KR20060060027A - 캡핑된 피라지노일구아니딘 나트륨 채널 차단제 - Google Patents

캡핑된 피라지노일구아니딘 나트륨 채널 차단제 Download PDF

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부르스 에프. 몰리노
지안종 장
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Abstract

본 발명은 나트륨 채널 차단제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 본 발명의 나트륨 채널 차단제를 이용한 각종 치료 방법을 포함한다.
나트륨 채널 차단제, 피라지노일구아니딘 화합물, 점막

Description

캡핑된 피라지노일구아니딘 나트륨 채널 차단제{CAPPED PYRAZINOYLGUANIDINE SODIUM CHANNEL BLOCKERS}
계속 출원 데이터
본 출원은 2003년 8월 18일자로 출원되고 본원에 전부 참조로 편입되는, US 가출원 No. 60/495,725에 대한 우선권을 주장한다.
발명의 배경
발명의 분야
본 발명은 나트륨 채널 차단제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 본 발명의 나트륨 채널 차단제를 이용한 각종 치료 방법을 포함한다.
주변 환경과 신체 간의 계면에 있는 점막 표면은 다수의 "선천적 방어기구(innate defense)", 즉 보호 메커니즘을 진화시켜 왔다. 이러한 선천적 방어기구의 주된 형태는 이들 표면을 액체로 소제하는 것이다. 전형적으로, 점막 표면상의 액체층의 양은 종종 물(및 양이온 카운터 이온)과 커플링된 음이온(Cl- 및/또는 HCO3 -) 분비를 반영하는 상피액 분비와, 종종 물 및 카운터 음이온(Cl- 및/또는 HCO3 -)과 커플링된 Na+ 흡수를 반영하는 상피액 흡수 간의 평형을 반영한다. 점막 표면의 다수의 질환은 분비(과소)와 흡수(상대적으로 과대) 간의 불균형에 의해 초래되는 이들 점막 표면상의 지나치게 적은 보호액에 의해 유발된다. 이러한 점막 기능장애를 특징짓는 결함이 있는 염 수송 과정은 점막 표면의 상피층에 있다.
점막 표면상의 보호액 층을 보충하기 위한 일 방법은 Na+ 채널과 액체 흡수를 차단함으로써 시스템을 "재-평형"시키는 것이다. Na+와 액체 흡수의 속도-제한 단계를 매개하는 상피 단백질은 상피세포 Na+ 채널(ENaC)이다. ENaC는 상피의 정단면(apical surface) 상, 즉 점막 표면-환경 계면에 위치한다. 따라서, ENaC-매개 Na+ 및 액체 흡수를 억제하기 위해서는, (ENaC의 세포외 도메인으로부터 차단하는) 아밀로라이드 계통의 ENaC 차단제를 점막 표면에 전달하고, 중요하게는 치료적인 효용을 성취하기 위해 이 부위에서 유지시켜야 한다. 본 발명은 점막 표면상의 과소량의 액체를 특징으로 하는 질환, 및 증가된 효력, 감소된 점막 흡수와 이들 질환의 치료를 위해 요구되는 ENaC로부터의 느린 해리("비-결합" 또는 분리)를 발휘하도록 디자인된 "국소" 나트륨 채널 차단제를 기술한다.
만성 기관지염(CB)의 가장 일반적이고 치명적인 유전형을 포함한 만성 기관지염과 낭포성 섬유증(CF)은 신체가 폐로부터 정상적으로 점액을 제거하는 데 실패하였음을 반영하고, 궁극적으로는 만성 기도 감염을 일으키는 질환이다. 정상적인 폐의 경우에, 만성 폐내 기도 감염(만성 기관지염)에 대한 1차 방어는 기관지 기도 표면으로부터 점액의 연속적인 제거에 의해 매개된다. 건강한 상태에서 이러한 기능은 폐로부터 잠재적으로 유해한 독소 및 병원체를 효과적으로 제거한다. 최근의 자료에 따르면 CB와 CF 양자 모두에서 초기에 발생하는 문제, 즉 "기초적인 결함"은 기도 표면으로부터 점액 제거의 실패임을 시사하고 있다. 점액 제거의 실패는 기도 표면상의 액체와 뮤신 간의 불균형을 반영한다. 이러한 "기도 표면액"(ASL)은 혈장과 유사한 비율로(즉, 등장성) 주로 염과 물로 이루어져 있다. 뮤신 거대분자는 흡입된 박테리아를 정상적으로 포획하여 페리실리어리액(PCL: periciliary liquid)으로 불리는 수성 저-점도 용액에서 고동치는(beat) 섬모의 작용을 통해 폐 밖으로 수송되는 잘 정의된 "점액층"으로 조직된다. 질환 상태에서는, 기도 표면상의 ASL로서 점액의 양에 있어 불균형이 존재한다. 이러한 불균형은 ASL의 상대적인 감소를 가져오고, 이는 다시 점액 농도의 감소, PCL의 윤활 활성의 감소 및 구강에 대한 섬모 활성을 통한 점액 제거의 실패를 초래하게 된다. 폐로부터 점액의 기계적인 제거의 감소는 기도 표면에 부착하는 점액의 만성적인 박테리아 집락 형성을 초래하게 된다. 이렇게 되면 박테리아가 만성적으로 체류하게 되고, 국소적인 항미생 물질은 만성적으로 점액이 포획한 박테리아를 사멸시키지 못하게 되며, 그 결과 이러한 유형의 표면 감염에 대해 신체가 만성적인 염증 반응을 일으키게 되고 이는 CB 및 CF 증후군을 초래하게 된다.
미국에서 현재 이러한 병에 시달리고 있는 인구는 후천성(주로 흡연 노출에 기인) 만성 기관지염 환자는 12,000,000명이고 유전형인 낭포성 섬유증 환자는 대략 30,000명이다. 유럽에서는 양 집단이 대략 동수이다. 아시아의 경우, CF는 거 의 없지만, CB의 발병률은 높으며 세계의 다른 곳과 마찬가지로 증가 일로에 있다.
현재로서는 이들 질환의 원인이 되는 근본적인 결함의 수준에서 CB 및 CF를 특이적으로 치료하는 제품에 대한 미충족 의료수요(unmet medical need)가 크다. 만성 기관지염과 낭포성 섬유증에 대한 현재의 치료법은 이들 질환의 증상 및/또는 만성적인 영향을 치료하는 데 초점을 맞추고 있다. 따라서, 만성 기관지염의 경우, 베타-효능제, 흡입형 스테로이드, 항-콜린성 제제 및 경구용 테오필린과 포스포디에스테라제 억제제가 모두 개발 중에 있다. 그러나, 이들 약물 중 어느 것도 폐로부터 점액 제거의 실패와 관련된 근본적인 문제를 효과적으로 치료하지 못한다. 마찬가지로, 낭포성 섬유증의 경우에도, 동일 범주의 약리학적 제제가 사용된다. 이러한 치료 전략은 부착성 점액 덩어리에서 성장하는 박테리아를 사멸하고자 시도하였으나 수포로 끝난 호중구에 의해 및 박테리아의 부착성 점막 플라크를 제거하기 위하여 폐 자체의 사멸 메커니즘을 증강시키도록 디자인된 흡입형 항생제("TOBI")의 사용을 통해, 폐에 침착된 DNA("Pulmozyme"; Genentech)의 CF 폐를 청소하도록 디자인된 좀더 최근의 전략에 의해 보완되어 왔다. 신체의 일반적인 원리는 개시되는 병변이 치료되지 않으면, 이 경우에는 점액 체류/페색시, 박테리아 감염은 만성적이 되고 항미생물 요법이 점점 듣지 않게 된다는 것이다. 따라서, CB 및 CF 폐 질환 모두에 대한 주된 미충족 치료수요는 기도 점막을 재수화하고(즉, ASL 용적의 복구/확대) 폐로부터 박테리아로 이의 제거를 촉진하는 효과적인 수단이다.
R.C. Boucher의 US 특허 No. 6,264,975는 점막 표면을 수화하기 위한 피라지 노일구아니딘 나트륨 채널 차단제의 사용을 기재하고 있다. 익히 알려진 이뇨제인 아밀로라이드, 벤자밀 및 페나밀로 대표되는 이들 화합물이 효과적이다. 그러나, 이들 화합물은 (1) 비교적 무력하다는 것이며 이러한 점은 폐에 의해 흡입될 수 있는 약물의 양이 제한되기 때문에 중요하며, (2) 신속히 흡수되어, 점막 표면상에서의 약물 반감기를 제한하며; (3) ENaC로부터 자유로이 해리될 있다는 심각한 단점을 안고 있다. 이들 잘 알려진 이뇨제에서 구체화되는 이들 단점의 총화는 점막 표면을 수화하기 위한 치료상의 이점을 갖추기에는 효능 및/또는 점막 표면상 유효 반감기가 불충분한 화합물을 생성하게 된다.
분명한 점은 CB/CF 환자의 폐로부터 점액 제거능 복구에 좀더 효과적인 약물이 필요하다는 것이다. 이들 새로운 요법의 가치는 CF 및 CB 집단 양자 모두에 대해 수명의 질과 존속기간의 향상으로 반영될 것이다.
신체내 및 신체상의 다른 점막 표면은 이들 표면상의 보호성 표면액의 정상적인 생리기능에 있어서 미묘한 차이를 보이지만 질환의 병태생리학은 공통적인 주제, 즉 너무 적은 보호 표면액을 반영한다. 예를 들면, 구내건조증(건조 구강)에 있어서, 구강은 이로부터 지속적인 Na+(ENaC) 수송-매개성 액체 흡수에도 불구하고 이하선, 설하선 및 하악선의 액체 분비 부전에 기인하여 액체가 고갈된다. 마찬가지로, 건성 각결막염(안구 건조)은 접속 표면상의 지속적인 Na+ 의존성 액체 흡수에도 불구하고 누선의 기능부전에 의해 발병된다. 비부비동염(Rhinosinusitis)의 경우, CB에서와 같이, 뮤신 분비와 상대적인 ASL 고갈 간의 불균형이 존재한다. 마지막으로, 위장관의 경우에는, 회장 말단부에서의 증가된 Na+ (및 액체) 흡수와 연계된, 전반부 소장에서의 Cl- (및 액체) 분비 부전으로 말초성장 폐색 증후군(DIOS)이 초래된다. 연로한 환자의 경우에, 하행 결장에서의 과도한 Na+(및 용량) 흡수는 변비와 게실염을 일으킨다.
오천만 미국인과 수억 명의 세계 다른 나라 국민이 고혈압과, 뒤에 울혈성 심부전에 이르게 하고 사망률을 증가시키게 되는 후속되는 후유증으로 고생하고 있다. 이는 서방 국가의 주된 사인이며 이들 질환을 치료할 신약이 필요한 실정이다. 따라서, 이외에도, 본 발명의 신규 나트륨 채널 차단제는 신장을 표적화 하도록 디자인될 수 있으며, 따라서 고혈압, 울혈성 심부전(CHF)과 기타 심혈관 질환의 치료용 이뇨제로서 사용될 수 있다. 이들 신 제제는 단독으로 사용될 수 있거나 베타 차단제, ACE 억제제, HMGCoA 리덕타제 억제제, 칼슘 채널 차단제 및 기타 심혈관제와 병용될 수 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 공지의 화합물에 비해, 좀더 강력하고/하거나 점막 표면으로부터 덜 신속하게 흡수되고/되거나 덜 가역성인 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 아밀로라이드, 벤자밀 및 페나밀 같은 화합물에 비해, 좀더 강력하고/하거나 덜 신속하게 흡수되고/되거나 더 적은 가역성을 띠는 화합물을 제공하는 것이다. 따라서, 상기 화합물은 공지 화합물에 비해 점막 표면상의 장기적인 약력학적 반감기를 부여하게 될 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 (1) 공지 화합물에 비해, 점막 표면, 특히 기도 표면으로부터 덜 신속하게 흡수되고; (2) 점막 표면에 투여된 후 점막 표면으로부터 흡수될 때, 투여된 모(parent) 화합물에 비해 나트륨 채널 차단에 있어 감소된 효능을 나타내는 그의 대사 유도체로 생체내에서 전환되는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 아밀로라이드, 벤자밀 및 페나밀 같은 화합물에 비해, 좀더 강력하고/하거나 덜 신속하게 흡수되고/되거나 더 적은 가역성을 띠는 화합물을 제공하는 것이다. 따라서, 이러한 화합물은 기존의 화합물에 비해 점막 표면상의 장기적인 약력학적 반감기를 부여하게 될 것이다.
본 발명의 다른 목적은 심혈관 질환의 치료에 사용하기 위하여 신장을 표적화하는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 약리학적 특성을 이용하는 치료 방법을 제공하는 것이다.
특히, 본 발명의 목적은 점막 표면의 재-수화를 바탕으로 하는 치료 방법을 제공하는 것이다.
특히, 본 발명의 목적은 심혈관 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 I로 표시되는 피라지노일구아니딘 화합물 계통으로 달성될 수 있다:
Figure 112006011873291-PCT00001
상기식에서,
X는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 치환 또는 비치환된 페닐, 저급 알킬-티오, 페닐-저급 알킬-티오, 저급 알킬-설포닐, 또는 페닐-저급 알킬-설포닐이고;
Y는 수소, 하이드록실, 머캅토, 저급 알콕시, 저급 알킬-티오, 할로겐, 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 단핵성 아릴, 또는 -N(R2)2이며;
Rl은 수소 또는 저급 알킬이며;
각각의 R2은 독립적으로 -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10, - (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-Zg-R7, -(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH20R8, -(CH2)n-C02R7, 또는
Figure 112006011873291-PCT00002
이며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 화학식 A로 표시되는 그룹, 저급 알킬, 하이드록시 저급 알킬, 페닐, 페닐-저급 알킬, (할로페닐)-저급 알킬, 저급-(알킬페닐알킬), 저급(알콕시페닐)-저급 알킬, 나프틸-저급 알킬, 또는 피리딜-저급 알킬이며, 단 R3와 R4 중 적어도 하나는 화학식 A로 표시되는 그룹이며:
Figure 112006011873291-PCT00003
여기에서,
각각의 RL은 독립적으로 -R7-, -(CH2)n-OR8, -0-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH20R8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n- CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코스,
Figure 112006011873291-PCT00004
또는
Figure 112006011873291-PCT00005
이며;
각각의 o는 독립적으로 0 내지 10의 정수이며;
각각의 p는 0 내지 10의 정수이며;
단, 각각의 인접 쇄에서 o와 p의 합은 1 내지 10이며;
각각의 x는 독립적으로 O, NR10, C(=O), CHOH, C(=N-R10), CHNR7R10이거나, 또는 단일 결합을 나타내며;
각각의 R5는 독립적으로 Link-(CH2)n-CAP, Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP, Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP, Link-(CH2)n-(Z)g-CAP, Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP, Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP, Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP, Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, Link-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAP, Link-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-C(=O)NR10R10, Link-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-CAP, Link-(CH2)m-C(=O)NR11R11, Link- (CH2)m-C(=O)NR12R12, Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP, Link-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP이며;
각각의 Link는 독립적으로 -O-, -(CH2)n-, -O(CH2)m-, -NR13-C(=O)-NR13, -NR13-C(=O)-(CH2)m-, -C(=O)NR13-(CH2)m, -(CH2)n-Zg-(CH2)n, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR7-, -SO2NR10-, 또는 -Het-이며;
각각의 CAP는 독립적으로 티아졸리딘디온, 옥사졸리딘디온, 헤테로아릴-C (=O)NR13R13, 헤테로아릴-W, -CN, -O-C(=S)NR13R13, -ZgR13, -CR10(ZgR13)(ZgR13), -C(=O)OAr, -C(=O)NR13Ar, 이미다졸린, 테트라졸, 테트라졸 아미드, -SO2NHR13, -SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13, 사이클릭 당 또는 올리고사카라이드, 사이클릭 아미노 당 또는 올리고사카라이드,
Figure 112006011873291-PCT00006
, 또는
Figure 112006011873291-PCT00007
이며;
각각의 Ar은 독립적으로 페닐, 치환된 페닐(여기에서, 치환된 페닐의 치환체는 OH, OCH3, NR13R13, Cl, F, 및 CH3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이다) 또는 헤테로아릴이며;
각각의 W는 독립적으로 티아졸리딘디온, 옥사졸리딘디온, 헤테로아릴-C(=O) NR13R13, -CN, -O-C(=S)NR13R13, -ZgR13, -CR10(ZgR13)(ZgR13), -C(=O)OAr, -C(=O)NR13Ar, 이미다졸린, 테트라졸, 테트라졸 아미드, -SO2NHR13,-S02NH-C(R13R13)-(Z)g-R13, 사이클릭 당 또는 올리고사카라이드, 사이클릭 아미노 당 또는 올리고사카라이드,
Figure 112006011873291-PCT00008
, 또는
Figure 112006011873291-PCT00009
이며;
각각의 R6는 독립적으로 -R7, -OR7, -OR11, -N(R7)2, -(CH2)m-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글 루쿠로나이드, -O-글루코스,
Figure 112006011873291-PCT00010
, 또는
Figure 112006011873291-PCT00011
이며;
여기에서, 두 R6는 -OR11이고, 페닐 환 상에서 서로 인접하여 위치되며, 두 R6의 알킬 부분은 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있으며; 단, 적어도 두 -CH2OR8이 서로 인접하여 위치될 때, R8 그룹은 함께 결합하여 사이클릭 일치환 또는 이치환된 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란을 형성할 수 있고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 또는 -CH2 (CHOR)8 m-R10이며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 저급 알킬, -C(=O)-Rll, 글루쿠로나이드, 2-테트라하이드로피라닐, 또는
Figure 112006011873291-PCT00012
이며;
각각의 R9은 독립적으로 -CO2R13, -CON(R13)2, -SO2CH2R13, 또는 -C(=O)R13이며;
각각의 R10은 독립적으로 -H, -S02CH3, -C02R13, -C(=O)NR13R13, -C(=O)R13, 또는 -(CH2)m-(CHOH)n-CH20H이며;
각각의 Z는 독립적으로 CHOH, -C(=O), -(CH2)n-, -CHNR13R13, C=NR13, 또는 N-R13이며;
각각의 Rll은 독립적으로 저급 알킬이며;
각각의 R12는 독립적으로 -SO2CH3, -CO2R13, -C(=O)NR13R13, -C(=O)R13, 또는 -CH2-(CHOH)n-CH20H이며;
각각의 R13은 독립적으로 수소, R7, R10, -(CH2)m-NR13R13,
Figure 112006011873291-PCT00013
-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR13R13, -(CH2)m-NR10R10 ,
Figure 112006011873291-PCT00014
Figure 112006011873291-PCT00015
또는
Figure 112006011873291-PCT00016
이며;
단, NR13R13은 자체 결합하여 다음 중 하나를 포함하는 환을 형성할 수 있으며:
Figure 112006011873291-PCT00017
각각의 Het는 독립적으로 -NR13, -S-, -SO-, 또는 -SO2-; -O-, -SO2NR13-, -NHSO2-, -NR13CO-, 또는 -CONR13-이며;
각각의 g는 독립적으로 1 내지 6의 정수이며;
각각의 m은 독립적으로 1 내지 7의 정수이며;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 7의 정수이며;
각각의 Q는 독립적으로 C-R5, C-R6, 또는 질소 원자이며, 여기에서 환 중의 많게는 3개의 Q는 질소 원자이며;
각각의 V는 독립적으로 -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)m-NR7R7, -(CH2)m-
Figure 112006011873291-PCT00018
, -(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10, -(CH2)n-NR10R10, -(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7,
Figure 112006011873291-PCT00019
이며, 단 V가 질소 원자에 직접 부착될 경우, V는 또한 독립적으로 R7, R10, 또는 (Rll)2일 수 있으며;
여기에서, 임의의 상기 화합물에 대해, 두 -CH20R8 그룹이 서로에 대해 1,2- 또는 1,3-으로 위치될 때, R8 그룹은 함께 결합하여 사이클릭 일치환 또는 이치환된 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란을 형성할 수 있으며;
여기에서, 상기 화합물은 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있으며, 여기에서, 상기 화합물은 이의 모든 에난티오머, 부분입체이성체, 및 라세미 혼합물을 전부 포함한다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물의 유효량을 대상의 점막 표면에 투여함을 포함하는, 점막 표면의 수화 촉진 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물의 유효량을 점막 방어 기구의 복구를 요하는 대상의 점막 표면에 국소 투여함을 포함하는, 점막 방어기구의 복구 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 나트륨 채널을 화학식 I로 표시되는 화합물의 유효량과 접촉시킴을 포함하는, ENaC의 차단 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물의 유효량을 대상의 점막 표면에 투여함을 포함하는, 점막 표면에서의 점액 제거 촉진 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 만성 기관지염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 낭포성 섬유증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 비부비동염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상 의 비도에 투여함을 포함하는, 코의 탈수 치료 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 코의 탈수는 건조 산소를 대상에 투여함으로써 유발된다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 부비강염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 폐렴의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물의 유효량을 대상에 환기 장치에 의해 투여함을 포함하는, 환기 장치-유발 폐렴의 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 천식의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 원발성 섬모운동 이상증(primary ciliary dyskinesia)의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 중이염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물의 유효량을 객담 유도를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 진단용 객담의 유도 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 만성 폐색성 폐질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상 에 투여함을 포함하는, 기종의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상의 눈에 투여함을 포함하는, 안구 건조의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물의 유효량을 대상의 눈에 투여함을 포함하는, 안구의 수화 촉진 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물의 유효량을 대상의 눈에 투여함을 포함하는, 각막의 수화 촉진 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 쇼그렌(Sjogrens)병의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상의 질관에 투여함을 포함하는, 질 건조증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상의 피부에 투여함을 포함하는, 건조 피부의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상의 구강에 투여함을 포함하는, 건조 구강(구내건조증)의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 말초성 장 폐색 증후군의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 식도염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상 에 투여함을 포함하는, 변비의 치료 방법을 제공한다. 당해 방법의 일 양태에서, 화합물은 경구 투여되거나 좌약 또는 관장을 통해 투여된다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 만성 게실염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 고혈압의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물을 혈압 강하를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 혈압 강하 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 부종의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물을 이뇨 촉진을 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 이뇨 촉진 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물을 나트륨 이뇨 촉진을 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 나트륨 이뇨 촉진 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물을 염분 배설 촉진을 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 염분 배설 촉진 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 I의 화합물이 아밀로라이드, 벤자밀 및 페나밀 같은 화합물에 비해, 좀더 강력하고/하거나 점막 표면, 특히 기도 표면으로부터 덜 신속하게 흡수되고/되거나 ENaC와의 상호작용으로부터 덜 가역성이라는 발견에 기초한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 이들 화합물에 비해 점막 표면상의 좀더 긴 반감기를 갖는다.
본 발명은 또한 화학식 I에 의해 포섭되는 특정 화합물이 생체 내에서, 투여 후 이들이 점막 표면으로부터 흡수된 뒤, 투여된 모 화합물에 비해 나트륨 채널 차단에 있어서 감소된 효능을 갖는 그의 대사 유도체로 전환된다는 발견에 기초한다. 이러한 중요한 특성은 수용자의 체내, 예를 들면 신장에서의 비-표적화 위치에 위치한 나트륨 채널을 차단함으로써 원치 않는 부작용을 초래할 경향이 더 낮게 됨을 의미한다.
본 발명은 또한 화학식 I에 의해 포섭되는 특정 화합물이 신장을 표적화하고 따라서 심혈관제로서 사용될 수 있다는 발견에 기초한다.
화학식 I로 표시되는 화합물에서, X는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 비치환 또는 치환 페닐, 저급 알킬-티오, 페닐-저급 알킬-티오, 저급 알킬-설포닐, 또는 페닐-저급 알킬-설포닐일 수 있다. 할로겐이 바람직하다.
할로겐의 예는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 포함한다. 염소 및 브롬이 바람직한 할로겐이다. 염소가 특히 바람직하다. 이러한 설명은 본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어 "할로겐"에 적용 가능하다.
본원에서 "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 8 미만의 알킬 그룹을 의미한다. 이러한 범위에는 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7 탄소 원자와 같이 탄소 원자의 모든 특정 값 및 이들 사이의 부범위(subrange)를 포함한다. "알킬"이란 용어는 모든 유형의 그러한 그룹, 예를 들면, 직쇄, 측쇄 및 사이클릭 알킬 그룹을 포함한다. 이러한 설명은 본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어 "저급 알킬"에 적용 가능하다. 적당한 저급 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸 등이 포함된다.
페닐 그룹에 대한 치환체는 할로겐을 포함한다. 특히 바람직한 할로겐 치환체는 염소와 브롬이다.
Y는 수소, 하이드록실, 머캅토, 저급 알콕시, 저급 알킬-티오, 할로겐, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 단핵성 아릴, 또는 -N(R2)2이다. 저급 알콕시 그룹의 알킬 잔기(moiety)는 전술한 바와 동일하다. 단핵성 아릴의 예는 페닐 그룹을 포함한다. 페닐 그룹은 전술한 바와 같은 비치환 또는 치환될 수 있다. Y의 바람직한 실체는 -N(R2)2이다. 각각의 R2가 수소인 그러한 화합물이 특히 바람직하다.
R1은 수소 또는 저급 알킬일 수 있다. 수소가 Rl에 대해 바람직하다.
각각의 R2는 독립적으로 -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n (CHOR8)(CHOR8)n-CH20R8, -(CH2CH20)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-Zg-R7, -(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, 또는
Figure 112006011873291-PCT00020
이다.
수소 및 저급 알킬, 특히 Cl-C3 알킬이 R2에 대해 바람직하다. 수소가 특히 바람직하다.
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 화학식 A로 표시되는 그룹, 저급 알킬, 하이드록시 저급 알킬, 페닐, 페닐-저급 알킬, (할로페닐)-저급 알킬, 저급-(알킬페닐알킬), 저급(알콕시페닐)-저급 알킬, 나프틸-저급 알킬, 또는 피리딜-저급 알킬이며, 단 R3와 R4 중 적어도 하나는 화학식 A로 표시되는 그룹이다.
바람직한 화합물은 R3 및 R4가 수소이고 나머지는 화학식 A로 표시되는 것들이다.
화학식 A에서, 잔기 -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)p-는 방향족 환에 결합된 알킬렌 그룹을 정의한다. 변수 o 및 p는 각각 0 내지 10의 정수이고, 단, 쇄 중의 o와 p의 합은 1 내지 10이다. 따라서, o와 p는 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10일 수 있다. 바람직하게는, o와 p의 합은 2 내지 6이다. 특히 바람직한 양태에서, o와 p의 합은 4이다.
알킬렌 쇄 중의 연결 그룹인 x는 독립적으로 O, NR10, C(=O), CHOH, C(=N- R10), CHNR7R10일 수 있거나, 단일 결합을 나타낸다.
따라서, x가 단일 결합을 나타낼 때, 환에 결합된 알킬렌 쇄는 화학식 -(C (RL)2)o+p-로 표시되며, 여기에서 o+p는 1 내지 10이다.
각각의 RL은 독립적으로 -R7, -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n- CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코스,
Figure 112006011873291-PCT00021
, 또는
Figure 112006011873291-PCT00022
이다.
바람직한 RL 그룹은 -H, -OH, -N(R7)2을 포함하며, 특히 여기에서 각각의 R7은 수소이다.
화학식 A의 알킬렌 쇄에서, 바람직하게는, 탄소 원자에 결합된 하나의 RL 그룹이 수소가 아닐 때, 그 탄소 원자에 결합된 다른 RL은 수소, 즉, 화학식 -CHRL-이다. 또한 바람직하게는, 알킬렌 쇄 중의 많게는 두 개의 RL 그룹이 수소가 아니고, 쇄 중의 다른 RL 그룹은 수소이다. 한층 더 바람직하게는, 알킬렌 쇄 중의 하나의 RL 그룹만이 수소이고, 쇄 중의 다른 RL 그룹은 수소이다. 이러한 양태에서, 바람직하게는, x는 단일 결합을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 특정 양태에서, 알킬렌 쇄 중의 모든 RL 그룹은 수소이다. 이들 양태에서, 알킬렌 쇄는 화학식 -(CH2)o-x-(CH2)p-,
Figure 112006011873291-PCT00023
, 또는
Figure 112006011873291-PCT00024
로 표시되며;
각각의 R5는 독립적으로 Link-(CH2)n-CAP, Link- (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP, Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP, Link-(CH2)n-(Z)g-CAP, Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP, Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP, Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP, Link- (CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, Link-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAP, Link-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-C(=O)NR10R10, Link-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-CAP, Link-(CH2)m-C(=O)NR11R11, Link-(CH2)m-C(=O)NR12R12, Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP, Link-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP이다.
각각의 Link는 독립적으로 -O-, -(CH2)n-, -O(CH2)m-, -NR13-C(=O)-NR13, -NR13-C(=O)-(CH2)m-, -C(=O)NR13-(CH2)m, -(CH2)n-Zg-(CH2)n, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR7-, -SO2NR10-, 또는 -Het-이다.
각각의 CAP는 독립적으로 티아졸리딘디온, 옥사졸리딘디온, 헤테로아릴-C (=O)NR13R13, 헤테로아릴-W, -CN, -O-C(=S)NR13R13, -ZgR13, -CR10(ZgR13)(ZgR13), -C(=O)OAr, -C(=O)NR13Ar, 이미다졸린, 테트라졸, 테트라졸 아미드, -SO2NHR13, -SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13, 사이클릭 당 또는 올리고사카라이드, 사이클릭 아미노 당 또는 올리고사카라이드,
Figure 112006011873291-PCT00025
, 또는
Figure 112006011873291-PCT00026
이다.
각각의 Ar은 독립적으로 페닐, 치환된 페닐(여기에서, 치환된 페닐의 치환체는 OH, OCH3, NR13R13, Cl, F, 및 CH3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이다) 또는 헤테로아릴이다.
각각의 W는 독립적으로 티아졸리딘디온, 옥사졸리딘디온, 헤테로아릴-C(=O) NR13R13, -CN, -O-C(=S)NR13R13, -ZgR13, -CR10(ZgR13)(ZgR13), -C(=O)OAr, -C(=O)NR13Ar, 이미다졸린, 테트라졸, 테트라졸 아미드, -SO2NHR13, -S02NH-C(R13R13)-(Z)g-R13, 사이클릭 당 또는 올리고사카라이드, 사이클릭 아미노 당 또는 올리고사카라이드,
Figure 112006011873291-PCT00027
, 또는
Figure 112006011873291-PCT00028
이다.
헤테로아릴의 예로는 피리딜, 피라질, 티나질, 푸릴, 퍼푸릴, 티에닐, 테트라질, 티아졸리딘디오닐 및 이미다조일, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 퀴놀릴, 인돌릴, 아데닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리다질, 피리미딜, 피라질, 1,2,3-트라아질, 1,2,4-트 리아질, 1,3,5-트리아질, 시놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴 또는 프테르딜 그룹이 포함된다.
각각의 R6는 독립적으로 -R7, -OR7, -OR11, -N(R7)2, -(CH2)m-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n-(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-C02R7, -OS03H, -0-글루쿠로나이드, -0-글루코스,
Figure 112006011873291-PCT00029
, 또는
Figure 112006011873291-PCT00030
이며; 여기에서, 두 R6는 -OR11이고, 페닐 환 상에서 서로 인접하여 위치되며, 두 R6의 알킬 부분은 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있으며;
단, 적어도 두 -CH2OR8이 서로 인접하여 위치될 때, R8 그룹은 함께 결합하여 사이클릭 일치환 또는 이치환된 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란을 형성할 수 있다.
또한, R6 그룹 중 하나 이상은 상기 R6의 광범위한 정의 내에 들어오는 R5 그룹의 하나일 수 있다.
두 R6가 -OR11이고, 페닐 환 상에서 서로 인접하여 위치될 때, 두 R6 그룹의 알킬 부분은 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹, 즉 -O-CH2-O-를 형성할 수 있다.
전술한 바와 같이, R6는 수소일 수 있다. 따라서 1, 2, 3, 또는 4개의 R6 그룹은 수소가 아닐 수 있다. 바람직하게는, R6 그룹 중 많게는 3개가 수소가 아니다.
각각의 g는 독립적으로 1 내지 6의 정수이다. 따라서, 각각의 g는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일 수 있다..
각각의 m은 1 내지 7의 정수이다. 따라서, 각각의 m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 수 있다.
각각의 n은 0 내지 7의 정수이다. 따라서, 각각의 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 수 있다.
화학식 A에서 각각의 Q는 C-R5, C-R6, 또는 질소 원자이고, 여기에서 환 중의 많게는 3개의 Q가 질소 원자이다. 따라서, 1, 2, 또는 3개의 질소 원자가 환에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 많게는 두 개의 Q가 질소 원자이다. 더욱 바람직하게는, 많게는 하나의 Q가 질소 원자이다. 일 특정 양태에서, 질소 원자는 환의 3-위치에 존재한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 각각의 Q는 C-R5 또는 C-R6이다. 즉, 환 중에 질소 원자가 존재하지 않는다.
화학식 A로 표시되는 적당한 그룹의 좀더 구체적인 예를 하기 화학식 B 내지 E에 나타내었다:
Figure 112006011873291-PCT00031
(상기식에서, o, x, p, R5, 및 R6는 전술한 바와 같다);
Figure 112006011873291-PCT00032
(상기식에서, n은 1 내지 10의 정수이고 R5는 전술한 바와 같다);
Figure 112006011873291-PCT00033
(상기식에서, n은 1 내지 10의 정수이고 R5는 전술한 바와 같다);
Figure 112006011873291-PCT00034
(상기식에서, o, x, p, 및 R5는 전술한 바와 같다).
본 발명의 바람직한 양태에서, Y는 -NH2이다.
또 다른 바람직한 양태에서, R2는 수소이다.
또 다른 바람직한 양태에서, R1는 수소이다.
또 다른 바람직한 양태에서, X는 염소이다.
또 다른 바람직한 양태에서, R3는 수소이다.
또 다른 바람직한 양태에서, RL는 수소이다.
또 다른 바람직한 양태에서, o는 4이다.
또 다른 바람직한 양태에서, p는 0이다.
또 다른 바람직한 양태에서, o와 p의 합은 4이다.
또 다른 바람직한 양태에서, x는 단일 결합을 나타낸다.
또 다른 바람직한 양태에서, R6는 수소이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 많아야 하나의 Q는 질소 원자이다.
또 다른 바람직한 양태에서, Q는 질소 원자가 아니다.
본 발명의 바람직한 양태에서:
X는 할로겐이고;
Y는 -N(R7)2이며;
Rl은 수소 또는 Cl-C3 알킬이며;
R2는 -R7, -OR7, CH207, 또는 -CO2R7이며;
R3는 화학식 A로 표시되는 그룹이며;
R4는 수소, 화학식 A로 표시되는 그룹, 또는 저급 알킬이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서:
X는 클로로 또는 브로모이고;
Y는 -N(R7)2이며;
R2는 수소 또는 Cl-C3 알킬이며;
많게는 3개의 R6는 전술한 바와 같이 수소가 아니며;
많게는 3개의 RL은 전술한 바와 같이 수소가 아니며;
많게는 2개의 Q는 질소 원자이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서:
Y는 -NH2이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서:
R4는 수소이고;
많게는 하나의 RL은 전술한 바와 같이 수소가 아니며;
많게는 두 개의 R6은 전술한 바와 같이 수소가 아니며;
많게는 하나의 Q는 질소 원자이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112006011873291-PCT00035
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112006011873291-PCT00036
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112006011873291-PCT00037
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112006011873291-PCT00038
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112006011873291-PCT00039
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112006011873291-PCT00040
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112006011873291-PCT00041
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112006011873291-PCT00042
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112006011873291-PCT00043
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112006011873291-PCT00044
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112006011873291-PCT00045
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112006011873291-PCT00046
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으 로 표시된다:
Figure 112006011873291-PCT00047
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112006011873291-PCT00048
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112006011873291-PCT00049
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112006011873291-PCT00050
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112006011873291-PCT00051
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112006011873291-PCT00052
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112006011873291-PCT00053
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112006011873291-PCT00054
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112006011873291-PCT00055
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112006011873291-PCT00056
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112006011873291-PCT00057
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112006011873291-PCT00058
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112006011873291-PCT00059
화학식 I의 화합물은 유리 염기로서 제조되고 사용될 수 있다. 이와 달리, 화합물은 약학적으로 허용되는 염으로서 제조되고 사용될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 모 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하거나 증진시키며 원치 않는 독물학적 효과를 부여하지 않는 염이다. 이러한 염의 예는 (a) 무기산, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산 등으로 형성된 산 부가염; (b) 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 타타르산, 석신산, 말레인산, 푸마르산, 글루콘산, 시트르산, 말산, 아스코브산, 벤조산, 타닌산, 팔미트산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌디설폰산, 폴리갈락투론산, 말론산, 설포살리실산, 글리콜산, 2-하이드록시-3-나프토에이트, 파모에이트, 살리실산, 스 테아르산, 프탈산, 만델산, 락트산 등과 같은 유기산으로 형성된 염; 및 (c) 원소상 음이온, 예를 들면 염소, 브롬 및 요오드로부터 형성된 염이다.
화학식 I의 범주 내의 화합물의 모든 에난티오머, 부분입체이성체, 및 라세미 혼합물이 본 발명에 의해 포함됨을 주지하여야 한다. 이러한 에난티오머와 부분입체이성체의 모든 혼합물도 본 발명의 범주 내에 들어온다.
어떠한 특정 이론에도 제한됨이 없이, 화학식 I의 화합물은 생체 내에서 나트륨 채널 차단제로서 기능하는 것으로 믿어진다. 점막 표면에 존재하는 상피 나트륨 채널을 차단함으로써, 화학식 I의 화합물은 점막 표면에 의한 물의 흡수를 감소시킨다. 이러한 효과는 점막 표면상의 보호액의 용적을 증가시키고, 시스템을 재-평형시키며, 따라서 질환을 치료하게 된다.
본 발명은 또한 전술한 화학식 I의 화합물의 성질의 장점을 이용하는 치료 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명에 의해 치료될 수 있는 대상에는 낭포성 섬유증, 원발성 섬모운동 이상증, 만성 기관지염, 만성 폐색성 기도 질환을 앓고 있는 환자, 인공 환기 환자, 급성 폐렴 환자 등이 포함되며, 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 활성 화합물을 환자의 적어도 하나의 폐에 투여한 다음, 그 환자로부터 객담 샘플을 유도하거나 수집함으로써 환자로부터 객담 샘플을 수득하는 데 이용될 수 있다. 전형적으로는, 본 발명의 화합물은 에어로졸(액체 또는 건조 분말) 또는 세척(lavage)을 통해 호흡기 점막 표면에 투여될 것이다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 대상에는 또한 코를 통해 보충 산소가 투여되는 환자(기도 표면을 건조시키기 쉬운 요법); 경비호흡관 표면에 영향을 미치는 알레르기성 질환 또는 반응(예를 들면, 화분, 분진, 동물의 털 또는 입자, 곤충 또는 곤충 입자 등에 대한 알레르기 반응)으로 고생하는 환자; 박테리아 감염, 예를 들면 경비호흡관 표면의 스태필로코커스 아우레우스 감염 같은 스태필로코커스 감염, 헤모필루스 인플루엔자 감염, 스트렙토코커스 뉴모니애 감염, 슈도모나스 에어루지노사 감염 등으로 고생하는 환자; 경비호흡관 표면에 영향을 미치는염증성 질환으로 고생하는 환자; 또는 부비강염으로 고생하는 환자(여기에서, 활성제(들)은 누(瘻)에 충만된 유체의 배액을 촉진하기에 유효한 양을 투여함으로써 누에 충만된 점액 분비물의 배액을 촉진하기 위해 투여된다), 또는 비부비동염을 같이 앓고 있는 환자가 포함된다. 본 발명은 에어로졸 및 점적제를 비롯한 국소 전달에 의해 비부비동(rhino-sinal) 표면에 투여될 수 있다.
본 발명은 기도 표면이 아닌 점막 표면을 수화시키는 데 사용될 수 있다. 그러한 기타 점막 표면은 위장관 표면, 구강 표면, 비뇨기 표면, 안구 표면 또는 눈, 내이 및 중이의 표면을 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 활성 화합물은 국소/국부, 경구, 또는 직장 투여를 비롯한 임의의 적당한 수단에 의해 유효량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 심혈관에 관계되는 각종 기능을 치료하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항-고혈압제로 사용하기에 유용하다. 화합물은 또한 혈압 강하 또는 부종 치료에도 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 이뇨, 나트륨 이뇨 및 염 이뇨를 촉진하는 데에도 유용하다. 화합물은 단독으로 또는 베타 차단제 ACE 억제제, HMGCoA, 리덕타제 억제제, 칼슘 채널 차단제 및 기타 심혈관제와 함께 사용하여 고혈압, 울혈성 심부전을 치료하고 심혈관 질환 사망률을 줄일 수 있다.
본 발명은 주로 인간 대상의 치료에 관한 것이지만, 수의학적 목적상 개와 고양이 같은 기타 포유동물 대상의 치료에도 활용될 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 조성물을 제조하는 데 사용되는 화합물은 약학적으로 허용되는 유리 염기 형태일 수 있다. 화합물의 유리 염기는 수용액 중에서 염보다는 덜 가용성이기 때문에, 유리 염기 조성물은 폐에 대한 활성제의 좀더 지속적인 방출을 제공하기 위하여 사용된다. 용액 중으로 용해되지 않는 입상 형태로 폐에 존재하는 활성제는 생리학적 반응을 유발하는 데에는 이용될 수 없지만, 용액 중으로 점진적으로 용해되는 생체 이용가능한 약물의 축적소로 작용한다.
본 발명의 또 다른 일면은 약학적으로 허용되는 담체(예를 들면, 담체 수용액)에 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물이다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물은 점막 표면에 의한 물의 흡수를 억제하기에 유효한 양으로 조성물에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 P2Y2 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(본원에서는 종종 "활성제"로도 언급)과 병행하여 사용될 수도 있다. 조성물은 또한 P2Y2 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(본원에서는 종종 "활성제"로도 언급)을 추가로 포함할 수 있다. P2Y2 수용체 효능제는 통상적으로, 기도 표면, 특히 비도 표면에 의한 클로라이드 및 물 분비를 자극하기에 유효한 양으로 포함된다. 적합한 P2Y2 수용체 효능제는 각각이 본원에서 참조로 편입되는, US 특허 No. 6,264,975, 5,656,256, 및 5,292,498의 칼럼 9-10에 기재되어 있다.
기관지 확장제 또한 본 발명의 화합물과 병용될 수 있다. 이러한 기관지 확장제로는 에피네프린, 이소프로테레놀, 페노테롤, 알부테레올, 테르부탈린, 피르부테롤, 비톨테롤, 메타프로테레놀, 이오세타린, 살메테롤 지나포에이트를 포함한(이에 제한되지 않음) 베타-아드레날린성 효능제, 이프라트로피움 브로마이드(이에 제한되지 않음)를 포함한 항-콜린성 제제, 및 테오필린 및 아미노필린 같은 화합물이 포함되며 이에 제한되지 않는다. 이들 화합물은 공지의 기법에 따라, 본원에서 기재되는 활성 화합물에 앞서서 또는 이들과 동시에 투여될 수 있다. 제조에 유용한 부가적인 절차는 특히 각종 제제의 제조를 위해 USUSUS에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 또 다른 일면은 약학적으로 허용되는 담체(예를 들면, 담체 수용액)에 전술한 활성 화합물을 포함하는 약학 제형이다. 일반적으로, 활성 화합물은 기도 및 기타 표면을 비롯한 점막 표면에 의한 물의 재흡수 억제와 같이, 점막 표면 치료에 유효한 양으로 조성물에 포함된다.
본원에서 개시되는 활성 화합물은 국소, 경구, 직장, 질내, 안내 및 피부 투여 등의 임의의 적당한 수단에 의해 점막 표면에 투여될 수 있다. 예를 들면, 변비 치료의 경우에, 활성 화합물은 위장관 점막 표면에 경구 또는 직장내 투여될 수 있다. 활성 화합물은 경구 투여용 소적, 정제 등으로서, 직장 또는 비뇨기 투여용 좌제 등으로서, 멸균 생리 식염수 또는 희석 식염수 또는 국소용액과 같은 임의의 적당한 형태의 약학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다. 필요에 따라, 부형제를 제형에 포함시켜 활성 화합물의 용해도를 증진시킬 수 있다.
본원에서 개시되는 활성 화합물은 생리 식염수 또는 희석 식염수 용액 또는 증류수와 같은 약학적으로 허용되는 담체 중의 활성 화합물의 분무액, 연무액 또는 소적과 같이 임의의 적당한 수단에 의해 환자의 기도 표면에 투여될 수 있다. 예를 들면, 활성 화합물은 개시 내용이 본원에서 참조로 전부 편입되는 Jacobus의 US 특허 No. 5,789,391에 기재된 바와 같이 제형으로 제조되어 투여될 수 있다.
본 발명의 실시를 위해 제조된 고체 또는 액체 입상 활성제는 앞서 주지되는 바와 같이, 호흡 가능한 또는 비-호흡 가능한 크기의 입자를 포함할 수 있다: 즉, 호흡 가능한 입자의 경우, 흡입시에 구강과 후두를 거쳐 폐의 기관지와 폐포 중으로 통과하기에 충분히 작은 크기의 입자, 및 비-호흡 가능한 입자의 경우, 후두를 거쳐 폐의 기관지와 폐포 중으로 통과하기보다는 비도에 체류하기에 충분히 큰 입자. 일반적으로, 약 1 내지 5 마이크론 크기 범위의 입자(더욱 구체적으로, 약 4.7 마이크론 크기 이하)가 호흡 가능하다. 비-호흡 가능한 크기의 입자는 가시성 소적의 크기 이하인, 약 5 마이크론 크기보다 크다. 따라서, 비내 투여의 경우, 비강 내 체류 보장을 위해 10 내지 500 마이크론 범위의 입자 크기가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 제형의 제조에 있어서, 활성제 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 유리 염기는 특히 허용 가능한 담체와 통상적으로 혼합된다. 물론, 담체는 제형에서 여타 성분과 혼화성이어야 하고 환자에 유해하지 않아야 한다. 담체는 고체상 또는 액상 또는 양자 모두여야 하고, 바람직하게는 화합물과, 0.5 내지 99 중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있는 단위 용량 제형, 예를 들면, 캡슐 로서 제형된다. 1종 이상의 활성 화합물이 본 발명의 제형에 혼입될 수 있으며, 이러한 제형은 필수적으로 성분을 혼합하는 것으로 이루어지는 제약업의 익히 공지되어 있는 임의 기술에 의해 제조될 수 있다.
미세화된 활성제의 호흡 가능한 또는 비-호흡 가능한 건조 입자를 함유하는 조성물은 건조 활성제를 막자와 막자사발로 분쇄한 다음, 미세화된 조성물을 400호 메시 스크린에 통과시켜 대형 덩어리를 부수거나 분리함으로써 제조될 수 있다.
입상 활성제 조성물은 에어로졸의 제형을 촉진하는 역할을 하는 분산제를 임의로 함유할 수 있다. 적합한 분산제는 락토스이며, 이는 활성제와 임의의 적당한 비율(예를 들면, 1:1 중량비)로 배합될 수 있다.
본원에서 개시되는 활성 화합물은 점비제, 연무액 등과 같이, 당업계에 공지된 적당한 수단에 의해 대상의 비도, 누 및 폐를 포함한 기도 표면에 투여될 수 있다. 본 발명의 일 양태에서, 본 발명의 활성 화합물은 기관지경(transbronchoscopic) 세척에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명의 활성 화합물은 대상이 흡입하게 되는, 활성 화합물로 이루어진 호흡 가능한 입자의 에어로졸 현탁액을 투여함으로써 폐 기도 표면상에 침착된다. 호흡 가능한 입자는 액상 또는 고체상일 수 있다. 대상의 폐에 에어로졸 입자를 투여하기 위한 다양한 흡입기가 공지되어 있다.
각각이 본원에서 참조로 편입되는, US 특허 No. 5,740,794; 5,654,007; 5,458,135; 5,775,320; 및 5,785,049에 기재된 것들을 포함하여(이들에 한정되지 않음), Inhale Therapeutic Systems(Palo Alto, California, USA)에 의해 개발된 것들과 같은 흡입기가 사용될 수 있다. 본 출원인은 구체적으로는 본원에 참조로 인용되는 모든 특허의 개시내용이 전부 본원에 참조로 편입됨을 지향한다. 각각이 본원에서 참조로 편입되는, US 특허 No. 5,622,166; 5,577,497; 5,645,051; 및 5,492,112에 기재된 것들을 포함하여(이들에 한정되지 않음), Dura Pharmaceuticals, Inc.(San Diego, California, USA)에 의해 개발된 것들과 같은 흡입기가 사용될 수 있다. 또한, 각각이 본원에서 참조로 편입되는, US 특허 No. 5,826,570; 5,813,397; 5,819,726; 및 5,655,516에 기재된 것들을 포함하여(이들에 한정되지 않음), Aradigm Corp.(Hayward, California, USA)에 의해 개발된 것들과 같은 흡입기가 사용될 수 있다.
활성 화합물을 포함하는 액상 입자의 에어로졸은 압력-구동 에어로졸 분무기 또는 초음파 분무기를 사용하는 것과 같이, 임의의 적당한 수단에 의해 생성될 수 있다. 예를 들면 본원에서 참조로 편입되는 US 특허 No. 4,501,729 참조. 분무기는 좁은 벤튜리관 오리피스를 통해 압축 가스, 전형적으로는 공기 또는 산소의 가속에 의해 또는 초음파 교반에 의해 활성 성분의 용액 또는 현탁액을 치료용 에어로졸 연무로 변환하는 시판 장치이다. 분무기에 사용하기 위한 적당한 제형은 액상 담체 중의 활성 성분으로 이루어지며, 활성 성분은 제형의 40% w/w까지를 구성하지만, 바람직하게는 20% w/w 미만을 차지한다. 담체는 통상적으로 물(가장 바람직하게는 멸균성, 무-발열원수) 또는 희석 알코올 수용액이다. 퍼플루오로카본 담체가 또한 사용될 수 있다. 제형이 멸균되지 않을 경우, 임의의 첨가제로는 메틸 하이드록시벤조에이트, 항산화제, 향미제, 휘발성 오일, 완충제 및 계면활성제가 포함된다.
활성 화합물을 포함하는 고형 입자의 에어로졸도 마찬가지로 임의의 고형 입상 약물 에어로졸 발생기로 생성될 수 있다. 대상에 고형 입상 약물을 투여하기 위한 에어로졸 발생기는 상기한 바와 같이 호흡 가능한 입자를 생성하며, 인체 투여에 적당한 속도로 약물의 일정 계량 용량을 함유하는 에어로졸의 용적을 발생시킨다. 고형 입상 에어로졸 발생기의 하나의 예시적인 유형은 취입기(insufflator)이다. 취입에 의한 투여에 적합한 제형은 취입기에 의해 전달되거나 코로 들이마시는 방식으로 비강 중으로 섭취될 수 있는 미분 분말을 포함한다. 취입기에서, 분말(예를 들면, 본원에 기재된 치료를 수행하기에 유효한 계량 용량)은 통상적으로 젤라틴이나 플라스틱 재질로 이루어지고, 사용 장소에서 천공되거나 개봉되며 흡입시에 장치를 통해 취입된 공기에 의해 또는 수동-작동 펌프에 의해 분말이 전달되는 캡슐 또는 카트리지에 담지된다. 취입기에 사용되는 분말은 활성 성분 단독으로 구성되거나, 활성 성분, 락토스와 같은 적당한 분말 희석제, 및 임의의 계면활성제를 포함하는 분말 블렌드로 구성된다. 활성 성분은 통상적으로 제형의 0.1 내지 100% w/w를 구성한다. 두 번째 유형의 예시적인 에어로졸 발생기는 계량 용량 흡입기를 포함한다. 계량 용량 흡입기는 통상적으로 액화 추진제에 활성 성분의 현탁액 또는 용액 제형을 함유하는 가압 에어로졸 디스펜서이다. 사용 중에, 이들 장치는 활성 성분을 함유하는 미립자 분무액을 생성하기 위하여, 계량 용적, 전형적으로는 10 내지 150 ㎕를 전달하도록 구성된 밸브를 통해 제형을 방출한다. 적당한 추진제로는 특정의 클로로플루오로카본 화합물, 예를 들면, 디클로 로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 및 이들의 혼합물이 포함된다. 제형은 1종 이상의 조-용매, 예를 들면, 에탄올, 올레인산 또는 솔비탄 트리올리에이트 같은 계면활성제, 항산화제 및 적당한 향미제를 추가로 함유할 수 있다.
에어로졸은 고형 입자로부터 생성되든 아니면 액상 입자로부터 생성되든, 에어로졸 발생기에 의해 분당 약 10 내지 150 리터, 더욱 바람직하게는 분당 30 내지 150 리터, 가장 바람직하게는 분당 약 60 리터의 속도로 생성될 수 있다. 더 많은 양의 약물을 함유하는 에어로졸은 더 신속하게 투여될 수 있다.
본원에 개시되는 활성 화합물의 투약량은 치료되는 증상과 대상의 상태에 따라 변동되지만, 일반적으로는 기도 표면상에 침착되는 양으로서 약 0.01, 0.03, 0.05, 0.1 내지 1, 5, 10 또는 20 mg의 약제 범위일 수 있다. 1일 용량은 1회 또는 복수회 단위 용량 투여에 따라 분할될 수 있다. 10-9 내지 104 M의 폐 기도 표면상의 약제 농도를 달성하는 것이 목표이다.
또 다른 양태에서, 활성 화합물은 대상자가 코를 통해 흡입하는 활성 화합물로 구성되는 호흡 가능한 또는 비-호흡 가능한 입자(바람직하게는 비-호흡 가능한 입자)의 에어로졸 현탁액을 투여함으로써 투여된다. 호흡 가능한 또는 비-호흡 가능한 입자는 액체 또는 고체일 수 있다. 포함되는 활성제의 양은 약 10-9, 10-8, 또는 10-7 내지 약 10-3, 10-2, 또는 10-1 몰/리터, 더욱 바람직하게는 약 10-9 내지 약 10-4 몰/리터의 대상의 기도 표면상 활성제의 용존 농도를 달성하기에 충분한 양일 수 있다.
활성 화합물의 투약량은 치료하고자 하는 증상과 대상의 상태에 따라 변동되지만, 일반적으로 약 10-9, 10-8, 또는 10-7 내지 약 10-3, 10-2, 또는 10-1 몰/리터, 더욱 바람직하게는 약 10-7 내지 약 10-4 몰/리터의 대상의 비도 표면상 활성 화합물의 용존 농도를 달성하기에 충분한 양일 수 있다. 투여되는 활성 화합물의 특정 제형의 용해도에 따라, 1일 용량은 1회 또는 수 회의 단위 용량 투여에 따라 분할될 수 있다. 중량을 기준으로 한 1일 용량은 대상의 연령과 증상에 따라, 인간 대상에 대해 활성제 입자 약 0.01, 0.03, 0.1, 0.5 또는 1.0 내지 10 또는 20 밀리그램 범위일 수 있다. 현재 바람직한 단위 용량은 1일 2 내지 10회 투여 처방으로 주어지는 활성제 약 0.5 밀리그램이다. 투약량은 임의의 적당한 수단(예를 들면, 젤라틴 캡슐로 캡슐화)에 의해 미리 포장된 단위로서 제공될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 입상 활성제 조성물은 활성제의 유리 염기와 약학적으로 허용되는 염 모두를 함유하여 코의 점액 분비물 중으로의 용출을 위한 활성제의 조기 방출과 지속적인 방출 양자 모두를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 환자에 조기 방출 및 시간 경과에 따른 지속 방출 양자 모두를 제공하는 역할을 한다. 지속 방출은 요구되는 1일 투여 횟수를 감소시킴으로써, 활성제 처치 경과에 따른 환자의 융통성을 증가시킬 것으로 예상된다.
기도 투여에 적합한 약학 제형은 액제, 유제, 현탁제 및 추출제의 제형을 포 함한다. 이에 대해서는 본원에 참조로 편입되는 하기 문헌 참조: J. Nairn, Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, chap. 86 (19th ed. 1995). 비내 투여에 적합한 약학 제형은 개시 내용이 본원에서 전부 참조로 편입되는 Schor의 US 특허 No. 4,389,393; Illum의 US 특허 No. 5,707,644; Suzuki의 US 특허 No. 4,294,829; 및 Suzuki의 US 특허 No. 4,835,142에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
활성 화합물을 포함하는 액상 입자의 연무액 또는 에어로졸은 멸균 식염수 용액 또는 멸균수와 같은 수성의 약학적으로 허용되는 담체 중의 활성제로 단순히 비내 분무하는 방법과 같이 임의의 적당한 수단에 의해 생성될 수 있다. 투여는 압력-구동식 에어로졸 분무기 또는 초음파 분무기로 수행될 수 있다. 예를 들면, 양자 모두 본원에서 참조로 편입되는 US 특허 No. 4,501,729 및 5,656,256 참조. 비강 소적(nasal droplet)이나 스프레이 바틀에 또는 분무기에 사용하기 위한 적합한 제형은 액상 담체 중의 활성 성분으로 구성되며, 활성 성분은 제형의 40% w/w까지를 구성하지만, 바람직하게는 20% w/w 미만을 차지한다. 전형적으로, 담체는 물(및 가장 바람직하게는 멸균성, 무-발열원수) 또는 바람직하게는 염화나트륨의 0.12% 내지 0.8% 용액으로 제조된, 희석 알코올 수용액이다. 제형이 멸균되지 않을 경우, 임의의 첨가제로는 예를 들면, 메틸 하이드록시벤조에이트, 항산화제, 향미제, 휘발성 오일, 완충제, 삼투성 활성제(예를 들면, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨) 및 계면활성제가 포함된다.
미세화된 활성제의 호흡 가능한 또는 비-호흡 가능한 건조 입자를 함유하는 조성물은 건조 활성제를 막자와 막자사발로 분쇄한 다음, 미세화된 조성물을 400호 메시 스크린에 통과시켜 대형 덩어리를 부수거나 분리함으로써 제조될 수 있다.
입상 조성물은 에어로졸의 형성을 촉진하는 역할을 하는 분산제를 임의로 함유할 수 있다. 적합한 분산제는 락토스이며, 이는 활성제와 임의의 적당한 비율(예를 들면, 1:1 중량비)로 배합될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 절차에 따라 합성될 수 있다. 대표적인 합성 절차는 하기 반응식에 도시된 바와 같다:
Figure 112006011873291-PCT00060
이들 절차는 예를 들면, 본원에서 참조로 편입되는 문헌[참조: E.J. Cragoe, "The Synthesis of Amiloride and Its Analogs" (Chapter 3) in Amiloride and Its Analogs, pp. 25-36]에 기재되어 있다. 화합물을 제조하는 다른 방법은 예를 들면, 본원에서 참조로 편입되는 US 특허 No. 3,313,813에 기재되어 있다. 특히, US 특허 No. 3,313,813에 기재된 방법 A, B, C, 및 D 참조. 이들 화합물의 제조, 특히 신규 HNR3R4 단편의 제조에 유용한 다른 방법은 예를 들면, 본원에서 참조로 편입되는 229929US, 233377US, 및 234105US에 기재되어 있다. 반응식 1 내지 11은 본원에 기재된 나트륨 채널 차단제의 제조에 사용되는 대표적인 절차이며 이에 한 정되지 않는다.
PSA 17926의 합성
Figure 112006011873291-PCT00061
PSA 17846의 합성
Figure 112006011873291-PCT00062
PSA 19008의 합성
Figure 112006011873291-PCT00063
PSA 17482의 합성
Figure 112006011873291-PCT00064
PSA 23022의 합성
Figure 112006011873291-PCT00065
PSA 16826의 합성
Figure 112006011873291-PCT00066
PSA 16313의 합성
Figure 112006011873291-PCT00067
PSA 16437의 합성
Figure 112006011873291-PCT00068
PSA 16314의 합성
Figure 112006011873291-PCT00069
PSA 16208의 합성
Figure 112006011873291-PCT00070
PSA 15143의 합성
Figure 112006011873291-PCT00071
본 발명 화합물의 특징을 규명하는 데에는 여러 분석법이 이용될 수 있다.
나트륨 채널 차단 활성 및 가역성의 시험관내 측정
본 발명 화합물의 작용 및/또는 효능 메커니즘 평가에 사용되는 하나의 분석방법은 어싱(Ussing) 챔버내에 고정한 기도 상피세포 단일층을 이용하여 단락 전류(Isc)하에서 측정된 기도 상피 나트륨 전류의 관강 약물 억제(lumenal drug inhibition)의 측정을 포함한다. 갓 절개한 사람, 개, 양 또는 설치류 기도로부터 수득된 세포를 다공성 0.4 마이크론 SnapwellTM Inserts (CoStar) 상에 시딩하여, 호르몬 규정 배지(hormonally defined medium)내 공기-액체 계면(ALI) 조건에서 배양한 다음, 어싱 챔버내에서 Krebs Bicarbonate Ringer(KBR)에 담근 채로 나트륨 수송 활성(Isc)에 대해 분석하였다. 모든 시험 약물은 하프-로그 용량 첨가 프로토콜(1x10-11 M 내지 3x10-5 M)로 관강 배스(lumenal bath)에 첨가하고, Isc(억제)의 누증적 변화를 기록한다. 모든 약물은 1x10-2 M의 농도의 스톡 용액으로서 디메틸 설폭사이드에서 제조하여 -20℃에 보관한다. 통상적으로 8개의 제제가 병행하여 시행되며; 시행당 두 개의 제제는 양성 대조군으로서 아밀로라이드 및/또는 벤자밀을 포함한다. 최대 농도(5x10-5 M)를 투여한 후, 관강 배스를 사용하지 않은 무-약물 KBR 용액으로 3회 교환해 주고, 각각의 세척 후에 대략 5분 동안의 지속 기간으로 Isc를 측정한다. 가역성은 3차 세척 후 나트륨 전류에 대한 기저값으로의 % 복귀율로서 정의된다. 볼티지 클램프(voltage clamp)로부터의 모든 데이터를 컴퓨터 인터페이스를 통해 수집하고 오프-라인 분석한다.
모든 화합물에 대한 용량-효과 관계를 고려하고 Prism 3.0 프로그램으로 분석한다. IC50 값, 최대 유효 농도 및 가역성을 계산하고 양성 대조군으로서 아밀로라이드 및 벤자밀과 비교한다.
흡수의 약리학적 분석
(1) 정단 소멸 분석(Apical Disappearance Assay)
기관지 세포(개, 사람, 양, 또는 설치류 세포)를 분극화된 상피를 촉진하는 호르몬 규정 배지내 공기-액체 계면에서 성장한 1.13 cm2의 성장 면적으로 다공성 Transwell-Col 콜라겐-코팅막 상에 0.25 x 106/cm2의 밀도로 시딩한다. 공기-액체 계면(ALI)의 발생 12 내지 20일 후부터, 배양균은 90%가 넘게 섬모가 있는 것으로 예상되며, 뮤신이 세포 상에 축적될 것이다. 원발성 기도 상피 세포 제제의 완전성을 보장하기 위하여, 배양균의 분극화 특성의 완전성 지표인 경상피 저항(Rt: transepithelial resistance) 및 경상피 전위차(PD)를 측정한다. 인간 세포 시스템의 정단면으로부터의 흡수율 연구에 바람직하다. 소멸 분석은 생체내에서 "박막"을 모방하는 조건(약 25 ㎕)하에서 수행되며 실험용 나트륨 채널 차단제 또는 양성 대조군(아밀로라이드, 벤자밀, 페나밀)을 정단면에 10 μM의 초기 농도로 가하여 개시된다. 일련의 샘플(샘플당 5 ㎕ 용적)을 0, 5, 20, 40, 90 및 240분을 포함한 다양한 시점에서 수집한다. 농도는 Fluorocount Microplate Flourometer 또는 HPLC를 사용하여 각각의 나트륨 채널 차단제의 고유 형광을 측정함으로써 결정된다. 정량 분석은 농도와 순도를 이미 알고 있는 신뢰할 만한 기준 표준물로부터 생성된 표준 곡선을 이용한다. 소멸 속도의 데이터 분석은 비선형 회귀, 1상 지수함수적 감쇠(exponential decay)(Prism V 3.0)를 이용하여 수행한다.
2. 아밀로라이드 동종체 흡수의 공초점 현미경검사 분석
가시적으로 모든 아미롤라이드-유사 분자는 자외선 범위에서 형광을 발한다. 이들 분자의 이러한 성질을 이용하여 x-z 공초점 현미경검사를 이용하여 세포 갱신을 직접 측정할 수 있다. 아미롤라이드 및 세포 구획 중으로의 신속한 흡수를 입증하는 화합물(벤자밀 및 페나밀)을 포함한 등몰 농도의 실험 화합물과 양성 대조군을 공초점 현미경의 스테이지 상의 기도 배양액의 정단면에 배치한다. 연속적인 x-z 이미지를 시간 경과에 따라 수득하고 세포 구획에 축적되는 형광의 크기를 정량하여 형광의 변화-시간으로서 작도한다.
3. 화합물 대사의 시험관내 분석
기도 상피 세포는 경상피 흡수의 과정 동안 약물 대사능을 갖는다. 또한, 비록 가능성은 덜 하지만, 약물이 특정 체외효소 활성에 의해 기도 상피 표면상에서 대사될 수도 있다. 아마도 더욱 가능성 있게는 체외 표면 사건으로서, 화합물이 폐질환, 예를 들면 낭포성 섬유증 환자의 기도 관강을 점유하는 감염된 분비물에 의해 대사될 수도 있다. 따라서, 일련의 분석은 인간 기도 상피 및/또는 인간 기도 상피 관강 산물과 시험 화합물의 상호작용으로부터 연유하는 화합물 대사를 특징 규명하기 위해 수행된다.
첫 번째 분석 시리즈에서, "ASL" 자극물로서 KBR 중의 시험 화합물의 상호작용을 T-Col 삽입 시스템에서 성장된 인간 기도 상피 세포의 정단면에 적용한다. 대부분의 화합물에 대해, 대사(신종의 생성)를 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 를 이용하여 시험하여 화학종 및 이들 화합물의 내생성 형광 특성을 분석하여 시험 화합물과 신규 대사 산물의 상대량을 평가한다. 전형적인 분석을 위해, 시험 용액(25 ㎕ KBR, 10 μM 시험 화합물 함유)을 상피 관강 표면상에 배치한다. (1) 관강으로부터 장막 배스(serosal bath)로 투과하는 시험 화합물의 질량 및 (2) 모 화합물로부터 대사 산물의 잠재적인 형성의 HPLC 분석을 위해 관강 및 장막 구획으로부터 순차적인 5 내지 10 ㎕ 샘플을 수득한다. 시험 분자의 형광 특성이 그러한 특징 분석에 적합하지 않을 경우, 방사성 동위원소 표지한 화합물을 이러한 분석에 사용한다. HPLC 데이터로부터, 관강 표면상의 신규 대사산물 화합물의 소멸 및/또는 형성과 기저 측부(basolateral) 용액 중의 시험 화합물 및/또는 신규 대사산물의 출현의 비율을 정량한다. 모 화합물을 참조하여 잠재적인 신규 대사 산물의 크로마토그래피 이동성에 관련된 데이터도 정량한다.
CF 객담에 의한 시험 화합물의 잠재적인 대사를 분석하기 위하여, (IRB 승인하에서) 10명의 CF 환자로부터 수득한 기침하여 뱉어낸 CF 객담의 "대표적인" 혼합물을 수집하였다. 객담을 KBR 용액의 1:5 혼합물에서 격렬한 와동 하에 가용화시킨 다음, 혼합물을 "니트(neat)" 객담 분취량과 "상등액" 분취량이 수득되도록 초원심분리에 투입한 분취량으로 분할 하였다(니트 = 세포성; 상등액 = 액상). CF 객담에 의한 화합물 대사의 전형적인 연구는 기지량의 시험 화합물을 "니트" CF 객담과 37℃에서 배양한 CF 객담 "상등액"의 분취량에 첨가한 다음, 전술한 바와 같이 HPLC 분석에 의해 화합물 안정성/대사의 특징 분석을 위해 각 객담 유형으로부터 분취량을 순차적으로 샘플링하는 것을 포함한다. 이어서 상기와 같이, 화합물 소멸, 신규 대사 산물의 형성률, 및 신규 대사 산물의 HPLC 이동성의 분석을 수행한다.
4. 동물에서 약물의 약리학적 효과 및 작용 메커니즘
점액 섬모 청소능(MCC)을 증진시키기 위한 화합물의 효과는 본원에서 참조로 편입되는 Sabater 등(참조: Journal of Applied Physiology, 1999, pp. 2191-2196)에 의해 기재된 생체내 모델을 이용하여 측정될 수 있다.
본 발명이 개괄적으로 설명되었지만, 본원에서 예시의 목적으로만 제공되고 달리 언급하지 않는 한 제한의 의미가 아닌 특정의 구체적 실시예를 참조로 좀더 상세히 이해될 수 있다.
나트륨 채널 차단제의 제조
재료 및 방법. 모든 시약과 용매는 Aldrich Chemical Corp.으로부터 구입하였고 추가의 정제 없이 사용하였다. NMR 스펙트럼은 Bruker WM 360(1H NMR at 360 MHz and 13C NMR at 90 MHz) 또는 Bruker AC 300(1H NMR at 300 MHz 및 13C NMR at 75 MHz)상에서 수득하였다. 플래시 크로마토그래피를 20 psi(N2)에서 90 g 실리카 겔 카트리지(40M FSO-0110-040155, 32-63 ㎛)로 충진한 Flash EluteTM 시스템(Elution Solution, PO Box 5147, Charlottesville, Virginia 22905) 상에서 수행하였다. GC-분석을 Heliflex Capillary Column (Alltech); 상: AT-1, 길이: 10 미터, ID: 0.53 mm, 필름: 0.25 마이크로미터;가 장착된 Shimadzu GC-17 상에서 수행하였다. GC 파라미터: 주입기, 320℃, 검출기, 320℃, FID 가스 유량: H2, 40 ml/min., 공기, 400 ml/min. 캐리어 가스: 분할비 16:1, N2 유량, 15 ml/min., N2 속도, 18 cm/sec. 온도 프로그램은 0 내지 3분간은 70℃, 3 내지 10분간은 70-300℃ 및 10 내지 15분간은 300℃이다.
HPLC 분석을 Microsorb MV C8 칼럼, 100 A, 25 cm가 장착된 Gilson 322 Pump, 검출기 UV/Vis-156, 360 nm 상에서 수행하였다. 이동상: A = 아세토니트릴 + 0.1% TFA, B = 물 + 0.1% TFA. 구배 프로그램: 1분간 95:5 B:A, 이어서 7분에 걸쳐서 20:80 B:A, 이어서 1분에 걸쳐서 100% A, 이어서 11분간 100% A로 세척, 유량: 1 ml/min.
실시예 1
N-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)-N´-(4-{4-[3-(lH-테트라졸-5-일)프로폭시]페닐}부틸)구아니딘 하이드로클로라이드(PSA 17926)의 합성
Figure 112006011873291-PCT00072
{4-[4-(3-시아노프로폭시)페닐]부틸}카밤산 벤질 에스테르(2)
DMF(10 mL) 중의 [4-(4-하이드록시페닐)부틸]카밤산 벤질 에스테르 1(2.00 g, 6.70 mmol), 4-브로모부티로니트릴(0.70 mL, 6.70 mmol)과 탄산칼륨(1.00 g, 7.4 mmol)의 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트에 취한 다음, 물과 염수로 세척하고 진공하에 농축하였다. 조(crude) 산물을 에틸 아세테이트/CH2Cl2(1:9, v/v)를 용출제로 하여 플래시실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 산물 2를 백색 고체(1.80 g, 75% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ1.56 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.70 (br s, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.30 (m, 5H). m/z (ESI): 367 [C22H26N203 + H]+.
(4-{4-[3-(lH-테트라졸-5-일)프로폭시]페닐}부틸)카밤산 벤질 에스테르(3)
DMF(7 mL) 중의 {4-[4-(3-시아노프로폭시)페닐]부틸}카밤산 벤질 에스테르 2(0.90 g, 2.5 mmol), 나트륨 아자이드(0.50 g, 7.5 mmol)와 염화암모늄(0.40 g, 7.5 mmol)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 무기물을 진공 여과에 의해 제거하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 염수로 세척하였다. 무기 용액을 Na2S04 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(5 mL)에 취한 다음 헥산(10 mL)으로 희석하였다. 고형 침전물을 흡인 여과에 의해 수집하고 메탄올/디클로로메탄(1:50, v/v)을 용출제로 하여 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 산물 3을 백색 고체(0.78 g, 76% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ1.51 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 4.00 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.75 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.30 (m, 5H). m/z (ESI): 410 [C22H27N5O3 + H]+.
4-{4-[3-(lH-테트라졸-5-일)프로폭시]페닐}부틸아민(4)
메탄올(20 mL)과 디클로로메탄(5 mL) 중의 (4-{4-[3-(lH-테트라졸-5-일)프로폭시]페닐}부틸)카밤산 벤질 에스테르 3(0.30 g, 0.73 mmol)의 용액을 탄소상 10% 팔라듐 촉매(0.1 g, 50% wet)의 존재하에 수소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 흡인 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 농축하여 목적 산물 4를 백색 고체(200 mg, 99% 수율)로 수득한 다음 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. m/z (ESI): 276 [Cl4H2lN5O + H]+.
N-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)-N´-(4-{4-[3-(lH-테트라졸-5-일)-프로폭시]페닐}부틸)구아니딘 하이드로클로라이드(5, PSA 17926)
무수 에탄올(2 mL) 중의 4-{4-[3-(lH-테트라졸-5-일)프로폭시]페닐}부틸아민 4(100 mg, 0.36 mmol)과 트리에틸아민(0.15 mL, 0. 39 mmol)의 용액을 60℃에서 5분간 교반한 후, 1-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)-2-메틸-이소티오우레아 하이드리오다이드(150 mg, 0.39 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 4시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켰다. 조 산물을 물과 염수로 세척하고 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄으로 추가 세척하였다. 이렇게 하여 수득된 진한 황색 고체(140 mg, 80% 수율)를 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물(5/95, v/v)에 슬러리화 하였다. 고체를 흡인 여과로 수집하고, 40 mg의 이러한 고체를 3% 수성 HCl(4 mL)과 혼합하였다. 혼합물을 초음파처리하고, 실온에서 15분간 교반한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 고-진공하에 건조시켜 N-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)-N'- (4-{4-[3-(lH-테트라졸-5-일)프로폭시]페닐}부틸)구아니딘 하이드로클로라이드(5, PSA 17926)를 황색 고체로서 수득하였다. mp 125-127℃(분해). 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ1.70 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 6.70 (d, 2H), 7.09 (d, 2H). m/z (ESI): 488 [C20H26ClN1102 + H]+.
실시예 2
디메틸티오카밤산 0-(4-{4-[N′-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)구아니디노]부틸}페닐)에스테르(PSA 17846)
Figure 112006011873291-PCT00073
2-[4-(4-하이드록시페닐)부틸]이소인돌-1,3-디온(8)
클로로포름(50 mL) 중의 4-(4-아미노부틸)페놀 하이드로브로마이드 6(8.2 g, 33.5 mmol), 프탈산 무수물 7(5.0 g, 33.8 mmol)과 트리에틸아민(4.6 mL, 33.5 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류 교반한 다음 실온으로 냉각시켜 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔사를 아세트산(50 mL)에 용해시키고 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성되는 잔사를 CH2C12/EtOAc/헥산(8:1:1, v/v)을 용출제로 하여 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 산물 8을 백색 분말(4.1 g, 41% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (m, 4H), 2.46 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 6.64 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.82 (m, 4H), 9.12 (s, 1H). m/z (ESI): 296 [C18Hl7NO3 + H]+.
디메틸티오카밤산 0-{4-[4-(l,3-디옥소-l,3-디하이드로이소인돌-2-일)부틸]-페닐}에스테르(9)
무수 DMF(10 mL) 중의 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 0.44 g, 0.11 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각하여 DMF(15 mL) 중의 2-[4-(4-하이드록시페닐)-부틸]이소인돌-1,3-디온 8(2.95 g, 10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간, 이어서 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF(10 mL) 중의 디메틸티오카밤산 클로라이드(1.35 g, 11 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 먼저 16시간, 이어서 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 다시 실온으로 냉각시키고 메탄올(10 mL)로 급랭시켰다. 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 용출제로 CH2C12/헥산/EtOAc(10:1:0.2, v/v)를 사용하여 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 산물 9를 황색 고체(2.27 g, 59% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ1.72 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.84 (m, 2H). m/z (ESI): 383 [C2lH22N203S + H]+.
디메틸티오카밤산 0-[4-(4-아미노부틸)페닐]에스테르(10)
디메틸티오카밤산 0-{4-[4-(l,3-디옥소-l,3-디하이드로이소인돌-2-일)-부틸] 페닐}에스테르 9(0.30 g, 0.80 mmol)과 메틸아민(메탄올 중 2M, 10 mL, 20 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고 잔사를 용출제로 클로로포름/메탄올/농 수산화 암모늄(10:1:0.1, v/v)을 사용하여 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage)로 정제하여 디메틸티오카밤산 0-[4-(4-아미노부틸)페닐]에스테르(10)를 투명한 무색 오일(118 mg, 46% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ1.70 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 6.96 (d, 2H), 7.20 (d, 2H). m/z (ESI): 253 [Cl3H20N20S + H]+.
디메틸티오카밤산 0-(4-{4-[N′-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)-구아니디노]부틸}페닐)에스테르(11, PSA 17846)
무수 THF(6 mL) 중의 디메틸티오카밤산 0-[4-(4-아미노부틸)페닐]에스테르 10(115 mg, 0.45 mmol), 트리에틸아민(0.30 mL, 2.2 mmol)과 1-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)-2-메틸이소티오우레아 하이드리오다이드(175 mg, 0.45 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류하에 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켰다. 클로로포름/메탄올/농 수산화 암모늄(15:1:0.1, v/v)을 용출제로 하여 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(Biotage)에 의해 조 잔사를 정제하여 목적 산물 11을 황색 오일(180 mg, 86% 수율)로서 수득하였다. mp 102-105℃. 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ1.70 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 6.95 (d, 2H), 7.20 (d, 2H). m/z (ESI): 465 [Cl9H25ClN802S + H]+.
실시예 3
(2S)-(4-{4-[N´-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)구아니디노]-부틸}벤젠설포닐아미노)-3-메틸부티르아미드(PSA 19008)의 합성
Figure 112006011873291-PCT00074
4-[4-(1,3-디옥소-1,3-다하이드로이소인돌-2-일)부틸]벤젠설포닐 클로라이드(13).
2-(4-페닐부틸)이소인돌-1,3-디온 12(1.9 g, 6.8 mmol)를 0℃에서 클로로설폰산(10 mL, 138 mmol)에 가한 다음 혼합물을 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. -5℃에서 냉장고에 하룻밤 보관한 후, 반응 혼합물을 밤새 잘게 부순 얼음(crushed ice)(100 g)에 붓고 침전물을 흡인 여과에 의해 수집하고 고-진공하에서 건조하여 목적 산물 13(2.48 g, 99% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ1.70 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 7.40 (d, 2H) 7.70 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.95 (d, 2H).
(2S)-{4-[4-(l,3-디옥소-l,3-디하이드로이소인돌-2-일)부틸]벤젠설포닐아미노}-3-메틸부티르아미드(14)
4-[4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)부틸]벤젠설포닐 클로라이드 13(0.45 g, 1.19 mmol)을 건조 DMF(5 mL)에 용해시켜, DMF(10 mL) 중의 N-메틸모폴린(3 mL)와 (2S)-아미노-3-메틸부티르아미드(0.18 g, 1.19 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 클로로포름/메탄올/농 수산화 암모늄(15:1:0.1, v/v)을 용출제로 하여 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여 목적 산물 14를 백색 분말 (0.41 g, 73% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.72 (d, 3H), 0.76 (d, 3H), 1.77 (m, 4H), 1.79 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.34 (d, 2H) 7.50 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.82 (m, 4H).
(2S)-[4-(4-아미노부틸)벤젠설포닐아미노]-3-메틸부티르아미드(15)
(2S)-{4-[4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)부틸]-벤젠설포닐아미노}-3-메틸부티르아미드 14(0.40 g, 0.87 mmol)과 메틸아민(메탄올 중 2 M, 20 mL, 40 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고 잔사를 클로로포름/메탄올/농 수산화 암모늄(3:1:0.1, v/v)을 용출제로 하여 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S)-[4-(4-아미노부틸)벤젠설포닐아미노]-3-메틸-부티르아미드(15)를 백색 분말(156 mg, 54% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ0.85 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 1.66 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 2.69 (m, 4H), 3.51 (d, 1H), 7.35 (d, 2H) 7.75 (d, 2H). m/z (ESI): 328 [C15H25N3O3S + H]+.
(2S)-(4-{4-[-N´-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)구아니디노]부틸}-벤젠설포닐아미노)-3-메틸부티르아미드(16, PSA 19008)
무수 에탄올(8 mL) 중의 (2S)-[4-(4-아미노부틸)벤젠설포닐아미노]-3-메틸부티르아미드 15(156 mg, 0.47 mmol), 디이소프로필에틸아민(0.60 mL, 3.0 mmol)과 1-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)-2-메틸이소티오우레아 하이드리오다이드(230 mg, 0.61 mmol)의 용액을 70℃에서 5시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 회전 증발에 의해 농축하였다. 조 산물을 물로 세척하고, 여과한 다음 조 고형 산물을 클로로포름/메탄올/농 수산화 암모늄(5:1:0.1, v/v)을 용출제로 하여 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 산물을 황색 고체(137 mg, 54% 수율)로 수득하였다. 고체의 일부(86 mg)를 반-예비성 HPLC (아세토니트릴/물/0.1% TFA)로 추가 정제하여 분석용의 순수한 샘플을 수득하고 이를 5% 수성 HCl로 공(co)-증발시켜 하이드로클로라이드 염 16을 수득하였다. mp 154-156℃(분해). 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ0.85 (d, 3H), 0.86 (d, 3H), 1.70 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.52 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.75 (d, 2H). m/z (ESI) : 540 [C2lH30ClN904S + H]+. [α]D 25 +5.2° (c 0.50, MeOH).
실시예 4
2-(4-{4-[N´-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)구아니디노]-부틸}페녹시)-N-페닐아세트아미드(PSA 17482)의 합성
Figure 112006011873291-PCT00075
[4-(4-페닐카바모일메톡시페닐)부틸]카밤산 벤질 에스테르(18)
CH2C12(30 mL) 중의 [4-(4-벤질옥시카보닐아미노부틸)페녹시]아세트산(300 mg, 0.84 mmol), 아닐린(0.15 mL, 1.70 mmol), DMAP(60 mg, 0.50 mmol)과 EDC·HC1 (320 mg, 1.70 mmol)의 혼합물을 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 메탄올/CH2Cl2(1:99, v/v)을 용출제로 하여 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 목적하는 아미드 18을 백색 고체(360 mg, 99% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ1.55 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.70 (br s, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.35 (m, 7H), 7.58 (d, 2H), 8.25 (s, 1H). m/z (ESI): 433 [C26H28N204 + H]+.
2-[4-(4-아미노부틸)페녹시]-N-페닐아세트아미드(19)
에탄올(10 mL), THF(6 mL) 및 아세트산(2 mL) 중의 [4-(4-페닐카바모일메톡시페닐)부틸]카밤산 벤질 에스테르 18(0.30 g, 0.69 mmol)의 용액을 10% Pd/C 촉매 (0.2 g, 50% wet)의 존재하에 수소 분위기에서 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 촉매를 흡인 여과에 의해 제거하고 여액을 진공 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2/메탄올/농 수산화 암모늄(30:1:0, 30:1:0.3, v/v)를 용출제로 하여 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 아민 19를 백색 고체(200 mg, 97% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ1.60 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.25 (s, 1H). m/z (ESI): 299 [Cl8H22N202 + H]+.
2-(4-{4-[N´-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)구아니디노]부틸}페녹시)-N-페닐아세트아미드(20, PSA 17482).
무수 에탄올(2 mL) 중의 2-[4-(4-아미노부틸)페녹시]-N-페닐아세트아미드 19(100 mg, 0.35 mmol)와 트리에틸아민(0.14 mL, 1.00 mmol)의 용액을 60℃에서 30분간 교반한 후, 1-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)-2-메틸-이소티오우레아 하이드리오다이드(140 mg, 0.37 mmol)를 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각한 다음, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 조 잔사를 물로 연마하고 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄/메탄올/농 수산화 암모늄(500:10:0, 500:10:1, 200:10:1, v/v)를 용출제로 하여 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-{4-[N´-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)구아니디노]부틸}페녹시)-N-페닐아세트아미드(20, PSA 17482)를 황색 고체(120 mg, 67% 수율)로 수득하였다. mp 168-170℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.55 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.60 (br s, 2H), 6.90 (d, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.60 (d, 2H), 9.00 (br s, 1H), 10.00 (br s, 1H). m/z (ESI): 511 [C24H27C1N803 + H]+.
실시예 5
N-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)-N'-(4-{4-[3-(1H-이미다졸-2-일) 프로폭시]페닐}부틸)구아니딘(PSA 23022)의 합성
Figure 112006011873291-PCT00076
4-{4-[3-(1H-이미다졸-2-일)프로폭시]페닐}부틸아민(21)
화합물 2(0.156 g, 0.425 mmol)를 무수 에탄올(10 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 무수 HC1 가스를 3분간 버블링시켰다. 반응 용기를 밀봉하고 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 진공하에서 농축 건조시켰다. 생성되는 잔사를 무수 메탄올(5 mL)에 용해시켰다. 새로 형성된 용액에 2,2-디메톡시에틸아민(0.097 mL, 0.891 mmol)을 한번에 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 온도를 환류가 일어나도록 상승시켜 혼합물을 주위 온도로 냉각시키기 전에 추가로 3시간 동안 유지시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 1.2 N HCl 수용액으로 80℃에서 2시간 동안 처리하였다. 이어서, 혼합물을 다시 주위 온도로 냉각시킨 다음 K2CO3 분말로 pH 약 9가 되도록 중화시켰다. 물을 진공하에 완전히 제거하고 잔사를 메탄올에 용해시켰다. 메탄올 용액을 실리카 겔 상에 로딩하고, 산물을 농 수산화 암모늄//MeOH/CH2Cl2(1.8:18:81.2, v/v)의 혼합물로 용출시켜, 산물 21(27 mg, 23% 총 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD30D): δ1.60 (m, 4H), 2.14 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2. 86 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.91 (s, 2H), 7.08 (d, 2H). m/z (APCI): 274 [Cl6H23N30 + H]+.
N-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)-N'-(4-{4-[3-(1H-이미다졸-2-일)프로폭시]페닐}부틸)구아니딘(22, PSA 23022)
화합물 21(23 mg, 0.084 mmol)을 에탄올(3 mL)과 Hunig 염기(0.074 mL, 0.421 mmol)의 혼합물에 65℃에서 15분에 걸쳐서 용해시켰다. 이 용액에 1-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)-2-메틸이소티오우레아 하이드리오다이드(43 mg, 0.109 mmol)를 가하고, 생성되는 혼합물을 상기 온도에서 모든 액체를 진공하에 제거하기 전 추가로 3시간 동안 교반시켰다. 잔사를 농 수산화 암모늄/메탄올/디클로로메탄(1.5:15:63.5, v/v)의 혼합물을 용출제로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적 산물 22(34 mg, 83% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. mp 123-126℃(분해), 1H NMR (300 MHz, CD30D) : δ1.62 (m, 4H), 2.14 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.90 (s, 2H), 7.06 (d, 2H). m/z (APCI): 486 [C22H28C1N902 + H]+.
실시예 6
2-(4-{4-[N'-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)구아니디노]-부틸}페녹 시)-N,N-비스-(2-하이드록시에틸)아세트아미드(PSA 16826)의 합성
Figure 112006011873291-PCT00077
[4-(4-{[N,N-비스-(2-하이드록시에틸)카바모일]메톡시}페닐)부틸]카밤산 벤질 에스테르(25)
[4-(4-벤질옥시카보닐아미노부틸)페녹시]아세트산 에틸 에스테르 23(0.3 g, 0.78 mmol), 2-(2-하이드록시에틸아미노)에탄올 24(0.15 mL, 1.6 mmol)과 에탄올(20 mL)의 용액을 70℃에서 72시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올, 100:5, v/v)로 정제하여 [4-(4-{[N,N-비스-(2-하이드록시에틸)카바모일]메톡시}페닐)-부틸]카밤산 벤질 에스테르 25[0.19 g, 회수된 출발 물질(0.13 g) 기준으로 100%]을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ1.65 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 4.80 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.40 (m, 5H). m/z (ESI): 445 [C24H32N206 + H]+.
2-[4-(4-아미노부틸)페녹시]-N,N-비스-(2-하이드록시에틸)아세트아미드(26)
에탄올(4 mL) 중의 [4-(4-{[N,N-비스-(2-하이드록시에틸)카바모일]메톡시}페 닐)-부틸]카밤산 벤질 에스테르 25(0.19 g, 0.43 mmol)의 탈기 용액에 활성탄 상의 10% 팔라듐(0.1 g, 50% wet)을 첨가하였다. 혼합물을 대기 중의 수소 하에 밤새 수소화하였다. 촉매를 규조토 패드를 통해 여과한 다음 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 20-5:1:0.1-1 디클로로메탄/메탄올/농 수산화 암모늄, v/v)로 정제하여 목적 산물 26(0.09 g, 72%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ1.56 (m, 4H), 2.56 (t, 2H), 2.65 (t, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.09 (d, 2H). m/z (ESI): 311 [Cl6H26N204 + H]+.
2-(4-{4-[N'-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)구아니디노]부틸}페녹시)-N,N-비스-(2-하이드록시에틸)아세트아미드(27, PSA 16826)
1-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)-2-메틸이소티오우레아 하이드리오다이드(0.13 g, 0. 33 mmol)를 2-[4-(4-아미노부틸)페녹시]-N,N-비스-(2-하이드록시에틸)아세트아미드 26(0.09 g, 0.3 mmol), 트리에틸아민(0.12 mL)과 에탄올(1.7 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 물로 연마한 다음 플래시 크로마토그래(실리카 겔, 20-10:1:0-0.2 CH2Cl2/메탄올/농 수산화 암모늄, v/v)로 정제하여 2-(4-{4-[N´-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)구아니디노]부틸}-페녹시)-N,N-비스-(2- 하이드록시에틸)아세트아미드 27(0.1 g, 64%)를 황색 고체로서 수득하였다. mp 114-116℃. 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ1.70 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 4.81 (s, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.10 (d, 2H). m/z (ESI): 523 [C22H31ClN805 + H]+.
실시예 7
2-(4-{4-[N'-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)구아니디노]-부틸}페녹시)-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드(PSA 16313)의 합성
Figure 112006011873291-PCT00078
[4-(4-디메틸카바모일메톡시페닐)부틸]카밤산 벤질 에스테르(28)
밀봉된 튜브내 [4-(4-벤질옥시카보닐아미노부틸)페녹시]아세트산 에틸 에스테르 23(0.50 g, 1.3 mmol)과 디메틸아민(THF 중 2.0 M, 10 mL, 20 mmol)의 혼합물을 55℃에서 48시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/CH2Cl2, 1:4,1:3, v/v)로 정제하여 [4- (4-디메틸카바모일메톡시페닐)부틸]카밤산 벤질 에스테르 28(0.26 g, 52% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ1.55 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.35 (m, 5H).
2-[4-(4-아미노부틸)페녹시]-N,N-디메틸아세트아미드(29)
에탄올(10 mL) 중의 [4-(4-디메틸카바모일메톡시페닐)부틸]카밤산 벤질 에스테르(28)(0.26 g, 0. 68 mmol)의 탈기 용액에 활성탄 상의 10% 팔라듐(0.1 g, 50% wet)를 첨가하였다. 혼합물을 대기 중의 수소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 규조토 패드를 통해 여과하고 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/농 수산화 암모늄, 100:5:1, v/v)로 정제하여 2-[4-(4-아미노부틸)페녹시]-N,N-디메틸아세트아미드 29(100 mg, 60% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ1.55 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.05 (d, 2H). m/z (ESI): 251 [C14H22N202 + H]+.
2-(4-{4-[N'-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)구아니디노]부틸}페녹시)-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드(30, PSA 16313)
무수 에탄올(1 mL) 중의 2-[4-(4-아미노부틸)페녹시]-N,N-디메틸아세트아미드 29(67 mg, 0.27 mmol)의 용액을 65℃에서 30분간 교반한 후, 1-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)-2-메틸이소티오우레아 하이드리오다이드(110 mg, 0.29 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 3시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켰다. 조 잔사를 물로 연마하고 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄/메탄올/농 수산화 암모늄(200:10:0, 200:10:1, v/v)을 용출제로 하여 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-{4-[N´-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)구아니디노]부틸}-페녹시)-N,N-디메틸아세트아미드를 황색 고체(35 mg, 28% 수율)로서 수득하였다. 이 고체를 메탄올(2 mL)에 용해시킨 다음 4 N 수성 HC1(4 방울)에 가하였다. 혼합물을 진공 농축시켜 2-(4-{4-[N´-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)-구아니디노]부틸}페녹시)-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드(30, PSA 16313)를 수득하였다. mp 130-132℃(분해). 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ1.69 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.10 (d, 2H). m/z (ESI): 463 [C20H27ClN803 + H]+.
실시예 8
2-(4-{4-[N´-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)구아니디노]-부틸}페 녹시)-N-(lH-이미다졸-2-일)아세트아미드 디하이드로클로라이드(PSA 16437)의 합성
Figure 112006011873291-PCT00079
[4-(4-tert-부톡시카보닐아미노부틸)페닐]아세트산 메틸 에스테르(32)
무수 DMF(8 mL) 중의 [4-(4-하이드록시페닐)부틸]카밤산 tert-부틸 에스테르 31(1.00 g, 3.78 mmol), 탄산칼륨(0.627 g, 4.54 mmol), 요오드화 나트륨(0.567 g, 3.78 mmol)과 메틸 브로모아세테이트(0.40 mL, 4.21 mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)와 헥산(20 mL)으로 희석하고, 물(20 mL x 4)과 염수(30 mL)로 세척한 다음, 감압하에 농축시켜 목적 산물 32를 황색 오일(1. 28 g, 100% 수율)로서 수득하였고 이를 추가 정제 없이 후속 단계를 위해 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ1.40 (s, 9H), 1.41-1.65 (m, 4H), 2.49-2.60 (m, 2H), 3.02-3.16 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.45 (br s, 1H), 4.59 (s, 2H), 6.79 (d, 2H), 7.05 (d, 2H). m/z (ESI): 338 [C18H27NO5 + H]+.
[4-(4-tert-부톡시카보닐아미노부틸)페녹시]아세트산(33)
메탄올(80 mL) 중의 [4-(4-tert-부톡시카보닐아미노부틸)페녹시]아세트산 메틸 에스테르 32(1.28 g, 3.78 mmol)의 용액에 분쇄된 수산화 칼륨(2.50 g, 85%, 37.8 mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔사를 물에 취하고 6N 수성 HC1로 pH 약 1이 되게 산성화한 다음 디클로로메탄으로 추출하였다. 병합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시킨 다음, 농축하여 완전히 건조시켜 목적 산물 33을 백색 고체(1.19 g, 97% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ1.41 (s, 9H), 1.42-1. 70 (m, 4H), 2.45-2.60 (m, 2H), 3.00-3.20 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.08 (d, 2H). m/z (ESI): 322 [Cl7H25NO5-H]-.
(4-{4-[(lH-이미다졸-2-일-카바모일)메톡시]페닐}부틸)카밤산 tert-부틸 에스테르(34)
[4-(4-tert-부톡시카보닐아미노부틸)페녹시 아세트산 33(1.19 g, 3.68 mmol)을 무수 THF(10 mL), CH2C12(10 mL) 및 CH3CN(5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 HOAt(200 mg, 1.47 mmol), DMAP(135 mg, 1.10 mmol), 및 디이소프로필에틸아민(3.2 mL, 18.40 mmol)을 순차적으로 가한 다음, EDC·HC1(1.03 g, 5.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 이어서, 아미노 이미다졸 설페이트(583 mg, 4.41 mmol)를 가하고 48시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2(250 mL)에 취하고, 물과 염수로 세척한 다음, 감압 농축시켰다. 메탄올/디클로로메탄(1:30, 1:20, v/v)을 용출제로 하여 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 목적하는 아미드를 백색 고체(0.95 g, 66% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ1.40 (s, 9H), 1.42-1.70 (m, 4H), 2.48-2.60 (m, 2H), 3.00-3.20 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.79-6.89 (m, 4H), 7.10 (d, 2H). m/z (ESI): 389 [C20H28N404 + H]+.
2-[4-(4-아미노부틸)페녹시]-N-(lH-이미다졸-2-일)아세트아미드 디하이드로클로라이드(35)
(4-{4-[(lH-이미다졸-2-일-카바모일)메톡시]페닐}부틸)카밤산 tert-부틸 에스테르 34(950 mg, 2.45 mmol)를 HC1(디옥산 중의 4 M, 24 mL, 96 mmol)과 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 디클로로메탄 및 메탄올로 추가로 공-증발시킨 다음, 고-진공하에 건조시켰다. 목적 산물을 백색 고체(779 mg, 98%)로서 수득하고 추가 정제 없이 직접 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ1.59-1.74 (m, 4H), 2.55-2.67 (m, 2H), 2.85-2.98 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.19 (s, 2H). m/z (ESI): 289 [Cl5H20N402 + H]+.
2-(4-{4-[N´-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)구아니디노]부틸}페녹시)-N-(lH-이미다졸-2-일)아세트아미드 디하이드로클로라이드(36, PSA 16437)
무수 에탄올(4 mL)과 무수 메탄올(3 mL) 중의 2-[4-(4-아미노부틸)페녹시]-N-(lH-이미다졸-2-일)아세트아미드 디하이드로클로라이드 35(99 mg, 0.27 mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.27 mL, 1.53 mmol)의 용액을 70℃에서 30분간 교반한 후, 1-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)-2-메틸이소티오우레아 하이드리오다이드(130 mg, 0.34 mmol)를 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 황색 불용성 물질을 흡인 여과에 의해 제거하고 액상 여액을 회전 증발에 의해 농축시켰다. 조 산물을 디클로로메탄/메탄올/농 수산화 암모늄(200:10:0, 200:10:1, 150:10:1, 및 100:10:1, v/v)를 용출제로 하여 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-{4-[N´-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)구아니디노]부틸}페녹시)-N-(1H-이미다졸-2-일)-아세트아미드를 황색 고체(44 mg, 29% 수율)로서 수득하였다. 이렇게 하여 수득된 유리 염기를 메탄올에 용해시키고 4 방울의 4 N 수성 HC1과 반응시켰다. 용액을 감압 농축시키고 진공하에서 추가 건조하여 최종 화합물 36을 수득하였다. mp 172-174℃. 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ1.61-1.77 (m, 4H), 2.58-2.70 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.20 (s, 2H). m/z (ESI): 501 [C2lH25ClN1003 + H]+.
실시예 9
N-카바모일메틸-2-(4-{4-[N'-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)구아니디노]부틸}페녹시)아세트아미드(PSA 16314)의 합성
Figure 112006011873291-PCT00080
(4-{4-[(카바모일메틸카바모일)메톡시]페닐}부틸)카밤산 벤질 에스테르(37)
화합물 1(0.50 g, 1.77 mmol)을 DMF(10 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 분쇄된 NaOH(0.107 g, 2.66 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 2-브로모아세트아미드(0.367 g, 2.66 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 추가로 교반하고, 물(2 mL)로 급랭시킨 다음, 물과 디클로로메탄(각각 50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리해 내고, 물(2 x 50 mL)로 세척하여 무수 Na2S04 상에서 건조시킨 다음 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올/디클로로메탄(7:93, v/v)의 혼합물을 용출제로 하여 실리카 겔 상에서 정제하여 목적 산물 37(0.131 g, 18% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ1.58 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 3.20 (m, 2H), 4.04 (d, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.75 (br, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.43 (br, 1H), 5.80 (br, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.36 (m, 5H). m/z (APCI): 414 [C22H27N3O5 + H]+.
2-[4-(4-아미노부틸)페녹시]-N-카바모일메틸아세트아미드(38)
화합물 37(130 mg, 0.314 mmol)을 EtOH와 THF(14 mL, 1/1 비)에 용해시켰다. 반응 용기를 촉매(100 mg, 10% Pd/C, 50% wet)를 첨가하기 전후 모두에 질소로 퍼징 하였다. 혼합물을 수소 분위기(1 atm)하에서 밤새 교반하였다. 질소로 퍼징한 후, 촉매를 진공 여과하고 에탄올(3 x 5 mL)로 세척하였다. 병합한 여액을 진공 농축시켰다. 잔사를 농 수산화 암모늄/메탄올/디클로로메탄(2:20:88, v/v)의 혼합물을 용출제로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적 산물 38(80 mg, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD30D) : δ1.62 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.14 (d, 2H).
N-카바모일메틸-2-(4-{4-[N'-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐-구아니디노]부틸}페녹시)아세트아미드(39, PSA 16314)
화합물 38(79 mg, 0.283 mmol)을 무수 에탄올(5 mL)과 Hunig 염기(0.25 mL, 1.41 mmol)의 혼합물에 65℃에서 10분에 걸쳐서 용해시켰다. 이 용액에 1-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)-2-메틸이소티오우레아 하이드리오다이드(132 mg, 0.34 mmol)를 한번에 가하였다. 새로 생성되는 반응 혼합물을, 이를 주위 온도로 냉각하기에 앞서 추가로 2시간 동안 연속적으로 교반하고 후속하여 진공 농축하였다. 생성되는 잔사를 메탄올/디클로로메탄/농 수산화 암모늄(10/2/88, v/v)을 용출제로 하여 크로마토그래피로 정제하여 유리 염기(93 mg, 67% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. HCl 염을 하기 절차를 이용하여 제조하였다: 45 mg의 유리 염기를 에탄올(2 mL)에 현탁시킨 다음 농 HC1(12 N, 0.5 mL)로 10분간 처리하였다. 이어서, 모든 액체를 진공하에서 완전히 제거하여 목적 산물 39(47 mg)를 수득하였다. mp 178-180℃(분해). lH NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.61(m, 4H), 2.58 (t, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.08 (br, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.36 (br, 1H), 7.44 (br, 2H), 8.17 (t, 1H), 8.74 (br, 1H), 8.90 (br, 2H), 9.18 (t, 1H), 10.48 (br, 1H). m/z (APCI): 492 [C20H26ClN9O4 + H]+.
실시예 10
N-[4-(4-시아노메톡시페닐)부틸]-N'-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)구아니딘(PSA 16208)의 합성
Figure 112006011873291-PCT00081
[4-(4-시아노메톡시페닐)부틸]카밤산 tert-부틸 에스테르(40)
무수 DMF(8 mL) 중의 [4-(4-하이드록시페닐)부틸]카밤산 tert-부틸 에스테르 31(0.365 g, 1.37 mmol)과 Cs2CO3(0.672 g, 2.06 mmol)의 혼합물을 65℃에서 30분간 가열하였다. 이어서, 아이오도아세토니트릴(0.276 g, 1.651 mmol)을 혼합물에 한번에 가하였다. 혼합물을 65℃에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 여액을 물과 디클로로메탄(각각 50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리해 내고, 염수(3 x 50 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2S04 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔사를 디에틸 에테르/디클로로메탄(6:94, v/v)의 혼합물을 용출제로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적 산물 40(0.109 g, 38% 수율)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ1.43 (s, 9H), 1.57 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 3.15 (m, 2H), 4.49 (br, 1H), 4.75 (s, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.13 (d, 2H).
[4-(4-아미노부틸)페녹시]아세토니트릴(41)
화합물 40(0.105 g, 0.345 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(2 mL)을 한번에 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축 건조시켰다. 조 잔사를 추가 정제 없이 직접 사용하였다. lH NMR (300 MHz, CD30D): δ1.60-1.75 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 4.38 (s, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.20 (d, 2H). m/z (APCI): 205 [Cl2Hl6N20 + H]+.
N-[4-(4-시아노메톡시페닐)부틸]-N'-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)구아니딘(42, PSA 16208).
무수 에탄올 중의 화합물 41(0.070 g, 0.345 mmol)과 Hunig 염기(0.3 mL, 1.72 mmol)의 혼합물을 65℃에서 20분간 가열하였다. 이 용액에 1-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)-2-메틸이소티오우레아 하이드리오다이드(0.148 g, 0.379 mmol)를 한번에 가하였다. 추가로 2시간 동안 계속 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 크로마토그래피하고 메탄올/디클로로메탄/농 수산화 암모늄(10/1/89, v/v)을 용출제로 하여 예비 TLC로 추가 정제하여 목적 산물 42(0.031 g, 22%)를 황색 고체로서 수득하였다. mp 129-132℃. 1H NMR (300 MHz, CD30D): δ1.72 (m, 4H), 2.68 (t, 2H), 3.32 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.22 (d, 2H); m/z (APCI): 417 [Cl8H21ClN802 + H]+.
실시예 11
N-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)-N'-(4-{4-[3-(2,3-디하이드록시프로폭시)-2-하이드록시프로폭시]페닐}부틸)구아니딘(PSA 15143)의 합성
Figure 112006011873291-PCT00082
(4-{4-[3-(2,3-디하이드록시프로폭시)-2-하이드록시프로폭시]페닐}부틸)카밤산 벤질 에스테르(43)
화합물 1(2.0 g, 6.68 mmol), 트리에틸아민(0.093 mL, 0.668 mmol) 및 무수 에탄올(2.2 mL)를 함유하는 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 옥시라닐메탄올(0.5 mL, 6.68 mmol)을 총 4시간 동안 매시간 마다 가하였다(첨가된 옥시라닐메탄올의 총량은 2.0 ml, 26.72 mmol). 반응물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 메탄올/디클로로메탄(3:97, v/v)의 혼합물을 용출제로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 168 mg(4.6% 수율)의 목적 산물 43을 수득하였다. m/z (APCI): 448 [C24H33NO7 + H]+.
3-{3-[4-(4-아미노부틸페녹시]-2-하이드록시프로폭시}프로판-1,2-디올(44)
에탄올(1.5 mL)에 화합물 43(0.15 g, 0.34 mmol)을 함유하는 용액을 촉매(0.15 g, 10% Pd/C, 50% wet) 첨가 전후에 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 45분간 수소화 분위기하에 두었다. 촉매를 규조토를 통해 진공 여과하고 에탄올(3 x 2 mL)로 세척하였다. 병합된 여액을 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올/디클로로메탄/농 암모늄(25/2.5/73.5, v/v)을 용출제로 하여 실리카 겔 상에 크로마토그래피하여 목적 산물 44(0.053 g, 51% 수율)를 무색 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD30D) : δ1.52 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.61 (m, 10H), 6.85 (d, 2H), 7.09 (d, 2H). m/z (APCI): 314 [Cl6H27NO5 + H]+.
N-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)-N'-(4-{4-[3-(2,3-디하이드록시프로폭시)-2-하이드록시프로폭시]페닐}부틸)구아니딘(45, PSA 15143)
화합물 44(50 mg, 0.159 mmol)를 무수 에탄올(0.5 mL)과 트리에틸아민(0.076 mL, 0.541 mmol)의 혼합물에 65℃에서 15분에 걸쳐 용해시켰다. 이 용액에 1-(3, 5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐)-2-메틸이소티오우레아 하이드리오다이드(74 mg, 0.191 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 추가로 50분간 교반하고, 주위 온도로 냉각시킨 다음, 후속하여 진공 농축시켰다. 잔사를 메탄올/디클 로로메탄/농 수산화 암모늄(10/1/40, v/v)을 용출제로 하여 실리카 겔 상에 크로마토그래피하여 목적 산물 45(53 mg, 36% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. mp 73-82℃(분해). lH NMR (300 MHz, CD30D) : δ1.70 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.65 (m, 7H), 3.98 (m, 3H), 6.86 (d, 2H), 7.08 (d, 2H). m/z (APCI): 526 [C22H32ClN706 + H]+.
실시예 12
전술한 절차를 이용하여, 하기의 캡핑된 피라지노일구아니딘을 제조하였다.
Figure 112006011873291-PCT00083
시험 결과/참조
설명 황색 고체
확인: 300 MHz 1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6) 일치
융점 108-110℃
HPLC 분석 96.5%(면적%), Polarity dC18 칼럼, 검출기@220 nm
기타 시험: ESI 질량 스펙트럼 m/z 527[C21H31ClN8O4S + H]+
실시예 13
전술한 절차를 이용하여, 하기의 캡핑된 피라지노일구아니딘을 제조하였다.
Figure 112006011873291-PCT00084
시험 결과/참조
설명 황색 고체
확인: 300 MHz 1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6) 일치
융점 153-155℃
HPLC 분석 96.3%(면적%), Polarity dC18 칼럼, 검출기@220 nm
기타 시험: ESI 질량 스펙트럼 m/z 465[C19H25ClN8O2S + H]+
실시예 14
전술한 절차를 이용하여, 하기의 캡핑된 피라지노일구아니딘을 제조하였다.
Figure 112006011873291-PCT00085
시험 결과/참조
설명 황색 고체
확인: 500 MHz 1H NMR 스펙트럼(CD3OD) 일치
융점 115-116℃
HPLC 분석 97.1%(면적%), Polarity dC18 칼럼, 검출기@220 nm
기타 시험: ESI 질량 스펙트럼 m/z 639[C30H35ClN8O6 + H]+
실시예 15
전술한 절차를 이용하여, 하기의 캡핑된 피라지노일구아니딘을 제조하였다.
Figure 112006011873291-PCT00086
시험 결과/참조
설명 황색 고체
확인: 300 MHz 1H NMR 스펙트럼(CD3OD) 일치
융점 190-192℃
HPLC 분석 97.9%(면적%), Polarity dC18 칼럼, 검출기@220 nm
기타 시험: ESI 질량 스펙트럼 m/z 476[C20H26ClN9O3 + H]+
실시예 16
전술한 절차를 이용하여, 하기의 캡핑된 피라지노일구아니딘을 제조하였다.
Figure 112006011873291-PCT00087
시험 결과/참조
설명 황색 고체
확인: 300 MHz 1H NMR 스펙트럼(CD3OD) 일치
융점 124-126℃
HPLC 분석 95.2%(면적%), Polarity dC18 칼럼, 검출기@220 nm
기타 시험: ESI 질량 스펙트럼 m/z 441[C16H21ClN8O3S + H]+
실시예 17
전술한 절차를 이용하여, 하기의 캡핑된 피라지노일구아니딘을 제조하였다.
Figure 112006011873291-PCT00088
시험 결과/참조
설명 황색 고체
확인: 500 MHz 1H NMR 스펙트럼(CD3OD) 일치
융점 189℃
HPLC 분석 95.0%(면적%), Polarity dC18 칼럼, 검출기@220 nm
기타 시험: ESI 질량 스펙트럼 m/z 503[C21H27ClN10O3 + H]+
실시예 18
전술한 절차를 이용하여, 하기의 캡핑된 피라지노일구아니딘을 제조하였다.
Figure 112006011873291-PCT00089
시험 결과/참조
설명 담황색 고체
확인: 300 MHz 1H NMR 스펙트럼(CD3OD) 일치
융점 195-197℃
HPLC 분석 97.4%(면적%), Polarity dC18 칼럼, 검출기@220 nm
기타 시험: ESI 질량 스펙트럼 m/z 477[C20H25ClN8O4 + H]+
실시예 19
전술한 절차를 이용하여, 하기의 캡핑된 피라지노일구아니딘을 제조하였다.
Figure 112006011873291-PCT00090
시험 결과/참조
설명 황색 고체
확인: 300 MHz 1H NMR 스펙트럼(CD3OD) 일치
융점 210-212℃
HPLC 분석 95.5%(면적%), Polarity dC18 칼럼, 검출기@220 nm
기타 시험: ESI 질량 스펙트럼 m/z 486[C22H28ClN9O2 + H]+
실시예 20
전술한 절차를 이용하여, 하기의 캡핑된 피라지노일구아니딘을 제조하였다.
Figure 112006011873291-PCT00091
시험 결과/참조
설명 황색 고체
확인: 300 MHz 1H NMR 스펙트럼(CD3OD) 일치
선광성 [α]25 D-7.8°(c0.46, 메탄올)
융점 178-180℃
HPLC 분석 97.0%(면적%), Polarity dC18 칼럼, 검출기@220 nm
기타 시험: ESI 질량 스펙트럼 m/z 490[C21H28ClN9O3 + H]+
실시예 21
전술한 절차를 이용하여, 하기의 캡핑된 피라지노일구아니딘을 제조하였다.
Figure 112006011873291-PCT00092
시험 결과/참조
설명 황색 고체
확인: 300 MHz 1H NMR 스펙트럼(CD3OD) 일치
선광성 [α]25 D +0.5°(c0.35, 메탄올)
융점 215℃ 분해
HPLC 분석 96.1%(면적%), Polarity dC18 칼럼, 검출기@220 nm
기타 시험: ESI 질량 스펙트럼 m/z 462[C20H28ClN9O2 + H]+
실시예 22
전술한 절차를 이용하여, 하기의 캡핑된 피라지노일구아니딘을 제조하였다.
Figure 112006011873291-PCT00093
시험 결과/참조
설명 황색 고체
확인: 300 MHz 1H NMR 스펙트럼(CD3OD) 일치
선광성 [α]25 D +4.1°(c0.30, 메탄올)
융점 230℃ 분해
HPLC 분석 95.3%(면적%), Polarity dC18 칼럼, 검출기@220 nm
기타 시험: ESI 질량 스펙트럼 m/z 463[C20H27ClN8O3 + H]+
실시예 23
선택된 캡핑된 피라지노일구아니딘의 나트륨 채널 차단 활성
Figure 112006011873291-PCT00094
**동일 시행에서 PSA 4022로부터 EC50을 이용한 PSA 4022=100에 대한 상대 효능
방법
동물의 준비: 성체 암양(체중 25 내지 35 kg)을 개조된 쇼핑 카트에 맞춘 특수 마구에 똑바로 세워 속박하였다. 동물의 두부를 부동화시키고 2% 리도카인으로 비도를 국소 마취하였다. 이어서, 동물에 내경 7.5 mm의 기관내 튜브(ETT)를 코를 통해 삽관하였다. ETT의 커프(cuff)를 성대 바로 아래에 배치한 다음 이의 위치를 가요성 기관지경으로 확인하였다. 삽관 후, 동물을 점액섬모 청소능의 측정 개시에 앞서 대략 20분간 안정을 유지하게 하였다.
방사성(radio)-에어로졸의 투여: 99 mTc-인간 혈청 알부민(3.1 mg/ml; 대략 20 mCi 함유)의 에어로졸을 중간 공기 역학적 직경이 3.6 ㎛인 소적을 생성하는 Raindrop Nebulizer를 사용하여 발생시켰다. 분무기를 솔레노이드 밸브와 압축 공기(20 psi) 공급원으로 이루어진 선량측정 시스템에 연결하였다. 분무기의 아웃풋을 일단이 기관내 튜브에 연결되고 타단이 피스톤 호흡기에 연결된 플라스틱 T 커넥터 쪽으로 지향시켰다. 시스템을 호흡기의 흡기 사이클 개시시에 1초 동안 작동시켰다. 호흡기를 500 mL의 일호흡량, 1:1의 흡기:호기 비, 및 분당 20회 호흡률로 세팅하여 중앙 기도 침착을 최대화하였다. 양은 5분간 방사성 동위원소-표지 에어로졸을 호흡하여 들이마셨다. 감마선 카메라를 사용하여 기도로부터 99 mTc-인간 혈청 알부민의 제거를 측정하였다. 카메라를 동물의 등 위에, 이미지 시야가 동물의 척수에 수직이 되도록, 카트에 지지된 자연스럽게 똑바로 선 자세에서 양에 의해 위치시켰다. 감마선 카메라 아래에 적당히 정렬하도록 보장하기 위하여 양에 외부적인 방사성 동위원소 표지-마커를 배치하였다. 모든 이미지를 감마선 카메라와 일체화된 컴퓨터에 저장하였다. 해당 영역을 양의 우측 폐에 상응하는 이미지에 대해 추적하고 카운트를 기록하였다. 카운트를 감쇠에 대해 보정하고 초기 베이스라인 이미지에 존재하는 방사능의 %로 표현하였다. 좌측 폐는 이의 아웃 라인이 위에 포개어지고 카운트가 동화되어 방사성 동위원소-표지 점액으로서 위로 들어갈 수 있기 때문에 분석에서 배제시켰다.
처리 프로토콜(t-제로에서의 활성 평가): 래디오-에어로졸 투여 직후 베이스라인 침착 이미지를 수득하였다. 제로 시에서, 베이스라인 이미지를 획득한 후, 비히클 대조군(증류수), 양성 대조군(아밀로라이드), 또는 실험 화합물을 Pari LC JetPlus 분무기를 사용하여 4 ml 용적으로부터 자유-호흡하는 동물에 분무주입 하였다. 분무기를 분당 8 리터의 유량으로 압축 공기에 의해 구동시켰다. 용액 전달 시간은 10 내지 12분이었다. ETT로부터 과량의 방사성 추적자의 흡인에 의해 유발되는 카운트의 가(false) 상승을 방지하기 위하여 총 용량 전달 직후 동물에서 관을 제거하였다. 총 8시간의 관찰 기간 동안 투약 후 처음 2시간 동안은 15분 간격으로 및 투약 후 다음 6시간 동안은 매 시간마다 폐의 연속 이미지를 수득하였다. 적어도 7일간의 장 세척기간으로 상이한 실험 제제로 수행하는 투약 세션과 분리하였다.
처리 프로토콜(t-4시간에서의 활성 평가): 표준 프로토콜을 다음과 같이 변 형하여, 비히클 대조군(증류수), 양성 대조군 화합물(아밀로라이드 또는 벤자밀), 또는 연구 중인 제제에 단일 노출 후 반응의 지속성을 평가하였다. 제로시에서, 비히클 대조군(증류수), 양성 대조군 화합물(아밀로라이드), 또는 연구 중인 화합물을 Pari LC JetPlus 분무기를 사용하여 4 ml 용적으로부터 자유-호흡하는 동물에 분무주입 하였다. 분무기를 분당 8 리터의 유량으로 압축 공기에 의해 구동시켰다. 용액 전달 시간은 10 내지 12분이었다. 동물을 4시간 동안 특수 마구에 똑바로 선 자세로 구속시켰다. 4시간 기간의 말미에, 동물에 단일 용량의 분무주입된 99mTc-인간 혈청 알부민(3.1 mg/ml; 대략 20 mCi 함유)을 Raindrop Nebulizer로부터 투여하였다. 방사성 추적자의 총 용량 전달 직후 동물에서 관을 제거하였다. 방사성-에어로졸 투여 직후 베이스라인 침착 이미지를 수득하였다. 총 4시간의 관찰 기간 동안 방사성 추적자의 투여 후 처음 2시간(이는 약물 투여 후 4시간 내지 6시간을 나타냄) 동안은 15분 간격으로 및 투약 후 다음 2시간 동안은 매 시간마다 폐의 연속 이미지를 수득하였다. 적어도 7일간의 장 세척기간으로 상이한 실험 제제로 수행하는 투약 세션과 분리하였다.
통계: 데이터는 윈도우, 버전 5용 SYSTAT을 사용하여 분석하였다. 데이터는반복이 있는 이원 배치 분산 분석(two-way repeated ANOVA)을 사용하여 분석한 다음, 특정 쌍 간의 차이를 확인하기 위하여 페어드 t-테스트를 하였다. P가 0.05 이하일 때 유의성이 인정되었다. 평균 MCC 곡선에 대한 기울기 값(t-제로 평가에 서 투약 후 초기 45분 동안 수집된 데이터로부터 계산)은 신속한 제거기(clearance phase) 동안 초기 속도의 차이를 평가하기 위하여 직선 최소 제곱 회귀분석을 이용하여 계산하였다.
자명하게, 상기의 교시내용에 비추어 볼 때 본 발명의 다양한 수정과 변형이 가능하다. 따라서, 첨부 특허청구범위의 범주 내에서, 본 발명은 본원에 구체적으로 기재된 것과 달리 수행될 수도 있음을 이해하여야 한다.

Claims (114)

  1. 화학식 I로 표시되는 화합물(이의 모든 에난티오머, 부분입체이성체, 및 라세미 혼합물 포함), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112006011873291-PCT00095
    상기식에서,
    X는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 저급 알킬-티오, 페닐-저급 알킬-티오, 저급 알킬-설포닐, 또는 페닐-저급 알킬-설포닐이고;
    Y는 수소, 하이드록실, 머캅토, 저급 알콕시, 저급 알킬-티오, 할로겐, 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 단핵성 아릴, 또는 -N(R2)2이며;
    Rl은 수소 또는 저급 알킬이며;
    각각의 R2은 독립적으로 -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10, - (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-Zg-R7, -(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH20R8, -(CH2)n-C02R7, 또는
    Figure 112006011873291-PCT00096
    이며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 화학식 A로 표시되는 그룹, 저급 알킬, 하이드록시 저급 알킬, 페닐, 페닐-저급 알킬, (할로페닐)-저급 알킬, 저급-(알킬페닐알킬), 저급(알콕시페닐)-저급 알킬, 나프틸-저급 알킬, 또는 피리딜-저급 알킬이며, 단 R3와 R4 중 적어도 하나는 화학식 A로 표시되는 그룹이며:
    Figure 112006011873291-PCT00097
    여기에서,
    각각의 RL은 독립적으로 -R7-, -(CH2)n-OR8, -0-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH20R8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코스,
    Figure 112006011873291-PCT00098
    또는
    Figure 112006011873291-PCT00099
    이며;
    각각의 o는 독립적으로 0 내지 10의 정수이며;
    각각의 p는 0 내지 10의 정수이며;
    단, 각각의 인접 쇄에서 o와 p의 합은 1 내지 10이며;
    각각의 x는 독립적으로 O, NR10, C(=O), CHOH, C(=N-R10), CHNR7R10이거나, 또는 단일 결합을 나타내며;
    각각의 R5는 독립적으로 Link-(CH2)n-CAP, Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP, Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP, Link-(CH2)n-(Z)g-CAP, Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP, Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, Link-(CH2)n- (CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP, Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP, Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, Link-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAP, Link-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-C(=O)NR10R10, Link-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-CAP, Link-(CH2)m-C(=O)NR11R11, Link-(CH2)m-C(=O)NR12R12, Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP, Link-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP이며;
    각각의 Link는 독립적으로 -O-, -(CH2)n-, -O(CH2)m-, -NR13-C(=O)-NR13, -NR13-C(=O)-(CH2)m-, -C(=O)NR13-(CH2)m, -(CH2)n-Zg-(CH2)n, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR7-, -SO2NR10-, 또는 -Het-이며;
    각각의 CAP는 독립적으로 티아졸리딘디온, 옥사졸리딘디온, 헤테로아릴-C (=O)NR13R13, 헤테로아릴-W, -CN, -O-C(=S)NR13R13, -ZgR13, -CR10(ZgR13)(ZgR13), -C(=O)OAr, -C(=O)NR13Ar, 이미다졸린, 테트라졸, 테트라졸 아미드, -SO2NHR13, -SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13, 사이클릭 당 또는 올리고사카라이드, 사이클릭 아미노 당 또는 올리고사카라이드,
    Figure 112006011873291-PCT00100
    , 또는
    Figure 112006011873291-PCT00101
    이며;
    각각의 Ar은 독립적으로 페닐, 치환된 페닐(여기에서, 치환된 페닐의 치환체는 OH, OCH3, NR13R13, Cl, F, 및 CH3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이다) 또는 헤테로아릴이며;
    각각의 W는 독립적으로 티아졸리딘디온, 옥사졸리딘디온, 헤테로아릴-C(=O) NR13R13, -CN, -O-C(=S)NR13R13, -ZgR13, -CR10(ZgR13)(ZgR13), -C(=O)OAr, -C(=O)NR13Ar, 이미다졸린, 테트라졸, 테트라졸 아미드, -SO2NHR13,-S02NH-C(R13R13)-(Z)g-R13, 사이클릭 당 또는 올리고사카라이드, 사이클릭 아미노 당 또는 올리고사카라이드,
    Figure 112006011873291-PCT00102
    , 또는
    Figure 112006011873291-PCT00103
    이며;
    각각의 R6는 독립적으로 -R7, -OR7, -OR11, -N(R7)2, -(CH2)m-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O- (CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코스,
    Figure 112006011873291-PCT00104
    , 또는
    Figure 112006011873291-PCT00105
    이며;
    여기에서, 두 R6는 -OR11이고, 페닐 환 상에서 서로 인접하여 위치되며, 두 R6의 알킬 부분은 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있으며;
    각각의 R7은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 또는 -CH2 (CHOR)8 m-R10이며;
    각각의 R8은 독립적으로 수소, 저급 알킬, -C(=O)-Rll, 글루쿠로나이드, 2-테 트라하이드로피라닐, 또는
    Figure 112006011873291-PCT00106
    이며;
    각각의 R9은 독립적으로 -CO2R13, -CON(R13)2, -SO2CH2R13, 또는 -C(=O)R13이며;
    각각의 R10은 독립적으로 -H, -S02CH3, -C02R13, -C(=O)NR13R13, -C(=O)R13, 또는 -(CH2)m-(CHOH)n-CH20H이며;
    각각의 Z는 독립적으로 CHOH, -C(=O), -(CH2)n-, -CHNR13R13, C=NR13, 또는 N-R13이며;
    각각의 Rll은 독립적으로 저급 알킬이며;
    각각의 R12는 독립적으로 -SO2CH3, -CO2R13, -C(=O)NR13R13, -C(=O)R13, 또는 -CH2-(CHOH)n-CH20H이며;
    각각의 R13은 독립적으로 수소, R7, R10, -(CH2)m-NR13R13,
    Figure 112006011873291-PCT00107
    -(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR13R13, -(CH2)m-NR10R10 ,
    Figure 112006011873291-PCT00108
    Figure 112006011873291-PCT00109
    또는
    Figure 112006011873291-PCT00110
    이며;
    단, NR13R13은 자체 결합하여 다음 중 하나를 포함하는 환을 형성할 수 있으며:
    Figure 112006011873291-PCT00111
    각각의 Het는 독립적으로 -NR13, -S-, -SO-, 또는 -SO2-; -O-, -SO2NR13-, -NHSO2-, -NR13CO-, 또는 -CONR13-이며;
    각각의 g는 독립적으로 1 내지 6의 정수이며;
    각각의 m은 독립적으로 1 내지 7의 정수이며;
    각각의 n은 독립적으로 0 내지 7의 정수이며;
    각각의 Q는 독립적으로 C-R5, C-R6, 또는 질소 원자이며, 여기에서 환 중의 많게는 3개의 Q는 질소 원자이며;
    각각의 V는 독립적으로 -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)m-NR7R7, -(CH2)m-
    Figure 112006011873291-PCT00112
    , -(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10, -(CH2)n-NR10R10, -(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7,
    Figure 112006011873291-PCT00113
    이며, 단 V가 질소 원자에 직접 부착될 경우, V는 또한 독립적으로 R7, R10, 또는 (Rll)2일 수 있으며;
    단, 임의의 두 -CH20R8 그룹이 서로에 대해 1,2- 또는 1,3-으로 위치될 때, R8 그룹은 함께 결합하여 사이클릭 일치환 또는 이치환된 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란을 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, Y는 -NH2인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R2는 수소인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R1는 수소인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, X는 염소인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R3는 수소인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, 각각의 RL는 수소인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, o는 4인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, p는 0인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, x는 단일 결합을 나타내는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, 각각의 R6는 수소인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, 많게는 하나의 Q는 질소 원자인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, Q는 질소 원자가 아닌 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, R5는 Link-(CH2)n-CAP인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, Link는 -O-이고 CAP는 티아졸리딘디온인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112006011873291-PCT00114
  17. 제 14 항에 있어서, Link는 -O-이고 CAP는 테트라졸인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112006011873291-PCT00115
  19. 제 14 항에 있어서, Link는 -O-이고 CAP는 N,N-디메틸 설폰아미드인 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112006011873291-PCT00116
  21. 제 19 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112006011873291-PCT00117
  22. 제 14 항에 있어서, Link는 -O-이고 CAP는 설폰아미드인 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112006011873291-PCT00118
  24. 제 14 항에 있어서, Link는 -O-이고 CAP는 옥사졸리딘디온인 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112006011873291-PCT00119
  26. 제 14 항에 있어서, Link는 -O-이고 CAP는 -C(=O)N-R10Ar인 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112006011873291-PCT00120
  28. 제 27 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112006011873291-PCT00121
  29. 제 27 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112006011873291-PCT00122
  30. 제 27 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112006011873291-PCT00123
  31. 제 27 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112006011873291-PCT00124
  32. 제 27 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112006011873291-PCT00125
  33. 제 27 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112006011873291-PCT00126
  34. 제 14 항에 있어서, Link는 -O-이고 CAP는 이미다졸인 화합물.
  35. 제 34 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112006011873291-PCT00127
  36. 제 14 항에 있어서, Link는 -O-이고 CAP는 시아노인 화합물.
  37. 제 36 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112006011873291-PCT00128
  38. 제 14 항에 있어서, CAP는 -SO2NH-CR7R10-Zg-R7인 화합물.
  39. 제 38 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112006011873291-PCT00129
  40. 제 13 항에 있어서, R5는 Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP인 화합물.
  41. 제 13 항에 있어서, R5는 Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP인 화합물.
  42. 제 13 항에 있어서, R5는 Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP인 화합물.
  43. 제 13 항에 있어서, R5는 Link-(CH2)n-(Z)g-CAP인 화합물.
  44. 제 13 항에 있어서, R5는 Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP인 화합물.
  45. 제 44 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112006011873291-PCT00130
  46. 제 44 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112006011873291-PCT00131
  47. 제 13 항에 있어서, R5는 Link-(CH2)n-NR1O-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP인 화합물.
  48. 제 13 항에 있어서, R5는 Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR10-(Z)g-CAP인 화합물.
  49. 제 13 항에 있어서, R5는 Link-(CH2)nNR10-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-CAP인 화합물.
  50. 제 13 항에 있어서, R5는 Link-(CH2)m(Z)g-(CH2)m-CAP인 화합물.
  51. 제 13 항에 있어서, R5는 Link-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAP인 화합물.
  52. 제 13 항에 있어서, R5는 Link-(CH2)m-C(=O)NR10-(CH2)m-C(=O)NR10R10인 화합물.
  53. 제 13 항에 있어서, R5는 Link-(CH2)m-C(=O)NR10-(CH2)m-CAP인 화합물.
  54. 제 13 항에 있어서, R5는 Link-(CH2)m-C(=O)NR11R11인 화합물.
  55. 제 13 항에 있어서, R5는 Link-(CH2)m-C(=O)NR12R12인 화합물.
  56. 제 13 항에 있어서, R5는 Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP인 화합물.
  57. 제 1 항에 있어서, R5는 Link-(CH2)n-CAP인 화합물.
  58. 제 1 항에 있어서, R5는 Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP인 화합물.
  59. 제 1 항에 있어서, R5는 Link-(CH2CH20)m-CH2-CAP인 화합물.
  60. 제 1 항에 있어서, R5는 Link-(CH2CH20)m-CH2CH2-CAP인 화합물.
  61. 제 1 항에 있어서, R5는 Link-(CH2)n-(Z)g-CAP인 화합물.
  62. 제 1 항에 있어서, R5는 Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP인 화합물.
  63. 제 1 항에 있어서, R5는 Link-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP인 화합물.
  64. 제 1 항에 있어서, R5는 Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR10-(Z)g-CAP인 화합물.
  65. 제 1 항에 있어서, R5는 Link-(CH2)nNR10-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-CAP인 화합물.
  66. 제 1 항에 있어서, R5는 Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP 화합물.
  67. 제 1 항에 있어서, R5는 Link-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAP인 화합물.
  68. 제 1 항에 있어서, R5는 Link-(CH2)m-C(=O)NR10-(CH2)m-C(=O)NR10R10인 화합물.
  69. 제 1 항에 있어서, R5는 Link-(CH2)m-C(=O)NR10-(CH2)m-CAP인 화합물.
  70. 제 1 항에 있어서, R5는 Link-(CH2)m-C(=O)NR11Rll인 화합물.
  71. 제 1 항에 있어서, R5는 Link-(CH2)m-C(=O)NR12R12인 화합물.
  72. 제 1 항에 있어서, R5는 Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP인 화합물.
  73. 제 1 항에 있어서, x는 단일 결합인 화합물.
  74. 제 1 항에 있어서, 헤테로아릴은 피리딜, 피라질, 티나질, 푸릴, 퍼푸릴, 티에닐, 테트라질, 티아졸리딘디오닐 및 이미다조일, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 퀴놀릴, 인돌릴, 아데닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리다질, 피리미딜, 피라질, 1,2,3-트라아질, 1,2,4-트리아질, 1,3,5-트리아질, 시놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴 또는 프테르딜인 화합물.
  75. 제 1 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염의 형태인 화합물.
  76. 제 1 항에 따른 화합물; 및 P2Y2 억제제를 포함하는 조성물.
  77. 제 1 항에 따른 화합물; 및 기관지확장제를 포함하는 조성물.
  78. 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  79. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 대상의 점막 표면에 투여함을 포함하는, 점막 표면의 수화 촉진 방법.
  80. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 점막 방어 기구의 복구를 요하는 대상의 점막 표면에 국소 투여함을 포함하는, 점막 방어기구의 복구 방법.
  81. 나트륨 채널을 유효량의 제 1 항에 따른 화합물과 접촉시킴을 포함하는, 나트륨 채널의 차단 방법.
  82. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 만성 기관지염의 치료 방법.
  83. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 낭포성 섬유증의 치료 방법.
  84. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 부비강염의 치료 방법.
  85. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상의 질관에 투여함을 포함하는, 질 건조증의 치료 방법.
  86. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상의 눈에 투여함을 포함하는, 안구 건조의 치료 방법.
  87. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 대상의 눈에 투여함을 포함하는, 안구의 수화 촉진 방법.
  88. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 대상의 눈에 투여함을 포함하는, 각막의 수화 촉진 방법.
  89. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 대상의 점막 표면에 투여함을 포함하는, 점막 표면에서의 점액 제거 촉진 방법.
  90. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 쇼그렌(Sjogrens)병의 치료 방법.
  91. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 말초성 장 폐색 증후군의 치료 방법.
  92. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상의 피부에 투여함을 포함하는, 건조 피부의 치료 방법.
  93. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 식도염의 치료 방법.
  94. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상의 구강에 투여함을 포함하는, 건조 구강(구내건조증)의 치료 방법.
  95. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상의 비도에 투여함을 포함하는, 코의 탈수 치료 방법.
  96. 제 95 항에 있어서, 코의 탈수는 건조 산소를 대상에 투여함으로써 유발되는 방법.
  97. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 환기 장치상에서 대상에 투여함을 포함하는, 환기 장치-유발 폐렴의 예방 방법.
  98. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 천식의 치료 방법.
  99. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 원발성 섬모운동 이상증의 치료 방법.
  100. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 중이염의 치료 방법.
  101. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 객담 유도를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 진단용 객담의 유도 방법.
  102. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 만성 폐색성 폐질환의 치료 방법.
  103. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 기종의 치료 방법.
  104. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 폐렴의 치료 방법.
  105. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하 는, 변비의 치료 방법.
  106. 제 105 항에 있어서, 화합물은 경구 투여되거나 좌약 또는 관장을 통해 투여되는 방법.
  107. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 만성 게실염의 치료 방법.
  108. 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 비부비동염의 치료 방법.
  109. 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 고혈압의 치료 방법.
  110. 제 1 항에 따른 화합물을 혈압 강하를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 혈압 강하 방법.
  111. 제 1 항에 따른 화합물을 치료를 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 부종의 치료 방법.
  112. 제 1 항에 따른 화합물을 이뇨 촉진을 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 이뇨 촉진 방법.
  113. 제 1 항에 따른 화합물을 나트륨 이뇨 촉진을 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 나트륨 이뇨 촉진 방법.
  114. 제 1 항에 따른 화합물을 염분 배설 촉진을 요하는 대상에 투여함을 포함하는, 염분 배설 촉진 방법.
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