KR20020008186A - 에리트로포이에틴 투여의 약동학 및 약역학 모델링 - Google Patents

에리트로포이에틴 투여의 약동학 및 약역학 모델링 Download PDF

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다우 케네드 제이.
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Abstract

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Description

에리트로포이에틴 투여의 약동학 및 약역학 모델링{Pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling}
에리트로포이에틴(erythropoietin, EPO)은 정상 상태 중에 적혈구 생성을 조절하고 출혈에 따른 적혈구 세포군(cell mass)의 회수를 촉진하는데 책임이 있는 주요 인자이다. EPO는 30 KDa의 분자량을 가진 글리코프로테인(glycoprotein) 호르몬이며, 대량으로 글리코실화되어 있고, 이것은 생체 내 급속 분해로부터 EPO 분자를 보호하는 역할이 있다. 인체에서 혈청 EPO 농도는 통상 6 내지 32 U/l(1)이며, EPO의 반감기(t1/2)는 혈장 부피에 가까운 분포(distribution) 부피로서 2 내지 13 시간이다. 큰 시알로글리코프로테인에 대해 예상된 바와 같이, 10％ 미만의 EPO가 소변으로 배출된다(참조예, Lapin et al., 1996, Clin. Lab Haem. 18: 137-145).
성인 기관 중 EPO 합성을 위한 주요 부위는 신장이며; 간과 골수가 또한 포함된 바 있지만, 그 데이터는 결정적인 것은 아니다. EPO 합성 증가를 위한 주요 자극은 조직 저산소증이며, 이 증세는 조직에서 감소된 산소 이용성으로부터 유래된다. 저산소증은 대량의 혈액 상실, 방사선에 의한 적혈구의 파괴, 또는 고도(high altitued)에 노출로 유래될 수 있다. 또한, 적혈구가 신체에서 산소 이동에 책임이 있으므로 다양한 형태의 빈혈은 저산소증을 야기시킨다. 정상 상태에서, EPO 수준의 증가는 새로운 적혈구의 생성을 자극하며 이로서 산소 수준을 상승시키고 저산소증을 감소시키거나 제거한다.
EPO의 주요 기능은 다른 성장 인자와 함께 상승적으로 작용하여 척수에서 적혈구 전구 세포의 증식과 분화를 자극하며 또한 적혈구 형성으로서 알려진 공정(도 1)인, 망상적혈구 증가증과 혈액에서 RBC 수의 증가를 유도한다. 적혈구 형성 중에, 적혈구 계통에 따른 세포 분화는 인체에서 2주간에 걸쳐 일어난다. 최초 전구세포는 BFU-E(Burst-Forming Unit-Erythroid)이며, 이것은 작고 조직 특성을 구분하지 못한다. BFU-E 다음의 단계는 CFU-E(Colony Forming Unit-Erythroid)이며, 이것은 BFU-E 보다 크며 바로 헤모글로빈 생성을 시작하는 단계를 진행시킨다. 헤모글로빈을 생성하기 시작하는 세포는 미숙 적혈구이며, 이것은 헤모글로빈을 생성하기 시작할 뿐만 아니라, 그들의 핵을 집중시켜 결국 성숙 적혈구 모세포로 된다. 성숙 적혈구 모세포는 미숙 적혈구 보다 작으며 치밀한 핵을 가지고 있으며, 이 핵은 세포가 망상 적혈구로 될 때 방출된다. 망상 적혈구는 이들 세포가 폴리리보솜의 망상 네트워크를 함유하기 때문에 이와 같이 지칭되며 망상 적혈구가 이들의 폴리리보솜을 상실할 때, 성숙 적혈구(RBC)가 된다.
최근까지, EPO의 이용성은 매우 제한적이었다. 이 단백질이 인간의 소변에 존재하지만, 배출된 수준이 너무 낮아 치료용의 EPO에 대한 실질적인 원료가 될 수 없다. EPO를 코딩하는(encoding) 유전자의 동정, 클로닝(cloning), 발현 및 EPO 정제 기술, 예를 들어, 미국특허 제4,703,008호, 제5,389,541호, 제5,441,868호, 제5,614,184호, 제5,688,679호, 제5,888,774호, 제5,888,772호, 및 제5,856,298호에 기재된 기술은 EPO가 치료 응용에 쉽게 이용될 수 있게 하였다. 재조합 EPO 플라즈미드를 함유한 포유류 세포의 성장을 유지시킨 세포 배지(cell medium)로부터 재조합 EPO(rHuEPO)의 정제에 대한 설명은 예를 들어 미국특허 제4,667,016호에 포함되어 있다. 이러한 재조합 EPO는 인간의 소변 에리트로포이에틴의 아미노산 시퀀스(sequence)와 동일하며, 이들 두 가지는 화학적, 물리적 및 면역학적 시험에서 구분될 수 없다. 재조합 플라즈미드상의 EPO 유전자를 함유한 포유류 세포주로부터 생물학적 활성 재조합 EPO의 발현과 회수가 치료 응용에 적합한 이용가능한 양의 EPO를 만들었다. 또한, 유전자 시퀀스와 보다 많은 양의 정제 단백질의 이용성에 대한 지식은 이 단백질의 작용 모드에 대한 이해를 보다 양호하게 이끌었다.
단백질의 생물학적 활성은 그의 구조에 좌우된다. 특히, 단백질의 일차 구조, 즉 그의 아미노산 시퀀스는 합성 중 그리고 합성 후에 폴리펩티드에 의한 2차(예, α-나선형 또는 β-주름형 시트) 및 3차(전체 3-차원 폴딩(folding)) 구조를 형성하게 하는 정보를 제공한다. 또한, 단백질의 생물학적 활성은 그의 구조에 의해서 뿐만 아니라, 단백질이 번역된 후 생성된 변형에 의해 좌우된다. 실제로, 많은 세포 표면 단백질과 분비 단백질은 하나 이상의 올리고사카라이드 그룹에 의해변형된다. 글리코실화로서 알려진 이러한 변형은 단백질의 물리적 특성에 상당히 영향을 끼칠 수 있으며 단백질 안정성, 분비, 및 아세포 현지화(subcellular localization)에 중요할 수 있다. 적당한 글리코실화는 생물학적 활성에 필수적이다.
인간 EPO의 아미노산 시퀀스 1-165를 가진 인간 소변 유래되고 재조합 EPO(포유류 세포에서 발현된) 둘 다는 글리코프로테인의 총 분자량의 약 40％를 함께 포함하는 3개의 N-결합 및 하나의 O-결합 올리고사카라이드 사슬을 함유한다. 올리고사카라이드 사슬은 말단 시알산 잔기로서 변형된다고 알려진 바 있다. 모든 시알산 잔기를 제거하도록 글리코실화된 EPO의 효소 처리는 생체내 활성의 상실로 되지만, 그의 생체내 활성에 영향이 없다(Lowy et al., 1960, Nature 185:102; Goldwasser et al., 1974, J. Biol. Chem. 249: 4202). 이러한 작용은 간 아시알로글리코프로테인 결합 단백질과 상호작용시 순환으로터 아시알로에리트로포이에틴의 신속한 제거에 의해 설명된 바 있다(Morrel et al., 1968, J. BViol. Chem. 243: 155; Briggs et al., 1974, Am. J. Physiol. 227: 1385; 및 Ashwell et al., 1978 Methods of Enzymol. 50: 287). 따라서, EPO는 시알릴화되어 간 결합 단백질에 의한 결합을 방지할 때에만 생체내 생물학적 활성을 가진다.
헤모글리빈 수준에 대해 불충분한(또는 비능률적인) EPO 생산은 어떤 형태의 빈혈과 연관되어 있다. 이들은 신부전과 말기 신질환의 빈혈, 만성 질환(만성 감염증과 류마티스성 관절염), 자가면역 질환, 후천성 면역결핍증(AIDS), 및 악성종양의 빈혈을 포함한다. 이들 증상의 대부분은 EPO 활성의 인히비터(inhibitor)로알려진 인자의 생성과 연관되어 있다. 다른 빈혈은 명백히 EPO-비의존성이며, 재생불능 빈혈, 철분 결핍 빈혈, 지중해빈혈(thalassemia), 거대적아구성 빈혈, 진성 적혈구계 무형성증, 및 척수이형성 증후군을 포함한다.
인간 혈청에서 EPO 수준의 측정은 임상적 중요성이 있다. 환자의 혈청에서 EPO 수준의 결정은 관련 없는 빈혈과 다혈구증으로부터 감소되거나 증가된 EPO 수준과 연관되어 있는 빈혈과 다혈구증을 구분하는데 유용할 수 있다. 추가로, 부적절하게 낮은 수준의 혈청 EPO의 증명은 빈혈 환자가 외인성 EPO로 치료로부터 유용할 수 있다는 사실로 결론을 내리기 위한 전제조건이다.
임상시험에서, 정상 환자 및 다양한 빈형 증상을 가진 환자에서 에포에틴 알파(Epoetin alfa)를 평가하였다. 에포에틴 알파는 정상 자원자의 활발한 혈액학적 반응을 유도하지만, 단 적절한 철분 공급은 증가된 헤모글로빈 합성을 지원하는데 이용될 수 있다. 대부분의 시험은 신부전 관련 빈형의 치료에서 안정성과 유효성을 연구하였다. 또한, 에포에틴 알파는 백금-기재 암 화학요법과 관련된 빈혈, AIDS를 가진 환자의 지도부딘(zidovudine) 요법과 관련된 빈혈, 및 시스플라틴과 같은 다른 약물과 관련된 빈혈을 비롯한 다른 환자 그룹에서 빈혈을 고치는데 사용될 수 있다. 또한, 에포에틴 알파의 투여는 많은 다른 강력한 치료 응용예를 가지고 있다: 에포에틴 알파 투여는 수술을 수행할 예정인 환자의 자가혈 수혈을 위한 용량을 증가시키며 미처리 자가 수혈자에서 때로 보이는 헤마토크리트(hematocrit)의 감소를 약화시키며; 에포에틴 알파 투여는 동족-자가는 아니지만-골수 이식 후에 적혈구 회수를 증가시키며; 에포에틴 알파의 투여는 류마티스성 관절염으로 시달린 환자의 생활의 질을 증가시킨다고 알려져 있다.
EPO의 별도 응용은 운동선수의 헤마토크리트를 증가시킴으로써 운농선수의 동작을 향상시키기 위한 것이다. 이러한 헤마토크리트의 증대는 폐에서 운동하고 있는 골격 근육으로 이동된 산소의 용량을 증가시킨다. 생명공학에 의해 EPO의 합성이래, 또한 혈액 도핑(doping)으로 알려진, 운동선수에게 EPO를 주사하는 것은 일반적으로 스포츠, 특히 사이클링에서 인기가 있어왔다(Scheen, AJ., 1998. Rev. Med. Liege 53(8): 499-502).
현재, 환자에게 투여된 표준 EPO 투여 요법과 관련된 단점은 많다. 특정 증상, 이를테면 암에서, 환자를 1주일당 3회 150 IU/kg EPO로서 치료한다. 따라서, 현재 승인된 투여 스케쥴을 보다 편리한 투여 스케쥴과 요법으로 변화시킬 중요한 목적이 남아 있다. 덜 빈번한 투여가 사용자 허락과 편리성을 증가시킬 것으로 예상되고 있다. 더구나, 표준 투여 요법은 환자의 생리적 반응을 극대할 수 없으며; 표준 투여 요법은 비용 효율성이 가장 클 수는 없다.
또한, EPO 투여 경로와 관련한 단점이 많이 있으며; 규칙적인 정맥내 투여는 환자에게 불편하고; 정맥내 투여는 연속적인 통원 복막투석과 같은 어떤 증상에 시달린 환자와 제한된 혈관 발작(vascular access)이 있는 비투석 환자에 대해 실제적이지 못하며; 정맥내 투여에 의한 rHuEPO의 급속 투여 분배는 보다 장기간 동안 rHuEPO의 생체이용성을 보다 낮게 하며 원하는 만큼 RBC의 생산을 자극하는데 효과적일 수는 없다.
따라서, 상기 상세한 이유 모두에 대해, EPO 투여를 위한 효과적인 투여 및투여요법을 결정하기 위한 보다 양호한 투여경로와 수단이 필요하다.
따라서, 본 발명의 일예는 rHuEPO에 대한 반응을 특성화하고 예상하여 환자를 위해 효능이 가장 좋고, 비용 효율성이 가장 좋고/좋거나, 편리한 치료 요법을 확인하기 위한 약동학/약역학(PK/PD) 모델의 개발에 있다. 본 발명의 특정 구체예에서, 주 1회 또는 2주 1회의 EPO 투여가 예상된다. 본 발명의 다른 일예에서 EPO 투여 요법 사이에서 내성과 안정성 파라미터와 함께 임상 결과의 비교를 위해 2회 이상의 투여 요법으로 투여한 후 EPO의 약동학 및 약역학적 프로파일을 평가하는 방법을 제공한다. 관련된 영업 방법과 컴퓨터 시스템이 또한 예상된다.
[발명의 요약]
본 발명의 특정 구체예는 원하는 약역학적 반응을 위한 최적화된 EPO 투여 요법을 얻는 방법을 포함할 수 있으며, 이 방법은 하나 이상의 EPO 투여 요법을 선택한 다음, PK/PD 모델을 이용하여 하나 이상의 EPO 투여 요법에 대한 약역학적 프로파일을 결정하고, 끝으로 투여를 위한 EPO 투여 요업 중 하나를 선택하여 EPO 프로파일을 기준으로 한, 원하는 약역학적(PD) 반응을 달성하는 것을 포함할 수 있다. 추가의 구체예에서, PD 반응은 망상적혈구 수, RBC 수, 및 헤모글리빈 수준으로 구성된 그룹 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 별도 구체예는 또한 하나 이상의 원하는 약역학적 반응을 선택한 다음, PK/PD 모델을 이용하여 원하는 반응을 제공하는 EPO 투여 요법을 결정하고, 끝으로 투여를 위해 EPO 투여 요법 중 하나를 선택하여 원하는 약역학적 반응을 달성하는 것을 포함하는 원하는 약역학적 반응을 위한 최적화된 EPO 투여 요법을 얻는 방법일 수 있다. 추가의 구체예에서, PD 반응은 망상적혈구 수, RBC 수, 및 헤모글로빈 수준으로 구성된 그룹 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가의 바람직한 구체예는 원하는 약역학적 반응을 위한 최적화된 투여 요법을 얻는데 사용될 수 있는, 컴퓨터 프로그램을 포함할 수 있다. 컴퓨터 프로그램은 컴퓨터 코드를 포함할 수 있다. 추가의 구체예에서, 컴퓨터 코드는 EPO를 위한 PK/PD 모델을 기술하며 사용자가 하나 이상의 원하는 약역학적 반응을 선택하게 한다. 그후 컴퓨터 코드는 PK/PD 모델을 이용하여 원하는 약역학적 반응을 제공할 EPO 투여 요법을 결정한다. EPO 투여 요법은 체중, 투여량을 기준으로 하여, 주 1회 또는 매 2주 1회로서 투여될 수 있다. 바람직하게는, 주 1회 EPO 투여량은 EPO를 40,000 IU/kg의 투여에서 투여하는 것을 포함할 수 있으며 매 2주 1회의 EPO 투여 요법은 약 80,000 내지 약 120,000 IU/kg의 투여량에서 EPO의 투여를 포함할 수 있다. 추가의 구체예에서, PD 반응은 망상적혈구 수, RBC 수, 및 헤모글로빈 수준으로 구성된 그룹 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 별도의 바람직한 구체예는 원하는 약역학적 반응을 위한 최적화된 투여 요법을 얻기 위한 컴퓨터 프로그램을 포함할 수 있다. 추가의 구체예에서, 컴퓨터 프로그램은 컴퓨터 코트를 포함한다. 컴퓨터 코드는 사용자가 하나 이상의 EPO 투여 요법을 선택하게 할 수 있다. 그후 컴퓨터 코드는 PK/PD 모델을 이용하여 선택된 EPO 투여 요법을 기준으로 약역학적 반응을 결정한다.
본 발명의 바람직한 구체예는 하나 이상의 EPO 투여 요법을 선택하고, PK/PD모델을 이용하여 EPO 투여 요법의 약동학적 반응을 결정한 다음, 약동학적 프로파일을 기준으로 하여, 특정 구체예에서는, 하나 이상의 EPO 또는 EPO류 화합물을 기준으로 하여, 원하는 EPO 투여 요법을 선택하는 단계를 포함한 원하는 약동학적 반응을 위한 최적화된 EPO 투여 요법을 결정하기 위한 컴퓨터 프로그램을 포함할 수 있다. 추가의 구체예에서, 약동학적 반응은 혈정 EPO 수준, 생체이용성, 및 EPO 한계 수준(threshold level)을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가 구체예는 하나 이상의 원하는 약동학적 반응을 선택한 다음, PK/PD 모델을 이용하여 하나 이상의 원하는 약동학적 반응을 제공하는 EPO 투여 요법을 결정하고, 끝으로 원하는 약동학적 반응을 제공하는 EPO 투여 요법을 선택하는 단계를 포함하는 원하는 약동학적 반응을 위한 최적화된 EPO 투여 요법을 얻는 방법을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가 구체예는 EPO를 위한 PK/PD 모델을 기술하는 컴퓨터 코드를 포함하는 원하는 약동학적 반응을 위한 최적화된 EPO 투여 요법을 얻기 위한 컴퓨터 프로그램을 포함할 수 있다. 추가의 구체예에서, 컴퓨터 코드는 사용자가 하나 이상의 약동학적 반응을 선택하게 한 다음, PK/PD 모델을 이용하여 원하는 약동학적 반응을 제공하는 하나 이상의 EPO 투여 요법을 결정할 수 있다.
본 발명의 별도의 바람직한 구체예는 원하는 약동학적 반응을 위한 최적화된 투여 요법을 얻기 위한 컴퓨터 프로그램을 포함할 수 있다. 추가의 구체예에서, 컴퓨터 프로그램은 컴퓨터 코드를 포함한다. 컴퓨터 코드는 사용자가 하나 이상의 EPO 투여 요법을 선택하게 할 수 있다. 그후 컴퓨터 코드는 PK/PD 모델을 이용하여 선택된 EPO 투여 요법을 기준으로 하여 약동학적 반응을 결정한다. 하나 이상의 EPO 또는 EPO-류 화합물의 사용이 예상될 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 환자에 대한 EPO의 제1 투여량 이어서 EPO의 제2 투여량을 포함하는 EPO 투여 요법을 소비자에게 제공하는 영업 방법을 비롯한 다양한 방법을 포함할 수 있다. EPO의 제2 투여량은 바람직하게는 EPO의 제 1 투여량에서 유래하는 PD 프로파일과 일치하는, 제1 투여량 후 어느 시점에서 환자에게 투여된다. PD 프로파일은 시간에 대해 생성된 전구 세포의 수, 시간에 대한 망상적혈구의 농도, 시간에 대해 생성된 RBC 수, 및 시간에 대한 헤모글로빈 농도를 포함할 수 있다. 가장 바람직하게는, PD 프로파일은 이러한 요법을 위한 망상적혈구의 프로파일일 것이다. EPO의 제2 투여량은 바람직하게는 망상적혈구 프로파일과 일치하도록, 즉 망상적혈구 생성이 정점에 있을 때, 투여된다. EPO의 제2 투여량은 순환에서 어린 적혈구를 성숙 RBC로 쉽게 성숙시킨다.
본 발명의 추가 구체예는 환자에 대한 EPO의 제1 투여량 이어서 EPO의 제2 투여량을 포함하는 EPO 투여 요법을 환자에게 제공하는 영업 방법을 포함한다. EPO의 제2 투여량은 환자에 대한 망상적혈구 프로파일과 일치하는, 제 1 투여량 후의 어느 시점에서 환자에게 투여된다. 제2 투여량은 제 1 EPO 투여량에 이어서 6 내지 10일내에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 제2 EPO는 제 1 EPO 투여량 7일 후에 투여될 것이다.
본 출원의 영업 방법은 본 발명의 방법 중에서 상업적이고 다른 용도에 관한 것이다. 일예에서, 영업 방법은 소비자, 즉, 환자, 의료 실무자, 의료 서비스 제공자, 및 의약 분배자 및 제조업자에게 본 발명에 의해 제공된 EPO 투여 요법을 제공하는 내용으로 본 발명의 방법에 대한 마케팅, 판매, 또는 라이센싱을 포함한다. 이들은 1주 1회 및 매 2주 1회의 EPO 투여 요법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 환자에게 피하(SC) EPO 투여를 위한 약동학적 모델을 생성하는 방법을 제공한다. 이 방법은 환자로부터 약동학적 데이터를 얻고, 환자로부터 수집된 PK 데이터를 기준으로 한 등식을 선택하고, PK 데이터를 등식에 맞추는 것을 포함할 수 있다. 또한, PK 데이터를 얻는 것은 수집된 PK 데이터로부터 혈청 EPO 농도를 정상화하고 정상화된 데이터를 기준으로 한 혈청 EPO 농도 시간 프로파일을 생성하는 것을 포함할 수 있다. 추가의 구체예에서, PK 데이터는 복수의 시점에서 전투여량(predose) 혈청 EPO 농도치를 평균하여 PK 데이터로부터 기준선 혈청 EPO 농도치를 얻고; 다음에, SC EPO 투여에 따른 혈청 EPO 농도치를 얻은 다음; 혈청 EPO 농도치로부터 전투여량 EPO 농도치를 감해서 정상화된 혈청 EPO 농도치를 얻고; 끝으로, 각 시점에서 평균 정상화 혈청 EPO 농도치를 평가함으로써 정상화될 수 있다.
본 발명의 추가 구체예에서, PK 식은 미카엘리스-멘텐(Michaelis-Menten) 식을 선택하는 것을 포함할 수 있다. PK 데이터는 예를 들어 ADAPT II 소프트웨어를 이용하여 Pk 식으로 맞출 수 있으며 파라미터의 평가는 최대 가능성 방법에 의한 최소-스퀘어와 확장된 최소 스퀘어 모델을 이용하여 얻어질 수 있다. 추가의 구체예에서, 파라미터는 Vmax, Km, Vd, Fr, (저투여량), 및 (고투여량)으로 구성된 그룹 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 추가 구체예는 SC EPO 투여에 따른 EPO의 생체이용성을 평가하는 방법을 제공한다. 이 방법은 PK 데이터를 얻고, 혈청 EPO 농도 곡선(AUC)하의 면적 대 투여량을 평가하고, AUC를 투여량으로 정상화하고, 끝으로 PK 데이터의 선형 회귀(regression)을 수행하여 등식을 유도하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 SC EPO 투여 후에 약역학적(PD) 모델을 생성하는 방법을 제공한다. 이 방법은 혈청 EPO 농도를 정량화하고, PD 데이터를 얻고, PD 모델을 선택하고, PD 모델을 기준으로 한 등식을 얻고, PD 데이터를 PD 등식에 맞추는 것을 포함할 수 있다. 추가의 구체예에서, 혈청 EPO 농도를 정상화하는 것은 각 투여량 그룹에 대해 복수의 시점에서 전투여량(predose) 혈청 EPO 농도치를 평균하여 각 투여량 그룹에 대한 기준선 혈청 EPO 농도(Cbs)를 얻은 다음, Cbs를 PK 모델에 의해 예상된 혈청 EPO 농도에 첨가하여 Cbs를 조절하는 것을 포함할 수 있으며 여기서 조절된 Cbs는 PD 분석을 위한 강제 함수(forcing function)로서 사용될 수 있다.
추가의 구체예에서, PD 데이터는 평균 전투여량 전구세포, 망상적혈구, 및 RBC 수, 및 헤모글로빈 농도를 측정한 다음, EPO 투여량에 따른 평균 망상적혈구-, 평균 RBC-, 및 평균 헤모글로빈-대 시간 프로파일을 얻음으로써 얻어질 수 있다.
추가의 구체예에서, PD 모델은 세포 손실과 생산 모델을 포함할 수 있다. PD 데이터는 예를 들어, ADAPT II 소프트웨어를 이용하여 모델 등식에 맞출 수 있으며, 이어서, 평가 및 결정된 파라미터는 최대 가능성 방법에 의한 최소-스퀘어 및 확대된 최소 스퀘어 모델을 이용하여 얻어질 수 있다. 추가로, 평가된 파라미터는 Ks, SC50, 및 TP를 포함할 수 있으며, 반면에 결정된 파라미터는 RL, RBCL, Hb, 및 한계치를 포함할 수 있다.
본 발명의 추가 바람직한 구체예는 다양한 투여량의 SC EPO에 따른 환자의 PD 반응을 예상하는 방법을 제공할 수 있다. 더구나, 이 방법은 투여량과 투여 요법을 선택한 다음, PK/PD 모델에 의해 특정 투여량과 투여 요법을 기준으로 한 PD 반응을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 추가의 구체예에서, PD 반응은 망상적혈구 수, RBC 수, 및 헤모글로빈 수준으로 구성된 그룹 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명은 어떤 형태의 빈혈과 관련될 수 있는, 헤모글로빈 수준에 대해 EPO를 부족하거나 불충분하게 생성할 수 있는 환자의 조건을 다룰 수 있다. 이들은 말기 신부전과 관련 빈혈 또는 신부전 관련 빈혈, 백금 기재 암 화학요법 관련 빈혈, 약물이 시스플라틴과 지도부딘을 포함할 수 있는, AIDS 약물 요법 관련 빈혈을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 또한, 류마티스성 관절염을 앓고 있는, 환자, 또는 증가된 RBC 수 및/또는 헤모글로빈을 요구하거나 원하는 운동선수 또는 다른 사람들은 수술 전에 자가수혈을 수행하고, 동종 골수 이식으로부터 회수할 수 있다.
본 발명의 PK/PD 모델은 많은 강력한 치료 응용예를 가지고 있다. 예를 들어, 의사는 PK/PD 모델 시스템을 이용하여 증가된 RBC 수 및/또는 헤모글로빈이 필요한 환자에게 투여할 최적 EPO 투여 요법을 결정할 수 있다. 특히, 의사는 원하는 약역학적 결과를 기준으로 하여 EPO 투여 요법을 결정하거나 특정 EPO 투여 요법을 기준으로 하여 약역학적 반응을 결정하는 선택사항을 가질 것이다.
본 발명은 바람직한 약동학/약역학적 반응을 위한 최적 EPO 투여 요법을 얻기 위한 시스템과 방법에 관한 것이다.
도 1은 적혈구형성 과정을 도시한 도면.
도 2는 5가지의 지시된 투여량 수준의 정맥내 투여 후에 혈청 rHuEPO 농도 대 시간 프로파일을 도시한 도면. 150 및 300 IU/kg 투여량에 대한 데이터는 6명의 건강한 사람으로부터의 평균 데이터이며 반면에 나머지 투여량은 한 명의 환자 데이터이다. 원은 기준선 EPO 농도에 대해 보정된 데이터이며 반면에 실선은 데이터를 하기 식 1, 2 및 3에 맞춰 얻어진다.
도 3은 정맥내 및 피하 EPO 투여량에 대한 약동학적 파라미터를 도시한 도면.
도 4는 혈장 rHuEPO(CEPO) 대 시간 프로파일의 분석에 사용된 본 발명의 약동학적 모델의 개략 표시도.
도 5A는 300, 450, 600, 및 900 IU/kg 투여량의 피하 투여 후에 혈청 rHuEPO 농도 대 시간 프로파일을 도시한 도면. 각 투여량에 대한 데이터 점은 5명의 건강한 사람의 평균치이다. 데이터는 기준선 EPO 농도에 대해 보정되며 반면에 실선은 데이터를 하기 식 1, 2 및 3에 맞춰 얻어진다.
도 5B는 1200, 1350, 1800, 및 2400 IU/kg 투여량의 피하 투여 후에 혈청 rHuEPO 농도 대 시간 프로파일을 도시한 도면. 각 투여량에 대한 데이터 점은 5명의 건강한 사람의 평균치이다. 데이터는 기준선 EPO 농도에 대해 보정되며 반면에 실선은 데이터를 하기 식 1, 2 및 3에 맞춰 얻어진다.
도 6은 도 4A 및 4B에서 지시된 8개의 투여량 수준의 피하 투여 후 혈청 rHuEPO 농도-시간 곡선(AUC)하의 면적 대 투여량을 도시한 도면. AUC는 스플린(spline) 방법에 의해 평가되었다.
도 7은 8개의 지시된 투여량 수준의 피하 투여 후에 rHuEPO의 생체이용성(F) 대 투여량을 도시한 도면. F 값은 본문에서 설명된 모델로 약동학적 데이터를 최초로 맞춰 얻어졌다. 선형 회귀로 r20.9713, 기울기 0.00024952, 및 절편 0.3884를 얻었다.
도 8은 rHuEPO 피하 투여를 위한 생체이용성 값을 나타낸 도면.
도 9는 150 IU/kg t.i.w.(상단) 및 600 IU/kg/주(하단)의 복수 투여 요법 중 혈청 rHuEPO 농도 대 시간 프로파일을 도시한 도면. 폐쇄 원은 평균 데이터를 나타내며 반면에 선은 모델-예상치이다.
도 10은 망상적혈구, RBC, 및 헤모글로빈 농도의 분석에 사용된 약역학적 모델의 개략도. 기호는 하기 본 발명의 상세한 설명의 정의란에서 정의되어 있다.
도 11은 8개의 지시된 피하 rHuEPO 투여량 수준에 대한 평균 망상적혈구 카운트 대 시간 프로파일을 도시한 도면.
도 12A는 300, 450, 600, 및 900 IU/kg 투여량의 피하 투여 후 망상적혈구 수 대 시간 프로파일을 도시한 도면. 각 투여량에 대한 데이터는 5명의 건강한 사람으로부터의 평균값이다. 기호는 실험 데이터를 나타내며 반면에 실선은 하기 식 4, 5, 6, 및 8로 데이터를 맞추어 얻어졌다.
도 12B는 1200, 1350, 1800, 및 2400 IU/kg 투여량의 피하 투여 후 망상적혈구 수 대 시간 프로파일을 도시한 도면. 각 투여량에 대한 데이터는 5명의 건강한 사람으로부터의 평균값이다. 기호는 실험 데이터를 나타내며 반면에 실선은 하기 식 4, 5, 6, 및 8로 데이터를 맞추어 얻어졌다.
도 13은 피하 EPO 효과에 대해 평가되고 결정된 약역학적 파라미터.
도 14는 rHuEPO의 8개 지시된 투여량 수준의 단일 피하 투여후 헤모글로빈 농도 대 시간 프로파일을 도시한 도면. 폐쇄 원은 평균 데이터이며 반면에 실선은 모델 예상치이다.
도 15는 rHuEPO 150 IU/kg t.i.w. 의 복수 피하 투여 후 망상적혈구, RBC, 및 헤모글로빈 반응을 도시한 도면. 폐쇄 원은 측정된 데이터를 나타내며 실선은 모델-에상치이다.
도 16은 rHuEPO 600 IU/kg/주의 복수 투여 후 망상적혈구, RBC, 및 헤모글로빈 반응을 도시한 도면. 폐쇄 원은 측정된 데이터를 나타내며 실선은 모델-예상치이다.
도 17은 EPO-PHI-358, EPO-PHI-359, EPO-PHI-370, 및 EPO-PHI-373 임상 연구에서 환자를 위한 약동학적 및 약역학적 데이터에 기여하는 에포에틴 알파 임상 약동학적 연구의 요약.
도 18A는 EPO-PHI-373에 대한 생물학적 약제학 연구 요약.
도 18B는 EPO-PHI-370에 대한 생물학적 약제학 연구 요약.
도 18C는 EPO-PHI-358에 대한 생물학적 약제학 연구 요약.
도 18D는 EPO-PHI-359에 대한 생물학적 약제학 연구 요약.
도 19는 EPO-PHI-358, EPO-PHI-359, EPO-PHI-370, 및 EPO-PHI-373 임상 연구에 대한 약동학적 데이터의 요약.
도 20은 EPO-PHI-358, EPO-PHI-359, EPO-PHI-370, 및 EPO-PHI-373 임상 연구를 위한 분석 방법의 요약.
도 21은 EPO-PHI-358 및 EPO-PHI-359 임상 연구에서 등록된 환자에 대한 평균SD 통계학적 및 기준선 파라미터.
도 22는 EPO-PHI-358 임상 연구에서 환자에 대한 평균 혈청 에포에틴 알파 농도-시간 프로파일(기준선 EPO 에 대해 보정안됨).
도 23은 EPO-PHI-359 임상 연구에서 환자에 대한 평균 혈청 에포에틴 알파 농도-시간 프로파일(기준선 EPO 에 대해 보정안됨).
도 24는 평균 SD(％CV) 약동학적 파라미터(EPO-PHI-358 및 EPO-PHI-359 임상연구).
도 25는 EPO-PHI-358 및 EPO-PHI-359 임상 연구에서 단일 또는 복수의 SC 투여 요법을 받은 환자에 대한 평균 SD Cmax및 투여량 사이의 관계를 도시한 도면.
도 26은 EPO-PHI-358 및 EPO-PHI-359 임상 연구에서 단일 또는 복수의 SC 투여 요법을 받은 환자에 대한 평균SD CL/F 및 투여량 사이의 관계를 도시한 도면.
도 27은 4주 연구 기간(임상 연구 EPO-PHI-358 및 EPO-PHI-359) 동안 평균 퍼센트 망상적혈구-시간 프로파일.
도 28은 4주간(임상 연구 EPO-PHI-358 및 EPO-PHI-359) 동안 150 IU/kg t.i.w. (N=5) 및 600 IU/kg q.w (N=5) 에포에틴 알파후에 기준선 프로파일에서 헤모글로빈의 평균SC 변화.
도 29는 임상 연구 EPO-PHI-370에서 환자에 대한 통계학적 데이터.
도 30은 4주 투여 중(임상 연구 EPO-PHI-370) 150 iu/kg t.i.w.(N=24) 또는 40,000 IU q.w (N=22)를 받은 후 건강한 사람에서 에포에틴 알파(기준선 EPO에 대해 보정안됨)의 평균 혈청 농도-시간 프로파일.
도 31은 평균 SD(％CV) 약동학적 파리미터(임상 연구 EPO-PHI-370).
도 32는 망상적혈구 퍼센트에서 기준선으로부터 평균 변화에 대한 프로파일.
도 33은 헤모글로빈(g/dl) 에서 기준선으로부터 평균 변화에 대한 프로파일.
도 34는 기준선 값에 대해 보정된 평균 SD(％CV) 약역학적 파라미터(임상 연구 EPO-PHI-370).
도 35는 임상 연구 EPO-PHI-373에서 환자의 평균SD 통계학적 데이터.
도 36은 4주 투여 중(임상 연구 EPO-PHI-373) 150 iu/kg t.i.w.(N=17) 또는 40,000 IU q.w (N=17)를 받은 후 건강한 사람에서 에포에틴 알파에 대한 평균 혈청 농도-시간 프로파일(기준선 EPO 에 대해 보정안됨).
도 37은 기준선 값에 대해 보정된 평균 SD(％CV) 약동학적 파라미터(임상 연구 EPO-PHI-373).
도 38은 임상 연구 EPO-PHI-373에서 환자에 대한 퍼센트 망상 적혈구에서 기준선으로부터 평균 변화에 대한 프로파일.
도 39는 임상 연구 EPO-PHI-373에서 환자에 대한 헤모글로빈(g/dl)에서 기준선으로부터 평균 변화에 대한 프로파일.
도 40은 임상 연구 EPO-PHI-373에서 환자에 대한 기준선 총 적혈구(x1012/l)로부터 평균 변화에 대한 프로파일.
도 41은 임상 연구 EPO-PHI-373에서 환자에 대한 기준선 값에 대해 보정된 평균 SD(％CV) 약역학적 파라미터.
도 42는 임상EPO-PHI-358, EPO-PHI-359, EPO-PHI-370, 및 EPO-PHI-373에서 환자에 대한 기준선 값에 대해 보정된 평균SD(％CV) 약동학적 파라미터.
도 43은 에포에틴 알파의 AUC(0-29일)의 함수로서 퍼센트 망상적혈구의 변화에 대한 평균 AUC(임상 연구 EPO-PHI-370 및 EPO-PHI-359).
도 44는 에포에틴 알파의 AUC(0-29일)의 함수로서 퍼센트 망상적혈구의 변화에 대한 평균 AUC(임상 연구 EPO-PHI-370 및 EPO-PHI-373).
도 45 임상 연구 EPO-PHI-373에서 환자에 대한 헤모글로빈(g/dl)의 기준선으로부터 평균 변화에 대한 프로파일.
도 46은 연구 EPO-PHI-370에서 환자에 대한 헤모글로빈(g/dl)의 기준선으로부터 평균 변화에 대한 프로파일.
도 47은 EPO 연구(EPO-PHI-373)을 완성한 34명의 환자에 대한 통계학적 및 기준선 특성을 도시한 도면. 18명의 환자는 150 IU/kg t.i.w.의 EPO 투여 요법을 투여한 그룹 1의 부분이고 18명의 환자는 40,000 q.w.에서 EPO를 투여한 그룹 2의 일부이었다. 통계학적 특성치는 성별, 연령(연), 체중(kg), 키(츠), 및 인종을 포함한다.
도 48은 삼각형으로 디자인된 그룹 1(150 IU/kg t.i.w.) 과 원으로 정의된 그룹 2(40,000 IU q.w)에서 환자에 대한 전투여량 내생적 에리트로포이에틴 농도에 대해 보정안된 혈청 에포에틴 알파 농도를 도시한 도면.
도 49는 삼각형으로 디자인된 그룹 1(150 IU/kg t.i.w.) 과 원으로 정의된 그룹 2(40,000 IU q.w)에서 환자에 대한 전투여량 내생적 에리트로포이에틴 농도에 대해 보정된 혈청 에포에틴 알파 농도를 도시한 도면.
도 50은 그룹 1(150 IU/kg t.i.w.)과 그룹 2(40,000 Iuq.w)에서 환자 개인에 대한 데이터를 가진 평균(SD)[％CV] 약동학적 파라미터 값을 도시한 도면.
도 51은 임상 연구 EPO-PHI-373에 대해 투여량 그룹 1(150 IU/kg t.i.w.)과 그룹 2(40,000 IU q.w)에서 모든 환자에 대한 효능 개체군(efficay population)을 위해 연구일에 의한 퍼센트 망상적혈구에서 기준선으로부터 평균(SD) 변화에 대한 요약.
도 52는 모든 환자에 대한 효능 개체군을 위해 연구일에 의한 퍼센트 망상적혈구에서 기준선으로부터 평균(SD) 변화에 대한 프로파일. 개방 원은 그룹 1(150 IU/kg t.i.w.)을 나타내며 폐쇄 원은 그룹 2(40,000 IU q.w)를 나타낸다. 얻어진 파라미터는 도 51에 제시되어 있다.
도 53은 임상 연구 EPO-PHI-373에 대해 그룹 1(150 IU/kg t.i.w.)과 그룹 2(40,000 IU q.w)에서 모든 환자에 대한 효능 개체군(efficay population)을 위해 연구일에 의한 헤모글로빈(g/dl)에서 기준선으로부터 평균(SD) 변화에 대한 요약.
도 54는 모든 환자에 대한 효능 개체군을 위해 연구일에 의한 헤모글로빈에서 기준선으로부터 평균(SD) 변화에 대한 프로파일. 개방 원은 그룹 1(150 IU/kg t.i.w.)을 나타내며 폐쇄 원은 그룹 2(40,000 IU q.w)를 나타낸다. 얻어진 파라미터는 도 53에 제시되어 있다.
도 55는 임상 연구 EPO-PHI-373에서 모든 환자에 대한 효능 개체군을 위해 연구일에 의한 적혈구(x1012/L)에서 기준선으로부터 평균(SD) 변화에 대한 요약.
도 56는 모든 환자에 대한 효능 개체군을 위해 연구일에 의한 적혈구(x1012/L)에서 기준선으로부터 평균(SD) 변화에 대한 프로파일. 개방 원은 그룹 1(150 IU/kg t.i.w.)을 나타내며 폐쇄 원은 그룹 2(40,000 IU q.w)를 나타낸다. 얻어진 파라미터는 도 55에 제시되어 있다.
도 57은 기준선 값에 대해 보정된 평균 약역학적 파라미터 값을 도시한 도면. ％CV는 퍼센트 변화상수이다. 주는 다음과 같다:a1개월 연구기간에 걸쳐 ％망상적혈구의 AUC, 전투여량 기준선 값에 대해 보정됨;b1개월 연구기간에 걸쳐 헤모글로빈의 AUC, 전투여량 기준선 값에 대해 보정됨;c1개월 연구기간에 걸쳐 적혈구의 AUC, 전투여량 기준선 값에 대해 보정됨;d모든 환자에 대한 40,000 IU q.w 대 150 IU/kg t.i.w. 평균 파리미터 값의 비율;e양쪽 치료 그룹에서 모든 여성 환자를 포함;f양쪽 치료 그룹에서 모든 남성 환자를 포함;g남성 및 여성 환자 사이의 통계학적 차이(p,0.05).
도 58은 임상 연구 EPO-PHI-373에서 환자 개인에 대해 바람직한 기간에 의한 치료-불시의 부작용 이벤트를 도시한 도면.
도 59는 양쪽 치료 그룹과 연구일에 의해 철, 페리틴, 트란스페린 포화, 및 다른 혈청 화학 파라미터에서 기준선으로부터 평균 변화를 도시한 도면. 임상 연구 EPO-PHI-373에서 그룹 1은 150 IU/kg t.i.w. EPO를 투여하였고 그룹 2는 40,000 IU/kg q.w를 투여하였다
도 60은 임상 연구 EPO-PHI-373에 대한 양쪽 치료 그룹과 연구일에 의해 철, 페리틴(ng/mL)에서 기준선으로부터 평균 변화의 프로파일. 그룹 1(150 IU/kg t.i.w.)은 개방 원으로 표시되어 있으며 그룹 2(40,000 IU/kg q.w)는 폐쇄 원으로 표시되어 있다. 페리틴에 대해 얻어진 파라미터는 도 59에 제시되어 있다.
도 61은 임상 연구 EPO-PHI-373에서 그룹 1(150 IU/kg t.i.w.)의 개인에 대해 생생한 표시의 측정에서 기준선으로부터 평균 변화의 요약.
도 62는 rHuEPO의 적혈구 형성 자극 효과에 대한 모델의 개략도.
도 63은 EPREXR과 PROLEASER의 rHuEPO 투여 후 약동학적 파라미터를 도시한 도면.
도 64는 rHuEPO 투여 후에 약역학적 파라미터를 도시한 도면. 남성 및 여성에 대한 망상적혈구 데이터를 별도로 분석하였다. 이들 파라미터는 성별을 기준으로 한 일부 약간의 약역학적 차이를 반영할 수 있다.
도 65는 4주간 600 IU/kg t.i.w. EPREXR의 투여후 약역학적 파라미터의 프로파일. 평균 rHuEPO 농도-시간, 망상 적혈구 농도-시간, 및 RBC 농도-시간 프로파일이 도시되어 있다. 남성 환자는 폐쇄 원으로 표시되어 있으며 반면에 여성 환자는 개방 원으로 표시되어 있다.
도 66은 1개월간 150 IU/kg /t/i/w. EPREXR투여후에 약역학적 파라미터의 프로파일. 평균 rHuEPO 농도-시간, 망상 적혈구 농도-시간, 및 RBC 농도-시간 프로파일이 도시되어 있다. 남성 환자는 폐쇄 원으로 표시되어 있으며 반면에 여성 환자는 개방 원으로 표시되어 있다.
도 67은 2400 IU/kg/mth 단일 투여량에서 PROLEASER의 투여 후에 약역학적 파라미터의 프로파일. 평균 rHuEPO shdeh-시간, 망상 적혈구 농도-시간, 및 RBC 농도-시간 프로파일이 도시되어 있다. 남성 환자는 폐쇄 원으로 표시되어 있으며 반면에 여성 환자는 개방 원으로 표시되어 있다.
도 68은 rHuEPO 의 서로 다른 투여량/요법 투여 후 헤모글로빈 수준의 자극을 도시한 도면.
도 69는 체중 50, 70 및 90 kg을 가진 환자에게 총투여량 40,000 IU/wt rHuEPO를 제공하는 것과 비교하여 24주간 600 IU/kg/wk의 EPO 투여량 요법에 대한 헤모글로빈과 RBC 반응 대 시간 프로파일의 자극을 도시한 도면.
도 70A는 12주간 150 IU/kg/t.i.w.의 EPO 투여 요법에 대해 암 환자의 망상적혈구, RBC, 및 헤모글로빈 반응 대 시간 프로파일에 대한 자극을 도시한 도면.
도 70B는 12주간 300 IU/kg/t.i.w.의 EPO 투여 요법에 대해 암 환자의 망상적혈구, RBC, 및 헤모글로빈 반응 대 시간 프로파일에 대한 자극을 도시한 도면.
도 70C는 12주간 450 IU/kg/t.i.w.의 EPO 투여 요법에 대해 암 환자의 망상적혈구, RBC, 및 헤모글로빈 반응 대 시간 프로파일에 대한 자극을 도시한 도면.
도 70D는 12주간 600 IU/kg/t.i.w.의 EPO 투여 요법에 대해 암 환자의 망상적혈구, RBC, 및 헤모글로빈 반응 대 시간 프로파일에 대한 자극을 도시한 도면.
도 70E는 12주간 900 IU/kg/t.i.w.의 EPO 투여 요법에 대해 암 환자의 망상적혈구, RBC, 및 헤모글로빈 반응 대 시간 프로파일에 대한 자극을 도시한 도면.
도 71은 면역억제 되고(IS) 면역억제 되지 않은 개에 대해 일수에 의한 평균 헤모글로빈 시간 농도 프로파일. 폐쇄 원은 IS 개에 대해 50 IU/kg/d 에서 투여된 EPO를 나타내며, 폐쇄 사각형은 비-IS 개에 대해 50 IU/kg/d t.i.w.에서 투여된 EPO를 나타내고, 개방 삼각형은 IS 개에 대해 600 IU/kg/wk에서 투여된 EPO를 나타내고, 폐쇄 삼각형은 비-IS 개에 대해 600 IU/kg/wk에서 투여된 EPO를 나타내며,폐쇄 다이아몬드는 IS 개에 대한 식염수 대조군을 나타내며, 그늘진(shaded) 8각형은 비-IS 개에 대한 식염수 대조군을 나타낸다.
도 72는 면역억제 되고 면역억제 되지 않은 개에 대해 일수에 의한 평균 적혈구 시간 농도 프로파일. 폐쇄 원은 IS 개에 대해 50 IU/kg/d 에서 투여된 EPO를 나타내며, 폐쇄 사각형은 비-IS 개에 대해 50 IU/kg/d t.i.w.에서 투여된 EPO를 나타내고, 개방 삼각형은 IS 개에 대해 600 IU/kg/wk에서 투여된 EPO를 나타내고, 폐쇄 삼각형은 비-IS 개에 대해 600 IU/kg/wk에서 투여된 EPO를 나타내며, 폐쇄 다이아몬드는 IS 개에 대한 식염수 대조군을 나타내며, 그늘진(shaded) 8각형은 비-IS 개에 대한 식염수 대조군을 나타낸다.
도 73은 원숭이에서 rHuEPO에 대한 PK/PD 모델을 도시한 도면.
도 74는 EPREXR의 3회 단독 정맥내 투여량 및 6회의 단독 피하 투여량의 투여후에 rHuEPO 농도-시간 프로파일에 대한 조정을 도시한 도면.
도 75는 원숭이에서 PK 파라미터를 도시한 도면.
도 76A는 400 IU/kg, 1000 IU/kg, 및 2400 IU/kg 투여 요법에 대한 평균 망상적혈구 농도-시간 프로파일.
도 76B는 5000 IU/kg, 20,000 IU/kg, 및 40,000 IU/kg 투여 요법에 대한 평균 망상적혈구 농도-시간 프로파일.
도 77은 원숭이에서 PD 파라미터를 도시한 도면.
도 78A는 400 IU/kg, 1000 IU/kg, 및 2400 IU/kg 투여 요법에 대한 평균 RBC 농도-시간 프로파일.
도 78B는 5000 IU/kg, 20,000 IU/kg, 및 40,000 IU/kg 투여 요법에 대한 평균 RBC 농도-시간 프로파일.
도 79A는 400 IU/kg, 1000 IU/kg, 및 2400 IU/kg 투여 요법에 대한 평균 헤모글로빈 농도-시간 프로파일.
도 79B는 5,000 IU/kg, 20,000 IU/kg, 및 40,000 IU/kg 투여 요법에 대한 평균 헤모글로빈 농도-시간 프로파일.
도 80은 인간의 PD 파라미터를 도시한 도면.
도 81은 인간의 rHuEPO에 대한 PK/PD 모델을 도시한 도면.
본 발명은 특정 방법, 프로토콜, 및 시약, 등, 이들이 변화될 수 있으므로, 여기서 설명된 것에 한정되지 않는다는 사실이 이해된다. 또한 여기서 사용된 용어는 단지 특정 구체예를 설명할 목적으로 사용되며, 본 발명의 정신을 한정하는 것으로 의도되지 않는다는 사실이 이해된다. 여기서 사용되고 별첨 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태(a, an, 및 the)는 본문에서 명백히 다르게 제시되지 않는한 복수 부호를 포함한다.
다르게 정의되지 않는다면, 여기서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술의 숙련가에 의해 통상 이해된 것과 동일한 의미를 가진다. 여기서 설명된 방법과 물질과 유사하거나 동일한 방법과 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법, 장치, 및 물질이 기술된다. 여기서 인용된 모든 문헌은 완전히 본 발명에서 참고문헌에 속한다.
정의
a.m. 오전, 아침
AUC 농도 대 시간 곡선하의 면적
AUC(0-168)0 시 내지 168 시간에 혈청내 에포에틴 알파 농도의 AUC
AUC(RETI) 기준선에서 ％ 망상적혈구의 변화에 대한 AUC
AUC(HEMO) 기준선에서 헤모글로빈의 변화에 대한 AUC
AUC(RBC) 기준선에서 총 적혈구 카운트의 변화에 대한 AUC
BUN 혈액 요소 질소
C 센티그레이드 도
Cmax최대 농도
Cmin0 내지 168 시간에 농도 AUC를 통한 전투여량
CL/F 클리어런스/생체이용성
Cm 센티미터
CRF 케이스 리포트 폼
CV％ 변화 상수, 상대 표준 편차
d 일
D 투여량(양)
dL 데시리터
g 그램
h 시간
Hb 헤모글로빈
Hct 헤모토크리트
HIV 인간 면역결핍 바이러스
IRB 인스티튜셔널 리뷰 보드
I 네가티브 피드백 메커니즘
IV 정맥내
kg 킬로그램
L 리터
LDH 락테이트 데하이드로게나제
LOQ 양의 한계
ug 마이크로그램(또한 g)
mg 밀리그램
min 분
mL 밀리리터
N/A 적용되거나/이용되지 않음
ng 나노그램
nm 나노미터
NMR 핵자기 공명
No. 번호
NS 통계적으로 중요하지 않음
OTC 오버-더-카운터
q.w. 1주당 1회
QC 품질 관리
r 보정 상수
r2측정 상수
RBC 적혈구
REF 참고
REFI 망상적혈구
RIA 방사면역시험
rHuEPO 재조합 인간 에리트로포이에틴
RWJPRI The Robert Wood Johnson Pharmaceutical Research Institute
SC 피하
SD 표준편차
SE 표준오차
SEM 평균의 표준오차
SGOT 혈청 글루타믹-옥살로아세틱 트란스아미나제(AST)
SGPT 혈청 글루타믹-피루빅 트란스아미나제(ALT)
Tmax 최대 농도의 시간
t.i.w. 3회-1주
TIBC 총 철 결합 용량
t1/2 클리어런스 반감기
WBC 백혈구
WHOART 세계 건강기구 부 반응 용어(World Health Organization Adverse Reaction Terminology)
여기서 정의된, EPO는 헤마토포이에틱 간 세포로부터 적혈구의 말단 분화를 특히 자극하고 헤모글로빈의 생성을 자극하는 분자를 뜻한다. 예를 들어, 본 발명의 범위를 한정하지 않지만, EPO 분자는 작은 유기 또는 무기 분자, 합성 또는 천연 아미노산 펩타이드, 재조합 또는 천연 발현 시스템으로부터 정제된 단백질, 또는 합성 또는 천연 핵산 시퀀스, 또는 이전에 언급된 화학적 유도체를 포함할 수 있다. 에리트로포이에틴의 구체적인 일예는 에포에틴 알파(EPREXR, ERYPOR), 신규의 적혈구 형성 자극 단백질(NESP)(유럽특허출원 EP640619호에 기재된 재조합 인간 에리트로포이에틴(에포에틴)의 하이퍼글리코실화 유사체), 인간 에리트로포이에틴 유사체 국제특허출원 WO9966054호에 기재된 인간 혈청 알부민 융합 단백질, 국제특허출원 WO9938890호에 기재된 에리트로포이에틴 변이체, 미국특허 제5,688,679호에 기재된 인간 에리트로포이에틴 유전자의 Apa I 제한 단편으로부터 생성될 수 있는, 에리트로포이에틴 오메가, 국제특허출원 WO9911781호에 기재된 변형된 글리코실화 인간 에리트로포이에틴, WO9805363호 또는 미국특허 제5,643,575호에 기재된 PEG 접합 에리트로포이에틴 유사체를 포함한다. 내생적인 인간 에리트로포이에틴의 발현을 위해 변형된 세포주의 구체적인 일예는 국제특허출원 WO9905268호 및 WO9412650호에 기재되어 있다. 바람직한 형태의 EPO는 정제된, 재조합 EPO이다. 예를 들어, 정제된, 재조합 EPO는 EPREXR, PROLEASER, 또는 ERYPOR의 상표명하에 분배된다. 구체적으로, 에포에틴 알파(EPREXR, ERYPOR)는 0.4 ml(4,000 IU 시린지) 또는 1.0 ml(10,000 IU 시린지)의 포스페이트 완충액내 4,000 또는 10,000 IU 에포에틴 알파(재조합 인간 에리트로포이에틴)과 2.5 mg/ml의 인간 혈청 알부민을 함유한 예비충진된, 단일-사용형 시린지로 제공되는, 무균의 투명, 무색, 주사용수이다.
EPO는 또한 인간 에리트로포이에틴의 생물학적 활성을 가진 단백질, 및 에리토로포이에틴의 생물학적 활성과 관계없이, 에리트로포이에틴 유사체, 에리트로포이에틴 아이소폼(isoform), 에리트로포이에틴 모방체(mimetics), 에리트로포이에틴 단편, 하이브리드 에리트로포이에틴 단백질, 에리트로포이에틴 수용체 아고니스트, 신장 에리트로포이에틴, 이들의 올리고머 및 멀티머(multimer), 이들의 동족체, 및 이들의 뮤테인(mutein), 및 또한 천연 생성, 재조합, 합성, 이식유전자, 및 유전자 활성화 방법을 포함하나 이들에 한정되지 않는 방법 또는 합성 또는 제조와 관계없이, 예를 들어 EPO-류 단백질을 포함한다. 이러한 EPO 및 제조방법은 예를 들어 미국특허 제5,716,644호, 제5,674,534호, 제5,916,597호, 제6,048,524호, 제5,994,127호, 제5,955,422호, 제5,865,298호, 제5,756,349호, 제5,621,080호, 제5,547,933호, 및 제5,441,868호에 기재되어 있다.
여기서 정의된, SC EPO 투여는 의약 분배 장치에 의해 원하는 투여량의 EPO의 분배를 뜻한다. 의약 분배 장치는 치료될 개체의 표피를 침투할 수 있으며, 개체의 조직으로 원하는 투여량의 EPO를 도입하게 한다. 본 발명의 분배 장치는 종래의 피하주사침 주사기, 공기 파워 무침 주사기, 제트 주사기, 또는 가스압 무침 주사기를 포함할 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다(참조예, 미국특허 제5,730,723호, 제5,891,086호, 제5,957,886호, 및 제5,851,198호).
여기서 정의된 한계(threshold) 수준은 이 수준 이상으로 유지된 혈청 EPO 농도가 어린 RBC의 성숙 RBC로의 분화를 촉진할 혈청 EPO 농도를 뜻한다. 반대로, 한계 수준 아래로 유지된 혈청 EPO 농도는 망상적혈구의 RBC로의 성숙을 유도하지 않을 것이다.
여기서 설명된 환자는 질병 상태로 인해, 치료 요업을 요구하거나, 헤마토크리트, RBC 수, 또는 산소 용량의 증가를 원하는 개인을 포함한다.
여기서 설명된 기반 지역(infrastructure domain)은 시스템의 사용자에게 크게 명료한 시스템의 경영적인 일면을 포함한다. 기반 지역 아이템의 일예는 협력을 실행하는 서비스, 처리 지원, 데이터 구조 지원, 및 안전 서비스, 등을 포함한다.
여기서 설명된, 영업 지역은 시스템에 의해 실행되는 실질적인 영업 모델과 방법에 관한 것으로서 시스템의 실질적인 기능성에 관한 경영과 로직 모두를 포함한다. 예를 들어, 영업 모델이 EPO 투여 요법을 제공하고 투여된 EPO를 판매한다면, 영업 지역 로직은 영업을 수행하는 모든 일면을 포함할 것이다. 이것은 EPO 제조, 구매 및 판매, 검사 및 고객을 위한 신용 성립, 등을 포함할 것이다. 영업 지역이 기반-관련 활동을 위한 지원을 포함하지 않는다는 것에 주목하는 것이 중요하다.
본 발명의 바람직한 일예는 EPO가 연속 2주 동안 1주당 1회로 약 40,000 IU/kg 투여되는 투여 요법을 설명한다. EPO의 제1 투여량은 RBC 전구 세포로부터 망상적혈구의 생성을 용이하게 한다. EPO의 제2 투여량은 환자의 망상적혈구 약역학적 프로파일과 일치하도록 투여된다. EPO의 제2 투여량은 최초 투여량 후 6-10일간 투여될 것이며, 바람직하게는 EPO의 제1 투여량 후 망상적혈구 농도가 정점에 따다를 때이다.
본 발명의 이러한 일예는 EPO에 의해 적혈구 전구 세포의 증식과 혈액 순환에서 망상적혈구의 방출에 대한 자극에 관한 것이다. 단독 투여량 투여 후에, 망상적혈구는 6 내지 12일의 시간에 정점에 달하고 15일까지의 시간에 전투여량 수준으로 되돌아갔다. 망상적혈구 단계에서 세포의 수명은 혈액 순화에서 약 1 내지 2일이다. 따라서, 본 기술의 숙련가는 투여 후에 약 7 내지 14일에 혈액 순환에서 어린 적혈구가 보이는 것으로 예상할 것이다. EPO는 EPO 요법의 개시 후에 7일 내지 14일 동안 성숙 적혈구로 어린 적혈구의 성숙을 위해 필요하다고 가정한다. 성숙 적혈구는 건강한 사람에서 120일의 평균 수명을 가진다. 성숙 적혈구의 수명은 만성 빈혈 또는 다른 질병 상태의 환자에게 보다 단축될 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 2회 이상의 사이클을 포함하는 투여 사이클로 EPO가 투여되는 투여 요법을 포함하며, 여기서 EPO는 연속 2주간 1주에 1회 투여된다. 투여 사이클 사이의 시간은 RBC의 수명과 일치하는 것이 바람직하다. RBC의 수명은 전형적으로는 120일이지만, 이 시간은 질병 상태 또는 치료 요법으로 인해 달라질 수 있다. 따라서, 바람직하게는, EPO의 후속 사이클은 이전 투여량 후에 60-120일 투여될 것이다.
본 발명의 바람직한 구체예는 정맥내(IV) 및 피하(SC) 투여 후 건강한 자원자의 혈청 EPO 농도에 대한 약동학적 모델 및 혈액내 망상적혈구, RBC 수 및 Hb 농도의 변화를 야기시키는 SC EPO의 약역학적 모델을 설명한다. 또한, 구체적인 실시예는 본 발명의 PK/PD 모델을 이용하는 것을 따를 것이다. 이들은 rHuEPO의 다양한 투여 요법에 대한 헤모글로빈 반응에서 예상된 차이를 측정하고; 예상된 반응에 대한 환자 체중의 효과를 평가하여 rHuEPO로서 요법을 유지하며; 암 환자가 rHuEPO 치료에 대해 건강한 자원자와 동일한 범위로 반응하는지를 조사하는 것을 포함한다.
약동학적 모델과 분석
로버트 우드 존슨 파마슈티컬 리서치 인스티튜트(The Robert Wood Johnson Pharmaceutical Research Institute, RWJPRI)에 의해 수행된 임상 연구로부터 데이터 설명 모델링(modeling)과 SC rHuEPO 약동학을 얻었다. 이것은 rHuEPO를 8개의 EPREXR단독 SC 투여량: 300, 450, 600, 900, 1200, 1350, 1800, 2400 IU/kg 및 복수의 투여 요법: 4주간 1주당 3회 150 IU/kg 및 4주간 1주당 1회의 600 IU/kg로서 투여한 건강한 자원자의 2가지 비교가능하고, 오픈-라벨(open-label), 랜덤화, 평행, 위약-조절 연구로 구성되었다. 처리 그룹 각각은 5명의 자원자가 있었다.
rHuEPO 투여 후 측정된 rHuEPO 농도를 기준선 값에 대해 보정하였다. 그 이유는 사용된 방사면역시험이 내생적 EPO와 rHuEPO 사이를 구분할 수 없었기 때문이다. 각 자원자에 대한 기준선 EPO 농도를 전투여량 값(10, 20 및 30분)을 평균하여 결정하였다. 이 값을 매 시점의 후-투여량 값에서 빼서 보정된 혈청 rHuEPO 농도를 얻었다. 모든 자원자에 대해 보정된 농도의 평균을 데이터 분석을 위해 사용하였다. 시험 검측 한계(7.8 IU/l) 이하의 측정치는 데이터 점수로서 사용하지 않았다. 또한 정맥내 데이터를 기준선 EPO 수준에 대해 보정하였다.
문헌에서 얻어진 IV 데이터의 예비 분석으로부터, 1 구획(one-comparment) 모델이 적합한 것으로 알려졌다. rHuEPO의 성향이 주로 클리어런스(clearance)에서 투여량-의존 감소 때문에 비선형(nonlinear)인 것으로 기록되엇따(참조예, macdougall et al., 1991. Clin. Pharmacokinet. 20: 99-113). 따라서, rHuEPO 성형을 기술하는데 미켈리스-멘튼 함수를 사용하였다. rHuEPO 농도(CEPO= Ap/Vd) 대 시간에 대한 IV 데이터를 다음 식에 일치시켰다:
여기서,
Ap는 rHuEPO의 체내 양이며,
Vmax는 프로세스의 용량이고,
Km은 제거율이 Vmax의 1/2에 도달할 때의 친화성 상수 또는 혈장 rHuEPO 농도이며,
Vd는 분배 부피이다.
다양한 투여량에 대한 IV 농도-시간 프로파일을 도 2에 도시한다. 비선형성향을 가진 1 구획 모델을 rHuEPO의 운동학을 설명하는데 사용하였다. 특히, 2 구회 모델은 초기에 IV 데이터를 잘 맞춤에도 불구하고, 전체 데이터 조정에서 보다 복잡하게 한다. 결국, 1 구획 모델이 허용가능한 조정을 제공하므로 선택되었고 그 목적을 수행하였다. 또한, rHuEPO가 30 Kda 단백질이므로, 혈관내 구획으로 한정될 것으로 예상될 수 있으며, 따라서 1 구획 모델의 선택을 정당화한다.
조정에 의해 얻어진 파라미터를 도 3에 제시한다. 얻어진 Vd(0.0558 L/kg)와 Vmax/Km(즉, 저투여량에서 CL: 0.0066 L/hr/kg)은 기록된 문헌 평가치의 범위내에 있다(참조예, Macdougall et al., 상기 인용문 및 Lappin et al., 1996. Clin. Lab Haem. 18: 137-1458). 큰 Km 값은 EPO 성향이 단지 보통의 비선형이며 투여량-의존 제거가 고 투여량에서만 중요하게 된다는 것을 나타낸다. 쥐의 연구는 골수와 비장에서 rHuEPO의 수용체 결합이 rHuEPO의 포화가능한(saturable) 제거에 기여한다고 제안하였다(참조예, Kato et al., 1997, J. Pharmacol. Exp. Ther. 283: 520-27).
SC EPO의 약동학은 약물 대부분의 빠른 제로-차수 투입(흡수된 것 중 87％) 이이서 약물의 작은 부분의 느린 1차수 흡수(흡수된 것 중 13％)와 함께 2중 흡수 모델에 의해 가장 잘 특성화된다고 알려졌다. 생체이용성은 실질적으로 운동학에서 비선형성에 기여하는 투여량(46 내지 100％)으로서 증가된다고 알려져 있다. 모델(도 4)에 대한 미분 등식은 다음과 같다:
여기서
IV 투여시 rHuEPO는 100％ 생체이용성이 있다고 추정되었다. SC 투여 후 생체이용성은 파라미터 F로 표시한다. 따라서, 1차 프로세스와 연관된 rHuEPO의 양은 F*Fr*투여량으로 제공되며 반면에 0차 프로세스에 의해 흡수된 양은 F*(1-Fr)*Dose로 제공된다.
적합한 소프트웨어가 또한 사용될 수 있지만, 모든 조정은 ADAPT II 소프트웨어를 이용하여 수행하였다(참조예, Argenio et al., 1998. ADAPT II User's Guide, Biomedical Simulations Resource, University of Southern California,Los Angeles). 최대 가능성 방법에 의한 최소-스퀘어 조정을 이용하여 파라미터의 평가를 수행하였고 사용된 확장된 최소-스퀘어 가변(variance) 모델은 다음 식으로 제공된다:
8개의 단독 sC 투여량과 5개의 IV 투여량 수준의 동시 조정을 수행하였다. 초기 조정 중에, Vmax, Km, Vd, ka, Fr 및 가변 파라미터를 투여량 전체에 걸쳐 일정하게 유지하였고 반면에 τ와 F는 투여량에 따라 변하게 하였다. 결과는 τ가 1350 IU/kg 투여량 이하의 단일 값으로서 고정될 수 있으며 반면에 마지막 두개의 투여량에 대해, 보다 높은 τ값이 최적이었음을 나타냈다. 생체이용성 F는 시험된 투여량 범위에서 투여량과 비례하여 증가됨이 알려졌고 다음과 같이 선형 등식(r2= 0.9713)으로 기술되었다:
선형 회귀를 위해, 450 IU/kg 투여량에 대한 F 값은 범위 외의 값(outlier)인 듯하므로 배제하였다. 이 함수를 이용하여 최종 조정을 수행하여 투여량 전체에 걸쳐 F 값을 설정하고 τ가 60 시간으로서 설정된 마지막 2개를 제외하고 모든투여량에 대해 τ를 44 시간이도록 고정하였다. 이것은 Vmax, Km, Vd, ka, Fr, 및 가변 파라미터에 대한 파라미터의 단일 세트를 이용하여 모든 데이터를 설명할 수 있게 하였다. 600 IU/kg/주의 복수 투여 데이터는 60％에 대한 F 세트가 최적 조정을 제공하므로 이와 동일한 파라미터를 이용하여 시뮬레이션하였다. 150 IU/kg t.i.w. 요법에 대해, F를 25％에 고정하였다. 또한, 이러한 낮은 투여량에 대해, Vd(0.1193 l/kg)를 증가시키고 τ를 18 시간으로 설정할 필요가 있었다.
도 5A와 5B는 다른 단독 SC 투여량에 대한 평균 rHuEPO 농도-시간 프로파일을 보여준다. SC 데이터의 외관 검사는 말단 기울기가 IV 단일지수 하락과 비교하여 훨씬 더 완만하므로 플립-플롭(flip-flop) 운동학을 명백히 나타낸다. 따라서, 1차 흡수율 상수를 말단 페이스를 포착하는데 부여하였다. 데이터는 또한 rHuEPO 농도가 1일 이내에 신속히 정점 Cmax에 도달한다는 것을 보여주며, 따라서 보다 신속한 흡수 프로세스이어야 한다는 것을 나타낸다. 이러한 급속 업커브(upcurve)는 0차 투입 프로세스에 의해 설명되었다. 모든 투여량에 걸쳐 말단 기울기는 평행임이 알려졌고 이것은 단독 1차 흡수율 ka가 모든 투여량에 대해 이러한 페이슬르 설명할 수 있다는 것을 나타낸다. 느린 1차 흡수 프로세스와 연관된 투여량의 분율은 단지 13.1％이었다. 따라서, 대부분의 생체이용성 투여량은 0차 성분에 의해 2-3일이내에 신속히 흡수된다. 1차 흡수율 ka는 피하 부위로부터 rHuEPO의 느린 연속 방출을 설명한다. 유사한 이중 흡수율 모델이 SC 투여에 따라, 또 다른 매트로분자, IL-10 의 흡수 운동학을 특성화하는데 이용되었다(참조예, Radwanski et al., 1998. Pharm. Res. 15: 1895-1902).
도 6은 서도 다른 단독 SC 투여량에 대한 AUC 대 투여량의 플롯을 제공한다. 투여량 증가에 따라 AUC에서 비례하는 것 보다 큰 증가는 CL 또는 생체이용성 또는 둘 다 투여량에 따라 변화한다는 것을 나타낸다. RHuEPO의 제외는 단지 바로 보통의 비선형임을 밝혔다. 다른 한편, F는 투여량과 선형으로 증가한다고 알려졌고(도 7) SC 투여량에 따라 AUC 에서 불균형 증가에 책임이 있는 주요 인자임으로 판명되었다. 마지막 두개의 가장 큰 투여량에서, 감소된 CL은 또한 비선형성에 기여하였다. 도 8은 데콘볼루션(deconvolution)에 의해 그리고 개별 투여량으로부터 데이터를 제안된 모델에 맞춰 얻어진 모든 투여량에 대한 F 값을 제시한다. 양 방법을 이용하여 얻어진 평가치는 매우 유사하며, 따라서 본 발명의 약동학적 모델이 F 값의 변화로 인한 비선형성을 적절히 설명할 수 있다는 것을 나타낸다.
SC rHuEPO의 불완전하고 비선형적인 생체이용성의 원인은 알려져 있지 않다. 예를 들어, 단백질 IL-10은 단백질분해 효소(참조예, Id.)의 작용으로 인한 것으로 추정된 손실과 함께 SC 투여시 단지 42％의 생체이용성을 나타낸다. 차례로, 이들 효소는 보다 높은 농도의 펩타이드 또는 단백질 기질에서 포화가능성이 있을 수 있다. 이중 흡수 프로세스는 SC 투여 후에 매크로분자의 접근을 제어하는데 있어서 임파선의 역할로 인한 것일 수 있다. 급속 초기 흡수 페이스는 투여량 대부분이 국소 혈관으로 누출하는 것에 의해 야기될 수 있으며 반면에 후기 페이스는 임파선 시스템에 의한 느린 침입에 관련될 수 있다.
150 IU/kg t.i.w. 및 600 IU/kg/주의 북수-투여 요법에 대한 rHuEPO 농도 대 시간의 시뮬레이션을 도 9에 도시한다. 본 발명의 약동학적 모델은 단일 투여량의조정으로부터 얻어진 값으로 고정된 파라미터 대부분으로서, 복수 투여 데이터를 정확하게 기술한다. 150 IU/kg의 보다 낮은 복수-투여 요법에 대해, Vd를 증가시켜야 했다. 이것은 생체이용성 양이 너무 느릴 때 분배에 관련된 비선형성으로 인한 것일 수 있다. Vd에서 동일한 변화가 또한 최대 농도가 동일한 범위에 있는 10 IU/kg IV 투여량의 보다 양호한 조정을 용이하게 할 수 있다.
약역학적 모델과 분석
망상적혈구, RBC 수, 및 Hb 혈액 농도의 약동학을 설명하는 데이터를 RWJPRI에 의해 수행된 임상연구로부터 얻었다. 이것은 rHuEPO를 8개의 EPREXR단독 SC 투여량: 300, 450, 600, 900, 1200, 1350, 1800, 2400 IU/kg 및 복수의 투여 요법: 4주간 1주당 3회 150 IU/kg 및 4주간 1주당 1회의 600 IU/kg로서 투여한 건강한 자원자의 2가지 비교가능하고, 오픈-라벨(open-label), 랜덤화, 평행, 위약-조절 연구로 구성되었다. 처리 그룹 각각은 5명의 자원자가 있었다. 측정된 약역학적 종말점은 망상적혈구의 수, 혈액내 RBC, 및 헤모글로빈 카운트이었다.
rHuEPO 투여 후 시간에 따른 세포수의 변화를 기술하는, 세포 생성과 상실 모델을 이용하여 약역학적 데이터를 설명하였다. 이 모델에 따라, 적혈구 형성 프로세스에 관련된 모든 세포가 0차 패션(k0)(모든 세포가 고정된 시간 동안 생존해 있고 그 말기에 죽거나 다른 세포로 전환됨)으로 생성된다고 가정한다. 그 결과, 세포의 제외가 세포의 수명과 동일한 시간에 의해 지연된다는 것을 제외하고, 세포는 이들이 생성되는 속도와 정확히 동일한 속도로 상실된다. 어떤 단일 세트의 세포의 수명은 시간에 대해 일정하고 이러한 형태의 각 세포에 대해 동일하다고 가정한다.
도 10은 본 발명의 PD 모델의 대략도를 제공한다. 전구세포(TP), 망상적혈구(RL), 및 적혈구(RBCL) 각각의 수명을 제시한다. 구획은 혈액에서 적혈구 전구세포(P), 망상적혈구, 적혈구(RBC) 및 헤모글로빈(Hb)의 풀(pool)을 나타낸다. 투여된 rHuEPO(체(ㅅ))에 의한 적혈구 형성의 자극은 골수에서 전구세포의 생성에 작용하는 힐(Hill) 함수(S(t))에 의해 제공된다.
모델에 대한 미분 등식은 다음과 같다:
여기서,
Smax는 rHuEPO에 의한 망상적혈구 생성의 최대 가능한 자극이며 SC50은 최대 자극의 반을 야기시킬 수 있는 rHuEPO의 혈장 농도이다. 파라미터 Ks는 Ks = k0*Smax로서 정의되며 이것은 rHuEPO에 의한 자극시 세포의 최대 가능한 생성율을 의미한다.
SC50은 또한 망상적혈구로부터 RBC의 형성을 위한 한계 rHuEPO 농도로서 사용되었다. rHuEPO 농도가 이 한계 이하로 떨어질 때, 망상적혈구가 적혈구로 전환되지 않는다고 가정하였다. 이 프로세스에 대해, 모델 등식(6)에 대한 자극 함수는 다음과 같이 조정되었다:
기준선 조건(정상 상태 수준)은 다음과 같이 정의된다:
그 결과, 초기 조건 자체는 정상 상태 수준을 나타낸다.
전구체(precursor) 정상 상태 조건은 명백한 형태로 다음과 같이 정의될 수 있다:
전구체 구획에 대한 기준선 조건이 알려져 있지 않으므로, 상기 등식과 Kin(19)의 문헌 평가치를 이용하여 14*1010세포/L/hr의 값을 부여하였다.
헤모글로빈 수준의 변화를 비례 인자 Hbcell을 간단히 이용하여 모델화하였고, 이 인자는 세포(망상적혈구 또는 RBC) 당 헤모글로빈 함량을 나타낸다.
도 1에 도시한 바와 같이, 적혈구 형성은 단계적인 이벤트를 포함한다. 모델에서 전구체 구획은 결국 망상적혈구로 전환되는 이 공정에 포함된 골수의 모든 세포를 대표한다. 따라서 시간 TP는 rHuEPO에 의해 자극된 가장 초기의 전구세포가 단게적인 분화 프로세스를 수행하여 마지막으로 망상적혈구로 전환되는데 걸린 시간으로서 역할이 있다. 환언하면, 망성적혈구 형성이 rHuEPO에 의해 개시되는데 알려진 시간 지연을 설명한다. 일단 망상적혈구가 형성되면, RBC로 전환되는 시점 RL과 동일한 시간이 존재한다. 역치하(subthreshold) 조건을 제외하고, 망상적혈구가 상실될 수 있는 주요 방식은 적혈구로 전환에 의한 것이라고 가정한다. 모델은 출혈과 같은 세포의 임의 파괴를 설명하지 않는다. 따라서, 이들 모든 세포의 생성과 제거율은 단일 0차율 상수 k0에 의해 표시될 수 있다. 일단 RBC가 생성되면, 차례로 RBCL일의 기간 동안 생존해 있으며 그후 혈액에서 사라진다.
망상적혈구의 RBC로의 형질전환은 부분적으로는 골수에서 그리고 부분적으로는 혈액에서 72 시간에 걸쳐 일어난다(참조예, Jusko, 1994. Clin. Pharmacol.Ther. 56: 406-19). 망상적혈구는 골수에서 형성되며 유출에 의해, 이들은 순환계로 통과하여 여기서 이들 미성숙 세포가 적혈구로 형질전환 되기 전에 24-48 시간 동안 발생한다(참조예, Guyton, 1996. Textbook of Medical Physiology, W.B. Saunders, Philadelphia). rHuEPO가 골수로부터 망상적혈구의 조기 방출을 자극하는 것으로 알려져 있으므로, 이들 새로 생성된 세포는 rHuEPO 자극 하에 혈액에서 72 시간의 전체 수명을 보낸다고 가정하였다. 결국, 망상적혈구의 수명, RL은 72시간으로 고정되었다. RBC 수명, RBCL은 120일로 고정되며 1 세포당 Hb 함량은 문헌 값(참조예, Jusko, 상기 인용문 및 Guyton, 상기 인용문)을 기준으로 하여 29.5 pg/세포로 고정되었다. 망상적혈구와 RBC 모두 혈액의 총 Hb 함량에 기여한다고 추정된다.
또한, 새로운 세포 생성(율 Ks)과 상실 모델을 이용하여 SC50과 Ks 의 평가치를 얻었다. 망상적혈구와 적혈구는 수명이 3일(72시간)과 120일(2880시간)으로 추정하였다. 혈액내 망상적혈구의 출현에 있어서 시간 지체를 전구세포를 나타내는 전구체 구획의 도입에 의해 평가하였다. 0.3709 x 1010세포/L/hr의 Ks 값을 얻고 적혈구 형성의 정상적인 최대 자극을 반영하는 대략 2의 Smax를 얻었다. 얻어진 SC50값은 낮은 혈청 rHuEPO 농도가 자극을 유지하는데 충분하다는 것을 나타내는 23 IU/L이었다. rHuEPO의 SC50과 동일하다고 추정된 한계 농도는 혈액에서 망상적혈구의 적혈구로 전환을 위해 필수적이라고 알려져 있다. 900 IU/kg 이하의 rHuEPO단독 투여량은 RBC 생성 시간 중에 이러한 한계치 이상의 rHuEPO 수준을 유지할 수 없었다. 이와 같은 사실은 4회의 보다 낮은 단독 SC 투여량의 투여 후에 망상적혈구의 생성에서 자극에도 불구하고 RBC 수의 증가 부족을 설명하며, 결국 짧은 시간 동안 Hb에서 아주 약간의 변화만을 얻는다. 또한, 한계 개념은 rHuEPO 복수-투여 요법에 대한 Hb 수준의 보다 양호한 반응성을 설명하며, 이것은 Hb 수준에서 상당한 증가를 야기시켰다. 연구의 평행 특성은 서로 다른 rHuEPO 투여량에 대한 반응에서 가변성을 나타냈지만, 단일 세트의 파라미터는 투여량 범위와 요법에 대한 반응의 합당한 특성을 제공하였다.
도 11은 모든 단독 SC 투여량에 대한 평균 망상적혈구 수 대 시간 프로파일을 도시한다. 망상적혈구 카운트는 처음 샘플링 시점에서 바로 전투여량 수준과 비교하여 약간 증가된다. 이 수준은 3-4일 동안 유지되며 그후 이들은 피크가 약 200-300 시간에 도달될 때까지 점차 상승하기 시작한다. 그후, 카운트는 25시간의 외관 반감기로 신속히 감소하기 시작하여 22일(528 시간)까지 기준선 수준에 도달된다.
데이터와 모델 조정을 도 12A 및 12B에 제시한다. 데이터에 대해 약역학적 등식을 맞춤으로써 얻어진 파라미터 평가치 도 13에 제시한다. 0.3709 x 1010세포/L/hr 의 Ks 를 얻었고 이것은 5 L의 혈액 부피를 가정하여 4.451 x 1010세포/일로 해석된다. 건강한 인간에서 모든 RBC 중 1％가 매일 파괴되며 망상적혈구로 대체되며 적혈구 생성율(k0) 2-3 x 1011세포/일을 얻는다고 알려져 있다. 따라서,평가된 Smax는 1.5-2.2이며 이것은 rHuEPO가 혈액에서 느리고 한정된 상승을 설명하는 비교적 적당한 정도의 자극인, 망상적혈구의 0차 생성 속도에서 최대 2.5 내지 3.2배 증가를 나타낼 수 있다는 사실을 보여준다.
얻어진 22.58 IU/L의 SC50은 최대 자극의 반응을 야기시키는데 필요한 혈청 rHuEPO 농도를 반영한다. rHuEPO 혈청 농도가 이 값 이상을 유지하는 한, 세포 카운트는 기준선 이상에서 유지된다. 기원에 관계없이 정상의 적혈구 전구 세포는 세포 표면 위에서 1000 미만의 EPO-수용체를 발현한다. 이 수용체에 EPO의 결합은 궁극적으로 골수에서 적혈구 전구체(progenitor)의 분화와 증식의 자극을 유도하는 시그널(signal) 형질도입(transduction) 이벤트를 야기시킨다(참조예, Lappin, 상기 인용문). 또한, EPO는 증가된 혈청 망상적혈구와 적혈구 수를 유도하는 골수로부터 망상적혈구의 방출을 촉진한다(Id.). 제로 시점 후에 보인 망상적혈구의 수준에서 약간의 증가는 골수로부터 미성숙 망상적혈구의 초기 방출로 인해 야기될 수 있으며, 이것은 이들 초기 시점에서 모델에 의해 평가되지 않는다.
얻어진 22.58 IU/L의 낮은 SC50은 쉽게 포화되어 급속 분배와 함께 높은 투여량이 생체이용성 rHuEPO의 상당한 낭비를 유발할 있는 에리트로포이에틱 세포상에 낮은 수의 수용체 부위가 존재한다는 사실을 반영한다. 투여량의 증가 또는 보다 느린 분배는 보다 장시간 동안 rHuEPO가 SC50이상으로 쉽게 유지되게 하며 따라서 망상적혈구 생성의 자극에 대한 범위와 기간을 증가시킨다. 이러한 개념은 SC rHuEPO가 적혈구의 생성을 자극하기 위한 IV 투여 보다 더 효과적이라는 사실을 보여주는 최근의 2회 임상 연구의 결과를 설명하고 있다. 보다 낮은 생체이용성에도 불구하고, 지속된 흡수와 함께 SC 투여량은 RBC 생성을 보다 효율적으로 자극하게 한다(참조, Kaufmann, et al., 1998. N. 뚜히. J. Med. 339: 578-83 및 Besarab, et al., 1992. Am. Soc. Nephrol. 2: 1405-12).
도 12A와 12B는 일부 투여량 수준에 대한 약역학적 데이터가 아주 가변적이라는 것을 보여주며, 이것은 투여량을 증가시키면서 자극의 범위에서 불일치에 의해 반영된다. 예를 들어, 600 및 1200 IU/kg의 투여량은 900 및 1350 IU/kg 투여량과 비교하여 약간 높은 수의 세포를 생성한다. 그러나, 기준선으로 회복하는 패턴은 전체 투여량에 걸쳐 유사한 듯이 보인다. 어떻든, 본 발명의 모델은 데이터의 가변적 특성과 하나의 단독 세트의 파라미터가 모든 투여량에서 약역학적 데이터를 적절히 기술할 수 있다는 사실을 고려하여, 반응의 경향을 포착한다. 각 그룹에 대해 Ks와 SC50을 변화시킴으로써 각 투여량 수준에서 데이터의 보다 양호한 조정을 얻을 수 있다. 이것은 이들이 평행 투여량 그룹이므로 합당하지만, 파라미터는 일반화 목적을 위해 평균을 낸다.
도 14는 8회의 단독 SC 투여량과 시뮬레이션 후에 Hb 반응 대 시간을 보여준다. Hb 수준에서 설사 있다하더라도 매우 약간의 변화가 존재하며 이것은 rHuEPO 농도가 7일까지의 한계치 근처로 떨어진다는 사실에 의해 설명될 수 있으며, 따라서 새로 형성된 망상적혈구의 RBC로 전환을 방지한다. 따라서 Hb 수준에서 약간의 상승은 900 IU/kg 이하의 투여량에 대해 망상적혈구 수의 증가에 의해 단독으로 야기되며, 그후 RBC에서 적당한 증가가 존재하며 또한 시종일관하여 높은 Hb 수준에기여한다. 이러한 한계 개념은 Flaharty et al., 상기 인용문에 의해 보고된 바와 같이, 건강한 자원자에서 1000 IU/kg 이하의 단독 정맥내 투여 후에 헤마토크리트 또는 헤모글로빈 반응에서 상당한 증가 없이 망상적혈구 반응에서 투여량-의존 증가를 설명할 수 있었다.
도 15와 16은 rHuEPO의 복수 SC 투여 후에 망상적혈구, RBC 및 Hb 카운트에서 변화에 대한 모델 산출량을 보여준다. 양쪽 투여 요법에 대한 약역학적 반응이 포착된다. rHuEPO 농도는 대부분의 기간 동안 한계 이상으로 유지되며, 망상적혈구에게 RBC로 전환될 기회를 제공하며, 이것은 단일 투여량과 비교하여 복수-투여 후의 Hb 수준에서 정상 증가로서 반영된다. 서로 다른 단독 SC 투여량의 조정과 복수 SC 투여량의 시뮬레이션은 수회의 보다 적은 투여량의 투여에 의한 SC50이상으로 rHuEPO 농도를 유지하는 것이 단일 주사(shot)와 동일한 총 투여량을 제공하는 것에 대립되는 것으로서 Tib 수준의 연속 증가를 가능하게 하는 경향이 있다. 후자의 경우에, 농도는 SC50이하로 훨씬 빠르게 떨어지며 손상된 망상적혈구 반응 및 보다 중요하게는, 비효율적인 Hb 반응을 야기시킨다.
결론적으로, 본 발명의 PK/PD 모델은 rHuEPO 반응을 제어하는데 있어서 투여량, 투여 요법, 및 투여 경로의 중요성을 제시하며 최적 rHuEPO 투여량과 다양한 조건을 위한 재투여의 시간을 설계하기 위한 가치 있는 기구로서 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 환자가 예를 들어 증가된 헤모글로빈과 망상적혈구 생성 면에서 최적 이점을 받도록 EPO 치료의 투여량과 스케쥴을 맞추도록 컴퓨터-기반 시스템을제공하거나, 예를 들어 환자의 필요성에 맞는, 1주 1회 또는 매 2주 1회의 투여 요법을 제공한다.
영업 방법
본 발명의 특정 구체예에서, EPO의 투여 요법을 제공하고 투여된 EPO의 판매에 관한 영업 방법이 실행될 수 있다. 특정 구체예에서, 이 방법은 본 발명의 컴퓨터 시스템을 통해 실행될 수 있다. 예를 들어, 사용자(의사 또는 약사와 같은 건강한 치료사)는 컴퓨터 단말기에 의해 그리고 인터넷 또는 다른 수단을 통해 본 발명의 컴퓨터 시스템에 접근할 수 있다. 사용자와 컴퓨터 시스템 사이의 연결이 안전한 것이 바람직하다.
실제로, 사용자는 예를 들어 환자의 질병 상태와 같은 환자에 관한 정보, 헤마토크리트, 헤모글로빈 농도, 및 환자의 망상적혈구 및/또는 RBC 카운트, 이를테면 원하거나 최적의 망상적혈구 또는 RBC 카운트에 관련된 다른 인자를 입력할 수 있다. 그후, 컴퓨터 시스템은 상주 컴퓨터 프로그램의 사용을 통해, 환자를 위해 하나 이상의 적합한 EPO 투여 요법을 제공할 수 있다. 컴퓨터 프로그램은 사용자의 인터페이스에 의해, 또한 이들 EPO 또는 EPO-류 약물에 대한 적합한 투여 요법과 연결하여, 또는 이와 별도로, 서도 다른 EPO 또는 EPO-류 약물에 대한 가격과 비용 비교를 제공할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일예에 따라 컴퓨터 시스템은 예를 들어 향상된 IBM AS/400 중간-범위의 컴퓨터 시스템일 수 있다. 그러나, 본 기술의 숙련자들은 본발명의 방법과 장치가 컴퓨터 시스템이 복잡한 다중-사용자 컴퓨팅 장치 또는 개인용 컴퓨터 또는 워크스테이션과 같은 단독 사용자 장치이든 지에 관계없이 어떠한 컴퓨터 시스템에 동일하게 적용된다는 사실이 이해될 것이다. 컴퓨터 시스템은 적절하게는 프로세서, 주 메모리, 메모리 콘트롤러, 보조 저장 인터페이스, 및 단말기 인터페이스를 포함하며, 이들 모두는 시스템 버스에 의해 상호 접속되어 있다. 캐시 메모리 또는 다른 주변 장치의 추가와 같은 본 발명의 범위 내에서 다양한 변형, 추가, 또는 삭제가 이루어질 수 있다.
프로세서는 컴퓨터 시스템의 연산과 제어 기능을 수행하며, 적합한 중앙처리장치(CPU)를 포함한다. 프로세서는 단일 집적회로, 이를테면 마이크로프로세서를 포함할 수 있거나, 협동하여 프로세서의 기능을 성취하도록 작용하는 적합한 수의 집적회로 디바이스 및/또는 회로판을 포함할 수 있다. 프로세서는 본 발명의 PK/PD 모델링 컴퓨터 프로그램을 그의 주 메모리 내에서 적절히 실행한다.
바람직한 일예에서, 보조 저장 인터페이스는 컴퓨터 시스템이 보조 저장 장치, 이를테면 자기 디스크(예, 하드 디스크 또는 플로피 디스켓) 또는 광학 저장 장치(예, CD-ROM)로부터 정보를 저장하고 검색하도록 하게 한다. 적합한 저장 장치 하나는 직접 접근 저장 장치(DASD)이다. DASD는 플로피 디스크로부터 프로그램과 데이터를 읽을 수 있는 플로피 디스크 드라이브일 수 있다. 본 발명이 완전 기능성 컴퓨터 시스템에 대해 본문에서 설명된(계속 설명될) 동안, 본 기술의 숙련자들은 본 발명의 메카니즘이 다양한 형태의 프로그램 제품으로서 유통될 수 있으며, 본 발명이 실제로 유통되는 신호 생성 매체의 특정 형태에 관계 없이 동일하게 적용된다는 사실을 이해한다. 신호 생성 매체의 일예는 플로피 디스크 및 CD ROM과 같은 기록형 매체, 및 무선 통신 링크를 비롯하여, 디지털 및 아날로그 통신 링크와 같은 전달형 매체를 포함한다.
본 발명의 컴퓨터 시스템은 또한 별도 프로세서의 이용을 통해, 메모리 콘트롤러를 포함할 수 있으며, 이 콘트롤러는 주 프로세서로부터 및/또는 보조 저장 인터페이스를 통해 주 프로세로로 요청된 정보를 이동시키는데 책임이 있다. 설명 목적으로, 메모리 콘트롤러를 별도 독립체로서 설명하지만, 본 기술의 숙련자는 실제, 메모리 콘트롤러에 의해 제공된 기능 일부는 실질적으로 주 프로세서, 주 메모리, 및/또는 보조 저장 인터페이스와 연관된 회로 디자인 내에 상주할 수 있다는 사실이 이해된다.
또한, 본 발명의 컴퓨터 시스템은 시스템 관리자와 컴퓨터 프로그래머가 통상 프로그램가능한 워크스테이션을 통해, 컴퓨터 시스템과 연결되게 하는 단말기 인터페이스를 포함할 수 있다. 본 발명이 복수의 프로세서와 복수의 시스템 버스를 가진 컴퓨터 시스템에 동일하게 적용된다는 사실이 이해된다. 유사하게, 바람직한 일예의 시스템 버스가 전형적인 배선형 멀티드롭 버스이지만, 컴퓨터-관련 환경에서 쌍방향 통신을 지원하는 접속 수단이 사용될 수 있다.
본 발명의 컴퓨터 시스템의 주 메모리는 적절하게는 EPO 투여의 PK/PD 모델링에 관한 하나 이상의 컴퓨터 프로그램과 작동 시스템을 함유한다. 메모리에서 캄퓨터 프로그램은 가장 광범위한 의미로 사용되며, 소스 코드, 중간 코드, 장치 코드, 및 컴퓨터 프로그램의 다른 표시를 비롯하여, 어떤 형태 및 모든 형태의 컴퓨터 프로그램을 포함한다. s여기서 사용된 "메모리"란 시스템의 가상 메모리 공간에서의 저장 위치를 뜻한다. 컴퓨터 프로그램과 작동 시스템의 일부는 주 프로세서가 실행되는 지시용 캐시로 로드될 수 있으며, 반면에 다른 파일은 자기 또는 광학 디스크 저장 장치상에 잘 저장될 것이라는 사실이 이해된다. 또한, 주 메모리가 다른 메모리 위치를 포함할 수 있다는 사실이 이해된다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 장점은 다음의 구체적인 실시예로부터 명백할 것이다. 구체적인 실시예는 본 발명의 특정 구체예를 제시하지만, 단지 예시로서 제공된다. 따라서, 본 발명은 또한 본 기술의 숙련자에게 상세한 설명으로부터 명백할 수 있는 본 발명의 정신과 범위내에서 다양한 변화와 수정을 포함한다.
실시예 1: EPO에 대한 인간의 약동학 및 생체이용성
본 발명의 다음 실시예는 40,000-IU q.w. 투여 요법을 지원하는 PK/PD 데이터의 요약을 제공한다. 문헌과 RWJPRI(뉴저지 라리탄 소재)에 의해 수행된 4회의 임상연구 모두로부터 데이터가 유도된다. 3회의 연구는 인베스티게이셔널 뉴 드러그(Investigational New Drug) BB-IND-2318하에 수행되었고, 하나의 연구는 UK에서 수행되었다. 연구의 간단한 개요는 도 17에 제시된다.
본 기술적 요약에서 포함된 임상적인 약동학 연구는 도 18A-18D에 기술되어 있으며, 이들 연구로부터 약동학적 데이터는 도 19에 요약된다. 혈청에서 EPO 농도의 측정에 사용된 분석 방법은 하기에서, 그리고 도 20에서 요약된다.
임상연구 EPO-PHI-373(도 17)는 40,000 IU의 1주 1회 투여 요법을 지원하는데이터를 제공한다. 임상연구 EPO-PHI-370(도 17)는 임상연구 EPO-PHI-373과 유사한 디자인을 가지고 있다.
임상연구 EPO-PHI-370에서, 랜덤화 문제, 불안정한 헤모글로빈 수준이 있었고, 많은 환자는 초기에 철분-결핍 상태이었다. 연구 장소에서 임의화의 에러는 각 처리 그룹에서 남성과 여성의 불공평한 분포를 초래했으며, 평균 기준선 헤모글로빈 값에서 불균형에 기여하였다. 혈액학 값의 리뷰는 스크리닝과 기준선 평가 사이의 환자 수에 대해 헤모글로빈에서 실질적인 불안정성을 나타냈다. 추가의 조사연구는 설비 보정에 관한 실험 불일치를 나타냈다. 이 연구의 긍정적인 지견을 적절히 확인하기 위해, 반복 연구가 수행될 것이라고 결정하였다. 임상연구 EPO-PHI-373은 임상연구 EPO-PHI-370의 반복이었다.
임상연구 EPO-PHI-358(도 17)과 EPO-PHI-359(도 17)는 EPO의 투여량-비례를 연구하고 서로 다른 단독 및 복수 투여량 후에 예비 약동학적 및 약역학적 정보를 얻도록 수행된 2회의 파일롯 연구이다.
생체내 연구를 위한 종합적인 분석 방법
요약
RWJPRI(뉴저지 라리탄 소재)에 의해 수행된 EPO에 대한 임상 프로그램을 지원하도록 생물분석적 방법을 개발하고 확인하였다. 인간 혈청에서 EPO 농도를 측정하는데 사용된 최초 방법은 방사면역시험(RIA)이었다(RWJPRI 연구 번호 DM92001과 DM96023). 이 방법은 PPD 디벨롭먼트(Development)(PPD, 버지니아 리치몬드 소재)에 성공적으로 이동되었고, 컨트랙 리서치 오르가니제이션(the Contract Research Organization)은 협력적인 임상연구(EPO-PHI-370)의 분석을 수행하였다. 이러한 RIA 방법은 PPD에서 피보탈 연구(EPO-PHI-373)의 분석을 위해 효소-링크된 면역흡착 시험(ELISA)으로 완전히 교차-확인하였다. RIA와 ELISA 사이의 비교성을 시험하기 위해, 16개의 공동으로 합한 인간 환자 샘플 1세트를 RWJPRI에 의해 제조하고 ELISA와 RIA 둘 다에 있어서 PPD에서 분석하였다. ELISA는 시약 접근성, 분석 시간 및 감도의 상실 없이 표준 곡선의 확대 범위에서 개선점을 제공하였다.
시험 형태
임상연구 EPO-PHI-358, EPO-PHI-359(RWJPRI에서 수행됨) 및 EPO-PHI-370(PPD에서 수행됨)를 지원하기 위해 EPO의 정량화를 위해 방사면역시험을 이용하였다. 임상연구 EPO-PHI-373(PPD에서 수행됨)에서 EPO의 정량화를 위해 ELISA를 사용하였다.
RIA 방법은 EPO의 정량적인 측정을 위해, 다이아그노스틱 시스템 라보러터리(Diagnostic Systems Laboratories(DSL), 텍사스 웹스터 소재)에 의해 초기에 개발되었고 결과를 RWJPRI 방법으로 얻어진 것과 비교하였다. 상용 RIA는 일차 항체로서 인간 소변 EPO에 대한 토끼 폴리클론 항혈청 및 트레이서로서125I-표지 인간 소변 EPO를 사용하는, 이중-항체, 경쟁적 방법이다. 이 과정은 고정된 수의 항체 결합 부위에 대해 방사능과 비방사능 항원 사이의 경쟁이 존재하는 방사면역시험의 기본적인 원리를 따른다. 항체에 결합된125I-표지 EPO의 양은 혈청에 존재한 EPO의 농도에 반비례한다. 유리 및 결합된 항원의 분리는 가속화된 이중 항체 폴리에틸렌 글리콜 시스템을 이용함으로써 쉽게 신속하게 성취된다. DSL 키트의 주요 조직내 변형은 표준 및 스파이크된(spiked) 품질 관리 샘플에서 소변 EPO에 대한 재조합 인간 EPO의 치환이었다. 시험에서 사용된 표준 농도는 7.8, 15.6, 31.3, 50, 62.5, 100, 및 125 mU/mL이었다. 이러한 정확한 방법은 PPD로 이동되거나 이에 의해 확인되었다.
PPD의 면역화학부는 인간 혈청에서 EPO 농도의 측정을 위해 ELISA를 확인하였다. 이 ELISA는 혈장 또는 혈청에서 EPO 농도의 정량적인 측정을 위해 R&D Systems, Inc(Minneapolis, MN 소재)에 의해 개발된 직접, 이중-항체 샌드위치 시험이다. rHuEPO를 위한 특정 모노클론(뮤린) 항체로 예비코팅된, 마이크로타이터 웰을 사용하여 EPO를 포착한다. 결합된 EPO를 항-EPO 폴리클론(토끼)항체와 양고추냉이 페록시다제(콘쥬게이트)로 표지화한다. 테트라메틸벤지딘/완충 하이드로겐 퍼옥사이드(기질)의 첨가와 함께 광학 시그널을 생성한다. 생성된 색조의 양은 샘플 또는 표준에서 EPO의 농도에 직접 비례한다. R&D 키트의 주요 조직내 변형은 표준 및 망친 품질 조절 샘플에서 조직내 재조합 인간 EPO의 사용이었다. 이 시험에서 사용된 표준 농도는 7.8, 15.6, 31.3, 50, 62.5, 100, 125, 및 250 mU/mL이었다.
표준 곡선의 범위
임상연구 EPO-PHI-358, EPO-PHI-359, 및 EPO-PHI-370에 대해 사용된 RIA는 0.1-mL 샘플 부분표본을 이용하여 7.8 내지 125 mU/mL의 표준 곡선 범위를 가지고 있었다. RWJPRI에서 표준 곡선의 정밀성은 ≤5.8％이었고 PPD에서, ≤10.8％이었다. 임상연구 EPO-PHI-373으로부터 임상 샘플을 시험하는데 사용된 ELISA는 ≤5.3％의 정밀성을 가진 0.1-mL 샘플 부분표면을 이용하여 7.8 내지 250 mU/mL의 농도 범위를 나타냈다.
보다 낮은 한계의 정량화
보다 낮은 한계의 정량화(LLOQ), 정확하고 정밀하게 정량화될 수 있는 가장 낮은 측정가능한 표준 농도는 RIA와 ELISA 모두 7.8 mU/mL이었다.
품질 관리
연구 중 예상된 농도를 반영하도록 블랭크 혈청에서 양 방법을 위한 품질 관리 샘플(QC)을 준비하였다. RWJPRI에서 RIA의 확인 중에 시험된 QC 농도는 35, 60, 100, 300, 1000, 및 2000 mU/mL이었다. PPD에서 RIA의 확인 중에 시험된 QC 농도는 100, 500, 2000, 및 5000 mU/mL이었다. ELISA에 대한 QC 농도는 7.8, 20, 100, 500, 2000, 및 5000 mU/mL이었다. 인간 혈청에서 적어도 3개 수준의 QC를 매일 샘플 분석 중에 연구 샘플로 시험하였다.
이전의 임상연구로부터 16개의 공동으로 합한(pooled) 인간 혈청 샘플 1세트를 RWJPRI에 의해 준비하고 맹목(blinded) 샘플을 PPD에 선적하여 RIA와 ELISA 둘다 시험하였다. 양 방법에 의해 얻어진 값 사이에서 평가된 상대 퍼센트 차이(RDP)는 15.8％(QC의 가장 낮은 수준에 대해) 이상인 것으로 결정되었다.
일부 샘플의 예상 농도가 가장 큰 표준 곡선 농도 이상이므로 희석 직선성(dilutional linearity)이 또한 나타났다. RWJPRI에서 RIA의 확인 중에 희석시 직선성은 QC 샘플의 연속적인 1:30- 내지 1:256-배 희석물을 이용하여 성취하였다. PPD 희석 직선성이 QC 샘플에서 1:20- 내지 1:200-배 희석물 및 고 EPO 농도를 가진 1명의 환자로부터 생체내 샘플 중 1:20- 내지 1:100-배 희석물로서 RIA 확인중에 나타났다. ELISA 확인 중에 5000-mU/mL QC의 1:50-, 1:100-, 및 1:200-배 희석물을 이용하여 희석 직선성을 성취하였다.
회수
샘플 추출 없이 시험을 진행시켰고, 따라서 회수 평가가 필요하지 않았다.
정확성과 정밀성
RIA에서, 시험내 정확성(측정된 농도와 표적 농도 사이의 퍼센트 차이)는 RWJPRI에서 102.7 내지 127％이었고 PPD에서 95.5 내지 100.3％이었다. 시험간 정확성은 RWJPRI에서 81.7 내지 109.8％이었고 PPDdptj 100 내지 105.6％이었다. ELISA에서 시험내 정확성은 87.9 내지 109.9％이었고 시험간 정확성은 83.6 내지 116％이었다.
RIA에서, 시험내 정밀성(편차의 퍼센트 상수)은 RWJPRI에서 ≤8.2％이었고PPD에서 ≤5.3％이었다. 시험간 정밀성은 RWJPRI에서 ≤15.1％이었고 PPD에서 ≤7.2％이었다. ELISA에서, 시험내 정밀성은 ≤10％이었고 시험간 정밀성은 ≤12.9％이었다.
안정성
인간 혈청에서 EPO의 안정성은 -20℃에서 20개월 동안, 실온에서 2시간 및 4회의 냉동/해빙 사이클 중에 나타났다.
데이터 분석과 접근성 한계
확인된 4개 파라미터 로지스틱 곡선을 이용하여 양 실험에서 표준 곡선으로부터 EPO의 알려지지 않은 혈청 샘플 농도를 결정하였다. 마이크로메딕 소프트웨어(ICN Biomedicals, Inc., Costa Mesa, CA)를 이용하여 RWJPRI에서 수행된 RIA로부터 데이터를 환산하였다. PPD Development Oracle 7.3 독점 RICORA 데이터베이스를 이용하여 PPD에서 수행된 REA와 ELISA로부터 데이터를 환산하였다. QC가 노미널(moninal)의 20％이내이고 복제물의 1분당 카운트 사이의 차이가 ≤6％이었을 때 RIA 시험이 허용될 수 있었다.
각 연구의 요약
파일롯 탐색 연구, EPO-PHI-358 및 EPO-PHI-359
임상연구 EPO-PHI-358 및 임상연구 EPO-PHI-359는 SC 투여후에 EPO의투여량-비례를 조사하도록 설계된 2개의 파이롯 탐색 연구이었다. 연구 디자인에서 유사성 때문에, 2회 연구로부터 데이터를 공동으로 평가하여 약동학 및 약역학적 분석을 위한 투여량 범위를 최대화하였다.
임상연구 EPO-PHI-358의 목적은 EPO의 단독 450-, 900-, 1350-, 또는 1800-IU/kg 피하 투여량 후에 EPO의 약동학적 및 약역학적 프로파일을 측정하고 이들 프로파일을 전형적인 150-IU/kg t.i.w. x 4-주 투여 요법의 프로파일과 비교하는 것이었다. 임상연구 EPO-PHI-359의 목적은 EPO의 단독 300-, 600-, 1200-, 또는 2400-IU/kg SC 투여량후에 EPO의 PK 및 PD 프로파일을 측정하고 이들 프로파일을 전형적인 600-IU/kg q.w.. x 4-주 투여 요법의 프로파일과 비교하는 것이었다. 각 연구에는 위약 그룹이 있었다.
이들 2회의 연구에서 사용된 EPO 제제는 40,000 IU/mL의 2.5 mg/mL 인간 혈청 알부민, 5.84 mg/mL 염화나트륨, 1.164 mg/mL 인산나트륨 일염기성 2수화물, 및 2.225 mg/mL 인산나트륨 2염기성 2수화물을 함유한 방부제가 없는 인산염 완충액이었다(제제 번호 FD-22512-000-ABX-45; 제품 로트 5C902J; 제조일, 1995년 3월). 이들 2회의 연구에서 사용된 위약 제제는 2.5 mg/mL 인간 혈청 알부민, 5.84 mg/mL 염화나트륨, 1.164 mg/mL 인산나트륨 일염기성 2수화물, 및 2.225 mg/mL 인산나트륨 2염기성 2수화물을 함유한 방부제가 없는 인산염 완충액이었다(제제 번호 FD-22512-000-ABX-45; 제품 로트 5C902J; 제조일, 1995년 3월).
연구 둘 다는 오픈-라벨의, 랜덤화, 위약 제어, 평행-그룹, 싱글-센터(single-center) 연구이었다. 임상연구 EPO-PHI-358에 32명의 건강한 자원자가 등록하였고 30명의 자원자가 연구를 완료하였고 PK/PD 분석에 포함되었다. 30명의 환자가 등록하여 임상연구 EPO-PHI-359를 완료하였다. 이들 두 연구에서 환자의 통계적 데이터를 도 21에 리스트한다.
혈청 EPO 측정을 위해 600-IU/kg q.w. 투여 요법에 대해 1주째와 4주째 중에 그리고 150-IU/kg t.i.w. 투여 요법에 대해 4주째 중에 빈번한 연속 혈액 샘플을 모았다. 혈청 EPO 측정을 위해 매주 전투여량 혈액 샘플도 모았다. 단독 투여량 그룹에 대해, 4-주 연구 기간에 걸쳐 혈청 EPO 측정을 위한 연속 혈액 샘플을 취했다. 4주-연구 기간 중에 혈액내 퍼센트 망상적혈구(％RETI), 총 적혈구(RBC), 및 헤모글로빈(HEMO)의 측정을 위해 혈액 샘플도 모았다.
혈청 EPO를 위한 샘플 분석을 RWJPRI(뉴저지 라리탄 소재)에서 수행하였다. DSL에 의해 제작되고 RWJPRI에서 변형된 RIA 키트 방법을 혈청내 EPO 농도의 측정에 사용하였다. 이 방법 및 그의 확인은 섹션 4에 설명되어 있다. 약동학적 및 약역학적 파리미터를 기술적 통계치에 의해 요약하였다. 임상연구 EPO-PHI-358과 EPO-PHI-359에서 환자에 대한 평균 혈청 EPO 농도-시간 프로파일을 각각 도 22와 23에 도시한다.
단독 투여량 투여후의 혈청 EPO 농도가 15일째까지 내생적 EPO 수준으로 감소되지만, 150-IUkg t.i.w. 투여 요법은 치료 기간 내내 전투여량 내생적 EPO 수준 이상의 혈청 EPO 농도를 유지할 수 있었다(도 22). 이 그룹의 환자에 대한 평균 전투여량 내생적 EPO 농도는 14±4 mIU/mL이었고, 4번째 투여 주 중에 제1, 제2, 및 제3의 투여 전의 평균 최저 농도(기준선 EPO에 대해 보정됨)는 각각 19±9, 48±18, 및 52±25 mIU/mL이었다. 마지막 투여 주에서 제1, 제2, 및 제3 투여후 Cmax가 각각 128 내지 163, 141 내지 214, 및 152 내지 334 mIU/mL의 범위에 있을 때 투여 중 혈청 EPO의 축적이 있었다. 600-IU/kg의 1주당 1회 투여 요법은 투여 주에서 5 내지 6일까지의 전투여량 내생적 EPO 수준 이상의 혈청 EPO 수준을 유지하였다(도 23). 이들 환자의 평균 전투여량 내생적 EPO 수준은 13±3 mIiU/mL이었고, 평균 정상상태 최저 EPO 농도(기준선 EPO에 대해 보정됨)은 11±5 miU/mL이었다. 전투여량 최저 농도가 내생적 EPO 수준 가까이에 있지만, 이 투여 요법은 150-IU/kg t.i.w. 투여 요법 보다 높은 Cmax를 성취하였다. 1주와 4주 중 600-IU/kg q.w.에 대한 Cmax값은 각각 1203 내지 2148 및 920 내지 1489 mIU/mL이었다. 평균±SD 약동학적 및 약역학적 파라미터 값을 도 24에 리스트한다.
보정 상수 =0.982로서 평균 Cmax와 투여량 사이의 선형 관계가 있으며(도 25), 주사 부위로부터 EPO의 흡수율이 투여량에 의존하지 않는다는 것을 제시한다. 다른 한편, AUC와 투여량 사이의 관계는 클리어런스(CL/F)가 투여량 증가에 따라 감소되는 곡선 관계이었다(도 26).
4주 연구 기간 중 평균 퍼센트 망상적혈구-시간 프로파일을 도 27에 도시한다. 단독 및 복수 투여량 모두에 대해 약물 투여 약 10일 후에 혈액내 퍼센트 망상적혈구는 최대치에 도달하였다. 단독 투여량 투혀후 혈액내 퍼센트 망상적혈구가 15일까지 전투여량 기준선 값으로 감소되지만, 2회 복수 투여 요법(150 IU/kg t.i.w. 및 600 IU/kg q.w.) 후 혈액내 퍼센트 망상적혈구가 30일까지 전투여량 기준선 값 이상으로 잘 유지되었다. 이러한 관찰은 망상적혈구 단계에서 세포의 정상 수명이 골수에서 약 3.5일이며 혈액 순환에서 1 내지 2일이므로(Hillman, 상기 인용문), 예기치 않은 것은 아니다. EPO는 골수에서 그의 표적 적혈구의 전구세포, 콜로니-형성 단위-적혈구(CFU-E) 및 버스트-형성 단위-적혈구(BFU-E) 위에 있는 특정 세포-표면 수용체에 결합함으로써 그의 생물학적 효과를 나타낸다(Dessypris et al., 1984, Br. J. Haematol., 56: 295-306 및 Wu et al., 1995, Cell, 83: 59-67). 이들 적혈구 전구세포는 결국 망상적혈구로 성숙된 다음 혈액 순환계로 방출된다. 이들 두 가지 연구로부터의 데이터는 EPO의 단독 투여에 의한 자극으로부터 생성된 망상적혈구가 혈연 순환계에서 약 7 내지 10일이 지나 출현하는 것을 나타낸다. 혈액 순환계에서 1 내지 2일의 수명으로서, 단독 투여에 의한 자극으로부터 생성된 망상적혈구가 혈액 순환계로부터 15일에 사라진다고 예상할 것이다. 따라서, 연속적인 망상적혈구의 생성은 혈청내 EPO가 내생적 EPO 농도 이상으로 연속적으로(이를테면 150-IU/kg t.i.w. 투여 요법 후에) 또는 간헐적으로(이를테면 600-IU/kg q.w. 투여 요법 후) 유지되는데 필요하다.
단독 투여량 데이터에 대해, EPO의 평균 AUC[AUC(0-29일)]가 증가할 대(혈청 EPO 농도는 전투여량 EPO 수준에 대해 보정되었고 AUC 값은 4-주 기간에 걸쳐 평가되었음) 퍼센트 망상적혈구(AUC[UNCORR RETI])의 평균 AUC가 증가하는 경향이 있었다. 유사한 AUC(0-29일) 값의 단독 투여량 데이터와 비교하여, 복수의 투여량 데이터는 보다 큰 평균 AUC(UNCORR RETI) 값을 가지고 있다. 따라서, 데이터는 EPO의 복수 투여가 단독 투여 보다 망상적혈구의 생성을 자극하는데 보다 효율적이라는 것을 제시한다.
망상적혈구의 생성에서 EPO AUC-관련 증가에도 불구하고, 단독 투여량 투여 후에 헤모글로빈 수준에서 명백한 증가는 없었다. 단독 투여 후에 헤모글로빈 수준의 증가 결핍에 대한 이유는 현재 알려져 있지 않다. 다른 한편, 복수 투여 요법 둘 다는 헤모글로빈 수준에서 안정된 상승을 부여할 수 있으며, 기준선에서 헤모글로빈의 변화 패턴은 2가지의 복수 투여 요법과 유사하였다(도 28).
결론적으로, 이러한 연구로부터 결과는 EPO에 대한 약리학적 반응이 투여량과 투여 요법의 함수라는 것을 보여준다. SC 투여 후에 EPO의 흡수율은 투여량에 의존하지 않았다. EPO의 클리어런스는 투여량-의존적이었으며, 투여량 증가에 따라 감소되었다. 단독 투여량에 대해 AUC(0-29일)과 함께 반응(AUC[UNCORR RETI])의 증가 경향이 있었다. 연속적인 약리학적 반응(망상적혈구의 연속적인 생성과 헤모글로빈의 지속된 상승)은 EPO 혈청 농도가 내생적 EPO 수준 이상으로 연속적으로(이를테면 150-IU/kg t.i.w. 투여 요법 후 또는 간헐적으로(이를테면 600-IU/kg q.w. 투여 요법 후) 유지될 것을 필요로 한다.
임상연구 EPO-PHI-370
이 연구의 일차 목적은 150 IU/kg t.i.w. 또는 40,000 IU q.w.의 투여 후에 EPO의 약동학적 프로파일을 평가하고 2개의 투여 요법이 임상 효과의 측정수단으로서 헤모글로빈을 이용하여 유사한 임상적 결과를 준다는 것을 나타내는 것이었다. 2차 목적은 150 IU/kg t.i.w. 또는 40,000 IU q.w.의 투여 후에 EPO의 약역학적 프로파일을 평가하고, 두 가지 EPO 투여 요법 사이의 내약력과 안전성 파라미터를 비교하는 것이다.
이 연구에서 사용된 EPO는 무균, 무색, 비보존제, 시트레이트화-완충액으로서, 1회 사용 바이알로 제제화되었다. 150-IU.kg t.i.w. arm에서 EPO 10,000 IU/mL(Formula No. FD-22512-000 C-45, 로트 D000123)를 사용하였고, 40,000-IU q.w. arm에서 EPO 40,000 IU/mL(Formula No. FD-22512-000 AC-45, 로트 D000175)를 사용하였다.
이것은 49명의 건강한 자원자에서 수행된 단일-중심, 오픈-라벨, 평행-디자인, 랜덤화된 연구이었다(49명이 등록하고 안전성을 위해 분석됨; 46명이 연구를 완료하였고 PK/PD에 대해 분석됨). 자원자를 랜덤하게 2개의 처리 그룹으로 나누고, 표준 암 요법(150 IU/kg s.c. t.i.w.) 또는 4주 동안 주마다 고정된 투여 요법(40,000 IU s.c. q.w.)으로 EPO를 수용하였다. 혈청 EPO 농도의 측정을 위해 1, 8, 15일째, 및 4주째 동안 전투여량에서 혈액 샘플을 취하였다. 또한 퍼센트 망상적혈구, 헤모글로빈, 및 총 적혈구 카운트의 측정을 위해 기준선(1일)과 특정 시점에서 혈액 샘플을 취했다.
PK/PD에 대해 분석된 46명의 대상자 중에서, 24명의 피실험자(9명의 남성과 15명의 여성)가 150-IU/kg t.i.w. arm에 등록하였고 22명의 피실험자(14명의 남성과 8명의 여성)이 40,000-IU q.w. arm에 등록하였다. 이들 피실험자의 통계적 데이터와 기준선 헤모글로빈을 도 29에 리스트한다.
혈청 EPO에 대한 샘플 분석을 PPD Development(버지니아 리치몬드 소재)에서수행하여다. DSL에 의해 제작되고 RWJPRI에서 변형된 RIA 키트 과정을 혈청내 EPO 농도의 측정에 사용하였다.
이 연구의 샘플 크기는 통계적 고려를 기준으로 하지 안았다. 요약 통계는 약역학적 파라미터를 위한 처리 그룹과 일(day)에 의해 제공되었고 ; 평균, 표준편차, 중앙, 범위, 및 표준오차를 평가하였다. 150 IU/kg t.i.w. 및 40000 IU q.w. 후의 EPO에 대한 PD 프로파일을 비교하기 위해, 2 방식의 레이아웃에 적합한 가변 모델의 분석을 의존형 변수로서 대상 PD 파라미터 중 하나(퍼센트 망상적혈구, 헤모글로빈, 및 총 적혈구 카운트의 log-변형 AUC) 및 고정된 효과로서 처리, 성별, 및 처리에 의한 성별과 함께 데이터에 맞췄다. 처리에 의한 성별의 상호작용 효과가 3개의 파리미터 모두에 대해 중요한 것이 아니라고 알려져 있으므로, 상호작용 텀(term)이 없는 축소 모델을 데이터에 맞추고 처리와 성별 효과를 잔류 오류 텀을 이용하여 5％ 수준에서 시험하였다. 40000 IU/주 내지 150 IU/kg t.i.w.의 평균 비율 및 여성 내지 남성의 평균 비율을 ANOVA 모델로부터 얻어진 기하학적 최소 평방 평균을 이용하여 평가하였다.
연구 기간 중 4번째 주 동안 150-IU/kg t.i.w. 및 40,000-IU q.w. 그룹에 대한 평균 혈청 EPO 농도-시간 프로파일(전투여량 내생적 EPO 수준에 대해 보정 안됨)을 도 30에 도시한다.
150-IU/kg t.i.w. 투여 요법의 4번째 주 동안, EPO 피크 혈청 농도(기준선 EPO에 대해 보정됨)는 78 내지 447 mIU/mL(평균 Cmax= 191±100 mIU/mL)에서 7.3 내지 88 mIU/mL(평균 최저 농도(Cmin) = 39±18 mIU/mL)의 최저 농도까지의 범위내에 있다. 40,000-IU q.w. 투여 요법의 4번째 주 동안, 혈청 EPO 피크 농도(기준선 EPO에 대해 보정됨)는 197 내지 1992 mIU/mL(평균 Cmax= 785±427 mOU/mL)이었고 9 내지 24 시간(평균 tmax= 18±5 시간)에 성취된 다음, 29일째의 투여 주 말기에 분석 방법의 정량화 한계(7.8 mIU/mL) 이하의 값에서 44 IU/mL(29일째에 평균 최저 농도 = 19±10 mIU/mL)까지의 최저 수준으로 복수-멱지수(multi-exponentially)로 감소되었다. 4주 연구 기간에 걸쳐 평균 Cmin은 13±9 mIU/mL이었다. 두 가지 투여 요법 중 말기(terminal phase)는 150-IU/kg t.i.w. 및 40,000-IU q.w. 투여 요법에 대해 각각 31.8±13.4(N=13) 및 39.3±7.1(N=3) 시간의 평균 반감기 값과 병행하는 듯 하다.
평균(SD)(％CV) 약동학적 파라미터 값을 도 31에 제시한다.
150-IU/kg t.i.w. 투여 요법 후에 얻어진 생체이용성에 대해 40,000-IU q.w. 투여 요법의 생체이용성은 다음 식을 이용하여 평가하였다:
평균 체중은 연구를 완료한 피실험자로부터 데이터를 이용하여 평가하였다.
150-IU/kg t.i.w. 투여 요법 후의 생체이용성에 대해 40,000-IU q.w. 투여요법 후의 EPO에 대한 생체이용성은 176％이었다.
퍼센트 망상적혈구와 헤모글로빈 농도에 대한 기준선에서 평균 변화 대 연구일수의 선형 플롯을 도 32와 33에 각각 제시한다. 평균 약역학적 파라미터 값(기준선 값에 대해 보정됨)은 도 34에 제시한다. 두 가지 투여 요법의 역학적 반응은 40,000-IU q.w. 투여 요법에 대한 혈청 EPO AUC가 150-IU/kg t.i.w. 투여 요법에 대한 것 보다 크다는 사실에도 불구하고 유사하였다. 40,000-IU q.w. 투여 요법 후에 퍼센트 망상적혈구의 AUC가 150-IU/kg t.i.w. 투여 요법 후의 것 보다 통계적으로 크지만(p＜0.05), 두 가지 투여 요법 사이에서 헤모글로빈의 AUC와 적혈구의 AUC에서 통계적으로 중요한 차이는 없었다. 남성 및 여성 피실험자 사이에서 퍼센트 망상적혈구의 AUC, 헤모글로빈의 AUC, 및 적혈구의 AUC에서 통계적으로 중요한 차이는 없었다.
1개월의 연구 기간에 걸쳐 헤모글로빈과 총 적혈구에서의 변화에 대한 시간 프로파일은 혈청내 EPO의 노출에서 차이(즉 AUC[0-168])에도 불구하고 그리고 40,000-IU q.w. 투여 요법에 대한 망상적혈구의 보다 큰 생성(곡선하의 면적에 의해 측정됨)에도 불구하고 두 개의 투여 요법사이에 유사하였다. 1개월의 연구 기간에 걸쳐 헤모글로빈과 총 적혈구의 AUC는 2개의 투여 요법에 대해 유사하였다. 이 연구에서 남성과 여성 피실험자에 대한 약역학적 반응에서 차이는 없었다.
이 연구의 데이터는 150-IU/kg t.i.w. 및 40,000-IU q.w. 투여 요법 후의 헤모글로빈 반응이 유사하였고 2개의 투여 요법이 상호 교환하여 사용될 수 있다고 제안되어 있지만, 랜덤화 문제, 연구 엔트리에서 헤모글로빈 수준의 변동이 있었고, 많은 피실험자는 초기에 철분 결핍 상태에 있었다(트랜스페린 포화 값에 의해 제시됨). 연구 장소에서 랜덤화의 오류는 각 처리 그룹에서 남성과 여성의 불균일한 분포를 초래하였고, 평균 기준선 헤모글로빈 값에 대한 불균형에 기여하였다. 이 연구의 긍정적인 지견을 적절히 확인하기 위해, 반복 연구를 수행할 것을 결정하였다(임상연구 EPO-373).
임상연구 EPO-PHI-373
이 연구의 일차 목적은 150 IU/kg t.i.w. 또는 40,000 IU q.w.의 투여 후에 EPO의 PK 프로파일을 평가하고 2개의 투여 요법이 유사한 임상적 결과를 준다는 것을 나타내는 것이었다. 2차 목적은 150 IU/kg t.i.w. 또는 40,000 IU q.w.의 투여 후에 EPO의 PD 프로파일을 평가하고, 두 가지 EPO 투여 요법 사이의 내약력과 안전성 파라미터를 비교하는 것이다.
이 연구에서 사용된 EPO는 무균, 무색, 비보존제, 시트레이트화-완충액으로서, 1회 사용 바이알로 제제화되었다. 150-IU.kg t.i.w. arm에서 EPO 10,000 IU/mL(Formula No. FD-22512-000-T-45, 로트 99KS077)를 사용하였고, 40,000-IU q.w. arm에서 EPO 40,000 IU/mL(Formula No. FD-22512-000-AA-45, 로트 99KS091)를 사용하였다.
이것은 36명의 건강한 피실험자에서 수행된 단일-중심, 오픈-라벨, 평행-디자인, 랜덤화된 연구이었다(36명이 등록하고 안전성을 위해 분석됨; 34명이 연구를 완료하였고 PK/PD에 대해 분석됨). 피실험자를 랜덤하게 2개의 처리 그룹으로 나누고, 표준 암 요법(150 IU/kg s.c. t.i.w.) 또는 4주 동안 주마다 고정된 투여 요법(40,000 IU q.w.)으로 EPO를 수용하였다. 혈청 EPO 농도의 측정을 위해 1, 8, 15일째, 및 4번째 주 동안 전투여량에서 혈액 샘플을 취하였다. 또한 퍼센트 망상적혈구, 헤모글로빈, 및 총 적혈구 카운트의 측정을 위해 기준선(1일)과 특정 시점에서 혈액 샘플을 취했다.
PK/PD에 대해 분석된 34명의 피실험자 중에서, 17명의 피실험자(9명의 남성과 8명의 여성)가 150-IU/kg t.i.w. arm에 등록하였고 17명의 피실험자(9명의 남성과 8명의 여성)이 40,000-IU q.w. arm에 등록하였다. 이들 피실험자의 통계적 데이터와 기준선 헤모글로빈을 도 35에 제시한다.
R&D Systems, Inc.(R&D)(마이애미 미네아폴리스 소재)에 의해 제작되고 RWJPRI에서 변형되며 PPD Development(버지아나 리치몬드 소재)에서 최초 RIA와 교차 확인된, ELISA 키트를 혈청내 EPO 농도의 측정에 사용하였다.
이 연구의 샘플 크기는 통계적 고려를 기준으로 하지 안았다. 요약 통계는 약역학적 파라미터를 위한 처리 그룹과 일(day)에 의해 제공되었고 ; 평균, 표준편차, 중앙, 범위, 및 표준오차를 평가하였다. 150 IU/kg t.i.w. 및 40000 IU q.w. 후의 EPO에 대한 PD 프로파일을 비교하기 위해, 2 방식의 레이아웃에 적합한 가변 모델의 분석을 의존형 변수로서 대상 PD 파라미터 중 하나(퍼센트 망상적혈구, 헤모글로빈, 및 총 적혈구 카운트의 log-변형 AUC) 및 고정된 효과로서 처리, 성별, 및 처리에 의한 성별과 함께 데이터에 맞췄다. 처리에 의한 성별의 상호작용 효과가 3개의 파리미터 모두에 대해 중요한 것이 아니라고 알려져 있으므로, 상호작용텀(term)이 없는 축소 모델을 데이터에 맞추고 처리와 성별 효과를 잔류 오류 텀을 이용하여 5％ 수준에서 시험하였다. 40000 IU/주 내지 150 IU/kg t.i.w.의 평균 비율 및 여성 내지 남성의 평균 비율을 ANOVA 모델로부터 얻어진 기하학적 최소 평방 평균을 이용하여 평가하였다.
연구 기간 중 4번째 주 동안 150-IU/kg t.i.w. 및 40,000-IU q.w. 그룹에 대한 평균 혈청 EPO 농도-시간 프로파일(전투여량 내생적 EPO 수준에 대해 보정 안됨)을 도 36에 도시한다.
150-IU/kg t.i.w. 투여 요법의 4번째 주 동안, 혈청내 EPO 농도(기준선 EPO에 대해 보정됨)는 75 내지 284 mIU/mL(평균 Cmax= 143±54 mIU/mL)의 피크 농도에서 분석 방법의 정량화 한계(7.8 mIU/mL) 이하의 값 내지 40 IU/mL(평균 최저 농도(Cmin) = 18±9 mIU/mL)의 최저 농도까지의 범위내에 있다. 40,000-IU q.w. 투여 요법의 4번째 주 동안, 혈청 EPO 농도(기준선 EPO에 대해 보정됨)는 1 내지 24 시간(평균 tmax= 16±8 시간)에서 피크 농도(평균 Cmax= 861±445 mIU/mL)에 도달한 다음, 29일째의 투여 주 말기에 분석 방법의 정량화 한계(7.8 mIU/mL) 이하의 값에서 5.9 mIU/mL(29일째에 평균 최저 농도 = 2.0±1.5 mIU/mL)까지의 최저 수준으로 복수-멱지수(multi-exponentially)로 감소되었다. 4주 연구 기간에 걸쳐 40,000-IU q.w.의 평균 Cmin은 3.8±4.3 mIU/mL이었다. 두 가지 투여 요법 중 말기(terminal phase)는 150-IU/kg t.i.w. 및 40,000-IU q.w. 투여 요법에 대해 각각 19.4±8.1(N=9) 및 15.0±6.1(N=9) 시간의 평균 반감기 값과 병행하는 듯 하다.
평균(SD)(％CV) 약동학적 파라미터 값을 도 37에 제시한다.
150-IU/kg t.i.w. 투여 요법 후에 얻어진 생체이용성에 대해 40,000-IU q.w. 투여 요법의 생체이용성은 다음 식을 이용하여 평가하였다:
평균 체중은 연구를 완료한 피실험자로부터 데이터를 이용하여 평가하였다.
150-IU/kg t.i.w. 투여 요법 후의 생체이용성에 대해 40,000-IU q.w. 투여 요법 후의 EPO에 대한 생체이용성은 239％이었다.
퍼센트 망상적혈구, 헤모글로빈 농도, 및 총 적혈구 카운트에 대한 기준선에서 평균 변화 대 연구일수의 선형 플롯을 도 38, 39, 및 40에 각각 제시한다.
평균 약역학적 파라미터 값(기준선 값에 대해 보정됨)은 도 41에 제시한다. 두 가지 투여 요법의 역학적 반응은 40,000-IU q.w. 투여 요법에 대한 혈청 EPO AUC가 150-IU/kg t.i.w. 투여 요법에 대한 것 보다 크다는 사실에도 불구하고 유사하였다. 두 가지 투여 요법 사이에서 퍼센트 망상적혈구의 AUC, 헤모글로빈의 AUC 및 적혈구의 AUC에서 통계적으로 중요한 차이는 없었다. 남성 및 여성 피실험자 사이에서 퍼센트 망상적혈구의 AUC, 헤모글로빈의 AUC, 및 적혈구의 AUC에서 통계적으로 중요한 차이(p＞0.05)는 없었다. 그러나, 헤모글로빈의 AUC 및 적혈구의 AUC는 남성 보다 여성에서 통계적으로 컸다(각각, p = 0.038 및 0.042).
1개월의 연구 기간에 걸쳐 퍼센트 망상적혈구, 헤모글로빈, 및 총 적혈구에서의 변화에 대한 시간 프로파일은 혈청내 EPO의 노출에서 차이(AUC[0-168]로서)에도 불구하고 두 가지 투여 요법 사이에서 유사하였다. 또한, 두 가지 투여 요법 사이에서 1개월의 연구 기간에 걸쳐 퍼센트 망상적혈구의 AUC, 헤모글로빈의 AUC, 및 총 적혈구의 AUC에서 통계적으로 중요한 차이(p＞0.05)는 없었다. 이 연구에서 남성과 여성 피실험자에 대한 약역학적 반응에서 차이는 없었다. 이 연구의 데이터는 150-IU/kg t.i.w. 및 40,000-IU q.w. 투여 요법 후에 헤모글로빈 반응이 유사하며, 따라서 두 가지 투여 요법이 상호 교환하여 사용될 수 있다는 사실을 나타낸다.
결론적으로, 150-IU/kg t.i.w. 및 40,000-IU q.w. 투여 요법 후에 혈청내 EPO의 전체 노출에서 예상된 차이가 있었다. 헤모글로빈 반응은 유사하였고, 이로서 두 가지 투여 요법이 상호 교환하여 사용될 수 있음을 정당화하였다. 따라서, 본 연구는 1주 1회 EPO 투여 요법이 사용될 수 있음을 보여준다. 이 요법은 통상 사용된 투여 요법과 연관된 단점을 극복하고 있다. 바람직한 일예에서, 40,000 IU 투여량이 이들 임상 연구를 기준으로 하여 예상된다. 본 발명은 또한 매 2주마다 1회의 투여 요법, 즉 80,000 내지 120,000 IU의 EPO 투여량에서 예상된다. 구체적인 일예에서, 매 2주마다 1회의 EPO 투여량이 사용된다.
결과
IV 투여 후 약동학
건강한 자원자 또는 신장 기능이 불충분한 환자에 IV 투여한 후, rHu-EPO를 혈장 부피에 비교할 만한 부피로 분배하고, 혈장 농도는 반복된 투여 후에 단축될 것으로 보고된 4 내지 11.2 시간의 평균 반감기 값으로 감소된다(Macdougall et al., 1991, Clin. Pharmacokinet., 20: 99-113). 건강한 피실험자에서 50 내지 1000 IU/kg의 단독 정맥내 투여량에 따른 Cmax및 AUC 값에서 투여량-비례 증가가 있었고(Flaharty et al., 1990, Clin. Pharmacol, Ther., 47: 557-64), 클리어런스(CL)는 각각 평균 값 5.89±1.53, 7.02±1.14, 및 6.88±1.19 mL/h/kg으로서, 건강한 피실험자에서 10-, 100-, 및 500-IU/kg 투여량의 단독 볼러스(bolus) 정맥내 투여후에 투여량에 독립적이라고 보고되었다(Veng-Pendersen et al., 1995, J. Pharma. Sci., 84(6): 760-767). 그러나, 클리어런스는 또한 건강한 피실험자에서 100 및 500 IU/kg의 단독 정맥내 투여량 후(각각 CL = 7.9 및 6.2 mL/h/kg) 보다 단독 정맥내 10-IU/kg 투여량 후(13.1 mL/h/kg)가 크다고 보고되었다(Widness et al., 1996, J. Appl. Physiol., 80(1):140-148).
SC 투여 후의 약동학
임상 연구 EPO-PHI-358, EPO-PHI-359, EPO-PHI-370, 및 EPO-PHI-373으로부터 SC 투여 후 약동학적 파라미터의 요약이 도 42에 제공된다.
단독 또는 매주 SC 투여 후, 혈청 EPO 농도는 9 내지 36 시간의 시간(tmax)에 최대치에 도달하였다. 평균 tmax는 서로 다른 단독 투여량에 대해 유사하였고 15.6±5.8 내지 28.8±7.8 시간이었다. 평균 Cmax와 투여량(보정 = 0.982) 사이에 선형 관계가 존재하였고, 이것은 주사 부위로부터 EPO의 흡수율이 투여량에 독립적이었다는 사실을 제시한다. 다른 한편, AUC와 투여량 사이의 관계는 클리어런스(CL/F)가 투여량 증가에 따라 감소되는 곡선식이었다(Cheung et al, 1998, Clin. Pharmacol. Ther., 64: 412-423). 임상 연구 EPO-PHI-373 및 EPO-PHI-370으로부터 데이터는 150-IU/kg t.i.w. 투여 요법이 40,000-IU q.w. 매주 투여 요법 보다 높은 CL/F 값을 가지고 있다는 것을 나타내며 임상 연구 EPO-PHI-358 및 EPO-PHI-359에서 데이터는 150-IU/kg t.i.w. 투여 요법이 600-IU/kg q.w. 투여 요법 보다 큰 CL/F 값을 가지고 있다는 것을 나타낸다.
도 42에 제시한 바와 같이, EPO는 IV 투여 후 보다 SC 투여 후에 훨씬 느린 속도로 감소된다. 반감기 값은 300 내지 2400 IU/kg의 단독 SC 투여 후 15.9 내지 221 시간이며, 150-IU/kg t.i.w. 및 40,000-IU q.w. 투여 요법 후 평균 반감기 값은 각각 19.4±8.1 및 15.0±6.1 시간이었다. 반감기 값은 연구된 투여량 범위에서 투여량에 독립적이었다. IV 투여와 비교하여 SC 투여 후 관찰된 보다 긴 반감기 값은 아마도 피하 조직으로부터 흡수 반감기의 영향일 것이다.
단독 투여량 투여 후에 혈청 EPO 농도가 15일(보다 낮은 투여량에 대해서는 보다 이른 시일)에 내생적 EPO 수준으로 감소되었지만, 150-IU/kg t.i.w. 투여 요법은 처리 기간 전체에 걸쳐 전투여량 내생적 EPO 수준 이상의 혈청 EPO 농도를 유지할 수 있었다(Cheung, 상기 인용문). 600 IU/kg.mL과 40,000 IU q.w.의 매주 투여 요법은 투여 주에서 5 또는 6일까지의 전투여량 내생적 EPO 수준 이상의 혈청EPO 수준을 유지하였다(Cheung, 상기 인용문). 이들 매주 투여 요법은 전투여량 최저 농도가 내생적 EPO 수준 근처에 있지만, 150-IU/kg t.i.w. 투여 요법 보다 큰 Cmax를 달성하였다.
SC 투여 후 EPO의 약역학
EPO의 단독(300 내지 2400 IU/kg) 또는 복수(50 IU/kg t.i.w., 600-IU/kg q.w., 40,000-IU q.w.) SC 투여 후, 퍼센트 망상적혈구는 3 내지 4일에 증가되기 시작했다. 단독 투여량 투여 후 퍼센트 망상적혈구는 6 내지 12일에 최대 값에 도달하였고(Cheung, 상기 인용문), 반면에 복수 투여 요법 후 퍼센트 망상적혈구는 8일에서 29일째의 마지막 혈액 분취 시점까지의 시간에 피크 값에 도달하였다(Cheung, 상기 인용문), 모든 복수의 투여 요법은 적당히 자극하였지만, 퍼센트 망상적혈구에서 증가를 지속하였고(약 2 내지 7％) 이것은 22 내지 29일에 전투여량 기준선 값 이상을 유지하였지만, 단독 투여량 투여 후 퍼센트 망상적혈구는 15 내지 22일에 기준선 값으로 감소되었다(Cheung, 상기 인용문).
퍼센트 망상적혈구에서 (기준선으로부터) 변화의 평균 AUC[AUC(RETI)]와 EPO의 평균 AUC(전투여량 내생적 EPO 수준에 대해 보정됨)[AUC(0-29일)] 사이의 관계를 임상 연구 EPO-PHI-358, EPO-PHI-359에서의 데이터에 대해 도 43에 도시하고, 임상 연구 EPO-PHI-370 및 EPO-PHI-373에서의 데이터에 대해 도 44에 제시한다. 기준선에서 퍼센트 망상적혈구 및 EPO의 변화 둘 다에 대한 AUC 값은 4주간에 걸쳐 계산되었다. 임상 연구 EPO-PHI-358 및 EPO-PHI-359에서의 AUC(RETI) 값은 망상적혈구에 대한 샘플 수집 시간이 다르므로, 임상 연구 EPO-PHI-370 및 EPO-PHI-373에서의 값과 비교할 수 없다. 샘플링 스케쥴은 임상 연구 EPO-PHI-358 및 EPO-PHI-359에서 빈번하지 않았으며, AUC(RETI) 값은 과소 평가될 수 있었다. 임상 연구 EPO-PHI-358 및 EPO-PHI-359로부터 데이터는 단독 투여량 데이터에 대해, EPO의 평균 AUC(0-29일)가 증가됨에 따라 평균 AUC(RETI)에서의 증가 경향이 있었다. 임상 연구 EPO-PHI-370과 EPO-PHI-373으로부터 데이터를 기준으로 한 복수 투여 요법에 대해, 또한 EPO의 평균 AUC(0-29일)이 증가됨에 따라 평균 AUC(RETI)에서의 증가 경향이 있다.
150-IU/kg t.i.w. 요법에 대해 1개월간 투여된 총 EPO는 1800 IU/kg이었고, 600-IU/kg q.w. 요법에 대해 약 2400 IU/kg이었다. 150-IU/kg t.i.w. 요법이 1800-IU/kg 단독 투여 요법 보다 훨씬 작은 EPO AUC(0-29일) 값을 가지고 있었지만, 이들은 유사한 평균 AUC(RETI) 값을 가지고 있었다. 유사하게도, 600-IU/kg q.w. 투여 요법은 2400-IU/kg 단독 투여 요법 보다 훨씬 작은 EPO AUC(0-29일) 값을 가지고 있었으나, 이들은 또한 유사한 평균 AUC(RETI) 값을 가지고 있었다. 따라서, 복수 투여 후에 EPO(AUC 노출 유니트 당)는 단독 투여량 후 보다 망상적혈구를 생성하는데 있어써 보다 효율적이다.
망상적혈구의 생성에서 EPO AUC-관련 증가에도 불구하고, 단독 투여량 투여 후에 헤모글로빈에서 명백한 증가는 없었다. 다른 한편, 복수 투여 요법은 헤모글로빈의 안정한 상승을 부여할 수 있으며, 헤모글로빈의 상승 패턴은 중추적인 임상 연구 EPO-PHI-373(도 45)와 지원적인 임상 연구 EPO-PHI-370(도 46)에서 제시된 바와 같이 150-IU/kg t.i.w. 및 40,000-IU q.w. 투여 요법 사이에서 유사하였고, 파일롯 임상 연구 EPO-PHI-358과 EPO-PHI-359에서 제시된 바와 같이 150-IU/kg t.i.w. 및 600-IU/kg q.w. 요법 사이에서 유사하였다. 단독 투여 후 헤모글로빈 반응의 결핍은 현재 알려져 있지 않다. 이에 대해 두 가지의 가능한 설명이 있다: 단독 투여량 후 망상적혈구에서의 증가(2400-IU/kg 단독 투여량 후 퍼센트 망상적혈구의 최대 증가 = 6.6％)는 헤모글로빈의 실질적인 증가를 유도하는데 충분히 긴 시간 동안 지속되지 못했고; 어린 적혈구의 생존이 혈액 순환계에서 EPO의 계속적인 존재에 좌우된다고 가정한 바 있다(Alfrey et al, 1997, The Lancet, 349: 1389-1390). 단독 투여량 투여 후에, 망상적혈구는 6 내지 12일간의 시간에 피크에 도달하였고 15일까지의 시간에 전투여량 수준으로 회복하였다. 망상적혈구 단계에서 세포의 수명은 혈액 순환계에서 약 1 내지 2일이다(Hillman et al., 1967, Sem Haematol, 4(4): 327-336).
따라서, 투여 후 약 7 내지 14일에 혈액 순환에서 어린 적혈구가 사라진다고 예상될 것이다. 그후, 단독 투여량 투여 후에 EPO 농도는 내생적 수준에 있었고, 이것은 어린 적혈구의 생존을 지속하는, 혈액 순환에서 충분한 EPO의 부재로 인해 어린 적혈구의 사망을 초래할 수 있다. 다른 한편, EPO 농도는 t.i.w. 투여 요법 후에 연속적으로 또는 매주 투여 요법 후에 간헐적으로 내생적 수준 이상으로 유지되었고, 따라서 어린 적혈구의 생존이 지속되었고, 연구 기간 중에 헤모글로빈의 연속적인 상승을 유도하였다.
결국, 약리학적으로 생성된 어린 적혈구의 대량 생존을 지속하기 위해, 혈청EPO 농도는 내생적 수준 이상이어야 한다.
결론
결론적으로, 건강한 피실험자의 이들 4회 페이스 1 연구로부터 데이터는 인간의 EPO에 대한 약동학 및 약역학이 SC 투여 후에 비선형이라는 사실을 나타낸다. 이들 연구로부터 데이터는 또한 150-IU/kg t.i.w. 투여 요법이 40,000-IU q.w. 주당 투여 요법과 유사한 헤모글로빈 반응을 부여하며, 이로서 두 가지 투여 요법이 상호 교환하여 사용될 수 있다는 사실을 정당화하였다. 따라서, EPO를 연속 2 주 동안 1주에 1회 약 40,000 IU/kg를 투여한다. EPO의 제 1 투여량은 RBC 전구세포로부터 망상적혈구의 생성을 용이하게 한다. EPO의 제2 투여량은 환자의 망상적혈구 약역학적 프로파일과 일치하도록 투여된다. EPO의 제2 투여량은 초기 투여량에 따라 6-10일, 바람직하게는 제1 EPO 투여량에 따라 망상적혈구 농도가 피크에 달하는 때에 투여될 것이다.
실시예 2: 150-IU/kg t.i.w. 및 40,000 IU q.w.의 투여 후 EPO PK/PD 프로파일의 평가
구체적인 증상, 이를테면 암에서, 환자를 150 IU/kg의 에포에틴 알파 t.i.w.로 치료한다. 따라서, 현재 인정된 투여 스케쥴을 보다 편리한(즉, 1주당 1회 또는 매 2주당 1회) 투여 스케쥴과 요법으로 변화시키는데 중요한 목적이 남아 있다. 빈번하지 않은 투여는 사용자의 허락과 편리성을 개선할 것이다.
에포에틴 알파의 복수 투여 요법의 약동학적 및 약역학적 특성은 이전 실시예(EPO-PHI-358 및 EPO-PHI-359)에서 제시된 바 있다. 데이터는 150-IU/kg t.i.w. 및 600-IU/kg/주 투여 요법이 유사한 약역학적 반응(예, 헤모글로빈 상승)을 가지고 있다는 것을 제시한다. 따라서, 에포에틴 알파는 1 킬로그램의 투여량당 1주 1회로서 투여될 수 있다. 600 IU/kg는 70-kg의 사람에 대해 42,000 IU와 동일하므로, 1주당 40,000 IU의 고정된 투여 요법이 150 IU/kg t.i.w.의 인정된 투여 요법과 같이 비교할만한 약역학적 반응을 부여한다는 사실을 나타내도록 본 연구를 수행하였다.
본 연구의 일차 목적은 150-IU/kg t.i.w. 또는 40,000-IU q.w.의 투여 후 에포에틴 알파의 약동학적 프로파일을 평가하고, 두 가지 투여 요법이 유사한 임상적 결과를 부여한다는 사실을 나타내는 것이었다.
2차 목적은 150 IU/kg t.i.w. 또는 40,000 IU q.w.의 투여 후 에포에틴 알파의 약역학적 프로파일을 평가하고, 두 가지 에포에틴 알파 투여 요법 사이의 내약력과 안정성 파라미터를 비교하는 것이다.
36명의 건강한 성인 자원자(18명의 남성과 18명의 여성)를 이러한 오픈-라벨, 평행-디자인, 랜덤화, 단일-중심 연구에 등록시켰다. 피실험자는 여성에 대해 12.0 내지 14.0 g/dL(수치 포함), 남성에 대해, 13.0 내지 14.0 g/dL(수치 포함)의 헤모글로빈 수준을 가진 18 내지 45세의 사람이었다. 피실험자를 포함과 배제 기준을 근거로 연구 적격에 대해 스크리닝하고 2개 처리 그룹 중 하나로 랜덤화하였다. 그룹 1은 4주간 SC EPO, t.i.w. 표준 암 요법 150 IU/kg을 받았다. 그룹 2는4주간 40,000 IU 에포에틴 알파 s.c.q.w.의 주 1회 고정된 투여 요법을 받았다.
피실험자들은 연구 중에 매일 경구 철을 보충하였다(원소 철 105 mg을 각각 함유한 Ferro-GradR의 2 캡슐).
트로포이에틴 농도, 퍼센트 망상적혈구를 포함하여, 완전한 혈액 카운트(CBC), 헤모글로빈 농도, 및 헤마토크리트 값의 측정을 위한 기준선과 연구 중의 특정 시점에서 혈액 샘플을 취했다. 안전성 평가는 처리-출현 반대 이벤트의 빈도와 형태, 임상실험실 시험에서의 변화(혈액학 및 화학), 생생한 표시 측정, 및 신체적 시험 결과를 기준으로 하였다. 또한, 혈청 철, 계산된 트랜스페린 포화, 및 페리틴 농도를 연구 중에 검측하였다.
안전성은 처리-출현 반대 이벤트의 빈도와 심각도를 기준으로 하였고, 신체적 시험의 조사결과에서 프리스터디(prestudy)에서 변화, 생생한 표시 측정, 및 임상실험실 파라미터를 기준으로 하였다.
모든 피실험자가 개시된 후 프로토콜을 수정하였다. 수정은 포함 및 배제 기준, 부수 요법, 실험실 파라미터, 소변검사, 생생한 표시 측정, 및 40,000 IU q.w.에 대한 투여 요법을 명백히 하였다.
150 IU/kg t.i.w. 그룹으로 랜덤화된 3명의 피실험자와 40,000 IU q.w. 그룹에서 1명의 피실험자는 포함/배제 기준(14.0 g/dL)에서 특정된 한계 이상에서 최저의 헤모글로빈 참가 기준에 있었지만, 연구에 포함시켰다. 150 IU/kg t.i.w. 그룹에서 피실험자 2012, 2015, 및 2016은 14.1 g/dL의 스크리닝(screening) 헤모글로빈을 가지고 있고; 40,000 IU q.w. 그룹에서 피실험자 2018은 14.2 g/dL의 스크리닝 헤모글로빈을 가지고 있었다. 40,000 IU q.w. 그룹에서 4명의 피실험자는 배제 기준에서 특정된 45 ng/mL의 한계 이하의 스크리닝 페리틴 값을 가지고 있으며; 피실험자 1006은 40 ng/mL의 스크리닝 값을 가지고 있고, 피실험자 1010은 43 ng/mL의 스크리닝 값을 가지고 있으며, 피실험자 1015와 2011은 44 ng/mL의 스크리닝 값을 가지고 있었다. 각 처리 그룹에서 1명의 피실험자(150 IU/kg 그룹에서 피실험자 2015 및 40,000 IU 그룹에서 피실험자 2014)는 포함 기준 ≥20％ 보다 약간 낮은, 19％의 스크리닝 트랜스페린 포화도를 가지고 있었다. 피실험자 2002(40,000 IU)는 어떤 사람의 키에 대한 프로토콜 포함 기준에 의해 허용된 초대 값에서 0.1 kg 이상의 체중을 가지고 있었다. 추가로, 피실험자 2016(150 IU/kg t.i.w.)는 에포에틴 알파 요법의 개시 4일전에 약초 수면 정제를 섭취하였다.
연구 약물 정보
에포에틴 알파를 1회용 바이알로 공급된, 무균, 무색, 비보존제, 인산염 완충액으로서 배합하였다. 본 연구에서 상용 제품을 사용하였고, 이것은 상업적으로 표지되어 있었다. 에포에틴 알파 10,000 IU/mL 용액은 Formula No. FD 22512-000-T-45, 로트번호 99KS077이었고, 에포에틴 알파 40,000 IU/mL 용액은 Formula No. FD 22512-000-AA-45, 로트번호 99KS091이었다.
조제 및 투약
첫째날, 연구 약물을 복용하기 최소한 12시간 이전에, 환자들을 조사자의 시설로옮겨졌다. 첫째날, 연구 약물을 투약하기 최소한 10 시간 이전에 환자들을 단식시킨다. 이때, 물을 섭취하는 것은 가능하다. 환자들에게 2개의 연구 약물들 중 한 개를 다음과 같이 무작위로 할당하여 섭취하게 한다.
투약 그룹 1에 있어서, 70kg의 환자에 대한 주사양은 약 1.0ml였다
투약 그룹 2에 있어서, 주사양은 정확히 1ml였다
치료 단계에 있어서, 어떤 환자의 헤모글로빈이 18.0g/dL과 동일하거나 또는 초과하면, 최초에 확인된 내용을 확인하기 위하여 두 번째 샘플이 시도된다. 만약 확인이 된다면, 헤모글로빈 수치를 낮추기 위하여 수혈이 실시되었다. 처음에 혈액의 한 단위가 제거되었다. 환자가 안정되었는지, 헤모글로빈이 다시 측정되었다. 만약 헤모글로빈의 레벨이 아직 18.0g/dL 이거나 그 보다 높으면, 혈액의 한 단위의 0.5가 제거된다. 그리고 헤모글로빈이 측정된다. 수혈한 환자는 에포에틴 알파 치료가 실시되지 않고, 필요한 완성 단계 평가와 절차가 진행된다.
그룹 1(표준 암 요법)에 대하여, 에포에틴 알파의 10000IU/mL 공식이 사용되었다. 그리고, 그룹 2(주간 고정 투약 요법)에 대하여 에포에틴 알파의 40000IU/mL 공식이 사용되었다.
부수적인 치료
환자들은 연구 약물을 최초 투약하기 2주일 전부터 그리고 그 이후 연구의 전체 기간동안 어떠한 약물(처방, 오버-더-카운터(over-the-counter(OTC)), 약초 또는 자연적인것)을 섭취하지 않았다. 두통, 독감 증상, 파라세타몰에 대하여는 투약될 수 있다. 만약, 소정의 약물 투약이 필요한 상태가 되면, 소정의 케이스 보고서(CFR) 및 소스 서류에 보고된다.
환자들은 연구 기간동안에 구강용 철 보충물을 철 원소 105mg을 포함하는 Ferro-Grad의 2캡슐을 섭취하였다.
연구 평가
시간 및 이벤트 스케쥴
연구는 다음의 3단계로 나누어졌다. 즉, 스크리닝 단계, 치료 단계 및 완료/조기철수 단계. 환자들은 스크리닝 기간(연구 약물 복용의 2주 이내에 실시되는 절차) 동안에 그들의 적격성에 대하여 평가받았다. 환자들은 두 개의 치료 그룹들 중 한 개의 그룹에 무작위로 할당되고, 치료단계가 실시되었다. 환자들은 첫째 날 연구약물을 복용하기 최소한 12시간 이전에 임상 진료 내에서 확인되었다. 그리고, 모든 테스트들이 실시될 때까지 복용 이후 최소한 24시간 동안 한정된 상태로 유지되었다. 환자들은 첫째 날 복용하기 최소한 12시간 이전에 단식되었지만, 물은 허용되었다. 치료단계는 연구 약물 복용(150IU/kg t.i.w. 그룹에 대하여 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24 및 26번째 날에 복용, 그리고 40000IU q.w. 그룹에 대하여 1, 8, 15, 및 22번째 날에 복용)으로 구성된다. 22번째 날에, 두 번째 p한 기간이 에포에틴 알파 복용으로 시작되었고, 복용 이후 최소한 144 시간 동안 진행되었다. 약동학, 약역학 및 안전 매개변수의 평가가 28일 때 치료 단계 동안에 주기적인 간격으로 모든 환자에 대하여 실시되었다. 연구 완료 평가 및 절차는 29일째 실시되었고, 또는 연구로부터 조기 철수되었다.
약동학 평가
샘플 수집 및 취급
정맥 혈액 2.5ml이 다음의 시점에 150IU/kg 에포에틴 알파 t.i.w. 그룹(그룹 1)으로부터 혈청 에리트로포이에틴 농도를 결정하기 위하여 직접 정맥 천자 방식으로 진공 튜브 내에 수집되었다.
1번째 날: 연구 복용의 최초 복용 30, 20 및 10분전
8번째 날: 복용 이전 즉시
22 및 24번째 날: 복용 이전에 즉시 그리고 복용 이후 0.5, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 24, 30 및 36 시간에
26번째 날: 복용 이전에 직시 그리고 복용 이후에 0.5, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 24, 36, 48 및 72 시간에
다음의 시점에 4000IU q.w. 그룹(그룹 2)으로부터 혈청 에트로포이에틴 농도를 결정하기 위한 혈액 샘플
1번째 날: 연구 약물의 최초 복용 이전 30, 20 및 10번 전에
8번째 및 15번째 날: 복용 이전 즉시
22번째 내지 28번째 날: 복용 이전에 즉시 및 22번째 날 에포에틴 알파 복용 이후, 0.5, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 24, 30, 36, 48, 48.5, 51, 54, 57, 60, 63, 66, 72, 78, 84, 96, 96.5, 99, 102, 105, 108, 111, 114, 120, 126, 132, 144 및 168 시간에
샘플들은 약 20분 동안 실온에서 응고되고, 냉장 원심분리기 내에서 1200rpm의 속도로 10분 동안 원심 분리되었다. 혈청이 폴리프로필린 병 내로 수거되었다. 샘플들은 -20C의 온도로 냉동되고, 분석될 때까지 상기 온도로 냉동 저장되었다.
분석 절차
혈철 에포에틴 알파에 대한 샘플 분석은 PPD 개발 리치몬드, VA에서 실행되었다. R&D 시스템사에 의해 제조되고, RWJPRI애서 수정된 효소면역측정법(ELISA) 키트 방법이 혈청 내에서 에리트로포이에틴 농도를 결정하기 위하여 사용되었다. 시판중인 ELISA는 직접, 이중-항체 샌드위치 평가분석법이다. rHUEPO에 대한 쥐 단세포 항체군으로 사전 코팅된 마이크로티터 웰(Microtiter well)이 EPO를 얻기 위하여 사용되었다. 결합 EPO는 항 EPO 다세포(토끼) 항체 및 당근과산화효소로 라벨된다. 광신호가 기판의 추가로 얻어진다. R&D 키트의 주요 인-하우스 수정은 표준 및 스파이크 품질 제어 샘플에서 인-하우스 유전자 재조합 인간 에라트로포이에틴을 사용하였다.
상기 방법에서 사용된 표준 농도는 7.8, 15.6, 31.3, 50, 62.5, 100, 125 및 250 mIU/mL이었다. 수용가능한 정밀을 제공하는 가장 낮은 표준으로 정의되는 감도는 7.8mIU/mL이었다. 그리고, 상기 방법의 범위는 품질 제어 희석을 통하여 5000mIU/mL로 확대된다.
약동학 매개변수
에리트로포이에틴의 혈청 농도가 측정되었다. 약동학 내개변수들 Cmax,tmax, Cmin, AUC(0~168), CL/F 및 t1/2가 독립 모델 방법으로 측정되었다.
약역학 분석
약역학 매개변수들은 퍼센트 세망적혈구, 적혈구 세포, 및 헤모글로빈농도 내에서의 베이스라인으로부터의 변화 측정 및 혈청 에리트로포이에틴 농도에 대한 그들의 관계를 포함하였다.
안전 평가
부작용(adverse event)
치료 중에 나타나는 부작용은 추가적인 진단 방법 또는 연구 치료의 대안을 포함하는 의료 중재를 필요하는 병리적인 발견물을 포함하는 시작에서 새로운 또는 엄정 또는 빈도에서 악화되는 임상 조사 기간 동안에 관찰되는 해독성 또는 의도하지 않은 결과들로서 정의된다.
각각의 환자는 가능한 부작용에 대하여 최초의 투약과 함께 시작하여 연구 과정을 통하여 관찰되었다. 부작용의 보고는 자발적인 환자 보고에 의하여 확인되었다. 조사자들은 연구 물약에 대한 관계와 상관없이 치료 중에 나타나는 부작용을 환자의 CRF에 기록하였다. 부작용들은 시작시의 데이터, 엄격함(표시된, 중간의 또는 순한), 연구 약물에 대한 관계(대단히, 유사한, 낮은 가능성, 가능성, 의심스러운, 또는 관련 없는), 연구 치료에 대한 액션(없음, 투약 저감, 투약 중지, 일시적, 또는 투약 영구 중단), 및 결과가 심각 정도에 따라 특징화되었다. 부수적인 치료에 대한 정보 및 결과가 기록되었다.
심각한 부작용은 치명적이거나, 짧은 순간에 생명을 위협하는, 연장되는 환자의 입원, 끈기 있는 또는 중요한 무능력 또는 부적격으로 정의되는 것들 또는 선천적인 성별, 출생 결함 또는 과복용과 같은 것으로 정의된다. 조사자는 모든 심각한 부작용들을 즉시에 RWJPRI에 보고한다. 조사자는 29일째 최종 평가 이루 35일까지 심각한 부작용들에 대한 정보를 수집한다. 안전 데이터가 심각한 부작용들에 대하여 검토되었다. 상기와 같은 것들은 충분히 중요하고 또는 의료적인 중재에 대한 필요를 경고하기 위하여 고려된다.
임상실 테스트
임상실 테스트에 대한 샘플 분석은 Havenfern Laboratories, Berk, UK에서 수행되었다. 헤모글로빈, 적혈구용적율, 퍼센트 세망적혈구, 적혈구세포(RBC), 평균적혈구용적(MCV), 평균적혈구헤모글로빈(MCH), 평균적혈구 헤모글로빈 농도(MCHC) 및 혈소판을 포함하는 혈액 샘플이 스크리닝 기간동안 얻어지며, 가능하면, 오전 8시와 10시, 그리고 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24, 26 및 29일째 얻어진다. 스크리닝 CBC는 전체 적혈구 수 및 차를 갖는 전체 백혈구 수를 포함한다.
혈청 화학 샘플들은 스크리닝 및 종료일(29일째)에 얻어진다. 매개변수들은 글루코스, 칼슘, 소디움, 포타슘, 클로로라이드, 포스포러서, 혈액요소질소(BUN), 전체 빌리루빈(bilirubin), 크레아티닌, 전체 프로테인, 콜레스트롤, 알부민, 요산, 알카린 포스파타제, 혈청 글루타민 옥사로아세틱 트렌스아미나제(transaminase)(SGOT; 에스파르타테(aspartate) 아미노트랜스페라제(aminotransferase)(AST), 혈청 글루타믹-피루빅(pyruvic) 트랜스아미나제(transamninase)(SGPT; alanine aminotransferase(ALT), 및 락틱 디하이드로제나제(lactic dehydrogenase)(LDH)를 포함한다.
철 매개변수(혈청 철, 전채 철 결합 용량(TIBC) 및 페리틴 레벨)에 대한 혈액 샘플은 스크리닝 과정에 그리고 8, 15, 22 및 29일째 얻어진다. 트랜스패린 포화는 철/전체 철 결합 용량으로써 계산된다.
소변 테스트는 깊이 측정 막대기를 이용하여 이루어졌다. 만약 혈액 또는 백혈구 에스테라제가 양성(1+ 또는 그 이상) 및/또는 프로테인 또는 질산염이 트레이스(trace) 또는 그 이상이면, 소변 표본이 현미경 검사를 위하여 중앙 실험실로 보내진다.
다른 안전 관측
중요 표시
혈액 압력, 맥막수 및 구강 온도를 측정하기 위한 중요 표시 측정은 1, 8, 15 및 22일째 및 29일째(종료)에 약물 투약을 연구하기 이전에 스크리닝 방문 때 기록되었다. 호흡수 및 체중 측정이 스크리닝 및 종료 단계에 이루어졌다. 키측정은 스크리닝 방문 때 만 이루어졌다.
신체검사
신체검사는 29일째 스키리닝 방문때 실시되었다.
데이터 품질 보증
연구 위치가 정해지기 이전에, 검사자, 연구 위치 직원, 및 시설들이 임상 RWJPRI 직원에 의하여 평가되었다. 의정서 및 동의서는 연구가 개시되기 이전에 조사자의 윤리위원회(EC)에 의하여 검토되고 승인되었다. 케이스 보고서 양식이 주기적인 현장 모니터링 방문 동안에 RWJPRI에 의하여 정확도 및 완성도를 위하여 검토되었다.
데이터에 있어서의 차이점들은 조사자 또는 피지명인에 의하여 해결되었다. 데이터는 RWJPRI 데이터베이스에 입력되었고, 소정의 컴퓨터 편집 프로그램이 데이터베이스의 정확도를 확인하기 위하여 가동되었다.
통계방법
본 연구의 샘플 사이즈는 통계적인 방법에 의하지 않았다. 따라서, 분석은 서술적으로 이루어졌고, 통계적인 테스트가 약동학 매개변수에 대하여 실시되지 않았다. 평균값, 표준 편차, 중간값 및 범위를 포함하는 요약 통계가 혈액학, 혈청, 화학 및 중요 표시 측정에 대한 치료 그룹에 의하여 제공되었다.
주요 목표(에를 들면, 150IU/kg t.i.w. 또는 40000IU q.w.의 투약 이후의 에포에틴 알파의 약동학 프로파일을 평가하기 위하여 그리고 두 개의 투약 요법이 임상 효과의 측정을 위하여 헤모글로빈을 사용하여 유사한 임상 결과들을 얻는 것을 시범적으로 보이기 위하여) 연구 약물 투약 이후에 얻어진 약동학 매개변수들의 비교에 의하여 얻어진 것이다.
약동학
다음의 약동학 매개변수들은 Winnonlin 소프트웨어 버전 1.1(과학 컨설팅 회사 Apex. NC)을 이용하여 모델 독립 방법에 의하여 계산되었다.
최고의 혈청 농도(Cmax): 150IU/kg t.i.w. 투약 요법 및 40000IU q.w. 투약 요법에 대한 투약 기간의 4번째 주 동안에 관찰된 최대 혈청 농도.
Cmax에 대한 시간(tmax): Cmax가 발생하는 시간. Tmax는 4번째 투약 주간 동안에 3개의 복용 중 한 개의 복용에서 Cmax가 무작위로 발생하기 때문에 에포에틴 알파 t.i.w. 치료 그룹에 대하여는 보고되지 않았다.
150IU/kg t.i.w. 요법에 대한 평균 사전투약 농도(Cmin)이 22, 24, 26일째의 시전 복용 용기 농도를 평균하여 얻어진 것이다. 40000IU q.w. 요법에 대한 26일째의 최종 복용 72시간 이후의 농도는 8, 15 및 22일째의 사전투약 농도를 평균하여 그리고 22일째의 최종 복용 168시간 이후에 농도를 평균값 계산하여 얻어졌다.
에포에틴 알파 4000에 대한 최종 복용 주 동안에 시간 제로(zero) 상태에서 최종 혈액 샘플링 시간 AUC(0-168)까지의 혈청 농도 시간 곡선에서 아래의 영역이 선형 사다리꼴 규칙에 의하여 계산되었다.
SC 복용 이후의 간격: kg 당 복용을 AUC(0-168)로 나누어 계산됨
최종 제거 반감기(t1/2): 0.693/제거 율 상수로부터 계산됨. 상기 제거율 상수는 로그 선형 농도 시간 플롯의 최종 선형 구역 내에서 연속하는 데이터 포인트들의 선형 감소에 의하여 추정되었다. 세 개의 데이터 포인트들의 최소치는 삼기 감소에서 사용되었다. t1/2값들은 0.975(또는 r2＜0.95) 보다 적은 상관관계상수(r)로 상기 감소들은 보고되지 않았다.
평균, 표준 편차 및 약동학 매개변수의 변형 상수는 각 치료에서 계산되었다.
약동학 매개변수들은 시전 복용 내생적인 에리트로포이에틴(erythropoietin) 레벨l에 대하여 수정된 혈청 에리트로포이에틴 농도를 이용하여 계산되었다. 복용 이후 혈청 농도값들은 복용이 이루어지기 30, 20, 10분전에 수집된 샘플로부터 결정된평균 베이스라인 에리트로포이에틴 농도을 각각의 값으로부터 감산하여 사전투약 베이스라인 에리트로포이에틴 농도에 대하여 수정되었다. 사전투약 혈청 에리트로포이에틴 농도는 약물 평가의 수량 제한 이하에 있다면, 평군값을 계산에 포함되지 않는다. 만약 환자의 사전투약 샘플들의 세 가지 모든 농도 값들이 약물 평가의 수량 제한 이하에 있다면, 7.8mIU/mL이 환자에 대한 평균 베이스라인 에리트로포이에틴 농도로써 할당된다. 실제적인 혈액 추출 시간(최초 복용의 시간에 해당하는 시간)은 약동학 매개변수의 계산에 사용되었다.
150IU/kg t.i.w. 투약 요법 이후에 얻어진 것에 해당하는 40000IU q.w. 투약 요법의 생물학적가변성은 다음의 공식을 이용하여 계산되었다.
(68페이지 상단 공식 복사하는 곳)
* 연구를 완료한 4000IU q.w. 그룹 내에서의 환자의 평균 몸무게
약역학
평균, 표준 편차, 중간, 범위 및 표준 에러를 포함하는 요약 통계는 퍼센트 세망 적혈구 및 헤모글로빈 농도에 대한 치료 그룹 및 날짜에 의하여 제공된다. 계산은 상기 연구를 완료한 환자에 따라 이루어졌다. 베이스라인, 날짜 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24, 26 및 29가 요약되었다. "윈도우잉"은 만약 환자가 지정된 날짜에 수집된 데이터를 가지고 있지 않으면, 요약 내에 실험실 테스트 결과 내에 포함시켜 수행되었다. 베이스라인으로부터의 변화들은 치료 그룹 및 날짜에 의하여 요약된다. 베이스라인 값 대 연구로부터의 평균 변화의 선형 플롯은 세망적혈구, 헤모글로빈 및 페리틴에 대하여 발생되었다.
약동학/약역학
프로토콜에 기술된 바와 같이, 명목상의 시간(첫번째 날의 첫 번째 복용에 해당하는 날짜)이 약동학 매개변수의 계산에 사용되었다. 다음의 약동학 매개변수들은 WinNonlin 소프트웨어 버전 1.1(과학 컨설팅사 Apex NC)을 사용하여 모델 독립 방법에 의하여 계산되었다.
복용[AUC(RETI)] 개시 이후 시간 제로로부터 672 시간(29일째)까지 퍼센트 세망 적혈구의 혈청 농도-시간 곡선의 아래 부분의 영역은 선형 사다리꼴 규칙을 이용하여 계산되었다. AUC(RETI)는 사전투약 퍼센트 세망적혈구 값에 대하여 수정된 퍼센트 세망적혈구 값들을 이용하여 추정되었다. -10 및 -30분 사전투약 측정의 평균 값은 사전투약 퍼센트 세망적혈구 값으로 사용되었다. 마이너스 값을 갖는 상기 수정된 퍼센트 세망적혈구 데이터에 대하여, 제로값이 AUC(RETI)의 추정에 사용되었다.
제로 시간에서 복용[AUC(HEMO)] 시작 672 시간(29일째) 이전까지의 헤모글로빈의 혈청 농도 시간 곡선 아래부분의 영역은 선형 사다리꼴 규칙에 의하여 계산되었다. AUC(HEMO)는 서전 복용 헤모글로빈값에 대하여 수정된 헤모글로빈 값들을 이용하여추측되었다. -10분 및 -30분 시전 복용 측정의 평균은 사전투약 헤모글로빈으로써 사용되었다. 마이너스 값을 값이 상기 수정된 헤모글로빈 데이터에 대하여, 제로 값이 AUC(HEMO)의 추측에 사용되었다.
시간 제로에서 복용 [AUC(RBC)] 개시 이후 672 시간(29일째) 까지의 전체 적혈구 세포수(RBC)의 혈청 농도 시간 곡성의 아래 부분이 선형 사다리꼴 규칙을 이용하여 계산되었다. AUC(RBC)가 사전투약 RBC 값에 대하여 수정된 RBC 값을 이용하여 추측되었다. -10분 및 -30분 사전투약 측정의 평균이 사전투약 RBC로써 사용되었다. 마이너스 값을 갖는 수정된 RBC 값에 대하여, 제로 값이 AUC(RBC)의 추측에 사용되었다. AUC(RETI), AUC(HEMO) 및 AUC(RBC)의 40000IU q.w.에서 150IU/kg t.i.w 비율이 결정되었다.
안전
안전 평가는 환자들에 의하여 보고된 부작용의 유형 및 발생의 정도에 따라 실시되고, 물리적인 실험, 임상실 데이터 및 중요 징표들에서 변화한다. 치료 도중에 나타나는 부작용은 포함된 용어가 조사자의 용어에 가장 밀접한 서명인 세계 보건 부작용 용어(World Health organization Adverse Reaction Terminology(WHOART))에 따라 코드화되며, 선호하는 용어는 포함된 관련 용어와 밀접한 그룹이다. 그리고, 인체 시스템은 선호하는 관련 용어들을 포함하는 광역의 카테고리이다. 치료 중에 나타나는 부작용은 신체 시스템, 선호하는 용어 에 의하여 요약되며, 개인 환자 데이터 리스트로써 표시된다.
임상 실험실 데이터 및 중요 징표들은 요약되며, 개인 환자 데이터 리스트들로써 표시된다.
데이터 저장
본 연구로부터 얻어지는 프로토콜, 보고 및 원래의 데이터들은 RWJPRI의 서류 관리 및 정보 관리부서에 저장된다. 상기 데이터는 약물 메타볼리즘 연구 DM00009에 대한 프로젝트 노트북에 저장되어 있다.
연구 기간
두가지 그룹에 대한 복용 및 혈청 샘플은 2000년 2월 21일에서 2000년 3월 29일까지의 기간동안에 수행되었다. 에리트로포이에틴 평가분석에 대한 유효성은 2000년 1월 21일에서 2000년 2월 3일 사이에 발생하였다. 혈청 샘플들은 2000년 3월 24일에서 2000년 4월 4일 동안에 분석되었다.
결과
인구통계 및 베이스라인 특징
36명의 건강한 성인(그룹당 18명의 환자)대 본 연구에 등록되었으며, 2개의 치료 그룹 중 한 개의 그룹에 임으로 할당되었다. 환자의 대수(89％)는 백인이었으며, 평균 연령은 26.5세(18세에서 41세까지)였다. 40000IU q.w. 그룹 내에서의 환자들의 평균 체중은 150IU/kg t.i.w. 그룹(66.8kg)과 비교하여 조금 높은 70.3kg이었으며, 베이스라인과 인구통계 특징의 나머지는 상기 두 그룹 사이에서 대단히 유사하다.
본 연구를 완성한 34명의 환자들의 인구통계 및 베이스라인 특징은 제47도에 도시되어 있다. 전체적인 연구 인구에서는 뚜렷한 차이점이 없었다.
연구 완료/철수 정보
환자들이 연구의 전체기간(29일간)을 참석했다면, 환자들은 연구를 수행한 것으로 간주하였다. 환자들은 연구 약물의 전체 복용을 섭취해야하며, 혈액 샘플링 정차를 준수해야하며, 29일째의 평가 및 절차를 수행하여야한다. 유효성 인구에는 본 연구를 수행한 모든 필요한 복용을 받는 환자들로 포함시켰다. 유효성 인구는 약동학 및 약역학 데이터 분석용으로 사용되었다.
두 그룹에서 환자의 94％가 본 연구를 완료하였다. 에포에틴 알파 150IU/kg 그룹의 한 환자(1014)는 부작용(만성 두통)으로 인하여 본 연구를 15일째 되는 날 포기하였다. 그리고 에포에틴 알파 40000 IU q.w. 그룹의 한 환자(1006)는 10일째 되는 날 본인의 선택으로 포기하였다. 상기의 환자들은 효용성 인구에 포함되지 않았다.
분석 결과
약역학 결과
제48도는 본 연구 기간의 4주 동안 150IU/kg t.i.w. 및 40000IU q.w. 그룹에 대한 평균 에포에틴 알파 노도-시간 프로파일(사전투약 내생적인 에리트로포이에틴 레벨애 대하여 수정되지 않은)을 도시한다. 사전투약 내생적인 에리트로포이에틴 레벨에 대하여 수정된 상기 평균 혈청 에리트로포이에틴 농도-시간 프로파일은 제49도에 도시되어 있다.
150IU/kg t.i.w. 및 40000IU q.w. 요업 그룹의 환자에 대한 평균(SD) 사전투약 내생 에리트로포이에틴 알파 농도는 각각 8(0.4) 및 9(2)mIU/mL이었다. 150IU/kg t.i.w. 투약 요법의 4주 동안은 혈청 내의 에리트로포이에틴 농도는 최고 농도 75 내지 284mIU/mL[평균(SD) Cmax=143(54)mIU/mL]에서 분석 방법(7.8mIU/mL)의 수량 제한 이하의 값으로부터 40IU/mL[평균(SD) 전체 농도(Cmin)=18(9)mIU/mL]까지 범위의 전체 레벨 값까지 범위이다. 40000IU q.w. 투약 요법의 4주째 동안은, 혈청 에리트로포이에틴 농도(베이스라인 에리트로포이에티네 대하여 수정된)는 1시간에서 24시간 까지[중간값 tmax=15(범위, 1-24)] 시간 범위에서 최대 농도[평균(SD) Cmax=861(445) mIU/mL]에 도달하였으며, 29일째 투약 주간의 말에 가서 분석 방법의 제한값(7.8mIU/mL)의 이하의 값에서부터 5.9mIU/mL[29일째날=2.0(1.5)mIU/mL 평균(SD) 농도)의 값까지의 범위인 레벨 값까지 지수적으로 감소하였다. 4주 연구 기간동안의 40000IU q.w.의 평균(SD) Cmin은 3.8(4.3)mIU/mL이었다. 두 개의 투약 요법의 최종 단계는 19.4(8.1) 시간(n=9)의 평균(SD) 반감기값과 150IU/kg t.i.w. 및 40000IU q.w. 투약 요법에 대한 15.0(6.1) 시간과 각각 평행한 상태이다.
평균(SD)[％CV] 약동학 매개변수값들은 제50도에 도시되어 있다. 150IU/kg t.i.w. 투약 요법 이후에 연관된 40000IU q.w. 투약 요법 이후의 에포에틴 알파의 생물학적가변성은 239％이다.
약역학 결과
퍼센트 세망적혈구, 헤모글로빈 농도, 및 적혈구 세포값에서의 베이스라인으로부터의 평균 변화는 치료 그룹 및 제 51, 53 및 55도의 연구일에 의하여 요약된다. 약역학 결과에 대한 베이스라인으로부터의 평균 변화는 본 연구를 완수한 환자들에 대하여 이루어진다.
퍼센트 세망적혈구, 헤모글로빈, 농도 및 적혈구 세포 값들에 대한 베이스라인 대 연구일로부터의 평균 변화 선형 계획은 제52도, 54도 및 56도에 도시되어 있다.
퍼센트 세망적혈구
두 그룹에서, 퍼센트 세망적혈구에서의 평균 변화는 10일째까지 증가하였으며, 29일째까지는 점차 감소하였다(제51 및 52도).
헤모글로빈
베이스라인에서의 평균 헤모글로빈은 150IU/kg t.i.w. 그룹에서의 13.4g/dL 및40000IU q.w. 그룹에서의 13.5g/dL 두 그룹에서 동일하였다. 상기 두 치료 그룹에서, 헤모글로빈 값에 대한 베이스라인으로부터의 평균 변화는 26일째까지 증가하였다(제53 및 54도). 40000IU q.w.에 대한 헤모글로빈에서 베이스라인으로부터의 평균 변화는 에포에틴 알파 150IU/kg t.i.w. 에서의 변화를 반영하였다. 두 그룹은 29일째까지 베이스라인으로부터 3.1g/dL 증가를 보였다.
적혈구 세포
적혈구 세포 값에서 베이스라인으로부터의 평균 변화는 제55도 및 56도에 도시되어 있다. 두 치료 그룹에서, 적혈구세포 값에 대한 베이스라인으로부터 평균 변화는 24일째 증가하였다. 40000IU q.w. 그룹에 대한 적혈구 세포값에서 베이스라인으로부터 평균 변화는 에포에틴 150IU/kg t.i.w 그룹에서의 변화를 반영하였다. 두 그룹은 29일째까지 베이스라인으로부터 1.0x1012증가를 보였다.
약동학/약역학 결과
평균 약역학 매개변수 값(베이스라인 값을 위하여 수정된)들은 제57도에 도시되어 있다. 두 개의 투약 요법의 다이나믹한 반응은 40000IU q.w.에 대한 투약 요법에 대한 에리트로포이에틴 AUC가 150IU/kg t.i.w. 투약 요법에 대한 그것보다도 크다는 사실에도 불구하고 유사하였다. ％ 세망적혈구의 AUC, 헤모글로빈의 AUC 및 두 투약 요법 사이에서의 적혈구 세포의 AUC에서의 통계적인 차이점(p＞0.05)이 없었다. 남성 및 여성 환자 사이의 퍼센트 세망적혈구의 AUC에 있어서 통계적인 현저한차이가(p＞0.05)가 없었다. 그렇지만, 헤모글로빈의 AUC 및 적혈구 세포의 AUC는 남성의 것에서 보다 여성의 것에서 통계적으로 크다(p=0.038 및 0.042). 상기와 같은 차이점들은 임상적으로 중요하지 않다.
안전 결과
노출의 정도
본 연구에 참석한 34명의 환자(94％)는 연구 약물(에포에틴 알파 150IU/kg t.i.[12번의 투약] 또는 에포에틴 알파 40000IU q.w.[4번의 투약])의 모든 투약을 받았다. 에포에틴 알파 150IU/kg t.i.w. 그룹에서 임의 추출된 한 환자(1014)는 연구 물약을 6회 투약하고 난 이후 부작용(만성 두통)으로 인하여 그룹을 탈퇴하였다. 40000IU q.w. 그룹에서, 환자(1006)는 연구 물약의 2번의 투약 이후에 탈퇴하였다.
모든 환자들은 프로토콜로써 매일 구강 철 보충물을 받았다. 환자 2008은 연구 19일째 구강 철 보충물을 받지 않았다. 예외적으로, 모든 여성은 각 프로토콜에 대한 출산제한 사전 연구의 방법을 계속하였다. 환자 1010(에포에틴 알파 40000IU q.w.)은 연구 시작 11일 전에 구강 출산제한을 끊었다.
부작용
치료 중에 발생하는 모든 역효과는 제58도에 요약되어 있다. 에포에틴 알파 150IU/kg t.i.w.를 복용한 18명의 환자 중 13명(72％)은 에포에틴 알파 40000IU q.w.를 복용한 18명의 환자 중 12(67％)명과 비교하여 부작용을 보였다. 치료 중에나타나는 부작용의 다수는 두 그룹 사이의 미미한 질적인 차이로 그 정도가 약했다.
가장 빈번히 보고된 부작용은 아픔(22％ 150IU/kg, 28％ 40000IU q.w.), 두통(28％ 두 그룹) 및 홍반 발진이었다. 에포에틴 kf파 150IU/kg t.i.w.를 받은 환자 18명 중 5명(28％)은 에포에틴 알파 40000IU q.w.를 받은 18명의 환자 중 2명(11％)와 비교하여, 팔뚝의 캐뉼라 위치에서 홍반 발진이 있었다. 모든 부작용들은 에포에틴 알파 치료에 관련이 없을 조사자에 의하여 평가되었다.
모든 부작용의 요약
죽음, 다른 심각한 부작용 및 다른 현저한 부작용
본 연구가 진행되는 동안에 죽음 또는 심각한 부작용은 없었다. 에포에틴 알파 150IU/kg t.i.w.를 복용한 한 환자(1014)는 연구 15일째 부작용(만성 두통)으로 인하여 본 연구를 그만 두었다. 두통은 에포에틴 알파에 대단히 유사한 것으로써 조사자에 의하여 평가되었다.
환자 2007(150IU/kg t.i.w., 28세 백인)은 26일째 메모글로빈 레벨 18.0g/dL을 보였다. 그날 이후 계속된 헤모글로빈 평가는 17.6g/dL을 보였다. 환자의 헤모글로빈 레벨은 18.2g/dL이었다. 31일째 계속된 평가는 헤모글로빈 레벨 18.4d/dL을 보였다. 환자는 프로토콜에 규정된 대로 수혈을 하였다. 혈액 450mL가 수혈되었다. 환자는 29일째 본 연구를 완료하였으며, 헤모글로빈의 레벨은 안전을 위하여 모니터되었다. 32일째 및 39일째의 평가는 헤모글로빈 레벨 17.7g/dL 및 16.9g/dL을 각각 보였다.
부작용을 치료하기 위하여 본 연구에 동안에 사용된 부수적인 치료방법은 두통(환자 1014, 2004[150IU/kg] 및 1011, 2008[40000IU]), 치통(환자 2004[150IU/kg]), 목 아픔(환자 2010[150IU/kg]), 정기적인 아픔(환자 1013[150IU/kg]), 위 독감(환자 1011[40000IU]), 감기(환자 1013[150IU/kg]), 및 캐뉼라 위치에 아픔(환자 1008[150IU/kg]), 눈 염증에 대한 정상 염 및 클로람페니콜(환자 2004[150IU/kg]).
임상실 평가
시간 경과에 따른 실험실 값
철, 페리틴 및 투란스페린 포화로부터의 평균 변화는 제59도에 요약 도시되어 있다. 임상적으로 현저한 비정상적인 결과인 치료를 표시하는 철 값 또는 트란스페린 포화에 있어서 일치하는 패턴이 없었다.
그룹 사이에서 유사한 페리틴 변화에 반영된 패턴들은 헤모글로빈(제60도)의 생산을 위하여 철 저장의 기대된 사용을 반영한다. 두 그룹에서 불규칙적인 혈청 철 레벨은 임상학적으로 의미를 두지 않았다.
제60도에 도시된 바와 같이, 페리틴 값에서의 베이스라인으로부터 평균 변화가 8일째 감소하였고, 29일째는 낮게 유지되었다. 상기의 내용은 상기 기간 동안에 연속된 적혈구형성을 나타낸다. 베이스라인 페리틴 값으로부터 평균 변화에서 두 개의 그룹 사이에 현저한 차이가 없었다.
개인 환자 변화
연구 기간 동안에 부작용으로써 기록된 개인 환자 변화가 없었다.
다른 안전 관찰
중요 표시
개인 환자 데이터에 대한 연구에 의한 중요 표시 특정에 있어서 베이스라인으로부터의 평균 변화의 요약은 제61도에 도시되어 있다. 치료 그룹에 대한 평균 중요 표시 측정에서 임상학적으로 중요한 변화가 없었고, 그룹 간에 현저한 차이도 없었다.
에포에틴 알파 150IU/kg t.i.w.를 복용한 두 환자는 140mmHg의 상한값 또는 그 이상에서 심장 수축 혈압 값을 나타냈다. 이러한 내용들은 조사자에 의하여 임상학적으로 중요한 것으로 고려되지 않았다. 그리고, 부작용으로도 기록되지 않았다.
육체적인 발견
육체적인 시험에서 베이스라인으로부터 임상학적으로 중요한 변화가 없었다.
안전 결론
150IU/kg에서의 t.i.w. 또는 40000IU에서의 q.w.에서 복용된 에포에틴 알파는 안전하였고, 본 연구의 건강한 환자에 의하여 잘 견딜 수 있었다. 각각의 치료 그룹에서 임상학적으로 중요한 치료 중 나타나는 부작용이 없었다. 치료 중에 나타나는부작용의 대다수는 두 그룹 간에 작은 품질적인 차이로 미미하였다. 본 연구 동안에 죽은 환자가 없었다. 에포에틴 알파 150IU/kg를 복용한 한 환자가 높은 헤모글로빈 레벨로 인하여 연구의 31일째 수혈받았다. 상기 환자에 있어 헤모글로빈 레벨을 모니터링한 결과 헤모글로빈 레벨에서 더 이상의 증가가 없었다. 에포에틴 알파 150IU/kg t.i.w.를 받은 한 환자는 부작용(만성 두통)으로 인하여 본 연구로부터 탈퇴를 하였다. 임상 실험 테스트 값, 평균 중요 표시 측정, 각 그룹에서 육체적인 심사에서 임상학적으로 중요한 변화가 나타나지 않았다. 두 그룹 간의 결과에서 현저한 차이가 없었다.
요약 및 토론
에포에틴 알파 40000IU q.w. Cmax값의 후속 복용은 6배였고, AUC(0-168)값은 150IU/kg t.i.w. 투약 요법의 것의 3배였다. 150IU/kg t.i.w. 투약 요법 이후의 차이는 40000IU q.w. 투약 요법 이후의 그것보다 더 높았다. 1개월의 연구 기간 동안에 퍼센트 세망적혈구, 헤모글로빈, 및 전체 적혈구 세포의 시간 프로파일은 혈청[AUC(0-168)의 경우]에 있어서 에포에틴 알파의 노출의 차이에도 불구하고 두 투약 요법 사이에서 유사했다. 그리고, 두 투약 요법 사이에서 1개월 간의 연구 기간 동안에 퍼센트 세망적혈구의 AUC, 헤모글로빈의 AUC 및 전체 적혈구 세포에 있어 통계적으로 중요한 차이(p＞0.05)가 없었다. 남성 및 여성 환자 사이에서 메모글로빈의 AUC 및 전체 적혈구 세포 AUC에서 차이가 통계적으로 중요하다해도, 이러한차이점들은 임상학적으로 의미가 없다. 본 연구의 데이터는 150IU/kg t.i.w 및 40000IU q.w. 투약 요법 이후의 헤모글로빈 반응이 유사하다는 것을 분명히 표시한다.
150IU/kg t.i.w. 및 40000IU q.w. 투약 요법 이후의 혈청에서 에포에틴 알파의 전체 노출에서 예상한 차이가 있었다. 헤모글로빈 반응은 유사했으며, 이는 두 개의 투약 요법이 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다는 것을 의미한다.
실시예 3: EPREX 및 PROLEASE의 복용 이후 PK/PD 매개변수의 비교
제62도는rHuEpo의 적혈구 이형성에 대한 모델의 개략도이다. 상기 모델은 EPREX의 8 단일 투약의 복용 이후 rHuEpo에 대한 운동학 및 역학 매개변수 뿐 만아니라 단일 투약 PROLEASE 복용 이후의 운동학 매개변수를 추정하기 위하여 사용되었다.
약동학
4주동안 600IU/kg/wk EPREX의 복용의 약동학은 8개의 단일 투약의 동시 작용으로부터 얻어지는 매개변수들을 사용하여 시뮬레이션되었다. Tau 및 Fr 만 추정되었다. 150IU/kg/t.i.w의 INT-57 암 요법에 대하여, F, Tau 및 Vd 값들이 앞선 연구(EPO-358/359)로부터의 이전 추정에 따라 제63도에 도시된 바와 같이 고정되었다. 단일 투약 PROLEASE(2400IU/kg)에 대한 약동학이 추정되었으며, 이러한 매개변수들이 1800IU/kg/월의 복수 투약 요법을 시뮬레이션하기 위하여 사용되었다. 성별에 따른 투정된 매개변수들에 있어서 이전 작용들이 현저한 차이점들을 보여주지 않는 관계로, 동일한 운동학 매개변수 세트가 남성 및 여성에 대한 프로파일을 특징화하기 위하여 사용되었다.
약역학
운동학이 역학 반응을 구동하기 위한 강제 함수로써 고정되고 사용되었다. 사전 투약 값은 세망적혈구에 대한 베이스라인 레벨로써 고정되었다. 그리고, 48 및 96 시간 값들의 평균값이 RBC에 대한 베이스라인으로써 고정되었다. EPREX에 대한 단일 투약 추정으로부터 얻어진 수명 매개변수는 다른 목수 투약 고정을 위하여 고정되었다. Smax 및 SC50이 복수 투약 600IU/kg/wk 수술 요법 이후에 세망적혈구 반응에 대하여 추정되었다. 제64도에 도시된 바와 같이, 이러한 매개변수들은 반응에서 가변성에 따라 변화하지 않는다. 차이점은 지원자들의 새로운 세트 상에서 수행된 단일 투약 연구로부터의 다른 단계 I이었다는 사실을 단순히 반영한다. 나아가, 매개변수들의 이러한 세트들은 제65도 및 제66도에 도시된 시뮬레이션에 따라 150IU/kg/t.i.w.를 특징화할 것이다. 남성 및 여성에 대한 세망적혈구는 남성 환자에 대한 데이터로부터 추정된 Smax 및 SC50이 여성에 대한 반응을 잘 기술할 수 없었기에 각각 별도로 분석되었다. 제68도에 도시된 바와 같이, 차이점을 쉽게 알아볼 수 있는지의 여부를 판단하기가 대단히 어렵다 할지라도, 여성에 대한 별도로 추정될 때 이러한 매개변수들은 다르다. 그리고, 이러한 매개변수들은 모든 데이터가 보다 낮은 가변성을 갖는다고 판단할 수 있는 단일 연구로부터 얻어지기 때문에, 성별에 따라 약간의 미미한 약역학 차이점을 반영한다.
추정된 EPREX 매개변수들은 단일 및 이중 투약 PROLEASE 요법에 대한 반응을 시뮬레이트하기 위하여 사용되었다. 본 발명의 모델을 이용한 시뮬레이션은 EPREX 추정으로부터 해당 성별에 대하여 추정된 매개변수들에 따라 각각 별도로 남성 및 여성에 대하여 수행되었다. 나아가, RBC 반응은 세망적??구 데이터를 이용하여 발생된 매개변수들에 따라 시뮬레이션되었다. 그리고, 적혈구 반응은 EPREX 및 PROLEASE에 대한 모든 경우에서 잘 특징화된다.
제66도 및 67도에 도시된 시뮬레이션에 따라, 역학 매개변수의 동일 세트가 두 공식에 대한 반응을 잘 기술한다. 따라서, EPREX 및 PROLASE가 약역학적으로 동일하다. 본 발명의 모델은 두 개의 공식 사이에서의 반응의 차이가 변경된 운동학에 의하여 기술할 수 있다는 것을 예측한다. 실제로, 본 발명의 모델들은 새로운 형태, EPO의 버전들 및 EPO와 유사한 화합물의 PK/PD 특징들을 환자에게 가장 유익한 치료 요법을 제공하기 위하여 현재 이용 가능한 것과 비교하기 위하여 사용된다.
실시예 4: rHuEPO의 다른 투약 요법의 비교
rHuEPO의 만성복용에 대한 표준 복용 요법은 150IU/kg/t.i.w. 및 600IU/kg/week이다. 환자가 보다 적은 빈도의 투약을 갖는다면, 비용이 절감되고, 편리성이 증가될 것이다. 따라서, rHuEPO의 다양한 복용 요법에 대한 헤모글로빈 반응에서의 차이점이 가장 유용한 치료 요법을 제공하는 rHuEPOdo 대한 반응을 특징화하고 예측하기 위하여 본 발명의 모델들을 이용하여 검토되었다.
본 발명의 이중 흡수 약공학 모델과 함께 생산/손실 약동학 모델이 사용되었다. 건강한 지원자(제3도 및 제13도)에서 rHuEPO 역학의 고정으로부터 얻어진 매개변수들이 다른 용법 요법의 시뮬레이션을 위하여 사용되었다. 40IU/L의 베이스라인 EPO 농도가 모든 경우에 있어서의 시뮬레이션을 대하여 고정되었다. ADAPT II 프로그램이 모든 시뮬레이션을 위하여 사용되었다.
제68도는 여러개의 다른 투약 및 rHuEPO의 투약 요법에 대한 시뮬레이션화된 헤모글로빈 반응 대 시간 프로파일을 도시하고 있다. 모든 요법들은 안정 상태가 약 126일째(3-24시간)가 될 때까지 Hb 농도에서 계속적인 증가를 낳을 것이다. 600IU/kg/wk의 투약은 Hb 레벨에서 최대 증가를 가져온다. 이와 같은 투약 및 요법은 보다 높은 Hb의 안정 상태를 궁극적으로 가져오는 셀 수에 있어서 계속적인 증가를 가져오는 시간 동안에 23IU/L의 문턱값 이상의 rHuEPO 농도를 유지할 수 있다. 매2주 동안 주어진 1200IU/kg의 동일 전체 투약은 거의 모든 세망적혈구가 적혈구로 변환되기 이전에 rHuEPOr 농도가 문턱값 이하로 떨어지기 때문에 이와 훨씬 낮은 반응을 얻게 된다. 더구나, rHuEPO의 연이은 투약은 매주 투약에 발생하는 문턱값 이상의 농도를 평가하기 위하여 충분히 제공되지 않는다.
유사한 논의가 450IU/kg/wk 요법을 매 2주 투약 900IU/kg과 비교하는데 대하여 이루어 질 수 있다. 150IU/kg t.i.w. 투약은 전체 투약의 경우에 있어 450IU/kg/wk와 동일하지만, 3번의 주간 투약 이후 역학 프로파일은 약간 우수한 Hb 반응을 가져온다. 900IU/kg/10일 투약 스케줄은 1200IU/kg/2 wk(48％ 증가)보다 우수한 안정된 상태의 반응 프로파일(56％ 증가)를 얻을 수 있지만, 600IU/kg/wk(71％ 증가) 요법보다는 낮다.
치료가 충분한 시간 동안 계속된다면, 얻어진 안정된 상태의 반응은 다양한 복용 및 요법과 다른 것으로 나타난다. 안정 상태 반응에서의 이러한 차이점들은 다른 요법과 비교하여, 600IU/kg/week 치료는 예외로 하고, 보다 높은 Hb 반응을 가져오는 Hb 레벨(1 유니트 씩 증가)에서 미미한 증가를 가져오는 단기간의 치료 요법 만큼 분명하지 않다. 본 발명의 모델을 이용하는 시뮬레이션은 복용 시간이 증가함에 따라, Hb에 있어서 보다 많은 그리고 보다 안정된 증가를 동일한 전체 투약으로 얻을 수 있다. 잦은 투약은 rHuEPO 농도를 세망적혈구로부터의 RBC의 문턱값 구현 형성 이상으로 유지한다. Hb 레벨에서 안정된 증가를 얻을 수 있는 보다 긴 시간 동안에 세망적혈구 보다 40배의 긴 수명을 갖는 적혈구가 혈액에서 유지된다. 반응에서의 변화는 선택된 투약에 따라 보다 잦은 복용에서 발생한다. 매 격주 요법에서 매주 요법으로 변경하는 것은 450IU/kg 투약 보다 많은 600IU/kg 투약에 영향을 준다. 안정된 상태의 경우에 있어서 보다 우수하지만, 반응에 개성이 있는 크기는 모다 잦은 투약의 불편성과 비교하여 충분히 크지 않기 때문에, 주간 투약의3배의 투약은 동일 전체 투약에 대한 주간 투약에 대하여 바람직하지 않다. 따라서, 테스트된 복용 요법에 대하여, EPO의 주간 한번의 600IU/kg.투약이 소정의 PK/PD 반응을 제공하기 위하여 도시되어 있다.
실제로, 본 발명의 모델들은 사용된 EPI 및 소정의 PK/PD 반응에 따라, 매일 한번 보다 적은 것과 같이, 1주일에 한번보다 적은, 매 2, 3, 4주에 한번 보다 적은, 소정의 목용 투약을 제공할 수 있다. 즉, 본 발명의 모델들은 특정 EPO 유형, 또는 복용 요법의 구체적인 유형을 사용하는데 제한 적이지 않고, 상기 모델들은 수정될 수 있고, 어떤 유형의 EPO와도 사용될 수 있다.
실시예 5: 환자의 몸무게와 관련한 rHuEPO의 40000IU/wk 투약의 효과
반복된 rHuEPO 목용의 필요성은 몸무게에 따라 투약이 불편하고 시간을 소모하는 것이 될 수 있다. 환자의 몸무게와는 상관없는 소정 양을 투약하는 연습으로부터의 변경은 rHuEPO의 임상 사용을 가능하게 할 수 있다. 따라서, RBC 및 몸무게 변경을 갖는 헤모글로빈 반응 프로파일에서 변화의 크기를 얻기 위하여 본 발명의 모델들을 이용하여 수행되었다. 투약의 모드에서 이러한 변화가 이론적인 투시로부터 정당하게 인정되는가에 대한 통찰력을 제공하기 위하여 이러한 시뮬레이션을 이용한다.
본 발명의 이중 흡수 약동학 모델과 함께 생산/손실 약역학 모델이 사용되었다. 건강한 지원자(제3도 및 제13도)에서 rHuEPO 역학의 조정으로부터 얻어진 매개변수들은 다른 목용 요법의 시뮬레이션에 대하여 사용되었다. 40IU/L의 베이스라인 EPO 농도는 모든 케이스에 있어서 시뮬레이션에 대하여 고정되었다. 모든 시뮬레이션에 대하여 ADAPT II 프로그램이 사용되었다.
rHuEPO를 이용한 유지보수에 대한 반응에 있어 환자의 몸무게의 효과가 제69도에 도시되어 있다. 제69도는 몸무게 50, 70 및 90kg을 갖는 환자에게 40000IU/wk의 전체 투약을 제공하는 것과 비교하여, 24주 동안 600IU/wk의 요법에 대한 시뮬레이트된 RBC 및 Hb 반응 대 시간 프로파일을 도시하고 있다. RBC 및 Hb는 rHuEPO 복용 기간에 동안에 계속적인 증가를 나타낸다. 40000IU/wk의 투약은 대개의 환자들이 70kg의 몸무게를 갖는다고 가정하면, 600IU/kg/wk 투약 요법과 유사하다.
몸무게의 변화는 분포(Vd)의 체적에 영향을 준다. rHuEPO는 플라즈마 체적과 유사한 0.0558L/kg의 Vd를 갖는다. 몸무게가 증가할수록, Vd(L)이 증가하여, 최대 rHuEPO 농도기 낮아진다. 몸무게의 변화는 틈새 매개변수 Vmax(IU/hr/kg)에 영향을 준다. 몸무게가 증가하면, Vmax(IU/hr)이 증가하여, rHuEPO의 틈새(Vmax/(Km+CEPO))의 증가를 가져온다. Vmax 및 Vd가 동일 크기로 영향으로 받으면, 제거율 상수(낮은 농도에서의 k)는 변화하지 않는다. 어떤 경우에 있어서, 몸무게의 차이는 SC 목용 이후의 최종 기울기가 흡수 운동학에 의하여 그리고 낮은 Sc50으로 지배를 받기때문에 현저한 정도로 역학에 영향을 주지 않는다, 최종 기울기는 반응의 정도를 지배한다.
시뮬레이션은 RBC의 안정 상태 레벨이 카운트 및 Hb 카운트는 몸무게에 따라 조금씩 다르다, 안정 상태가 되기까지의 시간은 길며, 다라서 4주 정도의 짧은 시간에 Hb 반응은 많이 변하지 않는다(50, 70 및 90kg 환자에 대하여 16.46, 16.33, 및 16.19 대 600IU/kg/wk 투약에 대한 16.35g/이).
따라서, 본 발명의 모델로부터 얻어진 데이터는 50d서 90kg의 체중에 있어서의 차이는 rHuEPO 운동학 및 역학에 기여하지 않는다. 따라서, 체중에 따른 투약은 최적이지 않으며, 필수적인 것도 아니며, 체중하고 상관없는 40000IU/wk의 표준 요법 기준에 따라 체중에 대한 투약으로부터 변화도 없고, 합리적이지도 않고 편리하지도 않다. 40000 및 650IU 투약은 절대저이지 않으며, 환자에게 복용될 수 있는 투약에 있어서 값의 범위를 관찰하고 동일한 또는 유사한 효과를 제공한다. 실제적으로, "약" 40000 또는 650IU는 환자에게 동일한 또는 유사한 효과를 제공하는 값의 범위를 고려하고 소정의 실시예에 있어서 IU 값의 +/-1에서 20％의 범위를 고려한다.
실시예 6: 암환자에 있어 rHuEPO 역학의 평가
화학 치료를 받고 있는 암환자는 종종 빈혈 증상을 느낀다. 부적절한 내생저인 EPO생산은 이러한 환자들에 빈혈 조건에 대하여 책임이 있는 요인들 중 한 개라고 믿어진다. 일주일(t.i.w.)에 3번의 150IU/kg의 투약에서 rHuEPO의 복용은 빈혈증상을 치료하는데 도움이 되었다. 이러한 요법이 적절한 반응을 주고 가장 일반적으로 사용되고 있지만, 필요한 잦은 투약은 불편하게 하며 최선의 방법은 아니다. 따라서, 주간 요법의 3배로써 헤모글로빈 레벨에서 상당한 증가를 얻기 위하여 주간 요법을 가져올 수 있는 rHuEPO의 최적 투약을 구현하였다. 정상적인 환자로부터의 데이터를 이용하는 본 발명의 PK/PD 모델은 암환자에 있어 반응을 질적으로 비교하기 위하여 사용되었으며, 만약 가능하다면, 역학에서 가능한 차이의 원인을 기술한다. 본 연구는 장차 예언 목적을 위하여 신뢰있게 사용될 수 있도록 본 발명의 모델들을 유효하게 할 기회를 제공한다.
암환자에 대한 데이터는 RWJPRI로부터 구하였다. 이러한 것은 고형 종양을 갖는 그리고 플라티늄 함유 화학 치료(시스플라틴 또는 카보플라틴)를 받고 있는 150명의 빈혈 암환자에서 수행되는 공개-라벨, 임의 추출, 제어, 평행 그룹 및 복수 암 연구였다. 주간 SC 투약 300, 450, 600, 900IU/kg 및 SC 투약 150IU/kg t.i.w.를 포함한 PROCRIT(에포에틴 알파, 암겐)의 다른 투약 레벨은 12주간의 기간 동안 5그룹의 환자(그룹 당 25명의 환자)에게 복용되었다. 제어 그룹은 치료를 받지 않았다. 환자들은 18세 또는 그 이상이었으며 사전 연구 Hb≤10g/dl, 수정된 세망적혈구 수 ≤3％, 혈소판≥25000 세포/mm3, 크레아틴≤2.0mg/ml, 마이너스 수툴 어컬트(stool occult) 혈액을 가지며, 그리고 적혈구 파괴의 증거가 없으며, 정상적인 혈청 폴산및 비타민 B12레벨을 갖는다. 임의 추출 1개월 이전에 혈액 수혈을 필요로 하지 않은 그리고 철-결핍이 아닌 그러한 환자들이 본 연구에 투입되었다. 헤모글로빈 수치는 중요 약역학 엔드 포인트(end point)로써 측정되었다.
정상적인 지원자에 대한 운동학 및 역학 데이터의 크기로부터 얻어지는 매개변수들은 암환자에게 rHuEPO의 다른 투약 및 요법을 복용한 후의 반응을 시뮬레이트하기 위하여 사용되었다. 본 발명의 이중 흡수 운동학 모델과 함께 생산/손실 약동학 모델이 사용되었다. 40IU/L의 베이스라인 EPO 농도와 함께 건강한 지원자(재3도 및 제13도)에 있어서 rHuEPO 역학의 크기로부터 얻어진 매개변수들은 다른 투약 요법의 시뮬레이션에 대한 시작 포인트로써 사용되었다. 반응에 대한 다양한 매개변수들을 변경하는 효과들이 조사되었다. ADAPT II 프로그램이 모든 시뮬레이션을 위하여 사용되었다.
제70A 내지 70B도는 세망적혈구의 헤모글로빈 데이터 및 시뮬레이션, rHuEPO의 다른 투약 및 요법을 받은 빈혈 암환자에 대한 RBC 및 Hb 반응을 도시하고 있다. 도면에 도시된 바와 같이, 환자들은 Hb 농도에서 계속된 증가와 함께 치료에 대하여 우호적인 반응을 나타냈다. 300IU/kg 투약 요법과 관련된 대단히 미약한 반응이 있었다. 주간 투약의 증가와 함께, 반응의 정도에도 증가가 있었다. 그렇지만, 가장 높은 900IU/kg/week의 투약은 600IU/kg/wk 투약 보다 Hb 레벨에서 상당히 높은 증가를 보이지 않았다. 상기 데이터는 600IU/kg의 주간 투약이 150IU/kg y.i.w. 요법보다 조금 우수한 반응을 보였다. 도면에서 도시된 바와 같이, 건강한 환자들로부터의 매개변수를 사용하는 시뮬레이션은 암환자에게서 실제적으로 관찰되는 것과 비교하여 보다 높은 반응을 예측할 수 있다. 건강한 환자에 비교하여 암환자에 있어 rHuEPO의 운동학 및/또는 역학에서의 차이점은 이러한 변경된 반응 프로파일의 원인들을 설명할 수 있다. 시뮬레이션은 이러한 차이점들을 설명하기 위하여 약역학 모델에서 선택된 매개변수들을 변경하여 수행되었다.
만성 질환에서 빈혈의 원인인 골수의 적혈구 부전증, 감소된 RBC 생존, 및 감소된 망상적혈구증가증이 보고되었다(Abels, 1992, Semin. Oncol. 19:29-35 참조). 항암치료는 이러한 환자들에 있어서 빈혈의 주된 원인이다(Matsumoto, et. al. 1990. Br. J. Pharmacol. 75:463-68). 세포의 저감된 고유의 생성 속도 및/또는 보다 낮은 Smax를 표시하는 Ks 값의 3/1 감소는 시뮬레이션에 도시된 바와 같이 감소된 반응을 기술한다. 암환자들은 정상보다는 높지만, 빈혈의 정도에 대하여 적합하지 않게 낮은 베이스라인 EPO 농도를 가지고 있다( Case, et. al. 1993, J. Natl. Cancer Inst. 85:801-806 및 Miller, et. al. 1990, N. J. med. 322:1689-99 참조). 베이스라인 EPO 농도는 암 및 화학 치료와 관련된 빈혈의 세기 및 유형에 따라 40보다 낮은 수치부터 500U/L보다 높은 수치의 범위라고 보고되었다(Ludwig, et. al. 1994. Blood 84:1056-63, Case et. al., supra abels, supra 및 Miller et. al. supra 참조). 500IU/1 h다 높은 베이스라인 EPO 레벨은 rHuEPO 치료에 무반응을 나타낸다고 보고되었다(Ludwig et. al. suprra 참조).
70U/L로의 모델에서의 베이스라인 EPO 농도를 증가시키고 그리고 EPO로의 시스템의 감소된 감도를 알리는 것은 반응 속도 프로파일을 감소시키고 데이터의 모다 우수한 순응성을 보였다. 투약이 매주 실시되었기 때문에, 농도는 대개의 세망적혈구의 적혈구로의 변환을 구현하는 문턱값 이상이었다. 따라서, 문턱값에서의 변화는 세망적혈구-RBC 변화 진행이 이러한 환자들에게는 현저한 영향이 없었다는 것을 나타내는 곡선을 변화시키는데 있어 도움을 주지 못하였다. 2880 시간의 기간 동안의 적혈구 생존 및 생산/손실 모델에 따른 정상 조건 하에서는, 정상 상태가 새로운 적혈구의 생산 개시 이후에 한 수명 기간 동안 이루어졌다. TBC 수명에서의 감소는 이러한 환자들에게 안정된 상태가 보다 빨리 그리고 낮게 도달할 수 있다. 이러한 가능성은 투약이 본 연구에서 정상 상태 하에서 안정된 상태를 충분히 구현할 수 없기 때문에 기술되지 않았다. 앞서 기술한 바와 같이, 암 환자에 있어 감소된 반응의 다른 가능한 원인은 rHuEPO의 약동학에서의 차이점들이다. 건강한 지원자에서, 농도가 새로운 세포 생산의 계속적인 시뮬레이이션을 구현하는 연장된 시간 동안에 베이스라인 이상에 형성되도록 Sc 복용을 한 이후에, rHuEPO가 플립-플롭 운동학을 가능하도록 한다. 림프를 통한 늦은 제1 입력은 상기 현상과 그리고 질환에 따른 림프의 생리학상의 기능에서 변경에 도움을 주며, 화학 치료가 늦은 반응을 가져오는 늦은 전달을 감소시킨다.
600IU/kg의 주간 요법은 150IU/kg t.i.w.와 비교하여 보다 높은 전체 투약을 필요로하지만, 암환자에 있어서 우수한 Hb 반응을 구현하여 rHuEPO 유지보수 치료에 대한 보다 편리한 투약 스케쥴이다. 따라서, 현재 요법으로부터 600IU/kg/wk으로 변화는 본 발명의 모델에 따라 바람직하다. 개발된 PK/PD 모델은 암과 같은 지령 조건으로 인하여 반응에서 차이점의 원인이 된다. 그리고, 시뮬레이션은 rHuEPO의 약동학에서 변경 또는 변경없이 낮은 Ks값 및/또는 보다 높은 베이스라인 EPO 레벨이 환자들에 나타나는 반응에 대하여 책임이 있다는 것을 예측한다. 앞선 기술 및 구체적인 실시예들을 참조하여, 당업자는 본 발명의 PK/PD 모델링 시스템이 여러 가지 상황들로 사용될 수 있음은 자명하다. 예를 들면, 참가자는 환자에서 혈청 EPO 농도와 같은 소정의 약동학 반응을 성취하기 위하여 EPO 복용 요법을 변경하고자 할수 도 있다. 참가자들은 이러한 결과들을 성취하고자 본 발명의 시스템을 이용할수 도 있다. 그리고, 참가자들은 헤모글로빈 레벨에서 구체적인 증가와 같은 환자에 있어 구체적인 약역학 반응을 원할 수도 있다. 참가자들은 어느 EPO 복용 요법이 원하는 결과를 성취할 수 있을지에 결정하기 위하여 본 발명에 의한 시스템을 이용할 수 있다. 본 발명의 다른 양상에서, 참가자들은 어떤 종류의 약동학 및 약역학 결과가 EPO 복용 요법에서 얻어질 것인가에 대하여 결정하기를 원할 것이다. 참가자들은 상기 결정을 하기 위하여 본 발명의 PK/PD 모델을 사용할 수 있을 것이다.
실시예 7: 1개월의 투약 요법 동안의 개에서의 EPO 면역원성
본 연구는 면역 억제 및 비면역 억제 비글 개에 있어서 EPO 공식의 면역원성을 평가하기 위하여 실시되었다.
규칙 준수
우수한 실험 절차: 본 연구는 비임상 실험 연구(21 CFR, Part 58)에 대한 미국 식약청의 GLP 규칙을 엄격히 준수하여 수행되지 않았고, 프로토콜 및 적용 가능한 오레드(Oread) 표준 작용 지침에 따라 수행되었다.
동물 솬리 및 이용: 동물 연구들은 NRC의 Guide for the care and Use of Laboratory Animal(1996년 보정) 및 USDA의 Laboratory Animal Welfare Act, 1996년 8월 24일, Pub. L. 89-544 및 보정서에 따라 수행되었다. Ored Met/PK 는 AAALAC 설치 기준 인가 시설이다.
확인 및 소스
공식:
EPREX, one 2000IU/mL 및 one 10000IU/mL
제어로써 살린(saline)
저장
EPO 공식은 연구용으로 사용되지 않을 때는 빛으로부터 보호되고 -4。C에서 저장되었다. 사용되지 않은 포뮬레이션은 RWJPRI에 반송되어 투약되거나 파괴된다.
연구 동물
종: 개
품종: 비글
성별: 수컷
소스: Harlan Sprague Dawley, Inc. Indianapolis, Indiana 46299
투약시 나이: 8-9개월
최초 투약시 목표 무게: 9-12kg
확인 방법: 동물 공급자로부터 공급된 타투(Tattoo)
연구 횟수: 18(N=3마리 개/그룹)
하우징
개들은 개 관리실의 커넬 내에 치료 그룹 별로 가두어졌으며, 투약 복용 이전에 취급 및 샘플 수집을 위하여 순응되었다. 강제격리는 투약 복용 5일 이전에 실시되었다. 순응 기간의 마지막에, 모든 건강한 동물들은 연구 직원들에 의하여 확인되었다. 연구/수집 동안에, 건강상의 문제로 필요하지 않으면, 그룹별로 가둔 상태를 유지했다. 커넬이 동물의 그리고 프로토콜 수로 라벨 붙여졌다.
환경 조건
개 방들은 50±15％의 상대 습도와 12시간 밝기/어둡기 사이클로 23±3°C로 유지되었다. 시간당 10번의 방 공기 변화가 있었다.
다이어트와 물
연구를 하는 동안 개들은 Purina Certified Canine Diet #5007 및 물이 제공되었다. 식품 분석 결과(판매자에 의하여 제공된 분석 증명서) 및 물 분석(용해된 고체, 미생물 내용물, 선택된 요소, 중금속 및 염화 처리된 탄화수소)은 데이터 파일 그 자체로 유지되었다. 연구의 결과와 인터페이스하기에 충분한 레벨로 음식 또는 물에 존재하는 것을 기대된다.
투약 및 종의 정당화
개들은 이전 연구들에서 평가된 포뮬레이션으로부터 얻어진 현재의 데이터에 따라 선택되었다. 본 연구는 EPO 포뮬레이션의 면역원성과 두 개의 투약 요법의 PK/PD 프로파일을 평가하기 위하여 면역억제 및 비면역억제된 비글 개들에서 수행되었다. 사용된 개들의 숫자는 과학적으로 유효한 결과를 제공하기 위하여 필요한 최소한의 수였다. 소정의 목적으로 사육된 비글 개들은 규칙적인 필요조건들을 충족시키기 위하여 약동학, 약역학 및 독성학 연구 구를 위하여 사용되었다.
연구 디자인
요약
비글 개(N=3마리개/그룹, 6그룹)가 치료그룹에 임의로 할당되었다. -2일째, 3 그룹의 개들은 사이클로스포린(25mg/kg)의 단일 경구 투약이 이루어졌다. 그 이후, 3 그룹의 개들은 사이클로스포린(10mg/kg)의 매일 투약을 받았다. EPREX 및 부형제(vehicle)를 갖는 두 개의 투약 요법들은 면역억제 및 비면역억제된 개들에서 시험되었다. 모든 포뮬레이션 및 부형재들은 매일 또는 주간 단위로 피하 복용되었다. 4주 기간 동안의 지정된 시간에, 혈액 샘플들이 수집되었다. 부사부위는 매일 모니터되었으며, 체중은 주간 단위로 측정되었다. 개들은 최종 수집이 이루어지고 난 이후, 안락사 시키거나 또 다른 연구소에 기증되었다.
준비 및 테스트 포뮬레이션 투약 복용
1일째
1일째(아래 테이블 참조) 테스트 포뮬레이션들이 최초로 개들에게 복용되었다. 모든 포뮬레이션들은 다음 테이블에 지정된 양 만큼 복용되었다.
투약은 게이지 바늘이 부착된 주사기 내로 투입되었다, SC 투약은 등 쪽에 복용되었다. 투약 위치는 투약 이전에 클립 표시되고 잉크로 표시되었다.
상기 표에서1은 2000IU EPO/mL을 포함하는 EPREX 포뮬레이션
상기 표에서2는 1000IU EPO/mL을 포함하는 EPREX 포뮬레이션
NA는 적용 가능하지 않음을 의미한다.
관찰, 샘플 수집 및 처리
개와 주사 부위가 매일 모니터되었다. 비정상적인 모습 또는 행동은 표시되고 평가되었다. 체중이 1주일에 한번 기록되었다.
지정된 최초 시간 포인트(아래 참조)에, 약 2mL의 혈액이 경부정맥을 통하여 수집되어 헤파린처리된 용기(Vacutainers)(Becton Dickinson, Franklin Lakes, Nj)에 수집되었다. 경부 정맥이 실패할 경우에, 혈액은 머리부분의 정맥을 통하여 수집되고 기록된다. 사이클로스포린 복용 이전에 얻어진 최초 혈액 수집은 플라즈마를 얻기 위하여 사용되었다. 혈액은 얼음 위에 얹어져 원심분리되고(1500xg, 10분, -4°C) 그리고 플라즈마가 얻어졌다. 플라즈마는 선적을 위하여 -20°C로 냉동되었다.
2차 채혈시, EDTA를 함유한 VacutainerR을 이용하여 모은 혈액 약 2 mL를 오전에 얻어서 얼음상에 놓았다. 2차 채혈을 ∼4℃에서 전혈로서 저장하여 망상적혈구, 헤모글로빈, 및 총 적혈구 측정을 위해 사용하였다.
1차 채혈 시점:
그룹 1 & 2(매일 EPREXR):
1일과 28일에 투여전(predose), 1, 3, 8, 12, 16 및 24 시간, 및 3, 7, 14, 21, 및 24일에 투여전.
그룹 3-6 (매주 ERPREXR또는 염수):
1일과 22일에 투여전, 1, 3, 8, 12, 24, 48, 72, 및 96 시간, 및 7일과 14일에 투여전.
2차 채혈 시점:
모든 그룹: 1, 3, 7, 10, 14, 17, 21, 24 및 28일에 투여전.
연구 중 필요에 따라, 추가의 혈청 샘플을 모아서 신장과 간 기능을 평가하였다. 마지막 샘플 수집 24 시간 이내에, 바르비투레이트 안락사액의 정맥내 과투여로 개를 안락사시키거나 다른 연구 시설에 기증하였다.
샘플 분석
모아진 전혈(EDTA상에서)을 망상적혈구, 헤모글로빈, 및 총 적혈구에 대해 분석하였다.
결과:
이 연구로부터 결과를 도 71과 72에 제시한다. 이 연구로부터 결과는 4주 연구 기간에 걸쳐 역학적 반응(헤모글로빈과 적혈구의 상승 패턴)이 면역억제되거나 면역억제되지 않은 개에서 50 IU/kg/일 및 600 IU/kg/주의 투여 요법 후 유사하다는 사실을 나타낸다.
실시예 8: 수컷 시노몰구스(Cynomolgus) 원숭이에서 3회의 IV 및 6회의 SC 투여량 투여 후 재조합 인간 EPO의 PK/PD 모델링
목적:
이 연구의 목적은 본 발명의 PK/PD 모델을 이용하여 수컷 시노몰구스 원숭이에서 rHuEpo(EPREXR)의 3회 단독 투여량의 IV 투여 및 6회 단독 투여량의 SC 투여 후 혈액에서 증가된 망상적혈구, 적혈구 및 헤모글로빈 카운트의 면에서 rHuEpo의 약동학(PK) 및 약역학(PD) 프로파일을 특성화하는 것이다.
방법:
RWJPRI에 의해 수행된 2회 연구로부터 데이터를 얻었다(Sbi 연구 번호 0876-49 및 0875-49 및 RWJPRI 연구 번호 DM99146 및 DM99124, 1999년 12월). 연구 하나는 12마리의 수컷 시노몰구스 원숭이에 수행된 병행 그룹 연구이었다(Sbi 연구 번호 0876-49 및 RWJPRI 연구 번호 DM99146, 1999년 12월). 원숭이를 4 그룹으로 나누어, 그룹 하나는 대조군으로 하고 반면에 나머지 세 개는 EPREXR500, 2000 및 4000 IU/kg로 정맥내 주사하였다. rHuEpo 농도를 측정하기 위해 투여전과 48 시간까지 혈액 샘플을 취했다. 다른 연구는 그룹 당 3마리의 원숭이를 가진 7개 그룹으로 나준 21 마리의 수컷 시노몰구스 원숭이에서 수행된 병행 그룹 연구이었다(Sbi 연구 번호 0875-49 및 RWJPRI 연구 번호 DM99124, 1999년 12월). 대조군은 피하로 무균 염수를 받았고 반면에 나머지 6개 그룹에는 EPREXR400, 1000, 2400, 5000, 20000 및 40000 IU/kg를 피하로 투여하였다. 그룹 전체가 균일한 체중 분포로 되도록 동물을 할당했다. rHuEpo 농도 및 망상적혈구, 적혈구 및 헤모글로빈 카운트를 위해 28일까지 투여한 후 투여전과 다양한 시간에 혈액 샘플을 취했다. 평균 데이터를 이 분석에 사용하였다.
모델:PK/PD 모델에 대한 개략도를 도 73에 도시한다.
약동학: 2-구획 모델을 선택하여 IV 투여시 운동학 프로파일에서 복수지수함수성(polyexponentiality)을 설명하였다. 비구획 분석은 운동학에서 비선형성을 나타냈고, 이것은 미카엘리스-멘텐 성향 함수(Michaelis-Menten disposition function)를 이용하여 모델화 되었다. 투여량 분율의 급속 0차 투입 이이서 잔량의 완속 1차 투입으로서 이중 흡수 운동학 모델을 이용하여 SC 투여시 rHuEpo의 흡수를 특성화하였다. 6회의 단독 SC 투여량 및 3회의 IV 투여량을 이 모델에 동시에 맞춰 모든 데이터를 특성화하는 보통 세트의 파라미터를 얻었다.
정맥내 운동학을 모델화하기 위한 미분 등식은 다음과 같았다:
SC 데이터를 다음 등식으로 모델화 하였다:
여기서
Ap는 혈장내 약물의 양을 나타내며 반면에 At는 말초 구획(즉, 조직)에서 약물을 나타낸다. 마이크로상수 k12 및 k21은 중앙(혈장)과 말초 구획 사이의 이동의 1차 속도이다. Vmax와 Km은 공정의 용량과 Vmax의 반이 도달될 때의 농도를 나타내는 미카엘리스-멘텐 상수이다. Fr은 흡수 k1의 1차 경로와 연관된 투여량의 분율이다. 0차 투입(ko)에 대한 시간(τ1)은 데이터 및 초기 런(run)을 기준으로 10 시간으로 고정하였다. 흡수 ka에 대한 단독 1차 속도는 별도 ka가 평가되었던 가장 낮은 투여량(400 IU/kg)을 제외하고 모든 투여량을 설명한다. 생체이용성 F는 투여량에 따라 변하는 듯하였고 가장 낮은 2개의 투여량에 대해 평가하고 나머지 투여량에 대해 100％로 고정하였다.
서로 다른 수명을 가진 2개의 전구 세포 구획이 있는 현수선(catenary) 노화 약역학적 모델(도 73)을 EPREXR의 약역학을 모델링하는데 사용하였다. 생성 자극을 양쪽 전구체 구획의 생성 속도에서 발생하는 것으로 가정하였다. k0은 세포의 0차 생성 속도를 나타내며 반면에 TR과 TRBC는 망상적혈구와 적혈구의 수명을 나타낸다.
기준선 rHuEpo 농도는 0인 것으로 가정하였고 따라서 기준선 망상적혈구 수준은 k0 TR로 제공되었다. 평가 목적을 위해 사용된 미분 등식은 다음과 같았다:
여기서 자극 함수는 감마가 1로 고정된, 힐(Hill) 등식에 의해 제공된다.
EPREXR의 6회 투여량 수준의 투여 후에 망상적혈구 수를 상기 등식에 맞춰 모든 투여량에 걸쳐 데이터를 특성화하는 역학적 파라미터의 단일 세트를 구했다. 운동학 모델을 위한 파라미터를 고정하고 운동학을 위한 강제 함수(forcing function)로서 사용하였다. 투여전 망상적혈구 카운트를 정상 상태내의 기준선 값으로 고정하였다.
망상적혈구 조정에서 얻어진 운동학 파라미터를 모든 투여량을 위한 RBC 수와 헤모글로빈 수준을 시뮬레이팅하는데 사용하였다. 48 시간의 RBC 카운트를 기준선으로서 사용하였고 반면에 1 세포당 헤모글로빈 함량을 각 그룹에 대해 전투여 헤모글로빈 카운트의 비율에서 그 그룹에 대한 세포(RBC+망상적혈구)의 투여전 총 수로 고정하였다.
시뮬레이션 목적을 위해 사용된 미분 등식은 다음과 같았다:
결과:
도 74는 EPREXR의 3회 단독 정맥내 투여량 및 6회 단독 SC 투여량의 투여 후에 rHuEpo 농도-시간 프로파일에 대한 조정을 보여준다. 얻어진 파라미터를 도 75에 제시한다. 비선형 성향을 가진 2 구획의 운동학 모델은 가장 낮은 투여량에 대한 말기 페이스가 약간 과도 평가된 듯하지만 멀티 페이스의 IV 운동학 프로파일을 적절히 포착할 수 있었다. 고 Km 값을 평가하였고 이것은 성향 중 비선형성이 보통이며 고 투여량에서만 현저하다는 것을 나타낸다. 중앙 부피 분포 Vd를 57 ml/kg로 평가하였고, 이것은 혈액 부피에 가깝다. SC 투여에 대해, 생체이용성은 tflwlf적으로 투여량에 따라 증가되며 가장 낮은 투여량은 26.8％의 생체이용성을 나타내고 나듬의 높은 투여량은 73％를 나타냈다. 가장 낮은 투여량은 나머지 투여량에 비교하여 약간 다른 ka 값을 가지고 있다. 파라미터 평가값으로부터 생체이용성 투여량의 주요 분율이 완속 1차 경로를 따른다는 사실을 추측할 수 있다. 0차 경로의 침투가 신속한 듯이 보이며 생체이용성 투여량의 보다 적은 분율(35.5％)을 설명한다.
망상적혈구 조정을 약역학적 파라미터가 평가된 도 76a, 76b, 및 77의 리스트에 제시한다. 제 2 전구체 구획에 의해 설명되는 지체 시간 TP2은 작았다(∼15 시간). 평가된 망상적혈구의 수명은 6일에 가까웠다. 생성 속도에서 최대 가능한 증가를 의미하는, Smax는 3.133이었고 반면에 842.5 IU/L의 고 SC50값이 평가되었다. 도 78a와 79b는 헤모글로빈 반응에 대한 시뮬레이션이다.
도 80은 건강한 인간에서 EPREXR의 투여 후에 얻어진 약역학적 파라미터를보여준다. 약동학적 모델을 IV 농도-시간 프로파일을 기준으로 하여 2-구획에서 1-구획 모델로 단순화하였다. 내생적 EPO 수준에 의한 세포 생성의 조절을 이용하여 약역학적 모델을 확대하고 신체의 자연적 피드백(feedback) 메카니즘을 설명하는 보조의 요소를 또한 포함시켰다(도 81). 이러한 사실은 P1 구획에 의해 표시된 가장 초기의 세포의 생성 속도를 감소시킴으로써 망상적혈구가 그들 자체의 생성의 피드백 억제를 일으킨다고 가정함으로써 수행되었다. 또한 이러한 억제가 효과를 나타내는데 TP0 시간이 걸린다고 가정하였다. 힐 함수를 이용하여 억제를 모델링하였다. 원숭이와 인간 사이의 약역학적 파리미터 평가 값의 비교는 구획 수명 파라미터가 이들 종 사이에서 매우 유사하다는 사실을 보여준다. Smax와 SC50 값은 종 사이에서 다른 듯 하지만, 이것은 인간의 망상적혈구에 대한 rHuEpo 효과용 모델에서 반대(counter)-조절의 추가 복잡성과 기준선 Epo 농도로 인한 것일 수 있다.
검토:
약동학: IV 투여시, 운동학은 바이익스포넨셜(bi9exponential) 감소를 따랐고, 이것은 비선형 성향이 있는 2-구획 모델을 이용하여 포착되었다. rHuEpo의 작용에 대한 일차 위치는 골수이며, 이것은 널리 분포된 조직이며, 따라서 모델에서 말초 구획은 단지 rHuEpo의 일부 비특이적 결합을 나타낼 수 있다. 가잔 낮은 투여량에 대한 말기 페이스는 과도 평가되었고 이것은 후 시점을 위한 농도 측정의 이용 불가능성 또는 가능하게는 이 투여량의 범위에서 서로 다른 운동학적 작용으로 인한 것일 수 있었다. 인간과 유사하게, 평가된 Vd는 원숭이의 혈액 부피에 매우 가까웠고, 운동학은 고 Km 값에 의해 제시된 바와 같이 보통의 비선형성이었다.
SC 투여 후에, rHuEpo의 피크 농도가 1일이내에 성취되었고 rHuEpo는 ka가 말기 페이스를 좌우하면서 플립-플롭 현상의 발생으로 인해 IV투여 후와 비교하여 훨씬 장시간 동안 순환상태로 유지되었다. 이들 데이터 패턴은 멀티페이스 흡수 모델을 이용하여 변환될 수 있었다. 가장 높은 SC 투여량에 대한 초기 농도는 약간 과도 평가되었다. 그러나, 이것은 단일 세트의 파라미터가 모든 투여량 수준을 설명하는데 사용되었다는 사실을 고려할 때 허용되어야 한다. 본 발명자들의 이중 흡수 운동학 모델은 SC 부위로부터 약물의 흡수에 대한 서로 다른 경로를 설명하는데 사용될 수 있다. 일부 투여량의 급속 0차 투입은 피하 부위의 혈관을 경유하여 혈액으로 직접 침투에 의해 설명될 수 있다. 다른 한편, 또 다른 분율의 투여량은 임파산으로 들어가서 임파로부터 혈액으로의 1차 흡수의 완속 프로세스를 수행한다고 추측될 수 있다. 이것은 또한 1차 흡수의 시작을 위한 10-시간 지체를 설명한다. 생체이용성은 투여량에 따라 증가되며 2400 IU.kg 이상의 투여량에 대해 100％이었다. 이와 같이 동일한 이중 흡수 모델은 인간의 SC 운동학을 잘 특성화하였고 투여량에 따라 생체이용성의 증가에 대한 유사 경향을 보여주었다. 그러나, 원숭이와 다르게, 모델은 주요 분율의 투여량이 인간에서 0차 경로에 의해 흡수된다고 예상되었다.
약역학: 망상적혈구의 카운트는 48시간이내에 상승하기 시작하였고 10일경에피크에 달한 다음 그후 떨어지기 시작하여 20일에 기준선 수준으로 회복되었다. 현수선-노화 모델은 데이터를 특성화하는데 좋은 것 같다. 도 78a, 78b, 79a 및 79b에서 시뮬레이션은 망상적혈구 운동학이 RBC 수 및 헤모글로빈 카운트에서 변화를 예상하는데 쉽게 이용될 수 있다는 사실을 보여준다.
에리트로포이에틴의 작용에 대한 정확한 모드가 아직 충분히 이해되는 것은 아니다. rHuEpo의 일차 작용은 초기 전구세포의 증식 자극인 것으로 생각되었다. 그러나, 실험 동물에 대한 연구로부터 에리트로포이에틴이 또한 분화된 적아구에 작용한다는 증거가 있다(Krantz et al., Erythropoietin and the regulation of erythropoesis, 1970, The University of Chicago Press). 이 학교의 생각은 rHuEpo가 성숙 적아구에 작용하여 초기 24-시간 망상적혈구 반응을 일으키고 이어서 정적아구에 대한 추가 효과로 인해 대구증(大球症)(macrocytosis)을 일으킨다는 제안을 유도하였다. 이러한 이론에 근거하여, 본 발명자들은 적아구와 초기 전구세포를 대표할 수 있는, 2개의 전구 세포 개체군에서 rHuEpo 자극이 일어나는 기계적 현수선-노화 모델을 개발하였다.
적아구는 종에 따라 11 내지 48시간의 평균 성숙 또는 전환 시간으로 2 내지 5의 세포 분열을 수행한다고 알려져 있다(Id., Aplen et al, 1959, Ann. N.Y. Acad. Sci., 77: 753, Osgood, E., 1954, Blood, 9: 1141, and Fliedner et al, 1959, Acta. Haematol., 22: 65). 본 발명자들의 모델은 새로 생성된 망상적혈구가 실제로 순환계로 방출되기 전에 15 시간의 지체 시간이 있다고 예상하며, 이것은 적아구 성숙 시간을 반영하고 있다.
평가된 망상적혈구의 수명은 6일이다. 인체에서, 망상적혈구 단계에서 세포의 정상 수명은 골수에서 3.5일경이며 혈액에서 1 내지 2일이다(Hillman et al., 1967, Sem. Haematol., 4(4): 327). 그러나, 심각한 빈혈증의 동물 모델에서, 골수 망상적혈구 풀(pool)이 순환계로 이동된다고 알려진 바 있다(Id., and Bessis et al., 1973, Living blood cells and their ultrastructure, Verlag New York-Heidelberg-Berlin). 이들 전위된 골수 망상적혈구는 적혈구를 생성하는데 정상 망상적혈구 보다 긴 3일까지 걸린다. 따라서 본 발명자들은 본 모델에 의해 평가된 망상적혈구의 평균 수명이 골수와 혈액에서 성숙 시간의 합계를 반영한다고 예상할 수 있었다.
인체에서, 적혈구 전구체가 골수에서 망상적혈구를 형성하는데 평균 5일 걸린다고 문헌에 보고된 바 있다(Krantz et al., 상기 인용문). 이 시간은 실제로 P1 및 P2 구획에서 세포 하나가 쓰는 시간의 합계를 반영하며, 이것은 85 시간으로 평가되었다.
결론적으로, rHuEPO 운동학 및 역학은 종 전반(원숭이와 인간)에 걸쳐 꽤 유사한 듯이 보이며 본 발명의 모델은 rHuEpo 효과의 운동학 및 역학에 잘 접근시킬 수 있으며 세포 노화 시간 파라미터의 현실적인 평가 값을 제공한다.
본 발명의 상술 실시예와 시스템의 다양한 변형과 변화는 본 발명의 범위와 정신을 일탈함이 없이 본 기술의 숙련가에게 명백할 것이다. 본 발명이 구체적인 바람직한 예에 관련하여 기술되었지만, 청구된 본 발명이 이러한 구체적인 예로 부당하게 한정되지 않는다는 사실을 이해한다. 실제로, 관련 분야의 숙련가에게 자명한, 본 발명을 수행하기 위한 상술된 모드의 다양한 변형이 다음 청구범위의 범위내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (203)

  1. 한 개 또는 그 이상의 EPO 복용 요법을 선택하기 위한 단계(a)와;
    상기 한 개 또는 그 이상의 EPO 복용 요법의 약역학을 결정하기 위한 약동학(pharmacokinetic)/약역학(pharmacodynamic)을 사용하는 단계와(b);
    약역학 프로파일에 따라 상기 약동학 반응을 제공하는 한 개 또는 그 이상의 EPO 복용 요법을 선택하는 단계를 구비하는 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  2. 제1항에서, 상기 약역학 반응은 세망적혈구수, RBC 수 및 헤모글로빈 레벨로 구성되는 한 개 또는 그 이상의 그룹으로 구성되는 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  3. 제1항에서, 상기 환자는 빈혈증 환자인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  4. 제3항에서, 상기 빈혈은 EPO 농도 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  5. 제4항에서, 상기 빈혈은 최종단계 신장 또는 신장 결함 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  6. 제4항에서, 상기 빈혈은 암 화학요법 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  7. 제4항에서, 상기 빈혈은 AIDS 약물 치료관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  8. 제4항에서, 상기 빈혈은 약물 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  9. 제8항에서, 상기 약물은 시스플라틴(cisplatin) 및 지도부딘(zidovudine)를 포함하는 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  10. 제1항에서, 상기 환자는 수술 전에 자가 수혈을 받는 환자인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  11. 제1항에서, 상기 환자는 동종 골수 이식으로부터 회복하는 환자인 것 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  12. 제1항에서, 상기 환자는 류마티시즘 관절염 환자인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  13. 제1항에서, 상기 복용 요법은 피하 복용 요법인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  14. 한 개 또는 그 이상의 약역학 반응을 선택하는 단계(a)와;
    상기 한 개 또는 그 이상의 약역학 반응을 제공하는 EPO 복용 요법을 결정하기 위하여 약동학/약역학을 사용하는 단계(b)와;
    상기 약역학 반응을 제공하는 한 개 또는 그 이상의 EPO 복용 dyjq을 선택하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 환자의 약역학 반응에 대한 EPO 최적화된 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  15. 제14항에서, 상기 약역학 반응은 세망적혈구수, RBC 수 및 헤모글로빈 레벨로 구성되는 한 개 또는 그 이상의 그룹으로 구성되는 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  16. 제14항에서, 상기 환자는 빈혈증 환자인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  17. 제16항에서, 상기 빈혈은 EPO 농도 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  18. 제17항에서, 상기 빈혈은 최종단계 신장 또는 신장 결함 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  19. 제17항에서, 상기 빈혈은 암 화학요법 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  20. 제17항에서, 상기 빈혈은 AIDS 약물 치료관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  21. 제17항에서, 상기 빈혈은 약물 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  22. 제21항에서, 상기 약물은 시스플라틴 및 지도부딘을 포함하는 것을 특징으로하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  23. 제14항에서, 상기 환자는 수술 전에 자가 수혈을 받는 환자인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  24. 제14항에서, 상기 환자는 동종 골수 이식으로부터 회복하는 환자인 것 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  25. 제14항에서, 상기 환자는 류마티시즘 관절염 환자인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  26. 제14항에서, 상기 복용 요법은 피하 복용 요법인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  27. 약동학/역역학 모델에 의하여 구현되는 단계들을 결정하는 프로그램 명령어 세트에 따라 제어되는 프로세서와;
    상기 프로세서에 연결되며, 상기 약동학/약역학 모델에 의하여 사용되는 프로그램 명령어 세트를 저장하기 위한 메모리와;
    상기 프로세서에 연결되며, 사용자가 상기 약동학/약역학 모델에 의하여 사용되는 매개변수들을 입력할 수 있도록 하는 사용자 인터페이스로 구성되는 것을 특징으로 하는 약동학/약역학 모델을 이용하여 최적의 환자용 EPO 복용 요법을 선택하기 위한 시스템.
  28. 제27항에서, 상기 약역학 반응은 세망적혈구수, RBC 수 및 헤모글로빈 레벨로 구성되는 한 개 또는 그 이상의 그룹으로 구성되는 것을 특징으로 하는 약동학/약역학 모델을 이용하여 최적의 환자용 EPO 복용 요법을 선택하기 위한 시스템.
  29. 제27항에서, 상기 환자는 빈혈증 환자인 것을 특징으로 하는 약동학/약역학 모델을 이용하여 최적의 환자용 EPO 복용 요법을 선택하기 위한 시스템.
  30. 제29항에서, 상기 빈혈은 EPO 농도 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 약동학/약역학 모델을 이용하여 최적의 환자용 EPO 복용 요법을 선택하기 위한 시스템.
  31. 제30항에서, 상기 빈혈은 최종단계 신장 또는 신장 결함 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 약동학/약역학 모델을 이용하여 최적의 환자용 EPO 복용 요법을 선택하기 위한 시스템.
  32. 제30항에서, 상기 빈혈은 암 화학요법 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 약동학/약역학 모델을 이용하여 최적의 환자용 EPO 복용 요법을 선택하기 위한 시스템.
  33. 제30항에서, 상기 빈혈은 AIDS 약물 치료관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 약동학/약역학 모델을 이용하여 최적의 환자용 EPO 복용 요법을 선택하기 위한 시스템.
  34. 제30항에서, 상기 빈혈은 약물 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 약동학/약역학 모델을 이용하여 최적의 환자용 EPO 복용 요법을 선택하기 위한 시스템.
  35. 제34항에서, 상기 약물은 시스플라틴 및 지도부딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 약동학/약역학 모델을 이용하여 최적의 환자용 EPO 복용 요법을 선택하기 위한 시스템.
  36. 제27항에서, 상기 환자는 수술 전에 자가 수혈을 받는 환자인 것을 특징으로 하는 약동학/약역학 모델을 이용하여 최적의 환자용 EPO 복용 요법을 선택하기 위한 시스템.
  37. 제27항에서, 상기 환자는 동종 골수 이식으로부터 회복하는 환자인 것을 특징으로 하는 약동학/약역학 모델을 이용하여 최적의 환자용 EPO 복용 요법을 선택하기 위한 시스템.
  38. 제27항에서, 상기 환자는 류마티시즘 관절염 환자인 것을 특징으로 하는 약동학/약역학 모델을 이용하여 최적의 환자용 EPO 복용 요법을 선택하기 위한 시스템.
  39. 제27항에서, 상기 복용 요법은 피하 복용 요법인 것을 특징으로 하는 약동학/약역학 모델을 이용하여 최적의 환자용 EPO 복용 요법을 선택하기 위한 시스템.
  40. EPO용 약동학/약역학 모델을 기술하고, 그리고 한 개 또는 그 이상의 약동학 반응을 선택하고, 그리고 상기 한 개 또는 그 이상의 약동학 반응을 제공하는 한 개 또는 그 이상의 EPO 복용 요법을 결정하기 위하여 약동학/약역학 모델을 사용하기 위한 컴퓨터코드(a)와;
    상기 컴퓨터 코드를 저장하는 컴퓨터 해독가능한 매개체(b)를 구비하는 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 컴퓨터 프로그램.
  41. 제40항에서, 상기 약역학 반응은 세망적혈구수, RBC 수 및 헤모글로빈 레벨로 구성되는 한 개 또는 그 이상의 그룹으로 구성되는 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  42. 제40항에서, 상기 환자는 빈혈증 환자인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  43. 제42항에서, 상기 빈혈은 EPO 농도 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  44. 제43항에서, 상기 빈혈은 최종단계 신장 또는 신장 결함 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  45. 제43항에서, 상기 빈혈은 암 화학요법 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  46. 제43항에서, 상기 빈혈은 AIDS 약물 치료관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  47. 제43항에서, 상기 빈혈은 약물 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  48. 제47항에서, 상기 약물은 시스플라틴 및 지도부딘을 포함하는 것을 특징으로하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  49. 제40항에서, 상기 환자는 수술 전에 자가 수혈을 받는 환자인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  50. 제40항에서, 상기 환자는 동종 골수 이식으로부터 회복하는 환자인 것 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  51. 제40항에서, 상기 환자는 류마티시즘 관절염 환자인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  52. 제40항에서, 상기 복용 요법은 피하 복용 요법인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  53. EPO용 약동학/약역학 모델을 기술하고, 그리고 한 개 또는 그 이상의 EPO 복용 요법을 사용자 선택하고, 그리고 상기 한 개 또는 그 이상의 rHuEPO 복용 요법에 대한 약역학 반응을 결정하기 위하여 약동학/약역학 모델을 사용하기 위한 컴퓨터코드(a)와;
    상기 컴퓨터 코드를 저장하는 컴퓨터 해독가능한 매개체(b)를 구비하는 것을특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 컴퓨터 프로그램.
  54. 제53항에서, 상기 약역학 반응은 세망적혈구수, RBC 수 및 헤모글로빈 레벨로 구성되는 한 개 또는 그 이상의 그룹으로 구성되는 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  55. 제53항에서, 상기 환자는 빈혈증 환자인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  56. 제55항에서, 상기 빈혈은 EPO 농도 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  57. 제56항에서, 상기 빈혈은 최종단계 신장 또는 신장 결함 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  58. 제56항에서, 상기 빈혈은 암 화학요법 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  59. 제56항에서, 상기 빈혈은 AIDS 약물 치료관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  60. 제56항에서, 상기 빈혈은 약물 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  61. 제60항에서, 상기 약물은 시스플라틴 및 지도부딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  62. 제53항에서, 상기 환자는 수술 전에 자가 수혈을 받는 환자인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  63. 제53항에서, 상기 환자는 동종 골수 이식으로부터 회복하는 환자인 것 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  64. 제53항에서, 상기 환자는 류마티시즘 관절염 환자인 것을 특징으로 하는 환자의 약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  65. 제53항에서, 상기 복용 요법은 피하 복용 요법인 것을 특징으로 하는 환자의약역학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  66. 한 개 또는 그 이상의 EPO 복용 요법을 선택하는 단계(a)와;
    상기 한 개 또는 그 이상의 EPO 복용 요법의 약동학 프로파일을 결정하기 위하여 약동학/약역학 모델을 사용하는 단계(b)와;
    상기 약동학 프로파일에 따라 상기 약동학 반응을 제공하는 한 개 또는 그 이상의 EPO 복용 요법을 선택하는 단계(c)로 구성되는 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  67. 제66항에서, 상기 약동학 반응은 혈청 EPO 레벨, 생물학적 가용성 및 문턱 레벨로 구성되는 한 개 또는 그 이상의 그룹으로 구성되는 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  68. 제66항에서, 상기 환자는 빈혈증 환자인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  69. 제68항에서, 상기 빈혈은 EPO 농도 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  70. 제69항에서, 상기 빈혈은 최종단계 신장 또는 신장 결함 관련 빈혈인 것을특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  71. 제69항에서, 상기 빈혈은 암 화학요법 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  72. 제69항에서, 상기 빈혈은 AIDS 약물 치료관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  73. 제69항에서, 상기 빈혈은 약물 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  74. 제73항에서, 상기 약물은 시스플라틴 및 지도부딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  75. 제66항에서, 상기 환자는 수술 전에 자가 수혈을 받는 환자인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  76. 제66항에서, 상기 환자는 동종 골수 이식으로부터 회복하는 환자인 것 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  77. 제66항에서, 상기 환자는 류마티시즘 관절염 환자인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  78. 제66항에서, 상기 복용 요법은 피하 복용 요법인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  79. 한 개 또는 그 이상의 약동학 반응을 선택하는 단계(a)와;
    상기 한 개 또는 그 이상의 약동학 반응을 제공하는 EPO 복용 요법을 결정하기 위하여 약동학/약역학 모델을 사용하는 단계(b)와;
    상기 약동학 반응을 제공하는 한 개 또는 그 이상의 EPO 복용 요법을 선택하는 단계(c)를 구비하는 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  80. 제66항에서, 상기 약동학 반응은 혈청 EPO 레벨, 생물학적 가용성 및 문턱 레벨로 구성되는 한 개 또는 그 이상의 그룹으로 구성되는 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  81. 제79항에서, 상기 환자는 빈혈증 환자인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  82. 제81항에서, 상기 빈혈은 EPO 농도 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  83. 제82항에서, 상기 빈혈은 최종단계 신장 또는 신장 결함 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  84. 제82항에서, 상기 빈혈은 암 화학요법 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  85. 제82항에서, 상기 빈혈은 AIDS 약물 치료관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  86. 제82항에서, 상기 빈혈은 약물 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  87. 제86항에서, 상기 약물은 시스플라틴 및 지도부딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  88. 제79항에서, 상기 환자는 수술 전에 자가 수혈을 받는 환자인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  89. 제79항에서, 상기 환자는 동종 골수 이식으로부터 회복하는 환자인 것 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  90. 제79항에서, 상기 환자는 류마티시즘 관절염 환자인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  91. 제79항에서, 상기 복용 요법은 피하 복용 요법인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 방법.
  92. EPO용 약동학/약역학 모델을 기술하고, 그리고 한 개 또는 그 이상의 약동학 반응을 선택하고, 그리고 상기 한 개 또는 그 이상의 약동학 반응을 제공하는 한 개 또는 그 이상의 EPO 복용 요법을 결정하기 위하여 상기 약동학/약역학 모델을 이용하는 컴퓨터 코드(a)와;
    상기 컴퓨터 코드를 저장하는 컴퓨터 해독가능한 매개체(b)로 구성되는 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 컴퓨터 프로그램.
  93. 제92항에서, 상기 약동학 반응은 혈청 EPO 레벨, 생물학적 가용성 및 문턱 레벨로 구성되는 한 개 또는 그 이상의 그룹으로 구성되는 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 컴퓨터 프로그램.
  94. 제92항에서, 상기 환자는 빈혈증 환자인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 컴퓨터 프로그램.
  95. 제94항에서, 상기 빈혈은 EPO 농도 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 컴퓨터 프로그램.
  96. 제95항에서, 상기 빈혈은 최종단계 신장 또는 신장 결함 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 컴퓨터 프로그램.
  97. 제95항에서, 상기 빈혈은 암 화학요법 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 컴퓨터 프로그램.
  98. 제95항에서, 상기 빈혈은 AIDS 약물 치료관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 컴퓨터 프로그램.
  99. 제95항에서, 상기 빈혈은 약물 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 컴퓨터 프로그램.
  100. 제99항에서, 상기 약물은 시스플라틴 및 지도부딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 컴퓨터 프로그램.
  101. 제92항에서, 상기 환자는 수술 전에 자가 수혈을 받는 환자인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 컴퓨터 프로그램.
  102. 제92항에서, 상기 환자는 동종 골수 이식으로부터 회복하는 환자인 것 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 컴퓨터 프로그램.
  103. 제92항에서, 상기 환자는 류마티시즘 관절염 환자인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 컴퓨터 프로그램.
  104. 제79항에서, 상기 복용 요법은 피하 복용 요법인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 컴퓨터 프로그램.
  105. EPO에 대한 약동학/약역학 모델을 기술하고, 그리고 한 개 또는 그 이상의 EPO 복용 요법을 사용자 선택하고, 그리고 한 개 또는 그 이상의 EPO 복용 요법에 대한 약동학 반응을 결정하기 위하여 상기 약동학/약역학 모델을 사용하기 위한 컴퓨터 코드(a)와;
    상기 컴퓨터 코드를 저장하는 컴퓨터 해독 가능한 매개체(b)를 구비하는 것을 특징으로 하는 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 컴퓨터 프로그램.
  106. 제105항에서, 상기 약동학 반응은 혈청 EPO 레벨, 생물학적 가용성 및 문턱 레벨로 구성되는 한 개 또는 그 이상의 그룹으로 구성되는 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 컴퓨터 프로그램.
  107. 제105항에서, 상기 환자는 빈혈증 환자인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 컴퓨터 프로그램.
  108. 제107항에서, 상기 빈혈은 EPO 농도 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 컴퓨터 프로그램.
  109. 제108항에서, 상기 빈혈은 최종단계 신장 또는 신장 결함 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 컴퓨터 프로그램.
  110. 제108항에서, 상기 빈혈은 암 화학요법 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 컴퓨터 프로그램.
  111. 제108항에서, 상기 빈혈은 AIDS 약물 치료관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 컴퓨터 프로그램.
  112. 제108항에서, 상기 빈혈은 약물 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 컴퓨터 프로그램.
  113. 제112항에서, 상기 약물은 시스플라틴 및 지도부딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 컴퓨터 프로그램.
  114. 제105항에서, 상기 환자는 수술 전에 자가 수혈을 받는 환자인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 컴퓨터 프로그램.
  115. 제105항에서, 상기 환자는 동종 골수 이식으로부터 회복하는 환자인 것 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 컴퓨터 프로그램.
  116. 제105항에서, 상기 환자는 류마티시즘 관절염 환자인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 컴퓨터 프로그램.
  117. 제105항에서, 상기 복용 요법은 피하 복용 요법인 것을 특징으로 하는 환자의 약동학 반응에 대한 최적화된 EPO 복용 요법을 구현하기 위한 컴퓨터 프로그램.
  118. 환자로부터 약동학 데이터를 얻는 단계(a)와;
    상기 데이터에 따라 방정식을 선택하는 단계(b)와;
    상기 약동학 데이터를 상기 방정식에 삽입하는 단계(c)로 구성되는 것을 특징으로 하는 환자에게 피하 EPO 복용을 하기 위한 약동학 모델을 생성하는 방법.
  119. 혈청 EPO 농도를 정규화하는 단계(a)와;
    약역학 데이터를 구하는 단계(b)와;
    약역학 모델을 선택하는 단계(c)와;
    상기 모델에 따라 방정식을 구하는 단계(d)와;
    약역학 데이터를 상기 방정식에 삽입하는 단계를 구비하는 것을 특징으로 하는 환자에게 피하 EPO 복용을 하기 위한 약역학 모델을 생성하는 방법.
  120. 제118항에서, 상기 약동학 데이터를 구하는 단계는:
    상기 약역학 데이터로부터 혈청 EPO 농도 값을 정규화하는 단계(a)와;
    상기 정규화 데이터에 따라서 혈청 EPO 대 시간 프로파일을 생성시키는 단계(b)를 구비하는 것을 특징으로 한다.
  121. 제120항에서, 상시 정규화 단계는:
    복수의 시간 포인트에서 사전 복용 혈청 EPO 농도값을 평균화하여 상기 약동학 데이터로부터 베이스라인 혈청 EPO 농도값들을 구하는 단계(a)와;
    피하 EPO 복용에 이어 혈청 EPO 농도값을 구하는 단계(b)와;
    사전 복용 EPO 농도 값을 혈청 EPO 농도값으로부터 감산하여 정규화된 혈청 EPO 농도값을 구하는 단계(c)와;
    각가의 시간 포인트에서 평균 정규화된 혈청 EPO 농도값을 계산하는 단계(d)를 구비하는 것을 특징으로 한다.
  122. 제118항에서, 상기 약동학 방정식은 Michaelis-Menten 방정식을 구비하는 것을 특징으로 하는 환자에게 피하 EPO 복용을 하기 위한 약동학 모델을 생성하는 방법.
  123. 제118항에서, 상기 삽입단계는 최대 유사도 방법에 의한 최소 사각형 및 연장된 최소 사각 모델을 이용하여 약동학 매개변수의 추정치를 구하는 단계를 구비하는 것을 특징으로 하는 환자에게 피하 EPO 복용을 하기 위한 약동학 모델을 생성하는 방법.
  124. 제123항에서, 상기 매개변수는 Vmax, Km, Vd, Ka, Fr, τ(낮은 복용) 및 τ(높은 복용)으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 환자에게 피하 EPO 복용을 하기 위한 약동학 모델을 생성하는 방법.
  125. 제123항에서, 상기 삽입단계는 ADAPT II 소프트웨어를 이용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 환자에게 피하 EPO 복용을 하기 위한 약동학 모델을 생성하는 방법.
  126. 약동학 데이터를 구하는 단계(a)와;
    AUC를 계산하는 단계(b)와;
    AUC를 복용으로 정규화하는 단계(c)와;
    상기 약동학 데이터의 선형 감소를 실행시켜 EPO의 생물학적 가용성을 표시하기 위한 방정식을 구하는 단계(d)를 구비하는 것을 특징으로 하는 피하 복용에 이어 EPO의 생물학적 가용성을 계산하기 위한 방법.
  127. 제119항에서, 상기 정규화 단계는;
    각각의 복용 그룹에 대하여 복수개의 시간 포인트에서 사전 복용 혈청 EPO 농도값을 평균화하여 각각의 복용 그룹에 대한 베이스라인 혈청 EPO 농도(Cbs)를 구하는 단계(a)와;
    Cbs를 약역학 분석을 위하여 조정된 Cbs가 강제 함수(forcing function)로써 사용되는 약동학 모델에 의하여 예측되는 혈청 EPO 농도로 추가하여 Cbs를 조정하는 단계(b)르 구비하는 것을 특징으로 하는 환자에게 피하 EPO 복용을 하기 위한 약역학 모델을 생성하는 방법.
  128. 제119항에서, 상기 약역학 데이터를 구하는 단계는:
    평균 사전 복용 전구세포수를 결정하는 단계(a)와;
    평균 사전 복용 세망적혈구 수를 결정하는 단계(b)와;
    평균 서전 복용 RBC수를 결정하는 단계(c)와;
    평균 사전 복용 헤모글로빈 농도를 결정하는 단계(d)와;
    EPO 복용에 따라 평균 세망적혈구 대 시간의 프로파일을 구하는 단계(e)와;
    EPO 복용에 따라 평균 RBC 대 시간의 프로파일을 구하는 단계(f)와;
    EPOI 복용에 따라 평균 헤모글로빈 대 시간의 프로파일을 구하는 단계(g)를 구비하는 것을 특징으로 하는 환자에게 피하 EPO 복용을 하기 위한 약역학 모델을 생성하는 방법.
  129. 제119항에서, 상기 약역학 모델은 세포 생산 및 손실 모델을 구비하는 것을 특징으로 하는 환자에게 피하 EPO 복용을 하기 위한 약역학 모델을 생성하는 방법.
  130. 제119항에서, 생기 삽입 단계는 최대 유사도 방법에 의한 최소 사각형 및 연장된 최소 사각 모델을 이용하여 약동학 매개변수를 구하는 단계를 구비하는 것을 특징으로 하는 환자에게 피하 EPO 복용을 하기 위한 약동학 모델을 생성하는 방법.
  131. 제130항에서, 상기 매개변수는 추정된 매개변수 및 고정된 매개변수를 구비하는 것을 특징으로 하는 환자에게 피하 EPO 복용을 하기 위한 약동학 모델을 생성하는 방법.
  132. 제131항에서, 상기 추정된 매개변수는 Ks, SC50, 및 RP를 구비하는 것을 특징으로 하는 환자에게 피하 EPO 복용을 하기 위한 약동학 모델을 생성하는 방법.
  133. 제131항에서, 상기 고정 매개변수는 RL, RBCL, Hb 및 문턱값을 갖는 것을 특징으로 하는 환자에게 피하 EPO 복용을 하기 위한 약동학 모델을 생성하는 방법.
  134. 제130항에서, 상기 삽입단계는 ADAPT II 소프트웨어를 이용하는 단계를 구비하는 것을 특징으로 하는 환자에게 피하 EPO 복용을 하기 위한 약동학 모델을 생성하는 방법.
  135. EPO 복용 및 복용 요법을 선택하는 단계(a)와;
    상기 복용 및 복용 요법에 따라 상기 약역학 반응을 결정하기 위한 단계(b)를 구비하는 것을 특징으로 하는 피하 EPO 복용에 대한 환자에서 약역학 반응을 예측하기 위한 방법.
  136. 제135항에서, 세망적혈구 수, RBC 수 및 헤모글로빈 레벨로 구성되는 한 개 또는 그 이상의 그룹으로 구성되는 것을 특징으로 하는 피하 EPO 복용에 대한 환자에서 약역학 반응을 예측하기 위한 방법.
  137. 제135항에서, 상기 환자는 빈혈증 환자인 것을 특징으로 하는 피하 EPO 복용에 대한 환자에서 약역학 반응을 예측하기 위한 방법..
  138. 제137항에서, 상기 빈혈은 EPO 농도 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 피하 EPO 복용에 대한 환자에서 약역학 반응을 예측하기 위한 방법.
  139. 제138항에서, 상기 빈혈은 최종단계 신장 또는 신장 결함 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 피하 EPO 복용에 대한 환자에서 약역학 반응을 예측하기 위한 방법.
  140. 제138항에서, 상기 빈혈은 암 화학요법 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 피하 EPO 복용에 대한 환자에서 약역학 반응을 예측하기 위한 방법.
  141. 제138항에서, 상기 빈혈은 AIDS 약물 치료관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 피하 EPO 복용에 대한 환자에서 약역학 반응을 예측하기 위한 방법.
  142. 제138항에서, 상기 빈혈은 약물 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 피하 EPO 복용에 대한 환자에서 약역학 반응을 예측하기 위한 방법.
  143. 제142항에서, 상기 약물은 시스플라틴 및 지도부딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 피하 EPO 복용에 대한 환자에서 약역학 반응을 예측하기 위한 방법.
  144. 제135항에서, 상기 환자는 수술 전에 자가 수혈을 받는 환자인 것을 특징으로 하는 피하 EPO 복용에 대한 환자에서 약역학 반응을 예측하기 위한 방법.
  145. 제135항에서, 상기 환자는 동종 골수 이식으로부터 회복하는 환자인 것 특징으로 하는 피하 EPO 복용에 대한 환자에서 약역학 반응을 예측하기 위한 방법.
  146. 제135항에서, 상기 환자는 류마티시즘 관절염 환자인 것을 특징으로 하는 피하 EPO 복용에 대한 환자에서 약역학 반응을 예측하기 위한 방법.
  147. 제135항에서, 상기 복용 요법은 피하 복용 요법인 것을 특징으로 하는 피하 EPO 복용에 대한 환자에서 약역학 반응을 예측하기 위한 방법.
  148. 한 개 또는 그 이상의 EPO 복용 요법을 선택하는 단계와;
    한 개 또는 그 이상의 EPO 요법의 약역학 프로파일을 결정하기 위하여 약동학/역역학 모델을 이용하는 단계와;
    상기 약역학 프로파일에 따라 약역학 반응을 제공하는 EPO 복용 요법을 선택하는 단계와;
    EPO 복용 요법을 환자에게 제공하는 단계를 구비하는 것을 특징으로 하는 EPO 복용 방법.
  149. 제148항에서, 상기 EPO 복용 요법은 1주일에 한번 EPO를 투여하는 것을 특징으로 하는 EPO 복용 방법.
  150. 제148항에서, 상기 EPO 복용 요법은 1주일에 두 번 EPO를 투여하는 것을 특징으로 하는 EPO 복용 방법.
  151. 제148항에서, 상기 환자는 빈혈증 환자인 것을 특징으로 하는 EPO 복용 방법.
  152. 제151항에서, 상기 빈혈은 EPO 농도 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 EPO 복용 방법.
  153. 제151항에서, 상기 빈혈은 최종단계 신장 또는 신장 결함 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 EPO 복용 방법.
  154. 제151항에서, 상기 빈혈은 암 화학요법 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 EPO 복용 방법.
  155. 제151항에서, 상기 빈혈은 AIDS 약물 치료관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 EPO 복용 방법.
  156. 제151항에서, 상기 빈혈은 약물 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 EPO 복용 방법.
  157. 제156항에서, 상기 약물은 시스플라틴 및 지도부딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 EPO 복용 방법.
  158. 제148항에서, 상기 환자는 수술 전에 자가 수혈을 받는 환자인 것을 특징으로 하는 EPO 복용 방법.
  159. 제148항에서, 상기 환자는 동종 골수 이식으로부터 회복하는 환자인 것 특징으로 하는 EPO 복용 방법.
  160. 제148항에서, 상기 환자는 류마티시즘 관절염 환자인 것을 특징으로 하는 EPO 복용 방법.
  161. 제148항에서, 상기 EPO 복용 요법은 피하 복용되는 것으로 특징으로 하는 EPO 복용 방법.
  162. 한 개 또는 그 이상의 약역학 반응을 선택하는 단계와;
    한 개 또는 그 이상의 약역학 반응을 제공하는 EPO 복용 요법을 결정하기 위한 약동학/약역학 모델을 이용하는 단계와;
    약역학 반응을 제공하는 한 개 또는 그 이상의 EPO 복용 요법을 선택하는 단계와;
    상기 선택된 EPO 복용 요법을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 EPO 복용 방법.
  163. 제162항에서, 상기 EPO 복용 요법은 1주일에 한번 EPO를 복용하는 것을 특징으로 하는 EPO 복용 방법.
  164. 제162항에서, 상기 EPO 복용 요법은 매주 한번씩 EPO를 복용하는 것을 특징으로 하는 EPO 복용 방법.
  165. 제162항에서, 상기 약역학 반응은 세망적혈구 수, RBC 수, 및 헤모글로빈 레벨로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 EPO 복용방법.
  166. 제162항에서, 상기 환자는 빈혈증 환자인 것을 특징으로 하는 EPO 복용 방법.
  167. 제162항에서, 상기 빈혈은 EPO 농도 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 EPO 복용 방법.
  168. 제162항에서, 상기 빈혈은 최종단계 신장 또는 신장 결함 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 EPO 복용 방법.
  169. 제162항에서, 상기 빈혈은 암 화학요법 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 EPO 복용 방법.
  170. 제162항에서, 상기 빈혈은 AIDS 약물 치료관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 EPO 복용 방법.
  171. 제162항에서, 상기 빈혈은 약물 관련 빈혈인 것을 특징으로 하는 EPO 복용 방법.
  172. 제171항에서, 상기 약물은 시스플라틴 및 지도부딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 EPO 복용 방법.
  173. 제162항에서, 상기 환자는 수술 전에 자가 수혈을 받는 환자인 것을 특징으로 하는 EPO 복용 방법.
  174. 제162항에서, 상기 환자는 동종 골수 이식으로부터 회복하는 환자인 것 특징으로 하는 EPO 복용 방법.
  175. 제162항에서, 상기 환자는 류마티시즘 관절염 환자인 것을 특징으로 하는 EPO 복용 방법.
  176. 제162항에서, 상기 EPO 복용 요법은 피하 복용되는 것으로 특징으로 하는 EPO 복용 방법.
  177. 1주일에 한번 EPO를 복용하는 단계를 구비하는 것을 특징으로 하는 EPO를 환자에게 복용하는 방법.
  178. 제177항에서, 상기 복용은 EPO의 복용량 40000IU를 구비하는 것을 특징으로 하는 EPO를 환자에게 복용하는 방법.
  179. 2주마다 한번씩 EPO를 복용하는 단계를 구비하는 것을 특징으로 하는 EPO를 환자에게 복용하는 방법.
  180. 제179항에서, 상기 복용은 80000IU/kg. 100000IU/kg 및 120000IU/kg으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 복용량을 구비하는 것을 특징으로 하는 EPO를 환자에게 복용하는 방법.
  181. 젊은 적혈구 세포가 성숙한 백혈구 세포가 되도록 EPO를 환자에게 복용하는 단계를 구비하는 것을 특징으로 하는 환자에게서 젊은 적혈구 세포로부터 성숙한 적혈구 세포의 생산을 향상시키는 방법.
  182. 제1 EPO 복용에 따른 세망적혈구의 생산과 일치하는 제1 복용 이후에 제2 EPO 복용이 환자에게 복용되는데 있어서, 제1 EPO 복용과 그에 이은 제2 EPO 복용을 환자에게 복용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 환자에 있어서 향상된 백혈구 세포 레벨을 유지하는 방법.
  183. 제182항에서, 상기 제2 EPO 복용은 제1 복용 이후 6일째 및 12일째 사이에 환자에게 복용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  184. 제182항에서, 상기 제2 EPO 복용은 제1 복용 이후 6일째 및 12일째 사이에 환자에게 복용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  185. 제182항에서, 상기 제2 EPO 복용은 상기 제1 복용 이후 7일째에 환자에게 복용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  186. 제1 EPO 복용에 따라 세망적혈구의 생산과 일치하는 제1 복용 이후에 제2EPO 복용이 환자에게 복용되는데 있어서, 제1 EPO 복용인, EPO 복용 요법을 소비자에게 제공하고, 제2 EPO 복용을 환자에게 제공하는 단계를 구비하는 것을 특징으로 하는 비즈니스 방법.
  187. 제186항에서, 상기 EPO 복용 요법은 EPO의 효과적인 양 만큼을 주마다 한번씩 복용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  188. 제187항에서, 상기 효과적인 EPO 양은 40000IU/kg 인 것을 특징으로 하는 방법.
  189. 제186항에서, 상기 EPO 복용 요법은 효과적인 EPO 양으로 매 2주마다 한번씩 복용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  190. 제189항에서, 상기 효과적인 EPO 양은 80000IU/kg, 100000IU/kg 및 120000IU/kg을 구성하는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  191. 상기 제1 EPO 복용에 따라 세망적혈구의 생산과 일치하는 제1 복용 이후에, 제2 EPO 복용이 환자에게 복용되는데 있어서, 제1 EPO 목용인 EPO 복용 요법을 환자에게, 그리고 제2 EPO 복용을 환자에게 제공하는 단계를 구비하는 것을 특징으로 하는 비즈니스 방법.
  192. 제191항에서, 상기 EPO 복용 요법은 효과적인 EPO 양을 매주 한번씩 복용하는 것을 특징으로 하는 비즈니스 방법.
  193. 제192항에서, 상기 효과적인 EPO 양은 40000IU/kg 인 것을 특징으로 하는 비즈니스 방법.
  194. 제191항에서, 상기 EPO 복용 요법은 효과작인 EPO양을 매 2주마다 한번씩 복용하는 것을 특징으로 하는 비즈니스 방법.
  195. 제194항에서, 상기 효과적인 EPO 양은 80000IU/kg, 100000IU/kg 및 120000IU/kg으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 비즈니스 방법.
  196. 사용자 또는 환자에게 EPO 복용 요법을 제공하는 단계를 구비하는 것을 특징으로 하는 비즈니스 방법.
  197. 제196항에서, 상기 복용 요법은 주일에 한번씩인 것을 특징으로 하는 비즈니스 방법.
  198. 제196항에서, 상기 복용 요법은 매 2주마다 한번씩 이루어지는 것을 특징으로 하는 비즈니스 방법.
  199. 제196항에서, 사용자 또는 환자에게 EPO 복용 요법을 제공하는 것과 연계하여 EPO를 제공하는 단계를 더 구비하는 것을 특징으로 하는 비즈니스 방법.
  200. 제196항에서, 상기 제공하는 단계는 판매 단계를 구비하는 것을 특징으로 하는 비즈니스 방법.
  201. 제199항에서, 상기 제공하는 단계는 판매 단계를 구비하는 것을 특징으로 하는 비즈니스 방법.
  202. 제196항에서, 상기 제공하는 단계는 컴퓨터 시스템을 이용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 비즈니스 방법.
  203. 제199항에서, 상기 제공하는 단계는 컴퓨터 시스템을 이용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 비즈니스 방법.
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Patent event date: 20060808

Patent event code: PE09021S01D

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20061212

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20060808

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I