KR20020005769A - 메탈로프로테이나제의 억제제 - Google Patents

메탈로프로테이나제의 억제제 Download PDF

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Abstract

R2 위치에 헤테로시클릴알킬 치환기를 갖는 하기 화학식 I의 아릴피페라진은 메탈로프로테이나제 억제제로서 유용하며, 특히 MMP13 억제제로서 유용하다:
화학식 I

Description

메탈로프로테이나제의 억제제{INHIBITORS OF METALLOPROTEINASES}
본 발명의 화합물은 1종 이상의 메탈로프로테이나제 효소의 억제제이다. 메탈로프로테이나제는 최근 수년간 그 수가 급격하게 증가한 프로테이나제(효소)의 상과(superfamily)이다. 구조 및 기능적 고찰을 근거로 하여, 이들 효소는 문헌[N. M Hooper, (1994)FEBS Letters, 354:1-6]에 기술된 바와 같이 과(family) 및 아과(subfamily)로 분류되었다. 메탈로프로테이나제의 예로는 콜라게나제(MMP1, MMP8, MMP13), 젤라티나제(MMP2, MMP9), 스트로멜리신(MMP3, MMP10, MMP11), 마트릴리신(MMP7), 메탈로엘라스타제(MMP12), 에나멜리신(MMP19), MT-MMP(MMP14, MMP15, MMP16, MMP17)과 같은 모질 메탈로프로테이나제(MMP); TNF 전환 효소(ADAM10 및 TACE)와 같은 세크레타제 및 쉐다제를 포함하는 레프롤리신, 아다말리신 또는 MDC 과; 프로콜라겐 가공 프로테인아제(PCP)와 같은 효소를 포함하는 아스타신 과; 및 아그레카나제, 엔도텔린 전환 효소 과 및 안지오텐신 전환 효소 과와 같은 기타 메탈로프로테이나제를 들 수 있다.
메탈로프로테이나제는 배 발생과 같은 조직 리모델링, 뼈 형성 및 월경 기간중의 자궁 리모델링을 포함하는 과다한 생리학적 질환 과정에 중요한 것으로 추정된다. 이것은 콜라겐, 프로테오글리칸 및 피브로넥틴과 같은 광범위한 모질 기질을 분해하는 메탈로프로테이나제의 능력에 기초한다. 메탈로프로테이나제는 또한 종양 괴사 인자(TNF)와 같은 생물학적으로 중요한 세포 매개체의 가공 또는 분비; 및 저친화성 IgE 수용체 CD23[더 완전한 리스트를 원하면 N.M. Hooper 등, (1997),Biochem J., 321:265-279를 참조할 것]과 같은 생물학적으로 중요한 멤브레인 단백질의 번역후 단백질 분해 가공 또는 쉐딩(shedding)에 중요한 것으로 추정된다.
메탈로프로테이나제는 많은 질환 상태와 관련되어 있다. 1종 이상의 메탈로프로테이나제의 활성 억제는 이들 질환 상태, 예를 들면 관절의 염증(특히, 류마티스 관절염, 골관절염 및 통풍), 위장관의 염증(특히, 염증성 장 질환, 궤양성 장염 및 위염), 피부 염증(특히, 건선, 습진, 피부염)과 같은 다양한 염증성 및 알레르기성 질환; 종양 전이 또는 침입; 골관절염과 같은 세포외 모질의 비조절성 퇴행과 관련된 질환; 골 흡수성 질환(예, 골연증 및 파겟 병); 이상 혈관형성과 관련된 질환; 당뇨병, 치주 질환(예, 치은염), 각막 궤양, 피부 궤양, 수술후 상태(예, 결장 문합) 및 피부 상처 치유와 관련된 강화된 콜라겐 리모델링; 중추신경계 및 말초신경계의 탈수초 질환(예, 다발성 경화증); 알츠하이머 병; 및 재협착증 및 죽상 경화증과 같은 심혈관계 질환에서 관찰되는 세포외 모질 리모델링에 매우 유리할 수 있다.
다수의 메탈로프로테이나제 억제제가 공지되어 있고, 다른 부류의 화합물은 다양한 메탈로프로테이나제를 억제하는 효능과 선택성의 정도가 다를 수 있다. 본발명자들은 메탈로프로테이나제의 억제제이고, 특히 MMP-13을 억제하는 데 유리한 새로운 부류의 화합물들을 발견하였다. 본 발명의 화합물은 유리한 효능 및/또는 약물 동력학적 특성을 갖는다.
MMP13(즉, 콜라게나제 3)은 처음에 유방암으로부터 유래된 cDNA 라이브러리로부터 클로닝되었다[J. M. P. Freije 등(1994),Journal of Biological Chemistry, 269(24):16766-16773]. 다양한 조직으로부터 얻은 RNA의 PCR-RNA 분석 결과에 따르면, MMP13 발현은 유방 섬유선종, 정상 또는 휴지 유선, 태반, 간, 난소, 자궁, 전립선 또는 이하선에서, 또는 유방암 세포주(T47-D, MCF-7 및 ZR75-1)에서 발견되지 않았기 때문에 이것은 유방 암종으로 제한되었다. 이러한 관찰 이후에, MMP13은 변형 상피 각질 세포[N. Johansson 등, (1997)Cell Growth Differ.8(2): 243-250], 편평상피 세포암[N. Johansson 등, (1997),Am. J. Pathol.151(2): 499-508] 및 상피 종양[K. Airola 등, (1997),J. Invest. Dermatol109(2): 225-231]에서 검출되었다. 이러한 결과는 MMP13이 변형 내피 세포에 의해 분비되고, 특히 침입성 유방암 병소 및 피부 발암의 악성 표피 성장에서 관찰되는 바와 같이 전이와 관련된 세포외 모질 퇴행 및 세포-모질 상호작용에 연관될 수 있다.
최근 발표된 데이타에 따르면, MMP13이 다른 연접 조직의 교체에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, MMP13의 기질 특이성과 일치되고 타입 II 콜라겐 분해[P. G. Mitchell 등, (1996),J. Clin. Invest.97(3): 761-768; V. Knauper 등, (1996)The Biochemical Journal271: 1544-1550]를 우선하는, MMP13은 주요 골화 및 골격 리모델링 과정[M. Stahle-Backdahl 등, (1997)Lab. Invest.76(5): 717-728; N. Johansson 등, (1997)Dev. Dyn.208(3): 387-397] 동안 류마티스 및 골관절염과 같은 파괴성 관절 질환[D. Wernicke 등(1996) J. Rheumatol. 23: 590-595; P. G. Mitchell 등(1996)J. Clin. Invest.97(3): 761-768; O. Lindy 등(1997)Arthritis Rheum40(8): 1391-1399]에서, 그리고 히프 제위치의 무균 산만 과정[S. Imai 등, (1998)J. Bone Joint Surg. Br.80(4):701-710] 동안 역할을 하는 것으로 가정되었다. MMP13은 만성 염증성 점막 인체 치은 조직의 상피에 편재화되기 때문에, 이것은 또한 만성 성인 치주염[V. J. Uitto 등, (1998)Am. J. Pathol152(6): 1489-1499] 및 만성 상처의 콜라겐 모질의 리모델링[M. Vaalamo 등, (1997)J. Invest. Dermatol.109(1):96-101]과 연관되어 있다.
MMP9(젤라티나제 B; 92kDa 타입IV 콜라게나제; 92kDa 젤라티나제)는 1989년에 최초로 정제되고, 이후 클로닝되어 서열결정화된 분비 단백질이다[S. M. Wilhelm 등, (1989)J. Biol Chem.264(29): 17213-17221.J. Biol Chem.의 수정판 (1990) 265(36):22570]. MMP9에 대한 최근 리뷰는 이 프로테아제에 대한 상세 정보와 참고문헌에 대한 뛰어난 출처를 제공한다[T. H. Vu & Z. Werb(1998)(Matrix Metalloproteinases, 1998, W. C. Parks & R. P. Mecham 편저, pp115-148, Academic Press, ISBN 0-12-545090-7]. 다음의 요지는 T. H. Vu & Z. Werb(1998)의 리뷰에서 발췌하였다.
MMP9의 발현은 주로 영양배엽세포, 파골세포, 호중구 및 대식세포를 비롯한 몇몇 세포 타입으로 제한된다. 그러나, 이것의 발현은 상기 세포들을 성장 인자또는 사이토카인에 노출시키는 것을 포함하여, 몇가지 매개체에 의해 동일 세포 및 다른 세포 타입에서 유래될 수 있다. 이들은 염증 반응을 개시하는 것과 종종 연관된 동일한 매개체이다. 다른 분비 MMP와 마찬가지로, MMP9은 비활성 프로-효소로서 방출되어, 이후 분해되어 효소적으로 활성인 효소를 형성한다. 생체내에서 이러한 활성화에 요구되는 프로테아제는 알려져 있지 않다. 활성 MMP9 대 비활성 효소의 균형은 TIMP-1(메탈로프로테이나제의 조직 억제제-1, 자연적으로 생성되는 단백질)과의 상호작용에 의해 생체내에서 더 조절된다. TIMP-1은 MMP9의 C-말단 영역에 결합하여, MMP9의 촉매 영역을 억제한다. 프로MMP9의 유도 발현의 균형, 활성 MMP9로의 프로MMP9의 분해 및 TIMP-1의 존재가 함께, 국부 위치에 존재하는 촉매 활성 MMP9의 양을 결정한다. 단백질 분해 활성인 MMP9은 젤라틴, 엘라스틴, 및 천연 타입 IV 및 타입 V 콜라겐을 포함하는 기질을 공격하고, 이것은 천연 타입 I, 콜라겐, 프로테오글리칸 또는 라미닌에 대한 활성이 없다.
다양한 생리학적 및 병리학적 과정에서 MMP9에 대한 데이타 함축 역할의 성체가 있었다. 생리학적 역할은 배 이식의 초기 단계에서 자궁 상피를 통한 배 영양배엽세포의 침입; 뼈의 성장 및 발생에서의 몇가지 역할; 및 맥관 구조로부터 조직으로 염증 세포의 이동을 포함한다. MMP9 발현 증가가 특정 병리학적 상태에서 관찰됨으로써, 관절염, 종양 전이, 알츠하이머, 다발성 경화증, 및 심근 경색과 같은 급성 관상 상태를 초래하는 죽상경화증에서의 플라크 파열과 같은 질환 과정에 MMP9를 연루시킨다.
본 발명은 메탈로프로테이나제 억제에 유용한 화합물, 특히 이들을 함유하는 약학 조성물 및 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제1 양태에서, 본 발명자들은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
상기 식 중,
고리 B는 고리 원자가 12개 이하이고, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬 고리이거나; 대안적으로 고리 B는 비페닐일 수 있으며; 고리 B는 탄소 원자 알파를 갖는 고리 B의 2번 위치를 X2에 연결하는 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시 쇄에 의해 고리 A에 임의로 연결될 수 있고;
각 R3는 수소, 할로겐, NO2, COOR(여기서, R은 수소 또는 C1-6알킬임), CN, CF3, C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -SO-C1-6 알킬, -SO2-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C10 이하의 아릴옥시 중에서 선택되고, n은 1, 2 또는 3이며,
P는 -(CH2)n-(여기서, n=0, 1, 2)이거나, 또는 P는 탄소 원자수가 6개 이하인 알켄 또는 알킨 쇄로서; X2가 C인 경우, P는 -Het-, -(CH[R6])n-Het-, -Het-(CH[R6])n- 또는 -Het-(CH[R6])n-Het-(여기서, Het는 -CO-, -S-, SO-, -SO2, -NR6-, 또는 -O- 중에서 선택되고, n은 1 또는 2임)일 수 있거나, 또는 P가 -CO-N(R6)-, -N(R6)-CO-, -SO2-N(R6)- 및 -N(R6)-SO2- 중에서 선택될 수 있으며, R6는 수소, C1-6 알킬, C10 이하의 아랄킬 또는 C9 이하의 헤테로알킬이고;
고리 A는 5-7원 지방족 고리이고, 임의 치환된 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시에 의해 임의로 모노치환 또는 디치환될 수 있으며, 각 치환기는 할로겐, C1-6 알킬 또는 옥소기 중에서 독립적으로 선택되며;
X1 및 X2는 N 및 C 중에서 독립적으로 선택되는데, 고리 A 상의 고리 치환기는 바람직하게는 고리 질소 원자에 인접한 옥소기이고;
Y는 -SO2- 및 -CO- 중에서 선택되며;
Z는 -CONHOH이고, Y는 -CO-이며, Q는 -C(R6)(R7)-, -C(R6)(R7)-CH2-, -N(R6)-, 및 -N(R6)-CH2- 중에서 선택되는데, R6는 앞에서 정의한 바와 같으나, 여기서 정의한 바와 같이 Q에 관련해서만은, 또한 C10 이하의 아릴 및 C9 이하의 헤테로아릴을 나타낼 수 있고, R7은 H, C1-6 알킬이거나, 또는 R6와 함께 탄소고리 또는 헤테로고리 스피로 5, 6 또는 7원 고리를 형성하는데, 후자의 헤테로고리는 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고;
Z는 -CONHOH이고, Y는 -SO2-이며, Q는 -C(R6)(R7)- 및 -C(R6)(R7)-CH2 중에서 선택되거나;
또는 Z는 -N(OH)CHO이고, Q는 -CH(R6)-, -CH(R6)-CH2-, 및 -N(R6)-CH2- 중에서 선택되며;
R1은 H 또는 C1-6 알킬이고;
Z는 -COOH, -CONHOH, -N(OH)CHO 및 N(OH)COR(여기서, R은 C1-6 알킬, C10 이하의 아릴 및 C9 이하의 아랄킬임) 중에서 선택되며;
R2는 고리 원자수가 5-7개이고, 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴알킬 고리로서, 이 고리는 (i) Y-R9(여기서, R9는 C1-6 알킬, C10 이하의 아릴, C12 이하의 아랄킬 또는 C12 이하의 헤테로아릴(헤테로)알킬임), 또는 (ii) Y-T-R9(여기서, Y 및 R9는 앞에서 정의한 바와 같고, T는 산소 또는 N-R8(여기서, R8은 수소 또는 C1-6 알킬임)임)에 의해 임의 치환되는데, 상기 헤테로원자(들)은 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택되며; R9 및 R8은 할로겐, NO2, CN, CF3, C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -SO-C1-6 알킬, -SO2-C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 기에 의해 독립적으로 임의 치환된다.
전술한 임의의 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
상기 기들에 대한 유용한 형태는 다음과 같다:
고리 A = 5-6원 지방족 고리(예, 피페라진 또는 피페리딘 고리)로서, 임의 치환된 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시에 의해 임의로 1치환 또는 2치환될 수 있으며, 상기 각 치환기는 할로겐, C1-6 알킬 또는 옥소기 중에서 독립적으로 선택되고;
R3 = 수소, 할로겐, NO2, CF3, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시이고, n은 1 또는 2이며, 예를 들면 개별적으로 4-플루오로, CF3, 4-클로로 및 3,4-디클로이고;
고리 B = 고리 원자수가 10개 이하인 모노시클릭 또는 비시클릭 시클로알킬, 아릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴, 특히 고리 원자수가 7개 이하인 모노시클릭 아릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴, 더 바람직하게는 고리 원자수가 6개 이하인 모노시클릭아릴 또는 헤테로아릴로서, 예를 들면 페닐 또는 피리딜 고리이고;
P = -(CH2)n-(여기서, n은 0 또는 1임)이거나, 또는 P가 -NH-CO-이며;
X2 및 X1 중 하나 또는 둘 모두 N이고;
Y = -SO2- 또는 -CO-이며;
Q = -CH(R6)-, -CH(R6)-CH2-, -N(R6)-, 및 -N(R6)-CH2-(여기서, R6는 수소 또는 C1-6 알킬임)로서; Q = -N(R6)- 또는 -N(R6)-CH2인 경우, Y는 또한 -CS-일 수 있고; 특히 Q = -CH(R6)-(여기서, R6는 수소 또는 C1-4 알킬로서, 예를 들면 프로필 또는 부틸, 특히 프로필임); 또한 Q는 R1 또는 R2에 결합하여 5-7 알킬 또는 헤테로알킬 고리(예, 시클로헥실 고리)를 형성하고;
R1 = 수소 또는 C1-4 알킬이다.
Z = -CONHOH- 또는 -N(OH)CHO이고,
R2는 고리 원자수가 5-7개이고, 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴알킬 고리로서, 상기 고리는 (i) Y-R9(여기서, R9은 C1-6 알킬, C10 이하의 아릴, C12 이하의 아랄킬 또는 C12 이하의 헤테로아릴(헤테로)알킬임), 또는 (ii) Y-T-R9(여기서, Y 및 R9는 앞에서 정의한 바와 같고, T는 산소 또는 N-R8(여기서, R8은 수소 또는 C1-6 알킬임)임)에 의해 임의 치환되는데, 상기 헤테로원자(들)는 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택되고; R9 및 R8은 할로겐, NO2, CN, CF3, C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -SO-C1-6 알킬, -SO2-C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중에서 선택된 1개 또는 2개의기에 의해 임의 치환된다.
상기 기들에 대한 바람직한 형태는 다음과 같다:
R3 = 수소, 염소, 플루오르, NO2, CF3, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 특히 메톡시 또는 플루오르;
고리 B = 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐, 특히 페닐 또는 피리딜, 더 바람직하게는 페닐 또는 2-피리딜;
고리 A = 피페라진;
P = 직접 결합
X2 및 X1 모두가 N이고;
Y = -SO2-;
Q = -CH2-;
R2는 고리 원자수가 5-7개이고, 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴알킬 고리로서, 상기 고리는 (i) Y-R9(여기서, Y는 -SO2- 또는 -CO-이고, R9은 C1-6 알킬 또는 알킬아미노, C10 이하의 아릴 또는 아릴아미노, C12 이하의 아랄킬 또는 아랄킬아미노, 또는 C12 이하의 헤테로아릴(헤테로)알킬이며, R9은 할로겐, NO2, CN, CF3, C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -SO-C1-6 알킬, -SO2-C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 독립적으로 임의 치환됨)에 의해 임의 치환되며;
R1은 수소이고;
Z는 -N(OH)CHO이다.
더 바람직한 형태는 다음과 같다:
R3는 메톡시, 플루오르 또는 4-플루오로이고;
고리 A는 비치환되며;
고리 B는 페닐, 피리딜, 또는 2-피리딜이고,
R2는 Y-R9에 의해 임의로 N-치환된 3-피페리디닐 또는 4-피페리디닐로서, 여기서 Y는 -SO2- 또는 -CO-이고, R9는 C1-4 알킬 또는 알킬아미노, C6 아릴 또는 아릴아미노, C10 이하의 아랄킬 또는 아랄킬아미노 또는 C10 이하의 헤테로아릴(헤테로)알킬이고, R9은 독립적으로 할로겐, CF3 및 C1-4 알킬 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 기에 의해 임의 치환되며;
고리 A 및 B의 바람직한 조합은 각각 페닐 및 피페라지닐; 피리딜 및 피페라지닐을 포함한다.
구체적인 화합물은 고리 A가 비치환된 것들을 포함한다.
고리 B에 대한 구체적인 지방족 고리의 융합된 헤테로고리는 하기 식들 중 어느 하나를 포함한다:
고리 A에 대한 구체적인 고리는 하기 식들 중 어느 하나와 이것에 상응하는 7원 유사체(들)를 포함한다:
고리 A 및 B에 대한 특정 치환기와 치환기 수는 입체적으로 원치 않는 조합을 피하도록 선택되는 것이 좋을 것이다.
광학 활성 중심이 화학식 I의 화합물내에 존재하는 경우, 본 발명자들은 본 발명의 개별적인 구체적 실시 형태와 같은 모든 개별적인 광학 활성 형태 및 이들의 조합물뿐만 아니라, 이들의 상응하는 라세미체를 개시한다.
상기 화합물은 유효한 MMP13 억제제로서, 이들은 또한 아그레카나제 활성이 우수하다. 전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 메탈로프로테이나제 억제제로서, 특히 이들은 MMP13의 억제제이다. 화학식 I의 화합물로 나타내어지는 각각의 화합물은 본 발명의 독립적이고 구체적인 실시형태를 나타낸다. 본 발명자들은 이론적 이유에 의해 한정되지 않기를 바라지만, 본 발명의 화합물들은 임의의 MMP1 억제 활성에 비해 전술한 어떠한 화학식으로도 선택적인 억제를 보여주는 것으로 추정되는데, 비제한적인 실시예에 의해, 이들은 임의의 MMP1 억제 활성에 비해 100-1000 배의 선택성을 보여줄 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염 형태로서 제공될 수 있다. 이들은 염산, 브롬화수소산과 같은 산 첨가 염, 시트르산염 및 말레산염, 및 인산과 황산으로 형성된 염을 들 수 있다. 또 다른 양태에서, 적당한 염은 알칼리 금속염(예, 나트륨 또는 칼륨), 알칼리 토금속염(예, 칼슘 또는 마그네슘), 또는 유기 아민 염(예, 트리에틸아민)과 같은 염기성 염이다.
이들은 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르 형태로서 제공될 수도 있다. 이들은 인체내에서 가수분해하여 어미 화합물을 제조하는 약학적으로 허용 가능한에스테르이다. 이러한 에스테르는, 예를 들면 테스트 동물에게 정맥내로 테스트 화합물을 투여하고, 이어서 테스트 동물의 체액을 검사함으로써 확인될 수 있다. 카르복시에 적당한 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 메톡시메틸을 포함하고, 히드록시의 경우에는 아세틸을 포함한다.
인간을 포함한 포유동물의 치료법(예방법을 포함함)에 화학식 I의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 사용하기 위해, 이것은 주로 표준 약학 관례에 따라 약학 조성물로서 제형된다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르와, 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 치료하기를 원하는 질환 상태에 따라 표준 방법으로, 예를 들면 경구, 국소,, 비경구, 협측, 비강, 질, 또는 직장 투여에 의해 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이를 위해, 본 발명의 화합물은 당 기술분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면 정제, 캡슐, 수용액, 유용액, 현탁액, 에멀젼액, 크림, 연고, 젤, 비강 스프레이, 좌약, 미세 분말 또는 흡입용 에어로졸, 및 비경구용(정맥내, 근육내 또는 주입을 포함함) 무균성 수용액, 유용액, 현탁액 또는 에멀젼의 형태로 제형될 수 있다.
본 발명의 화합물 이외에, 본 발명의 약학 조성물은 또한 앞에서 언급한 하나 이상의 질환 상태를 치료하는 데 효과적인 하나 이상의 약물 동력학제를 포함하거나, 또는 공동 투여(동시 투여 또는 연속 투여)될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 예를 들면 체중 1 kg 당 0.5 내지 75 mg의 1일 투여량(바람직하게는 체중 1 kg 당 0.5 내지 30 mg)을 수용하도록 인간에게 주로 투여된다. 이러한 1일 투여량은 필요에 따라 분할 투여될 수 있으며 수용되는 화합물의 정확한 분량 및 투여 경로는 치료하고자 하는 환자의 체중, 나이 및 성별과, 당분야에 공지된 원리에 따라 치료하고자 하는 구체적 질환 상태에 좌우된다.
전형적으로 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물을 약 1 mg 내지 500 mg을 포함한다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 동물의 치료에 유용한, 화학식 I의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 온혈 동물에게 화학식 I의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 메탈로프로테이나제 매개성 질환 상태의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 단계 (a), (b), (c) 또는 (d)를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다:
(a) 하기 화학식 II의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르와, 하기 화학식 III의 화합물을 반응시키는 단계,
(b) 하기 화학식 IV의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르와, 하기 화학식 V의 화합물을 반응시키는 단계,
(c) 하기 화학식 VIII의 화합물을, 하나 이상의 단계로 R2를 형성하는 데 적당한 시약(들)과 반응시키는 단계, 또는
(d) 하기 식 IX의 화합물과, 하기 식 X의 알켄을 생성하기에 적당한 식 R1-CO-R2의 화합물을 반응시킨 후, 하기 식 XI의 화합물(식 중, Z*는 Z기의 히드록실아민 전구체임)로 전환시키고, 이어서 하기 반응식 1에서와 같이 Z*을 Z기로 전환시키는 단계:
(상기 식들 중,
X1 I는 X, X의 전구체(변형 또는 치환에 의함) 또는 Y1과 반응하기에 적당한 X의 활성 형태를 나타내고,
Y1은 Y, Y의 전구체, 또는 X1 I과 반응하기에 적당한 Y의 활성 형태를 나타내며,
예를 들면, X가 C인 경우, X1은 화학식 III의 화합물(식 중, YI는 Y의 전구체임)과 반응하는 Y의 전구체를 포함하도록 유도체화될 수 있으나, 이것으로 한정하는 것은 아니며,
ZI는 Z의 보호 형태, Z의 전구체(ZI의 변형 또는 치환에 의함) 또는 Z의 활성 형태를 나타냄);
(상기 식들 중,
BI은 Pi와 반응하기에 적당한 고리 작용기 또는 치환기를 나타내고,
ZI은 앞에서 정의한 바와 같으며,
Pi는 BI와 반응하기 위한 연결기 P의 적당한 활성 형태를 나타냄);
(상기 식 중, R2*는 R2의 전구체이고, Z기는 상기 단계 동안 보호되는 것이 편리하며, R2*는, 예컨대 피페리딘 또는 피페라진 고리이나 이것으로 제한하지 않음)
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물과 하기 화학식 VII의 화합물을 반응시킴으로써 편리하게 제조된다:
상기 식들 중,
BI은 적당한 고리 작용기 또는 치환기를 나타내고, X2 I는 X, X의 전구체(변형 또는 치환에 의함), 또는 BI과 반응하기에 적당한 X의 활성 형태를 나타내는데, BI및 X2 I가 함께 반응하는 경우, 화학식 II의 화합물의 고리 B와 고리 A 사이의 연결기 P를 제공한다. 예컨대, X2가 N인 경우, 고리 A는 BI를 통해 연결기 P를 도입하도록 적당하게 유도체화되고, X2가 C인 경우, 고리 A와 고리 B 모두는 BI및 X2 I의 반응에 의해 연결기 P를 제공하도록 적당하게 유도체화되나, 이것으로 제한하는 것은 아니다.
시판중인 편리한 출발물질은을 포함한다.
본 발명의 화합물들은, 예를 들면 다음의 분석법들 중 어느 하나로 평가될 수 있다:
분리 효소 분석법:
예를 들면 MMP13을 포함하는 모질 메탈로프로테이나제 과
재조합 인간 프로MMP13은 크나우퍼 등의 문헌[V. Knauper 등, (1996)The Biochemical Journal271: 1544-1550(1996)]에 의해 기술된 바와 같이 발현되어 정제될 수 있다. 정제된 효소를 사용하여 다음과 같이 활성의 억제제를 모니터할 수 있다: 1 mM 아미노 페닐 수은산(APMA)을 사용하여 정제된 프로MMP13을 21℃에서 20시간 활성화시키고; 이 활성화된 MMP13(1회 분석시 11.25 ng)은 억제제의 존재하에서 또는 억제제의 부재하에서 분석 완충액(0.1 M NaCl, 20 mM CaCl2, 0.02 mM ZnCl, 및 0.05%(w/v) Brij 35을 함유한 0.1 M 트리스-HCl, pH 7.5) 중의 합성 기질 7-메톡시코우마린-4-일)아세틸.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2,4-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐.Ala.Arg.NH2를 사용하여 35℃로 4-5시간 동안 항온 처리하였다. λex328 nm 및 λem393 nm에서 형광을 측정하여 활성을 측정하였다. 억제율은 다음과 같다:
예를 들면, 문헌[C. Graham Knight 등, (1992)FEBS Lett.296(3):263-266]에 기술된 바와 같이, 유사한 프로토콜은 특정 MMP에 대해 최적인 기질 및 완충액조건을 사용하여 다른 발현 및 정제된 프로MMP에 대해 사용될 수 있다.
예를 들면 TNF 컨버타제를 포함한 아다말리신 과
프로TNFα컨버타제 효소를 억제하는 화합물의 성능은 부분 정제된 분리 효소 분석법을 사용하여 평가될 수 있으며, 상기 효소는 문헌[K. M. Mohler 등, (1994)Nature, 370:218-220]에 의해 기술된 바와 같이 THP-1의 멤브레인으로부터 얻어진다. 이것의 정제 효소 활성 및 억제성은 테스트 화합물의 존재하에서 또는 테스트 화합물의 부재하에서, 분석 완충액(0.1%(w/v)트리톤 X-100 및 2 mM CaCl2를 함유하는 50 mM 트리스 HCl, pH 7.4) 중에 기질 4',5'-디메톡시-플루오레스세이닐 Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-숙신이미드-1-일)-플루오레스세인)-NH2를 사용하여 26℃에서 18시간 동안 부분 정제 효소를 항온 처리함으로써 측정된다. 억제량은 λex490 nm 및 λem530 nm를 사용한 것을 제외하고는 MMP13에서와 마찬가지로 측정된다. 기질은 다음과 같이 합성하였다. 기질의 펩티드 부분은 수동으로, 또는 자동 펩티드 합성기 상에서 적어도 4배 또는 5배 과량의 Fmoc-아미노산 및 HBTU를 갖는 커플링제로서의 Fmoc-아미노산 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)의 사용을 포함하는 표준 방법에 의해 Fmoc-NH-Rink-MBHA-폴리스티렌 수지 상에 조합되었다. Ser1및 Pro2를 이중 커플링하였다. 다음의 측쇄 보호 방법, 즉 Ser1(But), Gln5(트리틸), Arg8,12(Pmc 또는 Pbf), Ser9,10,11(트리틸), Cys13(트리틸)이 사용되었다. 다음의 조합, 즉 N-말단 Fmoc-보호기는 DMF 중에서 Fmoc-펩티딜-수지를 처리함으로써 제거되었다. 이렇게 얻어진 아미노-펩티딜-수지는 1.5-2 당량의 4',5'-디메톡시-플루오레스세인-4(5)-카르복실산[Khanna & Ullman, (1980)Anal Biochem.108:156-161, DMF 중의 디이소프로필카르보디이미드 및 1-히드록시벤조트리아졸로 미리 활성화시킴]으로 70℃에서 1.5-2시간 동안 처리함으로써 아실화되었다. 이후, 이 디메톡시플루오레스세이닐-펩티드는 물 및 트리에틸실란을 각각 5% 함유한 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 탈보호화되는 동시에 수지로부터 분리되었다. 디메톡시플루오레스세이닐-펩티드는 증발, 디에틸에테르를 사용한 분쇄 및 여과에 의해 분리되었다. 이 분리한 펩티드는 디이소프로필에틸아민을 함유한 DMF 중에서 4-(N-말레이미도)-플루오레스세인과 반응되어 얻은 생성물을 RP-HPLC로 정제한 후, 마지막으로 수성 아세트산으로부터 동결 건조시켜 분리하였다. 생성물은 MALDI-TOF MS 및 아미노산 분석에 의해 확인되었다.
천연 기질
어그레칸 분해의 억제제로서의 본 발명 화합물의 활성은, 예를 들면 문헌[E. C. Arner 등, (1998)Osteoarthritis and Cartilage6:214-228 ]의 내용 및 여기에 기술된 항체를 기초로 한 방법을 사용하여 분석될 수 있다. 콜라게나제에 대한 억제제로서 작용하는 화합물의 효능은 문헌[T. Cawston 및 A. Barrett(1979)Anal. Biochem.99:340-345]에 의해 기술된 바와 같이 측정될 수 있다.
세포/조직계 활성에서 메탈로프로테이나제 활성의 억제:
TNF 컨버타제와 같은 멤브레인 쉐다제를 억제하는 약품으로서의 테스트:
TNFα생산의 세포 가공을 억제하는 본 발명 화합물의 성능은 본질적으로 문헌[K. M. Mohler 등, (1994)Nature, 370:218-220]에 기술된 바와 같이 방출된 TNF를 검출하는 ELISA를 사용하여 THP-1 세포에서 분석될 수 있다. 유사한 방식으로, 문헌[N. M. Hooper 등, (1997)Biochem. J.321:265-279]에 기술된 바와 같은 다른 멤브레인 분자의 가공 또는 쉐딩은 적당한 세포주를 사용하여, 그리고 쉐드 단백질을 검출하는 적당한 항체를 사용하여 테스트될 수 있다.
세포계 침입을 억제하는 약품으로서의 테스트
침입 분석에서 세포의 이동을 억제하는 본 발명 화합물의 성능은 문헌[A. Albini 등, (1987)Cancer Research47:3239-3245]에 기술된 바와 같이 측정될 수 있다.
전혈 TNF 쉐다제 활성을 억제하는 약품으로서의 테스트
TNFα생산을 억제하는 본 발명 화합물의 성능은 LPS를 사용하여 TNFα의 방출을 촉진하는 인간 전혈 분석에서 평가된다. 자원자로부터 얻은 헤파린화된(10 유닛/ml) 인간 혈액을 배지(RPMI1640 + 중탄산염, 페니실린, 스트렙토마이신 및 글루타민)로 1:5로 희석시켜서, DMSO 또는 적당한 운반체 중에서 테스트 화합물 20 ㎕(3회)로, 가습된 (5% CO2/95% 공기) 항온기에서 37℃로 30분 동안 항온 처리(160 ㎕)한 후, 20 ㎕ LPS(E. coli. 0111:B4; 최종 농도 10 ㎍/ml)를 첨가하였다. 각 분석은 배지(6 웰/플레이트) 만으로 또는 표준물인 공지된 TNFα억제제로 항온 처리된 희석 혈액의 대조군을 포함한다. 이후, 이 플레이트를 37℃(가습 항온기)에서 6시간 동안 항온 처리하고, 원심분리(2000 rpm으로 10분; 4℃)하여, 혈장을 수확하고(50-100 ㎕), -70℃에서 96 웰 플레이트에서 저장된 후, 이후에 ELISA에 의한 TNFα농도에 대해 분석을 한다.
시험관내 연골 분해를 억제하는 약품으로서의 테스트
연골의 어그레칸 또는 콜라겐 성분의 분해를 억제하는 본 발명 화합물의 성능은 본질적으로 문헌[K. M. Bottomley 등, (1997)Biochem J.323:483-488]에 의해 기술된 바와 같이 평가될 수 있다.
약력학 테스트
본 발명 화합물의 클리어런스 특성 및 생체이용성을 평가하기 위해, 상기 합성 기질 분석 또는 대안적으로 HPLC 또는 질량 분광 분석법을 이용하는 생체외 약력학 테스트를 사용한다. 이것은 다양한 종 전반에 걸쳐 화합물의 클리어런스 속도를 평가하기 위해 사용될 수 있는 일반적인 테스트이다. 동물(예, 래트, 명주 원숭이)은 화합물의 가용성 배합물(예, 20% w/v DMSO, 60% w/v PEG400)로 정맥내 또는 구강내로 투여하고, 연속 시점(예, 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1220 분)에 적당한 용기로부터 혈액 시료를 10U 헤파린에 넣었다. 혈장 부분은 원심분리 후에 얻어지고, 이 혈장 단백질은 아세토니트릴(80% w/v 최종 농도)로 침전시켰다. -20℃에서 30분 후, 혈장 단백질은 원심 분리에 의해 침강되고, 상청액 부분은 Savant 스피드 배큠을 사용하여 증발 건조시켰다. 침강물을 분석 완충액에서 재구성하고, 이후 합성 기질 분석법을 사용하여 화합물의 내용물에 대해 분석하였다. 간단히, 화합물 농도-감응 커브는 평가를 진행 중인 화합물에 대해 분석된다.재구성된 혈장 추출물의 일련의 희석액의 활성을 평가하고, 원 혈장 시료 중에 존재하는 화합물의 양은 총 혈장 희석 인자를 고려하여 농도-감응 커브를 사용하여 계산된다.
생체내 분석
항-TNF제로서의 테스트
생체외 TNFα억제제로서의 본 발명 화합물의 성능을 래트에서 분석하였다. 간단히, 수컷 [비스타 앨더리 파크(AP)] 래트(180-210 g)의 군에게 화합물(6 마리 래트) 또는 약제 운반체(10마리 래트)를 적당한 경로, 예를 들면 경구(p.o.), 복강내(i.p.), 피하(s.c.)로 투여한다. 90분 후, CO2농도를 상승시켜 래트를 죽여서, 후부의 대정맥에서 혈액을 취해 나트륨 헤파린 5 유닛/혈액 ml에 넣었다. 혈액 시료를 즉시 얼음에 넣고, 2000 rpm으로 10분 동안 4℃에서 원심분리하여 수거한 혈장을, LPS-자극된 인간 혈액에 의한 TNFα생산에 미치는 이들의 영향에 대해 분석하기 위해 -20℃에서 동결하였다. 래트 혈장 시료를 해빙시켜 각 시료 175 ㎕를 96U 웰 플레이트에 세트 포맷 패턴에 첨가한다. 이후, 50 ㎕의 헤파린화된 인간 혈액을 각 웰에 첨가하고 혼합한 다음, 이 플레이트를 37℃(가습 항온기)로 30분 동안 항온처리 하였다. LPS(25 ㎕; 최종 농도 10 ㎍/ml)를 웰에 첨가하고, 항온 처리를 5.5시간 더 지속하였다. 대조군 웰은 25 ㎕의 배지 만으로 항온 처리하였다. 이후, 플레이트를 2000 rpm으로 10분 동안 원심분리하고, 200 ㎕의 상청액을 96 웰 플레이트로 옮겨서, 이후 ELISA에 의한 TNF 농도의 분석을 위해 -20℃에서동결시켰다. 제공된 소프트웨어에 의한 데이타 분석은 각 화합물/투여량에 대해 계산한다:
관절염 억제제 테스트
관절염 억제제로서의 화합물 활성은 문헌[D. E. Trentham 등, (1977)J. Exp. Med.146; 857]에 의해 규정된 바와 같이 콜라겐 유도성 관절염(CIA)에서 테스트된다. 이 모델에서, 산 용해성 천연 타입 II 콜라겐은 불완전한 프로인트 보조제(Freund's adjuvant)로 투여되는 경우에 래트에서 다발성 관절염을 초래한다. 유사한 조건을 사용하여 마우스와 영장류에서 관절염을 유도할 수 있다.
항암제 테스트
항암제로서의 화합물의 활성은, 예를 들면 B16 세포주(B. Hibner 등, Abstract 283 p75 10th NCI-EORTC 심포지움, 암스테르담, 1998년 6월 16-19일)를 사용하여, 문헌[I. J. Fidler(1978)Methods in Cancer Research15:399-439]에 기술된 바와 같이 본질적으로 분석될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예들에 의해 예시되나, 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
아세트산 무수물(1 ml)을 0℃에서 포름산(3 ml)에 적가하여 얻은 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 테트라히드로푸란(5 ml) 중의 4-(4-플루오로페닐)-1-[2-(1-페네틸카보닐피페리딘-4-일)-2-히드록시아미노에틸설포닐]-피페라진(0.65 g) 용액에 0℃에서 적가하고 얻은 혼합물을 상온으로 가온하여 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소량의 부피로 증발시키고, 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 얻은 혼합물을 에틸아세테이트(2x25 ml)로 추출하였다.
에틸아세테이트 추출물을 건조 및 증발 건조시켰다. 이렇게 얻은 검을 실리카 상의 크로마토그래피법으로, 초기에 에틸아세테이트:이소헥산 혼합물(3:2 v/v)로 전개한 후, 에틸아세테이트:메탄올 혼합물(9:1)로 전개하였다. 4-(4-플루오로페닐)-1-[2-(1-페네틸카보닐피페리딘-4-일)-2-{O-포르밀히드록실아미노}에틸설포닐]-피페라진을 검 형태로 얻었다(수율 230 mg, M+H=547).
테트라히드로푸란(10 ml) 중의 4-(4-플루오로페닐)-1-[2-(1-페네틸카보닐피페리딘-4-일)-에테닐설포닐]-피페라진(0.75 g) 및 50% 수성 히드록실아민(5 ml)의 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발 건조시키고, 물(20 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸아세테이트(2 x 15 ml)로 추출하여 얻은 추출물을 물로 세척한 후, 건조시켰다. 용매를 제거하면, 4-(4-플루오로페닐)-1-[2-(1-페네틸카보닐피페리딘-4-일)-2-히드록실아미노에틸설포닐]-피페라진(0.65 g)을 검 형태로 얻었다(M+H=519(518)).
트리에틸아민(0.2 ml)을 함유하는 디클로로메탄 중의 4-(4-플루오로페닐)-1-[2-(피페리딘-4-일)-에테닐설포닐]-피페라진(0.5 g) 용액에 염화 3-페닐프로피오닐(0.21 ml)을 적가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 증발 건조시켜서, 물로 희석하고, 에틸아세테이트(2 x 15 ml)로 추출하였다. 에틸아세테이트 추출물을 수거하여 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척한 후, 건조시켰다. 용매를 제거하면, 4-(4-플루오로페닐)-1-[2-(1-페네틸카보닐피페리딘-4-일)-에테닐설포닐]-피페라진을 검 형태로 얻었다(M+H=486(485)).
4-(4-플루오로페닐)-1-[2-(1-t-부톡시카보닐피페리딘-4-일)-에테닐설포닐]-피페라진(1.96 g) 및 트리플루오로아세트산(5 ml)의 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시킨 후, 물로 희석하고, 2 M 수산화나트륨 수용액으로 염기화시킨 다음, 에틸아세테이트(2 x 20 ml)로 추출하였다. 용매를 제거하면, 4-(4-플루오로페닐)-1-[2-(피페리딘-4-일)-에테닐설포닐]-피페라진을 얻었다.
유사한 방식으로, 4-(4-플루오로페닐)-1-[2-(1-t-부톡시카보닐피페리딘-4-일)-2-{O-포르밀히드록실아미노}에틸설포닐]-피페라진을 출발 물질로 사용하여, 4-(4-플루오로페닐)-1-[2-(피페리딘-4-일)]-2-{O-포르밀히드록실아미노}에틸설포닐]-피페라진을 얻었다(M+H=415).
n-부틸리튬(THF 중의 1.6 M 용액 8.6 ml)을 THF(40 ml) 중의 4-(4-플루오로페닐)-1-메탄설포닐피페라진(3.52 g)의 현탁액에 -78℃에서 적가하여 얻은 혼합물을 30분동안 교반하였다. 디에틸클로로포스페이트(1.97 ml)를 적가하여 얻은 혼합물을 -78℃에서 30분 더 교반하였다. n-부틸리튬(THF 중의 1.6 M 용액 8.6 ml)을 적가하고, 30분간 교반하였다. THF(5 ml) 중의 1-(t-부톡시카보닐)-피페리딘-4-알데히드(2.91 g) 용액을 적가하여 얻은 혼합물을 상온으로 가온하여 10시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 수용액(5 ml)을 첨가하여 얻은 반응 혼합물을 에틸아세테이트(25 ml)로 희석한 후, 물로 세척하였다. 용매를 제거하면, 방치시 고체화된 검 형태로 4-(4-플루오로페닐)-1-[2-(1-t-부톡시카보닐피레리딘-4-일)-에테닐설포닐]-피레라진을 얻었다(M+H =455(454)).
실시예 2
유사한 방식으로, 하기 식의 화합물을 제조하였다:
실시예 3
실시예 1에 약술된 것과 유사한 과정을 사용하여, 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 4
실시예 1에 약술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 5
실시예 1에 약술된 것과 유사한 방법들을 사용하고, 출발 물질 1-(t-부톡시카보닐)-3-포르밀피페리딘[CAS 번호 118156-93-7]을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다:

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 전구체:
    화학식 I
    상기 식 중,
    고리 B는 고리 원자수가 12개 이하이고, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬 고리이거나; 대안적으로 고리 B는 비페닐일 수 있으며; 고리 B는 탄소 원자 알파를 갖는 고리 B의 2번 위치를 X2에 연결하는 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시 쇄에 의해 고리 A에 임의로 연결될 수 있고;
    각 R3는 수소, 할로겐, NO2, COOR(여기서, R은 수소 또는 C1-6알킬임), CN, CF3, C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -SO-C1-6 알킬, -SO2-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C10 이하의 아릴옥시 중에서 독립적으로 선택되고, n은 1, 2 또는 3이며,
    P는 -(CH2)n-(여기서, n = 0, 1, 2임)이거나, 또는 P는 탄소 원자수가 6개 이하인 알켄 또는 알킨 쇄로서; X2가 C인 경우, P는 -Het-, -(CH[R6])n-Het-, -Het-(CH[R6])n- 또는 -Het-(CH[R6])n-Het-(여기서, Het는 -CO-, -S-, SO-, -SO2, -NR6-, 또는 -O- 중에서 선택되고, n은 1 또는 2임)일 수 있거나, 또는 P가 -CO-N(R6)-, -N(R6)-CO-, -SO2-N(R6)- 및 -N(R6)-SO2- 중에서 선택될 수 있으며, R6는 수소, C1-6 알킬, C10 이하의 아랄킬 또는 C9 이하의 헤테로알킬이고;
    고리 A는 5-7원 지방족 고리이고, 임의 치환된 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시에 의해 임의로 1치환 또는 2치환될 수 있으며, 각 치환기는 할로겐, C1-6 알킬 또는 옥소기 중에서 독립적으로 선택되며;
    X1 및 X2는 N 및 C 중에서 독립적으로 선택되는데, 고리 A 상의 고리 치환기는 바람직하게는 고리 질소 원자에 인접한 옥소기이고;
    Y는 -SO2- 및 -CO- 중에서 선택되며;
    Z는 -CONHOH이고, Y는 -CO-이며, Q는 -C(R6)(R7)-, -C(R6)(R7)-CH2-, -N(R6)-, 및 -N(R6)-CH2- 중에서 선택되는데, R6는 앞에서 정의한 바와 같으나, 여기서 정의한 바와 같이 Q에 관련해서만은, 또한 C10 이하의 아릴 및 C9 이하의 헤테로아릴을 나타낼 수 있고, R7은 H, C1-6 알킬이거나, 또는 R6와 함께 탄소고리 또는 헤테로고리 스피로 5, 6 또는 7원 고리를 형성하는데, 후자의 헤테로고리는 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고;
    Z는 -CONHOH이고, Y는 -SO2-이며, Q는 -C(R6)(R7)- 및 -C(R6)(R7)-CH2 중에서 선택되거나;
    또는 Z는 -N(OH)CHO이고, Q는 -CH(R6)-, -CH(R6)-CH2-, 및 -N(R6)-CH2- 중에서 선택되며;
    R1은 H 또는 C1-6 알킬이고;
    Z는 -COOH, -CONHOH, -N(OH)CHO 및 N(OH)COR(여기서, R은 C1-6 알킬, C10 이하의 아릴 및 C9 이하의 아랄킬임) 중에서 선택되며;
    R2는 고리 원자수가 5-7개이고, 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴알킬 고리로서, 상기 고리는 (i) Y-R9(여기서, R9는 C1-6 알킬, C10 이하의 아릴, C12 이하의 아랄킬 또는 C12 이하의 헤테로아릴(헤테로)알킬임), 또는 (ii) Y-T-R9(여기서, Y 및 R9는 앞에서 정의한 바와 같고, T는 산소 또는 N-R8(여기서, R8은 수소 또는 C1-6 알킬임)임)에 의해 임의 치환되는데, 상기 헤테로원자(들)은 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택되며; R9 및 R8은 할로겐, NO2, CN, CF3, C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -SO-C1-6 알킬, -SO2-C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 기에 의해 임의 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 A는 5-6원 지방족 고리로서, 임의 치환된 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시에 의해 임의로 1치환 또는 2치환되며, 상기 각 치환기는 할로겐, C1-6 알킬 또는 옥소기 중에서 독립적으로 선택되고;
    R3은 수소, 할로겐, NO2, CF3, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시이고,
    n은 1 또는 2이며;
    고리 B는 고리 원자수가 10개 이하인 모노시클릭 또는 비시클릭 시클로알킬, 아릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴이고;
    P는 -(CH2)n-(여기서, n은 0 또는 1임)이거나, 또는 P는 -NH-CO-이며;
    X2 및 X1 중 하나 또는 둘 모두가 N이고;
    Y는 -SO2- 또는 -CO-이며;
    Q는 -CH(R6)-, -CH(R6)-CH2-, -N(R6)-, 및 -N(R6)-CH2-(여기서, R6는 수소 또는 C1-6 알킬임)로서, Q = -N(R6)- 또는 -N(R6)-CH2인 경우, Y는 또한 -CS-일 수 있고, 또한 Q가 R1 또는 R2에 결합하여 5-7 알킬 또는 헤테로알킬 고리를 형성할 수 있으며;
    R1 = 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    Z = -CONHOH- 또는 -N(OH)CHO이며,
    R2는 고리 원자수가 5-7개이고, 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴알킬 고리로서, 상기 고리는 (i) Y-R9(여기서, R9은 C1-6 알킬, C10 이하의 아릴, C12 이하의 아랄킬 또는 C12 이하의 헤테로아릴(헤테로)알킬임), 또는 (ii) Y-T-R9(여기서, Y 및 R9는 제1항에서 정의한 바와 같고, T는 산소 또는 N-R8(여기서, R8은 수소 또는 C1-6 알킬임)임)에 의해 임의 치환되는데, 상기 헤테로원자(들)는 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택되고; R9 및 R8은 할로겐, NO2, CN, CF3, C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -SO-C1-6 알킬, -SO2-C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 독립적으로 임의 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 전구체.
  3. 제1항에 있어서,
    R3 = 수소, 염소, 플루오르, NO2, CF3, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시이고;
    고리 B는 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐이며;
    P는 직접 결합이고;
    X2 및 X1 모두가 N이며;
    Y는 -SO2-이고;
    Q는 -CH2-이며;
    R2는 고리 원자수가 5-7개이고, 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴알킬 고리로서, 상기 고리는 (i) Y-R9(여기서, Y는 제1항에서 정의한 바와 같고, R9은 C1-6 알킬 또는 알킬아미노, C10 이하의 아릴 또는 아릴아미노, C12 이하의 아랄킬 또는 아랄킬아미노, 또는 C12 이하의 헤테로아릴(헤테로)알킬이며, R9은 할로겐, NO2, CN, CF3, C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -SO-C1-6 알킬, -SO2-C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 독립적으로 임의 치환됨)에 의해 임의 치환되며;
    R1은 수소이고;
    Z는 -N(OH)CHO인 것을 특징으로 하는 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 전구체.
  4. 제1항에 있어서,
    R3는 메톡시, 플루오르 또는 4-플루오로이고;
    고리 A는 비치환되며;
    고리 B는 페닐, 피리딜, 또는 2-피리딜이고,
    R2는 임의 치환된 3-피페리디닐, 4-피페리디닐 또는 N-치환된 4-피페리디닐로서, 상기 치환기들은 제3항에서 정의한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 전구체.
  5. 제1항에 있어서, R2는 Y-R9에 의해 임의로 N-치환된 3-피페리디닐 또는 4-피페리디닐로서, 여기서 Y는 제1항에서 정의한 바와 같고, R9는 C1-4 알킬 또는 알킬아미노, C6 아릴 또는 아릴아미노, C10 이하의 아랄킬 또는 아랄킬아미노 또는 C10 이하의 헤테로아릴(헤테로)알킬이고, R9은 독립적으로 할로겐, CF3 및 C1-4 알킬 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 기에 의해 임의 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 전구체.
  6. 제1항에 의한 화학식 I의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르와, 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 인체 또는 동물체의 치료 방법에 사용하는 것을 특징으로 하는 제1항에 의한 화학식 I의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  8. 화학식 I의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 치료 유효량으로 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 메탈로프로테이나제 매개성 질환의 치료 방법.
  9. (a) 하기 화학식 II의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르와, 하기 화학식 III의 화합물을 반응시키는 단계,
    (b) 하기 화학식 IV의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르와, 하기 화학식 V의 화합물을 반응시키는 단계,
    (c) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하나 이상의 단계로 R2를 형성하는 데 적당한 시약(들)과 반응시키는 단계, 또는
    (d) 하기 식 IX의 화합물과, 하기 식 X의 알켄을 생성하기에 적당한 식 R1-CO-R2의 화합물을 반응시킨 후, 하기 식 XI의 화합물(식 중, Z*는 Z기의 히드록실아민 전구체임)로 전환시키고, 이어서 하기 반응식 1에서와 같이 Z*을 Z기로 전환시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 이것의 약학적으로허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제조하는 방법::
    화학식 II
    화학식 III
    (상기 식들 중,
    X1 I는 X, X의 전구체(변형 또는 치환에 의함) 또는 Y1과 반응하기에 적당한 X의 활성 형태를 나타내고,
    Y1은 Y, Y의 전구체, 또는 X1 I과 반응하기에 적당한 Y의 활성 형태를 나타내며,
    예컨대, X가 C인 경우, X1은 화학식 III의 화합물(식 중, YI는 Y의 전구체임)과 반응하는 Y의 전구체를 포함하도록 유도체화될 수 있으나, 이것으로 한정하는 것은 아니며,
    ZI는 Z의 보호 형태, Z의 전구체(ZI의 변형 또는 치환에 의함) 또는 Z의 활성 형태를 나타냄);
    화학식 IV
    화학식 V
    (상기 식들 중,
    BI은 Pi와 반응하기에 적당한 고리 작용기 또는 치환기를 나타내고,
    ZI은 앞에서 정의한 바와 같으며,
    Pi는 AI와 반응하기 위한 연결기 P의 적당한 활성 형태를 나타냄)
    화학식 VIII
    (상기 식 중, R2*는 R2의 전구체이고, Z기는 상기 단계 동안 보호되는 것이 편리하며, 예컨대, R2*는 피페리딘 또는 피페라진 고리이나 이것으로 한정되는 것은 아님)
    반응식 1
  10. 1종 이상의 메탈로프로테이나제 효소에 의해 매개된 질환 상태에 사용하기 위한 약제의 제조에 화학식 I의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 전구체를 사용하는 방법.
  11. 관절염 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 화학식 I의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 전구체를 사용하는 방법.
  12. 죽상경화증 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 화학식 I의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 전구체를 사용하는 방법.
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