KR20040104672A - 멜라노코르틴 수용체 리간드 - Google Patents

멜라노코르틴 수용체 리간드 Download PDF

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KR20040104672A
KR20040104672A KR10-2004-7017452A KR20047017452A KR20040104672A KR 20040104672 A KR20040104672 A KR 20040104672A KR 20047017452 A KR20047017452 A KR 20047017452A KR 20040104672 A KR20040104672 A KR 20040104672A
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류쉐웨이
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더 프록터 앤드 갬블 캄파니
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Abstract

본 발명은 치환 또는 비치환된 하이드로카르빌 고리에 결합되는 4-치환된 피페리딘 고리를 포함하는 화합물에 관한 것이다. 본 화합물은 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하며, 하기 화학식 I:
(I)
(여기서, 바람직하게는 R은 치환 아릴이며, W는 식,
의 펜던트 단위이며, L은 결합 단위이며, Q는 바람직하게는 사이클릭 하이드로카르빌 단위이며; W1은 바람직하게는 카르보사이클릭 단위이며 W2는 헤테로원자 포함 단위임)을 가진다.

Description

멜라노코르틴 수용체 리간드{MELANOCORTIN RECEPTOR LIGANDS}
멜라노코르틴 펩티드(멜라노코르틴)는 동물 및 사람에서의 천연 펩티드 호르몬으로서 MC 수용체에 결합하여 이 수용체를 자극한다. 멜라노코르틴의 예로는 α-MSH(멜라닌 세포 자극 호르몬), β-MSH, γ-MSH, ACTH(부신 피질 자극 호르몬) 및 그의 펩티드 단편이 있다. MSH는 주변 색소 침착을 조절하는 능력으로 주로 알려져 있으며, 반면 ACTH는 스테로이드신생(steroidoneogenesis)을 유도하는 것으로 알려져 있다. 멜라노코르틴 펩티드는 다수의 다른 생리학적 효과도 매개한다. 상기 펩티드는 동기 유발, 학습, 기억, 행동, 염증, 체온, 통증 인지, 혈압, 심박수, 혈관 긴장, 나트륨뇨 배뇨 항진, 뇌혈류, 신경 성장 및 복구, 태반 발달, 알도스테론 합성 및 방출, 티록신 방출, 정자 발생, 난소 웨이트, 프로락틴 및 FSH 분비, 여성에 있어서의 자궁 출혈, 피지 및 페로몬 분비, 성적인 행동, 음경 발기, 혈당치, 자궁내 태아 성장, 식품에 의해 동기 유발되는(food motivated) 행동과, 분만과 관련된 기타 상황에 영향을 주는 것으로 보고되어 있다.
MC-4 및 MC-3 수용체 둘 모두는 섭식 행동의 조절에 연루된 것으로 생각되는 뇌 영역인 시상하부에 편재되어 있다. MC-3/MC-4 수용체에 대하여 선택성을 나타내는 화합물은 설치류에서 뇌실내 및 말초 주입 후 식품 섭취를 변경시키는 것으로 밝혀졌다. 구체적으로는 작동제는 섭식을 감소시키는 것으로 밝혀졌으며 반면 길항제는 섭식을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. MC-4 및 MC-3 수용체의 역할은 포유류의 체중 조절의 제어에 있는 것으로 밝혀졌다. MC-3 수용체는 섭식 효율 및 연료 저장물의 지방으로의 분배에 영향을 주는 반면, MC-4 수용체는 식품 섭취 및 아마도 에너지 소비를 조절하는 것으로 생각된다. 따라서 상기 수용체의 아형은 별개의 상보적인 경로를 통하여 체중을 감소시키는 것으로 보인다. 따라서 MC-3 및 MC-4 수용체 둘 모두를 자극하는 화합물은 MC-3 또는 MC-4 수용체에 대하여 선택성을 가지는 것보다 체중 감량 효과가 더 크다.
비만, 식욕 부진 및 악액질과 같은 체중 장애는 중대한 공중 보건 상의 쟁점으로 널리 인식되며 이러한 장애를 치료할 수 있는 화합물 및 제약 조성물이 필요하다.
본 발명자들은 놀랍게도 MC-4 및/또는 MC-3 수용체 아형에 대해 친화성이 높으며 다른 멜라노코르틴 수용체 아형, 특히 MC-1 아형에 비하여 상기 MC 수용체에 대하여 일반적으로 선택성을 가지는 화합물류를 발견해 냈다.
[발명의 개요]
본 발명은 특정의 4,4-이치환 피페리딘이 멜라노코르틴 수용체 리간드로 효과적이라는 놀라운 발견에 관한 것이다. 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 본 발명 화합물은 하기 식을 가진다:
여기서, R은
a) 비방향족 카르보사이클릭 고리;
b) 방향족 카르보사이클릭 고리;
c) 비방향족 헤테로사이클릭 고리; 및
d) 방향족 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 하이드로카르빌 단위이며;
W는 하기 식을 가지는 펜던트 단위이며:
Q는 수소 또는
i) C1-C22의 선형 또는 분지형 알킬;
ii) C2-C22의 선형 또는 분지형 알케닐;
iii) C2-C22의 선형 또는 분지형 알키닐;
iv) C3-C13의 방향족 헤테로사이클릭 고리;
v) C3-C8의 비방향족 카르보사이클릭 고리;
vi) C6-C14의 방향족 카르보사이클릭 고리;
vii) C1-C7의 비방향족 헤테로사이클릭 고리;
viii) C3-C13의 방향족 헤테로사이클릭 고리;
xix) -(CH2)mCO2R8;
xx) -(CH2)mC(O)N(R8)2; 및
xxi) -SO2R9로부터 선택되는 치환 또는 비치환 단위이며;
각각의 R8은 수소; 치환 또는 비치환된 C1-C6의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬; -OH; -SO2R9또는 그의 혼합물이며; R9는 C1-C4알킬 또는 페닐이며; 인덱스 m은 0, 1 또는 2이며;
L은 하기 식을 가지는 결합기이며:
T는
i) -NR6S(O)2-;
ii) -S(O)2NR6-; 및
iii) 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되며;
인덱스 w는 0 또는 1이며;
R3a, R3b, R4a및 R4b는 각각 독립적으로
i) 수소;
ii) C1-C4의 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬;
iii) -N(R6)2;
iv) -NR6C(Y)R6;
v) R3a및 R3b또는 R4a및 R4b가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것; 또는
vi) 그의 혼합물이며;
Y는 -O-, -S-, =O, =S, =NR6, =NOH 또는 그의 혼합물이며; 인덱스 j는 0 내지 3이며; 인덱스 k는 0 내지 3이며;
W1은 하기 식을 가지는 펜던트 단위이며:
R1은
i) 수소;
ii) C3-C8의 치환 또는 비치환된 비방향족 카르보사이클릭 고리;
iii) C6-C14의 치환 또는 비치환된 방향족 카르보사이클릭 고리;
iv) C1-C7의 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로사이클릭 고리; 또는
v) C3-C13의 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로사이클릭 고리이며;
인덱스 x는 0 내지 10이며;
W2는 하기 식을 가지는 펜던트 단위이며:
R2는
i) 수소;
ii) C3-C8의 비방향족 카르보사이클릭 고리;
iii) C6-C14의 방향족 카르보사이클릭 고리;
iv) C1-C7의 비방향족 헤테로사이클릭 고리;
v) C3-C13의 방향족 헤테로사이클릭 고리;
vi) -C(Y)R6;
vii) -C(Y)2R6;
viii) -C(Y)N(R6)2;
ix) -C(Y)NR6N(R6)2;
x) -CN;
xi) -CNO;
xii) -[C(R7)2]C(R7)2;
xiii) -N(R6)2;
xiv) -NR6CN;
xv) -NR6C(Y)R6;
xvi) -NR6C(Y)N(R6)2;
xvii) -NHN(R6)2;
xviii)-NHOR6;
xix) -NCS;
xx) -NO2;
xxi) -OR6;
xxii) -OCN;
xxiii)-OCF3, -OCCl3, -OCBr3;
xxiv) -F, -Cl, -Br, -I 및 그의 혼합물;
xxv) -SCN;
xxvi) -SO3M;
xxvii)-OSO3M;
xxviii) -SO2N(R6)2;xxix) -SO2R6;
xxx) -[C(R6)2]nP(O)(OR6)R6;
xxxi) -[C(R6)2]nP(O)(OR6)2;
xxxii) 또는 그의 혼합물이며;
R5a및 R5b는 각각 수소이거나, R5a및 R5b는 함께 카르보닐 단위를 형성하며;Y는 -O-, -S-, =O, =S, =NR6, =NOH, 또는 그의 혼합물이며; R6은 수소, C1-C4의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬, C2-C4의 선형 알케닐, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, 또는 그의 혼합물이며; M은 수소 또는 염 형성 양이온이며;
인덱스 y는 0 내지 10이다.
상기 및 기타 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 첨부된 청구의 범위를 읽음으로써 당업계의 숙련자에게 명백하게 될 것이다. 본 명세서에서의 모든 백분율, 비 및 비율은 달리 명시하지 않는 한 중량 기준이다. 모든 온도는 달리 명시되지 않는 한 섭씨(℃) 단위이다.
본 발명은 활성이 향상된 4-치환 피페리딘 고리를 가지는 멜라노코르틴(melanocortin, MC) 수용체 리간드에 관한 것이다. 본 리간드는 바람직하게는 다른 멜라노코르틴 수용체(특히, MC-1 수용체)에 비해 MC-3 및/또는 MC-4 수용체에 대해 선택성을 나타내며 제약 조성물 및 치료 방법에 사용하기에 적합하다.
본 발명은 멜라노코르틴(MC) 수용체 리간드에 관한 것이다. 멜라노코르틴 (MC) 펩티드류는 광범위한 생리학적 효과를 매개한다. 천연 MC 리간드의 상호 작용을 조절하는 합성 펩티드 및 펩티드 모방체는 선택성 및 결합 정도가 다양하다. 본 발명은 MC1, MC2 및 MC5 수용체에서의 상호 작용은 최소화하면서 MC4 수용체에 대해서 선택성을 가지거나, MC4 및 MC3 수용체 둘 모두에 대해서 선택성을 가지는 리간드에 관한 것이다.
본 발명을 위하여, 본 명세서에서 "하이드로카르빌"이라는 용어는 탄소 원자 및 수소 원자로 이루어지는 임의의 유기 단위 또는 부분으로서 정의된다. 하이드로카르빌이라는 용어에는 본 명세서에서 이하에 설명되는 헤테로사이클이 포함된다. 다양한 비치환 비-헤테로사이클릭 하이드로카르빌 단위의 예로는 펜틸, 3-에틸옥타닐, 1,3-다이메틸페닐, 사이클로헥실, 시스-3-헥실, 7,7-다이메틸바이사이클로[2.2.1]-헵탄-1-일, 및 나프트-2-일을 들 수 있다.
"하이드로카르빌"의 정의 내에는 방향족(아릴) 및 비방향족 카르보사이클릭 고리가 포함되며, 그의 비제한적 예로는 사이클로프로필, 사이클로부타닐, 사이클로펜타닐, 사이클로헥산, 사이클로헥세닐, 사이클로헵타닐, 바이사이클로-[0.1.1]-부타닐, 바이사이클로-[0.1.2]-펜타닐, 바이사이클로-[0.1.3]-헥사닐 (투자닐(thujanyl)), 바이사이클로-[0.2.2]-헥사닐, 바이사이클로-[0.1.4]-헵타닐 (카라닐), 바이사이클로-[2.2.1]-헵타닐 (노르보라닐), 바이사이클로-[0.2.4]-옥타닐 (카르요필레닐), 스피로펜타닐, 다이사이클로펜탄스피라닐, 데칼리닐, 페닐, 벤질, 나프틸, 인데닐, 2H-인데닐, 아줄레닐, 페난트릴, 안트릴, 플루오레닐, 아세나프틸레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐 등을 들 수 있다.
또한, "하이드로카르빌"의 정의 내에는 "헤테로사이클"이라는 용어가 포함된다. "헤테로사이클"이라는 용어는 방향족(헤테로아릴) 및 비방향족 헤테로사이클릭 고리 둘 다를 포함하며, 그의 비제한적 예로는 피롤릴, 2H-피롤릴, 3H-피롤릴, 피라졸릴, 2H-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 2H-피란-2-온-일, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, s-트리아지닐, 4H-1,2-옥사지닐, 2H-1,3-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 모르폴리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 4H-1,2-다이아제피닐, 인데닐 2H-인데닐, 벤조푸라닐, 아이소벤조푸라닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인돌릴, 벤족사졸릴, 2H-1-벤조피라닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐,2H-1,4-벤족사지닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴녹살리닐, 푸라닐, 티오페닐, 벤즈이미다졸릴 등을 들 수 있는데 이들 각각은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"알킬렌아릴"이라는 용어로 정의되는 단위의 예로는 하기 식을 가지는 벤질 단위가 있으며:
반면, "알킬렌헤테로아릴"이라는 용어로 정의되는 단위의 예로는 하기 식을 가지는 2-피콜릴 단위가 있다:
.
"아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"이라는 용어는 결합기의 일부로 작용할 수 있는 아릴 및 헤테로아릴 단위, 예를 들어 아릴렌 및 헤테로아릴렌 단위를 각각 나타내는 하기 식을 가지는 단위와 관련된다:
"치환"이라는 용어가 본 명세서에서 두루 사용된다. 본 명세서에서 "치환"이라는 용어는 "하이드로카르빌 부분의 1개의 수소 원자, 2개의 수소 원자 또는 3개의 수소 원자를 대체할 수 있는 부분 또는 단위를 포함하는 것"으로 정의된다. 또한 치환이라는 것은 2개의 인접한 탄소 상의 수소 원자를 대체하여 새로운 부분또는 단위를 형성하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단일 수소 원자 대체를 필요로 하는 치환 단위는 할로겐, 하이드록실 등을 포함한다. 2개의 수소 원자의 대체기는 카르보닐, 옥스이미노 등을 포함한다. 인접한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자 대체기는 에폭시 등을 포함한다. 3개의 수소 대체기는 사이아노 등을 포함한다. 에폭시드 단위는 인접한 탄소 상에서의 수소 원자의 대체를 필요로 하는 치환 단위의 예이다. 치환이라는 용어는 하이드로카르빌 부분, 특히 방향족 고리, 알킬쇄가 치환기에 의해 대체되는 하나 이상의 수소 원자를 가질 수 있음을 나타내기 위하여 본 명세서에서 두루 사용된다. 부분이 "치환된" 것으로서 기술될 경우, 임의의 갯수의 수소 원자가 대체될 수 있다. 예를 들어, 4-하이드록시페닐은 "치환된 방향족 카르보사이클릭 고리"이고, (N,N-다이메틸-5-아미노)옥타닐은 "치환 C8알킬 단위"이고, 3-구아니디노프로필은 "치환 C3알킬 단위 이고, 2-카르복시피리디닐은 "치환 헤테로아릴 단위"이다.
하기는 하이드로카르빌 단위가 "치환된" 것으로 기술될 경우 수소 원자의 대체기로 작용할 수 있는 단위의 비제한적 예이다. 비제한적 예로는
i) -[C(R6)2]p(CH=CH)qR6(여기서, p는 0 내지 12이고; q는 0 내지 12임);
ii) -C(Y)R6;
iii) -C(Y)2R6;
iv) -C(Y)CH=CH2;
v) -C(Y)N(R6)2;
vi) -C(Y)NR6N(R6)2;
vii) -CN;
viii) -CNO;
ix) -CF3, -CCl3, -CBr3;
x) -N(R6)2;
xi) -NR6CN;
xii) -NR6C(Y)R6;
xiii) -NR6C(Y)N(R6)2;
xiv) -NHN(R6)2;
xv) -NHOR6;
xvi) -NCS;
xvii) -NO2;
xviii)-OR6;
xix) -OCN;
xx) -OCF3, -OCCl3, -OCBr3;
xxi) -F, -Cl, -Br, -I 및 그의 혼합물;
xxii) -SCN;
xxiii)-SO3M;
xxiv) -OSO3M;
xxv) -SO2N(R6)2;
xxvi) -SO2R6;
xxvii)-[C(R7)2]nP(O)(OR6)R6;
xxviii) -[C(R7)2]nP(O)(OR6)2;
xxix) 및 그의 혼합물을 들 수 있는데,
여기서, R6은 수소, C1-C4의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, 또는 그의 혼합물이며; R7은 수소, 할로겐 또는 그의 혼합물이며; M은 수소 또는 염 형성 양이온이며; Y는 -O-, -S-, =O, =S, =NR6, =NOH, 또는 그의 혼합물이다. 적합한 염 형성 양이온은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄등을 포함한다. 알킬렌아릴 단위의 비제한적 예로는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 식으로 나타내어지는 코어 골격을 가지는 화합물의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함한다:
여기서, R은
a) 비방향족 카르보사이클릭 고리;
b) 방향족 카르보사이클릭 고리;
c) 비방향족 헤테로사이클릭 고리; 및
d) 방향족 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 하이드로카르빌 단위이다.
R 단위의 첫번째 태양은 치환 및 비치환 아릴 단위에 관한 것인데, 여기서 R 단위는 치환 또는 비치환 페닐, 벤질, 나프틸 또는 나프탈렌-2-일메틸이다.
이러한 태양의 첫번째 반복기는 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-하이드록시페닐 및 4-메틸페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 R 단위를 포함한다.특히 카르보사이클릭 고리, 예를 들어 사이클로헥실을 포함하는 W1단위와 조합될 경우 MC-4 활성의 향상에 특히 효과적인 이러한 태양의 예로는 4-클로로페닐이 있다.
이러한 태양의 두번째 반복기는 1-나프틸, 2-나프틸, 나프탈렌-1-일메틸, 나프탈렌-2-일메틸, 및 1-하이드록시나프탈렌-2-일메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 R 단위를 포함한다.
R 단위의 두번째 태양은 치환 및 비치환 헤테로아릴 단위에 관한 것인데, 여기서 R 단위는 치환 또는 비치환 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐 및 테트라하이드로아이소퀴놀리닐을 포함한다.
이러한 태양의 첫번째 반복기는 1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀리닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐인 R 단위를 포함한다.
이러한 태양의 두번째 반복기는 6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀리닐 및 6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐인 R 단위를 포함한다.
R의 다른 태양은 C1-C4 알킬 단위를 포함하는 페닐 고리에 관한 것이며, 그의 비제한적인 예로는 4-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐을 들 수 있으며, 이외에도 상기 태양은 혼합된 알킬 고리, 특히, 2-메틸-4-아이소프로필에 관한 것이다.
R의 또다른 태양은 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 및 피리디닐로 구성된 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 헤테로아릴 고리에 관한 것이다.
W는 하기 식을 가지는 펜던트 단위이며:
Q는 수소 또는
i) C1-C22의 선형 또는 분지형 알킬;
ii) C2-C22의 선형 또는 분지형 알케닐;
iii) C2-C22의 선형 또는 분지형 알키닐;
iv) C3-C13의 방향족 헤테로사이클릭 고리;
v) C3-C8의 비방향족 카르보사이클릭 고리;
vi) C6-C14의 방향족 카르보사이클릭 고리;
vii) C1-C7의 비방향족 헤테로사이클릭 고리;
viii) C3-C13의 방향족 헤테로사이클릭 고리;
xix) -(CH2)mCO2R8;
xx) -(CH2)mC(O)N(R8)2; 및
xxi) -SO2R9로부터 선택되는 치환 또는 비치환 단위이며;
각각의 R8은 수소; 치환 또는 비치환된 C1-C6의 선형, 분지형 또는 사이클릭알킬; -OH; -SO2R9또는 그의 혼합물이며; R9는 치환 또는 비치환 C1-C4알킬 또는 페닐이며; 인덱스 m은 0, 1 또는 2이다. 하나의 R9반복기는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 부틸로 구성된 군으로부터 선택되는 단위에 관한 것이다. 다른 반복기는 할로알킬, 특히, 트라이플루오로메틸을 포함한다.
일반적으로 Q를 포함하는 고리의 갯수는 1 내지 3개이다. 본 명세서에 기술된 태양은 치환 및 비치환 모노사이클릭 고리, 특히, 피페리딘, 피라진, 피롤리딘, 이미다졸 등과, 융합 고리 단위, 특히, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 인돌 등을 포함한다. Q의 다양한 태양의 예가 하기의 본 명세서에 추가로 기술되어 있다. Q를 포함하는 모든 단위는 본 명세서에서 상기되어 있는 단위에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다.
Q 단위의 첫번째 태양은 탄소 원자수 5 내지 12의 치환 또는 비치환 융합 고리 헤테로사이클릭 단위에 관한 것이다.
이러한 Q 단위의 첫번째 태양의 하나의 반복기는 하나의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 융합 고리 헤테로사이클에 관한 것인데, 그의 첫번째 실시 형태는 하기 식을 가지는 퀴놀린 또는 아이소퀴놀린 고리에 관한 것이며:
또는
두번째 실시 형태는 하기 식을 가지는 단위에 관한 것이며:
세번째 실시 형태는 하기 식을 가지는 테트라하이드로퀴놀린 및 테트라하이드로아이소퀴놀린 고리에 관한 것이다:
또는.
Q 단위와 관련한 본 발명의 두번째 태양은 두번째 질소 또는 다른 헤테로원자를 선택적으로 더 포함할 수 있는 질소 원자 포함 6원 고리, 예를 들어 하기 식을 가지는 헤테로아릴 고리를 포함한다:
.
이러한 태양에 포함되는 다른 단위는 모르폴리닐, 피페리디닐, 트리아지닐 등을 포함한다.
본 발명의 Q 단위의 세번째 태양은 5원 고리의 질소 원자를 포함하는 헤테로사이클에 관한 것이다. Q의 세번째 태양의 첫번째 반복기는
i) 하기 식을 가지는 티아졸릴, 2-메틸티아졸릴, 4-멘틸티아졸릴, 5-메틸티아졸릴:
ii) 하기 식을 가지는 1,3,4-티아디아졸릴, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸릴:
;
iii) 하기 식을 가지는 1,2,5-티아디아졸릴, 3-메틸-1,2,5-티아디아졸릴:
;
iv) 하기 식을 가지는 옥사졸릴, 2-메틸옥사졸릴, 4-메틸옥사졸릴, 5-메틸옥사졸릴:
;
v) 하기 식을 가지는 이미다졸릴, 2-메틸이미다졸릴, 5-메틸이미다졸릴:
;
vi) 하기 식을 가지는 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 5-아미노-1,2,4-옥사디아졸릴:
vii) 하기 식을 가지는 1,2-다이하이드로[1,2,4]트리아졸-3-온-1-일, 2-메틸-1,2-다이하이드로[1,2,4]트리아졸-3-온-5-일:
;
viii) 하기 식을 가지는 옥사졸리딘-2-온-3-일; 4,4-다이메틸옥사졸리딘-2-온-3-일; 이미다졸리딘-2-온-1-일; 1-메틸이미다졸리딘-2-온-1-일:
; 및
ix) 하기 식을 가지는 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 2-아미노-1,3,4-옥사디아졸릴, 2-(N,N-다이메틸아미노) -1,3,4-옥사디아졸릴:
.
이러한 태양의 두번째 반복기는
i) 하기 식을 가지는 트리아졸:
; 및
ii) 하기 식을 가지는 테트라졸
.
Q의 또다른 태양은 하기 식을 가지는 단위에 관한 것이다:
i) -(CH2)mCO2R8; 또는
i) -(CH2)mC(O)N(R8)2;
여기서, 각각의 R8은 수소; 치환 또는 비치환된 C1-C6의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬; -OH; -SO2R9또는 그의 혼합물이며; R9는 C1-C4알킬 또는 페닐이며; 인덱스 m은 0, 1 또는 2이다.
이러한 태양의 첫번째 반복기는 카르복실산인 Q 단위에 관한 것이다.
이러한 태양의 두번째 반복기는 아미드인 Q 단위에 관한 것인데, 그의 비제한적 예로는
i) C(O)NHCH3;
ii) -C(O)NHCH2CH3;
ii) -C(O)NHCH(CH3)2;
iv) -C(O)NHCH2CH2CH3;
v) -C(O)NHCH2CH2CH2CH3;
vi) -C(O)NHCH2CH(CH3)2;
vii) -C(O)NH2;
viii) -C(O)NHCH2CH=CHCH3;
xix) -C(O)NHCH2CH2CH(CH3)2; 및
xx) -C(O)NHCH2C(CH3)3을 들 수 있다.
이러한 태양의 세번째 반복기는 치환된 C1-C6의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬인 Q 단위에 관한 것인데, 그의 비제한적 예로는
i) -C(O)NHCH2COH(CH3)2;
ii) -C(O)NHCH2CNH2(CH3)2;
ii) -C(O)NHCH2CH(CH3)NH2; 및
iv) -C(O)NHCH2CH(CH3)OH를 들 수 있다;
L은 하기 식을 가지는 결합기이다:
여기서, T는
i) -NR6S(O)2-;
ii) -S(O)2NR6-; 및
iii) 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
인덱스 w는 0 또는 1이다.
R3a, R3b, R4a및 R4b는 각각 독립적으로
i) 수소;
ii) C1-C4의 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬;
iii) -N(R6)2;
iv) -NR6C(Y)R6;
v) R3a및 R3b또는 R4a및 R4b가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것; 또는
vi) 그의 혼합물이며;
Y는 -O-, -S-, =O, =S, =NR6, =NOH 또는 그의 혼합물이다. R6은 수소, C1-C4의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬, 할로겐, -NH2, -OH, -NO2, -CN 또는 그의 혼합물이다.
인덱스 j는 0 내지 3이며, 인덱스 k는 0 내지 3이다.
L의 첫번째 태양은 인덱스 w가 0이며 인덱스 j 및 k가 각각 1인 결합기에 관한 것이다. 이러한 태양은 하기로부터 독립적으로 선택되는 R3a및 R3b와 R4a및 R4b단위에 관한 것이다:
i) 수소;
ii) 메틸; 및
iii) 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되며;
(여기서, 이러한 태양의 반복기는 알킬렌 단위인 결합기에 관한 것인데, 그의 비제한적 예는 하기 식:
.
결합기의 다른 태양은 하기 식:
i) -N(R6)2;
ii) -NR6C(Y)R6; 또는
iii) R3a및 R3b또는 R4a및 R4b가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것을 가지는 하나 이상의 단위를 포함하는 단위에 관한 것인데,
그의 반복기의 비제한적 예는 하기 식을 가진다:
결합 단위의 다른 태양은 인덱스 j 및 k가 각각 0이며, 인덱스 w가 1이며 T가 하기 식을 가지는 단위인 단위를 포함하는 L 단위에 관한 것인데:
상기 단위는 본 발명에 따른 화합물의 카테고리 I에 관한 것이다.
W1은 하기 식을 가지는 펜던트 단위이며:
R1은
i) 수소;
ii) C3-C8의 치환 또는 비치환된 비방향족 카르보사이클릭 고리;
iii) C6-C14의 치환 또는 비치환된 방향족 카르보사이클릭 고리;
iv) C1-C7의 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로사이클릭 고리; 또는
v) C3-C13의 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로사이클릭 고리이며;
인덱스 x는 0 내지 10이다.
W1의 첫번째 태양은 하기 식을 가지는 단위에 관한 것인데:
여기서, 인덱스 x는 0이다. 이러한 태양의 첫번째 실시 형태는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-메틸렌사이클로펜틸 및 사이클로헵틸로 구성된 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 카르보사이클릭 고리인 R1단위에 관한 것이다.
이러한 태양의 두번째 실시 형태는 티오펜-2-일, 피페리딘-4-일, 피리딘-2-일 및 모르폴린-4-일로 구성된 군으로부터 선택되는 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 고리인 R1단위에 관한 것이다.
W1의 두번째 태양은 하기 식을 가지는 단위에 관한 것인데:
여기서, 인덱스 x는 1이다. 이러한 태양의 첫번째 실시 형태는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-메틸렌사이클로펜틸 및 사이클로헵틸로 구성된 군으로부터 선택되는 치환 및 비치환 카르보사이클릭 고리인 R1단위에 관한 것이다.
이러한 태양의 두번째 실시 형태는 티오펜-2-일, 피페리딘-4-일, 피리딘-2-일 및 모르폴린-4-일로 구성된 군으로부터 선택되는 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 고리인 R1단위에 관한 것이다.
W2는 하기 식을 가지는 펜던트 단위이며:
R2는
i) 수소;
ii) C3-C8의 비방향족 카르보사이클릭 고리;
iii) C6-C14의 방향족 카르보사이클릭 고리;
iv) C1-C7의 비방향족 헤테로사이클릭 고리;
v) C3-C13의 방향족 헤테로사이클릭 고리;
vi) -C(Y)R6;
vii) -C(Y)2R6;
viii) -C(Y)N(R6)2;
ix) -C(Y)NR6N(R6)2;
x) -CN;
xi) -CNO;
xii) -[C(R7)2]C(R7)2;
xiii) -N(R6)2;
xiv) -NR6CN;
xv) -NR6C(Y)R6;
xvi) -NR6C(Y)N(R6)2;
xvii) -NHN(R6)2;
xviii)-NHOR6;
xix) -NCS;
xx) -NO2;
xxi) -OR6;
xxii) -OCN;
xxiii)-OCF3, -OCCl3, -OCBr3;
xxiv) -F, -Cl, -Br, -I 및 그의 혼합물;
xxv) -SCN;
xxvi) -SO3M;
xxvii)-OSO3M;
xxviii)-SO2N(R6)2;
xxix) -SO2R6;
xxx) -[C(R6)2]nP(O)(OR6)R6;
xxxi) -[C(R6)2]nP(O)(OR6)2;
xxxii) 또는 그의 혼합물이며;
R5a및 R5b의 각각의 쌍은 둘 모두 수소여서 메틸렌 단위 -(CH2)-를 형성하거나, R5a및 R5b는 함께 카르보닐 단위를 형성하며; Y는 상기와 동일하며; R6은 수소, C1-C4의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬, C2-C4의 선형 알케닐, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, 또는 그의 혼합물이며; M은 수소 또는 염 형성 양이온이다.
인덱스 y는 0 내지 10이다.
본 발명의 하나의 태양은 단쇄 알킬 또는 알케닐(저급 하이드로카르빌) 에스테르인 W2인데, R2는 하기 식을 가지며:
-C(O)OR6;
하나의 반복기에 있어서 R6은 C1-C4의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬 또는 알케닐이다. 비제한적 예로는 -C(O)OCH3; -C(O)OCH2CH3; -C(O)OCH2CH2CH3; -C(O)OCH(CH3)2; -C(O)OCH2CH2CH2CH3; -C(O)OCH2CH(CH3)2; -C(O)OCH2CH=CHCH3; -C(O)OCH2CH2CH(CH3)2; -C(O)OCH2C(CH3)3등을 들 수 있다.
본 발명의 다른 태양은 하기 식을 가지는 단쇄의 치환 또는 비치환 아미드인 R2단위에 관한 것이며:
-C(O)NHR6또는 -NHC(O)R6
하나의 반복기에 있어서 R6은 C1-C4의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬 또는 알케닐이다. 비제한적 예로는 -C(O)NHCH3; -C(O)NHCH2CH3; -C(O)NHCH(CH3)2; -C(O)NHCH2CH2CH3; -C(O)NHCH2CH2CH2CH3; -C(O)NHCH2CH(CH3)2; -C(O)NH2; -C(O)NHCH2CH=CHCH3; -C(O)NHCH2CH2CH(CH3)2; -C(O)NHCH2C(CH3)3; -C(O)NHCH2CH2SCH3; -C(O)NHCH2CH2OH; -NHC(O)CH3; -NHC(O)CH2CH3; -NHC(O)-CH2CH2CH3등을 들 수 있다.
W2단위에 관한 본 발명의 다른 태양은 하기 식을 가지는 단위를 포함한다:
여기서, 인덱스 y는 1 내지 3이다.
이러한 태양의 첫번째 반복기는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로사이클인 R2단위에 관한 것이다:
i) 하기 식을 가지는 티아졸릴, 2-메틸티아졸릴, 4-멘틸티아졸릴, 5-메틸티아졸릴:
;
ii) 하기 식을 가지는 1,3,4-티아디아졸릴, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸릴:
;
iii) 하기 식을 가지는 1,2,5-티아디아졸릴, 3-메틸-1,2,5-티아디아졸릴:
;
iv) 하기 식을 가지는 옥사졸릴, 2-메틸옥사졸릴, 4-메틸옥사졸릴, 5-메틸옥사졸릴:
;
v) 하기 식을 가지는 이미다졸릴, 2-메틸이미다졸릴, 5-메틸이미다졸릴:
;
vi) 하기 식을 가지는 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 5-아미노-1,2,4-옥사디아졸릴:
;
vii) 하기 식을 가지는 1,2-다이하이드로[1,2,4]트리아졸-3-온-1-일, 2-메틸-1,2-다이하이드로[1,2,4]트리아졸-3-온-5-일:
;
viii) 하기 식을 가지는 옥사졸리딘-2-온-3-일; 4,4-다이메틸옥사졸리딘-2-온-3-일; 이미다졸리딘-2-온-1-일; 1-메틸이미다졸리딘-2-온-1-일:
; 및
ix) 하기 식을 가지는 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 2-아미노-1,3,4-옥사디아졸릴, 2-(N,N-다이메틸아미노) -1,3,4-옥사디아졸릴:
.
이러한 태양의 두번째 반복기는
i) 하기 식을 가지는 트리아졸:
; 및
ii) 하기 식을 가지는 테트라졸
.
이러한 태양의 헤테로사이클을 포함하는 골격의 비제한적 예로는 하기를 포함한다:
본 발명의 다른 태양은 하기 식을 가지는 W2단위에 관한 것이며:
인덱스 y는 1, 2 또는 3이며, R2는
a) -C(O)N(R7)2;
b) -C(O)NR7N(R7)2;
c) -NR7C(O)N(R7)2; 및
d) -NR7C(=NR7)N(R7)2로 구성된 군으로부터 선택되며;
R4는 수소, 메틸 또는 그의 혼합물이며; R7은 수소, 메틸, -NO2, -CN 또는 그의 혼합물이다.
이러한 태양을 포함하는 W2단위의 비제한적 예는 하기 식을 가진다:
a) -(CH2)yNHC(O)NH2;
b) -(CH2)yNHC(=NH)NH2;
c) -(CH2)yNHC(=NCH3)NHCN;
d) -(CH2)yNHC(=NNO2)NHCN;
e) -(CH2)yNHC(=NCH3)NHNO2;
f) -(CH2)yNHC(=NCN)NHNO2; 및
g) -(CH2)yNHC(=NCN)NH2
(여기서, y는 1, 2 또는 3임). 첫번째 반복기는 W2단위를 포함하며, 여기서 y는 3이며 R2는 하기 식을 가진다:
R2의 다른 태양은 피라닐, 1,4-다이옥사닐, 모르폴리닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 1,4-다이티아닐 및 티오모르폴리닐으로 구성된 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 6원 고리 헤테로사이클을 포함한다.
멜라노코르틴 수용체 리간드의 제조
하기의 전구체를 사용하여 본 발명의 멜라노코르틴 수용체 리간드를 제조할 수 있다.
멜라노코르틴 수용체 리간드의 제조에 유용한 첫번째 전구체는 하기에 약술된 방법을 통한 하이드록시 부가물: 4-사이클로헥실-4-하이드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르에 관한 것이다.
시약 및 조건: (a) H2: PtO2; (b) LAH; (c) (Boc)2O
4-사이클로헥실피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르(1)의 제조:
EtOH(700 mL) 중 4-페닐피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르(56 g, 248 mmol)의 용액에 산화백금(IV)(10.2 g, 45 mmol) 및 진한 염산을 첨가한다. 플라스크를 질소로 퍼징하고 40 psig(275.8 kPa)에서 18시간 동안 파르(Parr) 수소화 장치 상에서 진탕시킨다. 플라스크를 옮기고 추가의 PtO2(2 g, 8.8 mmol)를 첨가하고 수소화 반응을 40 psig(275.8 kPa)에서 추가로 6시간 동안 계속한다. 반응 용액을 여과시켜 촉매를 제거하고 여과액을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고 이를 포화 NaHCO3과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시킨다. 유기상을 옮기고 수성상을 메틸렌 클로라이드로 수회 세척한다. 유기층을 합하고, 건조시키고 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 거의 정량적인 수율로 왁스성 고체로 수득한다.1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 0.90-1.45 (m, 6H),1.25-1.32 (t, 3H), 1.55-1.85 (m, 7H), 2.15-2.28 (m, 2H), 2.98-2.80 (m, 2H), 3.18-3.27 (m, 2H), 4.10-4.25 (m, 2H),7.10 (broad s, 1H); MS (ESI) m/z 240, (M+H+).
(4-사이클로헥실피페리딘-4-일)-메탄올(2)의 제조:
수소화알루미늄리튬(900 mL, 0.90몰, THF 중 1.0M용액)의 냉각(-5oC) 용액에 테트라하이드로푸란(2000 mL) 및 4-사이클로헥실-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 1(59.5 g, 249 mmol)을 첨가한다. 생성된 용액을 -5oC 내지 +3oC 사이에서 1시간 동안 교반시키고 이어서 실온으로 가온하고 추가로 66시간 동안 교반시킨다. 이어서 반응물을 0oC로 재냉각시키고 포화 염화암모늄(100 mL)으로 조심스럽게 퀀칭(quenching)한다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반시키고 이어서 87:10:3의 에틸 아세테이트:메탄올:트라이에틸아민(500 mL)을 첨가한다. 이어서 현탁물을 실온에서 20분 동안 교반시키고 셀라이트 패드를 통하여 여과시킨다. 고체를 1:1의 THF:EtOAc(2000 mL)에 재현탁시키고 실온에서 1시간 동안 교반시키고 현탁물을 셀라이트 패드를 통하여 다시 여과시킨다. 여과액을 합하고 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 및 4-사이클로헥실-피페리딘-4-카르브알데하이드의 혼합물 53.6 g을 수득한다. 조 혼합물을 추가의 정제 없이 직접 사용한다.
4-사이클로헥실-4-하이드록시메틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3)의 제조:
다이-tert-부틸 다이카르보네이트(79 g, 362 mmol)를 0oC에서 MeOH(1600 mL) 중 (4-사이클로헥실-피페리딘-4-일)-메탄올 2(53.6 g) 및 트라이에틸아민(180mL)의 교반 용액에 첨가한다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고 추가로 4시간 동안 교반시킨다. 용액을 진공 하에 농축시키고 크로마토그래피를 통하여 3:2의 EtOAc/헥산으로 용출시키면서 정제하여 35.8 g(48% 수율)의 목적 생성물을 백색 고체로 수득한다.1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 1.00-1.32 (m, 5H), 1.35-1.60 (m, 14H), 1.65-1.88 (m, 5H), 3.15-3.30 (m, 2H), 3.48-3.65 (m, 2H), 3.63 (s, 2H); MS (ESI) m/z 298, (M+H+).
중간 화합물 3으로부터 멜라노코르틴 수용체 리간드의 제조에 유용한 일련의 다른 전구체를 수득할 수 있다. 메실레이트 4를 사용하여 다양한 4-위치 치환 피페리딘, 예를 들어 트리아졸 5 또는 아지드 6을 도입할 수 있는데 이는 본 명세서에서 이하에 추가로 기술되는 바와 같이 다양한 작용기의 도입에 사용될 수 있다:
시약 및 조건: (a) MsCl, Et3N; (b) 소듐 트리아졸, DMF
시약 및 조건: (a) NaN3, DMF
4-사이클로헥실-4-메탄설포닐옥시메틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(4)의 제조:
메탄 설포닐 클로라이드(1.8 mL, 23.0 mmol)를 0oC에서 다이클로로메탄(30 mL) 중 4-사이클로헥실-4-하이드록시메틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 3(3.42 g, 11.48 mmol) 및 트라이에틸아민(4.8 mL, 2.8 mmol)의 교반 용액에 첨가한다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반시킨다. 반응을 NaHCO3의 포화 용액으로 퀀칭하고 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(50 mL)으로 2회 추출한다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 정량적인 수율의 목적 생성물을 생성한다. 이 물질을 정제할 필요 없이 다음 단계에 사용한다.
4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(5)의 제조:
N,N-다이메틸포름아미드(200 mL) 중 4-사이클로헥실-4-메탄설포닐옥시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(39 g, 103.8 mmol)의 용액에 소듐 트리아졸(38 g, 415.2 mmol)을 첨가한다. 생성된 용액을 100oC로 24시간 동안 가열하고 이어서 실온으로 냉각시킨다. 용매를 감압 하에 제거하고 조 생성물을 실리카 상에서 (80:20의 EtOAc:헥산) 정제하여 28.7g(79.7% 수율)의 목적 화합물을 무색 고체로 수득한다.1H NMR (CD3OD)δ 0.95-1.90 (m, 15H), 1.46 (s, 9H), 3.45-3.55 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.48 (s, 1H). MS (ESI) m/z 349, (M+H+), 371(M+Na+)
4-사이클로헥실-4-아자이도메틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(6)의 제조:
DMF(25 mL) 중 4-사이클로헥실-4-메탄설포닐옥시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 4(2.42 g, 6.73 mmol)의 용액에 소듐 아자이드(1.32 g, 20.2 mmol)를 첨가하고 혼합물을 100oC에서 밤새 가열 및 교반시킨다. 반응물을 냉각시키고 이어서 물로 퀀칭한다. 생성된 용액을 EtOAc(30 mL)로 추출하고, 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 오일로 수득하고 이를 실리카 겔 상에서 3:1의 헥산/EtOAc으로 용출시키면서 크로마토그래피를 통하여 정제하여 76% 수율(1.91 g)의 목적 생성물을 무색 오일로 수득한다.
중간체 알데하이드 7을 사용하여 다양한 W2단위를 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a) (CH3CH2CH2)4NRuO4; 4-메틸모르폴린 N-옥사이드; 3 Å 체; 실온,1시간.
4-사이클로헥실-4-포르밀-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(7)의 제조:
아르곤 분위기 하의 4-사이클로헥실-4-하이드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 3(1.0 g, 3.36 mmol), 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(0.54 g, 4.64 mmol), 및 메틸렌 클로라이드(20 mL) 중 분자체(0.5 g)의 혼합물에 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(35.5 mg)를 실온에서 첨가한다. 이 혼합물을 30분 내지 1시간 동안 교반시킨 후 용액을 실리카 패드를 통하여 여과시키고 용매를 진공 하에 제거하여 목적 생성물을 무색 오일로 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용한다. MS (ESI) m/z 318, (M+Na+).
하기는 알데하이드 7로부터 제조될 수 있는 작용기 및 작용기 전구체의 비제한적 예이다.
시약 및 조건: (a) (CH3O)3P(O)CH2CO2CH3, DBU, CH3CN; 실온,1시간. (b) H2:Pd/C, MeOH; 실온, 2시간. (c) DIBAL, CH2Cl2; 실온, 40분. (d) TosMIC, NaCN, EtOH; 실온, 3시간.
4-사이클로헥실-4-(2-메톡시카르보닐-비닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(8)의 제조:
아르곤 하에서 실온에서 무수 아세토니트릴(25 ml) 중 트라이메틸 포스포노아세테이트(1.41 ml, 8.72 mmole), 염화리튬(477 mg, 11.3 mmole) 및 1,8-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-7-엔(DBU)(1.55 ml, 11.3 mmole)의 용액에 4-사이클로헥실-4-포르밀-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 7(2.58 mg, 8.72 mmole)을 첨가한다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 이어서 용매를 감압 하에 제거한다. 조 생성물을 실리카 상에서 (메틸렌 클로라이드:메탄올 = 15:1, Rf = 0.78) 정제하여 2.64 g(86% 수율)의 목적 화합물을 수득한다.
4-사이클로헥실-4-(2-메톡시카르보닐-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(9)의 제조:
아르곤 하에서 메탄올(30 ml) 중 4-사이클로헥실-4-(2-메톡시카르보닐-비닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 8(2.64 g, 7.5 mmole)의 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(120 mg)을 첨가한다. 이 혼합물을 수소로 퍼징하고 이어서 수소 분위기 하에서 대기압에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고 여과액을 감압 하에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 상에서 정제하여 2.57 g(97% 수율)의 목적 화합물을 수득한다.
4-사이클로헥실-4-(3-옥소-프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(10)의 제조:
40 ml의 무수 메틸렌 클로라이드 중 4-사이클로헥실-4-(2-메톡시-카르보닐에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 9(1.0 g, 2.833 mmol)의 냉각(-78oC) 용액에 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(5.75 ml, 1M, 5.75 mmol)를 첨가한다. 반응물을 실온에서 40분 동안 교반시킨 후 메탄올(3mL) 및 물(20mL)을 첨가하여 퀀칭한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 915 mg(>99% 수율)의 목적화합물을 무색 오일로 수득한다.
4-사이클로헥실-4-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(11)의 제조:
실온에서 3시간 동안 에탄올(10 ml) 중 4-사이클로헥실-4-(3-옥소-프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 10(300 mg, 0.93)의 용액을 토실메틸 아이소시아나이드(tosMIC)(176 mg, 0.93 mmole) 및 시안화나트륨(6 mg)으로 처리한다. 용매를 감압 하에 제거하고 메탄올 중 암모니아(2M, 10 ml)를 첨가한다. 혼합물을 밀봉 관에서 밤새 교반시킨다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 클로로포름 중에서 수거하고, 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조시키고 적색의 오일로 농축시킨다. 잔류물을 실리카 상에서 (메틸렌 클로라이드:메탄올 = 15:1, Rf= 0.58) 정제하여 141 mg(42% 수율)의 목적 생성물을 수득한다.
하기 방법에서는 다른 유사 중간체 및 전구체의 제조하기 위해 중간체 3을 이용한다.
시약 및 조건: (a) (i) 2-아미노티아졸, 톨루엔; 환류 18시간;(ii)HB(AcO)3, 실온 3시간.
시약 및 조건: (b) TFA/CH2Cl2/H2O; 실온 1시간.
4-사이클로헥실-4-(티아졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(12)의 제조:
4-사이클로헥실-4-포르밀-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 3(296 mg, 1.0 mmol) 및 2-아미노티아졸(103 mg, 1.0 mmol)을 톨루엔(15 mL)에 용해시키고, 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 사용하여 밤새 환류시킨다. 이어서 이 용액을 실온으로 냉각시키고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드를 첨가한다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고 이어서 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 312 mg(82% 수율)의 목적 화합물을 수득한다. MS (ESI) m/z 380 (M+H+)
(4-사이클로헥실-피페리딘-4-일메틸)-티아졸-2-일-아민(13)의 제조:
즉시 사용가능한(ready-to-use) 트라이플루오로아세트산:메틸렌 클로라이드:물(1:1:0.1, 7 mL)의 용액을 4-사이클로헥실-4-(티아졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 12(312 mg, 0.82 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5-1.0시간 동안 교반시킨다. 이어서 혼합물을 감압 하에 농축시키고 수성 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기물을 분리하고 용매를 감압 하에 제거한다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하여 220 mg(96 % 수율)의 목적 화합물을 트라이플루오로아세트산 염으로 수득한다.
하기 방법에서는 다른 중간체 및 전구체의 제조를 위해 중간체 7을 이용한다.
시약 및 조건: (a) 다이메틸포스포노 아세토니트릴, LiCl, DBU; 실온 1시간.
시약 및 조건: (b) H2, NH3, 라니(Raney) Ni; 실온 6시간.
시약 및 조건: (c) HgCl2, CBzNHC(SCH3)=NCBz, TEA, DMF; 실온 1시간.
시약 및 조건: (d) TFA/CH2Cl2/H2O; 실온 1시간.
4-(2-시아노비닐)-4-사이클로헥실피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(14)의 제조:
아르곤 분위기 하에서 실온에서 무수 아세토니트릴(25 mL) 중 다이메틸 포스포노 아세토니트릴(0.78 mL, 4.02 mmol), LiCl (184 mg, 4.02 mmol), 및 DBU(0.55 mL, 4.02 mmol)의 용액에 4-사이클로헥실-4-포르밀피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 7(992 mg, 3.35 mmol)을 첨가한다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 용매를 진공 하에 제거한다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 15:1의 다이클로로메탄/메탄올로 용출시켜 정제하여 목적 생성물을 정량적 수율로 수득한다.
4-(3-아미노프로필)-4-사이클로헥실피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(15)의 제조:
MeOH(33 mL) 중 4-(2-시아노비닐)-4-사이클로헥실피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 14(800 mg, 2.35 mmol)의 용액에 암모니아(16 mL) 및 라니 Ni(50 mg)을 첨가한다. 반응 혼합물을 질소로 탈기시키고, 수소 기체로 퍼징하고 수소 분위기 하에서(45 psi (310 kPa)) 표준 수소화 장치 상에서 실온에서 6시간 동안 진탕시킨다. 반응 용액을 여과시켜 촉매를 제거하고 용매를 진공 하에 제거하여 목적 생성물을 무색의 점착성 오일로 정량적인 수율로 수득한다.
4-사이클로헥실-4-(3-다이카르보벤질옥시-구아니디노-프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(16)의 제조:
염화수은(II)(401 mg, 0.48 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드(15 ml) 중 4-(3-아미노-프로필)-4-사이클로헥실-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 15(425 mg, 1.23 mmole), 1,3-비스(벤족시카르보닐)-2-메틸-2-티오슈도 우레아 (441 mg, 1.23 mmol) 및 트라이에틸아민(0.62 ml, 5.64 mmol)의 교반 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 1.0시간 동안 교반시키고 이어서 에틸 아세테이트로 희석시키고 셀라이트 패드를 통하여 여과시킨다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 실리카 상에서 (메틸렌 클로라이드/아세톤, 3:1) 정제하여 629 mg(78 % 수율)의목적 화합물을 무색 고체로 수득한다.
N-[3-(4-사이클로헥실-피페리딘-4-일)-프로필]-다이카르보벤질옥시-구아니딘(17)의 제조:
즉시 사용가능한 트라이플루오로아세트산:메틸렌 클로라이드:물(1:1:0.1, 11 ml)의 용액을 4-사이클로헥실-4-(3-다이카르보벤질옥시-구아니디노-프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 16(300 mg, 0.46 mmole)에 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5-1.0시간 동안 교반시킨다. 이어서 혼합물을 감압 하에 농축시키고 수성 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기물을 분리하고 감압 하에 농축시킨다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하여 254 mg(>99% 수율)의 목적 화합물을 수득한다.
본 발명에 따른 카테고리 I의 멜라노코르틴 수용체 리간드의 첫번째 태양은 하기 식의 일반 골격을 가지는 4-사이클로헥실피페리딘을 포함한다:
여기서, W1은 카르보사이클릭 고리를 포함하며, R, R2및 Q는 본 명세서의 하기 표 Ia 및 Ib에 정의되어 있다.
하기는 카테고리 I의 첫번째 태양의 멜라노코르틴 수용체 리간드의 제조 방법이다. 제한하려는 것이 아닌 단지 예시적 목적에 있어서, 본 실시예에서는 4-클로로페닐인 R, [1,2,4]트리아졸-1-일인 R2, 사이클로헥실인 W1, 및 메틸인 Q를 이용한다.
시약 및 조건: (a) TFA/CH2Cl2/H2O; 실온 1시간.
시약 및 조건: (b) HOBt, NMM, EDCI, DMF; 실온 6시간.
시약 및 조건: (c) TFA/CH2Cl2/H2O; 실온 1시간.
시약 및 조건: (d) CH3SO2Cl, TEA, THF; 0oC to 실온 18시간.
실시예 1
N-[1-(R)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-메탄설폰아미드 (21)
4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸피페리딘(18)의 제조:
트라이플루오로아세트산/다이클로로메탄/물(1:1:0.1, 10 mL)의 용액에 4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 3(3.5 g, 10 mmol)을 첨가하고, 본 명세서에서 상기의 절차에서 수득되는 잔류물에 첨가하고, 반응 혼합물을 30 내지 60분 동안 교반시킨다. 이어서 반응 용액을 진공 하에 농축시키고 수성 NaHCO3와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 유기상을 진공 하에 농축시키고 조 생성물을 실리카 겔 상에서 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 수득한다.
[1-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)- 2-옥소-에틸] 카르밤산 tert-부틸 에스테르(19)의 제조:
DMF(30 mL) 중 4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸피페리딘 18(2.16 g, 8.74 mmol), (R)-2-N-(tert-부톡시-카르보닐)-아미노-3-(4-클로로)페닐-프로판산[Boc-D-Ph(p-Cl)-OH] (2.65 g, 9.18 mmol), 1-하이드록시-벤조트리아졸 (2.36 g, 17.5 mmol), N-메틸모르폴린(35.0 mmol, 3.83 mL)의 용액에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 하이드로클로라이드(2.16 g, 11.4 mmol)를 일부씩 첨가한다. 반응물을 6시간 동안 교반시킨 후 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 퀀칭한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 합한 층들을 건조시키고, 진공 하에 농축시키고 생성된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 정제하여 목적 생성물을 수득한다.
2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)프로판-1-온(20)의 제조:
트라이플루오로아세트산/다이클로로메탄/물(1:1:0.1, 5 mL)의 용액을 [1-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)- 2-옥소-에틸] 카르밤산 tert-부틸 에스테르 19(3.5 g, 6.65 mmol)에 첨가하고 반응 혼합물을 30 내지 60분 동안 교반시킨다. 이어서 반응 용액을 진공 하에 농축시키고 수성 NaHCO3와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 유기상을 진공 하에 농축시키고 조 생성물을 실리카 겔 상에서 HPLC를 통하여 정제하여 목적 생성물을 수득한다.
N-[1-(R)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-메탄설폰아미드(21)의 제조:
0oC에서 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 2-(R)-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-프로판-1-온 20(400 mg, 0.93 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.78 mL, 5.58 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.09 mL, 1.11 mmol)를 첨가한다. 생성된 현탁물을 실온에서 밤새 교반시키고 용매를 감압 하에 제거한다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하여 314.5 mg(54 % 수율)의 목적 화합물을 트라이플루오로아세트산 염으로 수득한다.1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 0.80-1.92 (m, 15H), 2.78-3.08 (m, 5H), 3.30-3.90 (m, 4H), 4.25-4.40 (m, 2H), 4.65-4.75 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 4H), 8.00-8.08 (m, 1H), 8.52 (s, 1H).
13C NMR (75MHz, CD3OD) ppm 27.75, 27.79, 27.85, 27.96, 28.55, 31.08, 31.76, 39.31, 39.41, 40.16, 40.49, 41.89, 42.96, 43.82, 52.61, 53.28, 54.62, 55.29, 130.08, 130.22, 132.81, 132.92, 134.40, 134.58, 136.86, 137.04, 146.62, 151.80, 151.94, 172.50. (회전 이성질체가 존재함);19F NMR (282MHz, CD3OD) ppm 85.60, 92.52. MS (ESI) m/z 508, (M+H+). 분석치: C24H34N5O3ClS 0.30 TFA의 이론치: C, 54.49; H, 6.37; N, 12.91. 실측치: C, 54.46; H, 5.93; N, 11.97.
사이클로헥실을 적합하게 대체할 수 있는 다른 W1단위는 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜타논-2-일 및 사이클로헵타닐을 포함한다.
이 방법에 의해 제조될 수 있는 카테고리 I의 다른 유사체의 비제한적 예로는
N-[1-(R)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-에탄설폰아미드;
N-[1-(R)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-프로판설폰아미드;
N-[1-(R)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아이소프로판설폰아미드;
N-[1-(R)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-트라이플루오로메탄설폰아미드;
N-[1-(R)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐설폰아미드
N-[1-(R)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-(4-메틸페닐)설폰아미드; 및
N-[1-(R)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-나프탈렌-2-일설폰아미드를 들 수 있다.
본 발명에 따른 카테고리 I의 멜라노코르틴 수용체 리간드의 두번째 태양은 하기 식의 일반 골격을 가지는 4-사이클로헥실피페리딘을 포함한다:
여기서, W1은 헤테로사이클릭 고리를 포함하며, R, R2및 Q는 본 명세서의 하기 표 IIa 및 IIb에 정의되어 있다.
하기는 카테고리 I의 첫번째 태양의 멜라노코르틴 수용체 리간드의 제조 방법이다. 제한하려는 것이 아닌 단지 예시적 목적에 있어서, 본 실시예에서는 4-클로로페닐인 R, [1,2,4]트리아졸-1-일인 R2, 피페리딘-4-일인 W1, 및 메틸인 Q를 이용한다.
시약 및 조건: (a) Na, 프로판올; 환류 72시간.
시약 및 조건: (b) HOBt, NMM, EDCI, DMF, DIPEA; 0oC 내지 실온 18시간.
시약 및 조건: (c) CH3SO2Cl, TEA, CH2Cl2; 0oC 내지 실온 18시간.
시약 및 조건: (d) 소듐 [1,2,4]트리아졸, DMF; 55oC, 18시간.
실시예 2
N-[1-(R)-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-(4'-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-
[1,4']바이피페리디닐-1'-일)-에틸]-메탄설폰아미드(26)
[1,4']바이피페리디닐-4'-일메탄올(22)의 제조:
교반 막대, 환류 응축기 및 고무 격벽이 갖추어진 둥근 바닥의 3목 플라스크에 140 mL의 무수 1-프로판올 중 [1,4']바이피페리디닐-4'-카르복실산 아미드(5.01g, 23.7 mmol)를 넣고 이 용액을 가열 환류시킨다. 헥산에서 헹구어 광유를 제거한 나트륨 금속(~9.276 g, 403.4 mmol)을 일부씩 첨가한다. 일단 나트륨 금속이 완전히 용해되면 혼합물을 1주일에 걸쳐 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에 제거한다. 증류수를 첨가하고 이 용액을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에 제거하여 4.4 g의 목적 생성물을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용한다.1H NMR (CD3OD, 300 MHz)δ 1.48-1.60 (m, 8H), 1.72-1.80 (m, 2H), 2.61-2.71 (m, 6H), 2.92-3.01 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.56 (s, 2H). MS (ESI) m/z 199 (M+H+).
[1-(R)-(4-클로로벤질)-2-(4'-하이드록시메틸-[1,4']-바이피페리디닐-1'-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(23)의 제조:
교반 막대가 갖추어진 둥근 바닥 플라스크에 [1,4']바이피페리디닐-4'-일-메탄올 22 (2.2 g, 11.1 mmol, 1.0 eq.) 2-(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-클로로페닐)-프로피온산(3.648 g, 12.2 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (2.552 g, 18.9 mmol), 무수 N,N-다이메틸포름아미드(80 mL) 중 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드(3.71 g, 18.9 mmol)를 충전시킨다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고 N,N-다이아이소프로필-에틸아민(4.1 mL, 37.7 mmol)을 첨가한다. 빙조를 제거하고 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 예비 HPLC로 정제하여 2.83 g(43% 수율)의 목적 화합물을 트라이플루오로아세트산 염으로 수득한다.1H NMR (CD3OD, 300 MHz)δ 0.85-2.13 (m, 19H), 2.65-3.82 (m, 8H), 3.90-4.10 (m, 3H), 4.48 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 7.22-7.48 (m, 4H). MS (ESI) m/z 480 (M+H+).
3-[3-(4-클로로-페닐)-2-R-메탄설포닐아미노-프로피오닐]-3-아자-7-아조니아-다이스피로[5.0.5.1]트라이데칸 클로라이드(25)의 제조:
다이클로로메탄(15 mL) 중 [1-(R)-(4-클로로-벤질)-2-(4'-하이드록시메틸-[1,4']바이피페리디닐-1'-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 23(500 mg, 0.84 mmol, 1.0 eq.)의 냉각(0℃) 용액에 트라이에틸아민(0.24 mL, 1.7 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.13 mL, 1.7 mmol)를 첨가한다. 빙조를 제거하고 용액을 실온으로 가온하고 교반을 밤새 계속한다. 다음날 아침에 물을 첨가하고 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에 제거한다. 생성된 조 생성물은 목적 화합물 및 3-[2-(R)-tert-부톡시-카르보닐아미노-3-(4-클로로-페닐)-프로피오닐]-3-아자-7-아조니아-다이스피로[5.0.5.1]트라이데칸 클로라이드 24의 혼합물이다. 조 생성물을 예비 HPLC로 분리하여 121.6 mg(30% 수율)의 목적 생성물 및 231.9 mg(56% 수율)의 주요 부산물 24를 수득한다. 목적 생성물:1H NMR (CD3OD, 300MHz)δ 1.48-2.18 (m, 10H), 2.72-3.63 (m, 13H), 3.97 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 7.28-7.42 (m, 4H). MS (ESI) m/z 475 (M+H+). 부산물 24:1H NMR (CD3OD, 300 MHz)δ 1.32-2.15 (m, 19H), 2.86-3.72 (m, 10H), 3.95 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 7.23-7.48 (m, 4H). MS (ESI) m/z 498 (M+H+).
N-[1-(R)-(4-클로로-벤질)-2-옥소-2-(4'-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-[1,4']바이피페리디닐-1'-일)-에틸]-메탄설폰아미드(26)의 제조:
무수 N,N-다이메틸포름아미드(15 mL) 중 3-[3-(4-클로로-페닐)-2-R-메탄설포닐아미노-프로피오닐]-3-아자-7-아조니아-다이스피로[5.0.5.1]트라이데칸 클로라이드 25(121.6 mg, 0.26 mmol)의 용액에 1,2,4-트리아졸, 나트륨 유도체(91.0 mg, 1.0 mmol)를 첨가한다. 이 용액을 55℃로 가열하고 밤새 교반시킨다. 다음날 아침에 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하고 조 물질을 예비 HPLC로 정제하여 81.9 mg(43% 수율)의 목적 화합물을 비스-트라이플루오로아세트산 염으로 수득한다.1H NMR (CD3OD, 300 MHz)δ 1.17-2.35 (m, 10H), 2.79-4.00 (m, 11H), 4.20 (m, 1H), 4.47-4,74 (m, 2H), 5.00 (m, 2H), 7.25-7.46 (m, 4H), 8.19 (s, 1H), 8.68 (m, 1H). MS (ESI) m/z 509 (M+H+).13C NMR (CD3OD, 300 MHz)δ 15.50, 22.88, 25.16, 25.34, 29.10, 29.82, 38.64, 39.18, 39.68, 41.55, 41.63, 42.19, 42.53, 54.39, 54,60, 66.89, 68,54, 129.69, 129.88, 132.37, 132.69,132.80, 133.97, 134.09, 136.58, 136.75, 147.44, 153.07, 153.53, 153.66, 162.35, 162.60, 171.95.
카테고리 II의 유사체의 태양 2 하에서의 W1에 적합한 다른 단위는 페닐, 피리딘-4-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-4-일, 피라진-1-일, 피란-4-일 등을 포함한다.
본 발명에 따른 카테고리 I의 멜라노코르틴 수용체 리간드의 세번째 태양은 하기 식의 일반 골격을 가지는 4-사이클로헥실피페리딘을 포함한다:
여기서, W1은 헤테로사이클릭 고리를 포함하며, R, R2및 Q는 본 명세서의 하기 표 IIIa 및 IIIb에 정의되어 있다.
하기는 카테고리 I의 세번째 태양의 멜라노코르틴 수용체 리간드의 제조 방법이다. 제한하려는 것이 아닌 단지 예시적 목적에 있어서, 본 실시예에서는 4-클로로페닐인 R, 구아니디닐인 R2, 사이클로헥실인 W1, 및 메틸인 Q를 이용한다. 본 명세서의 하기의 절차는 중간체 17로 시작한다.
시약 및 조건 (a) HOBt, NMM, EDCI, DMF; 실온 6시간.
시약 및 조건 (b) TFA/CH2Cl2/H2O; 실온 1시간.
시약 및 조건 (c) CH3SO2Cl, TEA, THF; 0oC 내지 실온 6시간.
시약 및 조건 (d) H2, 10% Pd/C, MeOH; 실온 2시간.
실시예 3
N-[1-(R)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-구아니디닐프로필-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-메탄설폰아미드(30)
{1-(4-클로로벤질)-2-[4-사이클로헥실-4-(4-N',N''-다이카르보벤질옥시프로필)-피페리딘-1-일]- 2-옥소-에틸} 카르밤산 tert-부틸 에스테르(27)의 제조:
DMF(30 mL) 중 N-[3-(4-사이클로헥실-피페리딘-4-일)-프로필]-다이카르보벤질옥시-구아니딘 17(4.67 g, 8.74 mmol), (R)-2-N-(tert-부톡시-카르보닐)-아미노-3-(4-클로로)페닐-프로판산 [Boc-D-Ph(p-Cl)-OH](2.65 g, 9.18 mmol), 1-하이드록시-벤조트리아졸(2.36 g, 17.5 mmol), N-메틸모르폴린 (35.0 mmol, 3.83 mL)의 용액에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 하이드로클로라이드(2.16 g, 11.4 mmol)를 일부씩 첨가한다. 반응물을 6시간 동안 교반시킨 후 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 퀀칭한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 합한 층들을 건조시키고, 진공 하에 농축시키고 생성된 조 생성물을 실리카 겔 상에서 정제하여 목적 생성물을 수득한다.
2-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-[4-사이클로헥실-4-(N',N''-다이카르보벤질옥시구아니디닐프로필)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온(28)의 제조:
트라이플루오로아세트산/다이클로로메탄/물(1:1:0.1, 5 mL)의 용액을 {1-(4-클로로--벤질)-2-[4-사이클로헥실-4-(4-N',N''-다이카르보벤질옥시구아니디닐프로필)-피페리딘-1-일]- 2-옥소-에틸} 카르밤산 tert-부틸 에스테르 27(5.43 g, 6.65 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 30 내지 60분 동안 교반시킨다. 이어서 반응 용액을 진공 하에 농축시키고 수성 NaHCO3와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 유기상을 진공 하에 농축시키고 조 생성물을 실리카 겔 상에서 HPLC를 통하여 정제하여 목적 생성물을 수득한다.
N-{1-(R)-(4-클로로벤질)-2-[4-사이클로헥실-4-(N',N''-다이카르보벤질옥시구아니디닐프로필]-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸}-메탄-설폰아미드(29)의 제조:
0oC에서 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 2-(R)-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-프로판-1-온 28(666 mg, 0.93 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.78 mL, 5.58 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.09 mL, 1.11 mmol)를 첨가한다. 생성된 현탁물을 실온에서 밤새 교반시키고 용매를 감압 하에 제거한다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하여 목적 화합물을 수득한다.
N-[1-(R)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-구아니디닐프로필-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-메탄설폰아미드 (30)의 제조:
아르곤 하에서 메탄올(3 mL) 중 N-{1-(R)-(4-클로로벤질)-2-[4-사이클로헥실-4-(N',N''-다이카르보벤질옥시구아니디닐프로필]-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸}-메탄-설폰아미드 29(100 mg)의 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(12 mg)을 첨가한다. 이 혼합물을 수소 흐름으로 퍼징하고 이어서 수소 분위기 하에서 대기압에서 2시간 동안 교반시킨다. 이어서 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고 여과액을 감압 하에 농축시킨다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하여 목적 화합물을 트라이플루오로아세트산 염으로 수득한다.
하기 전구체를 사용하여 본 발명의 카테고리 II를 포함하는 멜라노코르틴 수용체 리간드를 제조할 수 있다. 본 전구체는 본 명세서에서 전술한 카테고리 I을 포함하는 4,4-이치환 피페리딘 골격의 제조에 이용되는 전구체와 조합될 수 있다.
멜라노코르틴 수용체 리간드의 제조에 유용한 첫번째 전구체는 이하에 개설된 방법을 통하여 입수가능한 3-(4-클로로페닐)프로피온산 유도체에 관한 것이다.
시약 및 조건: (a) SOCl2, 벤젠; 환류 24시간.
시약 및 조건: (b) 4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온, n-BuLi , THF; -78oC 내지 실온 2시간.
시약 및 조건: (c) NaBTMSA, 4-브로모-2-메틸-2-부텐, THF; -78oC 내지 실온 18시간.
시약 및 조건: (d) LiOH/30% H2O2, THF; 0oC 1시간.
3-(4-클로로페닐) 프로피오닐 클로라이드(31)의 제조:
벤젠(50 mL) 중 3-(4-클로로-페닐)-프로피온산(1.5 g, 8.15 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(1.18 mL, 16.3 mmol)를 첨가한다. 생성된 용액을 24시간 동안 가열 환류시키고 이어서 실온으로 냉각시킨다. 용매를 감압 하에 제거하여 1.45 g(88% 수율)의 목적 화합물을 무색 오일로 수득한다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용한다.1H NMR (CDCl3300MHz)δ 3.01 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.9Hz, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 2H).
3-[3-(4-클로로-페닐)-프로피오닐]-4-R-메틸-5-S-페닐-옥사졸리딘-2-온(32)의 제조:
무수 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 31(600 mg, 3.39 mmol)의 냉각(-78oC) 용액에 n-부틸 리튬(2.5 mL, 헥산 중 1.6M용액, 4.07 mmol)을 첨가한다. 생성된 용액을 -78oC에서 90분 동안 교반시키고 이어서 3-(4-클로로-페닐)-프로피오닐 클로라이드(894 mg, 4.41 mmol)를 서서히 첨가한다. 이 용액을 30분 동안 실온으로 가온하고 이어서 용매를 감압 하에 제거한다. 조 생성물을 실리카 상에서(20:80의 에틸 아세테이트:헥산, Rf~ 0.3) 정제하여 1.07 g(92% 수율)의 목적 화합물을 무색 고체로 수득한다.1H NMR (CDCl3300MHz)δ 0.91 (d, J = 6.6Hz, 3H), 3.01 (t, J = 7.8Hz, 2H), 3.18-3.40 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 5.67 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.18-7.48 (m, 9H). MS (ESI) m/z 344 (M+H+)
3-[2-S-(4-클로로-벤질)-5-메틸-헥스-4-엔오일]-4-R-메틸-5-S-페닐-옥사졸리딘-2-온(33)의 제조:
THF(15 mL) 중 3-[3-(4-클로로-페닐)-프로피오닐]-4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 32(500 mg, 1.46 mmol)의 냉각(-78oC) 용액에 소듐 비스(트라이메틸실릴)-아미드(1.75 mL, THF 중 1.0 M 용액, 1.75 mmol)를 첨가한다. 생성된 용액을 -78oC에서 교반시키고 이어서 4-브로모-2-메틸-2-부텐(0.20 mL, 1.75 mmol)을 서서히 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시키고 용매를 감압 하에 제거한다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하여 213 mg(36% 수율)의 목적 화합물을 무색 오일로 수득한다.1H NMR (CDCl3300MHz)δ 0.83 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 2.20-2.55 (m, 2H), 2.77-3.10 (m, 2H), 4.20-4.35 (m, 1H), 4.55-4.68 (m, 1H), 5.15-5.25 (m, 1H), 5.38 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.15-7.45 (m, 9H). MS(ESI) m/z 412 (M+H+)
(S)-2-(4-클로로-벤질)-5-메틸-헥스-4-엔산(34)의 제조:
0oC에서 THF(5 mL) 중 3-[2-S-(4-클로로-벤질)-5-메틸-헥스-4-엔오일]-4-R-메틸-5-S-페닐-옥사졸리딘-2-온 33(1 mmol)의 냉각 용액에 LiOH/30% H2O2(각각 1.5 mmol)의 혼합물을 첨가한다. 반응물을 1시간 동안 교반시키고, 이어서 1N HCl(pH~2)로 퀀칭시킨다. 용매를 제거하고 생성물을 실리카 상에서 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로 제공한다.
상기 절차 및 그의 변형법을 사용하여 하기의 전구체 35 - 40도 적합하게 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 카테고리 II의 멜라노코르틴 수용체 리간드의 첫번째 태양은하기 식의 일반 골격을 가지는 4-사이클로헥실피페리딘을 포함한다:
여기서, R, R2, R4a, R4b, Q 및 인덱스 j는 본 명세서의 하기 표 IVa 내지 IVd에 정의되어 있다.
하기는 카테고리 II의 첫번째 태양의 멜라노코르틴 수용체 리간드의 제조 방법이다. 제한하려는 것이 아닌 단지 예시적 목적에 있어서, 본 실시예에서는 4-플루오로페닐인 R, [1,2,4]트리아졸-1-일인 R2, 사이클로헥실인 W1, 및 4-하이드록시페닐인 Q를 이용한다. 본 명세서에서 하기의 절차에서는 4,4-치환 피페리딘을 나머지 최종 화합물 골격과 반응시키는 수렴성 단계에 있어서 중간체 18을 이용한다.
시약 및 조건: (a) CH3SO2Cl, TEA, CH2Cl2; 0oC 내지 실온 3시간.
시약 및 조건: (b) NaCN, DMF; 60oC 18시간.
시약 및 조건: (c) i) NaOH, MeOH/H2O; ii) H2O2, H2O; 95oC.
시약 및 조건: (d) (Boc)2O, TEA, 다이옥산/H2O; 0oC 18시간.
시약 및 조건: (e) 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온, EDCI, DMAP, CH2Cl2; -1oC 내지 실온 18시간.
시약 및 조건: (f) 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온, EDCI, DMAP, CH2Cl2; -1oC 내지 실온 18시간.
시약 및 조건: (g) (BOC)2O, DMAP, 자일렌,; 60oC 2시간.
시약 및 조건: (h) I) NaBTMSAglyme, THF;
ii) 4-플루오로벤질 브로마이드; -70oC 내지 0oC, 이어서 -70oC 1시간.
시약 및 조건: (i) LiOH H2O2, THF, DMAP, CH2Cl2; -3oC 내지 실온 18시간.
시약 및 조건: (j) HOBt, NMM, EDCI, DMF, DIPEA; 0oC 내지 실온 18시간
시약 및 조건: (k) TFA/CH2Cl2/H2O. 실온 1시간.
시약 및 조건: (l) Ac2O, MeOH TEA; 0oC 내지 실온 1시간.
시약 및 조건: (m) H2, Pd/C, EtOH; 실온 2시간.
실시예 4
N-[5-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-4-R-(4-플루오로-벤질)-1-S-(4-하이드록시-벤질)-5-옥소-펜틸]-아세트아미드(53)
메탄설폰산 3-(4-벤질옥시-페닐)-2-S-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필 에스테르(41)의 제조:
메틸렌 클로라이드(2000 mL) 중 [2-(4-벤질옥시-페닐)-1-S-하이드록시메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(102.3 g, 286.2 mmol), 트라이에틸아민 (126 mL, 90.4 mmol)의 냉각(0oC) 용액에 메탄설폰산 무수물(55.4 g, 31.8 mmol)을 1시간에 걸쳐 세부분으로 나누어 첨가한다. 첨가의 완료 후 생성된 용액을 0oC에서 30분 동안 교반시키고 이어서 90분에 걸쳐 실온으로 가온시킨다. 용액을 다시 0oC로 냉각시키고 1N의 빙냉 수성 염산(1996 mL)으로 퀀칭하고 이어서 0oC에서 15분 동안 격렬하게 교반시킨다. 수성층을 옮기고 메틸렌 클로라이드(500 mL)로 추출한다. 합한 유기물을 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 진한 슬러리를 제공하고 이를 헥산(300 mL)으로 희석시킨다. 형성된 생성 고체를 여과 방법으로 수집하고 헥산(50 mL)으로 세척하고 진공 하에 일정 중량으로 건조시켜 119.6 g(96% 수율)의 목적 화합물을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
[1-(4-벤질옥시-벤질)-2-시아노-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(42)의 제조:
N,N-다이메틸포름아미드(1020 mL) 중 메탄설폰산 3-(4-벤질옥시-페닐)-2-S-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필 에스테르 41(119.5 g, 274.5 mmol)의 용액에 시안화나트륨(30.0 g, 612 mmol)을 첨가한다. 생성된 현탁물을 60oC로 18시간 동안 가열하고 이어서 실온으로 냉각시킨다. 반응물을 물(4400 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3 x 2400 mL)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물(2 x 2000 mL) 및 포화 수성 염화나트륨(2000 mL)으로 연속적으로 세척한다. 유기층을 분리하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고 감압 하에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 상에서 (2:3의 에틸 아세테이트:헥산) 정제하여 75.1 g(77.7% 수율)의 목적 화합물을 고체로 수득한다.
3-S-아미노-4-(4-벤질옥시-페닐)-부티르산(43)의 제조:
메탄올(1500 mL) 중 [1-(4-벤질옥시-벤질)-2-시아노-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 42(52.0 g, 142 mmol)의 현탁물을 45oC로 가열하고 이어서 물(156 mL) 및 50% 수성 수산화나트륨(312 mL 5960 mmol)을 첨가한다. 생성된 용액을 5시간 동안 75oC로 가열하고 이어서 실온으로 냉각시킨다. 메탄올을 감압 하에 제거하고 잔류물을 물(1200 mL)로 희석시키고 그 후 90oC로 가열한다. 이어서 과산화수소(87 mL, 물 중 50 중량% 용액, 1500 mmol)를 40분에 걸쳐 첨가하고 생성된 용액을 95oC에서 추가로 18시간 동안 가열한다. 추가의 과산화수소(40 mL 690 mmol)를 첨가하고 혼합물을 5시간 동안 가열 환류시킨 후 40oC로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 얼음(8000 mL) 상에 붓고 이어서 2M의 빙냉 황산으로 pH를 2.1로 산성화한다. 생성된 현탁물을 15분 동안 격렬하게 교반시키고 생성된 고체를 여과 방법로 수집한다. 고체를 물(2 x 500 mL)로 세척하고 진공 하에 일정 중량으로 건조시킨다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용한다.
4-(4-벤질옥시페닐)-3-S-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산(44)의 제조:
1,4-다이옥산(1500 mL) 중 3-S-아미노-4-(4-벤질옥시-페닐)-부티르산 43(40.47 g, 142 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(108.8 mL, 780.6 mmol), 물(1500 mL) 및 탄산수소나트륨(23.6 g, 281 mmol)을 첨가한다. 생성된 현탁물을 실온에서 2시간 동안 교반시켜 완전한 용액을 수득한다. 이어서 이 용액을 0oC로 냉각시키고 1,4-다이옥산(300 mL) 중 다이-tert-부틸 다이카르보네이트(53.3 g, 244 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 첨가의 완료 후 용액을 0oC에서 1시간 동안 교반시키고 이어서 18시간 동안 실온으로 가온한다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고 수성층을 물(1000 mL)과 에틸 아세테이트(1000 mL) 사이에 분배시킨다. 혼합물을 0oC로 냉각시키고 이어서 1M의 수성 황산수소칼륨(~760 mL)을 서서히 첨가하여 pH를 2.1로 산성화한다. 수성층을 옮기고 에틸 아세테이트(2 x 500 mL)로 추출한다. 합한 유기층을 포화 수성 염화나트륨(2 x 750 mL)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 생성하고 이어서 이를 에테르(400 mL)로 미분화한다. 이 혼합물을 헥산(400 mL)으로 희석시키고 감압 하에 진한 슬러리로 농축시킨다. 생성된 고체를 여과 방법으로 수집하고 헥산(2 x 100 mL)으로 헹구고 진공 하에 일정 중량으로 건조시켜 49.2 g(90% 수율)의 목적 화합물을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
[1-S-(4-벤질옥시-벤질)-3-(2,2-다이메틸-4,6-다이옥소-[1,3]다이옥산-5-일)-3-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(45)의 제조:
메틸렌 클로라이드(2500 mL) 중 4-(4-벤질옥시페닐)-3-S-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 44(96.4 g, 251 mmol)의 냉각 (-1oC) 용액에 4-다이메틸아미노피리딘(45.8 g, 375 mmol), 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온(39.9 g, 277 mmol) 및 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보다이이미드 하이드로클로라이드(72.5 g, 378 mmol)를 첨가한다. 생성된 용액을 -1oC에서 90분 동안 교반시키고 이어서 실온으로 밤새 가온한다. 반응물을 메틸렌 클로라이드(1000 mL)로 희석시키고, 0oC로 냉각시키고, 빙냉 1M 황산수소칼륨(3 x 700 mL), 물(1000 mL) 및 포화 수성 염화나트륨(1000 mL)으로 연속적으로 세척한다. 유기물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 황색 잔류물을 생성한다. 잔류물을 1:1의 메틸렌 클로라이드/에테르 혼합물(300 mL)에 용해시키고, 헥산(150 mL)으로 희석시키고, 이어서 감압 하에 농축시켜 진한 슬러리를 생성한다. 생성된 고체를 여과 방법으로 수집하고, 에틸 에테르(100 mL)로 헹구고 진공 하에 일정 중량으로 건조시켜 120.0 g(94% 수율)의 목적 화합물을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용한다.
[1-R-(4-벤질옥시-벤질)-3-(2,2-다이메틸-4,6-다이옥소-[1,3]다이옥산-5-일)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(46)의 제조:
메틸렌 클로라이드(2300 mL) 중 [1-S-(4-벤질옥시-벤질)-3-(2,2-다이메틸-4,6-다이옥소-[1,3]다이옥산-5-일)-3-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 45(120.9 g, 236.3 mmol)의 냉각(0oC) 용액에 아세트산(150 mL, 2620 mmol) 및 수소화붕소나트륨(35.9 g, 949 mmol)을 45분에 걸쳐 일부씩 첨가한다. 첨가의 완료 후 혼합물을 0oC에서 90분 동안 교반시키고 이어서 밤새 실온으로 가온한다. 반응물을 물(1000 mL)을 서서히 첨가함으로써 퀀칭하고 이어서 수성층을 옮기고 메틸렌 클로라이드(2 x 750 mL)로 추출한다. 합한 유기물을 물(2 x 1000 mL) 및 포화 수성 염화나트륨(3 x 1000 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 (메틸렌 클로라이드-메틸렌 클로라이드:에틸 아세테이트, 3:1-2:1) 크로마토그래피로 정제한다. 순수 분획을 수집하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 생성한다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(400 mL)로 미분화하고 이어서 0oC에서 농축시켜 진한 슬러리를 생성한다. 고체를 여과 방법으로 수집하고, 1:1의 에틸 에테르:헥산(2 x 75 mL)으로 세척하고 이어서 진공 하에 일정 중량으로 건조시켜 46.8 g(50% 수율)의 목적 화합물을 생성한다.
2-R-(4-벤질옥시-벤질)-6-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(47)의제조:
자일렌(750 mL) 중 [1-R-(4-벤질옥시-벤질)-3-(2,2-다이메틸-4,6-다이옥소-[1,3]다이옥산-5-일)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 46(38.5g, 77.4 mmol)의 현탁물을 2시간 동안 가열 환류시켜 완전한 용액을 생성하고 이어서 60oC로 냉각시킨다. 다이-tert-부틸 다이카르보네이트(11.5g, 52.7 mmol) 및 4-(다이메틸-아미노)피리딘(4.0g, 33 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 60oC에서 2시간 동안 교반시키고 이어서 3oC로 냉각시킨다. 용액을 빙냉 1M황산수소칼륨(230 mL), 물(200 mL), 포화 수성 중탄산나트륨(200 mL) 및 포화 수성 염화나트륨(100 mL)으로 연속적으로 세척한다. 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시키고 이어서 감압 하에 농축시켜 담황색 잔류물을 생성한다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서(4:1-3:1의 메틸렌 클로라이드:에틸 아세테이트) 정제하고 순수 분획을 수집하고 감압 하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 에테르(200 mL)에 용해시키고 헥산(100 mL)으로 희석시키고 이어서 0oC에서 진공 하에 농축시켜 진한 슬러리를 생성한다. 고체를 여과 방법으로 수집하고 헥산(100 mL) 중 5% 에틸 에테르로 헹구고 이어서 진공 하에 일정 중량으로 건조시켜 26.5 g(87% 수율)의 목적 화합물을 생성한다.1H NMR (500MHz) 1.52 (s, 9H), 1.65-1.80 (m, 3H), 1.90-2.05 (m, 1H), 2.45-2.58 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 4.35-4.40 (m, 1H), 5.05 (s,2H), 6.93 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.35-7.50 (m, 4H).13C NMR (125MHz) 17.11, 24.69, 28.19, 34.53, 39.14, 57.40, 70.23, 83.06, 115.18, 127.56, 128.07, 128.70, 130.29, 130.40, 137.20, 152.98, 157.80, 171.62. MS (ESI) m/z 418 (M+Na+). 분석치: C24H29NO4의 이론치:C, 72.89; H, 7.39; N, 3.54. 실측치: C,72.97; H, 7.44; 3.53.
6-R-(4-벤질옥시-벤질)-3-R-(4-플루오로-벤질)-2-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(48)의 제조:
THF(240 mL) 및 에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르(240 mL) 중 2-R-(4-벤질옥시-벤질)-6-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 47(12.0 g, 30.3 mmol)의 냉각(-70oC) 용액에 소듐 비스(트라이메틸실릴)-아미드(33 mL, THF 중 1M 용액, 33 mmol)를 첨가한다. 생성된 용액을 30분 동안 0oC로 가온하고 이어서 -70oC로 냉각시키고 4-플루오로벤질 브로마이드(5.2 g, 27.5 mmol)를 첨가한다. 생성된 용액을 -70oC에서 40분 동안 교반시키고 이어서 포화 수성 염화암모늄(200 mL)으로 퀀칭한다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고 남아있는 수성층을 에틸 아세테이트(1000 mL)로 추출한다. 유기층을 분리하고 물(200 mL) 및 포화 수성 염화나트륨(200 mL)으로 세척한다. 유기물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 상에서 정제하여 11.5 g(38%)의표제 화합물을 무색 고체로 수득한다.1H NMR (CDCl3300MHz)δ 1.35-1.93 (m, 4H), 1.63 (s, 9H), 2.35-3.10 (m, 4H), 3.25-3.35 (m, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.85-7.50 (m, 13H).
2-R-벤질-6-(4-벤질옥시-페닐)-5-R-tert-부톡시-카르보닐아미노-헥산산(49)의 제조:
THF(150 mL) 중 6-R-(4-벤질옥시-벤질)-3-R-(4-플루오로-벤질)-2-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 48(11.5g, 22.9 mmol)의 냉각(-3oC) 용액에 수산화리튬 일수화물(3.7g, 88 mmol)을 서서히 첨가하여 반응 온도를 -3oC 내지 +3oC 사이에서 유지시킨다. 생성된 반응 혼합물을 0oC에서 5분 동안 교반시키고 이어서 30%의 과산화수소 수용액(12 mL)을 5분에 걸쳐 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 이어서 18시간 동안 교반시킨다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고 남아있는 잔류물을 메틸렌 클로라이드(1000 mL)와 물(400 mL) 사이에 분배시킨다. 이어서 황산수소칼륨(200 mL, 1M용액)을 첨가하고 유기물을 분리하고 10%의 수성 황산수소나트륨(2 x 500 mL), 물(500 mL) 및 포화 수성 염화나트륨(500 mL)으로 세척한다. 유기물을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 10.8g(91%)의 표제 화합물을 무색 고체로 수득한다.1H NMR (DMSO 300MHz)δ 1.10-1.75 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 2.42-2.90 (m,5H), 3.30-3.70 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.90-7.55 (m, 13H).13C NMR (DMSO 75MHz) ppm 28.65, 28.95, 32.51, 37.68, 47.27, 52.12, 69.84, 77.96, 128.29, 128.42, 129.09, 130.73, 131.17, 131.28, 132.13, 136.40, 137.98, 156.04, 157.36, 159.91, 163.12, 176.84.
MS (ESI) m/z 522 (M+H+)
[1-S-(4-벤질옥시-벤질)-5-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-4-R-(4-플루오로-벤질)-5-옥소-펜틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(50)의 제조:
N,N-다이메틸포름아미드(7 mL) 중 6-(4-벤질옥시-페닐)-5-S-tert-부톡시카르보닐아미노-2-R-(4-플루오로-벤질)-헥산산 49(110 mg, 0.21 mmol), 4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘 18(50 mg, 0.20 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(54 mg, 0.40 mmol), 4-메틸모르폴린(88 □l, 0.80 mmol)의 용액에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드(50 mg, 0.26 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반시키고 이어서 수성 염화암모늄을 첨가한다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시킨다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하여 111 mg(74% 수율)의 목적 화합물을 수득한다. MS (ESI) m/z 752, (M+H+).
5-S-아미노-6-(4-벤질옥시-페닐)-1-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-R-(4-플루오로-벤질)-헥산-1-온 (51)의 제조:
즉시 사용가능한 트라이플루오로아세트산:메틸렌 클로라이드:물(1:1:0.1, 6 mL)의 용액을 [1-S-(4-벤질옥시-벤질)-5-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-4-R-(4-플루오로-벤질)-5-옥소-펜틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(100 mg, 0.13 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5-1.0시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시키고 이어서 에틸 아세테이트와 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 감압 하에 농축시킨다. 조 물질을 추가의 정제 없이 사용한다.
N-[1-S-(4-벤질옥시-벤질)-5-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-4-R-(4-플루오로-벤질)-5-옥소-펜틸]-아세트아미드(52)의 제조:
메탄올(5 mL) 중 5-S-아미노-6-(4-벤질옥시-페닐)-1-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-R-(4-플루오로-벤질)-헥산-1-온 51, 및 트라이에틸아민(54 □L, 0.39 mmol)의 냉각(0oC) 용액에 아세트산 무수물(39 □L, 0.41 mmol)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 잉여 트라이에틸아민, 아세트산 무수물 및 용매를 감압 하에 제거한다. 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용한다. MS (ESI) m/z 694, (M+H+).
N-[5-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-4-R-(4-플루오로-벤질)-1-S-(4-하이드록시-벤질)-5-옥소-펜틸]-아세트아미드(53)의 제조:
아르곤 하에서 에탄올(4 mL) 중 N-[1-S-(4-벤질옥시-벤질)-5-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-4-R-(4-플루오로-벤질)-5-옥소-펜틸]-아세트아미드 52(100 mg)의 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(120 mg)을 첨가한다. 이 혼합물을 수소로 퍼징하고 이어서 수소 분위기 하에서 대기압에서 2시간 동안 교반시킨다. 이어서 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고 여과액을 감압 하에 농축시킨다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하여 170 mg의 목적 화합물을 트라이플루오로아세트산 염으로 생성한다. MS (ESI) m/z 604, (M+H+).
카테고리 II의 두번째 태양은 하기 식을 가지는 화합물에 관한 것이다:
여기서, R3a및 R3b또는 R4a및 R4b는 함께 카르보닐 단위를 형성한다. 하기는 특히 카테고리 II의 유사체의 두번째 태양을 포함하는 화합물의 예를 나타내는 비제한적 예이다.
R3a및 R3b가 각각 수소이며, j가 1이며; k가 0인 화합물로서 하기 식을 가지는 화합물:
여기서, R, R2및 Q는 본 명세서의 하기 표 Va 및 Vb에 정의되어 있다.
시약 및 조건: (a) Na, MeOH; 환류 2시간.
시약 및 조건: (b) 라이포자임, 벤질 알코올; 40oC 18시간.
시약 및 조건: (c) 5% Pd/C, 헥산/톨루엔; 실온.
시약 및 조건: (d) HOBt, NMM, EDCI; 실온 18시간.
시약 및 조건: (e) LiOH, THF/H2O; 실온 18시간.
시약 및 조건: (f) 에탄 1,1-다이아민, EDCI, NMM, HOBt; 실온 12시간.
실시예 5
N-(1-아미노에틸)-3-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일-2-(4-플루오로벤질)-3-옥소-프로피온아미드(59)
2-(4-플루오로벤질)-말론산 다이메틸 에스테르(54)의 제조:
무수 메탄올(250 mL) 용액에 나트륨 금속(2.875 g, 0.125 mol)을 기체 발생이 없어질때까지 조금씩(piecewise) 첨가한다. 다이메틸 말로네이트(16.5 g, 0.125 mol)를 적가하고 혼합물을 30분 동안 교반시킨다. 4-플루오로 벤질 브로마이드(23.8 g, 0.126 mol)를 적가하고 반응물을 2시간 동안 환류시킨다. 대부분의 용매를 진공 하에 제거하고 수성 HCl을 첨가한다. 이 용액을 CHCl3으로 추출하고, 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거한다. 조 물질을 감압 하에 증류하여 목적 화합물을 얻고 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
2-(4-플루오로벤질)-말론산 벤질 에스테르 메틸 에스테르(55)의 제조:
라이포자임(4.0 g)을 헥산(30 mL) 중 2-(4-플루오로벤질)-말론산 다이메틸 에스테르 54(1.0, 4.7 mmol) 및 벤질 알코올(2.9 mL)의 용액에 첨가한다. 이 현탁물을 40oC에서 200 rpm으로 진탕시킨다. 18시간 후에 반응물을 여과시키고, 용매를 진공 하에 제거하고 조 생성물을 실리카 상에서 정제하여 목적 생성물을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
2-(4-플루오로벤질)-말론산 모노메틸 에스테르(56)의 제조:
5% Pd/C (64 mg)를 1:1의 헥산/톨루엔(20 mL) 중 2-(4-플루오로벤질)-말론산 벤질 에스테르 메틸 에스테르 55(126 mg, 0.4 mmol)의 용액에 첨가한다. 수소화를 출발 물질이 소비될 때까지 실온에서 실시한다. 촉매를 여과 방법으로 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하여 목적 생성물을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
3-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로벤질)-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르(57)의 제조:
N,N-다이메틸포름아미드(7 mL) 중 2-(4-플루오로-벤질)-말론산 모노메틸 에스테르 56(47.5 mg, 0.21 mmol), 4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘 18(50 mg, 0.20 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(54 mg, 0.40 mmol), 4-메틸모르폴린(88 □l, 0.80 mmol)의 용액에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드(50 mg, 0.26 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반시키고 이어서 수성 염화암모늄을 첨가한다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시킨다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하여 목적 화합물을 수득한다.
3-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로벤질)-3-옥소-프로피온산(58)의 제조:
실온에서 THF/H2O(2:1) 중 3-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로벤질)-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르 57(456 mg, 1 mmol)의 용액에 LiOH(1.5 당량)를 첨가한다. 반응물을 출발 물질이 소비될 때까지 실온에서 교반시킨다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 제공한다.
N-(1-아미노에틸)-3-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일-2-(4-플루오로벤질)-3-옥소-프로피온아미드(59)의 제조:
3-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로벤질)-3-옥소-프로피온산 58(442 mg, 1 mmol) 및 에탄 1,1-다이아민(60 mg, 1 mmol)의 혼합물에 N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 4-메틸모르폴린(176 □L, 1.6 mmol) 및 1-하이드록시-벤조트리아졸(48.5 mg, 1.1 mmol)을 첨가한다. 이어서 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드(200 mg, 1.04 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반시키고 이어서 물/CH2Cl2의 혼합물에 붓는다.유기층을 분리하고, 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하고 이를 역상 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 제공한다.
카테고리 II의 화합물에 있어서, 다른 적합한 R2단위는 -NHC(=NH)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(=NCH3)NH2또는 -NHC(=NCN)NHNO2를 포함한다. 다른 적합한 Q 단위는 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 인돌릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로d아이소퀴놀리닐, 이미다졸릴 및 트리아졸릴을 포함한다. 카테고리 II의 첫번째 태양에 있어서, 인덱스 j는 0, 1 또는 2일 수 있다.
제형
본 발명은 또한 본 발명에 따른 멜라노코르틴 수용체 리간드를 함유하는 조성물 또는 제형에 관한 것이다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 하기를 함유한다:
a) 본 발명에 따른 유효량의 하나 이상의 멜라노코르틴 수용체 리간드; 및
b) 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제.
본 발명의 조성물은 일반적으로 단위 투여 형태로 제공된다. 본 발명의 목적에 있어서, "단위 투여 형태"라는 용어는 유효량의 하나 이상의 멜라노코르틴 수용체 리간드를 함유하는 것으로 본 명세서에서 정의된다. 본 발명의 조성물은 하나의 실시 형태에 있어서 약 1mg 내지 약 750mg의 하나 이상의 멜라노코르틴 수용체 리간드를 함유하는 한편, 다른 실시 형태에서는 약 3mg 내지 약 500mg, 또는 약5mg 내지 300mg을 각각 함유한다.
본 발명의 목적에 있어서, "부형제" 및 "캐리어(carrier) 라는 용어는 본 발명의 기술에 있어서 서로 바꾸어서 두루 사용되며, 상기 용어는 본 명세서에서 "안전하며 유효한 제약 조성물의 제형화 실행에서 사용되는 성분"으로 정의된다.
조제자는, 부형제가 전달을 위한 종합적인 비히클(vehicle)의 일부로서뿐만 아니라 활성 성분이 수용자에 의해 효과적으로 흡수되도록 하기 위한 수단으로 작용하는 안전하고 안정하며 기능적인 약제의 전달에서 주로 작용하는 데에 사용된다는 것을 알 것이다. 부형제는 불활성 충전제와 같은 단순하며 직접적인 기능을 충족시킬 수 있거나, 본 발명에서 사용되는 부형제는 본 성분을 위에 안전하게 전달하는 것을 보증하기 위한 pH 안정화 시스템 또는 코팅의 일부일 수 있다. 조제자는 본 발명의 화합물에서 세포적 효능, 약물 동력학적 특성, 그리고 경구적 생체이용률이 개선되었다는 사실도 이용할 수 있다.
제약적으로 허용가능한 부형제 또는 그의 성분으로 작용할 수 있는 물질의 비제한적인 예로는 당, 특히, 락토스, 글루코스 및 수크로스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 특히, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체, 특히, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스; 분말화된 트래거캔쓰; 맥아; 젤라틴; 활석; 고형 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트; 식물성 오일, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 및 폴리에틸렌 글리콜; 한천; 알긴산; 습윤제 및 윤활제, 특히, 나트륨 라우릴 술페이트; 착색제; 감미제; 정제화제, 안정화제; 산화방지제; 보존제; 발열원 제거수(pyrogen-free water); 등장성염수; 및 완충제를 들 수 있다.
표준 약제 제형 기술이 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., latest edition] 및 문헌[Peptide and Protein Drug Delivery, Marcel Dekker, NY, 1991]에 기술되어 있다. 본 발명의 조성물을 제조하는 데에 유용하거나 하기에 기술되는 사용 방법에 적합한 투여 형태는 하기 문헌에 기술되어 있으며, 이들 모두는 본 명세서에 포함되어 참고된다. 문헌[Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 1979)]; 문헌[Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms]: Tablets (1981)]; 및 문헌[Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2d Edition (1976)].
본 발명은 또한 사람 또는 고등 포유류의 정상적인 생리학적 조건 하에서 본 명세서에 기술된 화합물을 방출하는 본 발명의 화합물의 형태에 관한 것이다. 이러한 태양의 하나의 반복기는 본 명세서에 기술된 유사체의 제약적으로 허용가능한 염을 포함한다. 전달 양식, 부형제 등과의 적합성을 위하여, 조제자는 본 발명의 유사체의 하나의 염 형태를 다른 것에 우선하여 선택할 수 있는데, 이는 본 화합물 그 자체가 본 명세서에 기술된 질환 진행을 완화시키는 활성 화학종이기 때문이다.
이러한 태양과 관련된 것으로는 본 발명의 유사체의 다양한 전구체 또는 "전구약" 형태가 있다. 본 발명의 화합물을, 그 자체가 본 명세서에 기술된 멜라노코르틴 수용체 리간드가 아니라 대신 사람 또는 고등 포유류의 체내로 전달되는 경우 신체의 정상적인 기능, 특히 위, 혈청에 존재하는 효소에 의해 촉매되는 화학 반응을 거치게 되는 본 발명의 유사체 형태인 화학종으로서 제형화하는 것이 바람직할수 있고, 여기서 상기 화학 반응은 부모 유사체를 방출한다. 또는, 대안적으로는 상기 "전구약" 형태가 혈액/뇌 장벽을 가로질러 간 다음 멜라노코르틴 수용체 리간드를 활성 형태로 방출하는 변화를 거치는 것일 수 있다. "전구약"이라는 용어는 생체 내에서 활성 약제로 전환되는 상기 화학종과 관련된다.
사용 방법
본 발명은 또한 하나 이상의 멜라노코르틴 수용체, MC-3 또는 MC-4에 의해 매개되거나 멜라노코르틴 수용체에 의해 조절되는 포유류의 질환 또는 증상을 조절하는 방법에 관한 것으로, 본 방법은 본 발명에 따른 하나 이상의 멜라노코르틴 수용체 리간드를 함유하는 유효량의 조성물을 사람 또는 고등 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 멜라노코르틴 수용체 리간드는 한 부위 이상의 조절이 달성될 수 있는 방식으로 전달될 수 있기 때문에, 한 가지 이상의 질환 상태가 동시에 조절될 수 있다. MC-3 또는 MC-4 수용체를 자극하는 길항제 또는 작동제에 의해 영향받는 질환의 비제한적인 예로는 비만 및 기타 체중 장애, 특히, 식욕 부진 및 악액질이 있다. 그러므로, 본 발명의 멜라노코르틴 수용체 리간드를 이용하게 되면 체중 장애로부터 초래되는 다양한 질환, 질환 상태, 증상, 또는 증후군, 특히, 인슐린 내성, 당 내성 장애(glucose intolerance), 제2형 진성당뇨병, 관상동맥 질환, 혈압 상승, 고혈압, 이상지혈증, 암(예를 들어, 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 유방암, 전립선암, 담낭암, 결장암), 월경 불규칙, 조모증, 불임, 담낭질환, 제한성 폐질환, 수면성 무호흡, 통풍, 골관절염, 및 혈전색전증에 영향을 줄 것이다.
MC-3 및 MC-4 수용체 리간드는 또한 행동, 기억력(학습 포함), 심혈관 기능, 염증, 패혈증, 심인성 및 저혈량성 쇼크, 성기능 장애, 음경 발기, 근육 위축, 신경 성장 및 복구, 자궁내 태아 성장 등과 관련된 장애의 치료에 효과적이다.
본 발명의 멜라노코르틴 수용체 리간드는 분리된 화학 물질일지라도, 전달 방법 또는 사용 방법이 다른 적절한 약물 전달 시스템과 결합될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물에 유용한 약물 전달 기술은 생물학적 장벽을 통해 수송될 수 있는 활성 분자에 화합물을 콘쥬게이션시키는 것이다(예를 들어, 문헌[Zlokovic, B.V., Pharmaceutical Research, Vol. 12, pp. 13951406 (1995)] 참조). 구체적인 예로는 본 발명의 화합물을 혈뇌 장벽을 가로질러 수송되도록 인슐린의 단편에 커플링시키는 것이 있다(Fukuta, M., et al. Pharmaceutical Res., Vol. 11, pp. 16811688 (1994)). 본 발명의 화합물에 적합한 약물 전달 기술의 전반적인 개관을 위해서 하기 문헌을 참조한다 (문헌[Zlokovic, B.V., Pharmaceutical Res., Vol. 12, pp. 13951406 (1995)] 및 문헌[Pardridge, WM, Pharmacol. Toxicol., Vol. 71, pp. 310 (1992)]).
절차
본 발명의 화합물에 있어서의 효능을 평가할 수 있는데, 예를 들어 사이토카인 억제 상수 Ki및 IC50값은 조제자에 의해 선택되는 임의의 방법으로 측정할 수 있다.
적합한 분석법의 비제한적 예로는 하기를 들 수 있다:
i) 문헌[L. Al Reiter, Int. J. Peptide Protein Res., 43, 87-96 (1994)에 기술되어 있는 UV-가시광 기질 효소 분석법.
ii) 문헌[Thornberry 등, Nature, 356, 768-774 (1992)]에 기술되어 있는 형광성 기질 효소 분석법.
iii) 2001년 3월 20일에 허여된 미국 특허[제6,204,261 B1, Batchelor 등]에 기술되어 있는 PBMC 세포 분석법.
iv) 문헌[Chen et al., Anal Biochem. 226, 34954, (1995)]에 기술되어 있는 cAMP와 같은 제2 메신저(messenger) 요소의 축적.
상기 인용 문헌 각각은 본 명세서에 참고로 포함된다.
기능적 활성(시험관내 예비 스크리닝)은 본 기술 분야에 공지된 다양한 방법을 사용하여 평가할 수 있다. 예를 들어, 상기 인용 문헌 (iv)에서 기술된 바와 같은, 제2 전달 물질, 즉 cAMP의 측정은 사이토센서 마이크로피지오미터 기술(Cytosensor Microphysiometer techniques)(Boyfield et al. 1996), 또는 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 천연 또는 합성 MSH-펩티드와 조합하여 사용함으로써 평가할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 멜라노코르틴 수용체에 비해 MC-4 및/또는 MC-3에 우선적으로(즉, 선택적으로) 상호 작용한다. 선택도는 본 화합물을 사람 또는 다른 동물에게 투여하여 이들 투여와 관련된 부작용의 수를 감소시키는 경우 특히 중요하다. 본 명세서에서, 화합물의 MC-3/MC-4 선택도는 MC-3 (EC50-MC-3) / MC-4 (EC50-MC-4) 수용체용 화합물의 EC50에 대한 MC-1 수용체( EC50MC-1 )용 화합물의 EC50의 비로서 정의되며, EC50값은 상기에 기술한 바와 같이 측정한다: 식은 하기와 같다:
MC-3 선택도 = [EC50-MC-1] / [EC50-MC-3]
MC-4 선택도 = [EC50-MC-1] / [EC50-MC-4]
본 발명의 목적에 있어서, 본 명세서에서 수용체 리간드(유사체)는 전술한 비 "MC-3-선택도"가 약 10 이상인 경우에 "MC-3 수용체에 대해 선택성"이 있는 것으로 정의된다. 다른 치료법, 방법 또는 조성물에서는 이 값이 약 100 이상인 반면, 본 발명의 또다른 실시 형태에서는 선택도가 약 500 이상이다.
화합물은 본 명세서에서 전술한 비 "MC-3-선택도"가 약 10 이상인 경우에 "MC-4 수용체에 대해 선택성"이 있는 것으로 정의된다. 다른 치료법, 방법 또는 조성물에서는 이 값이 약 100 이상인 반면, 본 발명의 또다른 실시 형태에서는 선택도가 약 500 이상이다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식을 가지는 화합물로서, 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물:
    (여기서, R은
    a) 비방향족 카르보사이클릭 고리;
    b) 방향족 카르보사이클릭 고리;
    c) 비방향족 헤테로사이클릭 고리; 및
    d) 방향족 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 하이드로카르빌 단위이며;
    W는 하기 식을 가지는 펜던트 단위이며:
    Q는 수소 또는
    i) C1-C22의 선형 또는 분지형 알킬;
    ii) C2-C22의 선형 또는 분지형 알케닐;
    iii) C2-C22의 선형 또는 분지형 알키닐;
    iv) C3-C13의 방향족 헤테로사이클릭 고리;
    v) C3-C8의 비방향족 카르보사이클릭 고리;
    vi) C6-C14의 방향족 카르보사이클릭 고리;
    vii) C1-C7의 비방향족 헤테로사이클릭 고리;
    viii) C3-C13의 방향족 헤테로사이클릭 고리;
    xix) -(CH2)mCO2R8;
    xx) -(CH2)mC(O)N(R8)2; 및
    xxi) -SO2R9로부터 선택되는 치환 또는 비치환 단위이며;
    각각의 R8은 수소; 치환 또는 비치환된 C1-C6의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬; -OH; -SO2R9또는 그의 혼합물이며; R9는 C1-C4알킬 또는 페닐이며; 인덱스 m은 0, 1 또는 2이며;
    L은 하기 식을 가지는 결합기이며:
    T는
    i) -NR6S(O)2-;
    ii) -S(O)2NR6-; 및
    iii) 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되며;
    인덱스 w는 0 또는 1이며;
    R3a, R3b, R4a및 R4b는 각각 독립적으로
    i) 수소;
    ii) C1-C4의 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬;
    iii) -N(R6)2;
    iv) -NR6C(Y)R6;
    v) R3a및 R3b또는 R4a및 R4b가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것;또는
    vi) 그의 혼합물이며;
    Y는 -O-, -S-, =O, =S, =NR6, =NOH 또는 그의 혼합물이며; 인덱스 j는 0 내지 3이며; 인덱스 k는 0 내지 3이며;W1은 하기 식을 가지는 펜던트 단위이며:
    R1은
    i) 수소;
    ii) C3-C8의 치환 또는 비치환된 비방향족 카르보사이클릭 고리;
    iii) C6-C14의 치환 또는 비치환된 방향족 카르보사이클릭 고리;
    iv) C1-C7의 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로사이클릭 고리; 또는
    v) C3-C13의 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로사이클릭 고리이며;
    인덱스 x는 0 내지 10이며;
    W2는 하기 식을 가지는 펜던트 단위이며:
    R2는
    i) 수소;
    ii) C3-C8의 비방향족 카르보사이클릭 고리;
    iii) C6-C14의 방향족 카르보사이클릭 고리;
    iv) C1-C7의 비방향족 헤테로사이클릭 고리;
    v) C3-C13의 방향족 헤테로사이클릭 고리;
    vi) -C(Y)R6;
    vii) -C(Y)2R6;
    viii) -C(Y)N(R6)2;
    ix) -C(Y)NR6N(R6)2;
    x) -CN;
    xi) -CNO;
    xii) -[C(R7)2]C(R7)2;
    xiii) -N(R6)2;
    xiv) -NR6CN;
    xv) -NR6C(Y)R6;
    xvi) -NR6C(Y)N(R6)2;
    xvii) -NHN(R6)2;
    xviii)-NHOR6;
    xix) -NCS;
    xx) -NO2;
    xxi) -OR6;
    xxii) -OCN;
    xxiii)-OCF3, -OCCl3, -OCBr3;
    xxiv) -F, -Cl, -Br, -I 및 그의 혼합물;
    xxv) -SCN;
    xxvi) -SO3M;
    xxvii)-OSO3M;
    xxviii) -SO2N(R6)2;
    xxix) -SO2R6;
    xxx) -[C(R6)2]nP(O)(OR6)R6;
    xxxi) -[C(R6)2]nP(O)(OR6)2;
    xxxii)또는 그의 혼합물이며;
    R5a및 R5b는 각각 수소이거나, R5a및 R5b는 함께 카르보닐 단위를 형성하며; Y는 상기와 동일하며; R6은 수소, C1-C4의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬, C2-C4의 선형 알케닐, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, 또는 그의 혼합물이며; M은 수소 또는 염 형성 양이온이며;
    인덱스 y는 0 내지 10임).
  2. 제1항에 있어서, R이 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-하이드록시페닐, 4-메틸페닐 1-나프틸, 2-나프틸, 나프탈렌-1일메틸, 나프탈렌-2-일메틸, 1-하이드록시나프탈렌-2-일메틸, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴 및 피리디닐로 구성된 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 아릴 단위인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Q가 하나의 질소 원자를 포함하며 하기로부터 선택되는 치환 또는 비치환 융합 고리 헤테로사이클인 것을 특징으로 하는 화합물:
    .
  4. 제1항에 있어서, Q가 2개의 질소 원자를 포함하며 하기로부터 선택되는 치환 또는 비치환 융합 고리 헤테로사이클인 것을 특징으로 하는 화합물:
    A) 하기 식을 가지는 6원 고리:
    ;
    B) 하기 식을 가지는 5원 고리:
    i) 하기 식을 가지는 티아졸릴, 2-메틸티아졸릴, 4-멘틸티아졸릴, 5-메틸티아졸릴:
    ;
    ii) 하기 식을 가지는 1,3,4-티아디아졸릴, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸릴:
    ;
    iii) 하기 식을 가지는 1,2,5-티아디아졸릴, 3-메틸-1,2,5-티아디아졸릴:
    ;
    iv) 하기 식을 가지는 옥사졸릴, 2-메틸옥사졸릴, 4-메틸옥사졸릴, 5-메틸옥사졸릴:
    ;
    v) 하기 식을 가지는 이미다졸릴, 2-메틸이미다졸릴, 5-메틸이미다졸릴:
    ;
    vi) 하기 식을 가지는 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 5-아미노-1,2,4-옥사디아졸릴:
    ;
    vii) 하기 식을 가지는 1,2-다이하이드로[1,2,4]트라이아졸-3-온-1-일, 2-메틸-1,2-다이하이드로[1,2,4]트라이아졸-3-온-5-일:
    ;
    viii) 하기 식을 가지는 옥사졸리딘-2-온-3-일; 4,4-다이메틸옥사졸리딘-2-온-3-일; 이미다졸리딘-2-온-1-일; 1-메틸이미다졸리딘-2-온-1-일:
    ;
    ix) 하기 식을 가지는 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 2-아미노-1,3,4-옥사디아졸릴, 2-(N,N-다이메틸아미노) -1,3,4-옥사디아졸릴:
    ;
    x) 하기 식을 가지는 트라이아졸:
    ; 및
    xi) 하기 식을 가지는 테트라졸:
    .
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 결합 단위인 것을 특징으로 하는 화합물:
    .
    .
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, W1이 하기 식을 가지는 단위인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (여기서, R1단위는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-메틸렌사이클로펜틸, 사이클로헵틸, 티오펜-2-일, 피페리딘-4-일, 피리딘-2-일 및 모르폴린-4-일로 구성된 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 카르보사이클릭 고리임).
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, W2가 하기 식을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (여기서, 인덱스 y는 1 내지 3이며; R2는 -C(O)OCH3; -C(O)OCH2CH3; -C(O)OCH2CH2CH3; -C(O)OCH(CH3)2; -C(O)OCH2CH2CH2CH3; -C(O)OCH2CH(CH3)2; -C(O)OCH2CH=CHCH3; -C(O)OCH2CH2CH(CH3)2; 및 -C(O)OCH2C(CH3)3으로 구성된 군으로부터 선택되는 에스테르 또는 -C(O)NHCH3; -C(O)NHCH2CH3; -C(O)NHCH(CH3)2; -C(O)NH2; -C(O)NHCH2CH2CH3; -C(O)NHCH2CH2CH2CH3; -C(O)NHCH2-CH(CH3)2; -C(O)NHCH2CH=CHCH3; -C(O)NHCH2CH2CH(CH3)2; -C(O)NH-CH2C(CH3)3; -C(O)NHCH2CH2SCH3; -C(O)NHCH2CH2OH;-NHC(O)CH3; -NHC(O)CH2CH3; 및 -NHC(O)-CH2CH2CH3으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미드이며;R6은 C1-C4의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬 또는 알케닐임).
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, W2가 하기 식을 가지며:
    인덱스 y는 1 내지 3이며; R2단위는 2개의 질소 원자를 포함하며 하기로부터 선택되는 치환 또는 비치환 융합 고리 헤테로사이클인 것을 특징으로 하는 화합물:
    A) 하기 식을 가지는 6원 고리:
    ;
    B) 하기 식을 가지는 5원 고리:
    i) 하기 식의 티아졸릴, 2-메틸티아졸릴, 4-멘틸티아졸릴, 5-메틸티아졸릴:
    ;
    ii) 하기 식의 1,3,4-티아디아졸릴, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸릴:
    ;
    iii) 하기 식의 1,2,5-티아디아졸릴, 3-메틸-1,2,5-티아디아졸릴:
    ;
    iv) 하기 식의 옥사졸릴, 2-메틸옥사졸릴, 4-메틸옥사졸릴, 5-메틸옥사졸릴:
    ;
    v) 하기 식의 이미다졸릴, 2-메틸이미다졸릴, 5-메틸이미다졸릴:
    ;
    vi) 하기 식의 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 5-아미노-1,2,4-옥사디아졸릴:
    vii) 하기 식의 1,2-다이하이드로[1,2,4]트라이아졸-3-온-1-일, 2-메틸-1,2-다이하이드로[1,2,4]트라이아졸-3-온-5-일:
    ;
    viii) 하기 식의 옥사졸리딘-2-온-3-일; 4,4-다이메틸옥사졸리딘-2-온-3-일; 이미다졸리딘-2-온-1-일; 1-메틸이미다졸리딘-2-온-1-일:
    ;
    ix) 하기 식의 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 2-아미노-1,3,4-옥사디아졸릴, 2-(N,N-다이메틸아미노) -1,3,4-옥사디아졸릴:
    ;
    x) 하기 식의 트라이아졸:
    ; 및
    xi) 하기 식의 테트라졸:
    .
  9. 하기 식을 가지는 화합물로서, 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물:
    (여기서, R은 4-플루오로페닐 또는 4-클로로페닐이며; R2는 [1,2,4]트라이아졸-1-일, 2H-테트라졸-5-일, 이미다졸-1-일, -NHC(=NH)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(=NCH3)NH2또는 -NHC(=NCN)NHNO2이며; W1은 사이클로헥실, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜타논-2-일 또는 사이클로헵타닐이며; Q는 메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, 부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 페닐 또는 나프탈렌-2-일임).
  10. 하기 식을 가지는 화합물로서, 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (여기서, R은 4-플루오로페닐 또는 4-클로로페닐이며; R2는 [1,2,4]트라이아졸-1-일, 2H-테트라졸-5-일, 이미다졸-1-일, -NHC(=NH)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(=NCH3)NH2또는 -NHC(=NCN)NHNO2이며; W1은 피페리딘-1-일, 페닐, 피리딘-4-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-4-일, 피라진-1-일 또는 피란-4-일이며; Q는 메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, 부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 페닐 또는 나프탈렌-2-일임).
  11. 하기 식을 가지는 화합물로서, 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (여기서, R은 4-플루오로페닐 또는 4-클로로페닐이며; R2는 [1,2,4]트라이아졸-1-일, 2H-테트라졸-5-일, 이미다졸-1-일, -NHC(=NH)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(=NCH3)NH2또는 -NHC(=NCN)NHNO2이며; W1은 사이클로헥실, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜타논-2-일 또는 사이클로헵타닐이며; Q는 메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, 부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 페닐 또는 나프탈렌-2-일임).
  12. 하기 식을 가지는 화합물로서, 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물:
    (여기서, R은 4-플루오로페닐 또는 4-클로로페닐이며; R2는 [1,2,4]트라이아졸-1-일, 2H-테트라졸-5-일, 이미다졸-1-일, -NHC(=NH)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(=NCH3)NH2또는 -NHC(=NCN)NHNO2이며; R4a는 수소 또는 메틸이며; R4b는 수소, 메틸, 아미노, 메틸아미노 또는 아세틸아미노이며; Q는 페닐, 4-하이드록시페닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 인돌릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 이미다졸릴 또는 트라이아졸릴이며, 인덱스 j는 0, 1 또는 2임).
  13. 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 염:
    N-[1-(R)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-메탄설폰아미드;
    N-[1-(R)-(4-플루오로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-메탄설폰아미드;
    N-[1-(S)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-메탄설폰아미드;
    N-[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-메탄설폰아미드;
    N-[1-(R)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-에탄설폰아미드;
    N-[1-(R)-(4-플루오로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-에탄설폰아미드;
    N-[1-(S)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-에탄설폰아미드;
    N-[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-에탄설폰아미드;
    N-[1-(R)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-프로판설폰아미드;
    N-[1-(R)-(4-플루오로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-프로판설폰아미드;
    N-[1-(S)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-프로판설폰아미드;
    N-[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-프로판설폰아미드;
    N-[1-(R)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아이소프로판설폰아미드;
    N-[1-(R)-(4-플루오로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아이소프로판설폰아미드;
    N-[1-(S)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아이소프로판설폰아미드;
    N-[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아이소프로판설폰아미드;
    N-[1-(R)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-트라이플루오로메탄설폰아미드;
    N-[1-(R)-(4-플루오로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-트라이플루오로메탄설폰아미드;
    N-[1-(S)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-트라이플루오로메탄설폰아미드; 및
    N-[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-트라이플루오로메탄설폰아미드.
  14. 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 염:
    N-[1-(R)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-메탄설폰아미드;
    N-[1-(R)-(4-플루오로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-메탄설폰아미드;
    N-[1-(S)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-메탄설폰아미드;
    N-[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-메탄설폰아미드;
    N-[1-(R)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-에탄설폰아미드;
    N-[1-(R)-(4-플루오로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-에탄설폰아미드;
    N-[1-(S)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-에탄설폰아미드;
    N-[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-에탄설폰아미드;
    N-[1-(R)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-프로판설폰아미드;
    N-[1-(R)-(4-플루오로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-프로판설폰아미드;
    N-[1-(S)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-프로판설폰아미드;
    N-[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-프로판설폰아미드;
    N-[1-(R)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아이소프로판설폰아미드;
    N-[1-(R)-(4-플루오로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아이소프로판설폰아미드;
    N-[1-(S)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아이소프로판설폰아미드;
    N-[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아이소프로판설폰아미드;
    N-[1-(R)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-트라이플루오로메탄설폰아미드;
    N-[1-(R)-(4-플루오로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-트라이플루오로메탄설폰아미드;
    N-[1-(S)-(4-클로로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-트라이플루오로메탄설폰아미드; 및
    N-[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-(4-사이클로헥실-4-이미다졸-1-일메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-트라이플루오로메탄설폰아미드.
  15. 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 염:
    N-[1-(R)-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-(4'-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-[1,4']바이피페리디닐-1'-일)-에틸]-메탄설폰아미드;
    N-[1-(S)-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-(4'-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-[1,4']바이피페리디닐-1'-일)-에틸]-메탄설폰아미드;
    N-[1-(R)-(4-플루오로벤질)-2-옥소-2-(4'-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-[1,4']바이피페리디닐-1'-일)-에틸]-메탄설폰아미드;
    N-[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-옥소-2-(4'-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-[1,4']바이피페리디닐-1'-일)-에틸]-메탄설폰아미드;
    N-[1-(R)-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-(4'-이미다졸-1-일메틸-[1,4']바이피페리디닐-1'-일)-에틸]-메탄설폰아미드;
    N-[1-(S)-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-(4'-이미다졸-1-일메틸-[1,4']바이피페리디닐-1'-일)-에틸]-메탄설폰아미드;
    N-[1-(R)-(4-플루오로벤질)-2-옥소-2-(4'-이미다졸-1-일메틸-[1,4']바이피페리디닐-1'-일)-에틸]-메탄설폰아미드;
    N-[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-옥소-2-(4'-이미다졸-1-일메틸-[1,4']바이피페리디닐-1'-일)-에틸]-메탄설폰아미드;
    N-[1-(R)-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-(4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-[4,4']바이피페리디닐-1'-일)-에틸]-메탄설폰아미드;
    N-[1-(S)-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-(4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-[4,4']바이피페리디닐-1'-일)-에틸]-메탄설폰아미드;
    N-[1-(R)-(4-플루오로벤질)-2-옥소-2-(4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-[4,4']바이피페리디닐-1'-일)-에틸]-메탄설폰아미드;
    N-[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-옥소-2-(4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-[4,4']바이피페리디닐-1'-일)-에틸]-메탄설폰아미드;
    N-[1-(R)-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-(1'-아세틸-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-[4,4']바이피페리디닐-1'-일)-에틸]-메탄설폰아미드;
    N-[1-(S)-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-(1'-아세틸-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-[4,4']바이피페리디닐-1'-일)-에틸]-메탄설폰아미드;
    N-[1-(R)-(4-플루오로벤질)-2-옥소-2-(1'-아세틸-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-[4,4']바이피페리디닐-1'-일)-에틸]-메탄설폰아미드;
    N-[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-옥소-2-(1'-아세틸-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-[4,4']바이피페리디닐-1'-일)-에틸]-메탄설폰아미드;
    N-[1-(R)-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-(1'-메탄설포닐-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-[4,4']바이피페리디닐-1'-일)-에틸]-메탄설폰아미드;
    N-[1-(S)-(4-클로로벤질)-2-옥소-2-(1'-메탄설포닐-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-[4,4']바이피페리디닐-1'-일)-에틸]-메탄설폰아미드;
    N-[1-(R)-(4-플루오로벤질)-2-옥소-2-(1'-메탄설포닐-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-[4,4']바이피페리디닐-1'-일)-에틸]-메탄설폰아미드; 및
    N-[1-(S)-(4-플루오로벤질)-2-옥소-2-(1'-메탄설포닐-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-[4,4']바이피페리디닐-1'-일)-에틸]-메탄설폰아미드.
  16. 하기 식을 가지는 화합물로서, 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물:
    (여기서, R은 4-클로로페닐 또는 4-플루오로페닐이며, R2는 [1,2,4]트라이아졸-1-일, 2H-테트라졸-5-일, 이미다졸-1-일, -NHC(=NH)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(=NCH3)NH2또는 -NHC(=NCN)NHNO2이며; W1은 사이클로헥실, 피페리딘-4-일, 피페리딘-1-일, 피란-2-일, 피란-4-일 또는 치환 피페리딘-4-일이며;
    Q는
    vii) C1-C7의 비방향족 헤테로사이클릭 고리;
    viii) C3-C13의 방향족 헤테로사이클릭 고리;
    xix) -(CH2)mCO2R8; 및
    xx) -(CH2)mC(O)N(R8)2로부터 선택되며;
    각각의 R8은 수소; 치환 또는 비치환된 C1-C6의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬; -OH; -SO2R9또는 그의 혼합물이며; R9는 C1-C4알킬 또는 페닐이며; 인덱스 m은 0, 1 또는 2임).
  17. A) 하기 식:
    (여기서, R은
    a) 비방향족 카르보사이클릭 고리;
    b) 방향족 카르보사이클릭 고리;
    c) 비방향족 헤테로사이클릭 고리; 및
    d) 방향족 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 하이드로카르빌 단위이며;W는 하기 식을 가지는 펜던트 단위이며:
    Q는 수소 또는
    i) C1-C22의 선형 또는 분지형 알킬;
    ii) C2-C22의 선형 또는 분지형 알케닐;
    iii) C2-C22의 선형 또는 분지형 알키닐;
    iv) C3-C13의 방향족 헤테로사이클릭 고리;
    v) C3-C8의 비방향족 카르보사이클릭 고리;
    vi) C6-C14의 방향족 카르보사이클릭 고리;
    vii) C1-C7의 비방향족 헤테로사이클릭 고리;
    viii) C3-C13의 방향족 헤테로사이클릭 고리;
    xix) -(CH2)mCO2R8;
    xx) -(CH2)mC(O)N(R8)2; 및
    xxi) -SO2R9로부터 선택되는 치환 또는 비치환 단위이며;
    각각의 R8은 수소; 치환 또는 비치환된 C1-C6의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬; -OH; -SO2R9또는 그의 혼합물이며; R9는 C1-C4알킬 또는 페닐이며; 인덱스 m은 0, 1 또는 2이며;
    L은 하기 식을 가지는 결합기이며:
    T는
    i) -NR6S(O)2-;
    ii) -S(O)2NR6-; 및
    iii) 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되며;
    인덱스 w는 0 또는 1이며;
    R3a, R3b, R4a및 R4b는 각각 독립적으로
    i) 수소;
    ii) C1-C4의 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬;
    iii) -N(R6)2;
    iv) -NR6C(Y)R6;
    v) R3a및 R3b또는 R4a및 R4b가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것; 또는
    vi) 그의 혼합물이며;
    Y는 -O-, -S-, =O, =S, =NR6, =NOH 또는 그의 혼합물이며; 인덱스 j는 0 내지 3이며; 인덱스 k는 0 내지 3이며;
    W1은 하기 식을 가지는 펜던트 단위이며:
    R1은
    i) 수소;
    ii) C3-C8의 치환 또는 비치환된 비방향족 카르보사이클릭 고리;
    iii) C6-C14의 치환 또는 비치환된 방향족 카르보사이클릭 고리;
    iv) C1-C7의 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로사이클릭 고리; 또는
    v) C3-C13의 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로사이클릭 고리이며;
    인덱스 x는 0 내지 10이며;
    W2는 하기 식을 가지는 펜던트 단위이며:
    R2는
    i) 수소;
    ii) C3-C8의 비방향족 카르보사이클릭 고리;
    iii) C6-C14의 방향족 카르보사이클릭 고리;
    iv) C1-C7의 비방향족 헤테로사이클릭 고리;
    v) C3-C13의 방향족 헤테로사이클릭 고리;
    vi) -C(Y)R6;
    vii) -C(Y)2R6;
    viii) -C(Y)N(R6)2;
    ix) -C(Y)NR6N(R6)2;
    x) -CN;
    xi) -CNO;
    xii) -[C(R7)2]C(R7)2;
    xiii) -N(R6)2;
    xiv) -NR6CN;
    xv) -NR6C(Y)R6;
    xvi) -NR6C(Y)N(R6)2;
    xvii) -NHN(R6)2;
    xviii)-NHOR6;
    xix) -NCS;
    xx) -NO2;
    xxi) -OR6;
    xxii) -OCN;
    xxiii)-OCF3, -OCCl3, -OCBr3;
    xxiv) -F, -Cl, -Br, -I 및 그의 혼합물;
    xxv) -SCN;
    xxvi) -SO3M;
    xxvii)-OSO3M;
    xxviii)-SO2N(R6)2;
    xxix) -SO2R6;
    xxx) -[C(R6)2]nP(O)(OR6)R6;
    xxxi) -[C(R6)2]nP(O)(OR6)2;
    xxxii) 또는 그의 혼합물이며;
    R5a및 R5b는 각각 수소이거나, R5a및 R5b는 함께 카르보닐 단위를 형성하며; Y는 상기와 동일하며; R6은 수소, C1-C4의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬, C2-C4의 선형 알케닐, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, 또는 그의 혼합물이며; M은 수소 또는 염 형성 양이온이며;
    인덱스 y는 0 내지 10임)을 가지는 리간드로서 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 가지는 유효량의 하나 이상의 멜라노코르틴 수용체 리간드; 및
    B) 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 부형제
    를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 사람 또는 고등 포유류에서 체중 증가를 조절하는 방법에 있어서,
    하기 식을 가지는 리간드로서 그의 모든 거울상 이성질체형 및 부분 입체 이성질체형과 제약적으로 허용가능한 염을 가지는 유효량의 하나 이상의 멜라노코르틴 수용체 리간드를 사람 또는 고등 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    (여기서, R은
    a) 비방향족 카르보사이클릭 고리;
    b) 방향족 카르보사이클릭 고리;
    c) 비방향족 헤테로사이클릭 고리; 및
    d) 방향족 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 하이드로카르빌 단위이며;
    W는 하기 식을 가지는 펜던트 단위이며:
    Q는 수소 또는
    i) C1-C22의 선형 또는 분지형 알킬;
    ii) C2-C22의 선형 또는 분지형 알케닐;
    iii) C2-C22의 선형 또는 분지형 알키닐;
    iv) C3-C13의 방향족 헤테로사이클릭 고리;
    v) C3-C8의 비방향족 카르보사이클릭 고리;
    vi) C6-C14의 방향족 카르보사이클릭 고리;
    vii) C1-C7의 비방향족 헤테로사이클릭 고리;
    viii) C3-C13의 방향족 헤테로사이클릭 고리;
    xix) -(CH2)mCO2R8;
    xx) -(CH2)mC(O)N(R8)2; 및
    xxi) -SO2R9로부터 선택되는 치환 또는 비치환 단위이며;
    각각의 R8은 수소; 치환 또는 비치환된 C1-C6의 선형, 분지형 또는 사이클릭알킬; -OH; -SO2R9또는 그의 혼합물이며; R9는 C1-C4알킬 또는 페닐이며; 인덱스 m은 0, 1 또는 2이며;
    L은 하기 식을 가지는 결합기이며:
    T는
    i) -NR6S(O)2-;
    ii) -S(O)2NR6-; 및
    iii) 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되며;
    인덱스 w는 0 또는 1이며;
    R3a, R3b, R4a및 R4b는 각각 독립적으로
    i) 수소;
    ii) C1-C4의 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬;
    iii) -N(R6)2;
    iv) -NR6C(Y)R6;
    v) R3a및 R3b또는 R4a및 R4b가 함께 카르보닐 단위를 형성할 수 있는 것;
    또는
    vi) 그의 혼합물이며;
    Y는 -O-, -S-, =O, =S, =NR6, =NOH 또는 그의 혼합물이며; 인덱스 j는 0 내지 3이며; 인덱스 k는 0 내지 3이며;
    W1은 하기 식을 가지는 펜던트 단위이며:
    R1은
    i) 수소;
    ii) C3-C8의 치환 또는 비치환된 비방향족 카르보사이클릭 고리;
    iii) C6-C14의 치환 또는 비치환된 방향족 카르보사이클릭 고리;
    iv) C1-C7의 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로사이클릭 고리; 또는
    v) C3-C13의 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로사이클릭 고리이며;
    인덱스 x는 0 내지 10이며;
    W2는 하기 식을 가지는 펜던트 단위이며:
    R2는
    i) 수소;
    ii) C3-C8의 비방향족 카르보사이클릭 고리;
    iii) C6-C14의 방향족 카르보사이클릭 고리;
    iv) C1-C7의 비방향족 헤테로사이클릭 고리;
    v) C3-C13의 방향족 헤테로사이클릭 고리;
    vi) -C(Y)R6;
    vii) -C(Y)2R6;
    viii) -C(Y)N(R6)2;
    ix) -C(Y)NR6N(R6)2;
    x) -CN;
    xi) -CNO;
    xii) -[C(R7)2]C(R7)2;
    xiii) -N(R6)2;
    xiv) -NR6CN;
    xv) -NR6C(Y)R6;
    xvi) -NR6C(Y)N(R6)2;
    xvii) -NHN(R6)2;
    xviii)-NHOR6;
    xix) -NCS;
    xx) -NO2;
    xxi) -OR6;
    xxii) -OCN;
    xxiii)-OCF3, -OCCl3, -OCBr3;
    xxiv) -F, -Cl, -Br, -I 및 그의 혼합물;
    xxv) -SCN;
    xxvi) -SO3M;
    xxvii)-OSO3M;
    xxviii)-SO2N(R6)2;
    xxix) -SO2R6;
    xxx) -[C(R6)2]nP(O)(OR6)R6;
    xxxi) -[C(R6)2]nP(O)(OR6)2;
    xxxii) 또는 그의 혼합물이며;
    R5a및 R5b는 각각 수소이거나, R5a및 R5b는 함께 카르보닐 단위를 형성하며; Y는 상기와 동일하며; R6은 수소, C1-C4의 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬, C2-C4의 선형 알케닐, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, 또는 그의 혼합물이며; M은 수소 또는 염 형성 양이온이며;
    인덱스 y는 0 내지 10임).
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ZA (1) ZA200408529B (ko)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7354923B2 (en) 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
US7456184B2 (en) 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
WO2004078717A1 (en) 2003-03-03 2004-09-16 Merck & Co., Inc. Acylated piperazine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
JP2005170803A (ja) * 2003-12-08 2005-06-30 Daicel Chem Ind Ltd 新規なマロン酸モノメチル誘導体とその製造法
US20070021433A1 (en) 2005-06-03 2007-01-25 Jian-Qiang Fan Pharmacological chaperones for treating obesity
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP1940401B1 (en) 2005-10-18 2012-07-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
TW200940523A (en) * 2008-03-17 2009-10-01 Gruenenthal Gmbh Substituted sulfonamide derivatives
EP2262791A2 (en) * 2008-04-08 2010-12-22 Grünenthal GmbH Substituted sulfonamide derivatives
JP5514831B2 (ja) 2008-11-17 2014-06-04 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病の治療のための置換二環式アミン
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
EP2563764B1 (en) 2010-04-26 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9365539B2 (en) 2010-05-11 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9006268B2 (en) 2010-06-11 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2012100342A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Université de Montréal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
CN111072551A (zh) * 2019-12-30 2020-04-28 上海睿瓦科技有限公司 催化氢化一步法制取哌啶胺的方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK704488D0 (da) * 1988-12-19 1988-12-19 Novo Industri As Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer
US5536716A (en) 1992-12-11 1996-07-16 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone
NZ258412A (en) 1992-12-11 1997-01-29 Merck & Co Inc Spiro-fused piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5492916A (en) 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5494919A (en) 1993-11-09 1996-02-27 Merck & Co., Inc. 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721251A (en) 1993-12-10 1998-02-24 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721250A (en) 1993-12-23 1998-02-24 Merck & Co. Inc. Di-and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5783582A (en) 1994-07-20 1998-07-21 Merck & Co., Inc. Piperidines and hexahydro-1H-azepines spiro substituted at the 4-position promote release of growth hormone
US5767118A (en) 1994-10-26 1998-06-16 Merck & Co., Inc. 4-Heterocyclic peperidines promote release of growth hormone
ATE288444T1 (de) 1995-05-29 2005-02-15 Pfizer Dipeptide, die die ausschüttung von wachstumshormonen stimulieren
GB9612276D0 (en) 1996-06-12 1996-08-14 Merck & Co Inc 4-Spiroindoline piperidines promote release of growth hormone
US5804578A (en) 1996-04-03 1998-09-08 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
WO1998010653A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
US5877182A (en) 1996-09-13 1999-03-02 Merck & Co., Inc. Piperidines promote release of growth hormone
US5965565A (en) 1996-12-12 1999-10-12 Merck & Co., Inc. Piperidines promote release of growth hormone
AU3768799A (en) 1998-04-28 1999-11-16 Trega Biosciences, Inc. Isoquinoline compound melanocortin receptor ligands and methods of using same
PT1077941E (pt) 1998-05-11 2010-07-01 Novo Nordisk As Compostos com propriedades de libertaã†o da hormona de crescimento
US6294534B1 (en) 1998-06-11 2001-09-25 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
AU742425B2 (en) 1998-06-11 2002-01-03 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
WO2000074679A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
AU4929601A (en) 2000-03-23 2001-10-03 Merck & Co Inc Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
EP1268000A4 (en) 2000-03-23 2004-12-29 Merck & Co Inc SPIROPIPERID DERIVATIVES AS MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS
EP1289526A4 (en) 2000-05-30 2005-03-16 Merck & Co Inc MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS
AP2001002196A0 (en) 2000-06-28 2002-12-21 Pfizer Prod Inc Melanocortin receptor ligands.
AU2001288285B2 (en) 2000-08-23 2005-09-29 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
WO2002059117A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Eli Lilly And Company Piperazine- and piperidine-derivatives as melanocortin receptor agonists
WO2002059107A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Eli Lilly And Company Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists
IL157253A0 (en) 2001-02-28 2004-02-19 Merck & Co Inc Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
DE60215132T2 (de) 2001-02-28 2007-08-23 Merck & Co., Inc. Acylierte piperidin-derivate als melanocortin-4-rezeptor-agonisten
JP2004532838A (ja) 2001-03-02 2004-10-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー メラノコルチン受容体のモデュレーターとして有用な化合物及びそれを含む製薬組成物
CA2462200A1 (en) 2001-08-10 2003-02-20 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
US20030158209A1 (en) 2001-10-09 2003-08-21 Neurocrine Biosciences Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto

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