제하고 농축시켜 3급-부틸메틸 에테르를 가함으로써 침전시키고 흡인여과 후 40℃에서 진공하에 건조시켜 N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-페닐프로프-2-일)-3-옥소-4-아자안드로스트-5-엔-17β-카복스아미드(20.38g, 융점 251 내지 253℃ 분해, HPLC 분석에 의한 순도: 99.11%)를 수득한다.
동일하게 처리하여 모액으로부터 두번째의 화합물 크랍(9.20g, HPLC 분석에 의한 순도: 98%)을 수득하여 전체 수율을 69%로 증가시킨다.
NMR(CDCl3) δ(ppm): 7.60-7.37(m, 6H, Ph + NH(4)), 5.83(s, 1H, NH(21)), 4.81(m, 1H, H(6)), 1.11(s, 3H, Me(19)), 0.76(s, 3H, Me(18)).
실시예 3
N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-페닐프로프-2-일)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카복스아미드의 제조
빙초산(460ml) 중의 N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-페닐프로프-2-일)-3-옥소-4-아자안드로스트-5-엔-17β-카복스아미드(23.04g, 42.46mmol) 용액을 5% 탄소상 팔라듐(23.0g)의 존재하에 7bar의 수소압하에 50℃에서 오토클레이브 속에서 수소화시킨다.
혼합물을 실온으로 냉각시키고 촉매를 여과해내고 여액을 물(3ℓ)에 붓는다. 15% NaOH로 중화시킨 후, 고체를 흡인여과에 의해 수거하고 물로 완전히 세척하여 진공하에 50℃에서 건조시킨다.
N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-페닐프로프-2-일)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카복스아미드(21.36g, 수율 91.95%)를 백색 고체(융점 254 내지 258℃ 분해)로서 수득한다.
NMR(CDCl3) δ: 7.50-7.30(m, 5H, Ph), 5.88(bs, 1H, NH(21)), 5.42(bs, 1H, NH(4)), 3.08(dd, 1H, H(5a)), 2.42(m, 2H, CH2(2)), 0.90(s, 3H, Me(19)), 0.76(s, 3H, Me(18)).
실시예 4
3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카보닐-1-이미다졸의 제조
1,1'-카보닐디이미다졸(2.00g, 12.36mmol)과 3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카복실산(3.14g, 9.89mmol)을 아르곤하에 N,N'-디메틸포름아미드(37ml)에 현탁시킨다. 혼합물을 65℃로 4시간 동안 가열한다. 먼저 고체가 용해된 다음 새로운 침전이 형성된다. 냉각후, 용매를 진공하에 증발시키고 생성된 농후한 현탁액은 메틸-3급-부틸에테르로 희석시킨다. +4℃에서 48시간 동안 저장한 후 고체를 흡인여과에 의해 여과하고 메틸-3급-부틸에테르로 세척하고 진공하에 50℃에서 건조시킨다. 담갈색 고체 2.97g(81.8%)을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.43(s, 1H, H(2')), 7.71(s, 1H, H(5')), 7.40(bs, 1H, NH(4)), 7.05(s, 1H, H(4')), 6.77(d, 1H, H(1)), 5.57(dd, 1H, H(2)), 3.42(t, 1H, H(17)), 3.17(dd, 1H, H(5α)), 0.82(s, 3H, Me(19)), 0.63(s, 3H, Me(18)).
실시예 5
N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-페닐프로프-2-일)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카복스아미드의 제조
클로로포름(17.8ml) 중의 3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카보닐-1-이미다졸(2.97g, 8.08mmol) 현탁액에 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-페닐프로프-2-일아민(헥사플루오로쿠밀아민)(3.93g, 16.16mmol)을 아르곤하에 가한다. 온도를 50℃로 올리고 메탄설폰산(1.05ml, 16.16mmol)을 적가한 다음, 약간 갈색의 혼합물을 60℃에서 7.5시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 현탁액을 구치(Gooch) 펀넬로 여과하고 패널을 메틸렌 클로라이드(10ml)로 세척한다. 투명한 여액을 진공하에 증발건조시키고, 테트라하이드로푸란(16ml)에 용해시켜 1시간 동안 잘 교반하면서 2M NaOH로 처리한다. 이어서, 혼합물을 물(50ml)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3×25ml)로 추출한다. 수거된 유기 추출물을 0.5M NaOH(20ml)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켜 조 생성물 5.63g을 수득한다.
조 생성물을 에틸 아세테이트와 메틸-3급-부틸에테르로 결정화하여 정제하고, 50℃의 오븐에서 몇 시간 동안 건조시켜 순수한 백색 고체 화합물 2.69g(61.4%)을 수득한다(융점 218 내지 222℃).
NMR(CDCl3) δ(ppm): 7.38-7.54(m, 5H, Ph), 6.79(d, 1H, H(1)), 5.89(s, 1H, NH(21)), 5.82(dd, 2H, H(2)), 5.39(s, 1H, NH(4)), 3.33(dd, 1H, H(5α)), 0.98(s, 3H, Me(19)), 0.76(s, 3H, Me(18)).
MS(FAB)(m/z): 541[M-H]-, 471[M-CHF3]-.

Claims (9)

  1. 화학식 II의 이미다졸리드 유도체를 화학식 III의 아민의 존재하에 무수 산과 반응시키고, 경우에 따라, 생성된 화학식 I의 화합물을 수소화시킴을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    HN(R)R1
    상기식에서,
    점선 ---는 서로 독립적으로 단일결합 또는 이중결합이고,
    R과 R1은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬, 페닐알킬, 알킬페닐 또는 알킬페닐알킬 그룹(여기서, 알킬 그룹은 치환되지 않거나 하나 이상의 불소원자로 치환된다)이고,
    R2는 수소 또는 임의로 하나 이상의 불소원자로 치환된 C1-C4알킬 그룹이고,
    R3은, 존재하는 경우, 수소원자이며,
    단, R과 R1중의 하나 이상이 하나 이상의 불소원자를 함유하고, 5,6 위치의 점선이 이중결합일 때 R3은 존재하지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, 무수 산이 광산, 강한 유기산 및 루이스산으로부터 선택되는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 무수 산이 메탄설폰산 또는 염화수소인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 I에서, R과 R1중의 하나가 수소이고 다른 하나가, 알킬 잔기가 하나 이상의 불소원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬, 페닐알킬 또는 알킬페닐알킬 그룹인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 II에서, 1,2 위치의 점선이 단일결합이고, 5,6 위치의 점선이 이중결합인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-페닐프로프-2-일)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카복스아미드,
    N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-페닐프로프-2-일)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카복스아미드,
    N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-페닐프로프-2-일)-3-옥소-4-아자안드로스트-1,5-디엔-17β-카복스아미드,
    N-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-페닐프로프-2-일)-3-옥소-4-아자안드로스트-5-엔-17β-카복스아미드,
    N-[1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(p-메틸페닐)프로프-2-일]-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카복스아미드,
    N-[1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(p-메틸페닐)프로프-2-일]-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카복스아미드,
    N-[1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(p-메틸페닐)프로프-2-일]-3-옥소-4-아자안드로스트-1,5-디엔-17β-카복스아미드,
    N-[1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(p-메틸페닐)프로프-2-일]-3-옥소-4-아자안드로스트-5-엔-17β-카복스아미드,
    N-(1,1,1-트리플루오로-2-페닐프로프-2-일)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카복스아미드,
    N-(1,1,1-트리플루오로-2-페닐프로프-2-일)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카복스아미드,
    N-(1,1,1-트리플루오로-2-페닐프로프-2-일)-3-옥소-4-아자안드로스트-1,5-디엔-17β-카복스아미드,
    N-(1,1,1-트리플루오로-2-페닐프로프-2-일)-3-옥소-4-아자안드로스트-5-엔-17β-카복스아미드,
    N-[1,1,1-트리플루오로-2-(p-메틸페닐)프로프-2-일]-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카복스아미드,
    N-[1,1,1-트리플루오로-2-(p-메틸페닐)프로프-2-일]-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카복스아미드,
    N-[1,1,1-트리플루오로-2-(p-메틸페닐)프로프-2-일]-3-옥소-4-아자안드로스트-1,5-디엔-17β-카복스아미드 및
    N-[1,1,1-트리플루오로-2-(p-메틸페닐)프로프-2-일]-3-옥소-4-아자안드로스트-5-엔-17β-카복스아미드로부터 선택되는 방법.
  7. 화학식 IIa의 화합물.
    상기식에서,
    R2는 수소 또는 임의로 하나 이상의 불소원자로 치환된 C1-C4알킬 그룹이다.
  8. 화학식 IV의 화합물을 카보닐-디이미다졸, 옥살릴-디이미다졸 또는 설포닐-디이미다졸과 반응시킴을 포함하는 제7항에 따르는 화합물의 제조방법.
    화학식 IV
    상기식에서,
    R2는 수소 또는 임의로 하나 이상의 불소원자로 치환된 C1-C4알킬 그룹이다.
  9. (i) 화학식 IV의 화합물을 카보닐-디이미다졸, 옥살릴-디이미다졸 또는 설포닐-디이미다졸과 반응시켜 화학식 IIa의 이미다졸리드 유도체를 수득하는 단계,
    (ii) 수득된 화학식 IIa의 화합물을 화학식 III의 아민의 존재하에 무수 메탄설폰산 또는 염화수소와 반응시키는 단계 및
    (iii) 생성된 화학식 Ib의 화합물을 수소화시키는 단계를 포함하는 화학식 Ia의 화합물의 제조방법.
    화학식 IV
    화학식 IIa
    화학식 III
    HN(R)R1
    상기식에서,
    R과 R1중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 하나 이상의 불소원자로 치환된 C1-C4페닐알킬 그룹이고,
    R2는 수소 또는 임의로 하나 이상의 불소원자로 치환된 C1-C4알킬 그룹이다.
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