KR20070009934A - 염산 파록세틴 서방정 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 염산 파록세틴 서방정 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 염산 파록세틴 서방정은 염산 파록세틴을 약 12시간 동안 0차 속도에 가깝게 방출할 수 있으며 초기 약물 방출량이 적어 부작용이 적다. 또한 본 발명의 제조방법은 간단하고 경제적이며 함량편차가 적은 염산 파록세틴 서방정을 제조할 수 있다.
염산 파록세틴, 서방정
Description
도 1은 시간에 따른 염산 파록세틴 서방정의 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
본 발명은 염산 파록세틴 서방정 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
염산 파록세틴은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(specific serotonin reuptake inhibitor, SSRI)로 우울증 및/또는 불안장애의 치료에 사용되는 약물이다.
염산 파록세틴과 같은 SSRI 계통의 우울증 및/또는 불안장애 치료제는 오심, 졸음, 피로 등과 같은 치료 초기의 이상반응으로 인해 약물복용이 중단되는 경우가 많으며, 이는 증상이 호전될 때까지 충분한 투약기간이 권장되는 우울증의 치료방법을 고려하면 매우 바람직하지 못하다. 또 일반적 정신과 약물과 마찬가지로 투약을 갑자기 중단할 경우 현기증, 감각장애, 수면장애, 초조(불안), 구역, 발한 등과 같은 부작용이 생길 우려가 있기 때문에 일시적인 투약의 중단보다는 투약을 서서 히 중단하는 것이 바람직하다.
이러한 문제점 때문에 투약 후 일정한 패턴으로 약물을 서서히 방출하며 작용지속시간이 상대적으로 긴 서방형 제제(sustained-release formulation)가 우울증 및/또는 불안장애의 치료에 바람직하며, 시판되는 염산 파록세틴 서방정으로는 글락소 스미스클라인사의 팍실 CR정™(Paroxetine controlled-release tablet)이 있다.
그러나, 팍실 CR정™은 염산 파록세틴을 함유하는 활성층 및 지지체-플랫폼으로 구성된 서방성 이중층 정제로 그 제조방법이 복잡하고 대량생산을 위해서는 특별한 기계(이중층을 제조할 수 있는 타정기)가 필요하다는 단점이 있다.
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 염산 파록세틴의 초기 방출률이 낮고 약 12시간 동안 0차 속도에 가깝게 방출할 수 있는 염산 파록세틴 서방정을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 다른 기술적 과제는 간단하고 경제적이며 대량생산을 위해 특별한 기계가 필요하지 않은 염산 파록세틴 서방정의 제조방법을 제공하는 것이다.
전술한 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 염산 파록세틴, 고점도 고분자, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 고점도 고분자가 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트와 포비돈의 8:2(w/w) 혼합고분자 및 에틸셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도가 3,000 내지 5,600 cP (2wt% 수용액, 20℃)인 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 고점도 고분자가 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐아세테이트와 포비돈의 8:2(w/w) 혼합고분자의 혼합물인 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도가 80 내지 120 cP (2wt% 수용액, 20℃)인 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 약학적으로 허용가능한 부형제가 만니톨과 유당(lactose)의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정을 제공한다.
본 발명은 또한 서방정 총중량 대비 염산 파록세틴 6 내지 14 중량%; 고점도 고분자 6 내지 20 중량%; 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 20 내지 40 중량%; 및 약학적으로 허용가능한 부형제 30 내지 60 중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 고점도 고분자가 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트와 포비돈의 8:2(w/w) 혼합고분자 및 에틸셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 고점도 고분자가 서방정 총중량 대비 폴리비닐아세테이트와 포비돈의 8:2(w/w) 혼합고분자 4 내지 10 중량% 및 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2 내지 10 중량%으로 이루어진 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 약학적으로 허용가능한 부형제가 만니톨과 유당의 혼합물인 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정을 제공한다.
본 발명은 또한 (S1) 염산 파록세틴 및 만니톨을 혼합하는 단계; (S2) 저급 알코올에 폴리비닐아세테이트와 포비돈의 8:2(w/w) 혼합고분자 또는 에틸셀룰로오스를 용해시켜 결합액을 제조하는 단계; (S3) (S2)단계의 결합액과 (S1)단계의 혼합물을 이용하여 과립을 제조하는 단계; (S4) (S3)단계의 과립, 고점도 히드록시프로필셀룰로오스, 저점도 히드록시프로필셀룰로오스 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하여 타정하는 단계; 및 (S5) (S4)단계에서 제조된 정제를 장용코팅하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정의 제조방법을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 (S1)단계에 약학적으로 허용가능한 부형제, 폴리비닐아세테이트와 포비돈의 8:2(w/w) 혼합고분자 및 에틸셀룰로오스로 구 성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 추가로 혼합하는 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 염산 파록세틴 서방정 및 이의 제조방법에 대해 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명은 염산 파록세틴, 고점도 고분자, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정을 제공하며, 보다 바람직하게 본 발명은 상기 고점도 고분자가 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트와 포비돈의 8:2(w/w) 혼합고분자 및 에틸셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정을 제공한다.
본 발명에서 점도가 표시된 고분자의 점도는 해당 고분자로 2중량% 수용액을 제조하여 20℃에서 측정한 점도(cP)를 말하는 것으로 고분자의 특성상 일반적으로 3회 이상 측정하여 평균한 평균값을 말한다. 본 발명에서 말하는 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 점도가 3,000 내지 5,600 cP인 것이 바람직하며, 본 발명에서 말하는 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 점도가 80 내지 120 cP인 것이 바람직하다.
통상적으로 약물의 방출제어는 방출제어용 고분자를 첨가하여 이루어지며, 목적하는 방출속도를 맞추기 위하여 사용된 방출제어용 고분자의 양을 조절하는 것이 일반적이다. 그러나 동일한 처방(formulation)이 모든 약물에 공통적으로 적용되는 것은 아니며 약물의 물성(예를 들어, 용해도), 약물과 함께 첨가되는 부형제( 결합제, 충진제, 활택제 등), 제조방법 등에 따라 다른 방출패턴을 나타낼 수 있다는 것은 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다.
본 발명은 약물이 염산 파록세틴일 경우 발생하는 다음과 같은 놀라운 발견들에 기초한다.
첫째, 고점도 고분자(예를 들어, 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스) 또는 난용성 고분자(예를 들어, 에틸셀룰로오스)만을 이용하여 제조한 염산 파록세틴 서방정의 경우 약물방출 패턴이 포물선의 형태 즉, 방출속도가 시간의 경과에 따라 점점 느려지는 방출패턴을 나타내게 되며, 따라서, 염산 파록세틴의 방출을 제어하기 위해서 고점도 고분자 또는 난용성 고분자만을 이용하여서는 약 12시간 동안 0차 속도에 가깝게 약물을 방출하는 서방정을 제조하는 것이 불가능하다. 이는 오심, 졸음, 피로와 같은 초기 이상반응을 줄이기 위해 초기 약물방출 속도를 낮추는 것이 바람직하다는 우울증 치료를 고려하면 매우 바람직하지 못하다.
둘째, 저점도 고분자만을 이용하여 제조한 염산 파록세틴 서방정은 방출속도의 제어가 어려워 염산 파록세틴의 방출이 너무 빠르며, 용출편차가 상대적으로 매우 크다. 또한 저점도 고분자만을 이용하여 염산 파록세틴 서방정의 초기 용출속도를 바람직하게 조절할 경우 후반부 용출속도가 떨어져 최종 용출률이 감소하는 경향이 있을 수 있다. 또한 저점도 고분자만을 이용하여 염산 파록세틴 방출을 조절할 경우 필요한 저점도 고분자의 양이 너무 많아져 1정의 중량이 커지게 되고 결과적으로 제제의 취급성 및 상품성이 떨어진다.
셋째, 고점도 고분자와 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 적절히 혼합 하여 사용할 경우 약 12시간 동안 염산 파록세틴을 일정한 속도로 방출하는 서방정을 제조하는 것이 용이하다.
본 발명은 또한 상기 고점도 고분자가 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트와 포비돈의 8:2(w/w) 혼합고분자(예를 들어, Kollidon SR™, 바스프, 독일) 및 에틸셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정을 제공하며, 보다 바람직하게 본 발명은 상기 고점도 고분자가 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐아세테이트와 포비돈의 8:2(w/w) 혼합고분자의 혼합물인 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정을 제공한다. 고점도 고분자로 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐아세테이트와 포비돈의 8:2(w/w) 혼합고분자를 단독으로 사용하는 것보다 혼합하여 사용할 때 용출률을 조절하기가 훨씬 용이하였으며, 용출편차도 감소하였다.
보다 바람직하게, 본 발명은 또한 상기 약학적으로 허용가능한 부형제가 만니톨과 유당(lactose)의 혼합물인 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정을 제공한다. 염산 파록세틴은 수분에 불안정하므로 인습성이 거의 없고 함습량이 적은 만니톨을 충진제(filler)로 사용하여 염산 파록세틴 서방정의 안정성을 확보할 수 있다. 다만 충진제로 만니톨만을 사용할 경우 처방에 따라 타정시 스티킹(sticking)이 발생하는 빈도가 많았으며 이러한 문제점은 충진제로 만니톨과 유당의 혼합물을 사용함으로써 극복할 수 있었다. 또한 염산 파록세틴의 수분 불안정성을 고려하면 함수유당 보다는 무수유당이 더욱 바람직하며, 본 발명에서 말하는 유 당은 함수유당, 무수유당 또는 이들의 혼합물을 의미한다.
본 발명은 또한 서방정 총중량 대비 염산 파록세틴 6 내지 14 중량%; 고점도 고분자 6 내지 20 중량%; 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 20 내지 40 중량%; 및 약학적으로 허용가능한 부형제 30 내지 60 중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 고점도 고분자가 폴리비닐아세테이트와 포비돈의 8:2(w/w) 혼합고분자, 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정을 제공하며, 더욱 바람직하게, 본 발명은 상기 고점도 고분자가 서방정 총중량 대비 폴리비닐아세테이트와 포비돈의 8:2(w/w) 혼합고분자 4 내지 10 중량% 및 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2 내지 10 중량%으로 이루어진 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 부형제가 만니톨과 유당의 혼합물인 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정을 제공한다.
약물의 방출에 있어 동일한 성분을 가진 정제라고 하더라도 그 함량에 따라 방출속도가 달라지는데 특히 서방정의 경우에는 한 가지 성분의 함량이 달라지면 결과적으로 다른 성분들의 함량도 달라질 수밖에 없기 때문에 각 성분의 함량(비)가 약물의 방출속도에 미치는 영향은 매우 크다고 할 수 있다.
바람직한 약물방출 패턴은 우울증 및/또는 불안장애의 치료법에 달린 것으로 상기 함량비가 본 발명의 기본 사상을 제한하는 것은 아니나, 상기 성분 및 함량( 비)을 가질 경우 본 발명의 염산 파록세틴 서방정은 초기 염산 파록세틴 방출률이 낮고 약 12시간 동안 0차 속도에 가까운 약물방출 패턴을 보여 현재의 치료법에 따른 가장 바람직한 방출패턴을 보인다고 할 수 있다.
본 발명은 또한 (S1) 염산 파록세틴 및 만니톨을 혼합하는 단계; (S2) 저급 알코올에 폴리비닐아세테이트와 포비돈의 8:2(w/w) 혼합고분자 또는 에틸셀룰로오스를 용해시켜 결합액을 제조하는 단계; (S3) (S2)단계의 결합액과 (S1)단계의 혼합물을 이용하여 과립을 제조하는 단계; (S4) (S3)단계의 과립, 고점도 히드록시프로필셀룰로오스, 저점도 히드록시프로필셀룰로오스 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하여 타정하는 단계; 및 (S5) (S4)단계에서 제조된 정제를 장용코팅하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정의 제조방법을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 (S1)단계에 약학적으로 허용가능한 부형제, 폴리비닐아세테이트와 포비돈의 8:2(w/w) 혼합고분자 및 에틸셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 추가로 혼합하는 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정의 제조방법을 제공한다.
염산 파록세틴 원료는 약간의 비산성이 있으며 1정 중에 매우 적은 양이 함유되기 때문에 타정 등의 제조과정에서 함량편차가 생길 우려가 크다. 이러한 함량편차는 염산 파록세틴과 만니톨을 함께 과립으로 제조함으로써 상당 부분 해결할 수 있었다. 또한 과립제조의 용이성을 위하여 염산 파록세틴 및 만니톨 이외에 유당과 같은 약학적으로 허용가능한 충진제 및/또는 과립제조 후에 후혼합되는 방출 제어용 고분자 중 일부를 상기 과립 내에 포함시킬 수 있다. 이러한 방출제어용 고분자는 과립제조시 결합제(binder)로써 작용하는 것이며 과립의 결합력을 증가시켜 운반, 타정 등의 후속 공정을 용이하게 할 뿐만 아니라 염산 파록세틴과 다른 성분과의 결합성을 균일하게 유지하는 역할을 하여 용출속도 및 용출편차를 조절하는 역할을 할 것으로 생각된다.
또한 염산 파록세틴이 물에 불안정하므로 과립제조를 위한 용매로 저급 알코올을 사용하는 것이 바람직하며, 에탄올, 이소프로필알코올 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 서방정은 위에서는 방출되지 않고 소장에서 방출되도록 장용코팅될 수 있다. 이 경우 장용코팅막이 용해 또는 파괴되는 시간만큼 염산 파록세틴의 방출은 지연된다.
이하, 실시예 등을 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 하기 실시예들은 본 발명을 예시적으로 설명하기 위하여 제시되는 것으로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
<실시예 1~3 및 비교예 1~7의 제조>
하기 표 1에 기재된 성분과 함량으로 염산 파록세틴을 함유하는 서방정을 제조하였다.
실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1은 다음과 같이 제조하였다. 1번, 6번 및 7번 성분 전부와 2번 성분 중 약 2.2 g을 혼합하였다. 그 후 나머지 2번 성분을 에탄올 7.5 ㎖에 녹여 만든 결합액과 상기 혼합물을 이용하여 과립을 제조한 후 건조 감량(loss on drying)이 약 2.5%가 될 때까지 40℃에서 건조하고, 30메쉬 체(sieve)로 정립하였다. 그 후 정립물과 나머지 성분들을 잘 혼합한 후 타정기(KI-1300, 기산기계, 대한민국)로 1정의 무게가 약 150 ㎎이 되도록 타정하였다.
실시예 3은 다음과 같이 제조하였다. 1번, 6번 및 7번 성분을 혼합하였다. 그 후 2번 성분들을 에탄올 13 ㎖에 녹여 만든 결합액과 상기 혼합물을 이용하여 과립을 제조한 후 건조감량(loss on drying)이 약 2.5%가 될 때까지 40℃에서 건조하고, 30메쉬 체(sieve)로 정립하였다. 그 후 정립물과 나머지 성분들을 잘 혼합한 후 타정기(KI-1300, 기산기계, 대한민국)로 1정의 무게가 약 150 ㎎이 되도록 타정하였다.
비교예 2는 다음과 같이 제조하였다. 1번, 6번 및 7번 성분을 혼합하였다. 그 후 2번 성분을 에탄올 7.5 ㎖에 녹여 만든 결합액과 상기 혼합물을 이용하여 과립을 제조한 후 건조감량(loss on drying)이 약 2.5%가 될 때까지 40℃에서 건조하고, 30메쉬 체(sieve)로 정립하였다. 그 후 정립물과 나머지 성분들을 잘 혼합한 후 타정기(KI-1300, 기산기계, 대한민국)로 1정의 무게가 약 150 ㎎이 되도록 타정하였다.
비교예 3 및 비교예 5는 다음과 같이 제조하였다. 1번, 6번 및 7번 성분을 혼합한 후, 3번 성분 중 0.9 g을 에탄올 8 ㎖에 녹여 만든 결합액과 상기 혼합물을 이용하여 과립을 제조한 후 건조감량(loss on drying)이 약 2.5%가 될 때까지 40℃에서 건조하고, 30메쉬 체(sieve)로 정립하였다. 그 후 정립물과 나머지 성분들을 잘 혼합한 후 타정기(KI-1300, 기산기계, 대한민국)로 1정의 무게가 약 150 ㎎이 되도록 타정하였다.
비교예 4, 비교예 6 및 비교예 7은 다음과 같이 제조하였다. 1번, 6번 및 7번 성분을 혼합한 후, 2번 성분 0.7 g을 에탄올 7.5 ㎖에 녹여 만든 결합액과 상기 혼합물을 이용하여 과립을 제조한 후 건조감량(loss on drying)이 약 2.5%가 될 때까지 40℃에서 건조하고, 30메쉬 체(sieve)로 정립하였다. 그 후 정립물과 나머지 성분들을 잘 혼합한 후 타정기(KI-1300, 기산기계, 대한민국)로 1정의 무게가 약 150 ㎎이 되도록 타정하였다.
| 번호 | 성분 (단위: g) | 실시예 | 비교예 | ||||||||
| 1 | 2 | 3 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | ||
| 1 | 염산 파록세틴 | 4.3 | 4.3 | 4.3 | 4.3 | 4.3 | 4.3 | 4.3 | 4.3 | 4.3 | 4.3 |
| 2 | Kollidon SR™ | 3.2 | 3.5 | - | 3.2 | 0.9 | - | 6.0 | - | 7.5 | 10.5 |
| 2 | 에틸셀룰로오스 | - | - | 1.8 | - | - | - | - | - | - | - |
| 2 | TEC | - | - | 0.2 | - | - | - | - | - | - | - |
| 3 | HPMC 100 | 13.5 | 13.5 | 18.0 | 15.0 | 15.0 | 18.0 | - | 15.0 | - | - |
| 4 | HPMC 4,000 | 2.7 | 3.0 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 5 | Kollidon K-90F™ | - | - | - | - | - | - | 4.5 | - | 3.0 | - |
| 6 | 만니톨 | 9.0 | 9.0 | 9 | 9.0 | 9.0 | 9.0 | 9.0 | 9.0 | 9.0 | 9.0 |
| 7 | 유당 | 11.7 | 11.1 | 11.3 | 12.9 | 15.4 | 12.4 | 18.3 | 13.3 | 18.2 | 18.2 |
| 8 | Mg-stearate | 0.7 | 0.7 | 0.5 | 0.7 | 0.5 | 0.5 | 3.0 | 0.5 | 3.0 | 3.0 |
| 9 | 스테아린산 | - | - | - | - | - | - | 3.0 | - | - | |
| Kollidon SR™: 폴리비닐아세테이트와 포비돈의 8:2(w/w) 혼합고분자 TEC: 트리에틸사이트레이트 (가소제) HPMC 100: 히드록시프로필메틸셀룰로오스 100 cP HPMC 4,000: 히드록시프로필메틸셀룰로오스 4,000 cP Kollidon K-90F™: 포비돈(폴리비닐피롤리돈), 바스프, 독일 Mg-stearate: 마그네슘 스테아레이트 (활택제) | |||||||||||
<실시예 1~3 및 비교예 1~7의 용출평가>
실시예 1~3 및 비교예 1~7에서 제조한 샘플을 대한약전 용출실험법 중 패들법(100 rpm, 900 ㎖)에 따라 용출실험을 수행하였다. 용출매질로는 대한약전 붕해시험법 제2액(pH 6.8 완충액)을 사용하였으며, 대조군으로 팍실 CR정™(글락소 스미스클라임, 한국)을 사용하였다. 모두 6개의 샘플을 실험하여 그 평균값을 표 2 및 도 1에 나타내었으며, 1정 중 함유된 초기함량에 대비하여 용출매질로 용출된 염산 파록세틴의 양을 퍼센트(%)로 나타내었다.
| 시간 (hr) | 용출율(%) | ||||||||||
| 대조군 | 실시예 | 비교예 | |||||||||
| 1 | 2 | 3 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | ||
| 0.5 | 0.5 | 4.8 | 3.5 | 4.8 | 5.7 | 9.7 | 10.1 | 11.3 | 5.1 | 6.2 | 17.9 |
| 1 | 3.2 | 12.3 | 8.1 | 9.6 | 13.9 | 18.3 | 19.2 | 18.3 | 7.0 | 11.6 | 25.9 |
| 1.5 | 8.5 | 18.8 | 15.1 | 16.2 | 22.9 | 27.3 | 28.8 | 26.9 | 11.8 | 19.1 | 31.1 |
| 2 | 14.0 | 25.7 | 20.8 | 21.8 | 32.6 | 34.6 | 37.2 | 37.8 | 16.7 | 25.4 | 37.3 |
| 3 | 27.5 | 37.2 | 31.6 | 33.2 | 52.1 | 51.0 | 53.1 | 52.2 | 27.0 | 36.3 | 45.0 |
| 4 | 41.3 | 48.8 | 44.0 | 44.2 | 70.8 | 68.5 | 67.1 | 57.7 | 38.2 | 44.1 | 48.8 |
| 5 | 53.3 | 58.4 | 54.9 | 51.0 | 86.7 | 81.9 | 79.5 | 59.9 | 45.4 | 48.6 | 53.1 |
| 6 | 62.7 | 67.7 | 62.3 | 59.4 | 97.2 | 88.6 | 87.8 | 61.3 | 52.3 | 50.4 | 56.6 |
| 8 | 76.1 | 81.2 | 75.2 | 72.8 | 99.2 | 94.4 | 94.0 | 61.9 | 56.2 | 53.5 | 59.4 |
| 10 | 84.5 | 88.9 | 85.0 | 85.8 | 98.8 | 100.3 | 101.0 | 62.5 | 58.6 | 53.8 | 62.7 |
표 2에 나타나는 바와 같이, 본 발명의 염산 파록세틴 서방정은 대조군과 유사하게 약 12시간에 걸쳐 0차 속도와 유사한 패턴으로 약물을 방출하는 것을 알 수 있다. 비교예 4, 6 및 7의 용출결과에서 알 수 있는 바와 같이, 고점도 고분자만을 사용하는 경우에는 시간의 경과에 따라 용출률이 급격히 감소하여 10시간째의 용출률이 매우 낮은 것을 알 수 있다. 특히 비교예 7에서 알 수 있는 바와 같이, 염산 파록세틴 함유 서방정에 있어 고점도 고분자만을 사용하는 경우에는 초기 용출률이 빠르다 할지라도 후반부 용출률은 매우 낮음을 알 수 있다. 비교예 1, 2 및 3의 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 저점도 방출제어용 고분자인 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스만을 이용한 경우에는 원하는 정도로 약물방출을 제어할 수 없었다. 비록 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 함량을 상당히 증가시키면 어느 정도 방출을 제어할 수 있었으나 상대적으로 1정의 크기가 너무 커져 제제의 취급성 및 상품성이 매우 저하되었다. 비교예 5는 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 방출제어용 성분으로 종종 사용되는 난용성 물질(예를 들어, 스테아린산)을 이용하여 염산 파록세틴 서방정을 제조하여도 약물방출 패턴이 바람직하지 않다는 것을 보여주는 결과로 염산 파록세틴 서방정의 제조가 용이하지 않다는 것을 간접적으로 나타내는 것이다.
이러한 결과 및 본 발명의 염산 파록세틴 서방정은 제조가 매우 간단하고 경제적이라는 점을 고려하면 본 발명의 염산 파록세틴 서방정 및 그의 제조방법은 매우 유용하다고 할 수 있다.
본 발명은 염산 파록세틴의 초기 방출률이 낮고 약 12시간 동안 0차 속도에 가깝게 방출할 수 있는 염산 파록세틴 서방정을 제공하며, 본 발명은 또한 간단하고 경제적이며 함량편차가 적은 염산 파록세틴 서방정의 제조방법을 제공한다.
Claims (12)
- 염산 파록세틴, 고점도 고분자, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정.
- 제1항에 있어서, 상기 고점도 고분자는 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트와 포비돈의 8:2(w/w) 혼합고분자 및 에틸셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정.
- 제2항에 있어서, 상기 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 점도가 3,000 내지 5,600 cP인 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정.
- 제2항에 있어서, 상기 고점도 고분자는 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐아세테이트와 포비돈의 8:2(w/w) 혼합고분자의 혼합물인 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정.
- 제1항에 있어서, 상기 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 점도가 80 내지 120 cP인 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정.
- 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 만니톨과 유당(lactose)의 혼합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정.
- 서방정 총중량 대비 염산 파록세틴 6 내지 14 중량%; 고점도 고분자 6 내지 20 중량%; 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 20 내지 40 중량%; 및 약학적으로 허용가능한 부형제 30 내지 60 중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정.
- 제7항에 있어서, 상기 고점도 고분자는 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트와 포비돈의 8:2(w/w) 혼합고분자 및 에틸셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정.
- 제7항에 있어서, 상기 고점도 고분자는 서방정 총중량 대비 폴리비닐아세테이트와 포비돈의 8:2(w/w) 혼합고분자 4 내지 10 중량% 및 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2 내지 10 중량%으로 이루어진 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정.
- 제7항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 만니톨과 유당의 혼 합물인 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정.
- (S1) 염산 파록세틴 및 만니톨을 혼합하는 단계;(S2) 저급 알코올에 폴리비닐아세테이트와 포비돈의 8:2(w/w) 혼합고분자 또는 에틸셀룰로오스를 용해시켜 결합액을 제조하는 단계;(S3) (S2)단계의 결합액과 (S1)단계의 혼합물을 이용하여 과립을 제조하는 단계;(S4) (S3)단계의 과립, 고점도 히드록시프로필셀룰로오스, 저점도 히드록시프로필셀룰로오스 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하여 타정하는 단계; 및(S5) (S4)단계에서 제조된 정제를 장용코팅하는 단계;를포함하는 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정의 제조방법.
- 제11항에 있어서, 상기 (S1)단계에 약학적으로 허용가능한 부형제, 폴리비닐아세테이트와 포비돈의 8:2(w/w) 혼합고분자 및 에틸셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 추가로 혼합하는 것을 특징으로 하는 염산 파록세틴 서방정의 제조방법.
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