KR20020009532A - 류코트리엔 합성 억제용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 류코트리엔 합성 억제용 조성물에 관한 것으로, 하기 화학식 1의 이미다졸 화합물은 류코트리엔 합성에 관련된 5-리폭시게나제의 핵막으로 이동을 저해하여 류코트리엔의 합성을 억제하는 효과가 있으므로 류코트리엔과 관련된 질병, 즉 천식, 만성 기관지염 및 관련 폐쇄성 기도 질환, 알러지 및 알러지성 질환, 관절염 또는 염증성 질환, 통증, 피부 장애. 예를 들면, 건선, 과민성 습진 등, 심장혈관 장애, 예를 들면, 앙기나,심근 허혈, 고혈압, 혈소판 응결 등, 면역학적 또는 화학적(사이클로스포린) 병인에 의해 유도되는 허혈로부터 발생하는 신부전증등의 질환의 치료 또는 예방용 조성물로 유용하게 사용될 수 있는 뛰어난 효과가 있다.
Description
본 발명은 류코트리엔 합성 억제용 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 p38 MAP 키나제의 제해제로 알려진 하기 화학구조를 가진 이미다졸 화합물이 5-리폭시게나제의 핵막으로 이동을 억제함으로써 류코트리엔의 합성을 억제하여 류코트리엔에 의해서 유발되는 질병을 치료 또는 예방을 하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식1]
류코트리엔(Leucotriene)은 아라키돈산으로부터 생체계에서 생성되는 국소 작용성 호르몬 그룹을 구성한다. 중요한 류코트리엔은 류코트리엔 B4(LTB4), 류코트리엔 C4(LTC4), 류코트리엔 D4(LTD4) 및 류코트리엔 E4(LTE4)이다. 이들 류코트리엔의 생합성은 효소 5-리폭시게나아제가 아라키돈산에 대하여 작용하여 류코트리엔 A4 (LTA4)로서 알려진 에폭사이드를 생성시킴으로써 시작되며, 이것은 연속적인 효소반응 단계에 의해 다른 류코트리엔(LTB4, LTC4, LTD4, LFE4)으로 전환된다(도1참조). 류코트리엔의 생합성 및 대사에 대한 추가의 설명은 문헌[참조 : Leukotrienes and Lipoxygenases, ed. J. Rokach Elsevier, Amsterdam (1989)]에 기술되어 있다.
류코트리엔은 폐동액질환, 예를 들면, 천식, 만성 기관지염 및 관련 폐쇄성 기도 질환, 알러지 및 알러지 반응, 예를 들면, 알러지성 비염, 접촉성 피부염, 알러지성 결막염 등, 염증, 예를 들면, 관절염또는 염증성 장 질환, 통증, 피부 장애, 예를 들면, 건선, 과민성 습진 등, 심장혈관 장애, 예를 들면, 심근 허혈, 고혈압, 혈소판 응결 등에 관여하는 것으로 알려져 있다.
따라서 본 발명자들은 류코트리엔 합성을 조절함으로써 상기 다양한 질병의 치료제로 응용될 수 있음을 착안하여, 류코트리엔 합성에 관련된 신호전달계에 관하여 연구를 하던 중 핵막에서 합성되는 아라키도닌산을 류코트리엔 A4로 전환시키는 효소인 5-리폭시게나제 (5-LO)의 핵막으로의 이동에 p38 MAP 키나제가 관여함을 처음으로 밝혀 내었다. 따라서 p38 MAP 키나제의 특이적인 억제제인 상기 화학식 1의 이미다졸 화합물을 사용하여 5-리폭시게나제의 핵막으로의 이동을 저해하여 궁극적으로 류코트리엔의 합성이 저해되는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 상기 화학식 1의 이미다졸 화합물인 4-(4-프루로페닐)-2-(4-메틸설피닐페닐)-5-(4-피리딜)1H-이미다졸을 함유하여 5-리폭시게나제의 세포막으로의 이동을 억제하며, 류코트리엔 합성을 저해하는 조성물을 제공함에 있다.
본 발명의 다른 목적은 류코트리엔에 의하여 유발되는 질병의 치료 및 예방용 조성물을 제공함에 있다.
이하, 본 발명의 구성 및 작용을 설명한다.
도 1은 류코트리엔 합성 경로를 도시한 개략도 이다.
도 2는 본 발명의 이미다졸 화합물(SB203580)이 LTB4(Leucotriene B4)의 합성에 미치는 영향을 도시한 그래프이다.
도 3은 본 발명의 이미다졸 화합물(SB203580)의 5-리폭시게나제의 핵막이동에 미치는 영향을 도시한 그래프이다.
도 4(a)는 오브알부민으로 천식이 유발된 마우스에서 호산구(eosinophil)가 시간에 따라 폐로 침투되는 양을 통계적으로 환산하여 도시한 그래프이다.
도 4(b)는 오브알부민에 노출 후 72시간에서 본 발명의 이미다졸 화합물(SB203580)으로 전처리한 마우스와 하지 않은 마우스의 호산구(eosinophil)가 폐로 침투되는 것을 비교한 그래프이다.
도 5는 오브알부민에 의해 천식 유발된 마우스에 본 발명의 이미다졸 화합물(SB203580)를 투여함으로써 폐에 호산구가 침착되는 것이 억제됨을 나타낸 사진이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 이미다졸 화합물인 4-(4-프루로페닐)-2-(4-메틸설피닐페닐)-5-(4-피리딜)1H-이미다졸(4-(4-Fluorophenyl)-2-(4-methylsulfinylphenyl)-5-(4-pyridyl)1H-imidazol)를 유효성분으로 함유하는 류코트리엔 합성억제용 조성물에 관한 것이다.
[화학식1]
MAP 키나제(mitogen-activate protein kinase, 이하 MAPK라 한다.)는 성장인자등이 세포막에 위치한 수용체를 활성화하면 이 신호를 세포막으로부터 핵으로 전달함으로써 세포의 성장과 분화를 조절하는 주요 신호전달계이다. 상기 화학식 1의이미다졸 화합물은 MAPK 의 하나인 p38 키나제를 특이적으로 억제하는 물질로 알려져 있다.
본 발명에서 실험동물의 세포에 p38 키나제의 억제제인 상기 화학식 1의 이미다졸 화합물을 처리하여 면역형광 현미경으로 관찰한 결과 5-리폭시게나제(5-Lipoxygenase, 이하 5-LO라 함)의 핵막으로의 이동이 억제됨을 알 수 있었다. 이는 본 발명에서 5-LO의 핵막으로의 이동에 p38 키나제가 관여한다는 새로운 사실을 밝혀 낸 것이다.
도 1에 도시된 바와 같이, 류코트리엔의 합성에는 세포질성 포스포리파제 A2(Cytosolic Phospholipase A2)와 5-LO가 관여를 하는 바, 상기 효소의 활성이 저해되면 류코트리엔의 합성이 저해된다. 본 발명에서 확인한 바와 같이 p38 키나제가 5-LO의 핵막으로 이동에 관여를 하므로 p38 키나제의 활성을 저해하면 5-LO의 핵막으로 이동이 저해되어 LTA4가 합성되지 않아 다른 류코트리엔 (LTB4,LTC4,LTD4,LTE4)의 합성이 저해된다.
따라서 p38 키나제를 억제하는 상기 화학식 1의 이미다졸 화합물은 류코트리엔에 의해 유도되는 질환들의 치료 및 예방에 유용하게 사용될 수 있다. 즉 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 포유동물, 특히 사람에 있어서 1) 폐동액질환, 예를 들면, 천식, 만성 기관지염 및 관련 폐쇄성 기도 질환,2) 알러지 및 알러지 반응, 예를 들면, 알러지성 비염, 접촉성 피부염, 알러지성 결막염 등, 3) 염증, 예를 들면, 관절염또는 염증성 장 질환, 4) 통증, 5) 피부 장애. 예를 들면, 건선, 과민성 습진 등, 6) 심장혈관 장애, 예를 들면, 앙기나,심근 허혈, 고혈압,혈소판 응결 등, 7) 면역학적 또는 화학적(사이클로스포린) 병인에 의해 유도되는 허혈로부터 발생하는 신부전증, 8) 편두통 또는 복합 두통, 9) 안 질환, 예를 들면, 포도막염, 10) 화학적, 면역학적 또는 감염성 자극에의해 초래되는 간염, 11) 외상 또는 쇼크 상태, 예를 들면, 화상, 내독혈증 등, 12) 이인자형이식 거부, 13) 사이토킨(예: 인터루킨 II)의 치료학적 투여 및 종양 괴사 인자와 관련된 부작용 예방, 14) 만성 폐질환, 예를 들면, 낭포성 섬유증,기관지염 및 기타의 작고 큰 기도 질환 및 15) 담낭염을 치료하거나 예방하는데 유용하다.
상기 화학식 1의 화합물의 예방 또는 치료를 위한 투여량은, 물론, 치료할 질환의 중증도 및 이의 투여 경로에 따라 변한다. 이는 또한 환자 개개인의 연령, 체중 및 반응에 따라서도 변한다. 일반적으로, 항천식, 항알러지 또는 소염용으로 사용하기 위한 1일 투여량으로 일반적으로 사용하기 위한 1일 투여량은 단일 또는 분할 투여량으로서, 약 0.1 내지 약 2.5mg/포유동물의 체중 kg, 바람직하게는 0.01 내지 0.5mg/kg. 가장 바람직하게는 0.01 내지 0.25mg/kg 이다. 한편, 몇 명 경우에 있어서는 상기 범위를 벗어나는 투여량으로 사용하는 것이 필요할 수 있다.
정맥내 투여용 조성물이 사용되는 경우, 항천식, 소염 또는 항알러지용으로 사용하기에 적합한 투여량은 화학식 1의 화합물 약 0.01 내지 약 2.5mg/체중 kg/일, 바람직하게는 0.01 내지 약 0.25mg/체중 kg/일이다.
경구 투여용 조성물이 사용되는 경우에 있어서, 항천식, 소염 또는 항알러지용으로 사용하기에 적합한 투여량 범위는, 예를 들면, 화학식(I)의 화합물 약 1 내지 약 2.5mg/체중 kg/일, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.5mg/체중 kg/일이다.
안 질환 치료를 위해서는, 허용되는 안용 제형물 중의 화학식 1의 화합물의 용액 또는 현탁액 0.001 내지 1중량%를 포함하는 안 투여용 안용 제제를 사용할 수 있다.
포유동물, 특히 사람에게 본 발명의 화합물의 유효량을 제공하기 위한 적합한 투여 경로를 이용할 수 있다. 예를 들면,경구, 직장, 국소, 비경구, 안내, 폐내 및 비강내 투여 등을 이용할 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로키제, 분산제, 현탁제, 액제, 캡슐제, 크림제, 연고제 및 에어로졸 등이 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고, 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 기타의 치료용 성분을 함유할 수도 있다. 용어 '약제학적으로 허용되는 염'은 약제학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산(여기에는 무기 염기 또는 무기 산 및 유기 염기 또는 유기산이 포함된다)으로부터 제조된 염을 의미한다.
조성물에는 경구, 직장, 국소, 피하, 근육내 및 정맥내를 포함하는 비경구, 안내(눈으로), 폐내(비강 흡입법 또는 구강흡입법) 또는 비강내로 투여하기에 적합한 조성물이 포함되며, 어떠한 경우라도 가장 적합한 경로는 치료할 질환의 특성 및 중증도, 및 활성 성분의 특성에 따라 다를 것이다. 조성물은 편리하게는 단위 투여 형태로 존재할 수 있고, 약학 분야에서 잘 공지된 방법 중 하나에 의해 제조될 수 있다.
흡입법으로 투여하는 경우, 본 발명의 화합물은 가압된 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무제 형태로 편리하게 운반된다. 또한, 본 발명의 화합물은 제형화될 수 있는 분말로서 운반될 수 있고 분말 조성물은 통기 분말 흡입 장치를 사용하여 흡입시킬 수 있다.
화학식 1의 화합물의 적합한 국소 투여용 제형물에는 경피용 제제, 에어로졸, 크림제, 연고제, 로션제 및 살포제가 포함된다. 실제로 사용할 경우, 활성 성분으로서의 화학식1의 화합물을 통상의 약제학적 혼합 기술에 따라 약제학적 담체와 함께 혼합물로 잘 혼합시킬 수 있다. 담체는 목적하는 투여 형태(예를 들면, 경구 또는 정맥내 투여를 포함하는 비경구 투여)에 따라 다양할 수 있다. 경구용 투여 형태의 조성물을 제조할 때, 예를 들면, 현탁제, 엘릭서제 및 액제와 같은 액체 경구용 제제의 경우에, 통상의 약제학적 매질, 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제 및 착색제 중의 임의의 것을 사용할 수 있거나, 예를 들면, 산제, 캡슐제 및 정제와 같은 고체 경구용 제제의 경우에, 전분, 당, 미정질 셀루로오즈, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제와 같은 담체를 사용할 수 있으며, 고체 경구용 제제가 액체 제제보다 바람직하다. 정제 및 캡슐제는 이들의 투여 용이성 때문에 가장 이로운 경구 투여 단위 형태이며, 이때 고체 약제학적 담체가 명백하게 사용된다. 경우에 따라, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 피복시킬 수 있다.
본 발명에서 류코트리엔에 의해 유발되는 질병 중 특히 오브알부민으로 천식을 유발시킨 동물모델에 본 발명의 상기 화학식 1의 이미다졸 화합물을 투여한 결과 호산구(eosinophile)의 폐로의 침투를 크게 감소하는 결과를 관찰하여 본 발명의 화합물이 천식의 치료제로 유용함을 알 수 있었다.
이하 실시예에 의하여 본 발명을 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로, 본 발명의 내용이 실시예에 의해여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : LTB4의 합성에 p38 키나제의 영향
본 발명에서 상기 화학식 1의 이미다졸 화합물은 칼바이오켐(Calbiochem co.)에서 구입(상품명은 SB203580, 카다로그 번호는 559389)하여 사용하였다. Rat-2 섬유아세포(ATCC, CRL 1764)는 미국기탁기관(American Type Culture Collection)으로부터 분양받은 것이다. Rat-2 섬유아세포의 배지조건은 10% FBS이 포함된 DMEM [100 ml FBS, 890ml DMEM, 10ml 비필수 아미노산(Non-essential Amino acids)(100 X), 2ml 젠타마이신(Gentamycin), 1ml 픈기존(Fungizon)]이고, 37℃에서 배양한다.
Rat-2 섬유아 세포에 10 ng/ml TNF-a를 처리하기 30분전에 p38 MAP 키나제의 저해물질인 상기 화학식 1의 이미다졸 화합물 (15 uM), 혹은 5-LO의 저해물질인 MK-886 (BIOMOL에서 구입하였으며, catalogue number는 EI-266 (Plymouth Meeting, PA))(50 nM)를 전처리한 것과 전처리 하지 않은 것의 LTB4의 합성되는 양을 측정하여 비교하였다. 생성되는 세포내의 LTB4의 정량은 세포 (3 ×1,000,000)를 60 mm 디쉬(dishes)에서 배양하고 LTB4의 정량을 위해서는 프레이트(plate)를 차가운 PBS(Phosphate buffer saline)액으로 두번 세척하였다. 그리고 동량의 에탄올을 혼합한 후에 4℃ 에서 30 분간 방치하였다. 생성되는 침전물은 10,000 rpm (30 min, 4℃)조건에서 원심분리후에, 상층액은 LTB4 의 정량을 위해 사용하였다. C2 역상컬럼(reverse phase column) (구입처: Amersham Pharmacia Biotech, RPN 1903)을 통과한후, 통과시킨 샘플에서의 메틸 포르메이트(methyl formate)는 제거시키고, 나머지는 ELISA 방법(구입처: Amersham Pharmacia Biotech, RPN 224)를 이용하여 정량을 실시하였다. 효소 면역분석(enzyme immunoassay)은 표준 LTB4 (0.31pg - 40pg per well)을 사용하여 정량하였으며, 정확도를 위하여 ANOVA (p<0.05)를 사용하여 통계처리하여 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, TNF-a (일반적인 Leukotrienes의 생성을 위해 처리한 싸이토카인의 일종으로서 10ng/ml을 30분간 처리)을 처리한 후에 살펴보면, 상기 화학식 1의 이미다졸 화합물을 전처리한 경우 종래 5-LO 저해제로 알려진 MK-886 보다 LTB4의 합성이 더 억제되는 것으로 나타나 LTB4의 합성에 p38 키나제가 필수적으로 관여함을 알 수 있었다.
실시예 2 : 5-리폭시게나제의 핵막으로 이동 억제
p38 MAPK를 억제시킴으로서 5-리폭시게나제 (5-LO)의 핵막으로의 이동이 억제되는 지 여부를 실험하지 위하여 혈청(Serum)이 고갈된 Rat-2 혹은 Rat2-RacN17세포 (RacN17이라는 dominant negative Rac 돌연변이가 발현된 Rat-2세포; 참조논문, Journal of Biological Chemistry. 274, 24372-24377 '99)에 GFP-5-LO DNA를 발현시킨 후에, 세포질내의 칼슘을 증가시키는 물질로 알려진 이오노마이신 (ionomycin: 0.5 uM)을 2분간 처리한후에, 4% 파라포름알데히드(paraformaldehyde)로 15분간 고정하였다. 세포의 핵모양의 변화와 5-LO의 핵막이동현상을 Axiovert25 inverted microscope (Carl Zeiss, Inc)로 분석하였고, 정확한 이미지는 SPOT software V2.2 (Diagnostic Instruments, Inc)을 사용하여 분석하였다.
5-LO가 활성화되기 위하여는 염증유발시나, 세포내에 이오노마이신(ionomycin)등과 같이 칼슘(calcium)농도를 증가시킴으로서 핵막으로 이동을 하여, 면역 형광 현미경 하에서 핵막부위가 진하게 보이게 된다.
도 3에 나타낸 바와 같이, MAP 키나제의 일종인 ERK의 억제제인 PD 98059 [1-(2-amino-3-methoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-one, Catalogue # P-215, RBI Co.(Natick, Massachusetts, USA) 에서 구입](10uM)는 5-LO의 핵막으로 이동을 전혀 억제하지 않으며, 칼슘과 강하게 결합하여 칼슘의 농도를 낮추는 역할을 할 수 있는 EGTA (2mM)에 의해서 5-LO의 핵막으로의 이동이 억제되는 것을 나타났다. 그리고 본 발명 하기 화학식 1의 이미다졸 화합물(15uM)에 의해서 5-LO의 핵막으로 이동을 완벽하게 억제한다.
상기 실시예 1의 결과와 본 실시예의 결과를 종합하여 판단하건데, p38 키나제 억제제인 본 발명 상기 화학식 1의 이미다졸 화합물이 5-LO의 핵막이동을 억제하여 류코트리엔의 합성을 억제한다. 그리고 5-LO의 핵막이동에 p38 키나제가 필요하다는 것을 알 수 있다.
실시예 3 : 본 발명의 화합물이 천식이 유발된 동물모델에 미치는 영향
조직상해가 일어나면 세포들간의 분비물질을 통한 신호전달을 통해 호산구(eosinophils)와 대식세포 등의 이동이 활성화된다. p38 MAPK의 억제물질인본 발명의 상기 화학식 1의 이미다졸 화합물(2.5 mg/kg)이 호산구(eosinophil)의 이동에 영향을 미치는지를 확인하여 천식 등의 염증질환 치료에 본 발명의 화합물을 응용 할 수 있을지를 알아 보았다.
C57BL/6 (다물 science [대전]에서 구입하였으며, 암컷 20 마리, 10 주령된 것으로 실험)에 오브알부민과 알루미나겔 (Ovalbumin 500㎍를 생리 식염수에 녹임) 200㎕를 복강내 투여한 후 2 주후에 2% 오브알부임을 분무하여 감작시키고, 1% 오브알부민을 21일, 22일, 23일에 분무하고 25일에 10% 오브알부민을 분무하여 감작시킨다. 감작된 mouse의 BALF(Bronchoalveolar lavage fluid)의 분석을 위해서는 오브알부민(10% w/v)으로 감작된 마우스들을 각 시간대별(0, 24, 48, 72)로 에테르(ether)를 이용하여 희생시킨다. 각각의 희생시킨 마우스들은 기관지(trachea)에 미세관을 연결한 후, 이 관을 통하여 PBS (phosphate-buffered saline, 0.8ml)를 주입하고 이를 다시 회수하는 과정을 2회 반복한다. 이렇게 하여 얻어진 BALF (Bronchoalveolar lavage fluid)는 원심분리를 통하여, 기도 내강(airway lumen)내에 존재하는 세포와 이 세포들 및 허파에서 분비된 여러 단백질들을 분리하고, 분리된 세포는 다시 시토스핀(cytospin)을 이용하여 스라이드(slide)에 고정시킨 후, 디프-퀵 염색용액(Diff-Quick staining solution)을 이용 염색한 후, 각각의 세포의 모포러지(morphology)를 보고 카운팅(counting) 한다. 각 샘플당 5곳의 랜덤 지역(random region)을 카운팅(counting)하여 각 세포의 호산구(eosinophil)의 비를 구하여 그 결과를 도 4의 (a) 및 (b)에 나타내었다.
도 4의 (a)에 나타낸 바와 같이, 폐로 침투되는 호산구의 비율은오브알부민(10% W/V)에 노출 후 50여시간 까지 지속적으로 호산구의 수가 증가됨을 알 수 있다. 그러나 도 4의 (b)에 나타낸 바와 같이 오브알부민(10% W/V)에 노출 후 72시간에서 38 MAPK의 억제제인 본 발명의 화합물을 2.5㎎/㎏으로 전처리 함으로써 호산구의 수가 크게 감소했음을 알 수 있다.
또한 상기에서 BALF (Bronchoalveolar lavage fluid)를 얻은 후에 침착된 세포를 따로 원심분리후 수거하여 시스토핀(Cytospin)을 사용하여 슬라이드(slide)에 고정시켰다. 그리고 Hematoxilin-Eosin (혹은 Diff-Quick 용액) 용액으로 염색후에, Carzeiss현미경 (model: AXIOVERT 25-CEL)을 사용하여 관찰하고 digital camera로 촬영하여 그 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 오브알부민으로 천식을 유도한 마우스에 본 발명의 화합물을 2.5㎎/㎏ 전처리 함으로써 호산구가 폐로 침투되는 것을 억제되는 것을 알 수 있었다.
상기 실시예에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 이미다졸 화합물은 류코트리엔 합성에 관련된 5-리폭시게나제의 핵막으로 이동을 저해하여 효소활성을 억제함으로써 염증성 질환등을 유발하는 류코트리엔의 합성을 억제하는 효과가 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 류코트리엔과 관련된 질병, 즉 천식, 만성 기관지염 및 관련 폐쇄성 기도 질환, 알러지 및 알러지성 질환, 관절염 또는 염증성 질환, 통증, 피부 장애. 예를 들면, 건선, 과민성 습진 등, 심장혈관 장애, 예를 들면, 앙기나,심근 허혈, 고혈압, 혈소판 응결 등, 면역학적 또는 화학적(사이클로스포린)병인에 의해 유도되는 허혈로부터 발생하는 신부전증등의 질환의 치료 또는 예방용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
Claims (2)
- 하기 화학식의 이미다졸 화합물의 치료학적 유효량과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 류코트리엔 생성 억제용 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 이미다졸 화합물은 5 -리폭시게나제의 핵막 이동을 저해하는 것을 특징으로 하는 류코트리엔 생성 억제용 조성물.
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100805155B1 (ko) * | 2006-09-15 | 2008-02-21 | 삼성에스디아이 주식회사 | 박막 트랜지스터를 구비한 유기 전계 발광 표시 장치 및 그제조방법 |
| JP2008531627A (ja) * | 2005-02-28 | 2008-08-14 | メルクレ，ゲーエムベーハー | ２−スルフィニル−および２−スルホニル置換イミダゾール誘導体およびサイトカイン阻害剤としてのそれらの使用 |
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| US5965583A (en) * | 1997-04-24 | 1999-10-12 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory disease |
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- 2001-11-13 KR KR1020010070533A patent/KR20020009532A/ko not_active Ceased
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