KR20020008218A - 두고리형 폴리아미노산 금속착화합물, 그의 제조방법 및의료조영에서의 용도 - Google Patents

두고리형 폴리아미노산 금속착화합물, 그의 제조방법 및의료조영에서의 용도 Download PDF

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KR20020008218A
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뽀르뜨마르끄
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미쉘 게르브
게르브
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Abstract

본 발명은 의료조영에 사용하기 위한, 화학식 1의 아미드의 금속 킬레이트에 관한 것이다:
(화학식 1)
(상기 화학식 1에서, R은 하기 화학식 2의 구조를 나타낸다)
(화학식 2)

Description

두고리형 폴리아미노산 금속착화합물, 그의 제조방법 및 의료조영에서의 용도{BICYCLIC POLYAMINOACID METAL COMPLEXES, METHOD FOR PREPARING SAME AND USE IN MEDICAL IMAGING}
본 발명은 피리딜 핵으로 축합된 사질소 거대고리로부터 유도된 금속킬레이트, 그의 제조방법 및 의료조영(medical imaging)에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
상자성 또는 방사성 양이온에 의한, 상기 축합 거대고리의 특정 유도체의 킬레이트의 조영에 있어서의 용도는 여러 문헌에 제시되어 있다. 특허 EP-A-0,438,206, EP-A-0,570,575 및 EP-A-0,579,802를 참고하며, 여기에는 하기 구조식의 화합물이 개시되어 있다.
(상기 구조식에서, X는 카르복실레이트 또는 포스페이트기일 수 있으며, R은알킬기 또는 페닐기일 수 있거나, 또는 R기중 하나는 생물학적 대분자와 결합을 형성하는 기이다)
상기 화합물중에서, A=B=CH, R=H, X=CO2 -및 M=Gd인 화합물(PCTA로 알려짐)은 Inorganic Chemistry, 36(14), 2992-3000(1997) 및 Magn. Reson. Chem., 36, S200-208(1998)에서 심층연구대상이었으며; 저자는 특히, PCTA가 인체내 자기공명 조영에서 조영제로서 사용되는 가돌리늄 킬레이트보다 약 2배이기 때문에 특히 높은 세로방향이완(r1)을 가진다는 점에서 주목할 만하다고 언급하고 있다.
r1은 영상의 강한 조영을 발생시키는데 있어서 상자성 생성물의 유효성을 특징으로 하는 것으로 알려져 있으며, 0.5테슬라(tesla)의 자기장 뿐만 아니라 가장 통상적인 조영장치의 자기장인 1테슬라의 자기장 및 심지어는 최상의 성능을 갖는 장치의 자기장인 1.5테슬라의 자기장에 대해, 본 발명의 상자성 생성물이 상업용 화합물보다 10배 내지 15배의 이완(r1)을 나타낸다는 점이 특히 유리하고, 예기치 못한 것이다.
바람직한 자성에 더해, 상기 킬레이트는 착화합물의 가능한 분해에 관해 시험관내 및 생체내에서 안정하고, 낮은 삼투몰농도와 양호한 치료지수(therapeutic index)를 가지며, R기의 성질에 따라 우수한 관 지속성 또는 기관 특이성을 나타낼 수 있기 때문에, 금속이온이 방사성 원소일때 이들은 자기공명 조영용 또는 핵의학용 조영제로서 인체에 유리하게 사용될 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물의 금속 킬레이트에 관한 것이다.
(상기 화학식 1에서, R은 하기 화학식 2의 구조를 가진다:
(상기 화학식 2에서,
Z는 CH2, CH2-CO-NH 또는 (CH2)2-NH-CO기로부터 선택된 기 또는 결합이며,
Z'는 O, S, NQ, CH2, CO, CO-NQ, NQ-CO, NQ-CO-NQ 또는 CO-NQ-CH2-CO-NQ기로부터 선택되는 기 또는 결합이고,
Z''는 CO-NQ, NQ-CO 또는 CO-NQ-CH2-CO-NQ기로부터 선택되는 기 또는 결합이고,
p 및 q는 합이 0 내지 3인 정수이며,
R1, R2, R3, R4및 R5는 서로 독립적으로 H, Br, Cl, I, CO-NQ1Q2및 NQ1-CO-Q2기로부터 선택되며, 같거나 다른 Q1및 Q2는 하나 또는 그 이상의 산소원자에 의해 선택적으로 인터럽트(interrupt)된 (C1-C6)알킬 또는 H이며, R1내지 R5중 적어도 하나는 아미도기이거나, 또는 R1, R3및 R5는 각각 H, Br, Cl 또는 I이며, 및
R2및 R4는 하기 화학식 3의 구조를 가진다:
(상기 화학식 3에서,
Z'''는 CO-NQ, CONQ-CH2, CO-NQ-CH2-CO-NQ, CO-NQ-(CH2)2-NQ-CO 및 NQ-CO-NQ기로부터 선택되는 기이며, 같거나 다른 R'1, R'3및 R'5는 H, Br, Cl 또는 I이며, 같거나 다른 Q'1및 Q'2는 하나 또는 그 이상의 산소원자에 의해 선택적으로 인터럽트된 (C1-C6)알킬 또는 H이다)
Q는 H 또는 (C1-C4)알킬이고, 상기 알킬기는 선택적으로 모노히드록시화 또는 폴리히드록시화된다))
금속이온은 상자성 이온, 가령 Gd3+, Fe3+, Tb3+, Mn2+, Dy3+또는 Cr3+, 또는 방사성 이온, 가령99mTC,67Ga 또는111In이며; 덜 안정한 킬레이트를 형성하고, 금속교환반응을 일으킬 수 있는 이온, 가령 Ca2+또는 Zn2+도 본 발명의 일부를 형성하며; Gd3+및 Mn2+의 상자성 킬레이트가 자기공명 조영에 특히 적합하다. Gd3+의 상자성 킬레이트가 매우 특히 바람직하다.
화합물의 보다 나은 친수성 및 생체적합성을 위해, 같은 페닐고리상의 R1내지 R5기가 6 내지 20개의 OH기를 포함하거나, 또는 CONQ1Q2기 또는 상황에 따라 CONQ'1Q'2가 6 내지 10개의 OH기를 포함하는 것이 바람직하며; 또한, R2와 R4는 동일하고, CO-NQ1Q2이며, 각각 6 내지 10개의 OH기를 포함하거나, 각 CONQ'1Q'2가 6 내지 10개의 OH기를 포함하는 III기인 것이 바람직하며; 또한, 존재하는 경우에 R'1, R'3및 R'5뿐만 아니라 R1, R3및 R5가 요오드 또는 브롬원자인 화합물을 제공하는 것이 바람직하다.
화합물의 이완 및 그의 생체내 약동학은 특히 페닐고리의 수에 따라 다르다. 예를 들어, R2및 R4가 CO-NQ1Q2인 경우에 p 및 q가 0인 화합물 및, p와 q의 합이 1 내지 3 또는, 1 또는 2이고, R2및 R4가 화학식 3의 구조를 가지는 화합물을 구별할 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R2및 R4가 CONQ1Q2인 경우에, Q1및 Q2는 산소원자에 의해 선택적으로 인터럽트된 C2내지 C6알킬기인 것이 바람직하다.
그리고, 화학식 1의 화합물중에서, Q가 H인 화합물 및, 그 중에서 Z가 CH2또는 CH2CONH이고, Z'가 CONH, CONHCH2CONH 또는 NHCONH로부터 선택되는 기이며, Z"가 CONH 및 CONHCH2CONH인 화합물을 제공하는 것이 바람직하며, Z'''가 CONH 또는 CONHCH2CONH인 화합물도 바람직하다.
마지막으로, 특정 화합물의 다른 군은 p와 q가 1이고, Z가 CH2또는 CH2CONH이며, Z' 및 Z"가 CONH 및 CONHCH2CONH로부터 선택되며, R2및 R4가 CONQ1Q2이고, 여기에서 R1, R3및 R5가 Br 및 I에서 선택되는 것이 바람직한 화합물로 조성되어 있다.
다른 바람직한 화합물은 하기에서 (ⅰ) 내지 (ⅸ)로 정의되어 있다:
(ⅰ)p와 q가 0이고, 동일한 R2및 R4가 -CO-NQ1Q2이고, 각 -CO-NQ1Q2기는 6 내지 10개의 -OH기를 포함하는 화학식 1의 화합물의 킬레이트;
(ⅱ)p와 q가 0이고, R1, R3및 R5가 동일하며, Br 및 I로부터 선택되고, 동일한 R2및 R4가 -CO-NQ1Q2이고, 각 -CO-NQ1Q2기는 6 내지 10개의 -OH기를 포함하는 화학식 1의 화합물의 킬레이트;
(ⅲ)합 p+q가 0이 아니며, -CO-NQ1Q2기는 6 내지 10개의 -OH기를 포함하며, R2및 R4는 화학식 3의 구조를 가지지 않는 화학식 1의 화합물의 킬레이트. 상기 화합물중에서, p+q가 1 또는 2인 화합물이 보다 바람직함.
(ⅳ)합 p+q가 0이 아니며, R1, R3및 R5가 동일하고, Br 및 I로부터 선택되며, 동일한 R2및 R4가 -CO-NQ1Q2이고, R2및 R4는 각각 6 내지 10개의 -OH기를 포함하는 화학식 1의 화합물의 킬레이트. 상기 화합물중에서, p+q가 1 또는 2인 화합물이 보다 바람직함.
(ⅴ)Z가 CH2또는 CH2-CO-NH이며, Z'가 CO-NH, CO-NH-CH2-CO-NH 및 NH-CO-NH로부터 선택되며, Z"가 CO-NH 및 CO-NH-CH2-CO-NH로부터 선택되며, 동일한 R2및 R4는 -CO-NQ1Q2이고, R2및 R4가 각각 6 내지 10개의 -OH기를 포함하며, R1, R3및 R5가 동일하고, Br 및 I로부터 선택되는 화학식 1의 화합물의 킬레이트. 상기 화합물중에서, p+q가 1 또는 2인 화합물이 보다 바람직함.
(ⅵ)Z가 CH2또는 CH2-CO-NH이고, Z'가 CO-NH, CO-NH-CH2-CO-NH 또는 NH-CO-NH로부터 선택되는 기이며, Z"가 CO-NH 및 CO-NH-CH2-CO-NH로부터 선택되고, Z'''는 CO-NH 또는 CO-NH-CH2-CO-NH이며, 합 p+q는 1 또는 2인 화학식 1의 화합물의 킬레이트.
(ⅶ)R2및 R4가 CONQ1Q2이고, Q1과 Q2가 산소원자에 의해 선택적으로 인터럽트된 폴리히드록시화 C2내지 C6알킬기인 화학식 1의 화합물의 킬레이트.
(ⅷ)Z가 CH2또는 CH2-CO-NH이고, Z' 및 Z"가 CO-NH 및 CO-NH-CH2-CO-NH로부터 선택되며, p와 q는 1이며, R2및 R4가 CONQ1Q2인 화학식 1의 화합물의 킬레이트. 상기 화합물중에서, R2및 R4가 함께 6 내지 20개의 OH기를 포함하거나, 또는 R1, R3및 R5가 동일하고, Br 및 I로부터 선택되며, R2및 R4가 각각 6 내지 10개의 OH기를 포함하는 화합물을 제공하는 것이 바람직함.
(ⅸ)합 p+q가 0이고, R2및 R4는 화학식 3의 구조를 가지고, R1, R3및 R5는 동일하고, Br 및 I로부터 선택되는 화학식 1의 화합물의 킬레이트.
본 발명은 또한,
- 하기 화학식 4의 축합 거대고리를
구조식 R'OOC-CHX-(CH2)2-COOR'(여기에서, X는 이탈기, 가령 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬, 또는 (C1-C3)알칸설포네이트, 토실레이트 또는 트리플레이트기이며, R'는 H 또는 (C1-C3)알킬 또는 벤질임)의 화합물과 반응시키고, R'가 H 이외일때 에스테르 작용기를 가수분해하거나 또는 수소화하여 하기 화학식 5의 헥사산(hexaacid)을 얻는 단계,
- 염기와 함께, 대응 킬레이트 또는 그의 염중 하나를 얻기 위해 착화 금속의 염 또는 산화물을 헥사산과 반응시키는 단계,
- 및, 카르복시산 작용기를 활성화시키는 제제의 존재하에서 아민 RNH2(여기에서, R은 화학식 1에서와 같은 의미를 가짐)를 킬레이트와 반응시켜 화학식 1의 트리아미드를 얻는 단계로 구성된 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 5의 산 및 그의 금속 킬레이트, 특히 화학식 1의 생성물을 합성하는데 있어서 매개하는, NaOH와 같은 염기를 갖는 가돌리늄의 산 및 그의 염은 본 발명의 또다른 대상이다.
본 발명은 또한, M이 상자성 양이온을 나타낼때 자기공명 조영을 위한, M이 방사성원소를 나타낼때 핵의학을 위한, M이 X-선 흡수 중원자의 양이온일때 방사선학을 위한, 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기에서 상기 조성물은 경구투여 또는 비경구투여를 위해 통상적인 부형제 및 첨가제를 포함할수 있다.
마지막으로, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계 및 얻어진 연구영역을 자기공명에 의해, 신티그래피에 의해 또는 X-선을 사용하여 관찰하는 단계로 구성된 의료조영방법에 관한 것이다.
본 발명의 진단용 조성물은 화학식 1의 화합물과 함께, 첨가제, 가령 산화방지제, 완충제, 삼투몰농도 조절제, 안정화제, 칼슘, 마그네슘 또는 아연 염 또는, 적은 비율의 상기 양이온의 다른 킬레이트 또는 착화합물의 다른 킬레이트를 포함할 수 있다. 배합예는 일반적인 문헌과, 특히 Remington's for Pharmaceutical Science, 18th Edition (1990), Mack. Pub. Co.에 개시되어 있다.
단위 투여량은 조영제의 성질, 투여경로, 환자 및 특히 연구되는 질병의 성질에 따라 다를 것이다. 자기공명에 의한 관찰 및 정맥주사를 위해, 용액의 농도는 0.001 내지 0.5mol/ℓ일 것이며, 환경에 따라 0.001 내지 0.1millimol/kilo가 환자에게 투여될 것이다.
본 발명의 조영제는 뇌, 기관 가령 심장, 간 또는 신장 및 혈관계의 전체 또는 일부를 가시화하기 위해, 그리고 상기 영역의 관류를 연구하기 위해, 투과성, 종양성, 염증성 또는 허혈성 이상을 특징화하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 여러 합성단계는 같은 유형의 반응에 대한 문헌에 기술된 것과 유사한 조건하에서 실시된다.
화학식 4의 거대고리는 Inorg. Chem., 32, 5257-5265(1993)에 기술되어 있는 Richman 및 Atkins의 방법에 의해 제조될 수 있다.
질소원자는 무기염기 또는 유기염기, 가령 NaOH, Na2CO3또는 N(C2H5)3의 존재하에서, 알콜과 같은 극성 용매, 또는 바람직하게는 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매내 용액의 존재하에서 α-브로모글루타르산 에스테르의 작용에 의해 치환된다.
에스테르 작용기는 수성 또는 수성/알콜 매질에서 염기 또는 산의 작용에 의해 가수분해된다.
착화는 종래대로, 가령 US 5,554,748 또는 Helv. Chim. Acta, 69, 2067-2074 (1986)에 개시된 바대로 실시된다.
가돌리늄 킬레이트를 얻기 위해, GdCl3또는 Gd2O3은 5 내지 6.5의 pH에서 수용액내 화학식 5의 화합물과 반응될 수 있다. 화학식 5 또는 화학식 1의 화합물로부터 유도된 착화합물의 양이온은 두개의 착화합물의 비교안정도가 허용할때 특히 이온교환수지에 의해 교환될 수도 있다.
3개의 비대칭 탄소의 존재로 인한, 얻은 혼합물내 이성질체의 상대비율은 몇일동안 80℃ 이상의 온도에서 3의 영역내 pH를 갖는 킬레이트의 수용액을 유지함으로써 변형될 수 있다.
아미드화 반응은 수성 매질내에서, 선택적으로는 제3 용매, 가령 디옥산 또는 테트라히드로푸란의 존재하에서 활성화제, 가령 가용성 카르보디이미드에 의해 실시될 수 있으며, 가령 아민기를 운반하는 반응은 J. Org. Chem., 21, 439-441 (1956) 및 26, 2525-2528 (1961)에 기술되어 있으며, US 3,135,748에 개시되어 있으며, 또는 사차암모늄기를 운반하는 반응은 Org. Synth. V, 555-558에 기술되어 있으며, 이는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI) 및 1-시클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드 메토-p-톨루엔설포네이트에 관한 것이다. 또한, Bioconjugate Chem., 5, 565-576 (1994)에 기술된 바대로 N-히드록시설포숙신이미드에 의해 실시될 수 있거나, 또는 Tetrahedron Letters, 30, 1927-1930(1989)에 기술된 바대로 2-숙신이미도-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 및 유사물에 의해 실시될 수 있다.
다른 방법은 카르보디이미드, 가령 EDCI의 존재하에서 예를 들어, N-히드록시설포숙신이미드(NHS) 또는 히드록시벤조트리아졸(HOBT)을 무기 양이온, 가령 암모늄 또는 나트륨에 의한 염화에 의해 용해될 수 있는 킬레이트 V와 반응시킴으로써 중간물질 활성화 에스테르를 형성하는 단계로 구성된다.
2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ)에 의해, 반응은 수성/알코올 매질내에서 실시될 수 있다.
RNH2아민의 일부는 공지화합물이며; 나머지는 유사 방법에 의해, 바람직하게는 환경에 따라 Z, Z' 또는 Z"를 형성하기에 적당한 치환체 및 R1내지 R5기를 포함하는 페닐로부터 단계적으로 페닐핵을 부착시킴으로써 제조될 것이다.
Z가 CH2CONH, p=q=0, R1=R3=R5=할로겐 또는 H, 및 R2=R4=CONQ1Q2인 화합물을 제조하기 위해서는 특허 WO 96/09281 또는 WO 97/01359를 참고한다.
전구물질 아미노알콜 HNQ1Q2중 일부에 있어서, Q1및/또는 Q2는CH2(CHOH)n(CH2OCH2)r(CHOH)tCH2OH기(여기에서, t=0, r=0 또는 1 및 n=0 내지 4임)를 나타내며; 이들은
- EP-A-675105 또는 EP-A-558395에 개시된 바에 따라 얻은 이민을 환원시키기 전에 당이 반응되는, 일차 알킬아민 또는 아미노알콜로부터,
- 또는 촉매수소화에 의해 벤질기를 제거하기 전에, 당 및 선택적으로 히드록시화 C1-C6알킬 설페이트 또는 할로겐화물이 반응되는 벤질아민으로부터 제조될 수 있다.
반응되는 당의 구성에 따라 다른 입체이성질체가 얻어질 것이다.
r=1 및 n=t=0인 경우에, 아미노알콜은 2-아미노에톡시에탄올로부터 제조될 수 있으며, 이는 히드록실화 알킬 할로겐화물 또는 에폭시드 또는, 선택적으로 단당류와 같은 히드록실화 지방족 알데히드와 반응되어 이민을 형성하며, 계속해서 촉매적으로 또는 화학적으로 환원된다.
r=n=1인 경우에, 아미노알콜은 에폭시드와 적당한 일차 아미노알콜과의 반응에 의해 제조될 수 있으며, 상기 에폭시드는 J. Org. Chem., 26, 659-663(1961) 및 48, 888-890(1983)에 기술된 바에 따라 과산 또는 퍼옥시이미드산에 의해 대응 에틸렌화 유도체를 산화함으로써 얻어진다.
상기 방법에 의해 제조된 아미노알콜중에서, Q1=CH2(CHOH)4CH2OH 및 Q2=Q1또는 CH2(CHOH)CH2OH, Q1=CH2(CHOH)2CH2OH 및 Q2=CH2CHOHCH2O(CH2)2OH 또는 (CH2)2OCH2CHOHCH2OH, Q1=CH2(CHOH)3CH2OH 및 Q2=(CH2)2O(CH2)2OH인 아미노알콜을 언급할 수 있다.
p 및/또는 q가 0 이외인 경우에, Z" 브릿지는 환경에 따라, Z' 브릿지의 전후에서 두개의 페닐핵사이에서 형성될 것이다.
예를 들어, 하기 화학식 7의 디페닐 유도체 또는 그의 에스테르로부터 하기 화학식 6의 화합물이 제조될 수 있다.
(상기 화학식 6에서, Z는 결합이다)
(상기 화학식 7에서, Z'는 화학식 2에서와 같은 의미를 가진다)
Z'가 O인 화학식 7의 화합물은 Makromoleculare Chemie, 130, 103-144 (1969)에 기술되어 있으며, Z'가 NH인 화학식 7의 화합물은 Indian J. Chem., 13, 35-37 (1975)에 기술되어 있고, Z'가 CH2또는 CO인 화학식 7의 화합물은 J. Pharm. Sci., 55(3), 295-302 (1966)에 기술되어 있으며, Z'가 결합인 화학식 7의 화합물은 Synth. Comm., 24(22), 3307-3313 (1994)에 기술되어 있고, Z'가 S인 화학식 7의 화합물은 Il Farmaco, 44(7-8), 683-684 (1989)에 기술되어 있다.
다른 종류의 화학식 7의 화합물은 Synth. Communications, 25(18), 2877-2881 (1995)에 기술된 바에 따라, 유사한 방법에 의해 제조될 수 있는데; 가령, Z'가 HNCONH인 경우에 무수매질에서 O2NC6H4NCO를 H2NC6H4COOH와 반응시킴으로써, Z'가 NHCO 또는 CONH인 경우에 양성자성 용매, 가령 CH2Cl2, C6H5CH3또는 CH3CON(CH3)2내 용액에서 방향족 산 염화물을 적당한 아닐린과 반응시킴으로써, 또는 설폰산 염화물, 트리에틸아민 및 디메틸아미노피리딘의 존재하에서 방향족 산을 아닐린과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 7의 NO2기를 NH2로 환원시키는 것은 촉매의 존재하에서 또는 화학적으로 수소에 의해 공지방법으로 실시될 수 있다.
화학식 6에서 Z가 CH2-CONH인 경우, 산성 작용기가 활성화되고, NH2기가 보호되는 글리신은 화학식 6(Z는 결합임)의 화합물과, 또는 선택적으로 보호되는, Z'에 대한 전구물질 기를 운반하는 아닐린과 반응된다.
글리신은 카르바메이트 형태로, 특히 t-부틸 카르바메이트(Synthesis, 48, (1986)) 및 벤질 카르바메이트(Chem. Ber., 65, 1192 (1932)), 프탈이미드 형태(Tetrahedron Letters, 25, 20, 2093-2096 (1984))로, 벤질(Bull. Soc. Chim. Fr., 1012-1015 (1954)) 또는 N-알릴(Tetrahedron Letters, 22, 16, 1483-1486 (1981))에 의해 보호된다. (또한, Protectove Groups in Organic Synthesis, 315-349, T.W. Greene (John Wiley & Sons Inc.)를 참조한다). Z에 부착된 NH2에 대한 보호기는 보통, R기가 형성된 후에만 제거되며; 종래에는, 프탈이미도기는 히드라진의 작용에 의해 제거된 반면, 벤질옥시카르보닐 또는 벤질기는 촉매수소화에 의해 제거된다.
Z=CH2및 Z'=CONH 또는 CONHCH2CONH인 경우에, J. Org. Chem., 43, 2320-2325 (1978) 또는 Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 79, 688 (1960)에 기술된 바와 같이, NH2기가 카르바메이트 형태 또는 이미드 형태로 보호되는 4-아미노메틸벤조산은 치환된 벤조산, 에스테르화에 의해 인터럽트된 산 작용기와 반응될 수 있다.
Z가 (CH2)2NHCO인 경우에, RNH2는 과량의 에틸렌디아민을 선택적 보호되는 Z'에 대한 전구물질기 또는 R의 보다 완전한 프랙션을 운반하는 적당한 벤조산 에스테르와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
NH2를 보호하고, 펩티드 결합제에 의해, 또는 산 염화물 형태로 활성화한후, 화학식 6의 화합물은 탈보호후, RNH2를 제공하기 위해 R1내지 R5에 의해 적당하게 치환된, 말단 페닐핵에 의해 운반되는 Z"에 대한 전구물질기와 반응할 것이다.
RNH2아민을 제조하기 위한 조건은 하기의 실시예에서 더 잘 이해될 것이다. 상기 생성물, 가령 실시예의 생성물의 질량 스펙트럼(전기분무)은 예상구조에 대응한다.
화합물 A 및 A':
인 RNH2
화합물 A:
(a)α-D-갈락토스로부터의 1-데옥시-1-(2,3-디히드록시프로필)아미노-D-갈락티톨:
60℃에서 이민을 수소화하기 위해, 10% 목탄상 팔라듐 촉매 5g 및 물 40㎖을 넣기 전에, 3-아미노프로판디올 17g을 포함하는 메탄올 100㎖내에 D-갈락토스 35g을 용해시키고, 그 혼합물을 25℃에서 12시간동안 교반한다. 여과에 의해 상기 촉매를 제거하고, 그 혼합물을 85㎖로 농축한다. 약 35℃에서 농축액을 이소프로판올 30㎖에 첨가할때 침전에 의해 아미노알콜을 분리시킨다.
(b)5-아미노-2,4,6-트리브로모이소프탈산:
5-아미노이소프탈산 50g 및 37% 염산 55㎖의 수용액 300㎖에 브롬 156g을 천천히 첨가한다. 밤새 교반한후, 침전물을 분리시키기 전에 수성 이황화나트륨 용액을 첨가하여 과량의 브롬을 중화한다.
수율: 90%
(c)5-(프탈이미도아세트아미도)-2,4,6-트리브로모-이소프탈산:
10℃에서 200㎖ 디메틸아세트아미드내 N-프탈로일글리신 69g 용액에 염화티오닐 27㎖을 천천히 첨가하고, 2시간 교반한후 상기 얻은 산 100g을 약 15-20℃에서 첨가한다. 실온에서 밤새 둔후, 상기 혼합물을 온수 800㎖에 붓는다. 그후, 최종 생성물 140g을 분리시킨다.
(d)상기 이산의 염화물:
18℃에서 디옥산 300㎖ 및 디메틸포름아미드 50㎖내 이산 100g의 용액에 염화티오닐 70㎖을 천천히 첨가한다. 실온에서 3일간 교반한후 형성된 황색 침전물을 여과제거하고, 메틸 t-부틸 에테르에 의해 세척한다. 그후, 베이지색의 고체 70g을 얻었다.
(e)N,N'-비스(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리브로모-5-(프탈이미도-아세트아미도)이소프탈아미드:
60℃에서 Na2CO317g 및 염화이산 102g을 넣기 전에, 80℃에서 (a)에서 얻은 갈락티톨-유도성 아민 125g을 N-메틸피롤리돈 610㎖에 용해시킨다. 상기 온도에서 2시간후에, 반응혼합물을 실온으로 되돌리고, 그후 여과한다. 여과물을 이소프로판올 1.5ℓ에 넣고; 형성된 침전물을 물에 용해시키고, 이온-교환수지상에서 H+형태로 크로마토그래프 분리하여 출발 아민을 제거한다. 그후, 고체 생성물 136g을 얻었다.
(f)화합물 A:
70℃에서 N-메틸피롤리돈 520㎖ 및 물 175㎖내에 상기 프탈이미드 125g을 용해시키고, 90℃에서 2시간동안 상기 혼합물을 유지시키기 전에 히드라진 수화물 8㎖를 첨가한다. 계속해서 상기 혼합물을 약 20℃로 냉각하고, 에탄올 1.6ℓ에 붓는다. 이온-교환 수지를 통해 그의 수용액을 H+형태로 통과시킴으로써 형성된 침전물을 정제한다.
화합물 A':
(a')화합물 A를 제조하기 위한 단계 (a)와 같은 조건하에서 3-아미노프로판디올을 D-글루코스와 반응시킴으로써, 1-데옥시-1-(2,3-디히드록시프로필)아미노-D-글루시톨을 얻었다.
화합물 A'는 (a')에서 얻은 글루시톨-유도성 아민으로부터 화합물 A를 제조하기 위해 상기 기술된 단계 (b) 내지 (f)를 실시함으로써, 또는 하기 단계 (e')를 실시함으로써, 얻어질 수 있다.
(e')65℃에서, 화합물 A를 제조하는 상기 단계(d)에 기술된 염화이산 117g 및 트리에틸아민 32㎖을 첨가하기 전에, 90℃에서 디메틸아세트아미드 460㎖에 (a')에서 얻은 글루시톨-유도성 아민 95g을 용해시킨다. 55-60℃에서 4시간 30분후, 상기 반응혼합물을 실온으로 되돌리고, 여과한다. 50℃에서, 얻은 용액을 수성 히드라진 용액(물 115㎖내 11㎖)에 붓고; 80℃에서 3시간후에, 실온으로 되돌린 상기 혼합물을 N 수성 HCl 용액을 첨가함에 의해 pH 1로 산성화한다. 침전물을 분리제거하고, 상기 여과물을 교반하면서 에탄올 3ℓ에 붓는다. 형성된 침전물을 건조시키고, 디아여과에 의해 정제하여 저질량의 분자를 대부분 제거하고, 얻은 용액을 음이온-교환수지 및 양이온-교환수지상에서 크로마토그래프 분석한다. 수율60%.
최종 아민은 동결건조시킬 수 있다.
용리액 2에 의한 컬럼 2상에서 HPLC 분석: 수중 CF3COOH(pH 3.3)/CH3CN
화합물 B:
인 RNH2
(a)4-프탈이미도메틸벤조산:
4-아미노메틸벤조산 10g, 카르브에톡시프탈이미드 14.5g, 트리에틸아민 9.2㎖ 및 테트라히드로푸란 140㎖의 혼합물을 환류온도에서 72시간동안 유지한다. 형성된 침전물을 실온에서 분리하고; 수성 산성용액에 의해 세척하고 건조시킨후, 생성물 14.5g을 얻었다. M.p.=264℃.
(b)상기 산의 염화물:
트리카프릴일메틸암모늄 염화물(Aliquat(상표명) 336) 1g 및 염화티오닐 5.3㎖를 디옥산 55㎖내 산 13.5g의 용액에 첨가한다. 80℃에서 12시간동안 교반한후, 그 혼합물을 농축건조시키고, 남은 고체를 디이소프로필 에테르에 의해 세척한다. w=14g.
(c)2,4,6-트리브로모-5-(프탈이미도메틸-벤즈아미도)이소프탈산:
산 염화물 14g 및 5-아미노-2,4,6-트리브로모이소프탈산 15g을 N-메틸피롤리돈 50㎖에 용해시키고, 그 혼합물을 100℃에서 수시간동안 유지한다. 약 20℃에서 상기 용액을 물 300㎖에 붓고, 형성된 침전물을 이소프로판올로부터 재결정화하여 최종 생성물 5.5g을 얻는다.
HPLC(고해상도 액체 크로마토그래피): 컬럼 제1호: Symmetry(상표명) C18; 100Å; 5㎛; l=25㎝; d=4.6㎜(Waters).
용리액 제1호: 수중 CH3COONH4(0.005M)/CH3CN.
구배: 15분간 80% 내지 20%(v/v); 유속 1㎖/분;
tr=4.5분.
(d)상기 산의 염화물:
5℃ 이하의 온도를 유지하면서 디옥산 40㎖내 산 5.5g의 용액에 디메틸포름아미드 5.6㎖ 및 염화티오닐 9㎖를 첨가한다. 30분후, 그 혼합물을 물 150㎖내에 붓고, 형성된 침전물을 분리한다. w=4.6g.
(e)화합물 B:
65℃에서 N-메틸피롤리돈 15㎖내 아미노알콜 1-데옥시-1-(2,3-디히드록시프로필)아미노-D-갈락티톨 4g의 용액에 산 염화물 2.3g을 첨가한다. 3시간 30분후, 물 4㎖를 첨가하고, 히드라진 수화물 0.3㎖를 첨가하기 전에 그 혼합물을 90℃로 한다. 90℃에서 2시간후, 실온에서 상기 용액을 에탄올 80㎖에 붓는다. 분리된 침전물을 물 10㎖에 용해시키고, Amberlite(상표명) 종류의 OH-형태의 음이온 수지를 통한, IMAC(상표명) 종류의 H+형태의 양이온 수지를 통한, 및 OH-음이온 수지를 통한 크로마토그래피에 의해 pH 1에서 그 용액을 정제한다. 아민 2g을 얻었다.
HPLC: 컬럼 제2호: LiChrospher(상표명); 100 RP18; 5㎛; l=25㎝; d=4㎜(Merck(상표명)).
용리액 제2호: 수중 CF3COOH pH 3.3/CH3CN.
구배: 25분간 98% 내지 77%(v/v); 유속 1㎖/분;
tr: 18 내지 22분.
화합물 C:
인 RNH2
N-메틸피롤리돈 30㎖내 디소르비틸아민 5.5g의 용액에 65℃에서 상기 단계 (d)에 따라 제조된 산 염화물 2.3g을 첨가한다. 65℃에서 4시간후, 물 8㎖를 첨가하고, 90℃에서 히드라진 수화물 0.3㎖를 첨가하고; 상기 온도에서 2시간후에 약 20℃의 반응혼합물을 물 130㎖에 붓는다. 형성된 침전물을 에탄올로 세척하고, 그후 물 10㎖에 재용해시키고, 그 용액을 pH 1.5로 한후, 음이온 및 양이온 수지를 통한 크로마토그래피에 의해 정제한다. 그후, 아민 1.7g을 얻었다.
HPLC: 컬럼 제2호; 용리액 제2호;
tr: 18분.
화합물 D:
인 RNH2
(a)N,N'-[비스(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)]-2,4,6-트리브로모-5-(글리실아미노)이소프탈아미드:
1. 80℃에서 N-메틸피롤리돈 60㎖에 디소르비틸아민 15g을 용해시키고, 60℃에서 이 혼합물에 건조 탄산나트륨 1.6g을 첨가한후, 5-(프탈이미도아세트아미도)-2,4,6-트리브로모이소프탈산 염화물 9.6g을 첨가한다. 상기 온도에서 1시간 및 실온에서 16시간 교반한후, 침전물을 제거하고, 용액을 이소프로판올 160㎖에 붓는다. 분리된 침전물의 중량은 20g이었다.
2. 히드라진첨가분해반응(Hydrazinolysis):
70℃에서 물 40㎖에 상기 생성물 20g 및 히드라진 수화물 1.7㎖을 첨가한다. 3시간동안 교반한후, 실온에서 6N 염산을 첨가함으로써 상기 혼합물을 pH 4로 산성화한다. 형성된 침전물을 제거하고, 그 여과물을 1N 수성 NaOH 용액 첨가에 의해 중화한다. 과량의 히드라진을 역삼투법으로 제거한다. 잔류액을 강한 양이온 수지 1㎖로 처리하고 그후 약한 음이온 수지 6.5㎖로 처리한다.
그후, H+형태의 강한 양이온 수지에 부착함으로써, 최종생성물을 용액으로부터 추출하고, 수성 NaCl 희석액(0.1M)으로 용리한다. w=8g.
HPLC: 컬럼 제2호; 용리액 제3호;
구배: 수중 CF3COOH(pH 3.4)/CH3CN 95% 내지 50%(v/v), 50분간; 유속 1㎖/분;
tr: 7분.
(b)4-[4-니트로벤즈아미도]벤조산:
25℃ 이하의 온도를 유지하면서 4-아미노벤조산 7.4g 및 디메틸아세트아미드 36㎖에 4-니트로벤조산 염화물 10g을 천천히 첨가한다. 24시간 교반한후, 염화메틸렌 50㎖를 10℃에서 첨가하여 원하는 생성물을 침전시킨다. 물로 세척하고, 건조시킨후, 생성물 14.5g을 분리한다.
(c)4-[4-아미노벤즈아미도]벤조산:
1N 수성 NaOH 용액 24㎖ 및 목탄상 팔라듐(10%) 1.4g을 첨가한, 물 180㎖내 상기 산 13.6g의 현탁액에 4시간동안 0.6㎫의 수압을 가했다.
촉매를 제거하기 위해, Celite(상표명)를 통해 여과하기 전에 최종 현탁액의 pH를 약 10으로 한다. pH 5.3으로 여과물을 산성화하는 동안 형성된 침전물을 분리하고, 건조시킨다.
w=10.6g; M.p.>260℃.
(d)4-[4-(프탈이미도아세트아미도)벤즈아미도]벤조산:
10℃에서 디메틸아세트아미드 40㎖내 프탈이미도아세트산 9g의 용액에 염화티오닐 3.2㎖를 적하첨가하고, 3시간동안 교반한후 이미 얻어진 아미노산 10.5g을 20℃ 이하의 온도에서 첨가한다.
12시간동안 교반한후, 상기 혼합물을 물 400㎖에 붓고, 분리된 침전물을 온수로 세척한다. 건조후 중량은 18g이었다. M.p.>260℃.
(e)상기 산의 염화물:
디옥산 50㎖ 및 디메틸포름아미드 1㎖내에 현탁한 산 10g에 염화티오닐 2.5㎖을 첨가하고, 그 혼합물을 50℃에서 5시간동안 교반한다. 디이소프로필 에테르 1부피를 첨가한후, 침전물 10g을 분리한다.
상기 산을 또한, 촉매로서 트리카프릴일메틸암모늄 염화물과 함께 톨루엔내에 현탁될 수 있다.
(f)N,N'-비스(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)-2,4,6-트리브로모-5-(4-[4-(프탈이미도아세트아미도)-벤즈아미도]벤조일글리실아미노)이소프탈아미드:
N,N'-비스(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)-2,4,6-트리브로모-5-(글리실아미노)이소프탈아미드 5g를 갖는 산 염화물 2.25g 및 디메틸아세트아미드 25㎖ 또는 N-메틸피롤리돈 25㎖내 트리에틸아민 0.7㎖의 용액을 12시간동안 교반하고, 에탄올 60㎖에 붓는다. 침전물 6.2g을 분리한다.
HPLC: 컬럼 제2호; 용리액 제3호;
tr=27-35분(이성질체 혼합물).
(g)히드라진첨가분해반응:
80℃에서 물 10㎖내 히드라진 수화물 0.6㎖ 용액을 디메틸아세트아미드 40㎖내 상기 프탈이미드 10g의 용액에 첨가한다. 상기 온도에서 3시간동안 교반한후, 냉각된 혼합물을 에탄올 125㎖에 붓는다. 침전물 9g을 분리하고, 강한 음이온(OH-) 수지 및 약한 양이온(H+) 수지에 의해 수용액을 처리함으로써 그 생성물을 정제한다.
w=8g.
수성 에탄올로부터 최종 침전하기 전에, 한외여과에 의해 침전된 프탈로히드라지드를 분리하고, 용매 및 저질량 분자를 제거하기 위해, 상기 반응혼합물을 산성화할 수 있다.
HPLC: 컬럼 제2호; 용리액 제3호, 1㎖/분에서 이소크래틱(isochratic) 용리액내 90/10(v/v);
tr=28-35분.
화합물 E:
인 RNH2
(a)5-(4-니트로벤즈아미도)-2,4,6-트리브로모이소프탈산:
디옥산 400㎖내 5-아미노-2,4,6-트리브로모이소프탈산 75g 및 파라-니트로벤조산 염화물 50g을 환류온도에서 18시간동안 유지한다. 냉각후, 침전물을 여과제거하고, 디옥산 50㎖로 세척한후 건조시킨다.
w=115g.
(b)5-(4-아미노벤즈아미도)-2,4,6-트리브로모이소프탈산:
156Pt(Johnson Matthey) 종류의 존재하에 5×105Pa의 압력하에서 7시간동안 5N 수성 NaOH 용액을 첨가하고, 수소화함으로써, 물 600㎖내 상기 니트로 유도체 180g의 용액을 pH 6으로 한다. 여과에 의해 촉매를 분리제거하고, 감압하에 물을 증발시킨다. w=80g.
HPLC: 컬럼 제2호; 용리액 제4호; 메탄올과 함께 수중 CF3COOH(pH 2.8)(99/1, v/v); 유속 1㎖/분;
tr= 3.6분(니트로 유도체에 대해 18.8분)
(c)5-(4-[4-(프탈이미도메틸)벤즈아미도)-벤즈아미도)-2,4,6-트리브로모이소프탈산:
테트라히드로푸란 140㎖내 트리에틸아민 9.2㎖, N-카르브에톡시프탈이미드 14.5g 및 4-아미노메틸벤조산 10g의 혼합물을 환류온도에서 72시간동안 유지한다. 실온에서 반응혼합물로부터 여과에 의해 분리된 침전물을 디에틸 에테르 및 1N 수성 염산용액으로 세척한다. 고체 14.5g을 얻고, 그중 12.2g을 10℃에서 N,N-디메틸아세트아미드 90㎖ 및 염화티오닐 3.5㎖에 용해시키고; 3시간동안 교반한후, 상기 단계에서 얻은 아닐린 23.4g을 혼합물에 첨가하고, 물 900㎖에 붓기 전에 그 혼합물을 밤새 교반한다. 물로 세척한 분리된 침전물을 디옥산 200㎖로부터 재결정화한다.
w=30g.
HPLC: 컬럼 제2호; 용리액 H2O내 CF3COOH(0.1M)/CH3CN(90/10, v/v), 20분후 구배 30분간 40/60 이하; 유속 1㎖/분;
tr=26 내지 29분.
(d)산 염화물:
디메틸포름아미드 26㎖로 구성된 디옥산 150㎖내에 상기 단계에서 얻은 이소프탈산 유도체 30.3g을 용해시키고, 염화티오닐 42㎖를 5℃에서 적상첨가한다. 0℃에서 30분후, 상기 혼합물을 물 500㎖에 붓고, 형성된 침전물을 여과제거하고, 물과 디이소프로필 에테르로 세척한다.
건조후 w=26g.
(e)N,N'-비스(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리브로모-5-[4-(4-아미노-메틸벤즈아미도)벤즈아미도]이소프탈아미드:
1. 60℃에서 N-메틸피롤리돈 100㎖내 1-데옥시-1-(2,3-디히드록시프로필)아미노-D-갈락티톨 15g의 용액에 산 염화물 10g을 첨가한다. 상기 온도에서 4시간동안 교반한후, 실온으로 되돌린 그 혼합물을 이소프로판올 1ℓ에 붓는다. 형성된 침전물을 분리하고 건조한다.
HPLC: 컬럼 제2호; 용리액 제5호: H2O내 CH3COONH4(0.01M)/CH3CN; 20분간 구배 85% 내지 50%(v/v); 유속 1㎖/분;
tr=16분.
2. 프탈이미드기 제거
80℃에서 N,N-디메틸아세트아미드 80㎖내에 상기 고체 20.4g을 교반하면서 첨가하고, 물 20㎖내 히드라진 수화물 1.6㎖를 첨가한다. 상기 온도에서 3시간후, 반응혼합물을 실온에서 에탄올 1ℓ에 붓는다. 형성된 침전물을 분리하고, 건조시키고, 물 40㎖내에 용해한다. 6N 수성 HCl 용액 약 2㎖를 0℃에서 첨가하여 pH를 2로 낮추고; 그 혼합물을 Celite(상표명를 통해 여과한후, 이온-교환 수지(음이온성 Amberlite(상표명) 및 양이온성 IMAC(상표명))를 통해 통과시킴으로써 정제한다. 원하는 생성물 6g을 얻었다.
HPLC: 컬럼 제2호; 용리액 제5호
tr=24 내지 29분.
화합물 F:
인 RNH2
(a)120℃에서 디메틸아세트아미드 300㎖내에 1-디옥시-1-(2,3-디히드록시프로필)아미노-D-갈락티톨 50g을 용해하고, 80℃에서 5-(프탈이미도아세트아미도)-2,4,6-트리이오도이소프탈산 염화물(US 4,283,381에 따라 제조됨) 38g 및 트리에틸아민 17㎖를 신속하게 첨가한다. 80℃에서 5시간동안 교반한후, 그 혼합물을 실온에서 여과하고, 여과물을 이소프로필 알콜 800㎖에 첨가하고, 침전물을 분리 및 건조시켰다.
상기 침전물의 수용액을 H+수지를 통해 크로마토그래피함으로써 과량의 출발 아미노알콜을 제거한다.
프탈이미드기를 수성 매질내에서 히드라진첨가분해반응시켜, N,N'-비스 (2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리이오도-5-(글리실아미노)이소프탈이미드를 생성한다.
(b)디메틸아세트아미드 200㎖내 용액내 (a)에서 얻은 아민 70g에 5-(프탈이미도아세트아미도)-2,4,6-트리이오도이소프탈산 염화물 23g 및 트리에틸아민 12㎖를 첨가한다. 실온에서 24시간동안 교반한후, 반응혼합물을 이소프로필 알콜 1500㎖에 붓고, 형성된 침전물을 분리한다.
pH 5의 물 160㎖내 용액에서 얻은 조 프탈이미드를 Amberlite(상표명) XAD 16 수지 650g을 통해 크로마토그래피분석하며, 용리는 물/메탄올(65/35 v/v) 혼합물로 실시한다.
프탈이미드의 아미노기를 히드라진첨가분해반응에 의해 탈보호하고; 프탈이미드 57g을 80℃에서 물 200㎖내 NH2-NH23㎖로 처리하고; 3시간후 프탈로히드라지드를 pH 1에서 침전시키고, 여과물을 증발시켜 오일을 제공하고, 이는 에탄올로부터 침전시킴으로써 정제하고, 음이온성-교환 수지(약염기성 Amberlite(상표명)) 및 양이온성-교환 수지(Rohm & Haas제 IMAC HPIII)를 통해 크로마토그래프 분석한다.
분석 HPLC: 컬럼 제2호; 용리액 제8호: H2O/CH3CN; 45분간 95% 내지 80% 구배.
tr= 33분 내지 49분.
같은 조건하에서, (a)에서 얻은 아민은 tr=6 내지 16분으로 정의됨.
화합물 F의 이성질체의 다른 혼합물은 1-디옥시-1-(2,3-디히드록시프로필)아미노-D-글루시톨에 상기 과정을 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
분석 HPLC: 컬럼 제2호; 용리액 제8호
(a)단계에서 얻은 생성물: tr= 7분 내지 24분
최종 생성물: tr= 30분 내지 40분
하기에서는, 본 발명의 특정 킬레이트의 제법이 상술의 방법으로 기술되어 있다.
실시예 1
3,6,9,15-테트라아자비시클로[9.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔-3,6,9-트리(α-글루타르산)(화학식 5) 및 가돌리늄 착화합물:
1. 이종고리 3,6,9,15-테트라아자비시클로[9.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔 20g을 아세토니트릴 570㎖에 용해시키고, 80℃에서 Na2CO334g 및 아세토니트릴 110㎖ 용액내 메틸 α-브로모글루타레이트 77g을 천천히 첨가한다. 그의 환류온도에서 24시간후에, 상기 혼합물을 약 20℃에서 여과하고, 그 여과물을 건조시킨다. 잔류 고체를 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트/헵탄(6/4, v/v) 혼합물에 의해 용리를 실시한다. w=25g.
2. 가수분해:
메탄올 15㎖내 상기 단계에서 얻은 생성물 5.8g의 용액에 5N 수성 NaOH 용액 42㎖를 첨가하여 70℃에서 3일간 유지한다. 물 100㎖를 첨가하고, 양이온 수지(H+)를 첨가함으로써 용액의 pH를 6.5로 하였으며, 여과후 상기 용액을 음이온 수지(OH-)와 접촉시킨다. 생성물을 아세트산/물(50/50, v/v) 혼합물과 함께 수지로부터 방출시킨다.
HPLC: 컬럼 제2호; 용리액 제6호: H2O내 H2SO4(0.037N)/CH3CN; 50분간 구배 100% 내지 20%(v/v); 유속 1㎖/분;
tr=12.5 내지 13.5분(피크 여러개).
3. 착화:
산 3g 및 GdCl31.9g을 물 54㎖에 용해시킨다. 그 혼합물을 55℃로 하고, N 수성 NaOH 용액을 첨가함으로써 pH를 5로 한다. 60℃에서 3시간후, 그 혼합물을약 20℃에서 여과하고, 그후 에탄올 100㎖에 부은다. 착화물의 나트륨염을 분리하여 70%의 수율을 얻는다.
HPLC: 컬럼 제2호; 용리액 제6호;
tr=15 내지 16분(피크 여러개).
실시예 2
인 화학식 1의 화합물
실시예 1에서 얻은 착화합물 0.5g과 아민 RNH23.15g을 물 10㎖에 첨가한다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDCI) 2당량을 첨가하기 전에 수성 NaOH 용액(0.1N)을 첨가함으로써 pH를 6으로 한다. 40℃에서 3시간후, 상기 혼합물을 에탄올 100㎖에 붓고, 침전물을 분리한다.
폴리에테르설폰막을 통해 그의 수용액을 한외여과함으로써 3Kdaltons의 컷오프 임계값으로 정제를 실시하고, 실란화 실리카의 컬럼, Merck제 LiChroprep(상표명)(RP2 및 RP18(50/50) 참고혼합물)상에서 크로마토그래피 분석하고, 물/CH3CN 혼합물(구배 98% 내지 95%)에 의해 용리를 실시한다.
w=0.8g
HPLC: 컬럼 제2호; 용리액 제7호: H2O/CH3CN;
20분간 구배 98% 내지 70%(v/v); 유속 1㎖/분;
tr=10분.
실시예 3
인 화학식 1의 화합물
A)갈락토스 유도체:
실시예 1에서 얻은 착화합물 1.8g 및 화합물 A 8.3g을 물 100㎖에 용해시킨다. N 수성 HCl 용액을 첨가함으로써 pH를 6으로 한후, EDCI 2.7g 및 N-히드록시숙시미드-3-설폰산(NHS)의 나트륨염 150㎎을 첨가한다. 2시간동안 교반한후, 상기 용액을 에탄올 300㎖에 붓고, 형성된 침전물을 분리한다. LiChrospher(상표명) C18, 100Å, 12㎛(Merck)상에서 제조식 고압 액체크로마토그래피에 의해, 또는 한외여과에 의해 정제될 수 있다.
분석용 HPLC: 컬럼 제2호; 용리액 제7호;
tr=12분.
A')글루코스 유도체:
A에서와 같은 동작조건하에서 화합물 A'를 실시예 1에서 얻은 착화합물과 반응시킴으로써, 화학식 1의 대응하는 조화합물을 얻는다. Purospher(상표명) RP18 컬럼상 크로마토그래피에 의해 후자를 정제할 수 있으며, 용리는 H2O/CH3CN 혼합물에 의해 실시한다.
최종 수율: 40%
실시예 4
인 화학식 1의 화합물
실시예 1에 따라 얻은 착화합물 2.5g 및 화합물 B 11g를 물 60㎖에 용해시키고; pH 6이 얻어질때까지 1N 수성 HCl 용액을 첨가한후, 히드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT) 0.5g 및 EDCI 2.3g을 첨가한다. N 수성 NaOH 용액을 첨가함으로써 pH를 6으로 주기적으로 되돌리면서 상기 반응혼합물을 약 20℃에서 4시간동안 교반한다. 상기 용액을 에탄올 500㎖에 붓고, 분리된 침전물을 건조시킨다.
w=11.7g.
LiChrospher(상표명) C18 컬럼(10㎛; l=25㎝; d=50㎜)(Merck)상 압력하에 제조식 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하고, 95% 내지 90%의 구배를 갖는 물/아세토니트릴 혼합물에 의해 20분간, 그리고 85%에 의해 25분간 용리를 실시하며; 유속은 80㎖/분이다.
수율=45%.
분석용 HPLC: 컬럼 제2호; 용리액 제8호:H2O/CH3CN; 45분간 95% 내지 80%;
tr=31분
실시예 5
화합물 C외에, 실시예 4에 기술된 방법에 따라인 화학식 1의 화합물을 제조한다.
분석용 HPLC: 컬럼 제2호; 용리액 제8호.
보유시간 25 내지 29분.
실시예 6
인 화학식 1의 화합물
실시예 1의 착화물 1.6g 및 아민 E 7g을 물 40㎖에 용해한다. HOBT 0.3g 및 EDCI 1.5g을 pH 6에서 첨가하고, 아세톤 30㎖를 첨가한다. 약 6의 pH를 유지하면서 상기 혼합물을 4시간동안 교반한다. 에탄올 450㎖내에 상기 용액을 부음으로써 얻은 침전물을 Purospher(상표명) 컬럼(l=250㎜; d=40㎜; RP18; 10㎛;120Å)(Merck)상 압력하에 고압 제조식 크로마토그래피에 의해 정제하고, 물/아세토니트릴 혼합물에 의해 (5분간 95% 내지 80%의 구배) 용리를 실시하며; 유속은 80㎖/분이다.
분석용 HPLC: 컬럼 제3호; Purospher(상표명); RP18 말단-캡화; 5㎛; l=250㎜; d=4㎜(Merck); 용리액 제7호: 20분후 10분간(v/v) 구배 85% 내지 70%;
tr=29분
실시예 7
인 화학식 1의 화합물
상기 생성물은 아민 D에 상기 실시예에서 기술된 방법을 적용시킴으로써 제조한다.
분석용 HPLC: 컬럼 제4호: Zorbax(상표명) 3005B-C18; l=250㎜, d=4㎜, Hewlett Packard(상표명);
용리액 제1호; 60분간 구배 90% 내지 82%;
tr=42 내지 49분.
실시예 8
인 화학식 1의 화합물
상기 생성물은 상기 실시예의 조건과 유사한 아미드화 조건을 사용하여 제조한다.
분석용 HPLC: 컬럼 제2호
용리액 제7호, 40분간 구배 98% 내지 85%;
tr=24분
실시예 9
인 화학식 1의 화합물
분석용 HPLC: 컬럼 제2호; 용리액: 95/5(v/v)의 H2O/CH3CN 및 20분후 구배를10분간 85/15에 도달시킴; 유속=1㎖/분.
tr=26분.
실시예 10
인 화학식 1의 화합물은 화합물 F를 실시예 1의 착화합물과 반응시킴으로써 제조한다:
착화합물 1g 및 아민 F 12g을 물 200㎖에 용해하고, 6N 수성 HCl 용액을 첨가함으로써 pH를 6으로 한다. EDCI 0.1g 및 HOBT 0.25g을 첨가하고; 그 혼합물을 48시간동안 교반하고, 2% 수성 NaHCO3용액을 첨가함으로써 pH를 6으로 되돌렸다. 에탄올 10부피에 상기 혼합물을 첨가함으로써 최종 조 생성물을 분리하고, Purospher(상표명) RP18, 10㎛, 120Å 컬럼(Merck)상 제조식 크로마토그래피에 의해 정제하고, H2O/CH3CN 혼합물에 의해 용리를 실시한다. 수율: 30%.
분석용 HPLC: 컬럼 제2호; 용리액 제8호.
tr=12분.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 1의 화합물의 금속 킬레이트.
    (화학식 1)
    (상기 화학식 1에서, R은 하기 화학식 2의 구조를 가진다:
    (화학식 2)
    (상기 화학식 2에서,
    Z는 CH2, CH2-CO-NH 또는 (CH2)2-NH-CO기로 구성된 그룹으로부터 선택된 기 또는 결합이며,
    Z'는 O, S, NQ, CH2, CO, CO-NQ, NQ-CO, NQ-CO-NQ 및 CO-NQ-CH2-CO-NQ 라디칼로 구성된 그룹으로부터 선택되는 라디칼 또는 결합이고,
    Z''는 CO-NQ, NQ-CO 또는 CO-NQ-CH2-CO-NQ기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 라디칼 또는 결합이고,
    p 및 q는 합이 0 내지 3인 정수이며,
    R1, R2, R3, R4및 R5는 서로 독립적으로 H, Br, Cl, I, CO-NQ1Q2및 NQ1-CO-Q2기로부터 선택되며, 같거나 다른 Q1및 Q2는 하나 또는 그 이상의 산소원자에 의해 선택적으로 인터럽트된 (C1-C6)알킬 또는 H이며, R1내지 R5기중 적어도 하나는 아미도기이거나, 또는 R1, R3및 R5는 각각 H, Br, Cl 또는 I이며, 및
    동일한 R2및 R4는 하기 화학식 3의 구조를 가진다:
    (화학식 3)
    (상기 화학식 3에서,
    Z'''는 CO-NQ, CO-NQ-CH2-CO-NQ, CO-NQ-CH2, CO-NQ-(CH2)2-NQ-CO 및 NQ-CO-NQ기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 기이며, 같거나 다른 R'1, R'3및 R'5는 H, Br, Cl 또는 I이며, 같거나 다른 Q'1및 Q'2는 하나 또는 그 이상의 산소원자에 의해 선택적으로 인터럽트된 (C1-C6)알킬 또는 H이다)
    Q는 H 또는 (C1-C4)알킬이고, 상기 알킬기는 선택적으로 모노히드록시화 또는 폴리히드록시화된다))
  2. 제 1 항에 있어서,
    p 및 q는 0이고, R2및 R4는 CO-NQ1Q2인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 금속 킬레이트.
  3. 제 1 항에 있어서,
    p+q는 0이 아니고, R2및 R4는 화학식 3의 구조를 가지지 않는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 금속 킬레이트.
  4. 제 1 항에 있어서,
    p+q는 1 또는 2이며, R2및 R4는 화학식 3의 구조를 가지지 않는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 금속 킬레이트.
  5. 제 1 항에 있어서,
    같은 페닐고리상의 R1내지 R5기는 6 내지 20개의 OH를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 금속 킬레이트.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    CONQ1Q2기 또는 특정 CONQ'1Q'2기는 존재시에 6 내지 10개의 OH를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 금속 킬레이트.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R3및 R5가 동일하고 Br 및 I로부터 선택되며, 존재시에 R1', R3' 및 R5'가 동일하고, Br 및 I로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 금속 킬레이트.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 CH2또는 CH2-CO-NH이고, Z'는 CO-NH, CO-NH-CH2-CO-NH, NH-CO-NH로부터 선택되며, Z"는 CO-NH 및 CO-NH-CH2-CO-NH로부터 선택되고, Z'''는 존재시에 CO-NH 또는 CO-NH-CH2-CO-NH인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 금속 킬레이트.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2및 R4는 CONQ1Q2를 나타내며, Q1및 Q2는 C2-C6알킬기이며, 선택적으로 산소원자에 의해 인터럽트되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 금속 킬레이트.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 CH2또는 CH2CONH이고, Z' 및 Z"는 CO-NH 및 CO-NH-CH2-CO-NH로부터 선택되며, p 및 q는 1이고, R2및 R4는 CONQ1Q2인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 금속 킬레이트.
  11. 제 1 항에 있어서,
    p=q=0; Z=CH2CONH; R1=R3=R5=Br; R2=R4=CON(CH2(CHOCH)4CH2OH)2또는인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 금속 킬레이트.
  12. 제 1 항에 있어서,
    p=1,2; q=0; Z=CH2; Z'=CONH; R1=R3=R5=Br; R2=R4=CON(CH2(CHOH)4CH2OH)2또는인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 금속 킬레이트.
  13. 제 1 항에 있어서,
    p=q=1; Z=CH2CONH; Z'=CONH; Z"=CONH-CH2CONH; R1=R3=R5=Br; R2=R4=CON(CH2(CHOH)4CH2OH)2인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 금속 킬레이트.
  14. 제 1 항에 있어서,
    p=q=0; Z=CH2CONH; R1=R3=R5=Br;
    ;Q'1=Q'2=CH2(CHOH)4CH2OH 또는 Q'1=CH2(CHOH)4CH2OH 및 Q'2=CH2-CHOH-CH2OH인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 금속 킬레이트.
  15. 제 1 항에 있어서,
    p와 q는 0이고, R2및 R4는 화학식 3의 구조를 가지며, R1, R3및 R5는 동일하고, Br 및 I로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 금속 킬레이트.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Gd3+또는 Mn2+를 갖는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 금속 킬레이트.
  17. 하기 구조식의 화합물의 금속 킬레이트 및, 유기 또는 무기염기를 갖는 그의 염.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 금속은 Gd인 것을 특징으로 하는 금속 킬레이트.
  19. - 구조식의 거대고리를 구조식 R'OOC-CHX-(CH2)2-COOR'(여기에서, X는 이탈기이며, R'는 H 또는 (C1-C3)알킬임)의 화합물과 반응시키고, R'가 H 이외일때 에스테르기를 가수분해하는 단계,
    - 금속염 또는 산화물과 반응시켜서 결과 생성물의 킬레이트 또는 염기를 갖는 그의 염중 하나를 얻는 단계, 및
    - 카르복시산기를 활성화시키기 위한 제제의 존재하에서 킬레이트를 아민 RNH2와 반응시키는 단계를 포함하는 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  20. 약학적으로 수용가능한 담체 및 선택적으로 통상의 배합물 첨가제를 갖는 제 1 항 내지 제 16 항에 따른 킬레이트를 포함하는 진단용 조영을 위한 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 가돌리늄 킬레이트를 포함하는 핵자기공명 조영을 위한 조성물.
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