KR20050123091A - 고도 용해성 약물의 서방 - Google Patents

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KR20050123091A
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Abstract

본 발명은 고도 수용성인 약물 또는 다른 치료제의 전신 전달을 위한 서방 조성물을 개시한다. 또한, 이들 약물의 투여 방법 및 투여에 적합한 장치를 개시한다. 특히, 이들 조성물의 투여에 적합한 방법과 장치를 비롯한 녹내장 치료용 서방 조성물을 개시한다.

Description

고도 용해성 약물의 서방{CONTROLLED RELEASE OF HIGHLY SOLUBLE AGENTS}
본 발명은 고도 수용성인 약물 또는 다른 치료제의 전신 전달을 위한 서방 조성물을 개시한다. 또한, 이들 약물의 투여 방법 및 투여에 적합한 장치를 개시한다. 특히, 이들 조성물의 투여에 적합한 방법과 장치를 비롯한 녹내장 치료용 서방 조성물을 개시한다.
연장된 기간동안 생존 생물체 내에서 약물의 국소 전달을 위한 다양한 장치가 개발되었다. 이런 장치는 전신 농도를 낮게 유지하면서 고농도의 활성 화합물을 이런 활성이 요구되는 위치에 제공하는 이점을 갖는다. 스테로이드 화합물 또는 항-종양 화합물에서처럼 활성 화합물이 독성을 보이는 경우에, 전신 농도를 낮게 유지하는 것은 매우 중요하다. 유사하게, 안전 투약 한계(safe-dosaging limit)의 약물로만 질병 상태가 유효하게 치료될 수 있는 경우에는 약물의 국소 농도를 높게 유지하는 것이 중요하다.
단일 분량으로 화합물을 전달하고 이런 화합물의 조절된 전달을 제공하는 이식가능 약물 조성물이 개발되었다. 특히, 미국 특허 No. 6,051,576에서 Ashton 등은 2가지 이상의 약물 화합물(모 약물)을 공유 결합시켜 생물 유체에서 상대적으로 낮은 용해도를 보유하는 단일 화합물을 형성하고, 대략 pH 7.4에서 용해되면 신속하게 가수분해되어 모 화합물을 형성하는 제약학적 조성물을 기술한다. 따라서, Ashton 화합물은 전신 농도를 낮게 유지하면서 모 화합물의 높은 국소 농도를 제공할 수 있다.
현재 높은 국소 농도의 전달능력에도 불구하고, 생리 유체에서 쉽게 용해되는 약물의 국소적인 서방 전달을 제공하는 개선된 장치가 여전히 필요하다. 일반적으로, 대부분의 치료제는 고도 수용성 염의 형태로 입수되기 때문에, 통상적으로 사용되는 서방 시스템을 통한 조제와 전달에 부적합하다.
본 발명의 요약
서방 조성물은 적어도 한가지 약물의 치료 효과량을 함유하는 내부 코어 및 내부 코어의 적어도 일부를 보호하는 외부 중합체 외피로 제조된다. 특정 구체예에서, 약물은 수용액에서 대략 10 ㎎/㎖ 이하의 용해도를 갖는 유리 염기이다. 다른 구체예에서, 약물은 수용액에서 대략 10 ㎎/㎖ 이하의 용해도를 갖는 전하-중성 양성자화된 산이다. 서방 조성물을 전달하는 장치와 방법을 비롯하여 본 발명의 다른 구체예 역시 기술한다. 특히, 녹내장을 치료하는 방법을 기술한다.
도 1에서는 폴리(D,L-락티드-글리콜리드)와 폴리에틸렌 글리콜로 코팅된 장치로부터 알부민의 방출 프로필을 보여준다.
도 2에서는 폴리에틸렌 글리콜로 코팅된 장치로부터 알부민의 방출 프로필을 보여준다.
본 발명은 고도 수용성 약물 또는 다른 치료제의 전신 전달을 위한 서방 조성물과 장치를 제시한다. 유리 염기 또는 양성자화된 산 형태로 제공되는 이들 약물은 서방 치료 조성물에 사용하기 적합할 뿐만 아니라 이런 조성물의 전달을 위한 방법과 장치에도 적합하다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 치료제는 예로써 소수성 점성 오일로서 제공되는 유리 염기이다. 본 명세서에서 “유리 염기”는 물에 용해되는 경우에 주로 양성자화된(염) 형태로 존재하는 염기성 질소 부분을 포함하는 약물을 의미한다. 유리 염기는 대략 4 내지 14의 pKa, 바람직하게는 대략 5 내지 12의 pKa를 보유하는 짝산(conjugate acid)을 갖는다. 제한없이, 염기성 질소를 전형적으로 포함하는 부분은 아민, 하이드라진, 아닐린, 피리딘, 아미딘, 구아니딘이다.
다른 구체예에서, 치료제는 양성자화된 산이다. 본 명세서에서 “양성자화된 산”은 수용액에서 탈양성자화되어 염을 형성할 수 있는 부분을 포함하는 약물을 의미하는데, 상기 부분은 대략 4 내지 14의 pKa, 바람직하게는 대략 5 내지 12의 pKa를 보유한다. 제한없이, 전형적인 산성 부분은 카르복실레이트, 인산염, 설폰아마이드, 티올, 이미다졸, 이미드이다.
적절하게는, 염 형태(가령, 양성자화된 산의 비양성자화된 형태 및 유리 염기의 양성자화된 형태)의 약물은 고도 수용성인 반면, 약물 자체, 예를 들면, 양성자화된 산 또는 유리 염기는 낮은 용해도를 보유한다.
본 명세서에서 유리-염기 형태의 약물은 “비전하”또는 “전사-중성” 형태로 인용된다; 양성자화되는 경우에, 이런 약물은 “대전된”, “양성자화된”, 또는 “염” 형태로 인용된다. 유사하게, 양성자화된 산 형태의 약물은 “비전하” 또는 “전하-중성” 형태로 인용된다; 탈양성자화되는 경우에, 이런 약물은 “대전된”, “탈양성자화된”, 또는 “염” 형태로 인용된다.
약물의 적어도 일부는 생체적합성(생물학적으로 관용된) 중합체 운반제에 함입되는데, 상기 운반제는 본 명세서에서 중합체 외피, 튜브 또는 코팅과 동의어로 이용된다. 일부 구체예에서, 약물은 중합체 운반제 내에 분산된 복수의 과립으로 존재한다. 이런 경우에, 약물은 중합체 운반제에서 상대적으로 불용성이다; 하지만, 상기 약물은 중합체 운반제에 대하여 한정된 용해도 계수를 보유하고 본 발명의 범위에 여전히 속한다. 어떤 경우든, 중합체 운반제에서 약물의 용해도는 약물의 일부가 전체 중합체 운반제에 분산되고, 약물의 나머지 부분이 실질적으로 과립 형태로 계속 존재하도록 한다.
일부 구체예에서, 중합체 운반제는 상대적으로 소수성인 약물에 대한 우수한 용제로서 기능하는 상대적으로 비-극성 또는 소수성 중합체이다. 이런 경우에, 중합체 운반제에서 약물의 용해도는 약물이 전체 중합체 운반제에 용해되어 중합체 운반제에 균일하게 분산되도록 한다.
특정 기전에 한정됨 없이, 유리 염기가 내부 코어로부터 확산되고 생리 유체에서 양성자화됨에 따라 유리-염기 약물의 방출이 일정한 생리 부위에서 진행될 것으로 기대된다. 양성자화 직후, 약물은 주변 유체에서 용해된다. 양성자화된 산을 이용하는 구체예에서, 산이 내부 코어로부터 확산되고 생리 유체에서 탈양성자화됨에 따라 약물의 방출이 진행될 것으로 기대되는데, 상기 약물은 유체에서 급속하게 용해된다. 이들 구체예에서, 약물의 방출 속도는 내부 코어로부터 약물의 확산 속도 또는 주변 유체에서 대전된 약물의 용해 속도보다는 약물의 이온화 속도(가령, 유리 염기의 양성자화 속도 또는 양성자화된 산의 탈양성자화 속도)에 의해 조절된다.
특정 구체예에서, 운반제 또는 코팅은 하나이상의 단량체와 약물을 혼합하고, 상기 단량체를 중합시켜 중합체 시스템을 형성함으로써 약물과의 실질적으로 균질한 시스템을 형성한다. 이런 방식으로, 약물은 중합체에 용해되거나 분산된다. 다른 구체예에서, 약물은 액체 중합체 또는 중합체 분산액에 혼합되고, 이후 상기 중합체를 추가 가공하여 본 발명의 코팅을 형성한다. 적절한 추가 가공은 적절한 가교결합제를 이용한 가교결합, 액체 중합체 또는 중합체 분산액의 추가적인 중합화, 적절한 단량체를 이용한 공중합화, 적절한 중합체 블록을 이용한 블록 공중합화 등이다. 추가 가공은 약물을 중합체에 포획하여 상기 약물이 중합체 운반제에 부유되거나 분산되도록 한다.
특정 구체예에서, 약물은 외피의 적용에 앞서 중합체 매트릭스와 혼합된다. 중합체 매트릭스 물질은 약물을 불안정화시키지 않도록 선택된다. 적절하게는, 매트릭스 물질은 가능하면 약물의 서방(sustained release)이 유리-염기 약물의 양성자화 속도 또는 양성자화된 산의 탈양성자화 속도에 의해 조절되고, 매트릭스를 통한 약물의 확산이 매트릭스로부터 약물의 방출 속도에 전혀(또는 거의) 영향을 주지 않도록 선택된다.
본 발명에 따라, 중합체 매트릭스 및/또는 중합체 운반제에 사용되는 물질은 약물 전달 장치에서 방출 기간동안 안정하도록 선택된다. 다른 구체예에서, 미리 결정된 시간동안 약물을 방출한 이후 장치가 in situ에서 분해되도록 생분해성 물질이 사용된다. 이들 경우에, 상기 물질은 전달 장치의 원하는 수명동안 물질이 안정하고 현저하게 분해되지 않으며 장치의 구멍 크기와 투과성이 변하지 않도록 선택된다.
매트릭스, 운반제 또는 둘 모두에 사용되는 중합체 물질은 단일 중합체 또는 중합체 혼합물로부터 형성된다. 특정 구체예에서, 물질은 서로 다른 분자량을 보유하는 적어도 2가지 중합체 또는 공중합체를 포함하는 혼합물이다. 특정 구체예에서, 중합체 혼합물은 서로 다른 단량체 단위를 보유하는 공중합체를 포함하는데, 여기서 서로 다른 단량체 단위의 몰 비율은 1:1이 아니다.
특정 구체예에서, 매트릭스 또는 운반제로서 사용되는 중합체는 40℃ 이상, 바람직하게는 45℃ 이상, 더욱 바람직하게는 50℃ 이상, 가장 바람직하게는 55℃ 이상의 용융 온도(melting temperature)를 보유한다.
본 발명에 따라, 내부 코어는 한가지이상의 제약학적 활성 약물을 함유한다; 적절하게는, 2가지이상의 약물이 사용되는 경우에, 이들 약물은 양성자화 상태를 경쟁하지 않아야 한다. 가령, 2가지 약물이 사용되고 한 약물이 유리 염기이면, 다른 약물은 양성자화된 산이 될 수 없다; 유사하게, 한 약물이 양성자화된 산이면, 다른 약물은 유리 염기가 될 수 없다. 하지만, 유리 염기는 선택적으로 다른 유리 염기와 혼합될 수 있고, 양성자화된 산은 선택적으로 다른 양성자화된 산과 혼합될 수 있다. 임의의 유리 염기 또는 양성자화된 산은 쉽게 앙성자화되거나 탈양성자화되지 않는 한가지이상의 약물과도 혼합될 수 있다.
약물이 중합체 매트릭스와 혼합되는 경우에, 한가지이상의 중합체 물질이 사용될 수 있다. 지질(장쇄 지방산 포함)과 왁스, 항산화제, 방출 조절제(가령, 물)를 비롯한 다른 물질 역시 내부 코어와 관련하여 사용될 수 있다. 이들 물질은 생체적합성이고, 제조 공정, 예를 들면, 사출성형동안 안정하게 유지된다.
내부 코어에서 매트릭스의 일부로서 혼합된 중합체 또는 다른 생체적합물질은 상기 매트릭스로부터 약물의 방출 속도가 매트릭스의 특성이 아닌 약물의 물리화학적 특성에 의해 적어도 부분적으로 결정되도록 선택된다. 특정 구체예에서, 매트릭스의 pH는 약물의 방출 속도를 변화시키도록 선택된다. 가령, 약물이 유리 염기이면, 매트릭스는 예로써 약물의 pKa보다 높은 pKa를 보유하는 염기성 부분을 포함하고, 따라서 양성자화 속도 및 궁극적으로 약물의 방출 속도를 지연시킨다. 또한, 매트릭스는 유리 염기 약물의 pKa보다 상대적으로 낮은 pKa를 보유하는 부분을 포함할 수 있다. 이들 구체예에서, 매트릭스는 유리 염기 약물의 양성자화 및 궁극적으로 장치로부터 이의 방출에 대한 완충액으로서 기능한다. 이에 더하여, 매트릭스의 pH 미세환경을 염기성 첨가제의 첨가, 또는 인산염이나 다른 표준 완충액의 사용으로 변화시켜 약물의 양성자화 및 매트릭스로부터 이의 확산을 조절할 수 있다.
유사하게, 양성자화된 산 약물을 사용하는 구체예에서, 매트릭스는 예로써 양성자화된 산의 pKa보다 낮은 pKa를 보유하는 산성 부분을 포함한다. 또한, 매트릭스는 양성자화된 산 약물의 pKa보다 상대적으로 높은 pKa를 보유할 수 있다. 이들 구체예에서, 매트릭스는 양성자화된 산 약물의 이온화 및 궁극적으로 장치로부터 이의 방출에 대한 완충액으로서 기능한다. 이에 더하여, 매트릭스의 pH 미세환경을 변화시키는 산성 첨가제, 인산염 또는 다른 표준 완충액을 사용하여 약물의 양성자화 및 매트릭스로부터 이의 방출을 조절할 수 있다.
특정 구체예에서, 매트릭스, 운반제 또는 둘 모두에 사용되는 중합체 물질은 약물의 방출 속도 조절을 보조하도록 선택된다. 특정 구체예에서, 중합체는 하나이상의 중합체를 포함하는 중합체 혼합물 또는 2개 이상 단량체의 공중합체인데, 여기서 약물의 방출 속도는 운반제 또는 매트릭스에서 중합체 또는 공중합체 단량체의 몰 비율에 의해 적어도 부분적으로 결정된다. 특정 구체예에서, 약물의 방출 속도는 매트릭스 또는 운반제의 화학적 특성을 변화시키는 중합체에 대한 비-중합성 첨가제로 더욱 조절될 수 있다.
도 1과 2에서는 중합체 혼합물(도 1)과 단일 중합체(도 2)로부터 약물의 방출 프로필의 실례를 예시한다.
특정 구체예에서, 약물은 피내, 근육내, 복강내 또는 피하 부위로의 서방용으로 제조된다. 가령, 약물은 신체 부위에 도입된 이후 적어도 수일, 바람직하게는 2-10주 또는 그 이상동안 안정되게 국소적으로 체류하는 중합체 또는 하이드로겔 형태로 조제된다. 다른 구체예에서, 고도 수용성 약물은 서방 장치에 제공되고, 이후 상기 장치는 하나이상의 특정 신체 부위, 바람직하게는 이식된 위치 또는 구획으로부터 장치가 실질적으로 이동하지 않는(상기 위치의 특성에 의해 또는 장치를 안전하게 확보하는 수단에 의해) 신체 부위에 이식될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 서방용으로 조제된 한가지이상의 고도 수용성 약물을 포함하고 환자에게 이용되는 사용설명서 또는 라벨이 부착된 제약학적 포장을 제시한다.
염 형태에서 고도 수용성이지만 개별적인 유리-염기 또는 양성자화된 산 형태에서 낮은 용해도를 보유하는 전형적인 약물은 티몰롤 말레에이트, 베탁솔롤 하이드로클로라이드, 메트포민 하이드로클로라이드, 반코마이신 하이드로클로라이드, 에리트로마이신 락토비오네이트, 라니티딘 하이드로클로라이드, 세르트랄린 하이드로클로라이드, 티클로피딘 하이드로클로라이드, 니코틴 비탈트레이트, 옥시부티닌 하이드로클로라이드, 세푸록신 악세틸, 캅토프릴염, 트라마돌, 딜티아젬, 프로판올롤, 아목시실린, 세파클로르, 클린다마이신, 아지트로마이신, 세프타지딘, 특정 탄산 탈수효소 저해제(가령, 도르졸아마이드 하이드로클로라이드, 아세타졸라마이드, 브린졸라마이드, 메타졸라마이드, 디클로르펜아마이드)이다. 다른 약물, 예를 들면, 단백질, 펩티드 또는 이들의 유도체 역시 적합하다.
특정 구체예에서, 원형 약물의 용해도는 10 ㎎/㎖ 미만, 또는 1.0 ㎎/㎖, 0.1 ㎎/㎖, 0.01 ㎎/㎖ 또는 0.001 ㎎/㎖ 미만이다.
특정 구체예에서, 염 형태의 약물은 원형 약물에 비하여 적어도 10배의 용해도, 또는 적어도 100배, 1000배 또는 10,000배의 용해도를 보유한다.
다른 특정 구체예에서, 생물학적 유체(가령, 혈청, 활액, 뇌척수액, 림프액, 소변, 등)에 처리된 서방 조성물은 적어도 24시간동안 약물의 치료요법적 활성 형태의 서방을 제공하고, 상기 방출 기간동안 중합체 외피 외부의 유체에서 약물 농도는 중합체 외피 내부에서 약물 농도의 10% 미만, 또는 5% 미만, 1% 미만 또는 0.1% 미만이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 질환 또는 다른 생리학적 이상, 예를 들면, 녹내장을 치료하거나 이의 위험을 감소시키는 방법과 조성물을 제시한다. 특히, 본 발명은 염 형태에서 고도 수용성인 치료 약물의 전신 전달을 위한 서방 조성물을 창안한다. 바람직한 구체예에서, 이런 고도 수용성 약물은 항-녹내장 약물, 예를 들면, 베탁솔롤 하이드로클로라이드 또는 티몰롤 말레에이트, 또는 특정 탄산 탈수효소 저해제, 예를 들면, 아세타졸라마이드이다.
“서방 장치” 또는 “서방 조성물”은 조절된 방식으로 연장된 기간동안 약물을 방출하는 장치 또는 조성물을 의미한다. 본 발명에 적합한 서방 장치와 조성물의 실례는 예로써 미국 특허 No. 6,375,972, 미국 특허 No. 5,378,475, 미국 특허 No. 5,773,019, 미국 특허 No. 5,902,598에서 확인할 수 있다. 가령, 서방 장치에는 봉합사, 스템, 수술용 스크루, 인공 관절, 인공 판막, 플레이트, 심박 조절기 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 발명의 다른 측면에서, 약물 및 중합체 매트릭스로 코팅된 장치는 스크루, 플레이트, 세척기, 봉합사, 인공기관 고정장치, 압정, 꺽쇠, 전기 납, 밸브, 막과 같은 외과적 도구에 적용될 수 있다. 상기 장치는 카테터, 이식가능 혈관 접근 포트, 혈액 저장 백, 혈액 튜빙, 중심 정맥 카테터, 동맥 카테터, 혈관 이식편, 대동맥내 풍선 펌프, 심장 판막, 심혈관 봉합사, 인공 심장, 심박 조절기, 심실 보조 펌프, 외용 장치, 혈액 필터, 혈액투석 회로, 혈액관류 회로, 혈장교환 회로, 혈관 배치에 적합한 필터이다.
이에 더하여, Chou 등에 의해 제출된 미국 분할 출원 No. 60/377,974(May 7, 2002)과 미국 분할 출원 No. 60/437,576(December 31, 2002)에 개시된 서방 약물 전달 장치를 형성하는 동시-성형 방법은 본 발명에 적용가능하고 선택적으로 이용될 수 있다. 상기한 기술문헌은 순전히 참조로 한다.
본 발명에 따라, 서방 장치는 치료 효과 약물을 함유하는 내부 코어 또는 저장소(reservoir) 및 코어의 적어도 일부를 보호하는 튜브(본 명세서에서 외피, 운반제, 또는 제 1 코팅층)를 포함한다. 약물은 염 형태보다는 원래 형태로 존재한다. 내부 코어는 약물이 산재된 중합체 매트릭스를 선택적으로 함유한다. 특정 구체예에서, 튜브 및/또는 중합체 매트릭스는 선택적으로 약물에 투과성, 반-투과성, 또는 불투성이다. 적절하게는, 튜브는 불투성 중합체 외피이며, 코어의 적어도 일부를 보호하지만 코어의 적어도 일부를 노출시켜 보호된 부분이 아닌 노출된 부분으로부터 약물이 방출되도록 한다.
따라서, 바람직한 구체예에서 튜브는 약물에 불투성이다. 다른 구체예에서, 튜브는 약물에 반-투과성 또는 투과성이다. 또한, 튜브는 한쪽 단부 또는 양쪽 단부에 디스크(disc)와 같은 멤버(member)를 포함할 수 있는데, 상기 멤버는 선택적으로 약물에 투과성, 반-투과성 또는 불투성이다. 특정 구체예에서, 불투성 디스크는 튜브의 한쪽 단부에 이용되고, 투과성 또는 반-투과성 멤버는 튜브의 반대쪽 단부에 이용되어, 튜브의 한쪽 단부로부터 약물이 방출되도록 한다. 바람직한 구체예에서, 튜브는 중합성 코팅층이다.
또 다른 구체예에서, 장치는 약물에 선택적으로 투과성, 반-투과성 또는 불투성인 하나이상의 추가 코팅을 포함한다. 가령, 튜브는 약물 통과에 불투성인 제 1 코팅층을 형성하며, 내부 코어의 일부를 보호하지만 코어의 일부를 노출시킨다. 약물에 투과성 또는 반-투과성인 제 2 코팅층이 제 1 층과 내부 코어를 모두 코팅하는데 선택적으로 이용될 수 있다. 이런 구체예에서, 약물은 노출된 내부 코어 부분으로부터 제 2 코팅층을 통하여 통과하지만 제 1 코팅층을 통과하지 못한다.
튜브에 의해 코팅된 내부 코어 부분은 증가시키거나 감소시켜 내부 코어로부터 약물의 통과 속도를 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 복수 층을 이용하는 구체예에서, 불투성인 제 3 코팅층을 이용하여 투과성 또는 반-투과성인 제 2 코팅층의 적어도 일부를 보호하여 약물의 방출 속도를 더욱 정확하게 조절할 수 있다. 이런 구체예에서, 제 3 코팅층은 내부 코어로부터 포유동물 생명체, 예를 들면, 인간의 접촉 부위로 약물의 방출을 지연시키기 위하여 선택된다. 제 3 코팅층은 약물의 생물학적 환경으로의 점진적인 방출 또는 조절을 제공할 필요가 없다; 하지만, 제 3 코팅층이 이런 특성을 보유하도록 선택된다.
약물의 원하는 전달 속도에 따라, 튜브는 약물의 빠른 방출 속도를 위하여 내부 코어의 표면 부위에서 좁은 부분을 코팅하거나 약물의 느린 방출 속도를 위하여 내부 코어의 표면 부위에서 넓은 부분을 코팅한다.
빠른 방출 속도를 위하여, 튜브는 내부 코어의 표면 부위에서 최대 10%를 코팅한다. 특정 구체예에서, 빠른 방출 속도를 위하여, 내부 코어의 표면 부위에서 대략 5-10%가 튜브로 코팅된다. 일부 구체예에서, 5% 미만이 코팅된다; 다른 구체예에서, 1% 미만, 또는 0.1% 미만이 코팅된다.
느린 방출 속도를 위하여, 튜브는 내부 코어의 표면 부위에서 적어도 10%를 코팅한다. 적절하게는, 내부 코어의 표면 부위에서 적어도 25%가 제 1 코팅층으로 코팅된다. 더욱 느린 방출 속도를 위하여, 표면 부위의 적어도 50%가 코팅된다. 더욱 느린 방출 속도를 위하여, 표면 부위의 적어도 75%가 코팅된다. 더욱 느린 방출 속도를 위하여, 표면 부위의 적어도 95%가 코팅된다.
따라서, 약물의 원하는 방출 속도를 달성하기 위하여 내부 코어의 표면 부위는 최대 100%까지 제 1 불투성 코팅층으로 코팅된다. 바람직한 구체예에서, 약물이 방출될 수 있도록 내부 코어에서 100% 미만의 코팅이 바람직하다; 적절하게는, 대략 95% 미만의 코팅이 바람직하다. 일부 구체예에서, 내부 코어의 대략 10% 이상은 외피에 의해 코팅되지 않는다. 다른 구체예에서, 코팅되지 않은 부분은 대략 25% 또는 그 이상, 또는 대략 50%, 75%, 90% 또는 그 이상이다.
제 1 코팅은 내부 코어의 상부, 하부 또는 측면을 비롯한 내부 코어에서 임의의 지점에 위치할 수 있다. 이에 더하여, 제 1 코팅은 상부와 한 측면, 하부와 한 측면, 상부와 하부, 반대 측면, 또는 상부, 하부 또는 측면의 임의의 조합에 위치할 수 있다.
제 1 코팅층의 조성, 예를 들면, 중합체는 상기한 서방이 가능하도록 선택된다. 제 1 코팅층의 바람직한 조성은 활성제, 약물의 원하는 방출 속도, 투여 방식과 같은 인자에 좌우된다. 약물의 분자 크기가 약물의 제 2 코팅층으로의 방출 속도를 적어도 부분적으로 결정하기 때문에, 활성 약물의 실체가 중요하다.
또 다른 구체예에서, 제 1 코팅층은 약물에 반-투과성 또는 투과성이고, 제 2 코팅층은 불투성이고 장치의 일부를 보호한다.
내부 코어 매트릭스, 튜브 및/또는 임의의 추가적인 층에 선택되는 물질은 장치의 사출성형 및 장치의 방출 기간동안 안정한 비-생분해성 물질에서 선택된다. 다른 구체예에서, 중합체 매트릭스, 튜브 또는 임의의 추가적인 층은 선택적으로 생분해될 수도 있다.
일단 이식된 장치는 신체의 내부 영역으로의 추가적인 침입성 침투를 요하지 않으면서 이들 영역에 약물의 연속적인 공급을 제공한다. 그 대신에, 상기 장치는 체내에 존속하고, 병든 부위에 약물의 지속적인 공급원으로서 기능한다. 다른 구체예에서, 장치는 부착 수단, 예를 들면, 비-생분해성 중합체 코팅층의 부가물, 지지 멤버, 서포트 고리, 봉합 탭, 봉합사를 추가로 포함한다.
비-생분해성 중합체 코팅층은 내부 코어를 완전히 또는 부분적으로 보호한다. 이와 관련하여, 내부 코어의 표면 부위는 펠렛(pellet)이 붕괴로부터 보호되고 소요 부위로부터 물리적으로 이탈되지 않으며 중합체 코팅층이 방출 속도를 부당하게 지체시키지 않는다면, 최대 100%까지 중합체 코팅층으로 코팅될 수 있다. 다른 구체예에서, 생리 환경에서 중합체 코팅층의 분해가 약물의 방출 속도에 부정적인 영향을 주지 않는다면, 중합체 코팅층은 생분해될 수도 있다.
본 발명의 장치를 구성하는데 다양한 중합체가 사용될 수 있다. 적절하게는, 이런 중합체는 불활성, 비-면역원성 및/또는 원하는 투과성을 보유한다.
본 발명의 장치를 제조하는데 적합한 물질은 이들 물질이 접촉하는 체액에서 생리학적으로 양립하고 본질적으로 불용성인 자연 발생이나 인공 물질이다. 유체에서 급속하게 분해되는 물질 또는 고도 수용성인 물질은 바람직하지 않는데, 그 이유는 벽의 용해가 약물 방출의 일관성 및 연장된 기간동안 존속하는 시스템의 능력에 부정적인 영향을 주기 때문이다.
접촉하는 체액에서 생리학적으로 양립하고 본질적으로 불용성인 자연 발생이나 인공 물질에는 폴리비닐 아세테이트, 가교-결합된 폴리비닐 알코올, 가교-결합된 폴리비닐 부티레이트, 에틸렌 에틸아크릴레이트 공중합체, 폴리에틸헥실아크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세탈, 가소화된 에틸렌 비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌 비닐클로라이드 공중합체, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐부티레이트, 폴리비닐포말, 폴리아마이드, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화된 폴리비닐 클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 연성 나일론, 가소화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 자연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리아크릴로니트릴, 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈, 폴리트리플루오르클로로에틸렌, 염소처리된 폴리에틸렌, 폴리(1,4'-이소프로필리덴 디페닐렌 카보네이트), 비닐리덴 클로라이드, 아크릴로니트릴 공중합체, 비닐 클로라이드-디에틸 푸마레이트 공중합체, 실리콘 고무, 특히 의료 등급 폴리디메틸실록산, 에틸렌-프로필렌 고무, 실리콘-카보네이트 공중합체, 비닐리덴 클로라이드-비닐 클로라이드 공중합체, 비닐 클로라이드-아크릴로니트릴 공중합체, 비닐리덴 클로라이드-아크릴로니트릴 공중합체 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
구체적으로, 본 발명의 장치는 상기한 임의의 중합체, 또는 접촉하는 체액에서 생리학적으로 양립하고 본질적으로 불용성이며 효과 약물의 통과에 본질적으로 불투성인 임의의 다른 중합체로 만들어진다. 본 명세서에서 “불투성”은 원하는 국소 또는 전신, 생리학적 또는 약리학적 효과를 달성하는데 요구되는 속도로 효과 약물을 방출하지 않는 층을 의미한다.
불투성 디스크를 비롯한 하나이상의 불투성 층을 이용하는 구체예에서, 불투성 부분은 제 1 투과성 또는 반-투과성 코팅층과 내부 코어의 상부, 하부 또는 측면을 비롯한 내부 코어 및/또는 다른 코팅층에서 임의의 지점에 위치할 수 있다. 불투성 층은 장치의 상부와 한 측면, 하부와 한 측면, 상부와 하부, 반대 측면, 또는 상부, 하부 또는 측면의 임의의 조합에 위치할 수 있다.
특정 구체예에서, 하나이상의 층이 이용되는데, 적절하게는 각 층은 장치가 접촉하는 체액에서 생리학적으로 양립하고 본질적으로 불용성이다.
본 발명에 따라, 약물은 화학적 퍼텐셜이 낮은 방향, 다시 말하면, 장치의 외부 표면으로 확산된다. 장치의 외부 표면에서 평형이 다시 확립된다. 복수 코팅층을 이용하는 특정 구체예에서, 외부 코팅층의 양 측면에서 조건이 일정하게 유지되면, 효과 약물의 항정 상태 흐름이 픽의 퍼짐 법칙(Fick's Law of Diffusion)에 따라 확립된다. 물질을 통한 약물의 확산에 의한 통과 속도는 일반적으로, 약물의 용해도 및 벽의 두께에 좌우된다. 이는 튜브 또는 제 1 층을 제조하는데 적합한 물질의 선택이 사용되는 특정 약물에 좌우된다는 것을 의미한다.
본 발명의 중합성 층을 통한 효과 약물의 확산 속도는 싱크 조건(sink condition)하에 수행된 확산 셀 연구를 통하여 결정될 수 있다. 싱크 조건하에 수행된 확산 셀 연구에서, 수용자 구획에서 약물 농도는 공여자 구획에서 높은 농도에 비하여 본질적으로 제로(0)이다. 이들 조건하에, 약물 방출 속도는 아래와 같다:
Q/t=(DㆍKㆍAㆍdC)/h
여기서, Q는 방출되는 약물의 함량, t는 시간, D는 확산 계수, K는 분배 계수, A는 표면적, dC는 막 내외에서 약물의 농도차, h는 막의 두께이다.
약물이 물로 채워진 구멍을 통하여 층으로 확산되는 경우에, 분배 현상(partitioning phenomenon)은 나타나지 않는다. 따라서, K는 상기 방정식에서 제거된다. 싱크 조건하에, 공여자 측으로부터 방출은 매우 완만하기 때문에, dC 수치는 본질적으로 일정하고 공여자 구획의 농도와 동등하다. 이런 이유로, 방출 속도는 막의 표면적(A), 두께(h), 확산도(D)에 좌우된다. 본 발명에 따른 장치의 구성에서, 막의 크기(및 표면적)는 효과 약물의 분자 크기에 주로 좌우된다.
따라서, 투과도 수치는 Q vs. 시간 그래프의 기울기로부터 획득될 수 있다. 투과도 P는 아래의 방정식으로 확산 계수에 연관된다:
P=(KㆍD)/h
약물의 통과에 투과성인 코팅에 대한 투과도가 확립되면, 약물의 통과에 불투성인 코팅으로 코팅된 부위의 표면적을 결정할 수 있다. 이는 원하는 방출 속도가 달성될 때까지 가용한 표면적을 점진적으로 감소시킴으로써 수행된다.
예로써 투과성 또는 반-투과성 코팅층 물질로서 사용하기 적합한 전형적인 미세입자 물질은 미국 특허 No. 4,014,335에서 기술한다. 이들 물질에는 가교-결합된 폴리비닐 알코올, 폴리올레핀 또는 폴리비닐 클로라이드, 또는 가교-결합된 젤라틴; 재생된 불용성 비-생분해성 셀룰로오스, 아실화된 셀룰로오스, 에스테르화된 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 디에틸-아미노아세테이트, 폴리우레탄, 폴리카보네이트 및 다가양이온과 다가음이온 변형된 불용성 콜라겐의 동시-침전으로 형성된 미세입자 중합체 등이 포함된다. 가교-결합된 폴리비닐 알코올이 선호된다.
본 발명의 장치는 다양한 방식으로, 예를 들면, 약물의 효과량을 수득하고 상기 약물을 원하는 형상으로 압착함으로써 제조된다. 일단 형상이 완성되면, 원하는 중합체를 함유하는 용액에 상기 장치를 1회 이상 담굼으로써 제 1 코팅층이 적용된다. 선택적으로, 제 1 코팅층은 상기 장치의 외부 표면에 중합체 용액을 적하하거나 분무하거나 문지르거나 또는 코팅함으로써 적용될 수도 있다. 제 2 코팅층을 얻기 위하여 폴리비닐 알코올 용액을 사용하는 경우에, 원하는 두께는 코팅을 수회 적용함으로써 달성할 수 있다. 각 코팅은 다음 코팅을 적용하기에 앞서 건조시킨다. 최종적으로, 상기 장치는 가열하여 외부 코팅의 투과도를 조정한다.
특정 구체예에서, 불투성 중합체 층으로 코팅에 앞서 반-투과성 또는 투과성 층에 하나이상의 불투성 디스크가 직접 적용된다. 실린더형 코어의 경우에, 디스크가 한쪽 단부 또는 양쪽 단부에 적용된 이후 불투성 필름이 코어 주변에 감싸진다. 따라서, 제 2 코팅층은 불투성 필름과 불투성 디스크를 모두 포함하는 경우에 선택적으로 이용된다.
불투성 중합체 층은 노출된 부위(확산층 또는 포트)를 통한 약물 방출을 제외하고 약물 방출을 실질적으로 차단할 만큼 충분히 두꺼워야 한다. 이식물의 크기를 최소화시키는 것이 바람직하기 때문에, 불투성 필름층의 두께는 0.01 내지 2 ㎜, 바람직하게는 0.01 내지 0.5 ㎜이다.
유사하게, 불투성 디스크 역시 특이적으로 제조된 막 또는 포트를 통한 약물 방출을 제외하고 약물 방출을 실질적으로 차단할 만큼 충분히 두꺼워야 한다. 이식물의 크기를 최소화시키는 것이 바람직하기 때문에, 불투성 디스크의 두께는 0.01 내지 2 ㎜, 바람직하게는 0.01 내지 1 ㎜이다.
다른 특정 구체예에서, 서방 장치는 치료 활성 약물을 함유하는 내부 코어와 자가-지지 외부층 또는 튜브를 동시-성형함으로써 제조된다. 또한, 내부 코어는 선택적으로, 장치의 제조에 앞서 치료 활성 약물을 중합체 매트릭스와 혼합하여 코어의 점성을 증가시키고 이의 압축성형성(extrudability)을 강화시킴으로써 형성된다. 이로써, 약물(및 매트릭스)은 본 발명에 따라 제조된 서방 전달 장치의 내부 코어를 형성한다(미국 분할 출원 No. 60/377,974; 미국 분할 출원 No. 60/437.576, Chou, et al.). 적절하게는, 장치는 관형이지만, 다른 횡단면을 갖는 산물이 제조될 수도 있다. 또한, 한가지이상의 활성 약물을 선택적으로, 내부 코어에 함입시켜 복수 약물을 서방으로 방출할 수도 있다.
이용되는 사출성형 공정은 환자에 이식되는 충분한 크기의 산물을 형성할 만큼 충분한 압력과 유속에서 동시-성형된 코어/매트릭스 물질을 사출하는 능력을 보유한다. 일부 구체예에서, 장치는 안구의 공막으로 결막하 이식을 비롯하여 안구 이식에 적합한 크기를 갖는다.
본원에서 밝힌 바와 같이, 저용해도 약물은 수용액에서 대략 10 ㎎/㎖ 이하의 용해도를 갖는 약물이다.
치료 약물의 용해도는 LogP의 관점에서도 논의되는데, 고용해도 약물은 전형적으로, 4 이하의 LogP 값을 보유하고, 중간 용해도 약물은 전형적으로, 대략 4 내지 7의 LogP 값을 보유하고, 저용해도 약물은 대략 7 이상의 LogP 값을 보유한다. 본 명세서에서, 약물의 “LogP”는 P(분배 계수)의 대수를 의미하는데, 여기서 P는 물체가 옥탄올과 물 사이에서 얼마나 효과적으로 분배되는 지의 척도이다. P는 아래의 방정식에 따라, 옥탄올에서 화합물 농도에 대한 수상에서 화합물 농도의 비율로서 정의되는 상수이다:
분배 계수, P = [유성]/[수성], 여기서 [] = 농도
LogP = logic(분배 계수) = log10P
실제로, LogP 값은 측정되는 조건 및 분배 용제의 선택에 좌우된다. 1의 LogP 값은 화합물 농도가 수상에서보다 유기상에서 10배 높다는 것을 의미한다. LogP 값에서 1의 증가는 수상에 비하여 유기상에서 화합물 농도의 10배 증가를 나타낸다. 따라서, 3의 LogP 값을 보유하는 화합물은 4의 LogP 값을 보유하는 화합물보다 물에서 10배 더 용해되고, 3의 LogP 값을 보유하는 화합물은 5의 LogP 값을 보유하는 화합물보다 물에서 100배 더 용해된다.
본 발명의 특정 구체예에서, 염 형태의 약물은 대략 5 이하의 LogP 값을 보유한다; 다른 구체예에서, 염 형태 약물의 LogP 값은 대략 4 이하, 또는 3 이하이다. 특정 구체예에서, 원래 형태의 약물은 대략 5 이상의 LogP 값을 보유한다; 다른 구체예에서, 원래 형태 약물의 LogP 값은 대략 7 이상, 또는 9 이상이다.
본 명세서에서 “제약학적으로 수용가능한 담체”는 한 기관 또는 신체 일부로부터 다른 기관 또는 신체 일부로 목적 약물의 운반 또는 수송에 관여하는 제약학적으로 수용가능한 물질, 조성물 또는 운반제, 예를 들면, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용제 또는 캡슐화제를 의미한다. 각 담체는 조성물의 다른 성분과 양립하고 환자에게 유해하지 않아야 한다는 점에서 “수용가능”해야 한다. 제약학적으로 수용가능한 담체로서 기능할 수 있는 물질의 일부 실례는 (1) 당, 예를 들면, 락토오스, 글루코오스, 수크로오스; (2) 전분, 예를 들면, 옥수수 전분과 감자 전분; (3) 셀룰로오스와 이의 유도체, 예를 들면, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트; (4) 분말 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예를 들면, 코코아 완충액과 좌약 왁스; (9) 기름, 예를 들면, 땅콩기름, 목화씨기름, 잇꽃기름, 참기름, 올리브기름, 옥수수기름, 콩기름; (10) 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예를 들면, 글리세린, 솔비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레이트와 에틸 라우레이트; (13) 아가; (14) 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘과 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원-없는 물(pyrogen-free water); (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충액; (21) 제약학적 조성물에 사용되는 다른 비-독성 양립성 물질이다.
서방 시스템 및 수반된 장치에 관한 상기 상세한 설명은 본 발명의 설명을 목적으로 하며, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 다수의 개변 조성물은 당업자에게 명백하고, 본 발명을 실현하는 방법은 선택된 활성 약물과 중합체의 실체에 좌우된다. 활성 약물, 제 1 코팅, 제 2 코팅(필름과 디스크), 또는 필요한 경우 제 3 코팅의 조성에 기초하여, 당업자는 통상적인 코팅 기술을 이용하여 본 발명의 장치를 용이하게 제조할 수 있다.
아래의 무-제한적 실시예를 참조하면 본 발명을 더욱 완전하게 이해할 수 있다.
실시예 1
폴리-(D,L-락티드-글리콜리드)(PLGA)와 소 알부민(1:1,w:w)을 함유하는 펠렛(1.5 ㎜ 직경, 2.0 ㎎)은 손으로 압착하였다. 이후, 펠렛은 아세톤에 녹인 PLGA/PEG(폴리에틸렌 글리콜) 용액에 침적도장(dip coat)하고 자연 건조시켰다. 건조 코팅된 펠렛은 실리콘 어레이에 삽입하여 감싸는데, 알부민의 확산이 가능하도록 0.59 ㎜ 직경의 구멍은 실리콘으로 감싸지 않았다.
펠렛은 1.0 ㎖ 인산염 완충액(pH 7.4)에 위치시키고, 37℃에서 이의 방출을 검사하였다. 샘플은 주기적으로 취하고 HPLC로 알부민을 분석하였다.
도 1에서는 PLGA/PEG(8/2)로 코팅된 펠렛에 대한 누적 방출 프로필을 도시한다.
실시예 2
폴리-(D,L-락티드-글리콜리드)(PLGA)와 소 알부민(1:1,w:w)을 함유하는 펠렛(1.5 ㎜ 직경, 2.0 ㎎)은 손으로 압착하였다. 이후, 펠렛은 아세톤에 녹인 PLGA 용액에 침적도장(dip coat)하고 자연 건조시켰다. 건조 코팅된 펠렛은 실리콘 어레이에 삽입하여 감싸는데, 알부민의 확산이 가능하도록 0.59 ㎜ 직경의 구멍은 실리콘으로 감싸지 않았다.
펠렛은 1.0 ㎖ 인산염 완충액(pH 7.4)에 위치시키고, 37℃에서 이의 방출을 검사하였다. 샘플은 주기적으로 취하고 HPLC로 알부민을 분석하였다.
도 2에서는 PLGA로 코팅된 펠렛에 대한 누적 방출 프로필을 도시한다.

Claims (67)

  1. 아래의 성분으로 구성되는 서방 조성물:
    적어도 한가지 약물의 치료 효과량을 함유하는 내부 코어, 여기서 상기 적어도 한가지 약물은 선택적으로 유리 염기 또는 양성자화된 산이고 수용액에서 10 ㎎/㎖ 이하의 용해도를 보유하며;
    내부 코어의 적어도 일부를 보호하는 외부 중합체 외피.
  2. 제 1항에 있어서, 내부 코어는 적어도 한가지 약물과 혼합된 중합체 매트릭스를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서, 외부 중합체 외피는 폴리카프롤락톤(PCL), 폴리(비닐 아세테이트)(PVAC), 폴리(에틸렌-비닐 아세테이트)(EVA), 또는 폴리(디-락티드-글리콜리드)(PLGA)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 2항에 있어서, 중합체 매트릭스는 폴리카프롤락톤(PCL), 폴리(비닐 아세테이트)(PVAC), 폴리(에틸렌-비닐 아세테이트)(EVA), 또는 폴리(디-락티드-글리콜리드)(PLGA)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1항 또는 2항에 있어서, 외부 중합체 외피는 비-생분해성인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 비-생분해성 중합체 외피는 폴리우레탄, 폴리실리콘, 폴리(에틸렌-비닐 아세테이트), 폴리비닐 알코올, 이의 유도체와 공중합체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 2항에 있어서, 중합체 매트릭스는 비-생분해성인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 비-생분해성 중합체 매트릭스는 폴리우레탄, 폴리실리콘, 폴리(에틸렌-비닐 아세테이트), 폴리비닐 알코올, 이의 유도체와 공중합체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 2항에 있어서, 중합체 매트릭스는 생분해성인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 생분해성 중합체 매트릭스는 폴리무수물, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 이의 유도체와 공중합체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 1항 또는 2항에 있어서, 외부 중합체 외피는 생분해성인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 1항 또는 2항에 있어서, 외부 중합체 외피는 생분해성이고 폴리무수물, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 이의 유도체와 공중합체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 1항 또는 2항에 있어서, 적어도 한가지 약물의 서방은 적어도 24시간동안 진행되고, 이런 방출 기간동안 중합체 외피를 직접 둘러싸는 유체에서 적어도 한가지 약물의 농도는 내부 코어에서 적어도 한가지 약물의 농도의 10% 미만인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 1항 또는 2항에 있어서, 적어도 한가지 약물의 서방은 적어도 24시간동안 진행되고, 이런 방출 기간동안 중합체 외피를 직접 둘러싸는 유체에서 적어도 한가지 약물의 농도는 내부 코어에서 적어도 한가지 약물의 농도의 5% 미만인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 1항 또는 2항에 있어서, 적어도 한가지 약물의 서방은 적어도 24시간동안 진행되고, 이런 방출 기간동안 중합체 외피를 직접 둘러싸는 유체에서 적어도 한가지 약물의 농도는 내부 코어에서 적어도 한가지 약물의 농도의 1% 미만인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 1항 또는 2항에 있어서, 적어도 한가지 약물의 서방은 적어도 24시간동안 진행되고, 이런 방출 기간동안 중합체 외피를 직접 둘러싸는 유체에서 적어도 한가지 약물의 농도는 내부 코어에서 적어도 한가지 약물의 농도의 0.1% 미만인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 1항 또는 2항에 있어서, 적어도 한가지 약물과 외부 중합체 외피는 동시-성형되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 2항에 있어서, 중합체 매트릭스는 적어도 한가지 약물의 pKa보다 높은 pKa를 보유하는 염기성 부분, 또는 적어도 한가지 약물의 pKa보다 낮은 pKa를 보유하는 산성 부분을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 1항 또는 2항에 있어서, 외부 중합체 외피는 적어도 한가지 약물의 pKa보다 높은 pKa를 보유하는 염기성 부분, 또는 적어도 한가지 약물의 pKa보다 낮은 pKa를 보유하는 산성 부분을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 1항에 있어서, 외부 중합체 외피는 적어도 한가지 약물에 불투성이고 내부 코어의 100% 미만을 보호하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 1항에 있어서, 외부 중합체 외피는 적어도 한가지 약물에 불투성이고 내부 코어의 75% 이하를 보호하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 1항에 있어서, 외부 중합체 외피는 적어도 한가지 약물에 불투성이고 내부 코어의 50% 이하를 보호하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 1항 또는 2항에 있어서, 염 형태의 적어도 한가지 약물은 티몰롤 말레에이트, 베탁솔롤 하이드로클로라이드, 메트포민 하이드로클로라이드, 반코마이신 하이드로클로라이드, 캅토프릴, 에리트로마이신 락토비오네이트, 라니티딘 하이드로클로라이드, 세르트랄린 하이드로클로라이드, 트라마돌 하이드로클로라이드, 티클로피딘 하이드로클로라이드, 니코틴 비탈트레이트, 옥시부티닌 하이드로클로라이드, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 프로판올롤, 아목시실린, 세푸록신 악세틸, 세파클로르, 클린다마이신, 아지트로마이신, 세프타지딘, 도르졸라마이드 하이드로클로라이드, 아세타졸라마이드, 브린졸라마이드, 메타졸라마이드, 디클로르펜아마이드에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 아래의 성분으로 구성되는 약물 전달 장치:
    표면을 보유하는 기질;
    상기 표면에 부착되는 서방 조성물, 상기 서방 조성물은 적어도 한가지 약물의 치료 효과량을 함유하는 내부 코어, 여기서 상기 적어도 한가지 약물은 유리 염기 또는 양성자화된 산이고 수용액에서 10 ㎎/㎖ 이하의 용해도를 보유하며; 내부 코어의 적어도 일부를 보호하는 외부 중합체 외피로 구성된다.
  25. 제 24항에 있어서, 내부 코어는 적어도 한가지 약물과 혼합된 중합체 매트릭스를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  26. 제 24항 또는 25항에 있어서, 외부 중합체 외피는 적어도 한가지 약물에 불투성이고 내부 코어의 100% 미만을 보호하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  27. 제 24항 또는 25항에 있어서, 외부 중합체 외피는 폴리카프롤락톤(PCL), 폴리(비닐 아세테이트)(PVAC), 폴리(에틸렌-비닐 아세테이트)(EVA), 또는 폴리(디-락티드-글리콜리드)(PLGA)인 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  28. 제 25항에 있어서, 중합체 매트릭스는 폴리카프롤락톤(PCL), 폴리(비닐 아세테이트)(PVAC), 폴리(에틸렌-비닐 아세테이트)(EVA), 또는 폴리(디-락티드-글리콜리드)(PLGA)인 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  29. 제 24항 또는 25항에 있어서, 외부 중합체 외피는 비-생분해성인 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  30. 제 24항 또는 25항에 있어서, 외부 중합체 외피는 비-생분해성이고 폴리우레탄, 폴리실리콘, 폴리(에틸렌-비닐 아세테이트), 폴리비닐 알코올, 이의 유도체와 공중합체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  31. 제 25항에 있어서, 중합체 매트릭스는 비-생분해성인 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  32. 제 31항에 있어서, 비-생분해성 중합체 매트릭스는 폴리우레탄, 폴리실리콘, 폴리(에틸렌-비닐 아세테이트), 폴리비닐 알코올, 이의 유도체와 공중합체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  33. 제 25항에 있어서, 중합체 매트릭스는 생분해성인 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  34. 제 33항에 있어서, 생분해성 중합체 매트릭스는 폴리무수물, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 이의 유도체와 공중합체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  35. 제 24항 또는 25항에 있어서, 외부 중합체 외피는 생분해성인 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  36. 제 24항 또는 25항에 있어서, 외부 중합체 외피는 생분해성이고 폴리무수물, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 이의 유도체와 공중합체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  37. 제 24항 또는 25항에 있어서, 적어도 한가지 약물의 서방은 적어도 24시간동안 진행되고, 이런 방출 기간동안 중합체 외피 외부의 유체에서 적어도 한가지 약물의 농도는 중합체 외피에서 적어도 한가지 약물의 농도의 10% 미만인 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  38. 제 24항 또는 25항에 있어서, 적어도 한가지 약물의 서방은 적어도 24시간동안 진행되고, 이런 방출 기간동안 중합체 외피 외부의 유체에서 적어도 한가지 약물의 농도는 중합체 외피에서 적어도 한가지 약물의 농도의 5% 미만인 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  39. 제 24항 또는 25항에 있어서, 적어도 한가지 약물의 서방은 적어도 24시간동안 진행되고, 이런 방출 기간동안 중합체 외피 외부의 유체에서 적어도 한가지 약물의 농도는 중합체 외피에서 적어도 한가지 약물의 농도의 1% 미만인 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  40. 제 24항 또는 25항에 있어서, 적어도 한가지 약물과 외부 중합체 외피는 동시-성형되는 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  41. 제 25항에 있어서, 중합체 매트릭스는 적어도 한가지 약물의 pKa보다 높은 pKa를 보유하는 염기성 부분, 또는 적어도 한가지 약물의 pKa보다 낮은 pKa를 보유하는 산성 부분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  42. 제 24항 또는 25항에 있어서, 외부 중합체 외피는 적어도 한가지 약물의 pKa보다 높은 pKa를 보유하는 염기성 부분, 또는 적어도 한가지 약물의 pKa보다 낮은 pKa를 보유하는 산성 부분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  43. 제 24항 또는 25항에 있어서, 염 형태의 적어도 한가지 약물은 티몰롤 말레에이트, 베탁솔롤 하이드로클로라이드, 메트포민 하이드로클로라이드, 반코마이신 하이드로클로라이드, 캅토프릴, 에리트로마이신 락토비오네이트, 라니티딘 하이드로클로라이드, 세르트랄린 하이드로클로라이드, 트라마돌 하이드로클로라이드, 티클로피딘 하이드로클로라이드, 니코틴 비탈트레이트, 옥시부티닌 하이드로클로라이드, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 프로판올롤, 아목시실린, 세푸록신 악세틸, 세파클로르, 클린다마이신, 아지트로마이신, 세프타지딘, 도르졸라마이드 하이드로클로라이드, 아세타졸라마이드, 브린졸라마이드, 메타졸라마이드, 디클로르펜아마이드에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  44. 고도 용해성 약물의 서방 투여를 제공하는 방법에 있어서,
    적어도 한가지 약물의 치료 효과량을 제공하고, 여기서 상기 적어도 한가지 약물은 유리 염기 또는 양성자화된 산이고 수용액에서 10 ㎎/㎖ 이하의 용해도를 보유하며;
    적어도 한가지 약물을 함유하는 내부 코어를 포함하는 서방 조성물을 형성하고, 여기서 상기 내부 코어는 외부 중합체 외피에 의해 적어도 부분적으로 보호되고;
    제약학적으로 수용가능한 담체에 담긴 서방 조성물을 제공하고;
    상기 서방-조성물을 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 44항에 있어서, 내부 코어는 중합체 매트릭스에 분산된 적어도 한가지 약물을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 44항 또는 45항에 있어서, 외부 중합체 외피는 적어도 한가지 약물에 불투성이고 내부 코어의 100% 미만을 보호하는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 44항 또는 45항에 있어서, 외부 중합체 외피는 폴리카프롤락톤(PCL), 폴리(비닐 아세테이트)(PVAC), 폴리(에틸렌-비닐 아세테이트)(EVA), 또는 폴리(디-락티드-글리콜리드)(PLGA)인 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 45항에 있어서, 중합체 매트릭스는 폴리카프롤락톤(PCL), 폴리(비닐 아세테이트)(PVAC), 폴리(에틸렌-비닐 아세테이트)(EVA), 또는 폴리(디-락티드-글리콜리드)(PLGA)인 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 44항 또는 45항에 있어서, 외부 중합체 외피는 비-생분해성인 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 44항 또는 45항에 있어서, 중합체 외피는 비-생분해성이고 폴리우레탄, 폴리실리콘, 폴리(에틸렌-비닐 아세테이트), 폴리비닐 알코올, 이의 유도체와 공중합체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 45항에 있어서, 중합체 매트릭스는 비-생분해성인 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 51항에 있어서, 비-생분해성 중합체 매트릭스는 폴리우레탄, 폴리실리콘, 폴리(에틸렌-비닐 아세테이트), 폴리비닐 알코올, 이의 유도체와 공중합체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 45항에 있어서, 중합체 매트릭스는 생분해성인 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제 52항에 있어서, 생분해성 중합체 매트릭스는 폴리무수물, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 이의 유도체와 공중합체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 제 44항 또는 45항에 있어서, 외부 중합체 외피는 생분해성인 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 제 44항 또는 45항에 있어서, 외부 중합체 외피는 생분해성이고 폴리무수물, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 이의 유도체와 공중합체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제 44항 또는 45항에 있어서, 적어도 한가지 약물의 서방은 적어도 24시간동안 진행되고, 이런 방출 기간동안 중합체 외피 외부의 유체에서 적어도 한가지 약물의 농도는 중합체 외피에서 적어도 한가지 약물의 농도의 10% 미만인 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제 44항 또는 45항에 있어서, 적어도 한가지 약물의 서방은 적어도 24시간동안 진행되고, 이런 방출 기간동안 중합체 외피 외부의 유체에서 적어도 한가지 약물의 농도는 중합체 외피에서 적어도 한가지 약물의 농도의 5% 미만인 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제 44항 또는 45항에 있어서, 적어도 한가지 약물의 서방은 적어도 24시간동안 진행되고, 이런 방출 기간동안 중합체 외피 외부의 유체에서 적어도 한가지 약물의 농도는 중합체 외피에서 적어도 한가지 약물의 농도의 1% 미만인 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제 44항 또는 45항에 있어서, 적어도 한가지 약물의 서방은 적어도 24시간동안 진행되고, 이런 방출 기간동안 중합체 외피 외부의 유체에서 적어도 한가지 약물의 농도는 중합체 외피에서 적어도 한가지 약물의 농도의 0.1% 미만인 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 제 44항 또는 45항에 있어서, 적어도 한가지 약물과 외부 중합체 외피는 동시-성형되는 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제 45항에 있어서, 중합체 매트릭스는 적어도 한가지 약물의 pKa보다 높은 pKa를 보유하는 염기성 부분, 또는 적어도 한가지 약물의 pKa보다 낮은 pKa를 보유하는 산성 부분을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  63. 제 44항 또는 45항에 있어서, 외부 중합체 외피는 적어도 한가지 약물의 pKa보다 높은 pKa를 보유하는 염기성 부분, 또는 적어도 한가지 약물의 pKa보다 낮은 pKa를 보유하는 산성 부분을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 제 44항 또는 45항에 있어서, 염 형태의 적어도 한가지 약물은 티몰롤 말레에이트, 베탁솔롤 하이드로클로라이드, 메트포민 하이드로클로라이드, 반코마이신 하이드로클로라이드, 캅토프릴, 에리트로마이신 락토비오네이트, 라니티딘 하이드로클로라이드, 세르트랄린 하이드로클로라이드, 트라마돌 하이드로클로라이드, 티클로피딘 하이드로클로라이드, 니코틴 비탈트레이트, 옥시부티닌 하이드로클로라이드, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 프로판올롤, 아목시실린, 세푸록신 악세틸, 세파클로르, 클린다마이신, 아지트로마이신, 세프타지딘, 도르졸라마이드 하이드로클로라이드, 아세타졸라마이드, 브린졸라마이드, 메타졸라마이드, 디클로르펜아마이드에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  65. 녹내장을 치료하는 방법에 있어서,
    녹내장의 치료에 유효한 적어도 한가지 약물의 고도 수용성 염 형태의 유리 염기의 치료 효과량을 제공하고;
    유리 염기를 함유하는 내부 코어를 포함하는 서방 조성물을 형성하고, 여기서 상기 내부 코어는 외부 중합체 외피에 의해 적어도 부분적으로 보호되고;
    제약학적으로 수용가능한 담체에 담긴 서방 조성물을 제공하고;
    상기 서방-조성물을 녹내장 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 제 63항에 있어서, 내부 코어는 중합체 매트릭스에 분산된 유리 염기를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  67. 제 62항 또는 63항에 있어서, 약물은 티몰롤 말레에이트 또는 베탁솔롤 하이드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020057013324A 2003-01-24 2004-01-23 고도 용해성 약물의 서방 Withdrawn KR20050123091A (ko)

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Patent event date: 20050719

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

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