KR20030000342A

KR20030000342A - 이소소르비드 디니트레이트를 활성성분으로 하는경피흡수제제 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR20030000342A
Application number: KR1020010036080A
Authority: KR
Inventors: 최후균; 명용
Original assignee: 제일약품주식회사
Priority date: 2001-06-23
Filing date: 2001-06-23
Publication date: 2003-01-06
Anticipated expiration: 2021-06-23
Also published as: KR100439658B1

Abstract

본 발명은 유기 니트레이트 유도체의 일종인 이소소르비드 디니트레이트 성분의 협심증 치료제를 활성성분으로 하는 경피흡수제제 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 상기의 협심증 치료 활성성분을 피부에 점착성을 가지는 관능기가 없는 가교된 아크릴계 고분자에 용해 또는 분산시키고 흡수 촉진제로 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르 또는 그 혼합물을 사용하여 활성성분을 일정속도로 혈중으로 전달시켜주는 경피흡수제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.

Description

이소소르비드 디니트레이트를 활성성분으로 하는 경피흡수제제 및 그 제조방법 {Transdermal Therapeutic System containing Isosorbide dinitrate}

본 발명은 유기 니트레이트 유도체의 일종인 이소소르비드 디니트레이트 성분의 협심증 치료제를 활성성분으로 하는 경피흡수제제 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 상기의 협심증 치료 활성성분을 피부에 점착성을 가지는 관능기(functional group)가 없고 투과촉진제 친화성이 있는 가교(crosslinking)된 아크릴계 고분자에 용해 또는 분산시키고 흡수 촉진제로 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르 또는 그 혼합물을 사용하여 활성성분을 일정속도로 혈중으로 전달시켜주는 경피흡수제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.

이소소르비드 디니트레이트(ISDN)는 일반적으로 경구용 제제, 정맥주사용 제제, 설하용 제제로 널리 투여되고 있으나, 반감기가 짧고, 간장을 통한 초회 통과 효과(first-pass effect)로 생체 이용율이 낮은 것으로 알려져 있다.(참고 문헌: K. Parfitt, Matindale The complete drug reference, thirty-second edition, Pharmaceutical Press, 893, 1999) 이에 비해 경피흡수제제를 통한 약물 투여는 초회 통과 효과(first-pass effect)를 피할 수 있고, 체내 혈중 농도를 일정하게 조절해 주어 독성 발현을 방지하며 ISDN을 지속적으로 투여할 수 있다.

경피흡수제제는 약물의 위장관 흡수시 영향을 미치는 변화인자(예; pH, 효소활성)를 피할 수 있고, 초회 통과 효과가 없고, 한 번 적용 후 장기간 치료가 가능하며, 치료계수가 낮은 약물에 사용할 수 있고, 환자 순응도를 향상 시킬 수 있으며, 제제의 빠른 제거가 가능하며, 반감기가 짧은 약물의 활성을 늘일 수 있다.(참고 문헌: Ayman El-Kattan, et. al, Transdermal testing: practical aspects andmethods, PSTT, Vol 3, No. 12, December 2000) 이러한 장점에도 불구하고 경피 흡수에 적용될 수 있는 약물은 제한적인데, 이는 피부가 외부로부터의 이물질의 침입을 막는 장벽(barrier)이기 때문이다. 피부의 이러한 방어 역할 때문에 경피적으로 적용 가능한 약물은 제한적이고 경피 흡수를 위해서는 저용량에서 유효하고, 약물의 융점과 분자량이 작아야 하며, 최적의 지질 용해성을 가지고 있어야 한다. 하지만 이런 원칙에 따른 대부분의 약물은 경피 흡수에 부적합하고, 이러한 한계를 극복하기 위해서는 물리적 방법(iontophoresis, occlusion 등) 또는 화학적인 방법(chemical permeation enhancer)을 이용하여야 한다고 알려져 있다. 그 중의 화학적 피부흡수촉진제(chemical permeation enhancer)는 일반적으로 피부와 상호작용하여 가역적으로 피부의 방어성질(barrier property)을 감소시킨다고 알려져 있다.

따라서 경피 흡수를 개선하기 위해서는 경피흡수촉진제를 첨가하는 것이 바람직하다. 경피흡수촉진제로 사용되는 물질은 본질적으로 약리 활성을 나타내어서는 안되며, 피부와의 상호작용이 가역적이어야 하며, 물리화학적으로 안정해야 하며, 처방(formulation)상의 다른 성분과 적합하여야 하며, 피부 자극성이 없는 것이 바람직하다. 경피흡수제제에서는 여러 약물에서 피부흡수촉진 효과가 알려져 있는 지방산, 지방산 알코올 유도체, 지방산 에스테르 유도체, 알킬 설폭사이드, 음이온성, 양이온성, 비이온성 계면활성제 등의 물질들이 상용되고 있다.

경피흡수제제는 크게 메트릭스형(matrix) 및 레저보아형(reservoir)으로 구분 되는데, 메트릭스형 제제는 고분자 메트릭스 내에 약물을 균일하게 분산시켜서수동확산에 의해 메트릭스로부터 약물이 피부로 확산되어 피부 장벽층(barrier)을 투과하도록 한 제제이며, 레저보아형 제제는 약물 저장고(reservoir)를 가지고 있으며 속도조절막을 통해 약물의 방출이 조절되도록 하는 제제로서 클로니딘, 에스트라디올, 펜타닐, 니코틴, 니트로글리세린, 스코폴라민 경피흡수제제가 미국에서 이미 시판되고 있고 경피흡수에 관한 많은 연구가 계속되고 있다.(참고 문헌: Tapash K. Ghosh et al., Transdermal and topical drug delivery systems, Interpharm Press, 357-509, 1997)

미합중국특허 제 5,613,958호에서는 ISDN을 비롯한 여러 약물에서의 레저보아형의 경피흡수제제에 대하여 기술되어 있으나 약물 저장고(reservoir) 외에도 속도조절막과 별도의 접착층을 도입하여야 되므로 제조 공정이 복잡한 단점이 있다.레저보아형의 이러한 단점에 비해 메트릭스형 제제는 제조공정이 간단한 장점이 있다.

메트릭스형 제제의 개발시 주로 사용되는 고분자 메트릭스는 아크릴레이트계(acrylics), 스타이렌/부타디엔/스타이렌 공중합체 (styrene/butadiene/styrene), 스타이렌/이소프렌/스타이렌 공중합체 (styrene/isoprene/styrene), 폴리이소부틸렌계(polyisobutylenes) 및 실리콘계 (silicones)의 중합체로서, 이들은 약물을 용해시키고 고르게 분산시키는 역할을 하며 피부에 대한 적절한 부착력을 가지고 있어야 하며 피부자극성이 없어야 하며 활성성분의 피부로의 확산이 우수해야 한다.(참고 문헌: Tapash K. Ghosh et al., Transdermal and topical drug delivery systems, Interpharm Press, 249-297,1997)

한국특허공개 제98-16238호, 제98-66981호에서는 ISDN을 여러 고분자 메트릭스에 첨가하여 경피흡수제제를 개발하여 피부에 부착시켜 투여할 수 있으며 고분자 메트릭스로 폴리부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 스타이렌부타디엔 공중합체, 폴리이소프렌, 폴리우레탄, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 폴리알킬아크릴레이트 폴리머, 코폴리에스터, 에틸렌/아크릴릭 공중합체, 실리콘 부타디엔/아크릴로나이트릴 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 아미노메타크릴레이트 공중합체, 셀룰로오스 계열의 고분자물질, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐 알콜 계 모두를 사용할 수 있다고 하나 아크릴계 외의 다른 고분자에 대한 비교 연구가 없으며 활성성분과 고분자 점착제와의 상호작용을 전혀 고려하지 않았기 때문에 우수한 피부투과도를 기대하기 힘들다. 또한 약물을 함유한 메트릭스 층 외에도 별도의 점착제 층을 도입함으로써 제조 공정이 복잡해지며 활성성분의 피부로의 확산 과정 중 점착층이 약물의 투과를 저해하는 영향을 미칠 수 있다. 특히 소르비탄 유도체를 투과촉진제로 사용할 경우 점착력 저하를 초래할 수 있고 고분자 메트릭스에서 활성성분이 결정으로 석출되는 문제점을 가지고 있다. 또한 희석된 이소소바이드디나이트레이트를 그대로 사용하면 함유된 유당이 점착력을 저하시킬 수 있고 외관상 좋지 않다.유럽 특허 제0,748,626호에서는 약물을 함유한 메트릭스층(실리콘계 점착제와 아크릴계점착제의 3:7의 혼합 조성) 외에도 폴리에스터필름(polyester film)과 폴리에스터파브릭(polyester fabric) 사이에 별도의 점착층을 라미네이트 함으로써 제조 공정이 복잡해지는 단점이 있으며, 소수성(hydrophobic) 실리콘계 고분자와 상대적으로 친수성(hydrophilic)인 아크릴계 고분자가 혼합된 고분자 용액이 상분리가 되고 균등히 교반 후 필름 성형한다고 하더라도 건조 과정 중에서 상분리 되어 미세환경(microenvironment)에서 안정성이 저하될 우려가 있다.

유럽 특허 제0,563,024 호에서는 고무계(스타이렌/이소프렌/스타이렌 공중합체), 실리콘계, 아크릴계 점착제에 대해 피부투과량을 비교하고 있으나 각 고분자에서 비슷한 투과도 경향을 보이므로 활성성분과 점착제와의 상호작용을 알 수 없는 한계가 있다. 또한 다양한 성질은 나타내는 아크릴계 고분자에 대한 연구가 없었다. 본 발명의 비교 예 6 과 비교 예 3을 살펴보면 아크릴계 점착제가 스타이렌/이소프렌/스타이렌 공중합체보다 더 우수한 피부투과도 결과(표 2)를 보여주고 있다. 또한 ISDN은 결정화가 일어나기 쉬운 약물임에도 불구하고, 결정에 대한 물리적 안정성에 대한 자료가 제시되어 않으므로 결정 석출 여부를 알 수 없고, 결정 석출시 투과도 및 부착력의 변화가 일어났는지 알 수 없는 한계가 있다. 본 발명의 실험 예 3의 결과(표 4)를 살펴보면 비교 예 6이 비교 예 3보다 결정화가 지연됨을 알 수 있다.

또한 유럽특허 제0,968,713호에서는 올레인산(Oleic acid)을 함유한 스타이렌/이소프렌/스타이렌 공중합체와 올레인산(Oleic acid)을 첨가하지 않은 아크릴계 점착제와 피부투과도가 유사하며 스타이렌/이소프렌/스타이렌 공중합체에서 접착력과 결정에 대한 안정성이 우수하다고 하였으나, 다양한 성질을 나타내는 아크릴계 고분자에 대한 연구가 없고, 아크릴계 고분자에 올레인산(Oleic acid)을 첨가시 피부투과도 결과가 없으며 올레인산의 피부자극성에 대한 우려가 있다.

유럽 특허 제0,701,816호(Nitto denko. Corp., Toa eyio Ltd.)에서는 제품중의 지방산 에스테르나 지방산 모노글리세라이드가 결정을 억제하거나 결정화 속도(crystallization rate)를 지연시키는 효과가 있다고 서술되어 있으나, 기술된 방법으로 실제 제조하여 보면 약물 결정과 분자상태의 약물이 공존함으로써 약물의 용해단계가 경피흡수제제의 피부투과를 저하시키는 영향을 미치며, 약물의 결정화로 인해 점착력이 저하되는 단점이 있다. 본 발명의 실험 예 3과 도 2, 3, 4, 5의 결과에 따르면 상기 특허를 이용한 제품은 약물 결정화가 상당히 진행되었음을 알 수 있으나 본 발명의 실시 예 2의 경우 도 4의 결과를 통해 제품이 장기간 결정에 안정함을 알 수 있다. 또한 관능기를 가진 아크릴계 공중합체 보다는 본 발명의 비교 예 1 내지 9를 통한 결과에서 알 수 있는 바와 같이 관능기가 없고 투과촉진제친화성인 가교된 아크릴계 공중합체에서 우수한 피부투과도를 보이고 있다.

메트릭스형 제제의 개발에 있어서 적절한 메트릭스의 선택 뿐 아니라 피부흡수촉진제의 선택도 중요하다. 피부흡수촉진제로 사용되는 물질은 활성성분을 용해 시킬 뿐만 아니라, 피부흡수촉진 역할도 가지고 있다. 따라서 여기서 사용되는 투과촉진제는 건조과정에서 휘발되는 용매보다 비점이 높은 물질을 선택하여야 하며, 활성성분 또는 메트릭스 내의 고분자와 상호작용을 일으키지 않는 것이 바람직하다. 또한 메트릭스 내에서 활성성분의 우수한 투과도를 기대하기 위해서 약물을 과포화상태로 봉입(loading)할 경우 메트릭스 내에서 약물이 결정화가 일어날 수 있으므로 이를 극복하기 위해 약물을 용해시키면서 우수한 피부투과도를 가진 적절한 피부흡수촉진제의 선택은 제제의 물리적 안정성을 위해 필수적이다.

유럽 특허 제0,661,046호에서는 활성성분을 함유한 아크릴계 점착제만 제시되어 있고, 피부흡수촉진제에 대한 언급이 없어 높은 피부투과 효과를 기대하기 힘들며, 지연시간을 단축 시킬 수 없는 단점이 있다.

미합중국 특허 제 5468501호에서는 약물을 함유한 matrix층과 약물의 back diffusion을 방지하기 위해 polyvinylchloride(PVC), polyester backing membrane과 이를 덮는 backing membrane을 제시하고 약물과 접하면서 피부와 점착성을 부여하는 점착층을 도입하고 있으나 이들 lamination의 제조가 복잡하고 경제성이 낮으며 PVC containers 에서 21℃에서 24시간 후에 약물의 23%가 손실되었다는 보고가 있으므로 이의 사용은 약물의 안정성을 저하시킬 위험이 있으므로 바람직하지 않다.(참고 문헌 : Martens HJ, et al. Sorption of various drugs in polyvinyl chloride, glass, and polyethylene-lined infusion containers. Am. J Hosp Pharm 1990:47:369-373 )

상기의 선행기술에서 언급되었던 문제점들을 해결하기 위하여 본 발명자들은 오랜 동안 연구를 통해 아크릴레이트계, 폴리이소부틸렌계, 스타이렌/부타디엔/스타이렌계, 스타이렌/이소프렌/스타이렌계 및 실리콘계와 같은 점착제를 가지고 메트릭스 층을 제조하여 활성성분과 이들 점착제 사이의 상호작용을 고려한 결과 아크릴계 고분자에서 활성성분의 용해도가 높으면서도 양호한 피부투과도를 나타내며, 아크릴계 점착제 내에서도 관능기(functional group)의 유무 및 그 종류에 따라 다양한 피부투과도를 나타내었다. 특히 관능기가 없으며 투과촉진제 친화성이있는 가교된 아크릴계 고분자는 과량의 피부흡수촉진제를 첨가시킬 수 있기 때문에 매우 우수한 피부투과도를 나타냄을 알게 되었다. 또한 메트릭스 내에서 약물이 결정화(recrystallization)되는 문제를 해결하기 위해 약물을 용해시키면서 우수한 피부투과도를 가진 적절한 피부흡수촉진제의 첨가로 제제의 물리적 안정성을 향상시킬 수 있음을 알게 되었다.

본 발명은 상기의 선행기술 및 상기 특허를 이용한 제품의 문제점을 극복하고, 상기한 협심증 치료용 활성성분의 경피 흡수를 크게 증진시키고 생체이용율을 향상시킬 수 있는 새로운 경피흡수제제를 개발하기 위해 약물을 전달시킬 아크릴계 점착층에 협심증 치료용 약물을 분산시키고 피부투과도가 비교적 양호한 물질을 용해제 및 흡수촉진제로 첨가함으로써 약물의 결정을 방지하고, 제제의 적용시 양호한 접착력을 제공하며 활성성분의 경피흡수를 현저하게 증가시킨 개선된 경피흡수제제를 개발하는데 그 목적이 있다.

도 1은 본 발명에 따른 메트릭스형 경피흡수의 일례를 나타내는 단면구조도이다.

도 2는 ISDN powder의 엑스선 회절 분석 결과를 보여주는 것이다.

도 3은 프로필렌글리콜 카프릴레이트/카프레이트(Labrafac PG)가 함유된 아크릴계 고분자(Durotak2677)의 엑스선 회절 분석 결과를 보여주는 것이다.

도 4는 ISDN과 프로필렌글리콜 카프릴레이트/카프레이트(Labrafac PG)가 함유된 아크릴계 고분자(Durotak2677)의 엑스선 회절 분석 결과를 보여주는 것이다.

도 5는 시판품(Frandol tape-S)의 엑스선 회절 분석 결과를 보여주는 것이다.

<도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명>

1: 이형지

2: 기질층

3: 배면층

본 발명은 ISDN 및 그 유도체 중에서 선택된 활성성분과 관능기가 없으며 투과촉진제 친화성이 있는 가교된 아크릴계 고분자 점착제가 함유된 기질층; 피부 반대편 최외층에 존재하며 활성성분이 피부 반대쪽으로 이동되는 것을 방지하는 배면층; 그리고 기질층을 보호하고 있으며 피부에 부착시키기 전에 벗겨내는 이형지가 포함되어 있는 협심증 치료용 경피흡수제제를 그 특징으로 한다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에서는 활성성분으로 ISDN은 물론 유기니트레이트기를 가진 유도체에서도 사용이 가능하다.

본 발명에서의 기질층은 활성성분을 함유하는 메트릭스로서 피부에 경피흡수제제가 부착될 수 있도록 점착력을 부여하는 층이다. 기질층으로 사용되는 아크릴계 고분자는 관능기가 없으며 투과촉진제 친화성이 있는 가교된 아크릴계 고분자이다. 기질층에서 아크릴계 고분자에 분산된 활성성분의 비율은 고분자 중량에 대하여 3~35중량%, 바람직하기로는 10~25중량% 함유할 때 보다 좋은 효과를 기대할 수 있다. 그러나 활성성분의 함량이 3중량% 미만이면 임상효과를 기대하기 어렵고, 그 함량이 35중량%를 초과하여도 함량증가에 따른 임상 효과의 상승은 기대할 수 없으며 오히려 점착력이 저하되어 별도의 점착제층이 필요하므로 경제적으로 바람직하지 못하다. 활성성분의 메트릭스 고분자에 대한 용해도에 따른 열역학적 활성도가 활성성분의 방출에 영향을 미치게 되므로, 관능기의 유무와 그 종류에 따른 다양한 아크릴계 점착제를 가지고 연구한 결과 아크릴계 점착제 내에서도 관능기 (functional group)의 유무 및 그 종류에 따라 메트릭스층으로부터 약물의 방출 속도가 달라짐을 알게 되었다. 특히 관능기가 없으며 투과촉진제 친화성이 있는 가교된 아크릴계 고분자에서 우수한 투과도 및 점착력을 나타냄을 발견하였다. 다른 아크릴계 고분자의 경우 활성성분 및 흡수촉진제를 함유 시 부착력은 강하나 응집력이 약하여 피부에 다량이 잔류되거나 피부투과도가 낮아 상품가치가 저하되었다.

본 발명의 메트릭스 고분자는 아크릴계 공중합체로서 관능기(functional group)가 없고 가교되어 있으며 투과촉진제 친화성이 있는 것을 특징으로 한다. 이들은 메트릭스층을 구성하는 전체 조성물중에 40~95중량%로 함유시키도록 한다. 바람직하게는 50~85중량% 일 때 보다 좋은 효과를 기대할 수 있다.

본 발명에서는 아크릴계 점착제와 피부흡수촉진제를 사용하여 피부투과도를 증진시키는 것은 물론이고 지연시간도 단축시키는 효과를 얻는다. 이러한 피부흡수촉진제로는 프로필렌글리콜 지방산 에스테르 유도체, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르 유도체 또는 그 혼합물을 사용할 수 있다. 프로필렌글리콜 지방산 에스테르 유도체로는 프로필렌글리콜 카프릴레이트/카프레이트, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르로는 폴리에틸렌글리콜-6 글리세릴 모노 올레이트를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 피부흡수촉진제는 메트릭스 층을 구성하는 전체 조성물 중에 1~35중량%, 바람직하기로는 5~30중량% 함유시키도록 한다. 흡수촉진제의 함유량이 1중량% 미만이면 피부투과 증진효과가 미약하며, 35중량%를 초과하면 점착력이 저하된다.

본 발명에서 사용되는 용매는 고분자 코팅을 위해 균일한 상태의 용액의 제조와 패취내에 약물의 함량 균일성을 위해서 약물과 감압점착제(PSA)를 용해할 수 있는 적절한 용해도 상수(solubility parameter)를 가지고, 건조 과정에서 제거 가능한 비점의 용매를 선택해야 한다.

본 발명에서 배면층으로는 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 에틸렌비닐아세테이트, 폴리우레탄을 비롯한 경피흡수제제에서 이미 잘 알려진 고분자막을 사용할 수 있다. 배면층으로 사용되는 막은 활성성분에 대하여는 불투과성이어야 하며, 공기나 수분에 대하여는 투과성 또는 불투과성일 수도 있다.

이와 같은 본 발명은 다음의 실시 예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바 본 발명이 이에 한정된 것은 아니다.

[실시 예 1 및 실시 예 2]

다음 표 1에 나타낸 바와 같은 함량으로 경피 흡수제제를 제조하였다.ISDN을 에틸아세테이트 0.5ml에 녹이고 아크릴계 점착제 용액(National Starch & Chemical Co. Durotak 2677)과 혼합하였다. 흡수촉진제를 첨가한 후 균일하게 혼합하였다. 상기 용액을 실리콘이 도포된 이형지(3M; 1362)에 건조 후 두께가45㎛되도록 도포한 후 상온에서 10분간 70℃에서 15분간 건조시켰다. 건조 후 아크릴계 점착제층을 배면층인 폴리에스터 필름(Scotchpak 1220, 3M)에 압력을 가하여 전사시킨 후 40cm²크기로 잘라 최종 제품을 얻었다.

구 분	ISDN	점착제	흡수촉진제
실시예 1	200mg	Durotak 26771.97g	프로필렌글리콜 카프릴레이트/카프레이트 0.25g
실시예 2	200mg	Durotak 26771.97g	폴리에틸렌글리콜-6 글리세릴 모노 올레이트 0.25g

[ 비교 예 1 ]

ISDN 200mg을 디클로로메탄 0.775g에 녹이고 실리콘계 점착제(Dow Corning MD7-4502)용액 1.04g을 혼합하였다. 상기 용액을 플로로카본디아크릴레이트가 도포된 이형지(3M)에 건조하고 이후의 과정은 실시 예 1과 동일하게 실시하였다.

[ 비교 예 2 ]

ISDN 200mg을 디클로로메탄 1.02g에 녹이고 고무계 점착제인 스타이렌/부타디엔/스타이렌 공중합체(National Starch & Chemical Co. Durotak 6174) 1.02g을 넣어 혼합하고 이후의 과정은 실시 예 1과 동일하게 실시하였다.

[ 비교 예 3 ]

ISDN 200mg을 클로로포름 1.4g에 녹이고 스타이렌/이소프렌/스타이렌 공중합체(Shell Chemicals) 0.33g을 넣고 로진 에스테르(Hercules Inc. Foral 85) 0.33g을 넣고 파라핀/나프텐 유(Shell Chemicals, shellflex 6371) 0.03g, 유동 포화 로진 에스테르(Hercules Inc., Hercolyn-D) 0.04g을 넣어 혼합하고 이후의 과정은 실시 예 1과 동일하게 실시하였다.

[ 비교 예 4 ]

ISDN 200mg을 클로로포름 6.3g에 녹이고 미네랄오일 0.33g을 가한 후 저분자량 폴리이소부틸렌(Exxon Chemical Co. Vistanex LMMH) 0.396g과 고분자량 폴리이소부틸렌(Exxon Chemical Co. Vistanex MML-100) 0.264g를 넣어 혼합하고 이후의 과정은 실시 예 1과 동일하게 실시하였다.

[ 비교 예 5 ]

ISDN 200mg을 에틸아세테이트 0.5ml에 녹이고 관능기가 없으며 투과촉진제 친화성이 있는 가교된 아크릴계 점착제 용액(National Starch & Chemical Co. Durotak 2677) 1.97g과 혼합하였다. 이후의 과정은 실시 예 1과 동일하게 실시하였다.

[ 비교 예 6 ]

ISDN 200mg을 에틸아세테이트 0.5ml에 녹이고 카르복실기를 관능기로 가지는 아크릴레이트 점착제 용액(National Starch & Chemical Co. Durotak 2100) 1.27g과 혼합하였다. 이후의 과정은 실시 예 1과 동일하게 실시하였다.

[ 비교 예 7 ]

ISDN 200mg을 에틸아세테이트 0.5ml에 녹이고 카르복실기와 하이드록실기를 동시에 관능기로 가지는 아크릴레이트 점착제 용액(National Starch & Chemical Co. Durotak 2074) 2.20g과 혼합하였다. 이후의 과정은 실시 예 1과 동일하게 실시하였다.

[ 비교 예 8 ]

ISDN 200mg을 에틸아세테이트 0.5ml에 녹이고 하이드록실기를 관능기로 가지는 아크릴레이트 점착제 용액(National Starch & Chemical Co. Durotak 2510) 1.61g과 혼합하였다. 이후의 과정은 실시 예 1과 동일하게 실시하였다.

[ 비교 예 9 ]

ISDN 200mg을 에틸아세테이트 0.5ml에 녹이고 관능기가 없으며 가교되지 않는 아크릴계 점착제 용액(National Starch & Chemical Co. Durotak 2097) 1.65g과 혼합하였다. 이후의 과정은 실시 예 1과 동일하게 실시하였다.

[ 비교 예 10 ]

ISDN 200mg을 에틸아세테이트 0.5ml에 녹이고 관능기가 없으며 투과촉진제 친화성이 있는 가교된 아크릴계 점착제 용액(National Starch & Chemical Co. Durotak 2677) 1.97g과 흡수촉진제로 올레인산(oleic acid) 0.25g을 혼합하였다. 이후의 과정은 실시 예 1과 동일하게 실시하였다.

[ 시판품 ]

Frandol tape-S(판매 회사 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd., 제조회사Toa Eiyo LTD., Nitto Denko Corp.)을 비교 실험을 위해 사용하였다.

[ 실험 예 1 ]

상기에서 제조한 경피흡수제제에 대한 피부투과도를 알아보기 위하여 무모 마우스의 피부를 이용하였다. 약 7~8주령의 무모 마우스 피부에 시험하고자 하는 제품을 그 면적이 2cm²이 되도록 원형으로 잘라 부착한 후 확산 실험을 위하여 제작된 플로우-쓰루(Flow-Through)확산 장치에 올리고 4시간 간격으로 24시간동안 시료를 받아 액체크로마토그라피(HPLC)를 이용하여 정량한 후 시간에 따른 약물 투과량을 계산하였다. 수용체 용매는 인산염 완충액(pH 7.4)를 사용하였으며 온도는 37℃로 유지하였다. 이동상으로는 (메탄올/물=55/45)혼합액을 사용하였으며 고정상은 Alltima C8을 사용하였으며 자외부 220nm에서 측정하였다.

24시간 동안 측정한 단위시간당 단위면적당 ISDN의 평균투과속도는 다음 표 2와 같다.

구 분	평균피부투과속도(㎍/cm²/hr)
실시예 1	35.1
실시예 2	30.2
비교예 1	17.8
비교예 2	14.3
비교예 3	7.2
비교예 4	4.4
비교예 5	18.1
비교예 6	17.7
비교예 7	14.1
비교예 8	12.4
비교예 9	7.6
비교예 10	16.3
시판품	20.2

상기 실험 결과에서 알 수 있는 바와 같이 실시 예 1-2는 모든 비교 예 및시판품에 비하여 우수한 피부투과도를 나타냈다. 비교 예 10은 관능기가 없으며 투과촉진제 친화성이 있는 가교된 아크릴계 점착제에 흡수 촉진제를 첨가하였지만 피부투과도를 오히려 저하시켰다.

[ 실험 예 2 ]

상기에서 제조한 경피흡수제제에 대한 피부 부착력을 알아보기 위해 제조된 제품을 가지고 시판품과 동일한 면적(40cm²)이 되도록 자른 후 상완(upper arm)에 24시간 동안 부착하여 발한(sweating)과 같은 내부적 수분 조건에 대한 피부 부착력을 측정하였다. 또한 샤워(shower)와 같은 외부적 수분 조건에 대한 부착력을 측정하기 위하여 제품의 적용시간 도중 샤워 후에 제품의 부착(attach), 탈착(detach) 여부를 조사하였다.

상기에서 제조한 경피흡수제제에 대한 피부 자극성을 알아보기 위해 제조된 제품을 가지고 시판품과 동일한 면적(40cm²)이 되도록 자른 후 상완(upper arm)에 24시간 동안 부착하여 피부 자극성을 측정하였다.

ISDN 제품의 피부 적용시 부착력, 샤워 후의 부착력, 피부자극성 시험 결과는 표 3과 같다.

구 분	피부 적용시 부착력	샤워 후의 부착력	피부자극성
실시예 1	강함 / 테두리 잔류물이 남지 않음	부착	무
실시예 2	보통 / 테두리 잔류물이 남지 않음	부착	무
비교예 7	보통 / 테두리 잔류물이 남음	부착	무
비교예 8	약함 / 테두리 잔류물이 남음	부착	무
시판품	약함 / 끈적거림	부착	무

- : 부착력이 약해 시험하지 않음

시판품의 경우 접착력이 약하고 결정 생성이 육안으로 관찰되어 상품가치가 떨어졌다.

[ 실험 예 3 ]

상기의 실시 예 및 비교 예에서 제조한 각 제품을 상온 차광 조건에서 보관 후 광학 현미경을 통해 결정 생성 여부를 관찰하였다.

결정이 석출되었던 제품(시판품)과 결정이 석출되지 않은 제품(실시 예 1)을 엑스선회절(X-Ray Diffraction, 4O°/20min, 50KV, 20MA)을 통해 결정을 확인하였다.

ISDN 제품의 결정 생성과 유도시간(induction time) 시험 결과는 다음 표 4와 같으며, 실시 예 1, 2의 경우 비교 예와 비교해서 상대적으로 장기간 동안 결정에 안정함을 알 수 있다.

구 분	결정생성 여부	결정이 생성되는데 걸린 시간(주)
실시예 1	X	*
실시예 2	X	*
비교예 1	O	0
비교예 2	O	3
비교예 3	O	1
비교예 4	O	0
비교예 5	O	3
비교예 6	O	3
비교예 7	O	3
비교예 9	O	6
비교예 10	O	3
시판품	O	-

- : 제품의 개봉 시 결정이 생성되어 있는 상태

0 : 제조 후 즉시 결정이 생김

* : 7개월 동안 결정이 생기지 않음

시판품(Frandol tape-S)의 경우 개봉 직후에 결정이 광학현미경을 통해 관찰되었고, 결정의 성장된 정도를 정성적으로 확인하기 위해 약물 분말(ISDN powder), 프로필렌글리콜 카프릴레이트/카프레이트(Labrafac PG)가 함유된 아크릴계 고분자(Durotak 2677), ISDN과 프로필렌글리콜 카프릴레이트/카프레이트(Labrafac PG)가 함유된 아크릴계 고분자(Durotak 2677) 및 시판품(Frandol tape-S)을 엑스선 회절 분석 후 도 2 내지 도 5와 같은 결과를 얻었다. 도 2, 3, 4, 5 에서는 가로축이 2-theta값을 나타내고, 세로축이 intensity를 나타낸다.

도 2에서는 약물 분말(ISDN powder)을 엑스선 회절 분석 시 2-theta값이 10.1, 17.3, 20.15의 날카로운 피크(sharp peak)에서 약물의 결정을 확인할 수 있었다. 도 3에서는 프로필렌글리콜 카프릴레이트/카프레이트(Labrafac PG)가 함유된 아크릴계 고분자(Durotak 2677)를 약물이 첨가되지 않은 조건에서 고분자 및 첨가물에 의한 방해 피크(interference peak)가 있는지 살펴보기 위해 엑스선 회절 분석 하였는데, 약물의 peak가 나타나는 2-theta값에서 방해 peak가 나타나지 않았고 무정형의 아크릴계 고분자의 완만한 피크(broad peak)만을 확인할 수 있었다. 도 4에서는 ISDN과 프로필렌글리콜 카프릴레이트/카프레이트(Labrafac PG)가 함유된 아크릴계 고분자(Durotak 2677)를 엑스선 회절 분석 시 약물의 peak가 나타나는 2-theta값에서 약물의 peak가 나타나지 않았고, 무정형의 아크릴계 고분자의 완만한 피크 (broad peak)만을 확인할 수 있었다. 이에 비해 도 5에서는 시판품 (Frandol tape-S)의 경우 2-theta값이 17.2, 20.1에서 약물의 날카로운 피크 (sharp peak)를 확인하였고 이 결과를 통해 약물의 결정화가 상당히 진행되었음을알 수 있었다.

위의 결과를 통해 알 수 있듯이 실시예 1, 2의 경우 장기간의 저장 중에 ISDN의 결정을 억제하며, 활성성분의 경피흡수를 저하시키지 않음을 알 수 있다.

이상에서 설명한 바와 같이 본 발명에 따라 설계된 경피흡수제제는 협심증의 치료 및 발작의 예방에 효과적으로 사용할 수 있으며 약물과 적절한 아크릴계 고분자를 사용하여 고분자 자체가 약물의 피부투과도를 증진시키며 여기에 첨가제로서 용해보조 및 흡수보조제, 가소제 중에서 선택된 하나이상의 성분을 혼합하여 사용함으로써 종래에 비하여 활성성분의 피부투과도를 증가시킬 수 있었다.

Claims

이소소르비드 디니트레이트 및 그 유도체 중에서 선택되는 활성성분과 관능기가 없으며 활성성분 및 투과촉진제에 친화성이 있고 가교된 아크릴계 점착제가 함유된 기질층, 프로필렌글리콜 카프릴레이트/카프레이트(Labrafac PG), 폴리에틸렌글리콜-6 글리세릴 모노올레이트(Labrafil 1944) 또는 그 혼합물에서 선택되는 1종 이상의 흡수 촉진제, 피부 반대편 최외층에 존재하며 활성성분이 피부 반대쪽으로 이동되는 것을 방지하는 배면층, 그리고 기질층을 보호하고 있으며 피부에 부착시키기 전에 벗겨내는 이형지가 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 협심증 치료용 경피흡수제제
제 1항에 있어서, 상기 활성성분은 전체 조성물에 대하여 3~35중량% 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 협심증 치료용 경피흡수제제
제 1항에 있어서, 상기 아크릴계 점착제를 전체 조성물에 대하여 40~95중량% 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 협심증 치료용 경피흡수제제
제 1항에 있어서, 상기 흡수촉진제가 전체 조성물에 대하여 1~35중량% 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 협심증 치료용 경피흡수제제
제 1항에 있어서, 상기 배면층의 소재가 활성성분에 대해서는 불투과성이고, 수분이나 공기에 대해서는 투과성이거나 불투과성인 것임을 특징으로 하는 협심증 치료용 경피흡수제제
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 흡수 촉진제가 프로필렌글리콜 카프릴레이트/카프레이트 또는 폴리에틸렌글리콜-6 글리세릴 모노올레이트 임을 특징으로 하는 협심증 치료용 경피흡수제제