KR20010034603A

KR20010034603A - 스테로이드의 아로마타제 저해제를 포함한 유방암의 예방및/또는 치료용 약제

Info

Publication number: KR20010034603A
Application number: KR1020007010177A
Authority: KR
Inventors: 슈미트알프레드; 비일란트하인리히
Original assignee: 에스.베. 파텐트페르웨르퉁스 게엠베하
Priority date: 1998-03-18
Filing date: 1999-03-03
Publication date: 2001-04-25
Anticipated expiration: 2019-03-03
Also published as: CZ292643B6; PL343100A1; IL138292A; RU2225206C2; JP4920822B2; CA2324077C; DK1063998T3; EP0943333A1; SK13422000A3; CN1301165A; BR9908885A; EP1063998A1; JP2002506823A; IL138292A0; KR100778803B1; CA2324077A1; AU3143499A; WO1999047143A1; CZ20003256A3; CN1168448C

Abstract

본 발명은 유방암 예방 및/또는 치료용의 국부적용 약제를 제조하기 위한 스테로이드의 아로마타제 저해제에 관한 것이다. 본 발명의 약제는 전신 투여와 관련된 부작용을 방지하는 방법을 제공한다. 따라서 1차 예방치료 뿐 아니라 유방암의 발현 후의 2차 예방치료도 가능하게 된다.

Description

스테로이드의 아로마타제 저해제를 포함한 유방암의 예방 및/또는 치료용 약제 {MEDICAMENT FOR PREVENTING AND/OR TREATING A MAMMARY CARCINOMA, CONTAINING A STEROIDAL AROMATASE INHIBITOR}

유방암은 여성에서 가장 흔한 악성 질병이다. 독일에서 유방암은 여성에서 발생되는 모든 종류의 암의 약 20%에 도달하였고, 현재 년간 30,000면 정도가 새로이 발병하고 있다. 오늘날 사용되고 있는 보조의 암치료는 생존율을 증가시키도록 유도하고 있고, 유방암 검진 및 초기 수술치료에 의해서도 약 30% 이상 사망률을 낮출 수 있게 되었다. 그러나 이 질병의 발병률은 계속 증가하고 있고 전체인구에 대해 측정된 사망률은 그대로 유지되거나 증가하고 있다. 질병 유발인자에 대해 거의 알려지지 않았기 때문에, 지금까지 발병률에 영향을 미칠 수가 없다.

모든 유방암의 절반정도에서는 에스트로겐(oestrogen) 및/또는 프로게스테론(progesterone) 수용체가 세포질에서 발견되고 있다. 이러한 종류의 유방암에서는 세포의 증식을 위해 에스트로겐을 필요로 한다. 에스트로겐은 에스트로겐 감지세포의 특정 세포내(세포질) 수용체와 결합하여 혈장에서 확산에 의해 수동적으로 운반되어 작용한다. 결합에 의해 수용체 단백질의 배위가 변경된다. 수용체-호르몬 복합체는 특정 유전자의 전사 및 발현을 모두 조절하여 이에 의해 유발된 성장촉진인자 및/또는 성장저해인자의 합성은 세포성장에 영향을 미친다.

에스트로겐의 제거에 의해 에스트로겐-의존성 종양의 퇴행이 일어날 수 있다. 폐경기 전의 여성에서 난소는 에스트로겐의 주요 공급원이다. 따라서 유방암의 진행단계(전이 형성)에서 난소를 수술로 제거하는 시도, 즉 수술에 의한 호르몬 치료가 1896년부터 시도되었다.

폐경기 후의 여성에서는 부신의 안드로겐, 특히 안드로스텐디온 및 테스토스테론이 에스트론(oestrone) 및 에스트라디올(oestradiol)로 전환하는 것이 에스트로겐의 주요한 공급원이 된다. 에스트로겐으로의 전환은 근육 및 지방조직에서 일어난다.

임상 실습에서, 20여년동안 초기 및 진행단계의 유방암은 타목시펜(tamoxifen) 또는 이의 유도체(특히 타목시펜 시트레이트)로 치료되어 왔다. 타목시펜은 암세포의 세포질에 존재하는 에스트로겐 수용체를 점유하여 에스트로겐과 경쟁적인 대체를 유발한다. 타목시펜과 에스트로겐 수용체로부터 형성된 복합체는 세포성장을 촉진하는 유전자의 전사 및 발현을 방지하지만, 에스트로겐과 수용체로 형성된 복합체는 상기 유전자의 전사 및 발현을 유발한다.

실험실 내의 실험에서, 타목시펜은 특정 환경에서 성장을 저해하고 심지어 에스트로겐 수용체가 없는 세포주에서 세포증식 억제의 효과를 가진다는 것이 밝혀졌다. 타목시펜은 단백질 키나제 C를 저해하고 칼모듈린(calmodulin)의 활성화를 방지한다. 킬러 세포의 활성을 증가시키고 억제유전자인 T 임파세포를 억제한다.

특히 상대적으로 장기간의 치료 후에, 타목시펜은 상세한 방법은 아직 알려지지 않았지만 에스트로겐과 암세포의 성장을 촉진하는 방식으로 에스트로겐 뿐 아니라 암세포에 작용할 수 있다. 따라서 상대적으로 장기간 지속되는 타목시펜 치료는 특정 환경에서 종양을 성장하게 할 수도 있다. 또한 타목시펜은 자궁내막암을 허용하는 3 내지 5의 인자(factor)에 의해 위험이 증가될 우려가 있다. 타목시펜 치료의 임상적 혜택의 관점에서 이 위험은 유방암 환자에서 수용할 만한 것이다.

아로마타제 저해제(aromatase inhibitor), 특히 4-하이드록시안드로스트-4-엔-3,17-디온(INN formestane)을 전신투여하여 유방암을 치료하는 것은 좀더 잘 알려져 있다. 아로마타제는 부신의 안드로겐을 에스트론 및 에스트라디올로 전환하는 것을 촉매하는 복합 효소 시스템이다.

포르메스탄(formestane)은 생리적 스테로이드 호르몬인 안드로스텐디온의 유도체로, 아로마타제의 다른 기질에 경쟁적으로 결합한다. 촉매작용 동안, 비가역적으로 효소분자에 손상을 입힌다. 포르메스탄의 전신투여 치료는 아마도 항에스트로겐 유방암 치료로 이용될 것이다.

본 발명은 유방암의 치료 및 특히 예방에 적합한 상기에서 언급된 형태의 약제를 제조하고자 하는 것이다.

본 발명은 유방암의 예방(1차 및 2차 예방) 및 치료용 약제에 관한 것이다.

도 1은 본 발명에 따르는 약제를 사용하기 전에 지방세포 흡입의 결과를 세포학적으로 도시한 도면.

도 2는 3개월간에 걸쳐 매일 사용한 후의 결과를 도시한 도면.

본 발명에서 아로마타제 저해제를 경피적용용 약제로 제조하여 상기 목적을 달성한다. 항게스타겐(antigestagen)을 약제의 부가성분으로 사용하는 것은 본 발명의 범주에서 제외된다. 본 발명의 사용된 일련의 용어는 우선적으로 설명될 것이다.

본 발명에 의하면 스테로이드 아로마타제 저해제는 에스트로겐의 형성을 저해하는 물질로 사용되고 있다. 상기 저해제는 안드로겐의 전구체로부터 에스트로겐 생합성, 예를 들면, 안드로스텐디온을 효소에 의해 에스트론으로 또는 테스토스테론을 에스트라디올로 전환하는 것을 저해한다. 언급된 2가지의 합성단계는 아로마타제의 효소계(전환효소)에 의해 조정되기 때문에 아로마타제 저해제는 본 발명의 범주 내에서 사용된다. 바람직한 저해제는 아로마타제와 결합하여 이것을 비가역적으로 손상시키는 것이다. 경피 적용 후에 이들은 피부를 통해 침투하고 지방세포에 축적된다.

본 발명에 따르는 약제는 경피 적용으로 의도된 것이다. 약제는 피부에 국부적으로 적용되어 바람직하게는 강한 친유성 화합물이 경피로 흡수되어서 의도되는 작용부위에 국부적으로 제공된다. 활성 화합물은 유선관 주변의 지방 조직에 축적된다. 장치간의 치료에서 치료받은 유방의 지방조직은 현저히 감소된다. 이러한 감소는 에스트로겐을 형성하는 능력을 가진 에스트로겐 형성 세포를 현저하게 감소시킨다. 활성 화합물의 친유성 및 소수성의 특성은 활성 화합물이 지방세포에만 배타적으로 축적되어서 전신투여에 의한 작용을 보이지 않도록 한다. 에스트로겐은 예를 들면 에스트론 및 에스트라디올과 유사한 작용을 하는 모든 여성 호르몬을 의미하는 것이다.

포르메스탄과 같은 아로마타제 저해제를 사용하는 종래의 방법은 혈액 순환을 통해 작용부위로 이들을 운반하고자 하는 것이다. 고농도의 혈청 아로마타제 저해제는 종양에서의 바람직한 작용 외에 전신투여에 의한 부작용을 유도할 수 있다. 질병의 심각성의 관점에서 이러한 역효과는 성공에 대한 소망에 따라 급성치료에서 수용할 있지만, 아직 진단되지 않거나 확실히 진단된 질병에 대한 예방치료의 경우에서 고려되고 있지 않다.

그러나 본 발명에 따르면 의도된 작용부위에 바로 또는 그 인근에 약물을 경피적용하도록 하는 것이다. 종래와는 달리 혈액순환을 통해 의도된 작용부위에 약물을 전달하고자 하는 것은 아니다. 본 발명에 따르면, 두드러진 함량의 활성 화합물을 흡수하여 혈액순환을 일으키지 않아도 발병의 우려가 있는 조직(예방 분야) 또는 질병조직(치료 분야)에 국부적용하여 활성화합물의 적절한 수준을 달성할 수 있다. 따라서 본 발명의 요점은 경피적용 자체뿐 아니라 활성 화합물이 위험 조직 및/또는 질병조직에 즉시 농축되는 방식으로 국부적으로 경피적용되는 것으로 혈액순환에 의해 간접적으로 제공되는 것은 아니다.

암종의 전이를 치료하거나 및/또는 예방처리하고자 한다면, 본 발명에 따르는 약제를 의도된 작용부위에 경피 적용할 수 있다. 이 경우 함량은 혈액순환으로 현저한 흡수가 부가적으로 발생하고 혈청 수준이 증가하여 활성 화합물을 전이물에 운반하도록 하는 함량이다. 이 경우에서도 의도된 작용부위 또는 작용부위의 인근에서의 국부적 흡수가 우선적으로 발생된다.

약제는 유방암의 치료에 사용될 수 있다. 수술의 우선적인 치료 후에 적절하다면 적절한 보조치료로서 본 치료가 항에스트로겐 전신투여 치료에 대체되거나 및/또는 보충될 수 있다.

본 발명의 중요한 이점은 유방암 예방용 약제를 사용하는 가능성을 제공하는 것이다. 특히 바람직한 가능성은 소위 2차 예방치료라는 것이다. 유방암이 이미 존재하는 환자에서는 특히 반대쪽의 유방에도 발암 위험이 매우 높다. 이 경우 반대쪽의 유방은 본 발명에 따르는 약제로 예방학적으로 치료될 수 있다. 국부 재발을 방지하기 위해 발병된 유방의 2차 예방치료도 아마 가능할 것이다.

소위 매우 위험한 여성군의 경우, 1차 예방이 실시될 수 있다. 높은 위험군에 사용되는 선택기준은 예를 들면 45세 이전에 유방암으로 한쪽 유방을 제거하거나 양쪽을 모두 제거한 모계의 직계(first degree) 중 적어도 한 명의 친척이 있거나, 또는 적어도 한명 이상의 유방을 절제한 직예의 여성 친척 외에 유방암을 가진 여성 친척을 하나 이상 더 가진 경우이다. 본 발명에 따라 국부 적용하는 것은 활성 화합물의 소수성에 의해 활성 화합물의 전신치료시의 부작용의 가능성을 사실상 완전하게 제거할 수 있기 때문에, 비교적 낮거나 평균적인 위험을 가진 조직(예를 들면 역학적 검증 Prechtel Ⅱ 또는 Ⅲ)에서도 1차 예방을 상대적으로 관대하게 적용할 수 있다. 통상적인 조기 진단은 이미 치료하기가 어려운 전신 질병이 존재하는 경우에서야 유방암을 검지하여 조기검진의 수단으로 부적절하기 때문에, 본 발명의 예방법은 종래의 조기 진단(촉진 발견)에서 음성일 지라도 시작할 수 있다.

본 발명에 따르는 약제는 예를 들면 하루에 1회 또는 2회 적용하여 상대적으로 장기간동안(필요하다면 평생) 국부의 경피로 적용하는 것이 바람직하다.

활성 기질은 (바람직하게 지용성) 스테로이드 아로마타제 저해제들로 이루어진 군에서 선택된다. 경피 적용에서 지용성 물질은 지방조직을 통과하고 에스트로겐 전구체로부터 에스트로겐 신규 형성을 국부적으로 방지한다.

스테로이드의 아로마타제 저해제의 예로는 4-하이드록시안드로스트-4-엔-3,17-디온(formestane), 6-메틸렌안드로스트라-1,4-디엔-3,17-디온(exemestane), 10-(2-프로피닐)estr-4-엔-3,17-디온(MDK 18962) 및 7-α-치환된 안드로스텐디온 유도체를 포함한다.

괄호 안에 언급된 이름은 INN(International nonproprietary name)이다. 언급된 대상의 용어와 구조는 "Rote Liste" 및 Roempp's 화학 백과사전을 참고한다.

지금까지 언급된 물질은 유방암의 전신치료만을 위해 사용되어 진 것이다. 그러나 본 발명에 따르면 활성화합물은 국부 적용에 의해 적용자리에 제공되도록 된다. 아로마타제 저해제를 사용하는 경우에 본 발명은 유방의 지방조직, 즉 종양이 형성되고 성장하는 위치에서 아로마타제 활성을 감소시킬 수 있다. 상대적으로 장기간의 사용에서 유방의 지방물질 및 가능한 위험 조직의 함량은 감소된다. 유방암이 아로마타제 활성이 증가되는 유방의 상부 1/4 지역(quadrant)에서 종종 발병하기 때문에, 특히 효과적인 예방이 본 발명에 따라 가능하게 된다.

본 발명에 따라 아로마타제 저해제를 유방의 종양에 대한 예방학적으로 또는 치료학적으로 사용하는 것으로, 자체적으로 에스트로겐 또는 오토크린/파라크린(autocrine/paracrine) 자극을 이룰 수 있다. 혈장에서 에스트로겐 농도를 낮추는 것은 이러한 종양에 대한 효과를 가지기 어렵지만 본 발명에 의해 달성하고자 하는 종양 내에서 아로마타제 농도의 감소는 세포 투과성 저해제의 사용에 따라 유방 종양에 대한 효과를 보일 수 있다.

본 발명에 따라 투여된 활성 화합물이 유방의 지방조직에 국부적으로 남고, 이들이 지용성이므로 의도된 작용을 나타낼 수 있고 전신투여에 의해 유도된 부작용은 제거된다. 이러한 부작용의 감소 또는 제거에 의해 더 광범위한 예방의 용도로 사용할 수 있다. 본 발명에 따르는 약제는 환자 스스로 적용할 수 있으므로, 약제를 적용하기 위해 의사를 빈번하게 방문할 필요는 없다.

본 발명에 따라 제조된 약제는 포르메스탄을 포함하는 것이 바람직하다.

예를 들면 에세틸화된 포르메스탄(예를 들면 4-O-아세틸안드로스트-4-엔-3,17-디온)과 같은 포르메스탄 유도체가 바람직하게 사용될 수 있다. 포르메스탄의 아세틸화는 이의 친수성을 증가시켜서 피부 투과성을 현저하게 증가시킨다. 아세틸기가 피부를 통과한 후 피하 영역에 퍼지는 상태에서 가수분해되기 때문에 실제의 활성 화합물인 포르메스탄이 그 자리(in situ)에서 다시 형성된다. 아세탈화된 포르메스탄을 사용하는 경우, 피부를 보다 잘 통과하는 실제의 활성 화합물의 전구체가 적용되므로, 본 발명자는 실제의 활성 화합물이 이 전구체로부터 피하에서 그 자리에 형성된다는 것을 알게 되었다.

원칙적으로 본 발명에 따르는 활성 화합물은 지용성이고 경피 적용에 매우 적합한 것이다. 이미 상기에서 설명한 바와 같이 유방의 지방조직에서 농축이 되므로 전신투여에 따른 부작용을 방지한다. 피부 투과성을 향상하기 위해서, 투과성을 촉진하는 기지의 물질, 예를 들면 하이알루로니데이트(hyaluronidates) 또는 DMSO(디메틸 술폭사이드: dimethyl sulphoxide)이 본 발명에 따르는 약제에 첨가될 수 있다.

약제는 연고, 크림 , 겔, 에멀젼, 또는 로션의 형태로 제조되는 것이 바람직하다. 분말 또는 오일의 제제도 수용가능한 것이다. 제제의 베이스는 화장품 산업 또는 제약 산업 분야의 당업자에게 친숙한 것이므로 본 명세서에서 더 상세하게 설명하지 않는다. 예를 들면 아몬드 오일, 땅콩유, 올리브유, 복숭아 배유(peach kernel oil), 파마자유, 식물 추출물, 에테르성 오일과 같은 식물성 오일 또는 지질; 식물성 왁스 및 합성 및 동물성 오일, 지질, 또는 왁스; 레시틴, 라놀린 알콜, 카로틴, 향료, 모노 또는 다가 알콜, 우레아, 방부제, 또는 색소 등을 포함한다. 제제는 수중유적형 또는 유중수적형 에멀젼이 바람직하다.

약제에서 활성 화합물의 함량(에스트로겐의 형성을 저해하는 물질의 함량)은 0.0001 내지 20 중량%, 바람직하게 0.6 내지 10중량%, 더욱 바람직하게 1 내지 5 중량%이다. 통상적인 범위는 0.6 내지 2 중량%이다.

물질은 피부 투과 흡수율을 높이기 위해서 예비혼합되고 이들의 함량은 하이알루로니다제(hyaluronidase)를 사용하는 경우 0.01 내지 1 중량%, 바람직하게 0.05 내지 0.2 중량%이고; DMSO를 사용하는 경우 1 내지 25 중량%, 바람직하게 5 내지 10 중량%이다.

본 발명의 실시예는 이하에서 설명되었다.

실시예 1

다음의 성분을 혼합하여 크림을 제공하였다:

우레아 10 g

산화타탄 15 g

크루드 페트롤륨 젤리 20 g

이소프로필 팔미테이트 10 g

경화된 땅콩유 10 g

Tween 80 5 g

포르메스탄 1 g

순수로 100 g의 나머지를 채움.

실시예 2

다음의 조성으로 겔을 제조하였다:

90% 에탄올 7.0 g

Carbopol™ 934 P 7.0 g

트리에탄올아민 2 g

Polysorbate 80 5.0 g

글리세롤 3.0 g

포르메스탄 0.75 g

순수로 100 g의 나머지를 채움.

실시예 3

다음의 조성으로 크림을 제조하였다:

프로필렌 글리콜 25.0 g

이소프로필 미리스테이트 6.0 g

소르비탄 모노스테아레이트 1.0 g

Polysorbate 80 2.0 g

세틸스테아릴 알콜 6.0 g

스테아릴 알콜 2.0 g

글리세롤 모노스테아레이트 1.0 g

Hyaluronic acid 0.1 g

포르메스탄 1.5 g

순수로 100 g의 나머지를 채움.

실시예 4

다음의 조성으로 크림을 제조하였다. 조성물은 INCI명으로 본 실시예에서 표시되었다.

INCI

Ceteareth-25 3.0 g

PEG-4-폴리글리세릴 2-스테아레이트 2.0 g

세테아릴 알콜 4.9 g

페트로라튬 10.0 g

파라피늄 퍼리퀴듐 3.0 g

Sodium carbomer 400 0.14 g

젖산 0.02 g

파라퓸 퍼리퀴듐 2.0 g

페녹시에탄올, 디하이드로초산, 벤조산 0.4 g

향수 0.08 g

포르메스탄 1.5 g

물로 100 g의 나머지를 채움.

상기 제제에서 언급된 페녹시에탄올, 디하이드로초산 및 벤조산은 Euxyl™ K702의 상표명으로 Schuelke ＆ Mayr사에서 구입할 수 있는 것이다.

실시예 5

다음의 조성으로 크림을 제조하였다. 조성물은 INCI 명으로 기재되었다.

INCI

Ceteareth-25 3.0 g

PEG-4-폴리글리세릴-2-스테아레이트 2.0 g

세테아릴 알콜 4.9 g

페트로라튬 10.0 g

파라피늄 퍼리퀴듐 3.0 g

Sodium carbomer 400 0.14 g

젖산 0.02 g

파라피늄 퍼리퀴듐 2.0 g

페녹시에탄올, 디하이드로초산, 벤조산 0.4 g

향수 0.08 g

4-아세틸안드로스트-4-엔-3,17-디온(아세틸화된 포르메스탄) 1.5 g

물로 100 g의 나머지를 채움.

실시예 6

실시예 1에 따르는 조성물로 임상 실험을 실시하였다. 과대 크기의 유방과 중간 크기의 유선종이 25살의 지원자에서 발견되었다.

미세한 바늘로 지방조직을 흡입하여(0.6 ㎜ 관통 바늘, 순수 에탄올로 고정하고, May-Gruenwald-Giemsa로 착색) 적출하였다(도 1). 에스트로겐의 유입이 과도한 결과 확장된 지방세포와 편신의(eccentric) 세포핵이 관찰되었다.

이후에 지원자는 실시예 1에 따르는 크림을 하루에 2회 3개월간 적용하였다. 도 2에는 이것을 사용한 후의 지방조직 흡입물을 도시하고 있다. 아로마타제 저해제에 의해 지방조직의 함량이 감소(정상적인 배열에서 지방세포가 "오그라듬(shrivelled)")되고 연결조직이 증가되는 것이 관찰되었다. 위험 조직이 약 50% 정도 감소되고 연결 조직과 피부의 별개의 견고성이 관찰되었다.

Claims

유방암의 예방 및/또는 치료를 위한 국부 적용용 약제―여기서 약제는 항게스타겐(antigestagen)을 포함하지 않음―의 제조용 스테로이드 아로마타제의 용도.
제1항에 있어서,

상기 약제가 포르메스탄(4-하이드록시안드로스트-4-엔-3,17-디온) 및/또는 약학적으로 활성인 포르메스탄 유도체를 포함하는 스테로이드 아로마타제의 용도.
제2항에 있어서,

상기 약제가 4-O-아세틸안드로스트-4-엔-3,17-디온을 포함하는 스테로이드 아로마타제의 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 약제가 피부침투를 촉진하는 물질을 추가로 포함하는 스테로이드 아로마타제의 용도.
제4항에 있어서,

상기 약제가 DMSO(dimethyl sulphoxide)를 포함하는 스테로이드 아로마타제의 용도.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 약제가 연고, 크림, 겔, 에멀젼, 또는 로션으로 이루어진 군에서 선택된 형태로 제조되는 스테로이드의 아로마타제의 용도.
제6항에 있어서,

상기 활성 화합물의 함량이 0.0001∼20 중량%, 바람직하게는 0.6∼10 중량%, 더욱 바람직하게는 1∼5 중량%인 스테로이드 아로마타제의 용도.