KR20020002462A - 이미다조-함유 복소환 화합물, 그의 조성물 및 용도 - Google Patents
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Abstract
[화학식 1]
[식 중, 각 R1 은 독립적으로 알킬, 아릴 또는 복소환이고; 각 R2-R7 은 독립적으로 수소 또는 다른 치환체이고; B 가 없고 n 은 0-3 이거나, B 는 에테닐이고 n 은 0-1 임]
본 발명은 상기 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물 및 그의 약학적 허용 가능 형태에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 상기 화합물을 사용하는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
Description
특정 이미다조-이소퀴놀린 화합물이, 미국 특허 제 3,917,610 (1975년 11월 4 일 허여) 에 개시되어 있고; 이들은 특정한 심혈관 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 또한 한 상기 화합물이 문헌 [Borchard, Fox and Greeff, "The Positive Inotropic, Antiarrhythmic and Na+, K+-ATPase Inhibitory Effects of the Isoquinoline Derivative, BIIA",Achives of Pharmacology, vol.312 (1980), pp. 187-192] 에 보고되어 있다.
본 발명은 신규한 이미다조-함유 복소환 화합물, 그를 함유하는 약학적 조성물, 및 그들의 심혈관 질환, 종양 질환, 전염병 및 염증 질환에서의 치료 또는 예방 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 그의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체; 그의 약학적 허용 가능염, 수화물, 또는 생가수분해성에스테르, 아미드 또는 이미드를 포함한다.
[식 중,
(a) 각 R1 은 알킬, 아릴 및 복소환으로부터 독립적으로 선택되고;
(b) R2 는 수소, 알킬, 알킬아실, 아릴아실, 알킬술포닐 및 아릴술포닐로부터 선택되고;
(c) 각 R3 는 수소, 할로, 알킬, 아릴, 복소환, 니트로, 시아노, 및 비치환되거나 알킬- 또는 아릴- 또는 복소환-치환된 히드록시, 티오, 아미노, 아미드, 포르밀 (아실), 카르복시, 및 카르복사미드로부터 독립적으로 선택되거나; 인접 탄소상의 두 R3 는 임의로 함께 알킬렌 또는 헤테로알킬렌일 수 있어, 그들이 부착되어 있는 페닐과 융합된 고리를 형성하고;
(d) R4 는 수소, 할로, 알킬, 아릴, 복소환, 및 카르복시 및 그의 알킬 및 아릴 에스테르 및 아미드로부터 선택되고;
(e) 각 R5 는 수소, 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
(f) 각 R6 는 수소, 할로, 알킬, 아릴, 복소환, 니트로, 시아노, 및 비치환되거나 알킬- 또는 아릴- 또는 복소환-치환된 히드록시, 티오, 아미노, 아미드, 술폰아미드, 포르밀 (아실), 카르복시, 및 카르복사미드로부터 독립적으로 선택되거나; 두 R6 는 임의로 함께 알킬렌 또는 헤테로알킬렌일 수 있어, 그들이 결합되어있는 페닐과 융합된 고리를 형성하고;
(g) B 는 없거나, -C(R7)=C(R7)- 이고;
(h) B 가 없으면, n 은 0 내지 약 3 의 정수이고, 그렇지 않으면 n 은 0 내지 약 1 이고;
(i) 각 R7 은 수소, 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다].
또한 본 발명은 주제 화합물 및 약학적 허용가능 부형제를 포함하는 조성물; 및 치료 또는 예방을 필요로하는 인간 또는 하급 동물에, 안전 유효량의 주제 화합물을 투여함으로써 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
달리 구체화되지 않는 한 여기 사용되는, "알킬" 은 분지형, 선형 또는 환형, 포화 또는 불포화 (단, 방향족은 아님), 치환 또는 비치환 탄화수소쇄를 의미한다. "알킬" 이라는 용어는 단독으로, 또는 "alk" 로 단축될 수 있는 (예,alkoxy:알콕시,alkylacyl:알킬아실에서) 다른 단어의 일부로서 사용될 수 있다. 바람직한 선형 알킬은 1 내지 약 20 의 탄소수, 더욱 바람직하게는 1 내지 약 10 의 탄소수, 더 더욱 바람직하게는 1 내지 약 6 의 탄소수, 훨씬 더욱 바람직하게는 1 내지 약 4 의 탄소수를 갖고; 메틸 또는 에틸이 가장 바람직하다. 바람직한 환형 및 분지형 알킬은 3 내지 약 20 의 탄소수, 더욱 바람직하게는 3 내지 약 10 의 탄소수, 더 더욱 바람직하게는 3 내지 약 7 의 탄소수, 훨씬 더욱 바람직하게는 3 내지 약 5 의 탄소수를 갖는다. 바람직한 환형 알킬은 1 개의 탄화수소 고리를 갖지만, 2, 3 개 또는 그 이상의 융합된 탄화수소 고리를 가질 수도 있다. 바람직한 알킬은 1 내지 약 3 개의 이중 또는 삼중 결합, 바람직하게는 이중 결합으로 불포화되며; 더욱 바람직하게는 1 개의 이중 결합으로 단일 불포화 된다. 더 더욱 바람직한 알킬은 포화된다. 여기에서, 포화 알킬은 "알카닐" 로서 언급된다. 여기에서, 단지 1 개 이상의 이중 결합 (삼중 결합은 존재하지 않음) 으로만 불포화된 알킬은 "알케닐" 로서 언급된다. 알킬의 바람직한 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 복소환, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아미드, 알킬아미드, 아릴아미드, 포르밀, 알킬아실, 아릴아실, 카르복시 및 그의 알킬 및 아릴 에스테르 및 아미드, 니트로, 및 시아노를 포함한다. 또한 비치환 알킬도 바람직하다.
여기서 사용되는 "헤테로원자" 는, 질소, 산소 또는 황 원자를 의미한다.
여기서 사용되는 "알킬렌" 은, 두 다른 부분을 연결하는 알킬을 의미하고, "헤테로알킬렌" 은 연결쇄에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 알킬렌을 의미한다.
달리 구체화되지 않는 한 여기 사용되는 "아릴" 은 치환 또는 비치환된 방향족 탄화수소 고리 (또는 융합 고리) 를 의미한다. "아릴" 이라는 용어는 단독으로 또는 다른 단어의 일부로서 사용될 수 있다 (예, 아릴옥시, 아릴아실에서). 바람직한 아릴은 방향족 고리 내에, 6 내지 약 14, 바람직하게는 약 10 이하의 탄소수를 갖고, 총 합계로는 6 내지 20, 바람직하게는 약 12 이하의 탄소수를 갖는다. 바람직한 아릴은 페닐 또는 나프틸이고; 페닐이 가장 바람직하다. 아릴의 바람직한 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 복소환, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아미드, 알킬아미드, 아릴아미드, 포르밀, 알킬아실, 아릴아실, 카르복시 및 그의 알킬 및 아릴 에스테르 및 아미드, 니트로, 및 시아노를 포함한다. 또한 비치환 아릴도 바람직하다.
달리 구체화되지 않는 한 여기서 사용되는 "복소환" 은, 탄화수소 고리(들) 내에, 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향환 탄화수소 고리 (또는 융합 고리) 를 의미한다. 바람직한 복소환은 고리 내에 1 내지 약 6 개의 헤테로 원자, 더욱 바람직하게는 고리(들) 중에 1 또는 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 갖는다. 바람직한 복소환은 고리(들) 내에 3 내지 약 14 개, 바람직하게는 약 10 개이하의 탄소 및 헤테로 원자를 갖으며, 더욱 바람직하게는 고리(들) 내에 3 내지 약 7 개, 더 더욱 바람직하게는 5 또는 6 개의 탄소 및 헤테로 원자를 갖고; 총 합계로는 3 내지 약 20 개의 탄소 및 헤테로 원자, 더욱 바람직하게는 3 내지 약 10 개, 더 더욱 바람직하게는 약 5 또는 6 개의 탄소 및 헤테로 원자를 갖는다. 바람직한 복소환은 1 개의 고리를 갖지만, 2, 3 또는 그 이상의 융합 고리를 가질 수도 있다. 더욱 바람직한 복소환 고리들은, 고리 내에 3 개 이하의 고리 헤테로 원자를 갖고 2 개 이하가 O 및 S 인, 5 또는 6 개의 탄소 및 헤테로 원자를 갖는 하나의 고리인 것들을 포함한다. 1 또는 2 개의 고리 원자가 O 또는 S 이고 나머지는 C 이거나; 1, 2 또는 3 개의 고리 원자가 N 이고 나머지는 C 인 5- 또는 6- 고리 원자 복소환이 더 더욱 바람직하다. 상기 바람직한 5- 또는 6- 고리 원자 복소환은 바람직하게 포화되거나, 1 또는 2 개의 이중 결합으로 불포화되거나 방향족이다. 상기 바람직한 5- 또는 6- 고리 원자 복소환은 바람직하게 단일 고리이거나; 포화되거나 1 또는 2 개의 이중 결합으로 불포화거나 방향족 (페닐) 인, 3- 내지 6-고리 원자 탄화수소 고리와 융합되거나; 또 다른 상기 5- 또는 6- 고리 원자 복소환 고리와 융합된다. 복소환은 치환되거나 비치환된다. 바람직한 복소환 치환체는 알킬에 대한 것과 동일하다.
본 발명의 화합물
본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물을 포함한다:
화학식 1 에서, 각 R1 은 알킬, 아릴 및 복소환으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직한 R1 은 탄소수 1 내지 약 6 의 선형 알카닐, 탄소수 2 내지 약 6 의 선형 알케닐, 및 탄소수 3 내지 약 6 의 분지형 및 환형 알카닐 및 알케닐을 포함하고, 상기 알케닐은 바람직하게 1 개의 이중 결합을 갖는다. 상기 바람직한 알카닐 및 알케닐은 바람직하게 비치환되거나, 페닐, 5 내지 6 고리 원자를 갖는 복소환, 카르복시 및 그의 C1-C6알킬 및 페닐 에스테르, 또는 시아노로 치환된다. 더욱 바람직하게는 그러한 알카닐 및 알케닐은 약 5 이하의 탄소수, 더 더욱 바람직하게는 4 이하의 탄소수를 갖는다. 더욱 바람직한 R1 은 메틸, 에틸 및 이소프로필이다. 가장 바람직한 R1 은 비치환된 메틸이다. 또한 두 R1 모두가 동일한 부분인 것도 바람직하다.
화학식 1 에서, R2 는 수소, 알킬, 알킬아실, 아릴아실, 알킬술포닐, 및 아릴술포닐로부터 선택된다. 바람직한 R2 는 수소; C1-C6알킬 (상기 알킬은 포화되거나 1 개의 이중 결합으로 불포화되고, 비치환되거나 페닐로 치환됨); C1-C6알킬아실 (알킬은 포화되거나 1 개의 이중 결합으로 불포화됨); 및 페닐아실로부터 선택된다. 상기 부분의 알킬 부가 C1-C4이고 포화되는 것이 더욱 바람직하다. R2 가 메틸인 것이 더 더욱 바람직하다. 가장 바람직한 R2 는 수소이다.
화학식 1 에서, 각 R3 는 수소, 할로, 알킬, 아릴, 복소환, 니트로 및 시아노; 또는 비치환되거나 바람직하게는 알킬 또는 아릴 또는 복소환으로 치환된 히드록시, 티오, 아미노, 아미드, 포르밀 (아실), 카르복시, 및 카르복사미드로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 두 R3 는 함께 페닐 고리의 인접 탄소 원자에 결합된 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이고, 그로 인해 페닐고리와 융합되는 시클로알킬 또는 아릴 또는 복소환 고리를 형성한다. 바람직한 R3 는 수소, 할로, 알킬, 아릴, 복소환, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아미드, 알킬아미드, 아릴아미드, 포르밀, 알킬아실, 아릴아실, 카르복시 및 그의 알킬 또는 아릴 에스테르 및 아미드; 더욱 바람직하게는 수소, 할로, C1-C4알킬, 티오, C1-C4알킬티오, C1-C4모노- 또는 디알킬아미노, 및 C1-C4알킬아실로부터 독립적으로 선택된다. 1 내지 3 개의 R3 가 할로이고, 나머지는 수소인 것이 더욱 바람직하다. 또한 1 내지 3 개의 R3 가 메틸 또는 에틸이고, 나머지는 수소인 것도 더욱 바람직하다. 또한 1 개의 R3 가 디알킬아미노이고 (상기 알킬은 탄소수가 1 내지 약 6 이고, 바람직하게는 탄소수가 약 1 내지 약 4 임),나머지는 수소인 것이 바람직하고, 상기 R3 는 바람직하게 4 의 탄소에 부착된다. 1 내지 3 의 R3 가 F, Cl 및 Br 로부터 독립적으로 선택되고, 나머지는 수소인 것이 더욱 바람직하고; 2 또는 3 개의 R3 가 F, Cl 또는 Br 인 경우, 그들이 서로 동일한 것이 더 더욱 바람직하다. 또한, 1 내지 3 개의 R3 가 비치환된 메틸이고, 나머지는 수소인 것이 더욱 바람직하다. 또한 1 또는 2 개의 R3 가 트리플루오로메틸이고, 나머지는 수소인 것도 더욱 바람직하다.
또한 페닐 고리의 인접 탄소 원자에 부착된 2 개의 R3 가 함께, 1 내지 약 6 의 탄소수 및 0 내지 약 3 개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 불포화 알킬렌 또는, 헤테로알킬렌이고, 따라서 페닐에 융합된 고리를 형성하고, 상기 고리는 약 5 내지 약 8 개의 고리 원자를 갖는 것이 바람직하다. 상기 페닐에 융합된 고리는 바람직하게 5 내지 약 6 개의 고리 원자를 갖고, 그 중 0 내지 2, 더욱 바람직하게는 0 또는 1 개가 헤테로 원자이다. 바람직한 융합 고리 (R3 가 결합된 페닐을 포함함) 는 나프틸, 인돌릴, 벤지미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조피라닐을 포함한다. 두 R3 가 페닐과 융합된 고리를 형성하는 경우, 다른 R3 는 바람직하게 H 이다.
화학식 1 에서, R4 는 수소, 할로, 알킬, 아릴, 복소환, 카르복시 및 그의 알킬 에스테르 및 아미드로부터 선택된다. 바람직한 R4 는 수소, 할로, C1-C4알킬, 페닐로부터 선택되고, 더욱 바람직한 R4 는 수소 및 비치환 및 치환 페닐로부터 선택되고; 상기 페닐상의 치환체는 바람직하게 히드록시, 알콕시, 티오 및 알킬티오로부터 선택된다. 가장 바람직한 R4 는 수소이다.
화학식 1 에서, 각 R5 는 수소, 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다. 바람직한 R5 는 수소 및 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 특히 비치환 메틸 또는 에틸로부터 선택된다. 두 R5 가 모두 수소인 것이 가장 바람직하다.
화학식 1 에서, 각 R6 는 수소, 할로, 알킬, 아릴, 복소환, 시아노 및 니트로; 또는 비치환되거나 바람직하게 알킬 또는 아릴 또는 복소환으로 치환된, 히드록시, 티오, 아미노, 아미드, 포르밀 (아실), 카르복시, 카르복사미드, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된다. 바람직한 R6 는 수소, 할로, 알킬, 아릴, 복소환, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아미드, 알킬아미드, 아릴아미드, 술폰아미드, 알킬술폰아미드, 아릴술폰아미드, 포르밀, 알킬아실, 아릴아실, 카르복시 및 그의 알킬 및 아릴 에스테르 및 아미드; 더욱 바람직하게는 수소, 할로, 히드록시, C1-C4알콕시, 티오, C1-C4알킬티오, 카르복시의 C1-C4알킬 에스테르 및 아미드, 및 5 내지 6 개의 고리 원자를 갖는 복소환으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 하나 또는 두 R6 가 하나 이상의 헤테로 원자가 페닐 고리에 직접 결합되도록 선택된다. 두 R6 가 페닐 고리의 인접 탄소에 직접 결합된 헤테로 원자를 갖는 경우, 두 R6 는 함께, 두 헤테로원자를 연결하는 알킬렌 부분을 형성할 수 있고, 알킬렌 부분은 바람직하게 1 내지 약 4, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 의 탄소수를 갖는다. 하나 또는 두 R6 가 비-수소 부분인 것이 바람직하고; 양쪽 모두가 비-수소 부분인 것이 바람직하다. 두 R6 가 알콕시이거나, 둘 다 알킬티오인 것이 더 더욱 바람직하고, 바람직하게양쪽은 동일하다. R6 의 바람직한 알킬 부는 1 내지 약 4 의 탄소수, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 의 탄소수를 갖고; 메틸이 가장 바람직하다. 상기 알킬 부는 바람직하게는 불포화된다. 상기 알킬 부는 바람직하게는 포화된다. 두 R6 가 메톡시 또는 에톡시, 특히 메톡시인 것이 가장 바람직하다.
또한 페닐 고리의 인접 탄소 원자에 결합된 R5 및 R6 가 함께, 1 내지 약 6 의 탄소수 및 0 내지 약 3 의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이고, 따라서 페닐에 융합된 고리를 형성하며, 상기 고리는 약 5 내지 약 8 개의 고리 원자를 갖는 것이 바람직하다. 페닐에 융합된 상기 고리는 약 5 또는 약 6 개의 고리 원자를 갖는 것이 바람직하고, 그 중 0 내지 2, 더욱 바람직하게는 0 또는 1 개가 헤테로원자이다. 상기 R5 및 R6 로 형성되는 바람직한 고리는 페닐, 푸릴, 피롤릴, 디옥사닐, 이미다조일, 피리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐을 포함한다. 상기 R5 및 R6 가 융합 고리를 형성하는 경우, 다른 R5 및 R6 는 양쪽 모두 바람직하게는 수소이다.
화학식 1 에서, B 는 없거나 -C(R7)=C(R7)- 이다. B 가 없는 경우, n 은 0 내지 약 3, 바람직하게는 1 또는 2 의 정수이다. B 가 -C(R7)=C(R7)-인 경우, n 은 0 내지 약 1의 정수이고, 바람직하게는 0 이다. B 가 없는 경우가 바람직하다.
화학식 1 및 B 에서, 각 R7 은 수소, 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다. 비-수소 R7 은 바람직하게 페닐, 또는 탄소수 1 내지 약 4, 바람직하게는 탄소수 1 내지 2 의 알킬이다. 상기 비-수소 R7 은 바람직하게는 비치환된다. 알킬 R7 은 바람직하게는 포화된다. 바람직하게 총 R7 중 하나 이하가 수소 이외의 것이다. 더욱 바람직하게는 모든 R7 은 수소이다.
본 발명은 화학식 1 화합물의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 거울상 이성질체를 포함한다. 본 발명은 상기 화합물의 약학적 허용가능염, 수화물 및 생가수분해성 에스테르, 아미드 및 이미드를 포함한다.
"약학적 허용가능 염" 은 화학식 1 화합물의 임의 산성기 (예, 카르복시기) 에서 형성되는 양이온성염, 또는 임의의 염기성기 (예, 아미노기) 에서 형성되는 음이온성염이다. 다수의 약학적 허용가능 염이 공지되어 있다. 바람직한 양이온성 염은 소듐 및 포타슘과 같은 알칼리 금속 염, 마그네슘 및 칼슘과 같은 알칼리 토금속 염, 및 암모늄과 같은 무기염을 포함한다. 바람직한 음이온성 염은, 할라이드, 술포네이트, 카르복솔레이트, 포스페이트 등을 포함한다. 부가염은 존재하지 않던 광학 중심을 제공할 수도 있다.
본 발명의 화합물, 및 그의 염은 하나 이상의 키랄 중심은 가질 수도 있다. 본 발명은 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하여, 화학식 1 화합물의 모든 광학 이성질체 및 그의 염을 포함한다. 본 발명은 정제된 형태, 실질적으로 정제된 형태, 및 라세미 혼합물을 포함하는 혼합물에서, 그의 각 광학 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 거울상 이성질체를 포함하고 고려한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 2 를 갖는 화합물을 포함한다 :
화학식 2 에서, R1, R3 및 R6 는 상기에 기술된 바와 같고, X 는 0 또는 1 이다.
화학식 2 에서, 각 R1 은 바람직하게 탄소수 1 내지 4 의 선형 알카닐, 1 개의 이중 결합을 갖고 탄소수가 2 내지 4 인 선형 알케닐, 탄소수 3 내지 5 의 분지형 및 환형 알카닐, 및 1 개의 이중 결합을 갖고 탄소수가 3 내지 5 인 분지형 및 환형 알케닐로부터 독립적으로 선택된다. 상기 바람직한 R1 은 비치환되거나 1 개의 페닐로 치환되고, 더욱 바람직하게는 비치환된다. 더욱 바람직한 R1 은 메틸, 에틸, 에테닐, n-프로필, i-프로필, n-프로페닐, i-프로페닐, s-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸로부터 선택된다. 더 더욱 바람직한 R1 은 메틸, 에틸, 에테닐, i-프로필 및 n-프로페닐로부터 선택된다. 가장 바람직한 R1 은 메틸이다. 또한, 두 R1 이 동일한 것이 바람직하다.
화학식 2 에서, 하나 또는 두 R6, 바람직하게 두 R6 는 알킬티오이거나, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 알카닐을 갖는 알콕시이다. 한 R6 가 알킬티오 또는 알콕시가 아니라면, 이는 바람직하게 수소이다. 두 R6 가 메톡시 또는 에톡시인 것이 더욱 바람직하고; 두 R6 가 메톡시인 것이 가장 바람직하다.
화학식 2 에서, R3 는 바람직하게 모든 수소; 모노-, 디-, 또는 트리할로 (바람직하게 플루오로, 클로로 및 브로모에서 선택되고, 바람직하게 하나 이상의 2',3',4' 및 5' 위치에 존재함); 모노-, 디- 및 트리메틸 (바람직하게 하나 이상의 2',3',4' 및 6' 위치에 존재함); 및 모노- 또는 디-트리플루오로메틸 (바람직하게 하나 또는 양쪽 모두의 3' 및 5' 위치에 존재함)로부터 선택된다. 또한, 한 R3 가 바람직하게 4' 위치의 디알킬아미노이고, 두 알킬이 바람직하게 동일하고 탄소수가 1 내지 4 이며, 다른 R3 는 수소인 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 R3 의 조합은 4'-플루오로, 4'-클로로, 4'-브로모, 2',4'-디플루오로, 2',4'-디클로로, 2',4'-디브로모, 2',4',5'-트리플루오로, 2',4',5'-트리클로로, 3',4'-디플루오로, 3',4'-디클로로, 3',4'-디브로모, 4'-메틸, 2',4'-디메틸, 2',4',6'-트리메틸, 3'-트리플루오로메틸, 3',5'-디트리플루오로메틸, 및 4'-디부틸아미노로부터 선택되고; 각 경우 모든 다른 R3 는 수소이다. 또한 바람직한 R3 조합은 2',4'-디할로 및 3',4'-디할로로부터 선택되고, 여기서 한 할로가 플루오로, 클로로 및 브로모로부터 선택되고, 다른 할로가 상기 세개와는 상이하고; 더욱 바람직하게는 상기 할로 중 하나가 플루오로이고, 모든 다른 R3 가 수소를 갖는다. 가장 바람직한 R3 조합은 4'-클로로, 4'-브로모, 및 2',4'-디클로로로부터 선택되고, 모든 다른 R3 는 수소이다.
본 발명의 화합물의 비제한적인 예는, 식 중, R6 는 메톡시이고, R1 및 R3 는 하기 표에 지시된 바와 같은 (구체화되지 않은 R3 는 모두 수소임), 화학식 2 의 화합물을 포함한다:
| 실시예 | x | R1 | R3 |
| 1 | 0 | 메틸, 메틸 | 수소 |
| 2 | 0 | 메틸, 메틸 | 4'-플루오로 |
| 3 | 1 | 메틸, 메틸 | 4'-클로로 |
| 4 | 0 | 메틸, 메틸 | 4'-브로모 |
| 5 | 0 | 메틸, 메틸 | 2',4'-디플루오로 |
| 6 | 1 | 메틸, 메틸 | 2',4'-디클로로 |
| 7 | 0 | 메틸, 메틸 | 2'-플루오로, 4'-클로로 |
| 8 | 1 | 메틸, 메틸 | 2'-플루오로, 4'-브로모 |
| 실시예 | x | R1 | R3 |
| 9 | 0 | 메틸, 메틸 | 2'-클로로, 4'-플루오로 |
| 10 | 1 | 메틸, 메틸 | 2'-브로모, 4'-플루오로 |
| 11 | 1 | 메틸, 메틸 | 3',4'-디플루오로 |
| 12 | 0 | 메틸, 메틸 | 3',4'-디클로로 |
| 13 | 0 | 메틸, 메틸 | 3'-플루오로, 4'-클로로 |
| 14 | 1 | 메틸, 메틸 | 3'-플루오로, 4'-브로모 |
| 15 | 0 | 메틸, 메틸 | 3'-클로로, 4'-플루오로 |
| 16 | 1 | 메틸, 메틸 | 3'-브로모, 4'-플루오로 |
| 17 | 0 | 메틸, 메틸 | 2',4',5'-트리플루오로 |
| 18 | 0 | 메틸, 메틸 | 4'-메틸 |
| 19 | 1 | 메틸, 메틸 | 2',4'-디메틸 |
| 20 | 0 | 메틸, 메틸 | 3',4'-디메틸 |
| 21 | 1 | 메틸, 메틸 | 2',4',6'-트리메틸 |
| 22 | 1 | 메틸, 메틸 | 3'-트리플루오로메틸 |
| 23 | 0 | 메틸, 메틸 | 3',5'-디-트리플루오로메틸 |
| 24 | 0 | 메틸, 메틸 | 4'-플루오로, 3'-트리플루오로메틸 |
| 25 | 1 | 에틸, 에틸 | 4'-플루오로 |
| 26 | 0 | 에틸, 메틸 | 4'-클로로 |
| 27 | 0 | 에틸, 에틸 | 4'-브로모 |
| 28 | 1 | 에틸, 메틸 | 2',4'-디클로로 |
| 29 | 1 | 에틸, 에틸 | 3'-플루오로, 4'-클로로 |
| 30 | 1 | 에테닐, 에테닐 | 4'-클로로 |
| 31 | 0 | 에테닐, 메틸 | 2',4'-디클로로 |
| 32 | 0 | i-프로필, i-프로필 | 4'-플루오로 |
| 33 | 0 | i-프로필, 메틸 | 4'-클로로 |
| 34 | 1 | i-프로필, i-프로필 | 4'-브로모 |
| 35 | 1 | i-프로필, 메틸 | 2',4'-디클로로 |
| 36 | 0 | i-프로필, i-프로필 | 3'-플루오로, 4'-클로로 |
| 37 | 0 | -CH2-CH=CH2, 메틸 | 4'-플루오로 |
| 38 | 1 | -CH2-CH=CH2,-CH2-CH=CH2 | 4'-클로로 |
| 실시예 | x | R1 | R3 |
| 39 | 1 | -CH2-CH=CH2, 에틸 | 2',4'-디클로로 |
| 40 | 0 | s-부틸, s-부틸 | 4'-클로로 |
| 41 | 1 | 시클로펜틸, 메틸 | 4'-클로로 |
| 42 | 1 | 메틸, 메틸 | 2',4',5'-트리플루오로 |
| 43 | 0 | 메틸, 메틸 | 2',3',4'-트리플루오로 |
| 44 | 0 | 에틸, 에틸 | 2',4',5'-트리플루오로 |
| 45 | 1 | 에틸, 에틸 | 2',3',4'-트리플루오로 |
| 46 | 1 | 이소프로필, 이소프로필 | 2',4',5'-트리플루오로 |
| 47 | 0 | 이소프로필, 이소프로필 | 2',3',4'-트리플루오로 |
| 48 | 0 | 메틸, 메틸 | 4'-디부틸아미노 |
| 49 | 1 | 에틸, 에틸 | 4'-디메틸아미노 |
| 50 | 0 | 이소프로필, 이소프로필 | 4'-디에틸아미노 |
또한, 정제, 투여 등을 위해, 상기 화합물의 염 및 다른 유도체가 사용될 수 있다는 것이 인지되어 있다. 따라서, 그의 약학적 허용가능 염, 수화물 또는 생가수분해성 에스테르, 아미드 또는 이미드가 본 발명의 일부로서 고려된다.
화합물의 제조 방법
본 발명의 화합물을 제조하는데 있어서, 합성 단계의 순서를 목적하는 생성물의 수율을 증가시키기 위해 변화시킬 수 있다. 당업자는 성공적인 합성에 있어, 반응물, 용매 및 온도의 분별 있는 선택이 중요하다는 것을 인지할 것이다. 주제 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질은 공지되어 있거나, 공지의 방법으로 제조되거나, 시판되고 있다.
당업자가 추가의 지시 없이 유기 화합물의 표준 조작을 쉽게 수행할 수 있음이 인지된다. 이는 환원, 산화, 아실화, 치환, 에테르화, 에스테르화, 술폰화 등을 포함하나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 조작의 예는 기준 문헌에서 논의된다.
이미다조-이소퀴놀린 화합물의 제조 과정이 미국 특허 제 3,917,610 호(1975 년 11 월 4 일 허여) 및 미국 특허 제 4,143,143 호 (1979 년 3 월 6 일 허여) 에 개시되었으며, 상기는 모두 여기에서 참고 문헌으로 도입된다.
하기 반응식이 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. 이 반응식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, B 및 n 은 상기에 정의된 바와 같다. 다른 부분에 대한 비통상적인 기호 및 약어는 하기 실시예에서 정의된다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 합성에 관하여 추가로 정보를 제공한다.
전구물질 실시예 1
무수 DMF (300ml) 중 NaH (6.5g, 0.162mol, 헥산으로 2 회 세척함) 의 현탁 용액을 얼음/아세톤 바스 (bath: 바스 온도 -15℃) 중에서 냉각시켰다. 고체 이미다졸 (10g, 0.145mol) 을 일부 소량으로 첨가하고, 혼합물을 실온 (r.t.) 에서 0.5 시간 교반시켰고; 용액이 맑아졌다. SEM-Cl (25g, 0.150mol) 을 시린지 펌프로 실온에서 1 시간에 걸쳐 적가하였고; 첨가동안 NaCl 이 침전화되었다. 혼합물을 실온에서 약 1 시간 교반시켰다. 반응의 진행을 TLC (CH2Cl2/MeOH, 9:1)로 모니터하였다. H2O (10ml) 를 조심스럽게 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 Et2O (200ml) 에 용해시키고, H2O (4×50ml), 염수 (50ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공에서 증발시켜 화합물 A 를 오렌지색 액체로서 수득하였다.
전구물질 실시예 2
건조 THF (75ml) 중 SEM-보호된 이미다졸 A (1.48g, 7.50mmol) 의 용액에,n-BuLi (헥산 중 1.6M) (6ml, 9.60mmol) 을 아르곤 하 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 30 분 교반하였다. 이어서, THF (2ml) 중 페닐 디술피드 (2.1g, 9.60mmol) 를 적가하였다. 상기 첨가 후, 건조 얼음/아세톤 바스를 얼음 바스로 대체하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 시간, 이어서 실온에서 1 시간 교반시켰다. 진행을 TLC (CH2Cl2/MeOH, 9:1) 로 모니터하였다. H2O (5ml) 를 첨가하여 반응을 퀀칭시킨다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 Et2O (200mL) 에 용해시키고, 5% NaHCO3(3×20mL), 염수 (20mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시키고, 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/EtOAc 3:1) 로 정제하여 B 를 황색 오일로서 수득하였다.
전구물질 실시예 3
3-클로로퍼벤조산 (MCPBA, 80-85%)(17.03g, 78.9mol) 을 무수 CH2Cl2(160mL) 중 SEM-보호된 2-페닐술피드 이미다졸 B (9.71g, 31.6mmol) 의 용액에 첨가하고, 반응물을 아르곤하 실온에서 15 시간 교반시켰다. 진행을 TLC (헥산/EtOAc, 3:1) 로 모니터하였다. 소듐 티오술페이트(3.9g) 을 첨가하여 과량의 MCPBA 를 제거하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 5% Na2CO3(3×150mL), 염수 (150mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공에서 증발시키고, 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/EtOAc 3:1) 로 정제하여 C 를 연황색 오일로서 수득하였다.
전구물질 실시예 4
무수 THF (250mL) 중 SEM-보호된 2-페닐술폰 이미다졸 C (8.61g, 25.4mmol)의 용액에, 아르곤하 -78℃ 에서 n-BuLi (헥산 중 1.6M) (19.0mL, 30.0mmol) 을 시린지 펌프로 적가하고; 용액을 -78℃ 에서 30 분간 교반하였다. 트리부틸틴 클로라이드 (6.9mL, 25.4mmol) 을 시린지 펌프로 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반시켰다. 진행을 TLC (헥산/EtOAc, 9:1) 로 모니터하였다. H2O (30mL) 를 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르 (550mL) 에 용해시키고, 포화 NH4Cl (3×150mL), 염수 (150mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공에서 증발시키고, 크로마토그래피 (실리카겔, 그래디언트: 헥산 (500mL), 헥산/EtOAc 50:1; 헥산/EtOAc 12:1) 로 정제하여 D 를 맑은 오일로서 수득하였다.
전구물질 실시예 5
Pd(PPh3)4(0.0177g, 0.015mmol) 을, 실온에서 무수 디옥산 (4.0mL) 중 스태닐이미다졸 (stannylimidazole) D (0.51g, 0.80mmol), 4,5-디메톡시-2-(2-히드록시에틸)페닐 브로마이드 E (0.33g, 1.1mmol) 및 LiCl (0.087g, 2.1mmol) 의 용액에 첨가하였다. 약간의 라디칼 스케빈져 (scavenger) 의 결정 (~2mg), 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀을 첨가하고, 아르곤하에서 5 시간 가열하여 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 에테르 및 포화 KF 수용액 (10mL) 의 1:1 혼합물로 15 시간처리하였다. 진행을 TLC (헥산/EtOAc, 3:1) 로 모니터하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 에테르 세정하였다. 여액을 물 (3×12mL), 염수 (3×12mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공에서 증발시키고, 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/EtOAc, 2:3) 로 정제하여 F 를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
전구물질 실시예 6
디클로로메탄 (200mL) 중 F (2.2g, 4.24mmol) 및 Et3N (886㎕) 의 용액에, 질소 대기하 0℃ 에서, 메틸술포닐 클로라이드 (MsCl, 492㎕) 를 0.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온으로 가온하고 1 시간 교반시켰다. TLC (EtOAc:헥산, 1:1) 을 사용하여 반응을 모니터하였고; 이는 한 반응기 내에서 MsO-에스테르 형성 및 SEM-분열, 이어서 고리 닫힘이 발생함을 나타냈다. 혼합물을 CH2Cl2(25mL) 로 희석시키고, 냉 수성 HCl (0.5N), 수성 NaHCO3, H2O, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매의 여과 및 증발로 황색 고체를 수득하였다. 제조용 HPLC (preparative HPLC) (EtOAc:헥산, 1:1 내지 1:0 의 그래디언트) 를 사용한 정제로 생성물 G (1.3g) 을 제공하였다.
본 발명의 화합물 실시예 Ⅰ
자석 교반 막대, 아르곤 입구 및 고무 마개 (septum) 가 장착된 25mL 1 목 둥근 바닥 플라스크에서, 아르곤 대기하 무수 THF 중 1-메틸-1-페닐-에틸아민 (H) (164mg, 1.2mmol) 을 0℃ 로 냉각시켰다. 헥산 중 nBuLi (0.5mL, 2.4M) 를 상기 용액에 서서히 첨가하였다. 반응물이 연황색으로 변했다. 45 분간 교반 후, THF (1mL) 중 화합물 G (150mg, 0.405mmol) 를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 추가로 가열하여 12 시간 교반시켰다. TLC (CH2Cl2:CH3OH, 99:1) 는 반응의 완결을 나타냈다. 용액을 MeOH 로 퀀칭시키고 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 CH2Cl2에 재용해시키고, 수성 NaHCO3(5%), H20, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 고 진공에서 증발시켜 임의의 과량의 아민 H 를 제거한 후, 조생성물을 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1) 로 정제하여 본 발명의 화합물 J 를 제공하였다.
본 발명의 화합물 실시예 Ⅱ
25mL 1 목 둥근 바닥 플라스크에서, 아르곤 대기하의 무수 THF (10mL) 중 화합물 J (181mg, 0.5mmol) 를 0℃ 로 냉각시키고, 이어서, 헥산으로 예비 세척된 NaH (18mg) 를 헥산 중 현탁액으로서 용액에 첨가하였다. 15 분간 교반 후, THF (0.5mL) 중 메틸 요오다이드 (71mg, 0.5mmol) 를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 추가로 가열하여 2 시간 환류시켜 반응을 완결시켰다. 용액을 MeOH 로 퀀칭하고 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 CH2Cl2에 재용해시키고, 수성 NaHCO3(5%), H20, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 조생성물을 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 95:5) 로 정제하여 본 발명의 화합물 P 를 제공하였다.
전구물질 실시예 7
N-브로모숙신이미드 (NBS) 고체 (98mg, 0.26mmol) 을, 15 mL 의 CCl4중 화합물 G (0.5 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 라디칼 개시제 벤조일 퍼옥시드 (2몰%) 를 이어서 첨가하였다. 플라스크를 90 ℃ 오일 바스에 놓았다. 10 분 교반 후, 반응을 완결시켰다. 셀라이트 패드를 통과시켜 혼합물을 여과시키고, 여액을 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 크로마토그래피 (EtOAc:헥산, 1:3 내지 1:1) 로 정제하여 화합물 K 를 산출하였다.
전구물질 실시예 8
7mL 무수 톨루엔 중 K (0.22mmol) 및 Pd(PPh3)4(13mg, 0.056mmol) 의 용액에 페닐트리부틸틴 (0.26mmol) 및 약간의 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 결정 (~2mg) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하 110℃ 에서 6시간 환류시켜 반응을 완결시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 1-2mL 의 에틸 아세테이트 (EtOAc) 로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 물, 이어서 염수로 세척하고, CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고 여과시켰다. 여액을 3mL 의 30% 수성 KF 로 실온에서 2 시간 처리하였다. 고체를 여과제거하였다. 여액을 CH2Cl2로 희석시키고, 물, 30% 수성 NH4OH (3X), 염수로 세척하고, EtOAc 로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켜 조생성물을 산출하였다. 크로마토그래피 정제 (실리카겔, EtOAc:헥산, 1:1 내지 1:0) 로 화합물 L 을 산출하였다.
본 발명의 실시예 Ⅲ
자석 교반 막대, 아르곤 입구 및 고무 마개가 장착된 25mL 1 목 둥근 바닥플라스크에서, 아르곤 대기하 무수 THF 중 (1-메틸-1-페닐-에틸아민) (M) (1.2mmol) 을 0℃ 로 냉각시킨다. 헥산 중 nBuLi (0.5mL, 2.4M) 를 상기 용액에 서서히 첨가한다. 반응물이 연황색으로 변했다. 45 분간 교반 후, THF (1mL) 중 화합물 L (180mg, 0.405mmol) 를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 추가로 가열하여 12 시간 환류시켜 반응을 완결시킨다. 용액을 MeOH 로 퀀칭시키고 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 CH2Cl2에 재용해시키고, 수성 NaHCO3(5%), H20, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 고 진공에서 증발시켜 과량의 아민 M 을 제거한 후, 조생성물을 크로마토그래피로 정제하여 본 발명의 화합물 N 을 제공하였다.
본발명의 조성물
본 발명의 조성물은 하기 a) 및 b) 를 포함한다:
a) 안전 유효량의 본 발명의 화합물; 및
b) 약학적 허용가능 부형제.
전형적으로, 상기 조성물은 여러 부형제를 포함한다. 또한 상기는 본 발명의 화합물의 활성을 실질적으로 방해하지 않는 다른 활성 화합물을 임의로 포함할 수도 있다.
본 발명의 조성물은, 예를 들어, 경구투여, 직장투여, 극소투여 또는 비경구투여용으로 적합한, 임의의 다양한 형태일 수 있다. 본 발명의 조성물은 바람직하게 단위 투약 형태 (unit dosage form) 로 제공된다. 여기서 사용되는, "단위 투약 형태" 는, 양호한 치료에 따라 1회 투약에 있어서, 인간 또는 하급 동물 대상체에 투여하기 적합한 양의 주제 화합물을 함유하는 조성물이다.
여기서 사용되는 주제 화합물의 "안전 유효량" 은 수용체에 있어서 치료되는 증상 및/또는 상태에 현저한 양성 변형을 유도할만큼 충분히 다량이지만, 수용체에 있어서 심각한 부작용 (독성, 자극 또는 알러지성 반응)을 피할 수 있을 정도의 충분히 소량인, 적당한 혜택/위험의 비를 갖는 균형잡힌 양이다. 안전 유효량은 치료되는 특수한 상태, 환자의 연령 및 신체 상태, 치료 기간, 병용 치료의 속성 (있는 경우), 사용되는 특정 투약 형태, 및 사용되는 투약 요법과 같은 요인들로 변화될 수 있다.
여기서 사용되는 "약학적 허용가능 부형제" 는, 사용되는 본 발명의 화합물의 물리적 및 화학적 특성과 상용 가능하고, 인간 또는 하급 동물에의 투여에 적합하도록 충분히 고순도이고 충분히 저독성인, 생리적으로 불활성이고, 약리적으로 비활성인 성분들을 포함한다. 여기서 사용되는 "상용 가능" 이라는 용어는, 통상의 사용 조건하에서, 화합물의 약학적 효능을 실질적으로 감소시키는 어떠한 상호작용도 존재하지 않는 방식으로, 주제 조성물의 부형제 서로 및 본 발명의 화합물과 뒤섞일 수 있다는 것을 의미한다.
목적하는 특정 투여 경로에 의존하여, 당해 기술에서 공지된 다양한 약학적 허용가능 부형제가 사용될 수 있다. 부형제는 중합체, 수지, 가소제, 충전제, 결합제, 윤활제, 글리단트 (glidant), 붕해제, 용매, 공용매, 완충 시스템, 계면 활성제, 방부제, 감미료, 향미료, 및 염료 또는 안료를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 주제 화합물과 함께 사용되는 부형제의 양은, 주제 화합물의 단위 투약 당, 투여 물질의 실제량을 제공하기에 충분하다.
약학적 허용가능 부형제로 사용 가능한 물질의 수가지 예는, 락토오스, 덱스트로스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당분; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 그의 유도체; 포비돈 및 카르보머와 같은 중합체; 분말 트래거캔스 (tragacanth); 잔탄, 구아 및 아카시아와 같은 검; 몰트; 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크와 같은 고형 윤활제; 칼슘 포스페이트 및 칼슘 술페이트와 같은 무기 충전제; 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 소듐, 및 미세결정 셀룰로오스와 같은 붕해제; 젤라틴, 왁스 및 셀룰로오스 유도체와 같은 캡슐화 및 코팅재; 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 오브로마(obroma)유와 같은 식물유; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 알긴산; Tweens, 알킬 술페이트염, 지방산염, 수크로스 에스테르와 같은 계면 활성제; 에틸 올레에이트; 착색제; 향미료; 정제화제; 안정화제; 항산화제; 방부제; 에탄올, 발열원 제거수와 같은 용매; 등장성 염류용액; 인산, 타르타르산, 시트르산 및 아세트산과 같은 완충 용액, 및 그들의 소듐, 포타슘 및 암모늄염이다.
본 발명의 바람직한 조성물은 경구 투약 형태이다. 여기서 사용되는 "경구 투약 형태" 라는 용어는, 개인의 입에서 위장관을 통해 조성물을 전달함으로써, 개인에게 전신적으로 투여되는 것이 의도되는 임의의 약학적 조성물을 의미한다. 코팅되거나 비코팅된 정제, 및 경질 또는 연질 젤 캡슐과 같은 경구 단위 투약 형태가 바람직하다. 주제 경구 단위 투약 형태 조성물은 바람직하게 약 4mg 이상, 더욱 바람직하게는 약 20mg 이상, 더 더욱 바람직하게는 약 100mg 이상이고, 바람직하게는 약 1000mg 이하, 더욱 바람직하게는 약 500mg 이하, 더 더욱 바람직하게는 약 250mg 이하의 주제 화합물을 함유한다. 주제 경구 투약 형태 조성물은 바람직하게 약 1% 이상, 더욱 바람직하게 약 10% 이상이고, 바람직하게 약 70% 이하, 더욱 바람직하게 약 40% 이하의 주제 화합물을 함유하고; 바람직하게 약 30% 이상, 더욱 바람직하게 약 60% 이상이고, 바람직하게 약 99% 이하, 더욱 바람직하게 약 90% 이하의 약학적 허용가능 부형제를 함유한다.
또한, 비경구 투약 형태도 바람직한 본 발명의 조성물이다. 여기에서 사용되는 "비경구 투약 형태" 는, 정맥주사, 근육주사, 복막주사 또는 경피주사로써 용액 또는 에멀젼을 개인의 순환계에 전달하기 위해, 개인의 피부를 관통함으로써 활성 성분을 함유하는 용액 또는 에멀젼의 전달을 통해 인간 또는 하급 동물에게 전신적으로 투여되는 것이 의도되는 임의의 약학적 조성물을 의미한다. 주제 비경구 단위 투약 형태 조성물은 바람직하게 약 1mg 이상, 더욱 바람직하게는 약 6mg 이상, 더 더욱 바람직하게는 약 30mg 이상이고, 바람직하게는 약 400mg 이하, 더욱 바람직하게는 약 100mg 이하, 더 더욱 바람직하게는 약 40mg 이하의 주제 화합물을 함유한다. 주제 비경구 투약 형태 조성물은 바람직하게 약 1% 이상, 더욱 바람직하게 약 5% 이상이고, 바람직하게 20% 이하, 더욱 바람직하게 10% 이하의 주제 화합물을 포함하고; 바람직하게 약 80% 이상, 더욱 바람직하게 약 90% 이상이고, 바람직하게 약 99% 이하, 더욱 바람직하게 약 95% 이하의 약학적 허용가능 부형제를 함유한다. 또한, 주사용 투약은 건조 또는 동결 건조된 형태로 제조될 수 있다. 상기 형태는 투약 형태의 조제에 따라 물, 염류 용액 또는 완충 용액으로 재구성될 수 있다. 상기 형태는 더욱 용이한 취급을 위해, 개별 투약 또는 다중 투약 형태로 포장될 수 있다. 동결 건조되거나 건조된 조제가 사용되는 경우, 재구성된 투약 형태는 바람직하게 등장성이고 생리적으로 상용 가능한 pH 이고, 본 단락에서 이미 지시된 양 및 백분율로 주제 화합물 및 부형제를 포함한다.
화합물을 사용하는 처리 방법
주제 화합물은, 하나 이상의 심혈관 활성, 염증성 메카니즘, 종양학, 및 세포로부터의 단백질 수송 조절과 관련되는 것으로 공지된 과정에서 약리적 활성을 나타내왔다. 본 발명은 하나 이상의 하기 질병 또는 장애의 치료적 또는 예방적 처리를 위해 본 발명의 상기 화합물을 사용하는 방법을 포함한다: 충혈성 심부전증, 부정맥, 저혈압, 심장 재관류(reperfusion) 손상, 동맥 경화증, 재협착 (restenosis), 혈관긴장 (vascular tone), 박테리아 감염, 암, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 건선, 편두통, 비충혈(nasal congestion), 알러지성 반응, 류마티스 관절염 및 골다공증. 상기 방법은 상기 처리 또는 예방을 필요로 하는 인간 또는 하급 동물에 안전 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물의 바람직한 경구 투여를 위해, 바람직하게 약 0.1mg/kg 이상, 더욱 바람직하게는 약 0.5mg/kg 이상, 더 더욱 바람직하게는 약2mg/kg 이상이고, 바람직하게는 약 20mg/kg 이하, 더욱 바람직하게는 약 5mg/kg 이하, 더 더욱 바람직하게는 약 2mg/kg 이하의 주제 화합물이 인간 또는 하급 동물에게, 바람직하게는 하루에 약 1 회 이상, 더욱 바람직하게는 약 2 회 이상, 바람직하게는 약 4 회 이하, 더욱 바람직하게는 약 2 회 이하로 투여된다. 상기 일일 경구 투여를 사용하는 처리 기간은 치료되는 질병 또는 장애에 의존하고; 바람직하게는 1일 이상, 더욱 바람직하게는 3일 이상, 더 더욱 바람직하게는 약 7일 이상이고, 바람직하게는 5 년 이하, 더욱 바람직하게는 60일 이하, 더 더욱 바람직하게는 15 일 이하이다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물의 바람직한 비경구 투여를 위해, 바람직하게 약 0.04mg/kg 이상, 더욱 바람직하게는 약 0.2mg/kg 이상, 더 더욱 바람직하게는 약 1mg/kg 이상이고, 바람직하게는 약 10mg/kg 이하, 더욱 바람직하게는 약 4mg/kg 이하, 더 더욱 바람직하게는 약 1mg/kg 이하의 주제 화합물을, 바람직하게는 하루에 약 1 회 이상, 더욱 바람직하게는 약 2 회 이상, 바람직하게는 약 4 회 이하, 더욱 바람직하게는 약 2 회 이하로 인간 또는 하급 동물에게 투여한다. 상기 일일 비경구 투여를 사용하는 처리 기간은, 치료되는 질병 또는 장애에 의존하고; 바람직하게는 약 1일 이상, 더욱 바람직하게는 약 3일 이상, 더 더욱 바람직하게는 약 7일 이상이고, 바람직하게는 약 60일 이하, 더욱 바람직하게는 약 20일 이하, 더 더욱 바람직하게는 약 5 일 이하이다.
본 발명의 특정 구현예가 기술되었으나, 본 발명의 다양한 변경 빛 변형이 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않고 행해질 수 있다는 것이 당업자에게는 명백할 것이다. 첨부된 청구범위에서, 본 발명 범위내의 그러한 변형 모두가 포함되는 것이 의도된다.
Claims (10)
- 하기 화학식을 갖는 화합물 및 그의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체; 그의 약학적 허용가능 염, 수화물, 또는 생가수분해성 에스테르, 아미드 또는 이미드:[식 중,(a) 각 R1 은 수소, 알킬, 아릴 및 복소환으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게 각 R1 은 수소; 선형, 분지형 및 환형 알카닐 및 알케닐; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;(b) R2 는 수소, 알킬, 알킬아실, 아릴아실, 알킬술포닐 및 아릴술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 각 R2 는 수소; 선형, 분지형 및 환형 알카닐 및 알케닐; 알킬아실, 및 페닐아실로 이루어진 군으로부터 선택되고;(c) 각 R3 는 수소, 할로, 알킬, 아릴, 복소환, 니트로, 시아노, 및 비치환되거나 알킬- 또는 아릴- 또는 복소환-치환된 히드록시, 티오, 아미노, 아미드, 포르밀 (아실), 카르복시, 및 카르복사미드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 두 R3 는 함께 R3 가 부착되어 있는 페닐의 인접 탄소에 부착된 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이; 바람직하게는 각 R3 는 수소, 할로, 알킬, 아릴, 복소환, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아미드, 알킬아미드, 아릴아미드, 포르밀, 알킬아실, 아릴아실, 카르복시 및 그의 알킬 및 아릴 에스테르 및 아미드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 바람직하게는 두 R3 는 함께 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이고, 그들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 시클로알킬, 아릴 또는 복소환 고리이고;(d) R4 는 수소, 할로, 알킬, 아릴, 복소환, 및 카르복시 및 그의 알킬 및 아릴 에스테르 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고;(e) 각 R5 는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;(f) 각 R6 는 수소, 할로, 알킬, 아릴, 복소환, 니트로, 시아노, 및 비치환되거나 알킬- 또는 아릴- 또는 복소환-치환된 히드록시, 티오, 아미노, 아미드, 술폰아미드, 포르밀, 카르복시, 및 카르복사미드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 두 R6 는 함께 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이거나, 인접 탄소에 결합되어 있는 R5 및 R6 는 함께 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이고; 바람직하게는 각 R6 는 수소, 할로, 알킬, 아릴, 복소환, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아미드, 알킬아미드, 아릴아미드, 술폰아미드, 알킬술폰아미드, 아릴술폰아미드, 포르밀, 알킬아실, 아릴아실, 카르복시 및 그의 알킬 및 아릴 에스테르 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 바람직하게는 두 R6 는 함께 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이고, 그들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 시클로알킬, 아릴 또는 복소환 고리이고;(g) B 는 없거나 -C(R7)=C(R7)- 이고;(h) B 가 없으면, n 은 0 내지 약 3 의 정수이고, 그렇지 않으면 n 은 0 내지 약 1 이고;(i) 각 R7 은 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게 각 R7 은 수소 또는 탄소수 1 내지 약 4 의 알킬이고;바람직하게 R2, R4 및 두 R5 는 수소임].
- 제 1 항에 있어서,(a) 각 R1 은 독립적으로 비치환 C1-C5선형, 또는 C3-C5분지형 또는 환형 알카닐; 또는 1 개의 이중 결합을 갖는, 비치환 C2-C5선형, 또는 C3-C5분지형 또는 환형 알케닐이고;(b) R2 는 수소; 비치환 C1-C5선형, 또는 C3-C5분지형 또는 환형 알카닐; 또는, 1 개의 이중 결합을 갖는, 비치환 C2-C5선형, 또는 C3-C5분지형 또는 환형 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;(c) 각 R3 는 수소, 할로, C1-C4알킬, 티오, C1-C4알킬티오, C1-C4모노- 또는 디알킬아미노, C1-C4알킬아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;(d) R4 는 수소, 할로, C1-C4알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;(e) 두 R5 는 수소이고;(f) 1 개의 R6 는 알콕시, 알킬티오, 모노알킬아미노, 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 그의 알킬 부분은 포화되거나 불포화되고, 1 내지 약 4 의 탄소수를 갖고; 다른 R6 는 수소, 알콕시, 알킬티오, 모노알킬아미노, 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 그의 알킬 부분은 포화되거나 불포화되고, 1 내지 약 4 의 탄소수를 갖거나; 두 R6 의 알킬 부분이 연결되어 탄소수 1 내지 약 4 의 알킬렌 부분을 형성하고, 바람직하게는 두 R6 가 C1-C4알콕시 또는 C1-C4알킬티오이고;(g) 1 개 이하의 R7 은 수소 이외의 것이며; 바람직하게 모든 R7 은 수소인 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 두 R6 가 메톡시인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, B 가 없고, n 은 1 또는 2 인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, B 가 -C(R7)=C(R7)- 이고, n 은 0 인 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 1 내지 3 개의 R3 가 F, Cl 및 Br 로부터 독립적으로 선택되고, 나머지는 수소이거나; 1 내지 3 개의 R3 가 비치환된 메틸이고, 나머지는 수소이거나; 1 또는 2 개의 R3 가 트리플루오로메틸이고, 나머지는 수소인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, 두 R1 이 메틸인 화합물.
- 하기 (a) 및 (b) 를 포함하는 조성물:(a) 안전 유효량의 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물; 및(b) 약학적 허용가능 부형제.
- 안전 유효량의 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 또는 하급 동물 대상체에서, 비충혈(nasal congestion), 편두통, 심장 부정맥, 심장 재관류(reperfusion) 손상, 충혈성 심부전증 또는 저혈압의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물의 용도.
- 안전 유효량의 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 또는 하급 동물 대상체에서, 골다공증, 류마티스 관절염, 알러지성 반응, 재협착(restenosis), 혈관긴장 (vascular tone), 암, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 건선, 및 박테리아 감염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 세포 단백질 수송으로 야기되는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물의 용도.
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