KR20070026841A - 화합물 - Google Patents

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데니스 헤이어
징 팡
프랑크 3세 나바스
서바 레디 카탐레디
제니퍼 풀리 펙햄
필립 스테와트 턴불
아론 바인 밀러
아드오와 아크와비-아메야우
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스미스클라인 비참 코포레이션
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Abstract

본 발명은 다양한 치료 용도를 지닌 신규 화합물, 보다 구체적으로는 선택적인 에스테로겐 수용체 조절에 특히 유용한, 신규 치환된 시클로알킬리덴 화합물에 관한 것이다.

Description

화합물 {CHEMICAL COMPOUNDS}
본 발명은 다양한 치료 용도를 지닌 신규 화합물, 보다 구체적으로는 선택적인 에스테로겐 수용체 조절에 특히 유용한, 신규 치환된 시클로알킬리덴 화합물에 관한 것이다.
에스트로겐은 생식 계통의 발육 및 유지에 관련된 세포 과정에서의 공지된 내분비 조절제이다. 에스트로겐은 또한 뼈, 간, 심장혈관계, 및 중추 신경계와 같은 다수의 비생식 조직에서도 중요한 효과를 갖는 것으로 입증되었다. 에스트로겐이 이들의 효과를 어떻게 발현하는지에 대해 가장 널리 받아들여진 가설은, 이들이 세포내 스테로이드 호르몬 수용체에 결합함으로써 효과를 발현한다는 것이다. 수용체 및 결합된 리간드가 세포 핵으로 이동한 후에, 복합체가 DNA 내의 인지 부위에 결합하여 특정 유전자 조절을 가능하게 한다. 또한, 이러한 작업의 대부분이 여전히 실험중이긴 하지만, 에스트로겐이 막 개시된 시그널링 캐스케이드를 통해 이들 효과를 조절할 수 있음이 현재 밝혀지고 있다 [참조: Kousteni et al., Journal of Clinical Investigation, (2003), 111, 1651-1664].
조직 선택적인 방식으로 생물학적 활성을 나타내는 특정 물질에 대한 능력이 입증되었다. 말하자면, 조직 선택성은 특정 조직 내에서 에스트로겐 효능제로서 작용할 수 있게 함과 동시에, 다른 조직 내에서는 에스트로겐 길항제로서 작용할 수 있게 한다. 상기 용어 "선택적인 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)"는 이들 분자를 의미하는 것이다. SERM의 예로는 타목시펜, 랄록시펜, 라소폭시펜, 클로미펜, 및 나폭시딘이 있다. 이러한 조직 선택적인 활성에 대한 분자 베이스는 완전히 파악되지 않는다. 임의의 특정 이론에 제한하지 않더라도, 에스트로겐 수용체를 상이한 구조 상태에 위치시키고, 보조활성화제 및 보조억제제로서 사용되는 단백질 뿐만 아니라 전사 조절에 관련된 기타 중요한 단백질을 사용하는데 있어 이들의 차별적 성능을 허용하는 리간드 능력이 일정 역할을 담당하는 것으로 여겨진다 [참조: McDonnell, D. P., The Molecular Pharmacology of SERMs, Trends Endocrinol. Metab. 1999, 301-311].
지금까지 에스트로겐은, 단일 에스트로겐 수용체(이는 현재 소위 에스트로겐 수용체 알파(ERα)로 지칭됨)를 통해 이들의 생물학적 활성을 나타내는 것으로 여겨졌었다. 그러나, 보다 최근에, 제 2 서브타입의 에스트로겐 수용체(이는 소위 에스트로겐 수용체 베타(ERβ)로 지칭됨)가 발견되었다 [참조: Kuiper et al., WO 97/09348 and Kuiper et al., Cloning of a Novel Estrogen Receptor Expressed in Rat Prostate and Ovary, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1996, pp. 5925-5930]. ERβ는 사람에게서 발현된다 [참조: Mosselman et al., ERβ; Identification and Characterization of a Novel Human Estrogen Receptor, FEBR S Lett., 1996, pp. 49-53]. 이러한 제 2 서브타입의 에스트로겐 수용체의 발견에 의해 에스트로겐 시그널링의 생물학적 복잡성이 현저히 증가되었으며, 이는 현재 입수가능한 SERM의 조직 선택적인 작용 중 일부를 관장할 수 있다.
상기 주지된 바와 같이, 에스트로겐은 다수의 비생식 조직에서도 중요한 효과를 갖는다. 따라서, 에스트로겐 조절은 뼈, 신장 및 중추신경계를 포함하는 그러한 조직과 관련된 질병 및 병태의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 여겨진다. 예를 들어, 골다공증은 단위 용적당 뼈 질량의 총 손실로서 특징화된다. 그러한 뼈 손실은 신체에 대해 적절한 구조적 지지체를 제공하는 골격의 손상을 야기하며, 이로써 골절 위험이 증가하게 된다. 골다공증의 가장 일반적인 유형중 하나가 폐경후 골다공증인데, 이는 월경의 중단에 후속하는 가속화된 뼈 손실, 및 이러한 여성에게서 나타나는 내인성 에스트로겐 수준의 감소와 관련되어 있다. 감소된 에스트로겐 수준으로 인한 급속한 뼈 손실 과정에 있는 폐경후 여성과 폐경전후기 여성에 대한 뼈 질량 밀도 측정치와 골절 위험 사이에는 역 관계가 성립된다 [참조: Slemenda, et al., Predictors of bone Mass in Perimenopausal Women, A Prospective Study of Clinical Data Using Photon Abrsorptiometry, Ann. Intern. Med., 1990, pp. 96-101 and Marshall, et al., Meta -Analysis of How Well Measures of bone Mineral Density Predict Occurrence of Osteoporotic Fractures, Br Med. J., 1996, pp. 1254-1259]. 초로의 여성들은 현재 약 75%의 골절에 대한 인생 위험율(a lifetime risk)을 지니고 있다. 또한, 미국에서는, 50세가 넘는 백인 여성에게서의 고관절 골절에 대한 위험율은 약 40%이다. 골다공성 골절로 인한 입원 필요성 때문에 경제적 부담이 상당하다. 또한, 골다공증이 일반적으로 생명을 위협하는 질환으로 여겨지지는 않더라도, 고관절 골절이 발병한지 4 개월 이내의 사망율은 현재 약 20 내지 30%에 이른다. 폐경후 골다공증에 대한 현재의 치료법으로는 호르몬 대체 요법, 또는 비스포스포네이트 또는 칼시토닌과 같은 다른 항골흡수제를 사용한 치료가 있다. 마찬가지로, SERM도 폐경후 골다공증의 치료에 효과적인 것으로 입증되었다 [참조: Lindsay, R.: Sex steroids in the pathogenesis and prevention of osteoporosis. In: Osteoporosis 1988. Etiology, Diagnosis and Management. Riggs BL(ed)l, Raven Press, New York, USA (1998): 333-358; Barzel US: Estrogens in the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: a review. Am. J. Med(1988) 85: 847-850; and Ettinger, B., Black, D. M., et al., Reduction of Vertebral Fracture Risk in Postmenopausal Women with Osteoporosis Treated with Raloxifene, JAMA, 1999, 282, 637-645].
또 다른 예로서, 유방 조직, 특히 유방 암에 대한 에스트로겐 효과가 충분히 입증되었다. 예를 들어, 이미 확인된 SERM, 타목시펜은 재발되는 유방암, 반대쪽 유방암 및 사망율의 위험을 감소시킬 뿐만 아니라, 여러 단계의 질병에서 유방암을 앓는 환자의 무병 생존율을 증가시킨다 [참조: Cosman, F., Lindsay, R. Selective Estrogen Receptor Modulators: Clinical Spectrum, Endocrine Rev., 1999, pp. 418-434]. 그러나, 타목시펜의 프로파일은 자궁 조직과 같은 생식 조직에 대한 잠재적인 상호작용 특성 때문에 이상적이지 않다. 이러한 이유로, 상기한 암을 치료하기 위한 개선된 치료법, 말하자면 어떠한 생식 조직에 대해서도 효능제로서의 특성을 지니지 않는 SERM에 대한 여지가 존재한다.
심장혈관성 질환은 폐경후 여성에게서 나타나는 가장 큰 사인(death cause)중 하나이다. 최근까지, 다수의 자료에 따르면, 일부 연구가 전체 사망율에 대한 유리한 효과가 없음을 보고하였다 하더라도, 폐경후 여성에게서 실시한 에스트로겐 대체 요법에 의해 심장혈관 질환의 위험이 감소되었음이 제안되었다 [참조: Barrett-Connor, E. et al., The Potential of SERMs for Reducing the Risk of Coronary Heart Disease, Trends Endocrinol. Metab., 1999, pp. 320-325]. 에스트로겐이 심장혈관계에 대해 유리한 효과를 나타내는 것으로 여겨지는 메커니즘은 전체적으로 명확하지 않다. 혈청 콜레스테롤 및 지질단백질, 항산화제 특성, 혈관 평활근 증식 및 동맥 콜레스테롤 축적 억제에 대한 잠재적인 에스트로겐 효과가 일정 역할을 담당하는 것으로 여겨진다 [Cosman, F., Lindsay, R. Selective Estrogen Receptor Modulators: Clinical Spectrum, Endocrine Rev., 1999, pp. 418-434]. 그러나, HERS II 및 WHI 연구의 최근 보고의 측면에서, 연속적인 복합 호르몬 요법, 소위 CEE + MPA [컨쥬게이트된 이퀸 에스트로겐 + 메드록시 프로게스테론 아세테이트]는 폐경 여성에게 어떠한 심장혈관적 이점을 제공하지 않는다 [참조: Hulley S., Grady, D., Bush, T., et al., Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women Heart and Estrogen/progestin Replacement Study(HERS) Research Group. J. Am. Med. Assoc. (1998) 280:605-613 and Wassertheil-Smoller S., Hendrix, S.L., Limacher, M., et al., for the WHI Investigators. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women's Health Initiative: a randomized trial. JAMA (2003) 289, 2673-2684]. 이러한 발견이 SERM에 대해 어느 정도까지 적용될 수 있는가 하는 것은 결정되어야 할, 남아있는 문제이다.
다른 대안적인 치료법에는 에스트로겐 대체 요법 및/또는 호르몬 대체 요법이 있는데, 이들은 혈관운동 증후군, 비뇨생식기 위축증, 우울증 및 당뇨병 치료에 유용할 수 있다. 여성의 75% 이상이 갱년기 동안에 혈관운동 증후군을 경험한다. 혈관운동 증후군 및 비뇨생식기 위축증과 같은 임상적 징후는 에스트로겐 대체 요법으로 치료한 후에 경감된다 [참조: Sagraves, R., J. Clin . Pharmacol. (1995), 35(9 suppl): 2S-10S]. 예비 데이터로부터, 에스트라디올이 폐경 전후 동안의 우울증을 경감시키며, 에스트로겐과 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제의 조합물이 폐경후 동안의 우울증을 경감시킬 수 있음이 제안된다 [참조: Soares, C. N., Poitras, J. R., and Prouty, J., Drugs Aging, (2003), 20(2), 85-100]. 또한, 호르몬 대체 요법에 의해 당뇨병을 앓는 여성들 가운데서 혈당 조절이 개선될 수 있다 [참조: Palin, S.L. et al., Diabetes Research and Clinical Practice, (2001), 54, 67-77; Ferrara, A. et al., Diabetes Care, (2001), 24(7), 1144-1150]. 그러나, 양호한 부작용 프로파일이 존재하는 개선된 치료법이 필요하다.
본 발명자는 에스트로겐 수용체 알파 및 에스트로겐 수용체 베타에 결합하여 이들을 조절하는 신규 그룹의 시클로알킬리덴 화합물을 발견하였다. SERM으로서, 이들 화합물은 폐경전후 또는 폐경후 질환, 즉 혈관운동 증후군, 비뇨생식기 또는 질음문 위축증, 위축성 질염, 자궁내막증, 여성 성기능 장애, 유방암, 우울증 증후 군, 당뇨병, 뼈 탈회(bone demineralization)의 치료 및/또는 예방, 및 골다공증의 치료 및/또는 예방에 유용한 것으로 여겨진다.
본 발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이들의 염, 용매화물 및 약리학적 작용성 유도체를 포함한다:
Figure 112007006490718-PCT00001
상기 식에서,
R1은 H, OH, 알콕시, 또는 할로겐이며;
R2는 H, OH, 또는 할로겐이며;
R3은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 또는 알콕시알킬이며;
R4는 H 또는 알콕시이며;
R5는 H, 할로겐, 또는 할로알킬이며;
R6은 -(Y)z-R7이며;
z는 0 또는 1이며;
Y는 -C≡C- 또는 -CRe=CRf-이거나;
z가 0인 경우에, R7은 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시아노, -C02H, -(CH2)tC02H, -O(CH2)tCO2H, -O(CH2)tCN, -(CH2)tOH, -O(CH2)tOH, -O(CH2)tO(CH2)tOH, -CONRaRb, -NRaS02Rd, 또는 -NRaC(O)Rc이며;
z가 1인 경우에, R7은 -C02H, -(CH2)tC02H, -(CH2)tOH, -CONRaRb, 또는 -PO3HRa이며;
t는 1 내지 8이며;
R8은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Ra는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이며;
Rb는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이며;
Rc는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이며;
Rd는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이거나;
Ra 및 Rb, Ra 및 Rc, 또는 Ra 및 Rc는 이들이 결합되는 원자들과 조합되어, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기를 형성할 수 있고;
Re 및 Rf는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이들의 염, 용매화물 및 약리학적 작용성 유도체를 포함한다:
Figure 112007006490718-PCT00002
상기 식에서,
R1은 H, OH, 알콕시, 또는 할로겐이며;
R2는 H, OH, 또는 할로겐이며;
R3은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 또는 알콕시알킬이며;
R4는 H 또는 알콕시이며;
R5는 H, 할로겐, 또는 할로알킬이며;
R6은 -(Y)z-R7이며;
z는 0 또는 1이며;
Y는 -C≡C- 또는 -CRe=CRf-이거나;
z가 0인 경우에, R7은 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시아노, -C02Ra, -(CH2)tC02Ra, -O(CH2)tCO2Ra, -O(CH2)tCN, -(CH2)tOH, -O(CH2)tOH, -O(CH2)tO(CH2)tOH, -CONRaRb, -NRaS02Rd, 또는 -NRaC(O)Rc이며;
z가 1인 경우에, R7은 -C02Ra, -(CH2)tC02Ra, -(CH2)tOH, -CONRaRb, 또는 -PO3HRa이며;
t는 1 내지 8이며;
R8은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Ra는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이며;
Rb는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이며;
Rc는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이며;
Rd는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이거나;
Ra 및 Rb, Ra 및 Rc, 또는 Ra 및 Rc는 이들이 결합되는 원자들과 조합되어, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기를 형성할 수 있고;
Re 및 Rf는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 알킬은 C1 - 9알킬이고, 알콕시는 C1 - 8알콕시이고, 알케닐은 C2 - 8알케닐이고, 알키닐은 C2 - 8알키닐이다.
본 발명의 일 구체예에서, R1은 H 또는 OH이다. 특히, R1은 OH이다.
본 발명의 일 구체예에서, R2는 H, OH 또는 F이다.
본 발명의 일 구체예에서, R3은 알킬 또는 할로알킬이다.
본 발명의 일 구체예에서, R4는 H이다.
본 발명의 일 구체예에서, R5는 H 또는 할로알킬이다. 특히, R5는 할로알킬이다.
본 발명의 일 구체예에서, z는 1이고, Y는 -CRe=CRf-이며, Re 및 Rf는 각각 H이고, R7은 -CO2H이다.
본 발명의 일 구체예에서, z는 0이고, R7은 -CO2H이다.
본 발명의 일 구체예에서, R8은 페닐; OH, 할로겐 또는 할로알킬로 치환된 페닐; 티에닐, 푸릴 또는 피리딜이다. 특히 R8은 페닐, 또는 할로겐으로 일치환된 페닐이다. 특히 R8은 페닐, 3-플루오로페닐, 또는 4-플루오로페닐이다.
본 발명은, 화학식 (I)에서의 각 변수가 본원에서 확인된 기(들)로부터 선택되는 구체예들을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화합물 군으로부터 선택된 화합물, 및 이들의 염, 용매화물 및 약리학적 작용성 유도체를 포함한다:
1-({4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}카르보닐)-4-피페리딘카르복실산;
1-({4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}카르보닐)-4-피페리딘카르복실산;
4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]벤조산;
(2E)-3-[4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로펜산;
(2E)-3-{3-플루오로-4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로펜산;
1,1,1-트리플루오로-N-{4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페 닐}메탄설폰아미드;
(2E)-3-[4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로펜산;
N-{4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-4-메틸벤젠설폰아미드;
3-({4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}아미노)-3-옥소프로판산;
(2E)-3-(4-{[6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로펜산;
(2E)-3-{4-[(3-에틸-6-히드록시-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로펜산;
7-에틸-5-({4-[(1E)-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-옥소-1-프로펜-1-일]페닐}옥시)-6-페닐-2-나프탈레놀;
(2E)-3-(4-{[6-히드록시-3-(1-메틸에틸)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로펜산;
(2E)-3-{4-[(3-부틸-6-히드록시-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로펜산;
(2E)-3-{4-[(3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로펜산;
(2E)-3-{4-[(6-히드록시-2-페닐-3-프로필-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로펜산;
(2E)-3-(4-{[6-히드록시-3-(2-메틸프로필)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로펜산;
(2E)-3-{4-[(6-히드록시-3-펜틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로펜산;
(2E)-3-(4-{[6-히드록시-2-페닐-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로펜산;
(2E)-3-{4-[(7-플루오로-6-히드록시-2-페닐-3-프로필-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로펜산;
(2E)-3-[4-({3-[(메틸옥시)메틸]-2-페닐-1-나프탈레닐}옥시)페닐]-2-프로펜산;
(2E)-3-{4-[(3-시클로프로필-6-히드록시-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로펜산;
(2E)-3-{4-[(3-시클로프로필-6-히드록시-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로펜산;
(2E)-3-(4-{[3-부틸-2-(4-플루오로페닐)-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로펜산;
(2E)-3-(4-{[3-부틸-2-(4-히드록시페닐)-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로펜산;
(2E)-3-{4-[(7-플루오로-6-히드록시-2-페닐-3-프로필-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로펜아미드;
(2E)-3-{4-[(3-부틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로펜산;
(2E)-3-(4-{[2-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로펜산;
4-{[2-(4-히드록시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1-나프탈레닐]옥시}벤조산;
(2E)-3-{4-[(6-히드록시-3-옥틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로펜산;
{2-[4-(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-나프탈렌-1-일옥시)-페닐]-비닐}-포스폰산;
3-[4-(6-히드록시-3-메틸-2-티오펜-3-일-나프탈렌-1-일옥시)-페닐]-아크릴산;
3-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-히드록시-3-메틸-나프탈렌-1-일옥시]-페닐}-아크릴산;
3-{4-[6-히드록시-3-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-나프탈렌-1-일옥시]-페닐}-아크릴산;
3-[4-(2-푸란-2-일-6-메톡시-3-메틸-나프탈렌-1-일옥시)-페닐]-아크릴산;
3-[4-(6-메톡시-3-메틸-2-피리딘-4-일-나프탈렌-1-일옥시)-페닐]-아크릴산;
3-[4-(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-나프탈렌-1-일옥시)-페닐]-2-메틸-아크릴산;
2-[4-(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-나프탈렌-1-일옥시)-벤질리덴]-3-메틸-부티르산;
3-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-히드록시-3-프로필-나프탈렌-1-일옥시]-2-트리플루오로메틸-페닐}-2-메틸-아크릴산;
3-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-히드록시-3-프로필-나프탈렌-1-일옥시]-2-트리플루오로메틸-페닐}-2-메틸-아크릴아미드;
2-클로로-3-[4-(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-나프탈렌-1-일옥시)-페닐]-아크릴산;
({4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}옥시)아세트산;
4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]벤조니트릴;
(2E)-3-[4-[(3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로펜산;
7-메틸-5-({4-[(1E)-3-옥소-3-(1-피페리디닐)-1-프로펜-1-일]페닐}옥시)-6-페닐-2-나프탈레놀;
(2E)-3-(4-{[6-히드록시-2-(3-히드록시페닐)-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로펜산;
3-(4-{[6-히드록시-2-(3-히드록시페닐)-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}페닐)프로판산;
3-(4-{[6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-메틸-4-(메틸옥시)-1-나프탈레닐]옥시}페닐)프로판산;
(2E)-3-(4-{[7-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로펜산;
3-(4-{[7-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}페닐)프로판산;
N-{4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}메탄설폰아미드;
N-{4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}에탄설폰아미드;
2,2,2-트리플루오로-N-{4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}에탄설폰아미드;
N-[4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]-2-(트리플루오로메틸)페닐]메탄설폰아미드;
N-{4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]-2-메틸페닐}메탄설폰아미드;
4-{[2-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조산;
(2E)-3-[4-{[2-(3-플루오로페닐)-6-히드록시-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로펜산;
4-{[2-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}벤조산;
(2E)-3-[4-{[2-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-3-프로필-1-나프탈레닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로펜산;
(2E)-3-[4-{[2-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-3-프로필-1-나프탈레닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로펜아미드;
4-{[2-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}-2-(트리플루 오로메틸)벤즈아미드;
메틸 4-{[2-(3-플루오로페닐)-6-히드록시-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트;
4-[(4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}페닐)옥시]부탄산;
2-({2-[(4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}페닐)옥시]에틸}옥시)에탄올;
5-{[4-({2-[(2-히드록시에틸)옥시]에틸}옥시)페닐]옥시}-7-메틸-6-페닐-2-나프탈레놀;
6-(3-플루오로페닐)-5-{[4-({2-[(2-히드록시에틸)옥시]에틸}옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-7-메틸-2-나프탈레놀;
{[4-{[2-(3-플루오로페닐)-6-히드록시-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}아세트산; 및
6-(3-플루오로페닐)-5-{[4-[(2-히드록시에틸)옥시]-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-7-메틸-2-나프탈레놀.
본 발명의 다른 양태는 (2E)-3-[4-{[2-(3-플루오로페닐)-6-히드록시-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로펜산, 이의 염, 용매 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약제 조성물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 활성 치료 물질로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 선택적 에스트로겐 수용체 조절에 의해 영향받는 병태 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다. 보다 구체적으로, 상기 치료 또는 예방은, 골다공증, 골 탈회 (bone demineralization), 골량, 골밀도 또는 골성장 감소, 골관절염, 골절 회복 및 치유의 가속화, 관절교체술 치유의 가속화, 치주 질환, 치아 회복 또는 성장의 가속화, 파제트병, 골연골형성이상, 근육소모성질환, 근육 세기 및 기능의 유지 및 증진, 연약함 또는 연령 관련 기능 쇠퇴("ARFD"), 근감소, 만성 피로 증후군, 만성 근통, 급성 피로 증후군, 창상 치유 가속화, 감각 기능 유지, 만성 간 질환, AIDS, 무중력증, 화상 및 외상 회복, 혈소판감소증, 단장 증후군, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장 질환, 크론병 및 궤양성 직장염, 비만, 악액질 또는 노화와 관련된 거식증을 포함하는 식이 장애, 고코르티솔증 및 쿠싱 증후군, 심혈관 질환, 또는 심기능 장애, 울혈성 심장 부전, 고혈압, 유방암, 유방, 뇌, 피부, 난소, 방광, 임파관, 간, 신장, 자궁, 췌장, 자궁내막, 폐, 결장, 및 전립선을 포함하는 안드로겐 수용체를 함유하는 악성 종양 세포, 전립성 비대증, 다모증, 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 빈혈, 고다모증, 전립선 선종 및 신생물, 고인슐린혈증, 인슐린 내성, 당뇨병, 증후군 X, 고지혈증, 요실금, 죽상경화증, 리비도 증진, 성기능 장애, 우울증, 우울 증상, 신경과민, 자극과민성, 스트레스, 정신력 감소 및 저하된 자아 개념, 인지 기능 개선, 다낭성 난소 증후군, 전자간증 상쇄, 월경전 증후군, 피임, 자궁섬유종증, 및/또는 대동맥 평활근세포 증식, 질 건조증, 소양증, 성교통, 배뇨곤란증, 다뇨증, 요로감염, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 말초혈관 질환, 재협착, 혈관경련, 면역 반응으로 인한 혈관벽 손상, 알츠하이머병, 골질병, 노화, 염증, 류마티스 관절염, 호흡기 질환, 폐기종, 재관류 손상, 바이러스성 간염, 결핵, 건선, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸증, CNS 외상, 치매, 신경퇴화, 유방통, 및 월경통, 폐경 또는 폐경후 장애, 혈관운동성 증상, 비뇨생식기 또는 외음부 질 위축증, 위축성 질염, 자궁내막증, 여성 성기증 장애, 리비도 증진을 위한 것, 성기능 감퇴 장애의 치료를 위한 것, 성흥분 장애, 오르가즘의 횟수 및 강도를 증가시키기 위한 것, 질경련, 골감소증, BPH(양성 전립선 비대증), 자가면역 질환, 하시모토 갑성선염, SLE(전신성 홍반성 루푸스), 중증성 근무력증, 또는 심근 허혈 재관류 손상과 관련된 것일 수 있다. 바람직하게는, 상기 병태 또는 질환은, 폐경 또는 폐경후 질환, 혈관운동성 증상, 비뇨생식기 또는 외음부 질 위축증, 위축성 질염, 자궁내막증, 여성 성기능 장애, 유방암, 우울 증상, 당뇨, 골 탈회 또는 골다공증이다.
본 발명의 또 다른 양태는 선택적 에스트로겐 수용체 조절과 관련된 병태 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 보다 구체적으로, 상기 약제는, 골다공증, 골 탈회, 골량, 골밀도 또는 골성장 감소, 골관절염, 골절 회복 및 치유의 가속화, 관절교체술 치유의 가속화, 치주 질환, 치아 회복 또는 성장의 가속화, 파제트병, 골연골형성이상, 근육소모성질환, 근육 세기 및 기능의 유지 및 증진, 연약함 또는 연령 관련 기능 쇠퇴("ARFD"), 근감소, 만성 피로 증후군, 만성 근통, 급성 피로 증후군, 창상 치유 가속화, 감각 기능 유지, 만성 간 질환, AIDS, 무중력증, 화상 및 외상 회복, 혈소판감소증, 단장 증후군, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장 질환, 크론병 및 궤양성 직장염, 비만, 악액질 또는 노화와 관련된 거식증을 포함하는 식이 장애, 고코르티솔증 및 쿠싱 증후군, 심혈관 질환, 또는 심기능 장애, 울혈성 심장 부전, 고혈압, 유방암, 유방, 뇌, 피부, 난소, 방광, 임파관, 간, 신장, 자궁, 췌장, 자궁내막, 폐, 결장, 및 전립선을 포함하는 안드로겐 수용체를 함유하는 악성 종양 세포, 전립성 비대증, 다모증, 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 빈혈, 고다모증, 전립선 선종 및 신생물, 고인슐린혈증, 인슐린 내성, 당뇨병, 증후군 X, 고지혈증, 요실금, 죽상경화증, 리비도 증진, 성기능 장애, 우울증, 우울 증상, 신경과민, 자극과민성, 스트레스, 정신력 감소 및 저하된 자아 개념, 인지 기능 개선, 다낭성 난소 증후군, 전자간증 상쇄, 월경전 증후군, 피임, 자궁섬유종증, 및/또는 대동맥 평활근세포 증식, 질 건조증, 소양증, 성교통, 배뇨곤란증, 다뇨증, 요로감염, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 말초혈관 질환, 재협착, 혈관경련, 면역 반응으로 인한 혈관벽 손상, 알츠하이머병, 골질병, 노화, 염증, 류마티스 관절염, 호흡기 질환, 폐기종, 재관류 손상, 바이러스성 간염, 결핵, 건선, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸증, CNS 외상, 치매, 신경퇴화, 유방통, 및 월경통, 폐경 또는 폐경후 장애, 혈관운동성 증상, 비뇨생식기 또는 외음부 질 위축증, 위축성 질염, 자궁내막증, 여성 성기증 장애, 리비도 증진을 위한 것, 성기능 감퇴 장애의 치료를 위한 것, 성흥분 장애, 오르가즘의 횟수 및 강도를 증가시키기 위한 것, 질경련, 골감소증, BPH(양성 전립선 비대증), 자가면역 질환, 하시모토 갑성선염, SLE(전신성 홍반성 루푸스), 중증성 근무력증, 또는 심근 허혈 재관류 손상의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 여겨진다. 바람직하게는, 상기 병태 또는 질환은 폐경 또는 폐경후 질환, 혈관운 동성 증상, 비뇨생식기 또는 외음부 질 위축증, 위축성 질염, 자궁내막증, 여성 성기능 장애, 유방암, 우울 증상, 당뇨, 골 탈회 또는 골다공증이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 선택적 에스트로겐 수용체 조절과 관련된 병태 또는 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 포함한다. 보다 구체적으로, 상기 병태 또는 질환은, 골다공증, 골 탈회, 골량, 골밀도 또는 골성장 감소, 골관절염, 골절 회복 및 치유의 가속화, 관절교체술 치유의 가속화, 치주 질환, 치아 회복 또는 성장의 가속화, 파제트병, 골연골형성이상, 근육소모성질환, 근육 세기 및 기능의 유지 및 증진, 연약함 또는 연령 관련 기능 쇠퇴("ARFD"), 근감소, 만성 피로 증후군, 만성 근통, 급성 피로 증후군, 창상 치유 가속화, 감각 기능 유지, 만성 간 질환, AIDS, 무중력증, 화상 및 외상 회복, 혈소판감소증, 단장 증후군, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장 질환, 크론병 및 궤양성 직장염, 비만, 악액질 또는 노화와 관련된 거식증을 포함하는 식이 장애, 고코르티솔증 및 쿠싱 증후군, 심혈관 질환, 또는 심기능 장애, 울혈성 심장 부전, 고혈압, 유방암, 유방, 뇌, 피부, 난소, 방광, 임파관, 간, 신장, 자궁, 췌장, 자궁내막, 폐, 결장, 및 전립선을 포함하는 안드로겐 수용체를 함유하는 악성 종양 세포, 전립성 비대증, 다모증, 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 빈혈, 고다모증, 전립선 선종 및 신생물, 고인슐린혈증, 인슐린 내성, 당뇨병, 증후군 X, 고지혈증, 요실금, 죽상경화증, 리비도 증진, 성기능 장애, 우울증, 우울 증상, 신경과민, 자극과민성, 스트레스, 정신력 감소 및 저하된 자아 개념, 인지 기능 개선, 다낭성 난소 증후군, 전자간증 상쇄, 월경전 증후군, 피임, 자궁섬유종증, 및/또는 대동맥 평활근세포 증식, 질 건조증, 소양증, 성교통, 배뇨곤란증, 다뇨증, 요로감염, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 말초혈관 질환, 재협착, 혈관경련, 면역 반응으로 인한 혈관벽 손상, 알츠하이머병, 골질병, 노화, 염증, 류마티스 관절염, 호흡기 질환, 폐기종, 재관류 손상, 바이러스성 간염, 결핵, 건선, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸증, CNS 외상, 치매, 신경퇴화, 유방통, 및 월경통, 폐경 또는 폐경후 장애, 혈관운동성 증상, 비뇨생식기 또는 외음부 질 위축증, 위축성 질염, 자궁내막증, 여성 성기증 장애, 리비도 증진을 위한 것, 성기능 감퇴 장애의 치료를 위한 것, 성흥분 장애, 오르가즘의 횟수 및 강도를 증가시키기 위한 것, 질경련, 골감소증, BPH(양성 전립선 비대증), 자가면역 질환, 하시모토 갑성선염, SLE(전신성 홍반성 루푸스), 중증성 근무력증, 또는 심근 허혈 재관류 손상이다. 바람직하게는, 상기 병태 또는 질환은 폐경 또는 폐경후 질환, 혈관운동성 증상, 비뇨생식기 또는 외음부 질 위축증, 위축성 질염, 자궁내막증, 여성 성기능 장애, 유방암, 우울 증상, 당뇨, 골 탈회 또는 골다공증이다.
바람직한 구체예에 대한 상세한 설명
본 발명은 당업자들에게 공지되고 인지되어 있는 용어로 기술된다. 편의상, 특정 용어가 하기에서 정의된다. 특정 용어가 정의되어 있으나, 정의되지 않은 용어가 무제한적임을 나타내는 것으로서 간주되지 않아야 한다. 오히려, 본원에 사용된 모든 용어는, 당업자들이 본 발명의 범위를 이해할 수 있도록 본 발명을 용어로 기술하는 것으로 여겨져야 한다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖 는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 나타내며, 이는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 본원에서 사용되는 "알킬"의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, 3차-부틸, 이소펜틸, n-펜틸, 등이 포함되나 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 하나 이상의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 나타내며, 이는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 본원에서 사용되는 "알케닐"의 예로는 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 등이 포함되나 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 하나 이상의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 나타내며, 이는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 본원에서 사용되는 "알키닐"의 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 등이 포함되나 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 2가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 다중 치환이 허용된다. 본원에서 사용되는 "알킬렌"의 예로는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, 등이 포함되나 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 본 발명에 유용한 분지쇄 또는 측쇄의 "할로알킬"기의 예로는, 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 및 t-부틸이 포함되나 이로 제한되는 것은 아니다. 용어 "할로알킬"은 퍼플루오로알킬기 등과 같은 치환기를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 -OR 기(여기에서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시알킬"은 에테르 -ROR 기(여기에서, 각각의 R은 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "아실"은 -C(O)R 기(여기에서, R은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 본원에서 정의되는 바와 같다)를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "히드록시"는 -OH 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "카르복시"는 -C(O)OH 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "니트로"는 -NO2 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노"는 -NH2 기를 나타내거나, 치환된 아미노로서 언급되는 경우에는 알킬로 치환된 아미노기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 바람직하게는 3개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 비방향족 시클릭 탄화수소 고리를 나타내며, 이는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. "시클로알킬"기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 고리, 또는 하나 이상의 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 고리에 융합되어, 예를 들어, 안트라센, 페난트렌, 또는 나프탈렌 고리 시스템을 형성하는 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 고리 시스템을 나타낸다. "아릴"기의 예로는 페닐, 2-나프틸, 1-나프틸 및 비페닐, 및 이들의 치환된 유도체가 포함되나 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5원 내지 7원 모노시클릭 방향족 고리, 또는 두개의 이러한 5원 내지 7원 모노시클릭 방향족 고리를 포함하는 융합된 비시클릭 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 이러한 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 질소, 황 및/또는 산소 원자를 함유하고, N-옥사이드, 황 산화물, 및 이산화물이 허용되는 헤테로원자 치환기들이다. 상기 헤테로아릴 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 본 발명의 범주내에는 다중 치환도 고려되어야 한다. 본원에서 사용된 상기한 "헤테로아릴"기의 예로는, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 인다졸, 및 이들의 치환된 버전이 포함되나 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 임의로 하나 이상의 불포화기 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노- 또는 폴리-시클릭 고리 시스템을 나타낸다. 바람직한 헤테로원자는, N-옥사이드, 황 산화물 및 이산화물을 포함하여, N, O, 및/또는 S이다. 바람직하게는, 상기 고리는 3원 내지 10원이고, 포화되거나, 하나 이상의 불포화기를 갖는다. 임의로, 본원에 사용된, 헤테로사이클은 치환될 수 있으며, 다중 치환도 가능하다. 이러한 고리는 임의로 하나 이상의 다른 "헤테로시클릭" 고리, 헤테로아릴 고리, 아릴 고리, 또는 시클로알킬 고리에 융합될 수 있다. "헤테로시클릭"기의 예로는 테트라히드로푸란, 피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 테트라히드로티오피란 및 테트라히드로티오펜이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서를 통해 본원에 사용된 표현인 "치환되거나 치환되지 않은" 또는 이의 변이형은 하나 이상의 치환기에 의한 다중 치환을 포함하는 임의의 치환을 나타낸다. 이러한 표현은 본원에 기재되거나 구체적으로 기재된 치환 패턴을 부정확하게 하거나 중복되게 하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 오히려, 당업자들은 상기 표현이 첨부되는 청구의 범위내에 포함되는 자명한 변형을 제공하도록 포함되는 것임을 이해할 것이다.
임의적 치환기의 예로는, 아실; 알킬; 알케닐; 알키닐; 알킬설포닐; 알콕시; 시아노; 할로겐; 할로알킬; 히드록시; 니트로; 아실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬설포닐, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 히드록시 또는 니트로에 의해 추가로 치환될 수 있는 시클로알킬; 아실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬설포닐, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 히드록시 또는 니트로에 의해 추가로 치환될 수 있는 헤 테로시클릴; 아실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬설포닐, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 히드록시 또는 니트로에 의해 추가로 치환될 수 있는 아릴; 아실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬설포닐, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 히드록시 또는 니트로에 의해 추가로 치환될 수 있는 헤테로아릴; -CO2H; -CONRaRb; -NRaSO2Rd; -NRaCORc; -SO2NRaRb; -SO2NRaCORc; 및 -CONRaSO2Rd(여기에서, 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 본원에서 정의된 바와 같다)가 포함된다.
화학식 (I)의 화합물은 다형성으로서 공지된 특성인 하나 초과의 형태로 결정화할 수 있으며, 이러한 다형적 형태 ("다형태(polymorph)")는 화학식 (I)의 범위내에 포함된다. 다형성은 일반적으로 온도, 압력, 또는 둘 모두에서의 변화에 대한 반응으로서 일어날 수 있다. 다형성은 또한 결정화 공정에서 변이형을 초래할 수 있다. 다형성은 x선 회절 패턴, 용해도 및 융점과 같은 당해 공지된 각종 물리적 특성에 의해 구별될 수 있다.
본원에 기술된 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 센터(chiral center)를 갖거나, 다르게는 다수의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 범위는 입체이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 정제된 거울상 이성질체 또는 거울상이성질체/부분입체이성질체 풍부한 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 범위내에는 화학식 (I)에 의해 표현된 화합물의 개개의 이성질체 뿐만 아니라, 이의 전부 또는 부분적으로 평형화된 혼합물이 포함된다. 또한, 본 발명은 하나 이상의 키랄 센터가 역전된 이성질체와의 혼합물로서, 상기 화학식에 의해 표현된 화합물의 개별적인 이성질체를 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 염은 약제학적으로 허용되는 염이다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염" 내에 포함되는 염은 본 발명의 화합물의 비독성 염을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 염은 산 부가염을 포함할 수 있다. 대표적인 염으로는, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 모노포타슘 말레에이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 포타슘, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설포네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리에티오다이드, 트리메틸암모늄 및 발레레이트 염이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 그 밖의 염이 본 발명의 화합물을 제조하는 데 유용할 수 있으며, 이들은 본 발명의 추가의 양태를 형성하는 것으로 간주되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 용질(본 발명에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 생리적 작용성 유도체) 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학량론의 착물을 나타낸다. 본 발명의 용도를 위해, 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않아야 한다. 적합한 용매의 비제한적 예로는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 사용되는 용매는 약제학적으로 허용되는 용매이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 용매의 비제한적 예로는, 물, 에탄올 및 아세트산이 포함된다. 가장 바람직하게는, 사용되는 용매는 물이다.
본원에서 사용되는 용어 "생리적 작용성 유도체"는, 포유 동물에 투여되는 경우, 본 발명의 화합물 또는 이의 활성 대사물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 임의의 유도체를 나타낸다. 이러한 유도체, 예를 들어, 에스테르 및 아미드는 과도한 실험 없이도 당업자들에게 자명할 것이다. 생리학적으로 작용성인 유도체는 문헌(Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice)을 참조할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 예를 들어 연구원 또는 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발시키는 약물 또는 약제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 이러한 양이 투여되지 않은 상응하는 대상과 비교하여 질병, 질환 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예 방 또는 경감을 유도하거나, 질병 또는 질환의 진행 속도를 감소시키는 양을 의미한다. 또한, 상기 용어는 그 범위 내에 정상적인 생리적 기능을 증진시키는 데 효과적인 양을 포함한다.
치료적 용도를 위해, 화학식 (I)의 화합물, 이의 염, 용매화물, 및 생리적 작용성 유도체의 치료 유효량은 미가공 화학물질로서 투여될 수 있다. 추가로, 활성 성분이 약제 조성물로서 제공될 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 및 생리적 작용성 유도체, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 염, 용매화물, 및 이의 생리적 작용성 유도체는 상기 기술된 바와 같다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)은 제형의 다른 성분과 상용성을 가지고, 약제 조성물의 투여자에 유해하지 않아야 한다는 점에서 허용가능 해야 한다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 및 생리적 작용성 유도체와, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합시키는 것을 포함하여 약제 제형을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물의 치료 유효량은 다수의 인자에 의존할 것이다. 예를 들어, 동물의 연령 및 체중, 치료가 요망되는 정확한 상태 및 이의 중증도, 제형의 특성 및 투여 경로 모두는 고려되어야 하는 인자이다. 치료 유효량은 궁극적으로 보조 내과의 또는 수의사의 재량에 의해 결정되어야 한다. 예를 들어, 골다공증을 앓고 있는 사람을 치료하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 유효량은 일반적으로 일당 0.1 내지 100mg/투여자(포유 동물)의 체중 kg의 범위내에 있어야 한다. 보다 통상적으로, 이러한 유효량은 일당 1 내지 10mg/kg 체중 범위내에 있어야 한다. 따라서, 70kg 성인 포유동물에 대한 일당 실제 양은 보통 70 내지 700mg이 될 것이다. 상기 함량은 1일당 단일 용량 또는 1일당 수회 서브용량(예컨대, 2회, 3회, 4회, 5회 이상)으로 투여될 수 있으며, 전체 1일 용량은 동일하다. 화학식 (I)의 화합물의 염, 용매화물, 또는 생리적 작용성 유도체의 유효량은 화학식 (I)의 화합물 자체의 유효량에 비례하여 결정할 수 있다. 에스트로겐에 의해 매개되는 본 명세서에 언급된 다른 질환의 치료를 위해 유사한 용량이 적합할 수 있다.
약제 제형은 단위 용량 당 활성 성분의 소정 함량을 포함하는 단일 용량 형태로 제공될 수 있다. 상기 단위는, 비제한적인 예로서, 치료할 병태, 투여경로, 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 0.5mg 내지 1g의 화학식 (I)의 화합물을 함유할 수 있다. 바람직한 단위 용량 제형은 본원에서 상기 언급한 바와 같이, 활성 성분의 1일 용량 또는 서브용량, 또는 이의 적합한 부분을 포함하는 것들이다. 상기 약제 제형은 제약분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있다.
약제 제형은 임의의 적합한 경로에 의한 투여를 위해 구성될 수 있고, 예컨대 경구(협측 또는 설하 포함), 직장, 비내, 국소(협측, 설하 또는 경피 포함), 질, 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로로 투여될 수 있다. 상기 제형은 약제분야에 공지된 임의의 방법, 예컨대 활성 성분을 담체 또는 부형제와 결합시킴으로써 제조될 수 있다.
경구 투여를 위해 구성된 약제 제형은 개별단위, 예컨대, 캡슐 또는 정제; 분말제 또는 과립제; 각각 수성 또는 비수성 액체와 함께 용액 또는 현탁액; 먹을 수 있는 거품상 또는 힙스(whips); 또는 수중유 유탁액 또는 유중수 유탁액과 같은 개별 단위로 제공될 수 있다. 예컨대, 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여되는 경우, 활성 약제 성분을 경구투여가능한 비독성 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예컨대, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 혼합할 수 있다. 일반적으로 분말제는 상기 화합물을 적합한 미세 사이즈로 분쇄하고, 적합한 약제학적 담체, 예컨대, 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합하여 제조된다. 향료, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 분말, 액체 또는 현탁액 혼합물을 제조하고, 이들은 젤라틴 또는 적합한 기타 껍질 물질로 캡슐화하여 제조된다. 글리덴트 및 활택제, 예컨대, 콜로이드성 실리카, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고체상 폴리에틸렌 글리콜을 캡슐화 전에 상기 혼합물에 첨가할 수 있다. 또한 캡슐의 섭취시에 약제의 유용성을 증진시키기 위해 붕해제 또는 가용화제, 예컨대, 아가-아가, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 첨가할 수 있다. 또한 요망되거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 활택제, 붕해제 및 착색제를 상기 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제의 예는 전분, 젤라틴, 천연당, 예컨대, 글루코스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 용량 형태에 사용될 수 있는 활택제는 예컨대, 나트륨 올레이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포 함한다. 붕해제는 이들에 제한되지는 않지만, 전분, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함한다. 정제는 예컨대, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화 또는 강타(slugging)하고, 활택제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압축하여 제형화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상기한 희석제 또는 기제와 혼합하여 제조할 수 있다. 임의적 성분은 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 파라핀과 같은 용해 억제제, 4급 염과 같은 재흡수 촉진제 및/또는 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 흡수제를 포함한다. 분말 혼합물을 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 고분자 재료의 용액과 같은 결합제와 습식-과립화하고 체질하여 제조할 수 있다. 다른 과립화 방법으로서, 분말 혼합물을 정제기를 통과시킬 수 있고, 결과물은 과립으로 분쇄되는 불완전하게 형성된 슬러그이다. 상기 과립은 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 미네랄 오일을 첨가함에 의해 정제 형성 다이로의 점착을 예방하기 위해 윤활처리될 수 있다. 활택처리된 혼합물은 그 후 정제로 압축된다. 본 발명의 화합물은 또한 자유롭게 유동하는(free flowing) 불활성 담체와 혼합되고, 과립화 또는 슬러깅 단계없이 정제로 직접 압축할 수 있다. 셸락으로 된 밀봉 코트, 당 또는 고분자 물질로 된 코팅, 왁스의 광택 코팅으로 구성된 투명 또는 불투명 보호 코팅을 제공할 수 있다. 다른 단위 용량과 구별하기 위해 상기 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
용액, 시럽제 및 엘릭서와 같은 경구 액체는 소정 양이 소정 양의 화합물을 함유하도록 하는 용량 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽제는 예컨대, 화합물을 적합한 풍미의 수용액에 용해하여 제조할 수 있는 반면, 엘릭서는 비독성 알콜성 비히클을 사용하여 제조된다. 현탁액은 상기 화합물을 비독성 비히클에 분산하여 일반적으로 제형화될 수 있다. 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르와 같은 가용화제 및 에멀젼화제; 보존제; 페퍼민트 오일과 같은 향료 첨가제, 또는 천연 감미제, 사카린 또는 다른 인공 감미제 등을 또한 첨가할 수 있다.
적합한 경우, 경구 투여를 위한 용량 단위 제형이 마이크로캡슐화될 수 있다. 제형은 또한 폴리머, 왁스 등의 코팅 또는 이들 내에 미립자 물질을 매립시킴에 의해 서방성 또는 지속성으로 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 및 생리적 작용성 유도체는 또한 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포와 같은 리포좀 운반 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 및 생리적 작용성 유도체는 또한 화합물 분자가 결합되는 각각의 담체로서 모노클로날성 항체를 사용하여 운반될 수 있다. 화합물은 목적하는 약물 담체로서 가용성 중합체와 결합될 수도 있다. 이 같은 중합체는, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파타미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리리신을 포함한다. 또한 화합물은 약물의 조절성 방출을 달성하는 데 유용한 생분해성 중합체류, 예컨대, 폴리락트산, 폴리엡실론 카프 로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교되거나 양쪽성 블록 공중합체를 포함할 수 있다.
경피 투여를 위해 구성된 약제 제형은 연장된 기간동안 투여자의 경피와 밀접한 접촉을 유지할 수 있는 개별 패취로 존재할 수 있다. 예컨대, 활성 성분은 상기 운반 시스템과 관련된 참조로서 본 명세서에 첨부된 문헌 (Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986))에 일반적으로 기술된 이온 삼투 요법에 의해 패취로부터 운반될 수 있다.
국소 투여를 위해 구성된 약제 제형은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말제, 용액, 페이스트제, 겔제, 스프레이제, 에어로졸제, 또는 오일제로서 제형화될 수 있다.
안구 또는 다른 외부 조직, 예컨대, 입 또는 피부의 치료를 위해, 상기 제형은 국소 연고 또는 크림으로서 적용될 수 있다. 연고제로서 제형화되는 경우, 활성 성분이 파라핀 또는 수혼화성 연고 기제와 함께 사용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분을 수중유 크림 기제 또는 유중수 기제를 사용하여 크림으로 제형화시킬 수 있다. 안구에 국소투여하도록 구성된 약제 제형은 점안제를 포함하며, 상기 점안제에서는 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된다. 입으로의 국소 투여를 위해 구성된 약제 제형은 로젠지, 파스틸 및 구강청결제를 포함한다.
고체 담체를 사용하는 비내 투여를 위해 구성된 약제 제형은, 예컨대 20 내 지 500 미크론의 입도를 갖는 거친 분말을 포함할 수 있다. 상기 분말은 코로 들이쉬는 방법, 즉, 코에 근접하게 유지된 분말의 용기로부터의 비강을 통한 빠른 흡입에 의해 투여된다. 비내 분무액 또는 점비액으로서의 투여를 위한, 액체 담체를 사용하는 적합한 제형은 활성 성분의 수성 또는 오일 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여를 위해 구성된 약제 제형은 계량된, 용량 가압된 에어로졸, 분무기, 취입기의 다양한 형태의 수단에 의해 생성될 수 있는 미세 분말 또는 연무를 포함한다.
직장 투여를 위해 구성된 약제 제형은 좌제 또는 관장제로 제공될 수 있다.
질 투여를 위해 구성된 약제 제형은 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 거품제, 또는 분무 제형으로서 제공될 수 있다.
비경구 투여를 위해 구성된 약제 제형은 항산화제, 완충제, 정균제, 및 의도된 투여자의 혈액이 등장성이 되게 하는 용질을 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액제, 및 현탁제 및 농후제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 상기 제형은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예컨대 밀봉 엠플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예컨대 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 동결건조 상태로 저장할 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립, 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 구체적으로 언급된 성분들에 추가하여, 제형은 당해 제형 유형에 관련된 분야에서 통상적인 다른 물질을 포함할 수 있다. 예컨대, 경구 투여에 적합한 제형은 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 및 생리적 작용성 유도체는 본 명세서에 기재된 병태의 치료를 위한 다른 치료제와 병용하여, 또는 단독으로 사용될 수 있다. 예컨대, 골다공증의 치료에 있어, 다른 골다공증 치료제와 병용할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 골다공증 병용 치료는 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 또는 생리적 작용성 유도체의 투여, 및 적어도 하나의 다른 골다공증 치료 방법의 사용을 포함한다. 바람직하게는 본 발명에 따른 병용 치료는 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 또는 생리적 작용성 유도체, 및 적어도 하나의 다른 골다공증 치료제, 예컨대, 뼈형성제의 투여를 포함한다. 화학식 (I)의 화합물 및 다른 약제학적 활성제는 동시에 또는 별도로 투여될 수 있고, 별도로 투여되는 경우, 투여는 동시 또는 임의의 순서로 순차적으로 행해질 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및 다른 약제학적 활성제의 양 및 투여의 상대적 간격은 목적하는 병용 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물, 이의 염, 용매화물, 또는 생리적 작용성 유도체와 다른 골다공증 치료제의 병용 투여는 (1) 각각의 화합물을 포함하는 단일 약제학적 조성물; 또는 (2) 각각의 하나의 화합물을 포함하는 별개의 약제학적 조성물을 수반하는 투여에 의해 일어날 수 있다. 다르게는, 상기 병용은 하나의 치료제를 우선 투여하고 다른 치료제를 계속하여 투여하거나, 또는 이와 역으로 투여하는 순차적 방법에 의해 별개로 투여될 수 있다. 상기 순차적 투여는 인접하여 또는 시간을 두어 실시될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 및 생리적 작용성 유도체는 본 명 세서에 기술된 병태의 치료를 위한 다른 치료제와 병용으로, 또는 단독으로 사용될 수 있다. 예컨대, 뼈 질량, 밀도 또는 성장 감소의 예방을 위한 본 발명의 화합물의 사용과 관련하여, 다른 동화작용성 또는 골다공증 치료제를 함께 병용할 수 있다. 일 예로서, 본 발명에 따른 골다공증 병용 치료는 이와 같이 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 또는 생리적 작용성 유도체의 투여, 및 적어도 하나의 다른 골다공증 치료제의 사용을 포함할 것이다. 다른 예로서, 본 발명에 따른 병용 치료는 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 또는 생리적 작용성 유도체, 및 적어도 하나의 다른 골다공증 치료제, 예컨대,항-골흡수제의 투여를 포함한다. 본 발명의 화합물 및 기타 약제학적으로 활성제는 동시에 또는 별도로 투여될 수 있고, 별개로 투여될 때, 투여는 동시 또는 임의의 순서로 순차적으로 행해질 수 있다. 화합물 및 다른 제제의 양, 및 상대적인 투여 간격은 목적하는 병용 치료 효과를 달성하도록 선택될 것이다. 본 발명의 화합물, 이의 염, 용매화물, 또는 생리적 작용성 유도체와 다른 치료제의 병용 투여는 (1) 두 화합물을 포함하는 단일 약제학적 조성물; 또는 (2) 각각의 하나의 화합물을 포함하는 별개의 약제 조성물을 수반하는 투여에 의해 이루어질 수 있다. 다르게는, 상기 병용은 하나의 치료제를 우선 투여하고 다른 치료제를 후속 투여하거나, 또는 그와 반대로 투여하는 순차적 방법에 의해 별개로 투여될 수 있다. 상기 순차적 투여는 인접하여 또는 시간을 두어 실시될 수 있다.
주목할 것은, 하나의 효력있는 추가적인 골다공증 치료제는 뼈형성(동화작용성)제이다. 뼈형성제는 항흡수제에 의해 달성될 수 있는 것보다 많이, 뼈의 미네 랄 농도와 같은 변수에서의 증가를 유도할 수 있다. 몇몇의 경우에, 상기 동화작용성제는 뼈의 더 큰 구조상의 통합성을 유도하는 지주의 연결을 증가시킬 수 있다.
다른 효력있는 병용 치료는, 본 발명의 화합물과 본 발명의 다른 화합물, 성장촉진제, 성장 호르몬 분비 촉진제, 성장 호르몬 방출 인자 및 그 유사체, 성장 호르몬 및 그 유사체, 소마토메딘, 알파-아르드너직(ardenergic) 작용제, 세로토닌 5-HTD 작용제, 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제, 소마토스타틴 또는 이의 방출을 억제하는 제제, 5-α-리덕타아제 억제제, 아로마타아제 억제제, GnRH 억제제, 부갑상선 호르몬, 비스포스포네이트, 에스트로겐, 테스토스테론, SERM, 프로게스테론 수용체 작용제, 및/또는 핵 호르몬 수용체의 다른 조절제와의 병용을 포함한다.
본 발명의 화합물은 다양한 질병 및 병태의 치료에 사용될 수 있고, 그 자체로서, 본 발명의 화합물은 이들 질병 및 병태의 치료 또는 예방에 유용한 다른 기타 적합한 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 비제한적인 예는, 본 발명의 화합물과, 항-당뇨제, 항-골다공증제, 항-비만제, 항-염증제, 항-불안제, 항-우울제, 항-고혈압제, 항-혈소판제, 항-혈전증제 및 혈전용해제, 심장배당체, 콜레스테롤 또는 지방 저하제, 미네랄로코르티코이드 수용제 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 키나아제 억제제, 갑상선 유사제, 동화작용제, 바이러스 치료제, 인식장애 치료제, 수면 장애 치료제, 성기능부전 치료제, 피임제, 세포 독성제, 방사능 치료제, 항-증식제, 및 항-종양제의 병용을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 아미 노산, 트리글세라이드, 비타민, 미네랄, 크레아틴, 필로산, 카르니틴, 또는 코엔자임 Q10과 같은 영양 보충물과 병용할 수 있다.
본 발명의 양태는, 하기한 다양한 질환을 포함하나 이들로 제한되지 않는 질환의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 용도이다: 골다공증, 골 탈회, 골량, 골밀도 또는 골성장 감소, 골관절염, 골절 회복 및 치유의 가속화, 관절교체술 치유의 가속화, 치주 질환, 치아 회복 또는 성장의 가속화, 파제트병, 골연골형성이상, 근육소모성질환, 근육 세기 및 기능의 유지 및 증진, 연약함 또는 연령 관련 기능 쇠퇴("ARFD"), 근감소, 만성 피로 증후군, 만성 근통, 급성 피로 증후군, 창상 치유 가속화, 감각 기능 유지, 만성 간 질환, AIDS, 무중력증, 화상 및 외상 회복, 혈소판감소증, 단장 증후군, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장 질환, 크론병 및 궤양성 직장염, 비만, 악액질 또는 노화와 관련된 거식증을 포함하는 식이 장애, 고코르티솔증 및 쿠싱 증후군, 심혈관 질환, 또는 심기능 장애, 울혈성 심장 부전, 고혈압, 유방암, 유방, 뇌, 피부, 난소, 방광, 임파관, 간, 신장, 자궁, 췌장, 자궁내막, 폐, 결장, 및 전립선을 포함하는 안드로겐 수용체를 함유하는 악성 종양 세포, 전립성 비대증, 다모증, 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 빈혈, 고다모증, 전립선 선종 및 신생물, 고인슐린혈증, 인슐린 내성, 당뇨병, 증후군 X, 고지혈증, 요실금, 죽상경화증, 리비도 증진, 성기능 장애, 우울증, 우울 증상, 신경과민, 자극과민성, 스트레스, 정신력 감소 및 저하된 자아 개념, 인지 기능 개선, 다낭성 난소 증후군, 전자간증 상쇄, 월경전 증후군, 피임, 자궁섬유종증, 및/또는 대동맥 평활근세포 증식, 질 건조증, 소양증, 성교통, 배뇨곤란증, 다뇨증, 요로감 염, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 말초혈관 질환, 재협착, 혈관경련, 면역 반응으로 인한 혈관벽 손상, 알츠하이머병, 골질병, 노화, 염증, 류마티스 관절염, 호흡기 질환, 폐기종, 재관류 손상, 바이러스성 간염, 결핵, 건선, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸증, CNS 외상, 치매, 신경퇴화, 유방통, 및 월경통, 폐경 또는 폐경후 장애, 혈관운동성 증상, 비뇨생식기 또는 외음부 질 위축증, 위축성 질염, 자궁내막증, 여성 성기증 장애, 리비도 증진을 위한 것, 성기능 감퇴 장애의 치료를 위한 것, 성흥분 장애, 오르가즘의 횟수 및 강도를 증가시키기 위한 것, 질경련, 골감소증, BPH(양성 전립선 비대증), 자가면역 질환, 하시모토 갑성선염, SLE(전신성 홍반성 루푸스), 중증성 근무력증, 또는 심근 허혈 재관류 손상.
특히, 본 발명의 화합물은 폐경 또는 폐경후 질환, 혈관운동성 증상, 비뇨생식기의 또는 질의 위축, 위축성 질염, 자궁내막증, 여성 성기능 부전, 유방암, 우울성 증상, 골 탈회의 치료, 및 골다공증의 치료 및/또는 예방을 위해 다른 약제와 병용하여 또는 단독으로 유용한 것으로 여겨진다.
본 발명의 화합물은 공지의 표준 합성 방법을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적인 합성방법의 예가 하기에 기술되어 있고, 본 발명의 특정 화합물은 실시예에서 제조된다.
하기한 모든 실시예에서, 민감기 또는 작용기의 보호기는 합성화학의 일반적 원리에 따라 필요시에 사용된다. 보호기는 표준 유기 합성 방법(T. W. Green 및 P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons)에 따라 조작된다. 이러한 기들은 당업자에게 용이하게 이해되는 방법들을 사용하여 화합물의 합성의 통상적인 단계에서 제거된다. 방법의 선택, 및 반응 조건과 이들의 실행 순서는 화학식 (I)의 화합물의 제조에서와 일치한다.
당업자는 화학식 (I)의 화합물에서 입체센터(stereocenter)가 존재한다면 이를 인식하고 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 모든 가능한 입체이성질체를 포함하고, 모든 라세미 화합물 및 개개의 거울상이성질체를 또한 포함한다. 화합물이 단일 거울상이성질체로서 요망되는 경우에, 이는 입체특이적 합성, 최종 생성물 또는 모든 통상적인 중간체의 분할, 또는 당업계에 공지된 키랄 크로마토그래피법에 의해 얻어질 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발물질의 분할은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다. 이에 대해서는, 문헌 (Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, 및 L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994))을 참고하길 바란다.
실험부분
약어:
본원에 사용된 기호, 및 제법, 도식 및 실시예에 사용된 규정은 현 화학문헌 (예: the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry)에서 사용되는 것과 일치된다. 구체적으로, 하기 약어가 실시예에 그리고 명세서 전반에 걸쳐 사용될 수 있다:
g (그램); mg (밀리그램);
L (리터); mL (밀리리터);
μL (마이크로리터); psi (평방인치당 파운드);
M (몰농도); mM (밀리몰농도);
Hz (헤르츠); MHz (메가헤르츠);
mol (몰); mmol (밀리몰);
RT (실온); h (시간);
d (일); EI (전자 충돌);
min (분); TLC (박층 크로마토그래피);
mp (융점); RP (역상);
Tr (보유 시간); TFA (트리플루오로아세트산);
TEA (트리에틸아민); THF (테트라히드로푸란);
TFAA (트리플루오로아세트산 무수물); CD3OD (중수소화 메탄올);
CDCl3 (중수소화 클로로포름); DMSO (디메틸설폭사이드);
Si02 (실리카); atm (기압);
EtOAc (EtOAc); CHCl3 (클로로포름);
HCl (염산); Ac (아세틸);
DMF (N,N-디메틸포름아미드); Me (메틸);
Cs2CO3 (탄산세슘); EtOH (에탄올);
Et (에틸); tBu (3차-부틸);
MeOH (메탄올); CH2Cl2 (디클로로메탄);
MgS04 (황산마그네슘); CH3CN (아세토니트릴);
K2CO3 (탄산칼륨); TiCl4 (티타늄 테트라클로라이드);
EtOAc (EtOAc); CO2 (이산화탄소);
Pd(OAc)2 (팔라듐 아세테이트); Et20 (디에틸 에테르);
P(o-톨릴)3 (트리-o-톨릴포스핀); Na2SO4 (황산나트륨);
NaH (수소화나트륨); DME (1,2-디메톡시에탄);
NaI (요오드화나트륨); NaOH (수산화나트륨);
NH4Cl (염화암모늄); NaHC03 (중탄산나트륨);
AlCl3 (염화알루미늄); (C2H50)2P(O)H (디에틸 포스파이트);
NaN3 (아지드화나트륨); CBr4 (카본 테트라브로마이드);
PPh (트리페닐포스핀); CuI (요오드화구리(I));
Pd(Ph3P)4 (테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0));
(iPrO)3B (트리이소프로필 보레이트); nBuLi (부틸리튬);
Na2CO3 (탄산나트륨); DMAP (4-(디메틸아미노)피리딘);
eq (당량);
HRMS (고해상도 질량분석기);
LCMS (액체 크로마토그래피 질량분석기);
LRMS (저해상도 질량분석기);
APCl (대기압 화학 이온화(Atmospheric Pressure Chemical lonization));
LiHMDS (리튬 비스(트리메틸실릴)아미드);
KHMDS (칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드);
Pd(Ph3P)2Cl2 (디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II));
EDC (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디미드;
dpppe (1,5-비스(디페닐포스파닐)펜탄;
DMAc (N,N-디메틸아세트아미드);
HPLC (고성능 액체 크로마토그래피);
tmeda (N,N,N',N',-테트라메틸에틸렌디아민);
Pd2(dba)3 (디팔라듐트리스(디벤질리덴 아세톤)).
다르게 기재하지 않는 한, 시약 및 용매를 상업적 공급처로부터 입수하였고, 이를 추가적인 정제없이 사용하였다. 달리 언급되지 않으면, 모든 반응은 실온에서 수행되었고, 모든 온도는 ℃(섭씨 온도)로 표현된다.
박층 크로마토그래피(TLC)를 실리카 겔 60 F264가 미리 피복된 판 상에서 수행하였다. 검출은 UV광 (254 nm)으로의 노출에 의해 수행하였다. 플래시 및 플러시 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔 60을 사용하여 수행하였다. 역상 제조용 및 분석용 HPLC는 C18 컬럼, 및 개질제로 0.05% TFA를 함유하는 아세토니트릴:물 구배를 사용하여 수행하였다.
화합물 순도 및 특성화는 1H-NMR, 액체 크로마토그래피-질량 분광분석(LCMS), 고해상도 질량 분광분석(HRMS), 연소(원소)분석, HPLC, 및 융점에 의해 결정되었다. 화학식 (I)의 화합물은 전형적으로 순도가 > 90%인 것으로 밝혀졌다.
1H NMR 스펙트럼은 배리언(Varian) INOVA-300 및 배리언 INOVA-400 기구 상에 기록하였다. 화학이동은 백만분율(ppm, δ 단위)로 표시된다. 커플링 상수는 헤르츠(Hz) 단위이다. 분할 패턴은 겉보기 다중도를 기술하며, s (singlet), d (doublet), dd (doublet of doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet), 또는 br (broad)로 명명된다.
저해상도 질량 스펙트럼은 대기압 화학 이온화법(APCI) 또는 ESI 이온화법(ESI)을 사용하여, 마이크로매스 엘티디(Micromass Ltd., Altricham, UK) 제품인 마이크로매스 ZQ, 마이크로매스 ZMD, 마이크로매스 쿼트로마이크로(QuattroMicro), 및 마이크로매스 GCT 기구상에서 수득하였다.
고해상도 질량 스펙트럼 데이터(HRMS)는 마이크로매스 LCT 및 마이크로매스 GCT 기구를 사용하여 기록하였다.
연소 분석은 애틀란틱 마이크로랩, 인크(Atlantic Microlab, Inc., Norcross, Georgia)에 의해 수행되었다.
융점은 개방 모세관에서 기록하고 보정하지 않았다.
굵게 표시된 숫자는 다음 반응식에 도시된 화합물을 지칭한다.
하기 예시된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1 내지 6에 기술된 경로를 사용하여 제조될 수 있다. 치환된 나프톨 VI에 대한 다양한 경로가 반응식 1 내지 5에 기술되어 있다. nBuLi의 존재하에서 아릴 아세트산 (I)을 페네틸브로마이드 (II)로 반응시키면 카르복실산 III이 수득된다. 중간체인 산 클로라이드를 통해 III을 프리델-크라프츠 고리화시키면 테트랄론 IV가 수득된다. 프리델-크라프츠 반응 조건에 대해서는, 문헌 (Friedel -Crafts and Related Reactions, G. A. Olah, ed., Vol 3, Pt 1, pp 1-382, J. Wiley and Sons, New York (1964); G. A. Olah, Friedel -Crafts Chemistry, Wiley Interscience, New York, (1973); and Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989)을 참고하길 바란다. IV를 중간체인 나프톨 VI로 전환시키는 것은 2 단계로 수행되었다.
VI의 R3 치환기의 추가 정교화가 수행될 수 있다. 예를 들어, R3이 에스테르인 경우, 비누화반응에 의해 카르복실산 VII가 수득되며, 이를 LAH와 같은 환원제로 처리하면 상응하는 알코올 VIII이 수득된다. 산 VII은 또한 카르복스아미드 IX로 전환될 수 있다. 산 (VII)을 EDC 및 디클로로메탄 중의 DMAP와 같은 커플링제의 존재하에서 아민으로 처리하고 나서, 탈보호 (R*가 수소가 아닌 경우)시키면 아미드 IX가 수득된다. 다르게는, 산 VII은 옥살릴 클로라이드 및 톨루엔 중의 DMF를 사용하여 산 클로라이드로 전환된 다음, 미정제 산 클로라이드를 아민으로 처리하고 탈보호 (R*가 수소가 아닌 경우)시키면 아미드 IX가 수득된다. 카르복실산의 아미드로의 전환에 대해서는, 문헌 (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformation, VCH Publishers, New York, 1989)을 참조하길 바란다.
유사하게, 메톡시기가 카르보닐 기에 대해 메타 위치에 있는 화합물 III에 관련된 벤조페논으로부터 화합물 VI 내지 IV의 유사체를 제조하는 것은 동일한 과정 (실시예 68 참조)을 사용하여 수행될 수 있다.
반응식 1
나프탈렌 기재 ER 리간드로의 디어니언 ( dianion ) 경로
Figure 112007006490718-PCT00003
다르게는, 나프톨 VI은 중간체 XII를 경유하여 제조될 수 있으며, 중간체 XII의 합성은 반응식 2에 기술되어 있다. 카르보닐 화합물 A를 아릴 그리냐르 시약, 예컨대 VII를 사용하여 축합시키면 산 VIII이 수득된다. 산 VIII (R3 = Me, R4 = H)을 제조하는 과정이 문헌 (참조: D. L. Vander Jagt et al. J. Med . Chem . 1998, 41, 3879-3887)에 기술되어 있다. 분자내 프리델-크라프츠 아실화를 수행하면 테트랄론 IX가 수득된다. XI와 같은 나프톨류는 문헌에 보고된 과정 (참조: G. R. Green et al., Tetrahedron, 1998 54, 9875-9894)을 변형시켜 제조될 수 있다. IX를 클로로포름 중의 브롬으로 처리하면 디브로마이드 X가 수득되고, 이것을 DBU 와 같은 염기에 노출시켜 탈수소할로겐화(dehydrohalogenated)시킬 수 있다. 중간 정도의 불안정성 나프톨 XI를 MOM-에테르로서 보호시켰다. XII를 VI로 전환시키는 과정이 반응식 3에 기술되어 있다.
반응식 2
나프탈렌 기재 ER 리간드로의 MOM 브로마이드 경로
Figure 112007006490718-PCT00004
나프톨 VI로의 제조에 대한 또 다른 경로는 반응식 3에 기술된 피터슨 올레핀화 프로토콜을 이용하여 수행하였다. 아릴 케톤 XIII을 에틸 (트리메틸실릴)아세테이트로 처리하면, E 및 Z-이성질체의 혼합물로서의 아크릴레이트 에스테르 XIV가 수득된다. 상기한 피터슨 올레핀화 반응 조건에 대해서는 문헌 (Ager, Organic Reactions 1990, 38, pp 1-223)을 참조하길 바란다. 에스테르 XIV를 수소화시킨 다음, 프리델-크라프츠 고리화시켜 테트랄론 IX를 수득하는 과정은, 종래 기술된 조건을 사용하여 수행되었다. 화합물 IX을 MOM-보호된 나프톨 XII로 전환시키는 과정은 반응식 2에 대해 기술된 조건을 사용하여 수행되었다. 아릴 붕산의 아릴 브로마이드 XII로의 스즈키 커플링에 이어 상기 MOM 기를 제거하면, 나프톨 VI이 수득된다. 스즈키 붕산 커플링 반응에 대한 개관은 문헌 (참조: Miyaura, N. and Suzuki, A., Chem. Rev. 1995, 95, pp 2457-2483)을 참조하길 바란다.
반응식 3
나프탈렌 기재 ER 리간드로의 피터슨 올레핀화 경로
Figure 112007006490718-PCT00005
나프톨 VI은 또한 문헌에 보고된 방법을 기초로 한 아세틸렌 고리화 방법을 이용하여 제조될 수 있다 [참조: Makra, F. et al., Tetrahedron Lett ., 1995, 36, 6815-6818]. 말단 아세틸렌을 CuI 및 팔라듐 촉매의 존재하에서 오르토-치환된 아 릴 할라이드 또는 트리플레이트 XVII로 소나가시라 커플링(Sonagashira coupling)시키면 알킨 XVIII이 수득된다. 화합물 XVIII의 합성은 문헌에 기술된 과정을 이용한다 [참조: Zhang, Q, et al., J. Org . Chem ., 2000, 7977-7983]. 바인렙(Weinreb) 아미드를 제조한 후에 이것을 벤질치환된 그리냐르 시약에 커플링시키면 케톤 XIX이 수득되고, 이것은 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(KHMDS)와 같은 염기의 존재하에서 나프톨 VI로 고리화시킬 수 있다.
반응식 4
나프탈렌 기재 ER 리간드로의 알킨 고리화 경로
Figure 112007006490718-PCT00006
화학식 (I)의 화합물은 또한 시클로부테논으로부터 출발하여 제조할 수 있다 (반응식 5). 요구된 시클로부테논은 디알킬스쿼레이트, 예컨대 디메틸스쿼레이트 XX를 메틸리튬과 같은 유기금속 시약과 처리시켜 β-알콕시 에놀 에테르를 수득함으로써 제조된다. 트리플루오로아세트산 무수물 (TFAA)을 이용한 아실화반응에 의해 추가 유도를 위한 카르비놀 중간체가 활성화된다. 트리플루오로아세테이트 중 간체를 메탄올로 처리하면 디메틸 케탈로 보호된 시클로부텐디온 XXI이 수득된다 [참조: Gayo, L. M.; Winters, M.P.; Moore, H. W. J. Org . Chem . 1992, 57, 6896]. TFAA로 상응하는 β-히드록시 에놀 에테르의 가수분해를 촉진시킨 후에, 제 2 유기금속 시약, 예컨대 (3-메톡시 페닐)리튬을 보호된 시클로부텐디온 XXI에 첨가하면 시클로부텐디온 XXII이 수득된다. 또 다른 유기리튬 시약, 예컨대 (3-메톡시 페닐)리튬을 XXII에 첨가한 다음, 생성되는 리튬 알콕사이드를 메틸트리플레이트와 같은 시약으로 트랩핑시킨다. 케탈 부분을 가수분해시키거나 수용성 산을 사용하여 직접적으로 가수분해시키면, 고도로 치환된 4-알콕시 또는 4-히드록시시클로부테논 XXIII이 수득된다. 히드록시시클로부테논을 BF3/Et2O와 같은 루이스산 및 트리에틸실란과 같은 실란으로 처리하면, 4-프로티오시클로부테논 XXIV이 수득된다. 최종적으로, 디에닐 케톤을 통해, 고비점 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 가열시킴으로써, 4-프로티오 XXIV 또는 4-알콕시 XXIII 치환된 시클로부테논을 열분해시키면, 고도로 치환된 나프톨 VI이 수득된다. 이 나프톨 합성 방법은 전통적인 방법을 통해서 용이하게 접근되지 않는 다양한 치환 패턴을 제공한다 [참조: Turnbull, P.; Moore H. W. J. Org. Chem. 1995, 60, 644].
반응식 5
나프탈렌 기재 ER 리간드로의 시클로부테논 경로
Figure 112007006490718-PCT00007
반응식 1 내지 5에 기술된 방법으로 제조된 치환된 나프톨 VI의 1 위치가 작용화되어 추가로, 에스트로겐 수용체 (ER)에 대해 활성인 화합물이 제공될 수 있다. 반응식 6에 도시된 바와 같이, 적당히 치환된 아릴 플루오라이드 (예컨대, 4-플루오로벤즈알데히드) 및 염기, 예컨대 탄산세슘 또는 수소화나트륨을 사용하여 O-아릴화시키면 치환된 나프탈렌 XXV이 수득된다. 치환된 벤즈알데히드 XXV는 트리에틸포스포노아세테이트 유도체로부터 생성된 일라이드(ylide)와 같은 시약을 사용하여 위티그 올레핀화 반응 (Wittig olefination)에 의해 추가로 작용화될 수 있다. 생성되는 아크릴레이트 에스테르를 수산화리튬 수용액 또는 수산화나트륨 수용액을 사용하여 비누화 반응시키면 아크릴산이 수득된다. BBr3 (R1 또는 R2 = OMe) 또는 H2/Pd (R1 또는 R2 = O-벤질)를 사용하여 탈보호시키면 나프톨 (XXVI)이 수득된다. 아크릴산 올레핀 (XXVI)을 H2/Pd를 사용하여 환원시키면 프로판산 (XXVII)이 수득된다. 또한, 아크릴산은 중간체 산 클로라이드를 통해 Et3N의 존재하에서의 아민을 사용하여 상응하는 카르복스아미드 (BBr3로 처리하기 전)로 전환될 수 있다 [이하 실시예 45 참조].
대안적으로, 알데히드 XXV에 베어-빌리저 (Baeyer-Villiger) 산화를 수행하여 페놀 XXVIII을 수득할 수 있다. 베어-빌리저 반응에 대해서는 문헌 (참조: Oxidations in Organic Chemistry, Hudlicky, T., pp. 186-195, American Chemical Society: Washington, 1990)을 참고하길 바란다. 페놀 XXVIII은, 할로아세트산 에스테르를 사용하여 알킬화시킨 다음 비누화 반응시키면 산 XXIV이 수득되거나, 적당한 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화시키면 알코올 유도체, 예컨대 XXX가 수득된다. 관련된 페놀 알킬화 반응예에 대해서는 문헌 (참조: Rubin, V. et al., Bioorganic & Med . Chem . (2001), 9, 1579-1586)을 참고하길 바란다. 반응식 6의 알데히드 중간체 XXV는 또한 상응하는 카르복실산 또는 메틸 에스테르 XXXI로 전환될 수 있다. 페놀 XXVIII은 중간체 아릴 트리플레이트의 스즈키 반응을 통해 아릴 (Ar) 또는 헤테로아릴 (Het) 치환된 유사체 XXXII를 제조하는 데 사용할 수도 있다. 스즈키 붕산 커플링 반응에 대해서는 문헌 (참조: Miyaura, N. and Suzuki, A., Chem. Rev. 1995, 95, pp 2457-2483 and Ritter, K., Synthesis 1993, pp 735-762)을 참고하길 바란다.
반응식 6
중간체로 VI부터의 나프탈렌 기재 ER 리간드의 제조
Figure 112007006490718-PCT00008
반응식 7은 에스테로겐 수용체에서 활성인 화합물을 생성하는 나프톨 VI의 추가적인 합성 변형을 설명한다. VI를 적당히 치환된 아릴 플루오라이드 (예컨대, 4-플루오로니트로벤젠) 및 염기, 예컨대 탄산세슘 또는 수소화나트륨과 반응시키면, 치환된 나프탈렌 XXXIII이 수득된다. 니트로아릴 중간체 XXXIII를 환원제, 예컨대 PtO2로 처리하여 아닐린을 수득하고, 이 아닐린을 후속하여 설포닐 클로라이드로 아실화시켜, 설폰아미드 XXXIV를 수득할 수 있다 [참조: 하기 실시예 6 및 8].
반응식 7
중간체 VI로부터의 설폰아미드 기재 ER 리간드의 제조
Figure 112007006490718-PCT00009
하기한 구체적인 실시예는 예시로서 포함된 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 참고의 용이함을 위해, 화합물에 참고 번호가 주어져 있으며, 상기 화합물들은 본원에서 약어로 나타낸다. 임의의 제공된 화합물에 대한 참고 사항은 임의의 구체적인 실시예에 의해 생성된 실제적인 화합물로서 간주되지 않고, 오히려 화합물에 대한 일반적인 참고사항으로서 간주되어야 한다.
반응식 1을 사용하여 제조된 실시예 1 (11)
Figure 112007006490718-PCT00010
단계 1: 1-[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-2- 프로판올 ( 1 )
MeOH (500 mL) 중의 1-[3-(메틸옥시)페닐]-2-프로판 (75 g, 0.457 mol)의 냉 용액 (5℃)에 NaBH4 (19 g, 0.502 mol)를 0.5시간에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 그 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl 수용액 (250 mL)을 사용하여 켄칭시키고, 감압하에서 농축시켜 대부분의 메탄올을 제거하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물 (1 x 100 mL), 염수 (1 x 100 mL)로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2S04), 감압하에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 통과시키고, 1:1 헥산: EtOAc로 세척하여, 75 g (99%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 3H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 1.25 -1.19 (m, 3H).
단계 2: 1- 메틸 -2-[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ]에틸 메탄설포네이트 ( 2 )
CH2Cl2 (500 mL) 중의 1-[3-(메틸옥시)페닐]-2-프로판올 ( 1 ) (75 g, 0.45 mol)의 냉 용액 (5℃)에 Et3N (100 mL, 0.72 mol) 및 DMAP (2.75 g, 22.5 mmol)를 첨가하였다. 메탄설폰산 (52 mL, 0.675 mol)을 그 온도에서 40분에 걸쳐 상기 반응 혼합물에 서서히 첨가 (적가)시켰다. 생성된 혼합물을 N2 하에서 8시간 동안 5 내지 10℃ 사이에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H20 (3 x 150 mL), 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2S04)시킨 다음, 감압하에서 농축시켜, 미정 제 생성물을 수득하고, 이것을 실리카 패드를 통과시켜, 108 g (98%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24 and 7.20 (dd, J1 = 15.2 Hz, J2 = 3.8 Hz, 1H), 6.81 - 6.76 (m, 3H), 4.87 (sextet, J = 6.00 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.96 and 2.92 (dd, J1 = 14.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 2.87 and 2.84 (dd, J1 = 14.0 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 3: 1-(2- 브로모프로필 )-3-( 메틸옥시 )벤젠 ( 3 )
둥근 바닥 플라스크에 1-메틸-2-[3-(메틸옥시)페닐]에틸 메탄설포네이트 ( 2 ) (90 g, 0.368 mol), LiBr (80 g, 0.92 mol), 및 아세톤 (650 mL)을 넣었다. 상기 반응 혼합물을 N2 하에서 24시간 동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 실리카 겔 패드를 통해 통과시켜 무기 불순물을 제거하였다. 생성물을 감압 (2 - 3 mm Hg) 하의 130 - 135℃에서 증류시켜, 약 85 g (100%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 (dd, J1 = 8.00 Hz, J2 = 8.00 Hz, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 3H), 4.32 (sextet, J = 4.00 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.25 and 3.21 (dd, J1 = 16.00 Hz, J2 = 8.00 Hz, 1H), 3.07 and 3.04 (dd, J1 = 16.00 Hz, J2 = 8.00 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 8.00 Hz, 1H).
단계 4: 3- 메틸 -4-[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-2- 페닐부탄산 ( 4 )
무수 THF (300 mL) 중의 페닐아세트산 (7.08 g, 52 mmol)의 냉 (-78℃) 용액에 0.5시간에 걸쳐 n-BuLi (n-헥산 중의 2.5 M 용액)을 서서히 첨가하였다. 상기 수득된 1-(2-브로모프로필)-3-(메틸옥시)벤젠 ( 3 ) (18g, 78.6 mmol)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 그리고 실온에서 23시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 1N NaOH (200 mL)를 사용하여 켄칭시키고, 생성되는 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et2O (2 x 150 mL)로 세척하였다. 에테르 층을 염수로 세척하고, 건조시킨 후에 (Na2S04), 농축시켜, 과량의 1-(2-브로모프로필)-3-(메틸옥시)벤젠을 수득하였다. 수성 상을 20% HCl 수용액으로 산성화시킨 다음, EtOAc (4 x 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 (Na2S04), 감압하에서 농축시켜, 13 g (88%, 미정제 수율)의 화합물 4 를 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을 추가 정제 또는 특성화 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 5: 3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -3,4- 디히드로 -1(2H)- 나프탈레논 ( 5 )
CH2Cl2 (300 mL) 중의 3-메틸-4-[3-(메틸옥시)페닐]-2-페닐부탄산 (4) (13 g, 45.7 mmol)의 용액에 실온에서 옥살릴 클로라이드 (12 mL, 137.1 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 10시간 동안 교반시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 산 클로라이드를 수득하였다. 상기 산 클로라이드를 CH2Cl2 (300 mL) 중에 재용해시키고, 5℃로 냉각시켰다. 무수 알루미늄 클로라이드 (9.2 g, 68.6 mmol)를 15분 에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가하였다. 생성되는 갈색의 반응 혼합물을 N2 하에서 3시간 동안 5℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 2N HCl (400 mL) 위로 붓고, 15분 동안 교반시킨 다음, 층을 분리시켰다. 수성 상을 CH2Cl2 (3 x 200 mL)로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기 용액을 포화 NaHC03 (1 x 150 mL), 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, 건조시킨 다음 (Na2S04), 감압하에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 용리제로 헥산:EtOAc (9:1 내지 4:1)을 사용하는 Si02 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5.62 g (3단계에 걸쳐 46 %)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.03 (d, J1 = 8.00 Hz, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.86 and 6.84 (dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 4.00 Hz, 1H), 6.73 (br.s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.34 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.03 and 3.0 (dd, J1 =16.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H), 2.85 and 2.81 (dd, J1 = 16.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 2.53 (m, 1H), 0.95 (d, J = 4.0 Hz, 3H). 6.84 - 6.78 (m, 3H), 4.32 (sextet, J = 4.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.25 and 3.21 (dd, J1 = 16.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 3.07 and 3.04 (dd, J1 = 16.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 8.00 Hz, 1H).
단계 6: 3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 아세테이트 ( 6 )
둥근 바닥 플라스크에, 3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-3,4-디히드로-1(2H)-나 프탈레논 ( 5 ) (3.8g, 14.3 mmol), 이소프로필 아세테이트 (70 mL), 및 p-톨루엔 설폰산 (1.4 g, 7.14 mmol)을 넣었다. 이 반응 혼합물을 N2 하에서 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DDQ (9.74 g, 43 mmol)를 반응 혼합물 내로 도입시키고, 추가 3시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 생성물을 용리제로 헥산:EtOAc (19:1 내지 9:1)을 사용하는 Si02 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4.10 g (94%)의 표제 화합물 ( 6 )을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.43 and 7.39 (dd, J1 = 16.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 2H), 7.38 and 7.34 (m, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 2H), 7.14 - 7.11 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
단계 7: 6- 메톡시 -3- 메틸 -2- 페닐 -1-나프톨 ( 7 )
THF 및 MeOH (200 mL, 1:1) 중의 3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐 아세테이트 ( 6 ) (4.00 g, 13.1 mmol)의 용액에 실온에서 나트륨 메톡사이드 (26 mL, MeOH 중의 0.5 M 용액)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 N2 하에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이것을 Si02 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3.4 g (99%)의 화합물 7 을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J1 = 4.0 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.10 and 7.08 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J1 = 4.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
단계 8: 4-[(6- 메톡시 -3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프틸 ) 옥시 ] 벤즈알데히드 ( 8 )
둥근 바닥 플라스크에 N2 하에서 3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프테놀 ( 7 ) (2.5 g, 9.5 mmol), 4-플루오로벤즈알데히드 (1.22 mL, 11.4 mmol), CS2CO3 (4.04 g, 12.4 mmol), 및 무수 DMF (25 mL)를 넣었다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 용리제로 헥산:EtOAc (19:1 내지 4:1)을 사용하는 Si02 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3.41 g (98%)의 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.80 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07 and 7.04 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z, 368.92 (M + H)+.
단계 9: 에틸 (2E)-3-(4-{[3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 페닐)-2-프로페노에이트 ( 9 )
무수 THF (100 mL) 중의 트리에틸 포스포노아세테이트 (2.43 mL, 12.23 mmol)의 냉 용액 (-78℃)에 n-BuLi (5.2 mL, 13.04 mmol, 헥산 중의 2.5 M 용액)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 N2 하에서 0.5시간 동안 교반시켰다. THF (100 mL) 중의 4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}벤즈알데히드 ( 8 )의 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 3.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl (100 mL)을 사용하여 켄칭시킨 후에, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시킨 후에 (Na2S04), 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 Si02 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2.65 g (74%)의 화합물 ( 9 )을 백색 포말로서 수득하였다. IR (필름) 2978, 1708, 1634, 1601, 1505, 1232, 1165 cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 6H), 7.15 - 7.11 (m, 3H), 7.05 and 7.03 (dd, J1 = 9.1 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.22 (d, J = 16.0 Hz, 1H). 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 167.2, 161.0, 158.3, 147.1, 144.1, 136.4, 136.4, 135.5, 130.83, 129.6 (2C), 129.4 (2C), 127.0 (2C), 127.6, 126.9, 124.4, 124.2, 121.4, 118.5, 115.9, 115.9 (2C), 105.32, 60.3, 55.3, 21.24, 14.30. HRMS: C29H2604에 대한 계산치: 439.1909. 실측치: 439.1904.
단계 10: (2E)-3-(4-{[3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 페닐 )-2-프로펜산 ( 10 )
에틸 (2E)-3-(4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로페노에이트 ( 9 ) (2.20 g, 5.02 mmol)를 THF 및 EtOH (1:1, 50 mL) 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 1N NaOH (50 mL, 과량)을 실온에서 첨가하고, 교반시킨 반응물을 0.5시간 동안 70℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 20% HCl 수용액으로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 (Na2S04), 감압하에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 용리제로 CHCl3:MeOH (9:1 내지 4:1)을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2.02 g (98%)의 표제 화합물 ( 10 )을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26 (dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 12.0 Hz, 4H), 7.22 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.06 and 7.04 (dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 6.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.22 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 439.07 (M + H)+.
단계 11: (2E)-3-{4-[(6-히드록시-3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ] 페닐 }-2-프로펜산 ( 11 )
CH2Cl2 (60 mL) 중의 (2E)-3-(4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로펜산 ( 10) (1.10 g, 2.68 mmol)의 냉 (5℃) 용액에 BBr3 (0.8 mL, 8 mmol)을 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 5℃ 내지 20℃ 사이에서 교반시키고, 물 (150 mL) 위로 천천히 부었다. 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc (3 x 150 mL)로 추가로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수 (1 x100 mL)로 세척하고, 건조시킨 다음 (Na2S04), 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하였다. 용리제로 CHCl3: MeOH를 사용하는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 0.88 g (83%)의 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다. IR (필름): 30.58, 1682, 1632, 1599, 1504, 1227, 1165 cm-1. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 3H), 7.14 - 11 (m, 3H), 6.96 and 6.94 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, MeOH-d4): δ 169.5, 161.3, 156.1, 147.1, 144.78, 136.82, 136.3, 135.9, 130.3, 129.8, 129.5, 127.8, 126.83, 124.0, 123.9, 120.9, 118.1, 115.8, 115.7, 108.6, 20.32. HRMS C26H20O4에 대한 계산치: 397.1440. 실측치: 397.1439.
반응식 2를 사용하여 제조된 실시예 2 (18)
Figure 112007006490718-PCT00011
단계 1: 3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-3,4- 디히드로 -1(2H)- 나프탈레논 ( 12 )
본원에 설명된 변형된 그리냐르, 가수분해 및 촉매적 수소화 과정은 문헌에 보고된 유사한 화합물의 제조에 대해 설명된 것과 유사하다 [참조: D. L. Vander Jagt et. al., J. Med . Chem ., 1998, 41, 3879-3887]. 무수 THF (200 mL) 중의 에틸-3-메틸-4-옥소크로토네이트 (50.1 g, 0.352 mol)의 교반시킨 빙수 냉각 용액에, N2 하 0 내지 10℃에서 3-메톡시페닐마그네슘 브로마이드 (THF 중의 1 M) (352 mL, 0.352 mol, 1.0 eq)를 서서히 적가하였다. 빙수 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음 (650 g)과 6N HCl (170 mL)의 혼합물 위로 천천히 붓고, 이후 Et20로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, H20에 이어 염수로 세척하고, MgS04로 건조시킨 후에, 여과하고, 여액을 농축시켜, 98.4 g의 미정제 에틸 (2E)-4-히드록시-3-메틸-4-[3-(메틸옥시)페닐]-2-부타노에이트를 수득하였다. 이 미정제 중간체 에스테르를 EtOH (900 mL) 중에 용해시키고, KOH (44.2 g, 0.788 mol)에 이어 H20 (200 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열시키고, 실온에서 냉각시켰다. EtOH를 진공에서 제거하고, 염기성 수성 혼합물을 H20 (500 mL)로 희석시킨 다음, Et20로 세척하였다. 염기성 수성 혼합물을 빙수 욕 중에서 냉각시키고, 6N HCl을 천천히 적가하여 pH를 약 2 (리트머스지 이용)로 조정하였다. 산성 수성 혼합물을 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, H20에 이어 염수로 세척한 다음, MgS04로 건조시키고, 여과한 후에, 여액을 농축시켜, 74.14 g의 미정제 (2E)-4-히드록시-3-메틸-4-[3-(메틸옥시)페닐]-2-부텐산을 암오렌지색 오일로서 수득하였다. 상기한 미정제 부텐산을 하기 설명된 3 배치(batch)에서의 촉매적 수소화에 의해 환원시켰다. 10% 탄소상 팔라듐 (1.0 g)을 함유하는 파르 수소화 용기에, 아세트산 (160 mL) 중의 미정제 부텐산 (24.13 g) 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃로 가온시키면서, 1시간에 걸쳐 25 - 30 psi에서 수소화시켰다. 일단 온도가 60℃에 도달하면, H2의 압력을 7시간 동안 55 psi로 증가시켰다. 반응 혼합물을 실온 및 40 - 45 psi에서 밤새 정치시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 상기 패드를 EtOH (2 x)로 세척하고, 여액을 농축시켜, 18.61 g의 미정제 3-메틸-4-[3-(메틸옥시)페닐]부탄산을 오일로서 수득하였다. 남아있는 미정제 (2E)-4-히드록시-3-메틸-4-[3-(메틸옥시)페닐]-2-부텐산을 유사한 방식으로 수소화시켜, 총 61.9 g의 미정제 3-메틸-4-[3-(메틸옥시)페닐]부텐산을 수득하였다. N2 하 실온에서 교반시키면 서, CH2Cl2 (400 mL) 중의 미정제 3-메틸-4-[3-(메틸옥시)페닐]부탄산 (18.6 g)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (24 mL)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜, 미정제 4-[3-(메틸옥시)페닐]부타노일 클로라이드를 오일로서 수득하였다. 이 미정제 산 클로라이드를 CH2Cl2 (400 mL) 중에 용해시키고, 용액을 빙수욕 내에서 냉각시켰다. 0 - 5℃에서 1시간에 걸쳐 산 클로라이드 냉 용액에 AlCl3 (22.4 g, 0.168 mol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 추가 3시간 동안 교반시킨 다음, 400 mL의 냉 6N HCl (빙수 욕 중에서 냉각시킴) 위로 천천히 부었다. 혼합물을 분별 깔대기로 옮기고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 포화 NaHC03에 이어 염수로 주의깊게 세척하고, MgS04로 건조시킨 다음, 여과시키고, 여액을 농축시켜, 15.6 g의 미정제 표제 화합물을 갈색-오렌지색 오일로서 수득하였다. 남아있는 미정제 3-메틸-4-[3-(메틸옥시)페닐]부탄산을 유사한 방식으로 처리하여, 추가 32.8 g의 미정제 표제 화합물을 수득하였다. 이러한 미정제 표제 화합물 (48.4 g)을 용리제로서 헥산:EtOAc (9:1)을 사용하는 Si02 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 19.2 g (3-메톡시페닐마그네슘 브로마이드로부터의 29%)의 표제 화합물 12 를 담황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 2.22 - 2.38 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.5 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H). HRMS (ESI) C12H15O2에 대한 계산치: 191.1072(M + H)+. 실측치: 191.1064.
단계 2: 2- 브로모 -3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-1- 나프탈레놀 ( 13 )
본 화합물은 문헌에 보고된 유사한 화합물 (즉, 2-브로모-1-나프톨s)에 대해 설명된 과정을 변형시켜 제조하였다 [참조: G. R. Green et. al., Tetrahedron, (1998), 54, 9875 - 9894]. CHCl3 (130 mL) 중의 3-메틸-6-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논 ( 12 ) (4.80 g, 25.2 mmol)에, N2 하 실온에서 4시간에 걸쳐 CH3Cl (60 mL) 중의 Br2 (8.12 g, 50.81 mmol, 2.02 eq.)의 용액을 서서히 적가하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜, 9.82 g의 미정제 2,2-디브로모-3-메틸-6-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논을 암 갈색-오렌지색 오일로서 수득하였다. [1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H)]. CH3CN (160 mL) 중의 2,2-디브로모-3-메틸-6-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논 (9.8 g, 25.2 mmol)의 용액을 빙수 욕 내에서 0 내지 5℃로 냉각시키고, N2 하에서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) (6 mL, 6.11 g, 39.6 mmol, 1.57 eq)을 서서 히 적가하였다. 빙수 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 N2 하 실온에서 40분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 1N HCl (160 mL)을 첨가하고, 수성 혼합물을 CH2Cl2 (2 x)로 추출하였다. 이 유기 추출물을 합치고, H20 (2 x)로 세척하고, MgS04로 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 농축시켜, 6.8 g (100%)의 표제 화합물 13 을 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz; d6-DMSO-d6): δ 2.43 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.07 (dd, J = 2.2 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 9.66 (s, 1H).
단계 3: 2- 브로모 -6- 메톡시 -1-( 메톡시메톡시 )-3-메틸나프탈렌 ( 14 )
THF (70 mL) 중의 2-브로모-3-메틸-6-(메틸옥시)-1-나프탈레놀 ( 13 ) (6.8 g, 25.5 mmol)의 빙수 욕 냉각시킨 용액에, N, N-디이소프로필에틸아민 (7 mL, 5.19 g, 40 mmol, 1.58 eq)을 서서히 첨가한 다음, N2 하에서 교반시키면서 0 - 5℃에서 클로로메틸메틸 에테르 (3.2 mL, 3.39 g, 42.1 mmol, 1.65 eq)를 서서히 첨가하였다. 빙수 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 Et20 (400 mL)로 희석시키고, H20 (2 x 250 mL)에 이어 1N HCl (2 x 250 mL)로 세척한 다음, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 암 오렌지색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 헥산:EtOAc (12:1 내지 9:1)를 사용하는 Si02 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 부분적으로 정제하여, 6.32 g의 불순한 표제 화합물을 수득하였다. 상기 불순 화합물을 용리제로 헥산:EtOAc (15:1)을 사용하는 Si02 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 4.8 g (60%)의 화합물 14 를 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 3.59 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 7.17 (dd, J = 2.5 Hz, 9.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H). 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 2.54 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.6 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H). (주해: DMSO-d6에서, 3-메틸 기는 DMSO 피크와 일치한다) HRMS(EI+) C14H15BrO3에 대한 계산치: 310.0205 (M+). 실측치: 310.0196.
단계 4: 3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-1-{[( 메틸옥시 ) 메틸 ] 옥시 }-2- 페닐나프탈렌 ( 15 )
2-브로모-3-메틸-6-(메틸옥시)-1-{[(메틸옥시)메틸]옥시}나프탈렌 ( 14 ) (2.32 g, 7.46 mmol), 페닐붕산 (1.83 g, 15.0 mmol, 2.0 eq), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0) (0.869 g, 0.752 mmol, 10 mol%), 2M 탄산나트륨 (65 mL), 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (65 mL)를 유리 압력 용기에서 합하였다. 이 용기를 나사 캡을 사용하여 밀봉시키고, 반응 혼합물을 25분 동안 교반시키면서 160℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 분별 깔대기 로 옮기고, Et20로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, MgS04로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시켜, 4.96 g의 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 4.43 g의 미정제 생성물 (제 2 스즈키 커플링 반응으로부터의)과 합치고, 이 미정제 생성물을 용리제로 헥산:CH2Cl2 (2:3)을 사용하는 Si02 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 4.2 g (91 %)의 표제 화합물 ( 15 )을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 2.13 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 7.13 (dd, J = 2.4 Hz, 9.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
단계 5: 6- 메톡시 -3- 메틸 -2- 페닐 -1-나프톨 ( 7 )
3-메틸-6-(메틸옥시)-1-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-2-페닐나프탈렌 ( 15 ) (1.31 g, 4.25 mmol)을 HCl (1,4-디옥산 중의 4N) (10 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 N2 하 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켜, 1.83 g의 미정제 3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레놀 ( 7 )을 금빛-황색 오일로서 수득하였다. 이 화합물 ( 7 )은 이미 특성화되었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 5: 4-{[3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 벤즈알데히드 ( 8 )
DMF (8 mL) 중의 미정제 3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레놀 ( 7 ) (1.83 g)의 용액을, N2 하에서 교반시키면서, DMF (8 mL) 중의 NaH (오일 중의 60% 현탁액) (0.179 g, 4.48 mmol)의 빙수 냉각시킨 현탁액에 천천히 첨가하였다. 빙수 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에, DMF (3 mL) 중의 4-플루오로벤즈알데히드 (0.9 mL, 1.04 g, 8.39 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 부분적으로 농축시키고, 미정제 생성물을 CH2Cl2와 H20 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, MgS04로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시켜, 미정제 표제 화합물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로 헥산:EtOAc (9:1)을 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 1.04 g (66%)의 화합물 ( 8 )을 황색의 비정질 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 2.19 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 2.6 Hz, 9.1 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 9.78 (s, 1H). AP LRMS m/z 369 (M + H)+.
단계 6: 4-{[3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 }벤조산 ( 16 )
4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}벤즈알데히드 ( 8 ) (0.565 g, 1.53 mmol)에, 2:1의 아세톤:H20 용액 (21 mL)을 첨가하였다. 탁한 용액을 빙수 욕 내에서 냉각시키고, 설팜산 (0.158 g, 1.63 mmol, 1.06 eq)을 수분에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반시키고, 아염산나트륨 (80% 공업용 등급) (0.185 g, 1.64 mmol, 1.07 eq)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 아세톤을 진공에서 제거하고, 반응 혼합물을 H20와 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, MgS04로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 용리제로 CH2Cl2:MeOH (94:6)를 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.47 g (80%)의 화합물 16 을 금빛-황색의 비정질 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 2.17 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 2.6 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.21 - 7.30 (m, 3H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.70 (m, 3H), 12.63 (br s, 1H). AP LRMS m/z 385 (M + H)+.
단계 7: 1-[(4-{[3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 페닐 )카르보닐]-4-피페리딘카르복실산 ( 17 )
톨루엔 (3 mL) 중의 4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}벤 조산 ( 16 ) (0.149 g, 0.388 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (0.06 mL, 0.087 g, 0.687 mmol, 1.8 eq)에 이어 DMF (1 점적)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 N2 하 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜, 미정제 4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}벤조일 클로라이드를 황색 오일로서 수득하였다. 이소니페콘산 (isonipecotic acid) (0.051 g, 0.39 mmol), 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.087 g, 0.86 mmol) 및 H20 (2 mL)를 합치고, 용액을 N2 하 빙수 욕 중에서 냉각시켰다. 상기 냉 이소니코펜산 용액에, N2 하에서 교반시키면서 THF (2 mL) 중의 4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}벤조일 클로라이드의 용액을 천천히 적가하였다. 빙수 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 5일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물의 pH를 1N HCl을 사용하여 약 1 (리트머스지 이용)로 조정하고, 산성 반응 혼합물을 EtOAc와 H20 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리시키고, H20 (2X)로 세척한 다음, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜, 미정제 표제 화합물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로 CH2Cl2:MeOH (94:6)을 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.133 g (69%)의 화합물 17 을 비정질 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.42 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.93 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 2.5 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.15 (m, 4H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 12.25 (br s, 1H). AP LRMS m/z 494 (M-H)-.
단계 8: 1-({4-[(6-히드록시-3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ] 페닐 }카르보닐)-4-피페리딘카르복실산 ( 18 )
CH2Cl2 (8 mL) 중의 1-[(4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}페닐)카르보닐]-4-피페리딘카르복실산 ( 1 7) (0.13 g, 0.26 mmol)의 빙수 냉각시킨 용액에, N2 하에서 교반시키면서 BBr3 (CH2Cl2 중의 1M) (1.0 mL, 1 mmol, 3.8 eq)를 천천히 적가하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키면서 3.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H20와 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리시키고, 염수로 세척한 다음, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜, 0.060 g의 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 CH3CN:H20 구배 (50:50 내지 100:0)를 이용하며 개질제로 0.05% TFA를 사용하는 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 0.019 g (15%)의 표제 화합물 ( 18 )을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 1.60 (br s, 2H), 1.92 (br s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 3.06 (br s 2H), 3.65 (br s, 1H), 4.36 (br s, 1H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.13 (m, 5H), 7.22 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H). HRMS (ESI) C30H28NO5에 대한 계산치: 482.1967 (M + H)+. 실 측치: 482.1956.
실시예 3 (19)
Figure 112007006490718-PCT00012
단계 1: 4-[(6-히드록시-3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ]벤조산
4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}벤즈알데히드 ( 8 ) (0.157 g, 0.426 mmol)가 담겨있는 둥근 바닥 플라스크에, 6 mL의 아세톤: 물 (2: 1) 용액을 첨가하였다. 약간 탁한 용액을 빙수 욕 내에서 냉각시키고, 설팜산 (0.097 g, 0.999 mmol, 2.3 eq)을 5분에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 5분 동안 교반시키고, 아염소산나트륨 (80% 공업용 등급) (0.059 g, 0.52 mmol, 1.23 eq)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 교반시켰다. 아세톤을 진공에서 제거하고, 미정제 생성물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척한 다음, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜, 0.155 g의 미정제 4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}벤조산을 비정질 고형물로서 수득하였다. 용리제로 CH2Cl2:MeOH (96:4)를 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 불순한 4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}벤조산을 수득하였다. MeOH 중의 4-{[3-메틸 -6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}벤조산 용액으로부터 불순물을 침전시켰으나 이에 의해 상기 화합물이 정제되지 못하였다. 따라서, 불순한 4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}벤조산 (0.105 g)을 CH2Cl2 (6 mL) 중에 용해시키고, 교반시킨 용액을 빙수 욕 중에서 냉각시켰다. 냉 용액에 BBr3 (CH2Cl2 중의 1M)(0.82 mL, 0.82 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 냉각시키면서 N2 하에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜, 0.115 g의 미정제 표제 화합물을 수득하였다. 이 미정제 표제 화합물을, CH3CN:H20 구배 (25:75 내지 100:0)를 이용하며 개질제로 0.05% TFA를 사용하는 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 0.013 g (FN1로부터의 8%, 단계 5)의 표제 화합물 ( 19 )를 회백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 2.14 (s, 3H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 2.2 Hz, 8.9 Hz, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.48 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.86 (s, 1H), 12.58 (br s, 1H). HRMS (ESI) C24H17O4에 대한 계산치: 369.1127 (M - H)-. 실측치: 369.1148.
실시예 4 (23)
Figure 112007006490718-PCT00013
단계 1: 6- 메톡시 -3- 메틸 -2- 페닐 -1-나프톨 ( 13 )
6-메톡시-1-(메톡시메톡시)-3-메틸-2-페닐나프탈렌 ( 15 ) (500 mg, 1.62 mmol, 1 당량)을 디옥산 (5 mL) 중의 4N HCl에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이후, 반응물을 농축 건조시켜, 7 (428 mg, 100%)을 황갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.59 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.21 (m, 4H), 7.03 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.06 (m, 3H). LRMS m/z 265.1 (M + H)+.
단계 2: 4-[(6-히드록시-3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ]-2-( 트리플루오로메틸 )벤즈알데히드 ( 20 )
화합물 7 (215 mg, 0.81 mmol, 1 당량)을 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 이것을 N2 하 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨, 60% 분산액 (36 mg, 0.89 mmol, 1.1 당량)에 이어, 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (312 mg, 1.63 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 전체 반응 혼합물을 70℃로 3일 동안 가열하였다. 이후, 혼합 물을 EtOAc (50 mL)와 H2O (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 10% EtOAc)로 정제하여, 20 (308 mg, 87%)을 투명 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.10 (m, 7H), 6.95 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). MS m/z 473.3 (M + H)+.
단계 3: 에틸 (2E)-3-[4-[(6-히드록시-3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ]-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로페노에이트 ( 21 )
n-부틸리튬 (0.7 mL, 1.13 mmol, 1.6 당량)을 -78℃에서 THF (15 mL) 중의 트리에틸 포스폰아세테이트 (0.2 mL, 1.05 mmol, 1.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 교반시킨 다음, THF (7 mL) 중의 화합물 20 (308 mg, 0.71 mmol, 1 당량)의 용액을 적하 깔대기를 통해 천천히 첨가하였다. 전체 반응 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반시킨 후에, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 1N HCl (5 mL)을 사용하여 켄칭시키고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기물을 포화 NaCl 수용액 (50 mL)으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 10% EtOAc)로 정제하여, 화합물 21 (216 mg, 60%)을 투명 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 3H), 7.17 - 7.10 (m, 3H), 6.96 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.21 (m, 3H). MS m/z 505.5 (M - H)-.
단계 4: (2E)-3-[4-{[3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 }-2-( 트리플루오로메틸 )페닐]-2-프로펜산 ( 22 )
화합물 21 (216 mg, 0.43 mmol, 1 당량)을 EtOH (5 mL) 및 THF (5 mL)에 용해시켰다. 1N NaOH (4.3 mL, 4.26 mmol, 10 당량)를 첨가하고, 용액을 1.5시간 동안 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 1N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc (100 mL)로 추출하고, 유기 층을 포화 NaCl 수용액 (50 mL)으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 ( 22 ) (204 mg, 100%)을 담황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). MS m/z 477.5 (M - H)-.
단계 5: (2E)-3-[4-[(6-히드록시-3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ]-2-( 트리플루오로메틸 )페닐]-2-프로펜산 ( 23 )
화합물 22 (204 mg, 0.43 mmol, 1 당량)을 CH2Cl2 (20 mL) 중에 용해시키고, N2 하에서 0℃로 냉각시켰다. BBr3 (0.2 mL, 2.15 mmol, 5 당량)을 적가하고, 생성되는 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 얼음 위로 붓고, 생성물을 EtOAc (250 mL)로 추출하였다. 유기물을 포화 NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 50% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 ( 23 ) (122 mg, 66%)을 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.31 - 7.14 (m, 6H), 7.02 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 2.16 (s, 3H). MS m/z 463.3 (M - H)-.
실시예 5 (27)
Figure 112007006490718-PCT00014
단계 1: 3- 플루오로 -4-{[3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 벤 즈알데히드 ( 24 )
화합물 7 (204 mg, 0.77 mmol, 1 당량)을 DMF (5 mL)에 용해시키고, N2 하에서 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨, 60% 분산액 (34 mg, 0.85 mmol, 1.1 당량)에 이어 3,4-디플루오로벤즈알데히드 (170 ㎕, 1.54 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 전체 반응 혼합물을 2일 동안 70℃로 가열시켰다. 이후, 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 H20 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 5% EtOAc)로 정제하여, 24 (103 mg, 44%)를 투명 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.75 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 5H), 7.12 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 7.3, 8.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). MS m/z 463.3 (M - H)-.
단계 2: 에틸 (2E)-3-(3- 플루오로 -4-{[3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈 레닐]옥시}페닐)-2-프로페노에이트 ( 25 )
n-부틸리튬 (960 ㎕, 1.54 mmol, 4.6 당량)을 -78℃에서, THF (8 mL) 중의 트리에틸포스폰아세테이트 (0.3 mL, 1.51 mmol, 4.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고 나서, THF (4 mL) 중의 24 (308 mg, 0.71 mmol, 1 당량)의 용액을 적하 깔대기를 통해 서서히 첨가하였다. 전체 반응 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반시킨 후에 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 1N HCl (5 mL)을 사용하여 켄칭시키고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기물을 포화 NaCl 수용액 (50 mL)으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고 나서, 여과 하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 10% EtOAc)로 정제하여, 25 (130 mg, 85%)를 투명 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.74 (m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 6), 7.11 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.23 (m, 3H). MS m/z 457.4 (M + H)+.
단계 3: (2E)-3-(3- 플루오로 -4-{[3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ]옥시}페닐)-2-프로펜산 ( 26 )
화합물 25 (130 mg, 0.29 mmol, 1 당량)을 EtOH (5 mL) 및 THF (5 mL) 중에 용해시켰다. 1N NaOH (2.9 mL, 2.85 mmol, 10 당량)의 용액을 첨가하고, 이 용액을 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 1N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc (100 mL)로 추출하고, 유기 층을 포화 NaCl 수용액 (50 mL)으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고 나서, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 ( 26 ) (204 mg, 100%)을 담황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.74 (s, 1H), 7.58 (m, 2), 7.38 (m, 2H), 7.32 - 7.16 (m, 6H), 7.11 (m, 1H), 6.36 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.18(s, 3H). LRMS m/z 429.4 (M + H)+.
단계 4: (2E)-3-{3- 플루오로 -4-[(6-히드록시-3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥 시]페닐}-2-프로펜산 ( 27 )
화합물 26 (122 mg, 0.29 mmol, 1 당량)을 CH2Cl2 (25 mL) 중에 용해시키고, N2 하에서 0℃로 냉각시켰다. BBr3 (135 ㎕ , 1.42 mmol, 5 당량)을 적가하고, 생성되는 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 얼음 위로 붓고, 생성물을 EtOAc (250 mL)로 추출하였다. 유기물을 포화 NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고 나서, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 50% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 ( 27 ) (122 mg, 66%)을 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 7H), 7.01 (m, 1H), 6.38 (m, 2H), 2.15 (s, 3H). MS m/z 413.4 (M - H)-.
실시예 6 (32)
Figure 112007006490718-PCT00015
단계 1: 3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-1-[(4- 니트로페닐 ) 옥시 ]-2- 페닐나프탈렌 ( 28 )
화합물 7 (428 mg, 1.62 mmol, 1 당량)을 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, N2 하에서 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨, 60% 분산액 (71 mg, 1.78 mmol, 1.1 당량)에 이어 1-플루오로-4-니트로벤젠 (457 mg, 3.24 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 전체 반응 혼합물을 18시간 동안 70℃로 가열시켰다. 이후, 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 H20 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 5% EtOAc)로 정제하여, 28 (490 mg, 78%)을 투명 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.38 - 7.08 (m, 7H), 6.78 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). MS m/z 473.3 (M + H)+.
단계 2: 4-{[3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 }아닐린 ( 29 )
Pt02 (10 mg)를 EtOH (5mL) 중의 28 (490 mg, 1.27 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 H2 (50 psi) 분위기 하에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 이후, 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켜, 29 (452 mg, 100%)를 투명 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.16 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.32 - 6.26 (m, 4 H), 5.74 (br s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). MS m/z 356.2 (M + H)+.
단계 3: 1,1,1- 트리플루오로 -N-(4-{[3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레 닐]옥시}페닐)-N-[(트리플루오로메틸)설포닐]메탄설폰아미드 ( 30 )
트리에틸아민 (55 ㎕, 0.40 mmol, 2 당량)을 0℃에서 CH2Cl2 (5 mL) 중의 29 (70 mg, 0.20 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 10분 후에, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (37 ㎕, 0.22 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 10% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 ( 30 ) (94 mg, 78%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.74 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.22 (m, 3H), 7.14 - 7.08 (m, 3H), 6.70 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). MS m/z 618.1 (M - H)-.
단계 4: 1,1,1- 트리플루오로 -N-(4-{[3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레 닐]옥시}페닐)메탄설폰아미드 ( 31 )
1N 수산화나트륨 (2 mL)을 CH2Cl2 (2 mL) 중의 30 (94 mg, 0.15 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 이후, 상기 반응물을 1N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 생성물을 CH2Cl2 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHC03 수용액 (2 x 50 mL)으로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 20% EtOAc)로 정제하여, 31 (47 mg, 64%)을 황색 오일로서 수득 하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.52 (br s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.59 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). MS m/z 486.1 (M - H)-.
단계 5: 1,1,1- 트리플루오로 -N-{4-[(6-히드록시-3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레 닐)옥시]페닐}메탄설폰아미드 ( 32 )
화합물 31 (47 mg, 0.10 mmol, 1 당량)을 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시키고, N2 하에서 0℃로 냉각시켰다. BBr3 (46 ㎕, 0.49 mmol, 5 당량)을 적가하고, 생성되는 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 얼음 위로 붓고, 생성물을 EtOAc (250 mL)로 추출하였다. 유기물을 포화 NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (1:1 EtOAc:헥산)로 정제하여, 표제 화합물 ( 32 ) (30 mg, 66%)을 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (br s, 1H), 10.69 (br s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 7H), 6.98 (m, 2H), 6.59 (m, 2H), 2.20 (s, 3H). MS m/z 472.3 (M - H)-.
실시예 7 (36)
Figure 112007006490718-PCT00016
단계 1: 4-{[3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 }-3-( 트리플루오 로메틸)벤즈알데히드 ( 33 )
화합물 7 (215 mg, 0.81 mmol, 1 당량)을 DMF (5 mL)에 용해시키고, N2 하에서 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨, 60% 분산액 (36 mg, 0.89 mmol, 1.1 당량)에 이어, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (311 mg, 1.62 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 전체 반응 혼합물을 3일 동안 70℃로 가열시켰다. 이후, 상기 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 H2O (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 10% EtOAc)로 정제하여, 화합물 33 (216 mg, 61 %)을 투명 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.84 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.48 - 7.13 (m, 8H), 6.64 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). MS m/z 437.4 (M + H)+.
단계 2: 에틸 (2E)-3-[4-{[3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 }-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로페노에이트 ( 34 )
n-부틸리튬 (0.5 mL, 0.79 mmol, 1.6 당량)을, -78℃에서 THF (10 mL) 중의 트리에틸 포스폰아세테이트 (0.15 mL, 0.742 mmol, 1.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 교반시키고 나서, THF (5 mL) 중의 33 (216 mg, 0.5 mmol, 1 당량)의 용액을 적하 깔대기를 통해 서서히 첨가하였다. 전체 반응 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반시킨 후에 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 1N HCl (5 mL)을 사용하여 켄칭시키고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기물을 포화 NaCl 수용액 (50 mL)으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고 나서, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 10% EtOAc)로 정제하여, 34 (90 mg, 36%)를 투명 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.93 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.10 (m, 7H), 6.53 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.20 (m, 3H). MS m/z 507.42 (M + H)+.
단계 3: (2E}-3-[4-{[3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 }-3-( 트리플루오로메틸 )페닐]-2-프로펜산 ( 35 )
화합물 34 (90 mg, 0.18 mmol, 1 당량)을 EtOH (5 mL) 및 THF (5 mL)에 용해시켰다. 1M NaOH 수용액 (1.8 mL, 1.8 mmol, 10 당량)을 첨가하고, 이 용액을 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 나서, 1N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc (100 mL)로 추출하고, 유기 층을 포화 NaCl 수용액 (50 mL)으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 ( 35 ) (85 mg, 100%)을 담황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.88 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.52 - 7.11 (m, 9H), 6.44 - 6.40 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). MS m/z 477.03 (M - H)-.
단계 4: (2E)-3-[4-[(6-히드록시-3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ]-3-( 트리 플루오로메틸)페닐]-2-프로펜산 ( 36 )
화합물 35 (85 mg, 0.18 mmol, 1 당량)을 CH2Cl2 (10 mL) 중에 용해시키고, N2 하에서 0℃로 냉각시켰다. BBr3 (84 ㎕, 0.89 mmol, 5 당량)을 적가하고, 생성되는 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 얼음 위로 붓고, 생성물을 EtOAc (250 mL)로 추출하였다. 유기물을 포화 NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 50% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 ( 36 ) (44 mg, 53%)을 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.30 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.51 - 7.01 (m, 9H), 6.43 - 6.40 (m, 2H), 2.17 (s, 3H). MS m/z 463.5 (M - H)-.
실시예 8 (40)
Figure 112007006490718-PCT00017
단계 1: 3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-1-[(4- 니트로페닐 ) 옥시 ]-2- 페닐나프탈렌 ( 37 )
화합물 7 (428 mg, 1.62 mmol, 1 당량)을 DMF (5 mL)에 용해시키고, N2 하에서 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨, 60% 분산액 (71 mg, 1.78 mmol, 1.1 당량)에 이어, 1-플루오로-4-니트로벤젠 (457 mg, 3.24 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 전체 반응 혼합물을 18시간 동안 70℃로 가열시켰다. 이후, 상기 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 H2O (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 50% EtOAc)로 정제하여, 화합물 37 (490 mg, 78 %)을 투명 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.38 - 7.08 (m, 7H), 6.78 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). MS m/z 473.3 (M + H)+.
단계 2: 4-{[3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 }아닐린 ( 38 )
Pt02 (10 mg)를 EtOH (5mL) 중의 37 (490 mg, 1.27 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 H2 분위기 (50 psi) 하에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 이후, 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켜, 38 (452 mg, 100%)을 투명 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.16 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.32 - 6.26 (m, 4 H), 5.74 (br s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). MS m/z 356.2 (M + H)+.
단계 3: 4- 메틸 -N-(4-{[3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 페 닐)벤젠설폰아미드 ( 39 )
피리딘 (82 ㎕, 1.02 mmol, 3 당량)을 실온에서 CH2Cl2 (5 mL) 중의 38 (120 mg, 0.34 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 10분 후에, p-톨루엔설포닐 클로라이드 (130 mg, 0.68 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석시키고, 포화 NaHC03 수용액 (100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 20% EtOAc)로 정제하여, 39 (121 mg, 70%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.31 - 7.22 (m, 6H), 7.11 - 7.02 (m, 3H), 6.76 (m, 2H), 6.42 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). MS m/z 510.64 (M + H)+.
단계 4: N-{4-[(6-히드록시-3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ] 페닐 }-4- 메틸 벤젠설폰아미드 ( 40 )
화합물 39 (121 mg, 0.24 mmol, 1 당량)을 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시키고, N2 하에서 0℃로 냉각시켰다. BBr3 (112 ㎕, 1.19 mmol, 5 당량)을 적가하고, 생성되는 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 얼음 위로 붓고, 생성물을 EtOAc (250 mL)로 추출하였다. 유기물을 포화 NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (물 w/0.1 % TFA 중의 0 내지 100% CH3CN)로 정제하여, 표제 화합물 ( 40 ) (35 mg, 30%)을 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 4H), 7.29 - 7.21 (m, 5H), 7.09 - 7.06 (m, 3H), 6.95 - 6.92 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 6.41 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). MS m/z 494.4 (M - H)-.
실시예 9 (43)
Figure 112007006490718-PCT00018
단계 1: 메틸 3-[(4-{[3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 페닐 )아미노]-3-옥소프로파노에이트 ( 41 )
N-에틸디이소프로필아민 (147 ㎕, 0.84 mmol, 3 당량)을 0℃에서 CH2Cl2 (5 mL) 중의 38 (100 mg, 0.28 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 10분 후에, 메틸3-클로로-3-옥소프로피오네이트 (60 ㎕, 0.56 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석시키고, 포화 NaHC03 수용액 (100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (30% EtOAc: 헥산)로 정제하여, 41 (87 mg, 68%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.00 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.33 - 7.17 (m, 8H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 6.53 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.17 (s, 3H). MS m/z 455.87 (M + H)+.
단계 2: 3-[(4-{[3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 페닐 )아미노]-3-옥소프로판산 ( 42 )
화합물 11 (87 mg, 0.2 mmol, 1 당량)을 THF (4 mL)에 용해시켰다. 1M NaOH 수용액 (1.0 mL, 1.0 mmol, 5 당량)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 1N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc (100 mL)로 추출하고, 유기 층을 포화 NaCl 수용액 (50 mL)으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 ( 42 ) (75 mg, 85%)을 담황색 고 형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 9H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 6.67 - 6.51 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.16 (s, 3H). MS m/z 442.50 (M - H)-.
단계 3: 3-({4-[(6-히드록시-3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ] 페닐 }아미노)-3-옥소프로판산 ( 43 )
화합물 42 (75 mg, 0.17 mmol, 1 당량)을 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시키고, N2 하에서 0℃로 냉각시켰다. BBr3 (80 ㎕, 0.85 mmol, 5 당량)을 적가하고, 생성되는 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 얼음 위로 붓고, 생성물을 EtOAc (250 mL)로 추출하였다. 유기물을 포화 NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (물 w/0.1 % TFA 중의 0 내지 100% CH3CN)로 정제하여, 표제 화합물 ( 43 ) (22 mg, 30%)을 황갈색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.66 (br s, 1H) 10.36 (br s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 9H), 6.56 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.21 (s, 3H). MS m/z 428.5 (M + H)+.
실시예 10 (50)
Figure 112007006490718-PCT00019
단계 1: 3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-1-{[( 메틸옥시 ) 메틸 ] 옥시 }-2-[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]나프탈렌 ( 44 )
160℃에서 밀봉시킨 관을 이용하여 DME 중의 Pd(PPh3)4의 존재하에서, 2-브로모-3-메틸-6-(메틸옥시)-1-{[(메틸옥시)메틸]옥시}나프탈렌 ( 14 ) (0.35 g, 1.12 mmol)과 4-메톡시페닐 붕산 (0.34 g, 2.24 mmol)을 스즈키 커플링 반응시켜, 0.41 g (약100%)의 화합물 44 를 회백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.22 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J1 = 9.1 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
단계 2: 3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2-[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-1- 나프탈레놀 ( 45 )
실시예 2 (단계 5)에 대해 기술된 바와 같이, 실온에서 3-메틸-6-(메틸옥시)-1-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-2-[4-(메틸옥시)페닐]나프탈렌 ( 44 ) (0.41 g,1.21 mmol)을 디옥산 중의 4M HCl로 처리하여, 0.30 g (89%)의 표제 화합물 ( 45 )을 연황 색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.16 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.23 (s, 1H), 7.02 - 7.10 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H). LCMS (APCI): m/z 295 (M + H)+, m/z 291 (M - H)-.
단계 3: 4-({3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2-[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-1- 나프탈레닐 } 옥시 ) 벤즈알데히드 ( 46 )
3-메틸-6-(메틸옥시)-2-[4-(메틸옥시)페닐]-1-나프탈레놀 ( 45 ) (0.30 g, 1.00 mmol)을 DMF 중의 NaH로 처리한 다음 4-플루오로벤즈알데히드를 첨가하여, 0.32 g (81 %)의 표제 화합물 ( 46 )을 담황색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.26 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02 - 7.07 (m, 3H), 7.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 9.80 (s, 1H). LCMS (APCI): m/z 399 (M + H)+.
단계 4: 에틸 (2E)-3-[4-({3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2-[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-1- 나 프탈레닐}옥시)페닐]-2-프로페노에이트 ( 47 )
실시예 1 (단계 9)에 기술된 과정을 이용하여, 4-({3-메틸-6-(메틸옥시)-2-[4-(메틸옥시)페닐]-1-나프탈레닐}옥시)벤즈알데히드 ( 46 ) (0.32 g, 0.81 mmol)를 트리에틸포스포노아세테이트와 nBuLi의 혼합물로 처리하여, 0.33 g (86%)의 표제 화합물 ( 47 )을 담황색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.22 (d, J =15.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00 - 7.07 (m, 3H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H). LCMS (APCI): m/z 469 (M + H)+.
단계 5: (2E)-3-[4-({3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2-[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-1- 나프탈레닐 }옥시)페닐]-2-프로펜산 ( 48 )
실시예 1 (단계 10)에 기술된 과정을 이용하여, 에틸 에스테르 ( 47 ) (0.33 g, 0.69 mmol)를 THF 및 EtOH 중의 1N NaOH를 사용하여 비누화 반응시켜, 0.26 g (85%)의 화합물 ( 48 )을 회백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.25 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.22 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00 - 7.07 (m, 3H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.63 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H). LCMS (APCI): m/z 441 (M + H)+.
단계 6: (2E)-3-(4-{[6-히드록시-2-(4- 히드록시페닐 )-3- 메틸 -1- 나프탈레닐 ]옥시}페닐)-2-프로펜산 ( 50 )
실시예 1 (단계 11)에 기술된 과정을 이용하여, 메틸 에테르 49 (0.16 g, 0.36 mmol)를 CH2Cl2 중의 BBr3로 처리하여, 미정제 생성물을 적색의 점성 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로 CHCl3: MeOH (100:1 내지 3:1)를 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.12 g (79%)의 표제 화합물 ( 50 )을 오렌지색 고형물로서 수득하였다. mp 162 -164 C. 1H NMR (400 MHz, CH30H-d4): δ 2.20 (s, 3H), 6.26 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 - 6.98 (m, 3H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.53 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 411 (M - H)-. HRMS (EI) C26H2005에 대한 계산치: 413.1389 (M+). 실측치: 413.1367.
실시예 11 (61)
Figure 112007006490718-PCT00020
단계 1: 1-[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-2- 부탄올 ( 51 )
-20℃에서 THF (31.2 mL, 1.OM THF 용액, 31.2 mmol) 중의 3-메톡시페닐마그네슘 브로마이드에 현탁시킨 CuI (0.40 g, 2.08 mmol)의 교반시킨 현탁액에, THF (1 mL) 중의 1,2-에폭시부탄 (1.50 g, 20.8 mmol) 용액을 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙욕 중에서 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액을 사용하여 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 70 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 1N NaOH, 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 (Na2S04), 여과하고, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로 헥산:EtOAc (4:1)를 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 ( 51 )을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.50 -1.65 (m, 2H), 2.62 (dd, J1 = 13.5 Hz, J2 = 8.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J1 = 13.5 Hz, J2 = 4.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.79 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.75 - 6.85 (m, 3H), 7.20 - 7.25 (m, 1H).
단계 2: 1-{[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 메틸 }프로필 메탄설포네이트 ( 52 )
1-[3-(메틸옥시)페닐]-2-부탄올 ( 51 ) (3.50 g, 19.4 mmol)을 CH2Cl2 (90 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, Et3N (5.4 mL, 38.8 mmol)에 이어 촉매량의 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP)을 첨가하였다. 이 혼합물을 빙욕 중에서 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드 (2.3 mL, 29.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 물을 상기 혼합물에 첨가하고, CH2Cl2 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (50 mL)로 추가로 추출하였다. 추출물을 합치고, 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 (Na2S04), 여과하고, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로 헥산: EtOAc (4:1)를 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 4.66 g (94%)의 표제 화합물 ( 52 )을 황색 오일로서 수득하였는 데, 이 오일은 동결 시에 고화되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.70 - 1.85 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.94 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.70 - 4.80 (m, 1H), 6.75 - 6.85 (m, 3H), 7.20 - 7.25 (m, 1H).
단계 3: 3-(2- 브로모부틸 ) 페닐 메틸 에테르 ( 53 )
아세톤 (60 mL) 중의 1-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}프로필 메탄설포네이트 ( 52 ) (4.66 g, 18.0 mmol)의 용액에 LiBr (3.13 g, 36.1 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소 하에서 8시간 동안 환류시켰다. 다른 분획의 0.80 g의 LiBr를 첨가하고, 1시간 동안 계속해서 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고, 고형물을 여과로 제거한 다음, 아세톤으로 세척하였다. 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로 헥산:EtOAc (100:1)를 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 2.07 g (47%)의 표제 화합물 ( 53 )을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.70 - 1.82 (m, 1H), 1.83 - 1.95 (m, 1H), 3.10 - 3.20 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.10 - 4.20 (m, 1H), 6.75 - 6.85 (m, 3H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H).
단계 4: 3-{[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 메틸 }-2- 페닐펜탄산 ( 54 )
페닐아세트산 (0.84 g, 6.07 mmol)을 THF (50 mL)에 용해시키고, 빙욕 내에서 냉각시켰다. nBuLi (헥산 중의 2.5 M, 5.4 mL, 13.4 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. HMPA (0.25 mL)를 첨가하고, 30분 동안 계속하여 교반시켰다. 빙욕 내에서 냉각시키고, THF (10 mL) 중의 3-(2-브로모부틸)페닐 메틸 에테르 ( 53 ) (1.77 g, 7.28 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성되는 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 50℃에서 1시간 동안 가열시켰다. 냉각시키고 0.5N NaOH (25 mL)를 사용하여 켄칭시킨 후에, 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 다시 가열시켰다. 실온으로 냉각시키고 에테로 추출한 다음, 수성 층을 5N HCl을 사용하여 산성화시키고, CHCl3로 추출하였다. 추출물을 합치고, 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 용리제로 CH2Cl2:아세톤 (8:1)을 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.81 g (45%)의 표제 화합물 ( 54 )을 무색의 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR로부터, 이것이 2개의 부분입체 이성질체의 2:1 비 혼합물임이 밝혀졌다.
단계 5: 3-에틸-6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -3,4- 디히드로 -1(2H)- 나프탈레논 ( 55 )
실온에서 CH2Cl2 (20 mL) 중의 3-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-2-페닐펜탄산 ( 54 ) (0.98 g, 3.28 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.88 mL, 9.85 mmol)에 이어 DMF 1 점적을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. CH2Cl2 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 진공 하에서 제거시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (30 mL) 중에 용해시키고, 빙욕 중에서 냉각시킨 다음, AlCl3 (0.67 g, 4.93 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 갈색 용액을 0℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 얼음을 사용하여 1N HCl (35 mL)에 붓고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 합치고, 염수로 세척한 다음, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로서 헥산:EtOAc (6.5:1)을 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.84 g (91%)의 표제 화합물 ( 55 )을 녹황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR로부터, 이것이 2개의 부분입체 이성질체의 2:1 비 혼합물임이 밝혀졌다.
단계 6: 3-에틸-6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 아세테이트 ( 56 )
3-에틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논 ( 55 ) (0.84 g, 3.00 mmol)을 이소프로페닐 아세테이트 (30 mL)에 용해시켰다. pTsOH 일수화물 (100 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 하에서 3일 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (1.74 g, 7.50 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 질소 하에서 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고 CH2Cl2 (150 mL)로 희석시켰다. 이 혼합물을 0.2N NaOH (4 x 20 mL), 물 (2 x 20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 암 갈색 타르로서 수득하였다. 미정제 생성물을 용리제로 헥산:아세톤 (50:1)을 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.61 g (64%)의 표제 화합물 ( 56 )을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 7.10 - 7.16 (m, 2H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 7.30 - 7.45 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
단계 7: 3-에틸-6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레놀 ( 57 )
MeOH (20 mL) 및 THF (20 mL) 중의 3-에틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐 아세테이트 ( 56 ) (0.61 g, 1.90 mmol)의 용액에 NaOMe (MeOH 중의 0.5M, 10 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시키고, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (1.74 g, 7.50 mmol)을 첨가하였다. 대부분의 용매를 제거하고, 잔류물을 물 (20 mL)로 희석시키고, 5N HCl을 사용하여 산성화시켰다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 합치고, 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 용리제로 헥산:EtOAc (10:1)을 사용 하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.52 g (98%)의 표제 화합물 ( 57 )을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.49 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 5.14 (s, 1H), 7.05 - 7.10 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 8.05 - 8.10 (m, 1H).
단계 8: 4-{[3-에틸-6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 벤즈알데히드 ( 58 )
0℃에서 DMF (15 mL) 중의 NaH (광유 중의 60%, 78 mg, 1.95 mmol) 현탁액에, DMF (5 mL) 중의 3-에틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레놀 ( 57 ) (0.52 g, 1.86 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. DMF (3 mL) 중의 4-플루오로벤즈알데히드 (0.47 g, 3.72 mmol)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 70℃에서 36시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시키고, 이 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 합치고, 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 암 갈색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 용리제로 헥산:EtOAc (25:1)을 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.61 g (86%)의 화합물 58 을 연갈색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.15 (m, 2H), 7.17 - 7.27 (m, 4H), 7.58 - 7.64 (m, 3H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H). LCMS (APCI): m/z 383 (M + H)+.
단계 9: 에틸 (2E)-3-(4-{[3-에틸-6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 페닐)-2-프로페노에이트 ( 59 )
트리에틸포스포노아세테이트 (0.44 g, 1.89 mmol)를 THF (12 mL)에 용해시켰다. -78℃로 냉각시키고, nBuLi (헥산 중의 1.6 M, 1.20 mL, 1.89 mmoL)를 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이 용액에 THF (12 mL) 중의 4-{[3-에틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}벤즈알데히드 ( 58 ) (0.60 g, 1.58 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 교반시켰다 (총 3시간). 상기 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 이 추출물을 합치고, 염수로 세척한 다음, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 헥산:EtOAc (25:1)를 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.67 g (945)의 표제 화합물 ( 59 )을 백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.20 (m, 3H), 7.20 - 7.27 (m, 5H), 7.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H). LCMS (APCI): m/z 453 (M + H)+.
단계 10: (2E)-3-(4-{[3-에틸-6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 페닐 )-2-프로펜산 ( 60 )
THF (10 mL) 및 EtOH (10 mL) 중의 에틸 (2E)-3-(4-{[3-에틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로페노에이트 ( 59 ) (0.67 g, 1.49 mmol)의 용액에 1N NaOH (12 mL)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 빙욕 내에서 냉각시키고, 혼합물을 2N HCl로 산성화시키고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 추출물을 합치고, 염수로 세척한 다음, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하였다. 이것을 고온 헥산 (소량의 CHCl3 및 MeOH를 함유함)으로 분쇄시켜, 0.62 g (98%)의 표제 화합물 ( 60 )을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.23 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (dd, J1 = 9.1 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.30 (m, 5H), 7.60 (s, 1H), 7.63 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 423 (M - H)-.
단계 11: (2E)-3-{4-[(3-에틸-6-히드록시-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ] 페닐 }-2-프로펜산 ( 61 )
-10℃에서 시약 등급의 CH2Cl2 (10 mL) 중의 (2E)-3-(4-{[3-에틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로펜산 ( 60 ) (104 mg, 0.25 mmol)의 용액에 BBr3 (CH2Cl2 중의 1 M, 0.74 mL, 0.74 mmol)을 적가하였다. 이후, 이 혼합물을 -5℃에서 0℃로 2시간 동안 교반시키고, 빙수 위로 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 적갈색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을 아질런트 1100 상에서의 역상 제조용 HPLC (H20 중의 30% CH3CN 내지 100% CH3CN)로 정제하여, 64 mg (64%)의 표제 화합물 ( 61 )을 연 베이지색 고형물로서 수득하였다. mp 188 - 190℃. 1H NMR (400 MHz, CH30H-d4): δ 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 3H), 7.18 - 7.28 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 411 (M + H)+, m/z 409 (M - H)-. HRMS (EI) C27H2204에 대한 계산치: 411.1596 (M+). 실측치: 411.1596.
실시예 12 (63)
Figure 112007006490718-PCT00021
단계 1: 1-[(2E)-3-(4-{[3-에틸-6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 페 닐)-2-프로페노일]-4-메틸피페라진 ( 62 )
실온에서 CH2Cl2 (3 mL) 중의 (2E)-3-(4-{[3-에틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로펜산 ( 60 ) (0.10 g, 0.24 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (63 ㎕, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. CH2Cl2 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 진공 하에서 제거시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (4 mL) 중에 용해시키고, 빙욕 중에서 냉각시킨 다음, 1-메틸 피페라진 (40 ㎕, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. CH2Cl2 (50 mL)로 희석시키고, 이 혼합물을 포화 NaHC03 수용액, 0.5N NaOH 및 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 용리제로 CHCl3:MeOH (75:1 내지 50:1)을 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 84 mg (70%)의 화합물 62 를 백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4): δ 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.47 (br s, 4H), 2.58 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.71 (br s, 4H), 3.92 (s, 3H), 6.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 2H), 7.18 - 7.28 (m, 3H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J =15.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H). LCMS (APCI): m/z 507 (M + H)+.
단계 2: 7-에틸-5-({4-[(1E)-3-(4- 메틸 -1- 피페라지닐 )-3-옥소-1- 프로펜 -1-일]페닐}옥시)-6-페닐-2-나프탈레놀 ( 63 )
-10℃에서 시약 등급의 CH2Cl2 (8 mL) 중의 1-[(2E)-3-(4-{[3-에틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로페노일]-4-메틸피페라진 ( 6 1) (83 mg, 0.17 mmol)의 용액에 BBr3 (97 ㎕, 1.03 mmol)를 적가하였다. 이후, 이 혼합물을 0℃에서 5℃로 6시간 동안 교반시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (30 mL)으로 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 갈색 고형물로서 수득하였다. 미정제 생성물을 고온 헥산 (소량의 CHCl3 및 MeOH를 함유함)으로 분쇄시켜, 44 mg (55%)의 표제 화합물 ( 63 )을 회백색 고형물로서 수득하였다. mp 195 - 196℃, 1H NMR (400 MHz, CH30H-d4): δ 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.47 (br s, 4H), 2.54 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.70 (br s, 4H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J1 = 9.1 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.17 (m, 3H), 7.18 - 7.28 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 493 (M + H)+, m/z 491 (M -H)-. HRMS (EI) C32H32N2O3에 대한 계산치: 493.2491 (M+). 실측치: 493.2500.
실시예 13 (76)
Figure 112007006490718-PCT00022
단계 1: 3- 메틸 -1-[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-2- 부타논 ( 64 )
실온에서 1,2-디메톡시에탄 (DME, 100 mL) 중의 Pd(PPh3)2Cl2 (0.86 g, 1.22 mmol) 및 아연 분말 (3.19 g, 48.8 mmol)의 교반시킨 현탁액에, DME (25 mL) 중의 3-메톡시벤질 브로마이드 (5.0 g, 24.4 mmol) 및 이소부티릴 클로라이드의 용액을 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 합쳐진 에테르 추출물을 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 용리제로 헥산:EtOAc (20:1)을 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 3.03 g (64%)의 화합물 ( 64 )을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.09 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.70 - 2.75 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.70 - 6.85 (m, 3H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
단계 2: 에틸 4- 메틸 -3-{[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 메틸 } 펜타노에이트 ( 66 )
디시클로헥실아민 (5.80 g, 31.5 mmol)을 THF (50 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, nBuLi (헥산 중의 1.6 M, 19.7 mL, 31.5 mmol)를 적가하였다. 20분 후에, THF (25 mL) 중의 에틸 (트리메틸실릴) 아세테이트 (5.1 g, 31.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 추가 15분 동안 교반시킨 다음, THF (25 mL) 중의 3-메틸-1-[3-(메틸옥시)페닐]-2-부타논 ( 64 ) (3.03 g, 15.8 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 -40℃로 가온시킨 다음, -40℃ 내지 -20℃에서 7시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액 (25 mL)을 사용하여 켄칭시키고, 백색 고형물을 여과로 제거하고, 에테르로 세척하였다. 여액에 물 (50 mL)을 첨가하고, 에테르 층을 분리시킨 후에, 수성 층을 에테르 (2 x 50 mL)로 추가로 추출하였다. 합쳐진 에테르 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 헥산:EtOAc (30:1 내지 15:1)을 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 2.02 g의 에틸-4-메틸-3-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-2-펜테노에이트 ( 65 )를 무색 오일로서 수득하였는 데, 상기 생성물은 에틸 (트리메틸실릴)아세테이트로 오염되어 있었다.
( 65 )를 함유하는 오일성 혼합물을 에탄올 (50 mL)에 용해시키고, 10% Pd/C (200 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 벌루운을 이용하여 실온에서 밤새 수소화시켰다. 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜, 1.72 g의 화합물 ( 66 ) (케톤으로부터 41%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.89 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.70 - 1.80 (m, 1H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 2.20 - 2.30 (m, 1H), 2.44 (dd, J1 = 13.6 Hz, J2 = 7.4 Hz, 1H), 2.64 (dd, J1 = 13.7 Hz, J2 = 6.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.70 - 6.80 (m, 3H), 7.15 - 7.20 (m, 1H).
단계 3: 4- 메틸 -3-{[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 메틸 } 펜탄산 ( 67 )
에틸 4-메틸-3-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}펜타노에이트 ( 66 ) (1.72 g, 6.51 mmol)를 THF (30 mL) 및 EtOH (30 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 1N NaOH (35 mL)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 가열시켰다. 냉각시킨 다음, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시킨 후에, 여과하고, 여액을 농축시켜, 1.54 g (100%)의 미정제 생성물 67 을 황색 오일로서 수득하였다. 상기 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.70 - 1.80 (m, 1H), 2.10 - 2.25 (m, 2H), 2.32 (dd, J1 = 15.3 Hz, J2 = 6.5 Hz, 1H), 2.46 (dd, J1 = 13.7 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 2.67 (dd, J1 = 13.7 Hz, J2 = 6.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.70 - 6.80 (m, 3H), 7.15 - 7.25 (m, 1H).
단계 4: 3-(1- 메틸에틸 )-6-( 메틸옥시 )-3,4- 디히드로 -1(2H)- 나프탈레논 ( 68 )
CH2Cl2 (5 mL) 중의 4-메틸-3-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}펜탄산 ( 67 ) (0.15 g, 0.63 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.17 mL, 1.90 mmol)에 이어 DMF 1 점적을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. CH2Cl2 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 진공 하에서 제거시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL) 중에 용해시키고, 빙욕 중에서 냉각시킨 다음, AlCl3 (0.13 g, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 얼음을 사용하여 1N HCl (7 mL)에 붓고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 합치고, 염수로 세척한 다음, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로서 헥산:EtOAc (8:1)을 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.112 g (81 %)의 표제 화합물 ( 68 )을 연황색의 점성 오일로서 수득하였는 데, 이 생성물은 정치시키자 마자 고화되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.60 - 1.70 (m, 1H), 1.90 - 2.05 (m, 1H), 2.30 (dd, J1 = 16.5 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1H), 2.65 - 2.80 (m, 1H), 2.85 - 2.95 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
단계 5: 2- 브로모 -3-(1- 메틸에틸 )-6-( 메틸옥시 )-1- 나프탈레놀 ( 69 )
CH2Cl2 (15 mL) 중의 3-(1-메틸에틸)-6-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논 ( 68 ) (0.40 g, 1.83 mmol)의 용액에, CH2Cl2 (5 mL) 중의 브롬 (0.59 g, 3.68 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 휘발성 물질을 진공 하 실온에서 제거하였다. 잔류물을 CH3CN (15 mL)에 용해시키고, 아세톤-빙욕 중에서 냉각시키고, CH3CN (2 mL) 중의 DBU (0.44 g, 2.75 mmol)를 적가하였다. 생성되는 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 5N HCl (1 mL)에 이어 염수 (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로서 헥산:EtOAc (25:1)을 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.43 g (테트랄론으로부터의 79%)의 표제 화합물 ( 69 )을 무색의 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.35 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 6.11 (s, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J1 = 9.1 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
단계 6: 2- 브로모 -3-(1- 메틸에틸 )-6-( 메틸옥시 )-1-{[( 메틸옥시 ) 메틸 ] 옥시 }나프탈렌 ( 70 )
2-브로모-3-(1-메틸에틸)-6-(메틸옥시)-1-나프탈레놀 ( 69 ) (0.43 g, 1.45 mmol)을 THF (6 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (1.02 mL, 5.78 mmol)을 첨가하였다. 빙욕 중에서 냉각시키고, 클로로메틸 메틸 에테르 (0.34 mL, 4.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. CH2Cl2 (50 mL) 및 물 (20 mL)로 희석시키고, CH2Cl2 층을 분리시켰다. 수성 층을 CH2Cl2 (2 x 25 mL)로 추가로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 염수로 세척한 다음, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로서 헥산:EtOAc (25:1)을 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.43 g (테트랄론으로부터의 79%)의 화합물 ( 70 )을 연갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.49 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J1 = 9.1 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
단계 7: 3-(1- 메틸에틸 )-6-( 메틸옥시 )-1-{[( 메틸옥시 ) 메틸 ] 옥시 }-2- 페닐 나프탈렌 ( 71 )
2-브로모-3-(1-메틸에틸)-6-(메틸옥시)-1-{[(메틸옥시)메틸]옥시}나프탈렌 ( 70 ) (0.24 g, 0.71 mmol), 페닐 붕산 (0.18 g, 1.41 mmol), Pd(PPh3)4 (82 mg, 0.07 mmol), 2M Na2C03 (5 mL) 및 DME (5 mL)을 함유하는 밀봉시킨 튜브를 160℃에서 20분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 이 혼합물을 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 염수로 세척한 다음, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로서 헥산:EtOAc (25:1)을 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.23 g (97%)의 화합물 71 을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.92 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 7.08 - 7.15 (m, 2H), 7.30 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.46 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
단계 8: 3-(1- 메틸에틸 )-6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레놀 ( 72 )
3-(1-메틸에틸)-6-(메틸옥시)-1-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-2-페닐 나프탈렌 ( 71 ) (0.42 g, 1.24 mmol)을 디옥산 (8 mL)에 용해시켰다. 디옥산 (8 mL) 중의 4M HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 물(25 mL) 및 염수 (25 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로서 헥산:EtOAc (20:1)을 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.36 g (98%)의 표제 화합물 ( 72 )을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.79 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.08 (s, 1H), 7.05 - 7.12 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 7.42 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 2H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H). LCMS (APCI): m/z 293 (M + H)+.
단계 9: 4-{[3-(1- 메틸에틸 )-6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 벤즈알 데히드 ( 73 )
3-(1-메틸에틸)-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레놀 ( 72 ) (0.35 g, 1.21 mmol)을 DMF 중의 NaH로 처리한 후에, 4-플루오로벤즈알데히드를 첨가하여, 0.44 g (91 %)의 표제 화합물 ( 73 )을 연황색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.91 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.13 (m, 2H), 7.18 - 7.26 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 - 7.70 (m, 2H), 9.79 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 397 (M + H)+.
단계 10: 에틸 (2E)-3-(4-{[3-(1- 메틸에틸 )-6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레 닐]옥시}페닐)-2-프로페노에이트 ( 74 )
4-{[3-(1-메틸에틸)-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}벤즈알데히드 ( 73 ) (0.44 g, 1.10 mmol)를 트리에틸포스포노아세테이트와 nBuLi의 혼합물로 처리하여, 0.45 g (88%)의 표제 화합물 ( 74 )을 연황색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.90 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.07 - 7.15 (m, 2H), 7.18 - 7.28 (m, 6H), 7.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 467 (M + H)+.
단계 11: (2E)-3-(4-{[3-(1- 메틸에틸 )-6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥 시}페닐)-2-프로펜산 ( 75 )
에틸 에스테르 74 (0.45 g, 0.97 mmol)를 THF 및 EtOH 중의 1N NaOH를 사용하여 비누화 반응시켜, 0.33 g (78%)의 표제 화합물 ( 75 )을 연황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.90 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 6.22 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (dd, J1 = 9.1 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.15 (m, 2H), 7.18 - 7.30 (m, 6H), 7.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 439 (M + H)+.
단계 12: (2E)-3-(4-{[6-히드록시-3-(1- 메틸에틸 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥 시}페닐)-2-프로펜산 ( 76 )
메틸 에테르 ( 75 ) (0.15 g, 0.34 mmol)를 CH2Cl2 중의 BBr3로 처리하여, 미정제 생성물을 황색의 점성 오일로서 수득하고, 이것을 아질런트 1100 상에서의 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 102 mg (70%)의 표제 화합물 ( 76 )을 연황색 고형물로서 수득하였다. mp 198 - 199℃. 1H NMR (400 MHz, CH30H-d4): δ 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.88 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.15 (m, 2H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.30 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.64 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 425 (M + H)+, m/z 423 (M - H)-. HRMS (EI) C28H2404에 대한 계산치: 425.1753 (M+). 실측치: 425.1742.
실시예 14 (85)
Figure 112007006490718-PCT00023
단계 1: 메틸 4-( 메틸옥시 )-2-{[( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ] 옥시 } 벤조에이트 ( 77 )
0℃에서 피리딘 (6 mL) 중의 메틸 4-메톡시살리실레이트 (2.0 g, 10.8 mmol)의 교반시킨 용액에, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (2.13 mL, 12.4 mmol)을 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 40℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석시킨 후에, 상기 혼합물을 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 에테르 추출물을 물 (50 mL), 10% HCl (50 mL), 물 (50 mL) 및 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로서 헥산 내지 헥산 중의 20% EtOAc 구배를 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 3.40 g (약 100%)의 화합물 77 을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.88 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J1 = 8.9 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
단계 2: 메틸 2-(1- 헥신 -1-일)-4-( 메틸옥시 ) 벤조에이트 ( 78 )
실온에서 DMF (10 mL) 중의 메틸 4-(메틸옥시)-2-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}벤조에이트 ( 77 ) (0.72 g, 2.30 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.16 g, 0.23 mmol), Cul (44 mg, 0.23 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.41 mL, 8.02 mmol)의 탈기시킨 용액에, 1-헥신 (0.55 mL, 4.60 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (15 mL)에 붓고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 암갈색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로서 헥산 내지 헥산 중의 5% EtOAc 구배를 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.55 g (98%)의 78 을 연갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 - 1.58 (m, 2H), 1.60 - 1.70 (m, 2H), 2.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.82 (dd, J1 = 8.9 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
단계 3: 2-(1- 헥신 -1-일)-N- 메틸 -N,4- 비스(메틸옥시)벤즈아미드 ( 79 )
THF (35 mL) 중의 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.11 g, 11.2 mmol)의 현탁액을 무수 빙-아세토니트릴 욕 중에서 -20℃로 냉각시켰다. 이 용액에 nBuLi (헥산 중의 1.6 M, 14.0 mL, 22.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 모든 염이 용해될 때까지 교반시켰다. THF (2 mL) 중의 메틸 2-(1-헥신-1-일)-4-(메틸옥시)벤조에이트 ( 78 ) (0.55 g, 2.23 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 물을 사용하여 켄칭시키고, 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 에테르 추출물을 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로 헥산:EtOAc (2.5:1)을 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.42 g (68%)의 79 를 연갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 -1.55 (m, 2H), 1.55 -1.65 (m, 2H), 2.39 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.28 (br s, 3H), 3.61 (br s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.83 (dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 276 (M + H)+.
단계 4: 1-[2-(1- 헥신 -1-일)-4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-2- 페닐에타논 ( 80 )
2-(1-헥신-1-일)-N-메틸-N,4-비스(메틸옥시)벤즈아미드 ( 79 ) (0.42 g, 1.51 mmol)를 THF (10 mL)에 용해시켰다. 빙욕 내에서 0℃로 냉각시키고, 벤질마그네슘 클로라이드 (THF 중의 2M, 1.50 mL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시키고, 포화 NH4Cl 수용액을 사용하여 켄칭시키고 나서, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로서 헥산 내지 헥산 중의 15% EtOAc 구배를 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.37 g (80%)의 표제 화합물 ( 80 )을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.40 - 1.55 (m, 2H), 1.55 -1.65 (m, 2H), 2.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 6.82 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.34 (m, 5H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 307 (M + H)+.
단계 5: 3-부틸-6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레놀 ( 81 )
톨루엔 (1.5 mL) 중의 1-[2-(1-헥신-1-일)-4-(메틸옥시)페닐]-2-페닐에타논 ( 80 ) (0.37 g, 1.21 mmol)의 용액을 질소 하 -78℃에서 톨루엔 (0.5 M, 2.90 mL, 1.45 mmol) 중의 KHMDS 용액에 첨가하였다. 무수 빙욕을 제거하고, 혼합물을 교반한 다음, 0℃로 가온시키고, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 빙욕 중에서 냉각시키고, 이 혼합물을 2N HCl을 사용하여 산성화시키고, 에테르로 추출하였다. 합쳐진 에테르 추출물을 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 오렌지-갈색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성 물을 용리제로서 헥산: EtOAc (15:1)을 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.25 g (68%)의 81 을 연갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.10 - 1.25 (m, 2H), 1.35 -1.50 (m, 2H), 2.47 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 5.15 (s, 1H), 7.05 - 7.10 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.34 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.40 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 8.08 (d, J = 9.8 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 307 (M + H)+.
단계 6: 4-{[3-부틸-6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 벤즈알데히드 ( 82 )
3-부틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레놀 ( 81 ) (0.25 g, 0.82 mmol)을 DMF 중의 NaH로 처리한 후에, 4-플루오로벤즈알데히드를 첨가하여, 0.27 g (82%)의 82 를 연갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.10 - 1.25 (m, 2H), 1.40 - 1.50 (m, 2H), 2.55 - 2.60 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (dd, J1 = 9.1 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.13 (m, 2H), 7.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.25 (m, 3H), 7.58 - 7.64 (m, 3H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 411 (M + H)+.
단계 7: 에틸 (2E)-3-(4-{[3-부틸-6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 페닐)-2-프로페노에이트 ( 83 )
4-{[3-부틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}벤즈알데히드 ( 82 ) (0.27 g, 0.67 mmol)를 트리에틸포스포노아세테이트와 nBuLi의 혼합물로 처리하여, 0.30 g (94%)의 표제 화합물 ( 83 )을 연황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.10 - 1.25 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 - 1.50 (m, 2H), 2.50 - 2.60 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (dd, J1 = 9.1 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.15 (m, 2H), 7.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.25 (m, 5H), 7.53 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 481 (M + H)+.
단계 8: (2E)-3-(4-{[3-부틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로펜산 ( 84 )
에틸 에스테르 ( 83 ) (0.30 g, 0.62 mmol)를 THF 및 EtOH 중의 1N NaOH를 사용하여 비누화 반응시켜, 0.24 g (86%)의 표제 화합물 ( 84 )을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.10 - 1.28 (m, 2H), 1.40 - 1.50 (m, 2H), 2.50 - 2.60 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.22 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (dd, J1 = 9.1 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.15 (m, 2H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.30 (m, 5H), 7.58 (s, 1H), 7.62 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 453 (M + H)+, m/z 451 (M - H)-.
단계 9: (2E)-3-{4-[(3-부틸-6-히드록시-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ] 페닐 }-2-프로펜산 ( 85 )
메틸 에테르 84 (0.15 g, 0.33 mmol)를 CH2Cl2 중의 BBr3로 처리하여, 미정제 생성물을 황색의 점성 오일로서 수득하였다. 이것을 아질런트 1100 상에서의 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 95 mg (65%)의 표제 화합물 ( 85 )을 담황색 고형물로서 수득하였다. mp 128 - 130℃. 1H NMR (400 MHz, CH30H-d4): δ 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.10 - 1.25 (m, 2H), 1.35 - 1.45 (m, 2H), 2.50 - 2.60 (m, 2H), 6.25 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.18 (m, 3H), 7.18 - 7.28 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 - 7.58 (m, 2H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 439 (M + H)+, m/z 437 (M - H)-. 분석: C29H2604ㆍ0.4H20에 대한 계산치: C, 78.15; H, 6.06. 실측치: C, 78.03; H, 6.00.
실시예 15 (89)
Figure 112007006490718-PCT00024
단계 1: 3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레놀 ( 86 )
메틸 2-브로모벤조에이트 (1.0 g, 4.56 mmol) 및 메트알릴벤젠 (0.62 g, 4.56 mmol)을 DMF (10 mL)에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민 (1.60 mL, 9.11 mmol)에 이어 Pd(PPh3)4 (0.27 g, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 가열시키고, 밤새 교반시킨 다음, 냉각시키고, 물 (60 mL)에 붓고, 에테르 (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합쳐진 에테르 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로 헥산:EtOAc (50:1 내지 40:1)을 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.25 g (20%)의 메틸 2-(2-메틸-3-페닐-1-프로펜-1-일)벤조에이트와 메틸 2-[2-(페닐메틸)-2-프로펜-1-일]벤조에이트의 혼합물 ("혼합물 A")을 무색 오일로서 수득하였다. -78℃에서 THF (8 mL)에 LDA (헵탄/THF/에틸벤젠 중의 2.0 M, 1.50 mL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 이후, THF (10 mL) 중의 "혼합물 A" (0.25 g, 0.96 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 가온시키고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액을 사용하여 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로서 헥산:EtOAc (40:1)을 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토 그래피로 정제하여, 0.12 g (52%)의 화합물 86 을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.19 (s, 3H), 5.24 (s, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 3H), 7.40 - 7.50 (m, 3H), 7.52 - 7.58 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 235 (M + H)+.
단계 2: 4-[(3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ] 벤즈알데히드 ( 87 )
3-메틸-2-페닐-1-나프탈레놀 ( 86 ) (0.11 g, 0.48 mmol)을 DMF 중의 NaH로 처리한 다음 4-플루오로벤즈알데히드를 첨가하여, 0.12 g (70%)의 표제 화합물 ( 87 )을 무색의 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.27 (s, 3H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 - 7.16 (m, 2H), 7.20 - 7.30 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.80 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 339 (M + H)+.
단계 3: 에틸 (2E)-3-{4-[(3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ] 페닐 }-2- 프로페 노에이트 ( 88 )
4-[(3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]벤즈알데히드 ( 87 ) (112 mg, 0.33 mmol)를 트리에틸포스포노아세테이트와 nBuLi의 혼합물로 처리하여, 124 mg (92%)의 표제 화합물 (88)을 무색의 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 - 7.15 (m, 2H), 7.20 - 7.30 (m, 5H), 7.38 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H). LCMS (APCI): m/z 409 (M + H)+.
단계 4: (2E)-3-{4-[(3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ] 페닐 }-2- 프로펜산 ( 89 )
에틸 에스테르 ( 88 ) (123 mg, 0.30 mmol)를 THF 및 EtOH 중의 1N NaOH를 사용하여 비누화 반응시켜, 90 mg (79%)의 표제 화합물 ( 89 )을 백색 고형물로서 수득하였다. mp 224 - 225℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.26 (s, 3H), 6.22 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 - 7.16 (m, 2H), 7.20 - 7.30 (m, 5H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 381 (M + H)+, m/z 379 (M - H)-. 분석: C26H2003ㆍ0.33H2O에 대한 계산치: C, 80.81; H, 5.39. 실측치: C, 80.73; H, 5.03.
실시예 16 (101)
Figure 112007006490718-PCT00025
단계 1: 1-[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-2- 펜타논 ( 90 )
DME 중의 3-메톡시벤질 브로마이드 (5.0 g, 24.4 mmol) 및 부티릴 클로라이드 (2.65 g, 24.4 mmol)를 Pd(PPh3)2Cl2 및 Zn과 커플링 반응시켜, 미정제 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로 헥산 내지 헥산 중의 20% EtOAc을 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 2.49 g (53%)의 표제 화합물 ( 90 )을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.50 - 1.65 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.85 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
단계 2: 에틸 3-{[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 메틸 } 헥사노에이트 ( 91 )
디시클로헥실아민 및 nBuLi의 존재하에서 1-[3-(메틸옥시)페닐]-2-펜타논 ( 90 ) (2.49 g, 13.0 mmol)과 에틸 (트리메틸실릴)아세테이트 (4.20 g, 25.9 mmol)를 피터슨 올레핀화 반응시켜, α, β-불포화 에스테르를 수득하고, 이것을 정제시키고, 수소 벌룬 하에서 10% Pd/C를 사용하여 실온에서 수소화시켜, 3.12 g (케톤 으로부터 91 %)의 표제 화합물 ( 91 )을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 - 1.40 (m, 4H), 2.10 - 2.25 (m, 3H), 2.45 - 2.55 (m, 1H), 2.60 - 2.70 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.70 - 6.80 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
단계 3: 3-{[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 메틸 } 헥산산 ( 92 )
에틸 에스테르 91 (3.12 g, 11.8 mmol)를 THF 및 EtOH 중의 1N NaOH를 사용하여 비누화 반응시켜, 2.76 g (99%)의 표제 화합물 ( 92 )을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 - 1.45 (m, 4H), 2.10 - 2.22 (m, 1H), 2.25 - 2.30 (m, 2H), 2.50 - 2.60 (m, 1H), 2.65 - 2.75 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.70 - 6.80 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
단계 4: 6-( 메틸옥시 )-3-프로필-3,4- 디히드로 -1(2H)- 나프탈레논 ( 93 )
3-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}헥산산 ( 92 ) (2.76 g, 11.7 mmol)을 옥살릴 클로라이드에 이어, CH2Cl2 중의 AlCl3로 처리하여, 2.10 g (82%)의 화합물 93 을 연황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.90 -1.00 (m, 3H), 1.35 - 1.50 (m, 4H), 2.10 - 2.35 (m, 2H), 2.60 - 2.75 (m, 2H), 2.90 - 3.00 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.65 - 6.70 (m, 1H), 6.82 (dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 1.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 219 (M + H)+.
단계 5: 2- 브로모 -6-( 메틸옥시 )-3-프로필-1- 나프탈레놀 ( 94 )
6-(메틸옥시)-3-프로필-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논 ( 93 ) (0.50 g, 2.29 mmol)을 브롬에 이어 CH3CN 중의 DBU로 처리하여, 0.62 g의 화합물 94 를 회백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.65 - 1.75 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.06 (s, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J1 = 9.1 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 295 (M +H)+, m/z 293 (M -H)-.
단계 6: 2- 브로모 -6-( 메틸옥시 )-1-{[( 메틸옥시 ) 메틸 ] 옥시 }-3-프로필나프탈렌 ( 95 )
2-브로모-6-(메틸옥시)-3-프로필-1-나프탈레놀 ( 94 ) (0.62 g, 2.10 mmol)을 THF 중의 디이소프로필에틸아민의 존재하에서 클로로메틸 메틸 에테르로 처리하여, 0.66 g (92%)의 표제 화합물 ( 95 )을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.65 - 1.75 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 7.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J1 = 9.3 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 361 (M + Na)+, m/z 337 (M - H)-.
단계 7: 6-( 메틸옥시 )-1-{[( 메틸옥시 ) 메틸 ] 옥시 }-2- 페닐 -3-프로필나프탈렌 ( 96 )
160℃에서 밀봉시킨 관을 이용하여 DME 중의 Pd(PPh3)4의 존재하에서, 2-브로모-6-(메틸옥시)-1-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-3-프로필나프탈렌 ( 95 ) (0.66 g, 1.93 mmol)과 페닐 붕산 (0.49 g, 3.86 mmol)을 스즈키 커플링 반응시켜, 0.65 g (약 100%)의 표제 화합물 ( 96 )을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.40 - 1.55 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 3H), 7.39 - 7.46 (m, 3H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 337 (M + H)+.
단계 8: 6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -3-프로필-1- 나프탈레놀 ( 97 )
6-(메틸옥시)-1-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-2-페닐-3-프로필나프탈렌 ( 96 ) (0.65 g, 1.92 mmol)을 실온에서 디옥산 중의 4M HCl로 처리하여, 0.54 g (97%)의 화합물 97 을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.40 - 1.55 (m, 2H), 2.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 5.15 (s, 1H), 7.05 - 7.10 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 8.08 (d, J = 9.5 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 293 (M + H)+, m/z 291 (M - H)-.
단계 9: 4-{[6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -3-프로필-1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 벤즈알데히드 ( 98)
6-(메틸옥시)-2-페닐-3-프로필-1-나프탈레놀 ( 97 ) (0.54 g, 1.86 mmol)을 DMF 중의 NaH로 처리한 다음 4-플루오로벤즈알데히드를 첨가하여, 0.66 g (89%)의 표제 화합물 ( 98 )을 연황색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.40 - 1.55 (m, 2H), 2.53 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 7.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 3H), 7.58 - 7.64 (m, 3H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 397 (M + H)+.
단계 10: 에틸 (2E)-3-(4-{[6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -3-프로필-1- 나프탈레닐 ] 옥 시}페닐)-2-프로페노에이트 ( 99 )
4-{[6-(메틸옥시)-2-페닐-3-프로필-1-나프탈레닐]옥시}벤즈알데히드 ( 98 ) (0.66 g, 1.66 mmol)를 트리에틸포스포노아세테이트와 nBuLi의 혼합물로 처리하여, 0.70 g (91 %)의 표제 화합물 ( 99 )을 연황색의 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.45 -1.55 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 5H), 7.53 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H). LCMS (APCI): m/z 467 (M + H)+.
단계 11: (2E)-3-(4-{[6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -3-프로필-1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 페닐 )-2-프로펜산 ( 100 )
에틸 에스테르 ( 99 ) (0.70 g, 1.50 mmol)를 THF 및 EtOH 중의 1N NaOH로 비누화 반응시켜, 0.59 g (90%)의 표제 화합물 ( 100 )을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.45 - 1.55 (m, 2H), 2.53 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.22 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (dd, J1 = 9.1 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.30 (m, 5H), 7.57 (s, 1H), 7.62 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H). LCMS (APCI): m/z 439 (M + H)+, m/z 437 (M - H)-.
단계 12: (2E)-3-{4-[(6-히드록시-2- 페닐 -3-프로필-1- 나프탈레닐 ) 옥시 ] 페닐 }-2-프로펜산 ( 101 )
메틸 에테르 ( 100 ) (0.15 g, 0.34 mmol)를 CH2Cl2 중의 BBr3로 처리하여, 미정제 생성물을 황색의 점성 오일로서 수득하였다. 이것을 아질런트 1100 상에서의 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 96 mg (66%)의 표제 화합물 ( 101 )을 담황색 고형물로서 수득하였다. mp 120 - 122℃. 1H NMR (400 MHz, CH30H-d4): δ 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.45 -1.55 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.25 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 3H), 7.18 - 7.27 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.56 (m, 2H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 425 (M + H)+, m/z 423 (M - H)-. 분석: C28H2404 ㆍ0.33H20에 대한 계산치: C, 78.12; H, 5.78. 실측치: C, 77.97; H, 5.58.
실시예 17 (109)
Figure 112007006490718-PCT00026
단계 1: 메틸 4-( 메틸옥시 )-2-(4- 메틸 -1- 펜틴 -1-일) 벤조에이트 ( 102 )
Pd(PPh3)2Cl2 및 CuI를 사용하여 메틸 4-(메틸옥시)-2-{[(트리플루오로메틸) 설포닐]옥시}벤조에이트 ( 77 ) (1.0 g, 3.18 mmol)와 4-메틸 펜틴 (0.78 mL, 6.36 mmol)을 커플링 반응시켜, 0.77 g (98%)의 화합물 102 을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.90 - 2.00 (m, 1H), 2.37 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.82 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 247 (M + H)+.
단계 2: N- 메틸 -N,4- 비스 ( 메틸옥시 )-2-(4- 메틸 -1- 펜틴 -1-일) 벤즈아미드 ( 103 )
메틸 4-(메틸옥시)-2-(4-메틸-1-펜틴-1-일)벤조에이트 ( 102 ) (0.76 g, 3.09 mmol)를 N,0-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드와 nBuLi의 혼합물로 처리하여, 0.72 g (85%)의 표제 화합물 ( 103 )을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.80 - 1.95 (m, 1H), 2.28 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.28 (br s, 3H), 3.59 (br s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.84 (dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 276 (M + H)+.
단계 3: 1-[4-( 메틸옥시 )-2-(4- 메틸 -1- 펜틴 -1-일) 페닐 ]-2- 페닐에타논 ( 104 )
N-메틸-N,4-비스(메틸옥시)-2-(4-메틸-1-펜틴-1-일)벤즈아미드 ( 103 ) (0.72 g, 2.62 mmol)를 THF 중의 벤질마그네슘 클로라이드로 처리하여, 0.73 g (91 %)의 표제 화합물 ( 104 )을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.85 - 2.00 (m, 1H), 2.35 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 6.82 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 3H), 7.26 - 7.32 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H). LCMS (APCI): m/z 307 (M + H)+.
단계 4: 6-( 메틸옥시 )-3-(2- 메틸프로필 )-2- 페닐 -1- 나프탈레놀 ( 105 )
톨루엔 중의 1-[4-(메틸옥시)-2-(4-메틸-1-펜틴-1-일)페닐]-2-페닐에타논 ( 104 ) (0.73 g, 2.39 mmol)의 용액을 톨루엔 중의 KHMDS 용액으로 처리하여, 0.66 g (91%)의 표제 화합물 ( 105 )을 연황색의 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.55 - 1.70 (m, 1H), 2.38 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 5.15 (s, 1H), 7.05 - 7.10 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H). LCMS (APCI): m/z 307 (M + H)+.
단계 5: 4-{[6-( 메틸옥시 )-3-(2- 메틸프로필 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 벤즈 알데히드 ( 106 )
6-(메틸옥시)-3-(2-메틸프로필)-2-페닐-1-나프탈레놀 ( 105 ) (0.66 g, 2.16 mmol)을 DMF 중의 NaH로 처리한 다음 4-플루오로벤즈알데히드를 첨가하여, 0.74 g (83%)의 표제 화합물 ( 106 )을 연황색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.60 - 1.70 (m, 1H), 2.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (dd, J1 = 9.1 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.07 - 7.12 (m, 2H), 7.15 - 7.25 (m, 4H), 7.56 (s,1H), 7.61 (d, J 8.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 411 (M + H)+.
단계 6: 에틸 (2E)-3-(4-{[6-( 메틸옥시 )-3-(2- 메틸프로필 )-2- 페닐 -1- 나프탈 레닐]옥시}페닐)-2-프로페노에이트 ( 107 )
4-{[6-(메틸옥시)-3-(2-메틸프로필)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}벤즈알데히드 ( 106 ) (0.74 g, 1.79 mmol)를 트리에틸포스포노아세테이트와 nBuLi의 혼합물로 처리하여, 0.82 g (95%)의 표제 화합물 ( 107 )을 황색의 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.74 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.60 - 1.70 (m, 1H), 2.46 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.12 (m, 2H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.25 (m, 5H), 7.53 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 481 (M + H)+.
단계 7: (2E)-3-(4-{[6-( 메틸옥시 )-3-(2- 메틸프로필 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ]옥시}페닐)-2-프로펜산 ( 108 )
에틸 에스테르 ( 107 ) (0.82 g, 1.70 mmol)를 THF 및 EtOH 중의 1N NaOH로 비누화 반응시켜, 0.77 g (약 100%)의 표제 화합물 ( 108 )을 회백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.75 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.60 - 1.70 (m, 1H), 2.46 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.22 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.2 Hz, 1H), 7.06 - 7.14 (m, 2H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.25 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.63 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 453 (M + H)+, m/z 451 (M - H)-.
단계 8: (2E)-3-(4-{[6-히드록시-3-(2- 메틸프로필 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥 시}페닐)-2-프로펜산 ( 109 )
메틸 에테르 ( 108 ) (0.15 g, 0.33 mmol)를 CH2Cl2 중의 BBr3로 처리하여, 미정제 생성물을 황색의 점성 오일로서 수득하였다. 이것을 아질런트 1100 상에서의 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 99 mg (68%)의 표제 화합물 ( 109 )을 담황색 고형물로서 수득하였다. mp 126 -128℃. 1H NMR (400 MHz, CH30H-d4):δ 0.72 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.55 -1.65 (m, 1H), 2.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (dd, J1 = 9.1 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 3H), 7.17 - 7.27 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.51 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 439 (M + H)+, m/z 437 (M - H)-. 분석: C29H2604ㆍ0.25H20에 대한 계산치: C, 78.62; H, 6.03. 실측치: C, 78.45; H, 5.96.
실시예 18 (117)
Figure 112007006490718-PCT00027
단계 1: 메틸 2-(1- 헵틴 -1-일)-4-( 메틸옥시 ) 벤조에이트 ( 110 )
Pd(PPh3)2Cl2 및 CuI을 사용하여 메틸 4-(메틸옥시)-2-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}벤조에이트 ( 77 ) (0.80 g, 2.55 mmol)와 1-헵틴 (0.70 mL, 5.10 mmol)을 커플링 반응시켜, 0.67 g (약 100%)의 화합물 110 을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.30 - 1.50 (m, 4H), 1.60 - 1.70 (m, 2H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.82 (dd, J1 = 8.9 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
단계 2: 2-(1- 헵틴 -1-일)-N- 메틸 -N,4- 비스(메틸옥시)벤즈아미드 ( 111 )
메틸 2-(1-헵틴-1-일)-4-(메틸옥시)벤조에이트 ( 110 ) (0.67 g, 2.57 mmol)를 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드와 nBuLi의 혼합물로 처리하여, 0.58 g (78%)의 표제 화합물 ( 111 )을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 - 1.50 (m, 4H), 1.60 - 1.70 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.31 (br s, 3H), 3.64 (br s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.86 (dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 290 (M + H)+.
단계 3: 1-[2-(1- 헵틴 -1-일)-4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-2- 페닐에타논 ( 112 )
2-(1-헵틴-1-일)-N-메틸-N,4-비스(메틸옥시)벤즈아미드 ( 111 ) (0.58 g, 2.00 mmol)를 THF 중의 벤질마그네슘 클로라이드로 처리하여, 0.57 g (89%)의 표제 화합물 ( 112 )을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 - 1.50 (m, 4H), 1.60 - 1.70 (m, 2H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 6.82 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 3H), 7.27 - 7.32 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 321 (M + H)+, m/z 319 (M - H)-.
단계 4: 6-( 메틸옥시 )-3- 펜틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레놀 ( 113 )
톨루엔 중의 1-[2-(1-헵틴-1-일)-4-(메틸옥시)페닐]-2-페닐에타논 ( 112 ) (0.57 g, 1.78 mmol)의 용액을 톨루엔 중의 KHMDS 용액으로 처리하여, 0.42 g (74%)의 화합물 113 을 연갈색의 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.78 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.10 - 1.25 (m, 4H), 1.35 - 1.50 (m, 2H), 2.47 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 5.16 (s, 1H), 7.06 - 7.12 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 8.08 (d, J = 10.0 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 321 (M + H)+, m/z 319 (M - H)-.
단계 5: 4-{[6-( 메틸옥시 )-3- 펜틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 벤즈알데히드 ( 114 )
6-(메틸옥시)-3-펜틸-2-페닐-1-나프탈레놀 ( 113 ) (0.41 g, 1.28 mmol) 및 4- 플루오로벤즈알데히드를 100℃에서 DMF 중의 Cs2C03와 함께 가열하여, 0.44 g (80%)의 표제 화합물 ( 114 )을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.78 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10 - 1.25 (m, 4H), 1.40 - 1.55 (m, 2H), 2.47 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (dd, J1 = 9.1 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 3H), 7.58 - 7.64 (m, 3H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 425 (M + H)+.
단계 6: 에틸 (2E)-3-(4-{[6-( 메틸옥시 )-3- 펜틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 페닐)-2-프로페노에이트 ( 115 )
4-{[6-(메틸옥시)-3-펜틸-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}벤즈알데히드 ( 114 ) (0.44 g, 1.02 mmol)를 트리에틸포스포노아세테이트와 nBuLi의 혼합물로 처리하여, 0.48 g (95%)의 화합물 115 를 연황색의 점성 오일로서 수득하였는 데, 이것은 정치 시에 고화되었다.
Figure 112007006490718-PCT00028
단계 7: (2E)-3-(4-{[6-( 메틸옥시 )-3- 펜틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 페닐 )-2-프로펜산 ( 116 )
에틸 에스테르 ( 115 ) (0.48 g, 0.97 mmol)를 THF와 EtOH 중의 1N NaOH로 비누화 반응시켜, 0.42 g (93%)의 화합물 116 을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007006490718-PCT00029
Figure 112007006490718-PCT00030
단계 8: (2E)-3-{4-[(6-히드록시-3- 펜틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ] 페닐 }-2- 프로펜산 ( 117 )
메틸 에테르 ( 116 ) (0.15 g, 0.32 mmol)를 CH2Cl2 중의 BBr3로 처리하여, 미정제 생성물을 오렌지색의 점성 오일로서 수득하였다. 이것을 아질런트 1100 상에서의 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 79 mg (54%)의 표제 화합물 ( 117 )을 연황색 고형물로서 수득하였다. mp 110 -113℃. 1H NMR (400 MHz, CH30H-d4): δ 0.77 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05 - 1.20 (m, 4H), 1.35 - 1.50 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 2.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.15 (m, 3H), 7.17 - 7.27 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.57 (m, 2H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 451 (M - H)-. 분석: C30H2804 ㆍ0.25H20에 대한 계산치: C, 78.84; H, 6.29. 실측치: C, 78.80; H, 6.14.
실시예 19 (129)
Figure 112007006490718-PCT00031
단계 1: 5,5,5- 트리플루오로 -1-[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-2- 펜타논 ( 118 )
DME 중의 3-메톡시벤질 브로마이드 (2.5 g, 12.2 mmol) 및 4,4,4-트리플루오로부티릴 클로라이드 (1.96 g, 12.2 mmol)를 Pd(PPh3)2Cl2 및 Zn과 커플링 반응시 켜, 미정제 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로 헥산:EtOAc (20:1)을 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 1.75 g (58%)의 표제 화합물 ( 118 )을 무색의 유리질 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.30 - 2.45 (m, 2H), 2.65 - 2.75 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.70 - 6.75 (m, 1H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J1 = 8.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
단계 2: 에틸 6,6,6- 트리플루오로 -3-{[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 메틸 } 헥사노에이트 ( 119 )
디시클로헥실아민 및 nBuLi의 존재하에서 5,5,5-트리플루오로-1-[3-(메틸옥시)페닐]-2-펜타논 ( 118 ) (1.75 g, 7.11 mmol)과 에틸 (트리메틸실릴)아세테이트 (2.30 g, 14.2 mmol)를 피터슨 올레핀화 반응시켜, α, β-불포화 에스테르를 수득하고, 이것을 정제시키고, 수소 벌룬 하에서 10% Pd/C를 사용하여 실온에서 수소화시켜, 1.75 g (케톤으로부터의 78%)의 표제 화합물 ( 119 )을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
Figure 112007006490718-PCT00032
단계 3: 6,6,6- 트리플루오로 -3-{[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 메틸 } 헥산산 ( 120 )
에틸 에스테르 ( 119 ) (1.75 g, 5.50 mmol)를 THF 및 EtOH 중의 1N NaOH로 비누화 반응시켜, 1.56 g (98%)의 표제 화합물 ( 120 )을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007006490718-PCT00033
단계 4: 6-( 메틸옥시 )-3-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )-3,4- 디히드로 -1(2H)- 나 프탈레논 ( 121 )
6,6,6-트리플루오로-3-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}헥산산 ( 120 ) (1.56 g, 5.38 mmol)을 옥살릴 클로라이드에 이어, CH2Cl2 중의 AlCl3로 처리하여, 1.07 g (73%)의 표제 화합물 ( 121 )을 담황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007006490718-PCT00034
단계 5: 2- 브로모 -6-( 메틸옥시 )-3-(3,3,3- 트리플로오로프로필 )-1- 나프탈레놀 ( 122 )
6-(메틸옥시)-3-(3,3,3,-트리플루오로프로필)-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논 ( 121 ) (0.40 g, 1.47 mmol)을 브롬에 이어 CH3CN 중의 DBU로 처리하여, 0.47 g (테트랄론으로부터의 92%)의 화합물 122 를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007006490718-PCT00035
단계 6: 2- 브로모 -6-( 메틸옥시 )-1-{[( 메틸옥시 ) 메틸 ] 옥시 }-3-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )나프탈렌 ( 123 )
2-브로모-6-(메틸옥시)-3-(3,3,3,-트리플루오로프로필)-1-나프탈레놀 ( 122 ) (0.47 g, 1.35 mmol)을 THF 중의 디이소프로필에틸아민의 존재하에서 클로로메틸 메틸 에테르로 처리하여, 0.42 g (80%)의 표제 화합물 ( 123 )을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007006490718-PCT00036
단계 7: 6-( 메틸옥시 )-1-{[( 메틸옥시 ) 메틸 ] 옥시 }-2- 페닐 -3-(3,3,3,- 트리플루오로프로필 )나프탈렌 ( 124 )
160℃에서 밀봉시킨 관을 이용하여 DME 중의 Pd(PPh3)4의 존재하에서, 2-브로모-6-(메틸옥시)-1-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)나프탈렌 ( 123 ) (0.42 g, 1.07 mmol)과 페닐 붕산 (0.27 g, 2.14 mmol)을 스즈키 커플링 반응시켜, 0.40 g (97%)의 표제 화합물 ( 124 )을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.05 - 2.25 (m, 2H), 2.80 - 2.90 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J1 = 9.1 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.44 (m, 3H), 7.44 - 7.52 (m, 3H), 8.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
단계 8: 6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -3-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )-1- 나프탈레놀 ( 125 )
6-(메틸옥시)-1-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-2-페닐-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)나프탈렌 ( 124 ) (0.40 g, 1.03 mmol)을 실온에서 디옥산 중의 4M HCl로 처리하여, 0.35 g (96%)의 표제 화합물 ( 124 )을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.05 - 2.25 (m, 2H), 2.70 - 2.80 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 5.21 (s, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J1 = 9.1 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.34 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.46 - 7.52 (m, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 2H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 345 (M - H)-.
단계 9: 4-{[6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -3-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )-1- 나프탈레 닐]옥시}벤즈알데히드 ( 126 )
6-(메틸옥시)-2-페닐-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1-나프탈레놀 ( 125 ) (0.35 g, 1.00 mmol)을 DMF 중의 NaH로 처리한 다음 4-플루오로벤즈알데히드를 첨가하여, 0.32 g (71%)의 표제 화합물 ( 126 )을 연황색의 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.10 - 2.25 (m, 2H), 2.80 - 2.90 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 - 7.14 (m, 3H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 3H), 7.60 - 7.64 (m, 3H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 9.80 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 451 (M + H)+.
단계 10: 에틸 (2E)-3-(4-{[6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -3-(3,3,3- 트리플루오로프로 필)-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로페노에이트 ( 127 )
4-{[6-(메틸옥시)-2-페닐-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1-나프탈레닐]옥시} 벤즈알데히드 ( 126 ) (0.32 g, 0.70 mmol)를 트리에틸포스포노아세테이트와 nBuLi의 혼합물로 처리하여, 0.34 g (93%)의 표제 화합물 ( 127 )을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.10 - 2.25 (m, 2H), 2.80 - 2.90 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.22 (d, J =15.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 - 7.14 (m, 3H), 7.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 5H), 7.53 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 521 (M + H)+.
단계 11: (2E)-3-(4-{[6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -3-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로펜산 ( 128 )
에틸 에스테르( 127 ) (0.34 g, 0.65 mmol)를 THF 및 EtOH 중의 1N NaOH로 비누화 반응시켜, 0.28 g (88%)의 표제 화합물 ( 128 )을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.10 - 2.25 (m, 2H), 2.80 - 2.90 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.22 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 - 7.14 (m, 3H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 5H), 7.59 (s, 1H), 7.62 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 493 (M + H)+, m/z 491 (M - H)-.
단계 12: (2E)-3-(4-{[6-히드록시-2- 페닐 -3-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로펜산 ( 129 )
메틸 에테르 ( 128 ) (0.15 g, 0.31 mmol)를 CH2Cl2 중의 BBr3로 처리하여, 미정제 생성물을 오렌지색의 점성 오일로서 수득하고, 이것을 아질런트 1100 상에서의 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 97 mg (67%)의 표제 화합물 ( 129 )을 연황색 고형물로서 수득하였다. mp 118 - 120℃. 1H NMR (400 MHz, CH30H-d4):
Figure 112007006490718-PCT00037
분석: C28H21F304ㆍ0.25H20에 대한 계산치: C, 69.63; H, 4.49. 실측치: C, 69.63; H, 4.41.
실시예 20 (141)
Figure 112007006490718-PCT00038
단계 1: 1-[4- 플루오로 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-2- 펜타논 ( 130 )
DME 중의 4-플루오로-3-메톡시벤질 브로마이드 (3.39 g, 15.5 mmol) 및 부티릴 클로라이드 (1.69 g, 15.5 mmol)를 Pd(PPh3)2Cl2 및 Zn과 커플링 반응시켜, 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로 헥산 내지 헥산 중의 15% EtOAc 구배를 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 1.83 g (56%)의 화합물 ( 130 )을 무색의 오일로서 수득하였다.
Figure 112007006490718-PCT00039
단계 2: 에틸 3-{[4- 플루오로 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 메틸 } 헥사노에이트 ( 131 )
디시클로헥실아민 및 nBuLi의 존재하에서 1-[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]-2-펜타논 ( 130 ) (1.83 g, 8.70 mmol)과 에틸 (트리메틸실릴)아세테이트 (2.82 g, 17.4 mmol)를 피터슨 올레핀화 반응시켜, α, β-불포화 에스테르를 수득하고, 이것을 정제시키고, 수소 벌룬 하에서 10% Pd/C를 사용하여 실온에서 수소화시켜, 2.14 g (케톤으로부터 87%)의 화합물 131 을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 -1.40 (m, 4H), 2.10 - 2.25 (m, 3H), 2.45 - 2.55 (m, 1H), 2.55 - 2.65 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.64 - 6.70 (m, 1H), 6.76 (dd, J2 = 8.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J1 = 11.3 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 305 (M + Na)+.
단계 3: 3-{[4- 플루오로 -3-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 메틸 } 헥산산 ( 132 )
에틸 에스테르( 131 ) (2.14 g, 7.58 mmol)를 THF 및 EtOH 중의 1N NaOH로 비누화 반응시켜, 1.92 g (약 100%)의 표제 화합물 ( 132 )을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25 - 1.45 (m, 4H), 2.05 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.35 (m, 2H), 2.45 - 2.55 (m, 1H), 2.60 - 2.70 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 6.64 - 6.70 (m, 1H), 6.76 (dd, J1 = 8.2 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J1 = 11.3 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 253 (M - H)-.
단계 4: 7- 플루오로 -6-( 메틸옥시 )-3-프로필-3,4- 디히드로 -1(2H)- 나프탈레논 ( 133 )
3-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]메틸}헥산산 ( 132 ) (1.92 g, 7.55 mmol)을 옥살릴 클로라이드에 이어 CH2Cl2 중의 AlCl3로 처리하여, 1.70 g (95%)의 표제 화합물 ( 133 )을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.90 - 0.95 (m, 3H), 1.35 - 1.45 (m, 4H), 2.10 - 2.30 (m, 2H), 2.60 - 2.75 (m, 2H), 2.90 - 3.00 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 6.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 11.5 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 236 (M + H)+.
단계 5: 2- 브로모 -7- 플루오로 -6-( 메틸옥시 )-3-프로필-1- 나프탈레놀 ( 134 )
7-플루오로-6-(메틸옥시)-3-프로필-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논 ( 133 ) (0.40 g, 1.69 mmol)을 브롬에 이어, CH3CN 중의 DBU로 처리하여, 0.52 g (테트랄론으로부터의 98%)의 표제 화합물 ( 134 )을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.65 - 1.75 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.05 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.79 (d, J =12.3 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 313 (M +H)+, m/z 311 (M - H)-.
단계 6: 2- 브로모 -7- 플루오로 -6-( 메틸옥시 )-1-{[( 메틸옥시 ) 메틸 ] 옥시 }-3-프로필 나프탈렌 ( 135 )
2-브로모-7-플루오로-6-(메틸옥시)-3-프로필-1-나프탈레놀 ( 134 ) (0.52 g, 1.66 mmol)을 THF 중의 디이소프로필에틸아민의 존재하에서 클로로메틸 메틸 에테르로 처리하여, 0.49 g (83%)의 표제 화합물 ( 135 )을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.65 - 1.75 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.76 (d, J = 12.4 Hz, 1H), LCMS (ESI): m/z 379 (M + Na)+.
단계 7: 7-플루오로-6-(메틸옥시)-1-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-2-페닐-3-프로필 나프탈렌 ( 136 )
160℃에서 밀봉시킨 관을 이용하여 DME 중의 Pd(PPh3)4의 존재하에서, 2-브로모-7-플루오로-6-(메틸옥시)-1-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-3-프로필 나프탈렌 ( 135 ) (0.49 g, 1.38 mmol)과 페닐 붕산 (0.35 g, 2.76 mmol)을 스즈키 커플링 반응시켜, 0.48 g (97%)의 표제 화합물 ( 136 )을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.40 - 1.60 (m, 2H), 2.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.50 (m, 3H), 7.77 (d, J = 12.7 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 355 (M + H)+.
단계 8: 7- 플루오로 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -3-프로필-1- 나프탈레놀 ( 137 )
7-플루오로-6-(메틸옥시)-1-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-2-페닐-3-프로필 나프탈렌 ( 136 ) (0.48 g, 1.34 mmol)을 실온에서 디옥산 중의 4M HCl로 처리하여, 0.42 g (약 100%)의 표제 화합물 ( 137 )을 연황색의 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.40 - 1.60 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 5.13 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 7.79 (d, J = 12.5 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 311 (M + H)+, m/z 309 (M -H)-.
단계 9: 4-{[7- 플루오로 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -3-프로필-1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 벤즈알데히드 ( 138 )
7-플루오로-6-(메틸옥시)-2-페닐-3-프로필-1-나프탈레놀 ( 137 ) (0.42 g, 1.34 mmol)을 DMF (5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 4-플루오로벤즈알데히드 (0.34 g, 2.68 mmol)에 이어 Cs2C03 (0.57 g, 1.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 36시간 동안 가열시키고, 물 (50 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 적갈색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 용리제로 헥산 내지 헥산 중의 15% EtOAc 구배를 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.38 g (69%)의 표제 화합물 ( 138 )을 황색의 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.40 - 1.60 (m, 2H), 2.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 - 7.12 (m, 2H), 7.18 - 7.25 (m, 4H), 7.40 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.64 (m, 3H), 9.80 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 415 (M + H)+.
단계 10: 에틸 (2E)-3-(4-{[7- 플루오로 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -3-프로필-1- 나프탈레닐 ]옥시}페닐)-2-프로페노에이트 ( 139 )
4-{[7-플루오로-6-(메틸옥시)-2-페닐-3-프로필-1-나프탈레닐]옥시}벤즈알데히드 ( 138 ) (0.38 g, 0.92 mmol)를 트리에틸포스포노아세테이트와 nBuLi의 혼합물로 처리하여, 0.44 g (99%)의 표제 화합물 ( 139 )을 황색의 점성 오일로서 수득하였 다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 - 1.60 (m, 2H), 2.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.22 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 - 7.12 (m, 2H), 7.18 - 7.25 (m, 6H), 7.43 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 485 (M + H)+.
단계 11: (2E)-3-(4-{[7- 플루오로 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -3-프로필-1- 나프탈레닐 ]옥시}페닐)-2-프로펜산 ( 140 )
에틸 에스테르 ( 139 ) (0.44 g, 0.91 mmol)를 THF 및 EtOH 중의 1N NaOH를 사용하여 비누화 반응시켜, 0.33 g (80%)의 표제 화합물 ( 140 )을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.40 - 1.55 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 6.23 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 - 7.12 (m, 2H), 7.20 - 7.30 (m, 6H), 7.41 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.62 (d, J = 15.9 Hz, 1H). LCMS (APCI): m/z 457 (M + H)+, m/z 455 (M - H)-.
단계 12: (2E)-3-{4-[(7- 플루오로 -6-히드록시-2- 페닐 -3-프로필-1- 나프탈레 닐)옥시]페닐}-2-프로펜산 ( 141 )
메틸 에테르 ( 140 ) (0.15 g, 0.33 mmol)를 CH2Cl2 중의 BBr3로 처리하여, 미 정제 생성물을 갈색의 점성 오일로서 수득하고, 이것을 아질런트 1100 상에서의 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 122 mg (84%)의 표제 화합물 ( 141 )을 연황색 고형물로서 수득하였다. mp 118 - 120℃. 1H NMR (400 MHz, CH30H-d4): δ 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.40 - 1.55 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.27 (d, J =15.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 - 7.16 (m, 2H), 7.20 - 7.40 (m, 7H), 7.48 - 7.56 (m, 2H). LCMS (APCI): m/z 443 (M + H)+, m/z 441 (M - H)-. 분석: C29H25F04ㆍ0.4H20에 대한 계산치: C, 74.79; H, 5.33. 실측치: C, 74.71; H, 5.21.
실시예 21 (148)
Figure 112007006490718-PCT00040
단계 1: 메틸 2-[3-( 메틸옥시 )-1- 프로핀 -1-일] 벤조에이트 ( 142 )
50℃에서 DMF 중의 Pd(PPh3)2Cl2 및 CuI를 사용하여 메틸 2-브로모 벤조에이트 (1.0 g, 4.56 mmol)와 메틸 프로파르길 에테르 (0.80 mL, 9.11 mmol)를 커플링반응시켜, 0.64 g (69%)의 표제 화합물 ( 142 )을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.49 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 7.32 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.50 (m, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 205 (M + H)+.
단계 2: N- 메틸 -N-( 메틸옥시 )-2-[3-( 메틸옥시 )-1- 프로핀 -1-일] 벤즈아미드 ( 143 )
메틸 2-[3-(메틸옥시)-1-프로핀-1-일]벤조에이트 ( 142 ) (0.64 g, 3.13 mmol)를 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드와 nBuLi의 혼합물로 처리하여, 0.35 g (48%)의 표제 화합물 ( 143 )을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.32 (br s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.50 (br s, 3H), 4.30 (s, 2H), 7.25 - 7.40 (m, 3H), 7.45 - 7.55 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z 234 (M + H)+.
단계 3: 1-{2-[3-( 메틸옥시 )-1- 프로핀 -1-일] 페닐 }-2- 페닐에타논 ( 144 )
N-메틸-N-(메틸옥시)-2-[3-(메틸옥시)-1-프로핀-1-일]벤즈아미드 ( 143 ) (0.35 g, 1.50 mmol)를 THF 중의 벤질마그네슘 클로라이드로 처리하여, 0.21 g (53%)의 표제 화합물 ( 144 )을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.44 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 7.20 - 7.26 (m, 3H), 7.27 - 7.38 (m, 3H), 7.38 - 7.44 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 265 (M + H)+.
단계 4: 3-[( 메틸옥시 ) 메틸 ]-2- 페닐 -1- 나프탈레놀 ( 145 )
톨루엔 중의 1-{2-[3-(메틸옥시)-1-프로핀-1-일]페닐}-2-페닐에타논 ( 144 ) (0.21 g, 0.79 mmol)의 용액을, 톨루엔 중의 KHMDS 용액으로 처리하여, 46 mg (22%)의 표제 화합물 ( 145 )을 연갈색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.28 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 2H), 7.44 - 7.58 (m, 6H), 7.80 - 7.85 (m, 1H), 8.18 - 8.24 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z 265 (M + H)+, m/z 263 (M - H)-.
단계 5: 4-({3-[( 메틸옥시 ) 메틸 ]-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 } 옥시 ) 벤즈알데히드 ( 146 )
3-[(메틸옥시)메틸]-2-페닐-1-나프탈레놀 ( 145 ) (46 mg, 0.17 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데히드를 100℃에서 DMF 중의 Cs2C03와 함께 가열하여, 20 mg (30%)의 표제 화합물 ( 146 )을 연황색의 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.34 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.30 (m, 3H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 9.79 (s, 1H). LCMS (APCI): m/z 369 (M + H)+.
단계 6: 에틸 (2E)-3-[4-({3-[( 메틸옥시 ) 메틸 ]-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 } 옥시 ) 페닐]-2-프로페노에이트 ( 147 )
4-({3-[(메틸옥시)메틸]-2-페닐-1-나프탈레닐}옥시)벤즈알데히드 ( 146 ) (20 mg, 0.05 mmol)를 트리에틸포스포노아세테이트와 nBuLi의 혼합물로 처리하여, 20 mg (86%)의 표제 화합물 ( 147 )을 연황색의 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.33 (s, 3H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 6.22 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.30 (m, 5H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.57 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H). LCMS (APCI): m/z 461 (M + Na)+.
단계 7: (2E)-3-[4-({3-[( 메틸옥시 ) 메틸 ]-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 } 옥시 ) 페닐 ]-2-프로펜산 ( 148 )
에틸 에스테르 ( 147 ) (20 mg, 0.046 mmol)를 THF 및 EtOH 중의 1N NaOH로 비누화 반응시켜, 18 mg (93%)의 표제 화합물 ( 148 )을 회백색 고형물로서 수득하였다. mp 76 - 79℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 3.33 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 6.22 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H),7.15 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.30 (m, 5H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 433 (M + Na)+, m/z 409 (M - H)-. HRMS (EI) C27H2204에 대한 계산치: 411.1596 (M+). 실측치: 411.1606.
실시예 22 (156)
Figure 112007006490718-PCT00041
단계 1: 메틸 2-( 시클로프로필에티닐 )-4-( 메틸옥시 ) 벤조에이트 ( 149 )
실온에서 DMF 중의 Pd(PPh3)2C12 및 CuI를 이용하여 메틸 4-(메틸옥시)-2-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}벤조에이트 ( 77 ) (0.70 g, 2.23 mmol)와 시클로프로필 아세틸렌 (0.30 g, 4.46 mmol)을 커플링 반응시켜, 0.49 g (96%)의 표제 화합물 (149)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.80 - 0.95 (m, 4H), 1.45 - 1.55 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.80 (dd, J1 = 8.9 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 231 (M + H)+.
단계 2: 2-( 시클로프로필에티닐 )-N- 메틸 -N,4- 비스(메틸옥시)벤즈아미드 ( 150 )
메틸 2-(시클로프로필에티닐)-4-(메틸옥시)벤조에이트 ( 149 ) (0.49 g, 2.13 mmol)를 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드와 nBuLi의 혼합물로 처리하여, 0.47 g (86%)의 표제 화합물 ( 150 )을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.70 - 0.90 (m, 4H), 1.40 - 1.50 (m, 1H), 3.28 (br s, 3H), 3.63 (br s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.83 (dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 260 (M + H)+.
단계 3: 1-[2-( 시클로프로필에티닐 )-4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-2- 페닐에타논 ( 151 )
2-(시클로프로필에티닐)-N-메틸-N,4-비스(메틸옥시)벤즈아미드 ( 150 ) (0.47 g, 1.82 mmol)를 THF 중의 벤질마그네슘 클로라이드로 처리하여, 0.47 g (89%)의 표제 화합물 ( 151 )을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.80 - 0.95 (m, 4H), 1.45 - 1.55 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 6.80 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.26 (m, 3H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 291 (M + H)+.
단계 4: 3- 시클로프로필 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레놀 ( 15 2)
톨루엔 중의 1-[2-(시클로프로필에티닐)-4-(메틸옥시)페닐]-2-페닐에타논( 151 ) (0.47 g,1.62 mmol)의 용액을 톨루엔 중의 KHMDS 용액으로 처리하여, 0.18 g (38%)의 표제 화합물 ( 152 )을 연황색의 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.70 - 0.80 (m, 4H), 1.55 - 1.65 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 5.22 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.00 - 7.10 (m, 2H), 7.40 - 7.48 (m, 3H), 7.50 - 7.57 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H). LCMS (APCI): m/z 291 (M + H)+, m/z 289 (M - H)-.
단계 5: 4-{[3- 시클로프로필 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 벤즈알 데히드 ( 153 )
3-시클로프로필-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레놀 ( 152 ) (0.18 g, 0.62 mmol)을 DMF 중의 NaH로 처리한 다음 4-플루오로벤즈알데히드를 첨가하여, 0.21 g (86%)의 표제 화합물 ( 153 )을 황색의 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.75 - 0.85 (m, 4H), 1.60 - 1.70 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.28 (m, 6H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 395 (M + H)+.
단계 6: 에틸 (2E)-3-(4-{[3- 시클로프로필 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레 닐]옥시}페닐)-2-프로페노에이트 ( 154 )
4-{[3-시클로프로필-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}벤즈알데히드 ( 153 ) (0.21 g, 0.53 mmol)를 트리에틸포스포노아세테이트와 nBuLi의 혼합물로 처리하여, 0.21 g (85%)의 표제 화합물 ( 154 )을 연황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.75 - 0.85 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60 -1.70 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.28 (m, 8H), 7.54 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 465 (M +H)+.
단계 7: (2E)-3-(4-{[3- 시클로프로필 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥 시}페닐)-2-프로펜산 ( 155 )
에틸 에스테르 ( 154 ) (0.21 g, 0.45 mmol)를 THF 및 EtOH 중의 1N NaOH를 사용하여 비누화 반응시켜, 0.19 g (96%)의 표제 화합물 ( 155 )을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.75 - 0.85 (m, 4H), 1.60 - 1.70 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 6.22 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.02 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.30 (m, 8H), 7.62 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H). LCMS (APCI): m/z 437 (M + H)+, m/z 435 (M - H)-.
단계 8: (2E)-3-{4-[(3- 시클로프로필 -6-히드록시-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ]페닐}-2-프로펜산 ( 156 )
메틸 에테르 ( 155 ) (0.14 g, 0.32 mmol)를 CH2Cl2 중의 BBr3로 처리하여, 미정제 생성물을 황색의 점성 오일로서 수득하고, 이것을 아질런트 1100 상에서의 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 69 mg (51%)의 표제 화합물 ( 156 )을 회백색 고형물로 서 수득하였다. mp 242 - 243℃. 1H NMR (400 MHz, CH30H-d4):δ 0.75 - 0.85 (m, 4H), 1.60 - 1.70 (m, 1H), 6.26 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.02 (dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.28 (m, 6H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H). LCMS (APCI): m/z 423 (M + H)+, m/z 421 (M - H)-. 분석: C28H2204ㆍ1.25H20에 대한 계산치: C, 75.58; H, 5.55. 실측치: C, 75.34; H, 5.34.
실시예 23 (164)
Figure 112007006490718-PCT00042
단계 1: 메틸 2-(1- 헥신 -1-일) 벤조에이트 ( 157 )
실온에서 DMF 중의 Pd(PPh3)2Cl2 및 CuI를 사용하여 2-요오도벤조에이트 (3.0 g, 11.5 mmol)와 1-헥신 (2.71 mL, 22.9 mmol)을 커플링 반응시켜, 2.23 g (90%)의 화합물 ( 157 )을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.45 - 1.55 (m, 2H), 1.55 - 1.65 (m, 2H), 2.47 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.26 - 7.33 (m, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H). LCMS (APCI): m/z 217 (M + H)+.
단계 2: 2-(1- 헥신 -1-일)-N- 메틸 -N-( 메틸옥시 ) 벤즈아미드 ( 158 )
메틸 2-(1-헥신-1-일)벤조에이트 ( 157 ) (2.29 g, 10.6 mmol)를 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드와 nBuLi의 혼합물로 처리하여, 2.0 g (77%)의 표제 화합물 ( 158 )을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 - 1.60 (m, 4H), 2.39 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.32 (br s, 3H), 3.50 (br s, 3H), 7.26 - 7.35 (m, 3H), 7.37 - 7.45 (m, 1H). LCMS (APCI): m/z 246 (M + H)+.
단계 3: 1-[2-(1- 헥신 -1-일) 페닐 ]-2-[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 에타논 ( 159 )
2-(1-헥신-1-일)-N-메틸-N-(메틸옥시)벤즈아미드 ( 158 ) (0.50 g, 2.04 mmol)를 40℃에서 THF 중의 4-메톡시 벤질마그네슘 클로라이드로 처리하여, 0.43 g (69%)의 표제 화합물 ( 159 )을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 - 1.53 (m, 2H), 1.56 - 1.65 (m, 2H), 2.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 - 7.30 (m, 1H), 7.33 - 7.39 (m, 1H), 7.44 - 7.50 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 307 (M + H)+.
단계 4: 3-부틸-2-[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-1- 나프탈레놀 ( 160 )
톨루엔 중의 1-[2-(1-헥신-1-일)페닐]-2-[4-(메틸옥시)페닐]에타논 ( 159 ) (0.43 g, 1.40 mmol)의 용액을 톨루엔 중의 KHMDS 용액으로 처리하여, 0.25 g (58%)의 표제 화합물 ( 160 )을 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.15 - 1.30 (m, 2H), 1.40 - 1.50 (m, 2H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 5.24 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 - 7.32 (m, 3H), 7.38 - 7.48 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 307 (M + H)+, m/z 305 (M - H)-.
단계 5: 4-({3-부틸-2-[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-1- 나프탈레닐 } 옥시 ) 벤즈알데히드 ( 161 )
3-부틸-2-[4-(메틸옥시)페닐]-1-나프탈레놀 ( 160 ) (0.25 g, 0.82 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데히드를 100℃에서 DMSO 중의 Cs2C03와 함께 가열하여, 0.23 g (69%)의 화합물 ( 161 )을 연갈색의 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20 - 1.30 (m, 2H), 1.40 - 1.50 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 411 (M + H)+.
단계 6: 에틸 (2E)-3-[4-({3-부틸-2-[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-1- 나프탈레닐 } 옥시 ) 페닐]-2-프로페노에이트 ( 162 )
4-({3-부틸-2-[4-(메틸옥시)페닐]-1-나프탈레닐}옥시)벤즈알데히드 ( 161 ) (0.23 g, 0.56 mmol)를 트리에틸포스포노아세테이트와 nBuLi의 혼합물로 처리하여, 0.25 g (93%)의 표제 화합물 ( 162 )을 무색의 점성 오일로서 수득하였다.
Figure 112007006490718-PCT00043
단계 7: (2E)-3-[4-({3-부틸-2-[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-1- 나프탈레닐 } 옥시 ) 페닐 ]-2-프로펜산 ( 163 )
에틸 에스테르 ( 162 ) (0.25 g, 0.52 mmol)를 THF 및 EtOH 중의 1N NaOH로 처리하여, 0.21 g (88%)의 화합물 ( 163 )을 백색 고형물로서 수득하였다. mp 186 -187℃. 1H NMR (400 MHz, CH30H-d4): δ 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.15 - 1.29 (m, 2H), 1.40 - 1.50 (m, 2H), 2.62 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.26 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 - 7.40 (m, 3H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 453 (M + H)+, m/z 451 (M - H)-.
단계 8: (2E)-3-(4-{[3-부틸-2-(4- 히드록시페닐 )-1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 페닐 )-2-프로펜산 ( 164 )
메틸 에테르 ( 163 ) (0.12 g, 0.27 mmol)를 CH2Cl2 중의 BBr3로 처리하여, 미정제 생성물을 황색의 점성 오일로서 수득하고, 이것을 아질런트 1100 상에서의 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 95 mg (82%)의 표제 화합물 ( 164 )을 백색 고형물로서 수득하였다. mp 107 -109℃. 1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):δ 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.15 - 1.29 (m, 2H), 1.40 -1.50 (m, 2H), 2.62 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 - 7.40 (m, 3H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 439 (M + H)+, m/z 437 (M -H)-. 분석: C29H2604ㆍ1/6H20에 대한 계산치: C, 78.89; H, 6.01. 실측치: C, 78.71; H, 5.91.
실시예 24 (169)
Figure 112007006490718-PCT00044
단계 1: 2-(4- 플루오로페닐 )-1-[2-(1- 헥신 -1-일) 페닐 ] 에타논 ( 165 )
2-(1-헥신-1-일)-N-메틸-N-(메틸옥시)벤즈아미드 ( 158 ) (0.50 g, 2.04 mmol)를 실온에서 THF 중의 4-플루오로벤질마그네슘 클로라이드로 처리하여, 0.37 g (61%)의 화합물 ( 165 )를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 - 1.53 (m, 2H), 1.56 - 1.65 (m, 2H), 2.45 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.99 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 - 7.22 (m, 2H), 7.26 - 7.32 (m, 1H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 2H).
단계 2: 3-부틸-2-(4- 플루오로페닐 )-1- 나프탈레놀 ( 166 )
톨루엔 중의 2-(4-플루오로페닐)-1-[2-(1-헥신-1-일)페닐]에타논 ( 165 ) (0.37 g, 1.24 mmol)의 용액을 톨루엔 중의 KHMDS 용액으로 처리하여, 0.25 g (69%)의 표제 화합물 ( 166 )을 정치시켜 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.15 -1.30 (m, 2H), 1.35 - 1.50 (m, 2H), 2.47 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.10 (s, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 3H), 7.40 - 7.50 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H). LCMS (APCI): m/z 295 (M + H)+.
단계 3: 4-{[3-부틸-2-(4- 플루오로페닐 )-1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 벤즈알데히드 ( 167 )
3-부틸-2-(4-플루오로페닐)-1-나프탈레놀 ( 166 ) (0.25 g, 0.83 mmol) 및 4- 플루오로벤즈알데히드를 100℃에서 DMSO 중의 Cs2C03와 함께 가열시켜, 0.26 g (78%)의 표제 화합물 ( 167 )을 무색의 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20 - 1.30 (m, 2H), 1.40 - 1.50 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 - 7.14 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 399 (M + H)+.
단계 4: 에틸 (2E)-3-(4-{[3-부틸-2-(4- 플루오로페닐 )-1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 페닐 )-2-프로페노에이트 ( 168 )
4-{[3-부틸-2-(4-플루오로페닐)-1-나프탈레닐]옥시}벤즈알데히드 ( 167 ) (0.25 g, 0.63 mmol)를 트리에틸포스포노아세테이트와 nBuLi의 혼합물로 처리하여, 0.25 g (84%)의 화합물 ( 168 )을 무색의 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.15 - 1.28 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 - 1.50 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.22 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 - 7.14 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 469 (M + H)+.
단계 5: (2E)-3-(4-{[3-부틸-2-(4- 플루오로페닐 )-1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 페닐 )- 2-프로펜산 ( 169 )
에틸 에스테르 ( 168 ) (0.25 g, 0.53 mmol)를 THF 및 EtOH 중의 1N NaOH를 사용하여 비누화 반응시켜, 0.18 g (79%)의 표제 화합물 ( 169 )을 백색 고형물로서 수득하였다. mp 169 - 170℃. 1H NMR (400 MHz, CH30H-d4):δ 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.15 - 1.28 (m, 2H), 1.40 - 1.50 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 - 7.22 (m, 2H), 7.32 - 7.42 (m, 3H), 7.46 - 7.56 (m, 2H), 7.70 - 7.80 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 441 (M + H)+, m/z 439 (M - H)-. 분석: C29H25F03ㆍ0.1H2O에 대한 계산치: C, 78.75; H, 5.74. 실측치: C, 78.85; H, 5.64.
실시예 25 (170)
Figure 112007006490718-PCT00045
단계 1: (2E)-3-{4-[(7- 플루오로 -6-히드록시-2- 페닐 -3-프로필-1- 나프탈레닐 )옥시]페닐}-2-프로펜아미드 ( 170 )
실온에서 CH2Cl2 (2 mL) 중의 (2E)-3-{4-[(7-플루오로-6-히드록시-2-페닐-3-프로필-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로펜산 ( 141 ) (60 mg, 0.14 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (37 ㎕, 0.41 mmol)에 이어 1 점적의 DMF를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. CH2Cl2 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 1,4-디옥산 (2 mL)에 용해하고, 빙욕 중에서 냉각시키고, 진한 NH40H 수용액 (0.5 mL)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 2N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 황색의 점성 오일로서 수득하였다. 이것을 아질런트 1100 상에서의 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 35 mg (59%)의 표제 화합물 ( 170 )을 백색 고형물로서 수득하였다. mp 121 -124℃. 1H NMR (400 MHz, CH30H-d4): δ 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.40 - 1.55 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08 - 7.16 (m, 2H), 7.20 - 7.35 (m, 7H), 7.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.53(s, 1H). LCMS (ESI): m/z 442 (M + H)+, m/z 440 (M - H)-. HRMS (EI) C28H24FNO3에 대한 계산치: 442.1818 (M+). 실측치: 442.1832.
실시예 26 (174)
Figure 112007006490718-PCT00046
단계 1: 1-[2-(1- 헥신 -1-일) 페닐 ]-2- 페닐에타논 ( 171 )
2-(1-헥신-1-일)-N-메틸-N-(메틸옥시)벤즈아미드 ( 158 ) (1.0 g, 4.08 mmol)를 0℃에서 THF 중의 벤질마그네슘 클로라이드로 처리하여, 0.88 g (78%)의 화합물 ( 171 )을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 -1.53 (m, 2H), 1.56 - 1.65 (m, 2H), 2.45 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.20 - 7.26 (m, 4H), 7.27 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.39 (m, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 277 (M + H)+.
단계 2: 3-부틸-2- 페닐 -1- 나프탈레놀 ( 172 )
톨루엔 중의 1-[2-(1-헥신-1-일)페닐]-2-페닐에타논 ( 17 1) (0.88 g, 3.18 mmol)의 용액을, 톨루엔 중의 KHMDS 용액으로 처리하여, 0.60 g (68%)의 표제 화합물 ( 172 )을 연황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.15 - 1.30 (m, 2H), 1.45 - 1.55 (m, 2H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.39 - 7.50 (m, 3H), 7.50 - 7.57 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 277 (M + H)+, m/z 275 (M - H)-.
단계 3: 4-[(3-부틸-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ] 벤즈알데히드 ( 173 )
3-부틸-2-페닐-1-나프탈레놀 ( 172 ) (0.30 g, 1.09 mmol) 및 4-플루오로벤즈 알데히드를 100℃에서 DMSO 중의 Cs2C03와 함께 가열시켜, 0.28 g (67%)의 표제 화합물 ( 173 )을 연황색의 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.15 - 1.30 (m, 2H), 1.40 - 1.55 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H). LCMS (APCI): m/z 381 (M + H)+.
단계 4: (2E)-3-{4-[(3-부틸-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ] 페닐 }-2- 프로펜산 ( 174 )
4-[(3-부틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]벤즈알데히드 ( 173 ) (0.14 g, 0.36 mmol)를 85℃에서 말론산 (0.12 g, 1.09 mmol) 및 피리딘 중의 1 점적의 피페리딘과 함께 밤새 가열시켜, 미정제 생성물을 연황색의 점성 오일로서 수득하고, 이것을 헥산 중의 1 % MeOH로 분쇄시켜, 81 mg (53%)의 표제 화합물 ( 174 )을 백색 고형물로서 수득하였다. mp 160 -161℃. 1H NMR (400 MHz, CH30H-d4): δ 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.15 - 1.30 (m, 2H), 1.40 - 1.55 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 - 7.19 (m, 2H), 7.20 - 7.30 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.46 - 7.56 (m, 2H), 7.70 - 7.77 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), LCMS (APCI): m/z 423 (M + H)+, m/z 421 (M - H)-. 분석: C29H26O3ㆍ1/6H2O에 대한 계산치: C, 81.86; H, 6.25. 실측치: C, 81.86; H, 6.24.
실시예 27 (184)
Figure 112007006490718-PCT00047
단계 1: 에틸-4,4,4- 트리플루오로 -3-( 페닐메틸 )-2- 부테노에이트 ( 175 )
1,1,1-트리플루오로-3-페닐-2-프로파논 (1.0 g, 5.10 mmol)을 CH2Cl2 (20 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 카르브에톡시메틸렌 트리포스포란 (2.81 g, 7.65 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. CH2Cl2를 감압하에서 제거하였다. 헥산을 잔류물에 첨가시키자 마자, 백색 고형물이 침전되었고, 이것을 여과하고, 헥산으로 세척하였다. 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로서 헥산:EtOAc (30:1 내지 25:1)을 사용하는 SiO2 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 0.35 g (27%)의 (Z) 이성질체 ( 175-Z )와 함께, 0.85 g (65%)의 표제 화합물의 (E) 이성질체 ( 175-E )를 무색 오일로서 수득하였다. (E)에 대해서, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.09 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.20 - 7.30 (m, 5H), 19F NMR (282.2 MHz, CDCl3): δ 67.92. (Z)에 대해서, 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.17 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.26 - 7.40 (m, 3H), 19F NMR (282.2 MHz, CDCl3): δ 63.83.
단계 2: 에틸 4,4,4- 트리플루오로 -3-( 페닐메틸 ) 부타노에이트 ( 176 )
에틸 (2E)-4,4,4-트리플루오로-3-(페닐메틸)-2-부테노에이트 ( 175-E ) (0.85 g, 3.30 mmol)를 실온에서 수소 벌룬 하에 10% Pd/C를 사용하여 수소화시켜, 0.77 g (90%)의 표제 화합물 ( 176 )을 무색 오일로서 수득하였다. 에틸 (2Z)-4,4,4-트리플루오로-3-(페닐메틸)-2-부테노에이트 ( 175-Z ) (0.35 g, 1.36 mmol)로부터, 0.31 g (88%)의 표제 화합물 ( 176 )이 무색 오일로서 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.35 (dd, J1 = 16.4 Hz, J2 = 6.3 Hz, 1H), 2.55 (dd, J1 = 16.5 Hz, J2 = 6.2 Hz, 1H), 2.60 - 2.70 (m, 1H), 3.00 - 3.15 (m, 2H), 4.00 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.25 (m, 3H), 7.26 - 7.35 (m, 2H).
단계 3: 4,4,4- 트리플루오로 -3-( 페닐메틸 )부탄산 ( 177 )
에틸 에스테르 ( 176 ) (1.08 g, 4.15 mmol)를 THF 및 EtOH 중의 1N NaOH를 사용하여 비누화 반응시켜, 0.97 g (약 100%)의 표제 화합물 ( 177 )을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.41 (dd, J1 = 16.9 Hz, J2 = 5.8 Hz, 1H), 2.50 - 2.70 (m, 2H), 3.00 - 3.15 (m, 2H), 7.15 - 7.25 (m, 3H), 7.27 - 7.33 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 231 (M - H)-.
단계 4: 3-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디히드로 -1(2H)- 나프탈레논 ( 178 )
4,4,4-트리플루오로-3-(페닐메틸)부탄산 ( 177 ) (0.97 g, 4.18 mmol)을 옥살릴 클로라이드에 이어, CH2Cl2 중의 AlCl3로 처리하여, 0.74 g (82%)의 표제 화합물( 178 )을 회백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.60 - 2.75 (m, 1H), 2.85 - 3.00 (m, 2H), 3.05 - 3.25 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 215 (M-H)-.
단계 5: 2- 브로모 -3-( 트리플루오로메틸 )-1- 나프탈레놀 ( 179 )
3-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논 ( 17 8) (0.40 g, 1.87 mmol)을 브롬에 이어, CH3CN 중의 DBU로 처리하여, 0.23 g (테트랄론으로부터의 43%)의 표제 화합물 ( 179 )을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.45 (s, 1H), 7.58 -7.68 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 1H), 8.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 289 (M -H)-.
단계 6: 2- 브로모 -1-{[( 메틸옥시 ) 메틸 ] 옥시 }-3-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌 ( 180 )
2-브로모-3-(트리플루오로메틸)-1-나프탈레놀 ( 17 9) (0.23 g, 0.79 mmol)을 THF 중의 디이소프로필에틸아민의 존재하에서 클로로메틸 메틸 에테르로 처리하여, 0.24 g (91 %)의 표제 화합물 ( 180 )을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.75 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 7.59 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.71 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 335 (M + H)+.
단계 7: 1-{[( 메틸옥시 ) 메틸 ] 옥실 -2- 페닐 -3-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌 ( 181 )
160℃에서 밀봉시킨 관에서 DME 중의 Pd(PPh3)4의 존재하에서 2-브로모-1-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-3-(트리플루오로메틸)나프탈렌 ( 180 ) (0.24 g, 0.72 mmol)을 페닐 붕산 (0.18 g, 1.43 mmol)과 스즈키 커플링 반응시켜, 0.23 g (95%)의 표제 화합물 ( 181 )을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.10 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 7.35 - 7.47 (m, 5H), 7.57 - 7.64 (m, 1H), 7.64 - 7.70 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 355 (M + Na)+.
단계 8: 2- 페닐 -3-( 트리플루오로메틸 )-1- 나프탈레놀 ( 182 )
1-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-2-페닐-3-(트리플루오로메틸)나프탈렌 ( 181 ) (0.23 g, 0.68 mmol)을 실온에서 디옥산 중의 4.0M HCl로 처리하여, 0.19 g (97%)의 표제 화합물 ( 182 )을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ5.40 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.48 - 7.58 (m, 3H), 7.58 - 7.66 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.88 - 7.94 (m, 1H), 8.24 - 8.30 (m, 1H). LCMS (APCI): m/z 287 (M - H)-.
단계 9: 4-{[2- 페닐 -3-( 트리플루오로메틸 )-1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 벤즈알데히드 ( 183 )
2-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1-나프탈레놀 ( 182 ) (0.19 g, 0.66 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데히드를 100℃에서 DMSO 중의 Cs2C03와 함께 가열시켜, 92 mg (36%)의 표제 화합물 ( 183 )을 연갈색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.18 - 7.27 (m, 3H), 7.58 - 7.70 (m, 4H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.82 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 415 (M + Na)+
단계 10: (2E)-3-(4-{[2- 페닐 -3-( 트리플루오로메틸 )-1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 페 닐)-2-프로펜산 ( 184 )
4-{[2-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1-나프탈레닐]옥시}벤즈알데히드 ( 183 ) (92 mg, 0.24 mmol)를 피리딘 (3 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 말론산 (74 mg, 0.70 mmol) 및 1 점적의 피페리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 가열시키고, 냉각하고, 5N HCl (20 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 5N HCl, 물, 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 연갈색의 점성 오일로서 수득하였다. 이것을 헥산 중의 1% MeOH로 분쇄시켜, 83 mg (81 %)의 표제 화합물 ( 184 )을 백색 고형물로서 수득하였다. mp 210 - 211℃. 1H NMR (400 MHz, CH30H-d4): δ 6.28 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 - 7.30 (m, 5H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.72 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H). LCMS (APCI): m/z 435 (M + H)+, m/z 433 (M - H)-. 분석: C26H17F3O3ㆍ1/6H20에 대한 계산치: C, 71.39; H, 3.99. 실측치: C, 71.50; H, 3.94.
실시예 28 (190)
Figure 112007006490718-PCT00048
단계 1: 1-{[( 메틸옥시 ) 메틸 ] 옥시 }-2-{4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-3-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌 ( 185 )
160℃에서 밀봉시킨 관을 이용하여 DME 중의 Pd(PPh3)4의 존재하에서, 2-브 로모-1-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-3-(트리플루오로메틸)나프탈렌 ( 180 ) (0.255 g, 0.76 mmol)과 (4-벤즈옥시페닐) 붕산 (0.36 g, 1.52 mmol)을 스즈키 커플링 반응시켜, 0.32 g (95%)의 화합물 ( 185 )을 무색의 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 3.13 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 - 7.44 (m, 5H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.57- 7.63 (m, 1H), 7.63 - 7.68 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 461 (M + Na)+.
단계 2: 2-{4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-3-( 트리플루오로메틸 )-1- 나프탈레놀 ( 186 )
1-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-2-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)나프탈렌 ( 185 ) (0.32 g, 0.72 mmol)을 실온에서 디옥산 중의 4.0M HCl로 처리하여, 0.28 g (99%)의 표제 화합물 ( 186 )을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.14 (s, 2H), 5.48 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.50 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.57 - 7.65 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.88 - 7.94 (m, 1H), 8.24 - 8.29 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z 417 (M + Na)+, m/z 393 (M - H)-.
단계 3: 4-{[2-{4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-3-( 트리플루오로메틸 )-1- 나프탈레 닐]옥시}벤즈알데히드 ( 187 )
2-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-1-나프탈레놀 ( 186 ) (0.25 g, 0.64 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데히드를 100℃에서 5시간 동안 극초단파 합성장치를 사용하여 DMSO 중의 Cs2C03와 함께 가열시켜, 0.23 g (71 %)의 표제 화합물 ( 187 )을 연갈색의 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.01 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 - 7.44 (m, 5H), 7.57 - 7.68 (m, 4H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.82 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 521 (M + Na)+.
단계 4: 메틸 4-{[2-{4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-3-( 트리플루오로메틸 )-1- 나프 탈레닐]옥시}벤조에이트 ( 188 )
MeOH (4 mL) 및 CH2Cl2 (2 mL) 중의 4-{[2-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-1-나프탈레닐]옥시}벤즈알데히드 ( 187 ) (0.23 g, 0.45 mmol)의 용액에 NaCN (0.12 g, 2.26 mmol)에 이어 Mn02 (0.56 g, 5.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 실리카 겔 층의 최상부에 있는 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 물, 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 생성물을 연황색 고형물로서 수득하였다. 이것을 헥산 중의 1% MeOH로 분쇄시켜, 0.21 g (86%)의 표제 화합물 ( 188 )을 백색 고형물로서 수득하였다. mp 131 - 132℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 3.85 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 - 7.44 (m, 5H), 7.55 - 7.66 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 551 (M + Na)+.
단계 5: 메틸 4-{[2-(4- 히드록시페닐 )-3-( 트리플루오로메틸 )-1- 나프탈레닐 ]옥시}벤조에이트 ( 189 )
메틸 4-{[2-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)-1-나프탈레닐]옥시} 벤조에이트 ( 188 ) (0.10 g, 0.19 mmol)를 실온에서 수소 벌룬 하에서 10% Pd/Cd를 사용하여 EtOAc 및 MeOH (1:1) 중에서 디벤질화시켜, 78 mg (94%)의 표제 화합물 ( 189 )을 백색 고형물로서 수득하였다. mp 205 - 206℃. 1H NMR (400 MHz, CH30H-d4): δ 3.82 (s,3H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 - 7.72 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 461 (M + Na)+.
단계 6: 4-{[2-(4- 히드록시페닐 )-3-( 트리플루오로메틸 )-1- 나프탈레닐 ] 옥시 }벤조산 ( 190 )
메틸 에스테르( 189 ) (63 mg, 0.15 mmol)를 THF 및 EtOH 중의 1N NaOH를 사용 하여 비누화 반응시켜, 48 mg (79%)의 표제 화합물 ( 190 )을 백색 고형물로서 수득하였다. mp 244 - 245℃. 1H NMR (400 MHz, CH30H-d4): δ 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 - 7.72 (m, 2H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 447 (M + Na)+, m/z 423 (M - H)-. 분석: C24H15F304ㆍ0.25H20에 대한 계산치: C, 67.21; H, 3.64. 실측치: C, 67.05; H, 3.47.
실시예 29 (196)
Figure 112007006490718-PCT00049
단계 1: 메틸 2-(1-데신-1-일)-4-( 메틸옥시 ) 벤조에이트 ( 191 )
Pd(PPh3)2Cl2 및 CuI를 사용하여 메틸 4-(메틸옥시)-2-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}벤조에이트 ( 77 ) (0.81 g, 2.58 mmol)를 1-데신 (0.95 mL, 5.16 mmol)과 커플링 반응시켜, 0.78 g (약 100%)의 표제 화합물 ( 191 )을 암갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 - 0.90 (m, 3H), 1.20 - 1.40 (m, 8H), 1.40 - 1.55 (m, 2H), 1.60 - 1.70 (m, 2H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.82 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H). LCMS (APCI): m/z 325 (M + Na)+.
단계 2: 2-(1-데신-1-일)-N- 메틸 -N,4- 비스(메틸옥시)벤즈아미드 ( 192 )
메틸 2-(1-데신-1-일)-4-(메틸옥시)벤조에이트 ( 191 ) (0.78 g, 2.58 mmol)를 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드와 nBuLi의 혼합물로 처리하여, 0.80 g (94%)의 표제 화합물 ( 192 )을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 - 0.90 (m, 3H), 1.20 - 1.37 (m, 8H), 1.37 - 1.50 (m, 2H), 1.55 - 1.65 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (br s, 3H), 3.61 (br s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.84 (dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 332 (M + H)+.
단계 3: 1-[2-(1-데신-1-일)-4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-2- 페닐에타논 ( 193 )
2-(1-데신-1-일)-N-메틸-N,4-비스(메틸옥시)벤즈아미드 ( 192 ) (0.80 g, 2.41 mmol)를 THF 중의 벤질마그네슘 클로라이드로 처리하여, 0.80 g (91%)의 화합물 ( 193 )을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.85 - 0.90 (m, 3H), 1.20 -1.37 (m, 8H), 1.40 - 1.50 (m, 2H), 1.55 - 1.65 (m, 2H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.83 (dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.26 (m, 3H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 363 (M + H)+, m/z 361 (M - H)-.
단계 4: 6-( 메틸옥시 )-3- 옥틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레놀 ( 193 )
톨루엔 중의 1-[2-(1-데신-1-일)-4-(메틸옥시)페닐]-2-페닐에타논 ( 192 ) (0.80 g, 2.21 mmol)의 용액을 톨루엔 중의 KHMDS 용액으로 처리하여, 0.60 g (75%)의 표제 화합물 ( 193 )을 연갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 - 1.30 (m, 10H), 1.35 - 1.50 (m, 2H), 2.46 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 5.16 (s, 1H), 7.06 - 7.10 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 8.08 (d, J = 9.8 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 363 (M + H)+, m/z 361 (M - H)-.
단계 5: 4-{[6-( 메틸옥시 )-3- 옥틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 벤즈알데히드 ( 194 )
6-(메틸옥시)-3-옥틸-2-페닐-1-나프탈레놀 ( 193 ) (0.60 g, 1.66 mmol)을 DMF 중의 NaH로 처리한 다음 4-플루오로벤즈알데히드를 첨가하여, 0.72 g (93%)의 표제 화합물 ( 194 )을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05 - 1.30 (m, 10H), 1.40 - 1.50 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 - 7.14 (m, 3H), 7.16 - 7.26 (m, 4H), 7.56 - 7.64 (m, 3H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H). LCMS (APCI): m/z 467 (M + H)+.
단계 6: (2E)-3-(4-{[6-( 메틸옥시 )-3- 옥틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 페닐 )-2-프로펜산 ( 195)
4-{[6-(메틸옥시)-3-옥틸-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}벤즈알데히드 ( 194 ) (0.20 g, 0.43 mmol)를 85℃에서 밤새 말론산 (0.14 g, 1.29 mmol) 및 피리딘 중의 1 점적의 피페리딘과 함께 가열하여, 미정제 생성물을 담황색의 점성 오일로서 수득하였다. 이것을 용리제로 헥산 내지 헥산 중의 35% EtOAc 구배를 사용하는 SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.20 g (92%)의 표제 화합물 ( 195 )을 동결기 내에서 정치시켜 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.10 - 1.30 (m, 10H), 1.40 - 1.50 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.22 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H), 7.07 - 7.14 (m, 2H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.30 (m, 5H), 7.57 (s, 1H), 7.63 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 509 (M + H)+, m/z 507 (M - H)-.
단계 7: (2E)-3-{4-[(6-히드록시-3- 옥틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ] 페닐 }-2-프로펜산 ( 196 )
메틸 에테르 ( 195 ) (0.18 g, 0.35 mmol)를 CH2Cl2 중의 BBr3로 처리하여, 미정제 생성물을 오렌지색의 점성 오일로서 수득하고, 이것을 아질런트 1100 상에서의 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 114 mg (65%)의 표제 화합물 ( 196 )을 연 베이지색 고형물로서 수득하였다. mp 163 - 164℃. 1H NMR (400 MHz, CH30H-d4): δ 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 - 1.30 (m, 1OH), 1.35 - 1.50 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (dd, J1 = 9.1 Hz, J2 = 2.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 3H), 7.18 - 7.28 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 - 7.56 (m, 2H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 495 (M + H)+, m/z 493 (M - H)-. 분석: C33H3404ㆍ0.2H20에 대한 계산치: C, 79.55; H, 6.96. 실측치: C, 79.59; H, 6.91.
실시예 30 (198)
Figure 112007006490718-PCT00050
단계 1: {2-[4-(6- 메톡시 -3- 메틸 -2- 페닐 -나프탈렌-1- 일옥시 )- 페닐 ]-비닐}- 포스폰산 디에틸 에스테르 ( 197 )
0℃에서 헥산 (1 mL) 중의 테트라에틸 메틸렌디포스포네이트 (0.11 mL, 0.537 mmol)의 교반 용액에 1.6M nBuLi (0.051 mL, 0.537 mmol)를 서서히 첨가하였 다. 이 반응 혼합물을 질소 하 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후에, THF (1 mL) 중의 4-[(6-메톡시-3-메틸-2-페닐-1-나프틸)옥시]벤즈알데히드 ( 8 ) (0.198 g, 0.537 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 상기 온도에서 10분 동안 교반시킨 후에, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 물에 이어 EtOAc로 희석하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일을 수득하였다. 미정제 오일을 헥산 중의 9% EtOAc 내지 순수 MeOH를 사용하여 크로마토그래피시켜, 0.151 g (56%)의 표제 화합물 ( 191 )을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3): δ 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 2.25 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.07 - 4.11 (m, 4 H), 6.01 (t, J = 17.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (dd, J1 = 2.4, J2 = 9.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.14 (m, 3H), 7.22 - 7.28 (m, 5 H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
단계 2: {2-[4-(6-히드록시-3- 메틸 -2- 페닐 -나프탈렌-1- 일옥시 )- 페닐 ]-비닐}-포스폰산 ( 198 )
무수 DCM (5 mL) 중의 {2-[4-(6-메톡시-3-메틸-2-페닐-나프탈렌-1-일옥시)-페닐]-비닐}-포스폰산 디에틸 에스테르 ( 197 ) (0.151 g, 0.301 mmol)의 용액에 브로모트리메틸실란 (0.4 mL, 3.00 mmol)을 적가하였다. 이 반응물을 실온에서 2시 간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 백색 고형물로 농축시키고, 물로 희석하였다. 수성 층을 디에틸 에테르로 추출한 다음, 유기 층을 MgS04로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 0.12 g의 백색 분말을 수득하였다. BBr3 (0.072 mL, 0.759 mmol)을 0℃에서 시약 등급의 DCM (4 mL) 중의 미정제 산 (0.113 g, 0.253 mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 고형물로 농축시켰다. 고형물을 DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, C-18 컬럼 및 CH3CN: H2O 구배 (5: 95 내지 95: 5)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 사용하는 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 ( 198 )을 수득하였는 데, 이것은 1H NMR 분석한 결과 순도가 75%이었다. 불순한 화합물을 pH 3으로 완충시킨 90% 물과 미량의 포름산 및 10% 메탄올 내지 100% 메탄올을 사용하여 10분에 걸쳐 다시 정제시키고, 구배를 100% 메탄올에서 5분 동안 유지하여, 0.006 g (6%)의 표제 화합물 ( 198 )을 수득하였다. 이것을 1H NMR로 분석한 결과 순도가 80%이었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):δ 2.14 (s, 3H), 6.21 (t, J = 17.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 - 7.05 (m, 2H), 7.12 - 7.16 (m, 4H), 7.22 - 7.24 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 9.84 (s, 1H). HRMS (ESI) C25H2205P에 대한 계산치: 433.1205 (M + H)+. 실측치: 433.1201
실시예 31 (203)
Figure 112007006490718-PCT00051
단계 1: 3-(6- 메톡시 -1-( 메톡시메톡시 )-3- 메틸 -나프탈렌-2-일)-티오펜 ( 199 )
2-브로모-6-메톡시-1-(메톡시메톡시)-3-메틸나프탈렌 ( 14 ) (0.35 g, 1.12 mmol), 티오펜 3-붕산 (0.359 g, 2.81 mmol), 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐 (0) (0.031 g, 0.027 mmol), 2 M 탄산나트륨 (4 mL) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (4 mL)를 밀봉시킨 튜브에 첨가하고, 160℃에서 20분 간 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 디에틸 에테르로 희석하였다. 혼합물을 물에 이어 염수로 세척하고, Na2S04로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제물을 45분에 걸쳐 헥산 중의 1% EtOAc 내지 4% EtOAc 구배로 정제하여, 표제 화합물 ( 199 )을 오일 (0.347 g, (98%))로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3): δ 2.29 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 7.06 - 7.07 (m, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 2H), 7.25 - 7.26 (m, 1H), 7.40 - 7.42 (m, 2H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
단계 2: 4-(6- 메톡시 -3- 메틸 -2-티오펜-3-일-나프탈렌-1- 일옥시 )- 벤즈알데히 드 ( 200 )
4N HCl/디옥산 (5 mL) 중의 3-(6-메톡시-1-메톡시메톡시-3-메틸-나프탈렌-2- 일)-티오펜 ( 199 ) (0.347 g, 1.10 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 용매를 반응 혼합물로부터 제거하고, DMSO (3 mL)에 용해시킨 후에, Cs2C03 (0.899 g, 2.76 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데히드 (0.142 mL, 1.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4.5시간 동안 극초단파로 조사하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시키고, 층들을 분리시킨 다음, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고, Na2S04로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제물을 50분에 걸쳐 헥산 중의 5% EtOAc 구배로 정제하여, 0.304 g (74%)의 표제 화합물 ( 200 )을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3): δ 2.32 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 - 6.91 (m, 1H), 7.02 - 7.06 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.20 - 7.22 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H).
단계 3: 3-[4-(6- 메톡시 -3- 메틸 -2-티오펜-3-일-나프탈렌-1- 일옥시 )- 페닐 ]-아크릴산 에틸 에스테르 ( 201 )
-78℃에서 무수 THF (4 mL) 중의 트리에틸포스포노아세테이트 (0.242 mL, 1.22 mmol)의 용액에 1.6 M nBuLi (0.812 mL, 1.30 mmol)를 천천히 첨가한 다음, 상기 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 무수 THF (4 mL) 중의 4-(6-메톡시-3-메틸-2-티오펜-3-일-나프탈렌-1-일옥시)-벤즈알데히드 ( 200 ) (0.304 g, 0.812 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가한 후에, 반응 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 아세톤-무수 빙욕으로부터 꺼내어, 실온에서 3시간 동안 교반시켰 다. 반응물을 1N HCl을 사용하여 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 미정제물을 60분에 걸쳐 헥산 중의 5% EtOAc 구배로 정제하여, 0.27 g (75%)의 화합물 ( 201 )을 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3):δ1.28 - 1.32 (t, J = 7.1, 7.2 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.20 - 4.25 (m, 2H), 6.23 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 - 6.91 (m, 1H), 7.01 - 7.02 (m, 2H), 7.04 - 7.05 (m, 1H), 7.11 - 7.12 (m, 1H), 7.20 - 7.22 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.57 (m, 2H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
단계 4: 3-[4-(6-메톡시-3-메틸-2-티오펜-3- 일 -나프탈렌-1- 일옥시 )-페닐]-아크릴산 ( 202 )
3-[4-(6-메톡시-3-메틸-2-티오펜-3-일-나프탈렌-1-일옥시)-페닐]-아크릴산 에틸 에스테르 ( 201 ) (0.27 g, 0.61 mmol), 1N NaOH (5 mL), EtOH (4 mL), THF (4 mL)를 함유하는 용액을 60℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 20% HCl을 사용하여 켄칭시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제물을 30분에 걸쳐 DCM 중의 1.5% 내지 3.5% MeOH를 사용하여 정제하여, 0.25 g (99%)의 표제 화합물 ( 202 )을 백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3):δ 2.31 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.24 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 - 6.92 (m, 1H), 7.02 - 7.05 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.21 - 7.23 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.64 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
단계 5: 3-[4-(6-히드록시-3- 메틸 -2-티오펜-3-일-나프탈렌-1- 일옥시 )- 페닐 ]-아크릴산 ( 203 )
붕소 트리브로마이드 (0.183 mL, 1.93 mmol)를, -5℃에서 무수 DCM (3 mL) 중의 3-[4-(6-메톡시-3-메틸-2-티오펜-3-일-나프탈렌-1-일옥시)-페닐]-아크릴산 ( 202 ) (0.25 g, 0.600 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수 위로 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제물을 C-18 컬럼 및 CH3CN: H2O 구배 (50:50 내지 100:0)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 사용하는 역상 제조용 HPLC로 5분에 걸쳐 정제하여, 0.0245 g, (10%)의 표제 화합물 ( 203 )을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3): δ 2.30 (s, 3H), 6.24 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.13 - 7.14 (m, 1H), 7.21 - 7.23 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.64 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H). HRMS (ESI) C24H1904S에 대한 계산치: 403.1004 (M + H)+. 실측치: C24H19O4S.
실시예 32 (207)
Figure 112007006490718-PCT00052
단계 1: 2-(4- 플루오로 - 페닐 )-6- 메톡시 -1- 메톡시메톡시 -3- 메틸 -나프탈렌 ( 203 )
2-브로모-6-메톡시-1-(메톡시메톡시)-3-메틸나프탈렌 ( 14 ) (0.3 g, 0.964 mmol), 4-플루오로벤젠 붕산 (0.27 g, 1.93mmol), 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐 (0) (0.11 g, 0.0964 mmol), 2M 탄산나트륨 (5 mL) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (5 mL)를 밀봉시킨 튜브에 첨가하고, 상기 기술된 바와 같이 반응시켜, 0.31 g (96%)의 표제 화합물 ( 203 )을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3): δ 2.21 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 7.08 - 7.08 (m, 1H), 7.11 - 7.17 (m, 3H), 7.30 - 7.33 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
단계 2: 4-[2-( 4-플루오로-페닐)-6-메톡시-3-메틸-나프탈렌-1- 일옥시 ]-벤즈알데히드 ( 204 )
2-(4-플루오로-페닐)-6-메톡시-1-메톡시메톡시-3-메틸-나프탈렌 ( 203 ) (0.31 g, 0.95 mmol), 4N HCl/디옥산 (5 mL), 4-플루오로벤즈알데히드 (0.132 mL, 1.23 mmol), Cs2C03 (0.838 g, 2.57 mmol) 및 DMSO (3 mL)를 상기 기술된 바와 같이 반응 시켜, 0.263 g (72%)의 표제 화합물 ( 204 )을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3): δ 2.24 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 - 6.97 (m, 2H), 7.07 - 7.15 (m, 4H), 7.59 - 7.68 (m, 4H), 9.80 (s, 1H).
단계 3: 3-{4-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-6- 메톡시 -3- 메틸 -나프탈렌-1- 일옥시 ]- 페 닐}-아크릴산 에틸 에스테르 ( 205 )
4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-메톡시-3-메틸-나프탈렌-1-일옥시]-벤즈알데히드 ( 204 ) (0.263 g, 0.681 mmol), 트리에틸포스포노아세테이트 (0.195 mL, 0.985 mmol), 1.6 M nBuLi (0.66 mL, 1.05 mmol) 및 THF (8 mL)로부터, 0.265 g (85%)의 표제 화합물 ( 205 )을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3): δ 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.19 - 4.25 (m, 2H), 6.22 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 - 6.97 (m, 2H), 7.03 - 7.13 (m, 4H), 7.25 - 7.27 (m, 2H), 7.52 - 7.56 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
단계 4: 3-{4-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-6- 메톡시 -3- 메틸 -나프탈렌-1- 일옥시 ]- 페 닐}-아크릴산 ( 206 )
3-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-메톡시-3-메틸-나프탈렌-1-일옥시]-페닐}-아크릴산 에틸 에스테르 ( 205 ) (0.265 g, 0.58 mmol), 1N NaOH (5 mL), EtOH (4 mL), THF (4 mL)로부터 0.213 g (86%)의 표제 화합물 ( 206 )을 백색 포말로서 수득하였 다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3):δ 2.23 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.23 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 - 6.97 (m, 2H), 7.03 - 7.13 (m, 4H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.63 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
단계 5: 3-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-히드록시-3-메틸-나프탈렌-1-일옥시]-페닐}아크릴산 ( 207 )
3-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-메톡시-3-메틸-나프탈렌-1-일옥시]-페닐}-아크릴산 ( 206 ) (0.213 g, 0.497 mmol), BBr3 (0.141 mL, 1.49 mmol), DCM (3 mL)로부터, 0.071 g (34%)의 표제 화합물 ( 207 )을 분홍색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3): δ 2.22 (s, 3H), 6.23 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 - 7.01 (m, 3H), 7.07 - 7.10 (m, 2H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.63 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H). HRMS (ESI) C26H20FO4에 대한 계산치: 415.1346 (M + H)+. 실측치: 415.1360.
실시예 33 (212)
Figure 112007006490718-PCT00053
단계 1: 2- 브로모 -6- 메톡시 -1-( 메톡시메톡시 )-3-메틸나프탈렌 ( 14 )
무수 THF (5 mL) 중의 클로로메틸 메틸 에테르 (0.91 mL, 11.98 mmol)를 적하 깔대기를 통해 0℃에서 무수 THF (8 mL) 중의 2-브로모-6-메톡시-3-메틸-나프탈렌-1-올 ( 13 ) (2 g, 7.49 mmol) 및 DIEA (1.96 mL, 11.23 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 Et20 및 물로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 1N HCl에 이어 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 갈색 오일을 수득하였다. 미정제물을 헥산 중의 DCM (40%) 구배를 사용하여 정제하여, 1.8 g (77%)의 표제 화합물 ( 14 )을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3): δ 2.54 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 7.02 - 7.02 (m, 1H), 7.12 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 9.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
단계 2: 6- 메톡시 -1- 메톡시메톡시 -3- 메틸 -2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-나프탈렌 ( 208 )
2-브로모-6-메톡시-1-(메톡시메톡시)-3-메틸나프탈렌 ( 14 ) (0.5 g, 1.61 mmol), 3-트리플루오로메틸벤젠 붕산 (0.61 g, 3.21 mmol), 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐 (0) (0.186 g, 0.161 mmol), 2M 탄산나트륨 (15 mL) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (15 mL)를 밀봉시킨 튜브에 첨가하고, 상기 기술된 바와 같이 반응시켜, 0.60 g (99%)의 표제 화합물 ( 208 )을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3): δ 2.21 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.12 - 7.15 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 9.1 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 4H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
단계 3: 4-[6- 메톡시 -3- 메틸 -2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-나프탈렌-1- 일옥 시]벤즈알데히드 ( 209 )
6-메톡시-1-메톡시메톡시-3-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-나프탈렌 ( 208 ) (0.35 g, 0.93 mmol), 4N HCl/디옥산 (5 mL), 4-플루오로벤즈알데히드 (0.11 mL, 1.02 mmol), Cs2C03 (0.364 g, 1.12 mmol) 및 DMF (3 mL)를 상기 기술된 바와 같이 반응시켜, 0.140 g (35%)의 표제 화합물 ( 209 )을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3):δ 2.26 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (dd, J1 = 2.6 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.17 (m, 1H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.48 - 7.50 (m, 1H), 7.61 - 7.64 (m, 3H), 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 9.80 (s, 1H).
단계 4: 3-{4-[6- 메톡시 -3- 메틸 -2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-나프탈렌-1- 일 옥시]-페닐}-아크릴산 에틸 에스테르 ( 210 )
4-[6-메톡시-3-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-나프탈렌-1-일옥시]-벤즈알데히드 ( 209 ) (0.14 g, 0.321 mmol), 트리에틸포스포노아세테이트 (0.095 mL, 0.481 mmol), 1.6M nBuLi (0.32 mL, 0.513 mmol) 및 THF (10 mL)로부터, 0.122 g (75%)의 표제 화합물 ( 210 )을 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3):δ 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.20 - 4.25 (m, 2H), 6.22 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (dd, J1 = 2.6 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.15 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.46 - 7.48 (m, 1H), 7.53 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
단계 5: 3-{4-[6- 메톡시 -3- 메틸 -2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-나프탈렌-1- 일옥시 ]-페닐}-아크릴산 ( 211 )
3-{4-[6-메톡시-3-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-나프탈렌-1-일옥시]-페닐}-아크릴산 에틸 에스테르 ( 210 ) (0.122 g, 0.24 mmol), 1N NaOH (2.5 mL), EtOH (2 mL) 및 THF (2 mL)로부터, 0.09 g (78%)의 표제 화합물 ( 211 )을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3): δ 2.25 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.23 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.1 Hz, 1H), 7.15 - 7.16 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.32 (m, 1H), 7.35 - 7.39 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.48 - 7.50 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.63 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
단계 6: 3-{4-[6-히드록시-3- 메틸 -2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-나프탈렌-1 -일옥시]페닐}-아크릴산 ( 212 )
3-{4-[6-메톡시-3-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-나프탈렌-1-일옥시]-페닐}-아크릴산 ( 211 ) (0.09 g, 0.188 mmol), BBr3 (0.141 g, 0.564 mmol) 및 DCM (4 mL)으로부터, 0.03 g (34 %)의 표제 화합물 ( 212 )을 포말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3):δ 2.24 (s, 3H), 6.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.04 (dd, J1 = 1.9 Hz, J2 = 8.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.18 (m, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 3H), 7.37 - 7.40 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.49 - 7.50 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H). HRMS (ESI) C27H18F3O4에 대한 계산치: 463.1157 (M - H)-. 실측치: 463.1146.
실시예 34 (216)
Figure 112007006490718-PCT00054
단계 1: 2-(6- 메톡시 -1- 메톡시메톡시 -3- 메틸 -나프탈렌-2-일)-푸란 ( 213 )
2-(트리부틸스태닐)-푸란 (0.4 mL, 1.29 mmol)을, 톨루엔 (10 mL) 중의 2-브로모-6-메톡시-1-(메톡시메톡시)-3-메틸나프탈렌 ( 14 ) (0.4 g, 1.29 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 가열하였다. 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐 (0) (0.061 g, 0.053 mmol)의 일 분획 (0.01 g)을 반응이 완료될 때까지 1시간 마다 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, Et20 및 물로 희석하였다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 염수로 세척한 다음, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 오일을 헥산 중의 20% EtOAc 구배를 사용하여 정제시켜, 0.29 g (76%)의 표제 화합물 ( 213 )을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3):δ 2.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.49 - 6.50 (m, 1H), 6.53 - 6.55 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.11 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.58 - 7.58 (m, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
단계 2: 4-(2-푸란-2-일-6- 메톡시 -3- 메틸 -나프탈렌-1- 일옥시 )- 벤즈알데히드 ( 214 )
2-(6-메톡시-1-메톡시메톡시-3-메틸-나프탈렌-2-일)-푸란 ( 213 ) (0.54, 1.8 mmol), 4N HCl/디옥산 (6 mL), 4-플루오로벤즈알데히드 (0.23 mL, 2.17 mmol), Cs2C03 (1.47 g, 4.53 mmol) 및 DMSO (8 mL)를 상기 기술된 바와 같이 반응시켜, 0.236 g (36%)의 표제 화합물 ( 214 )을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3):δ 2.48 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.34 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.12 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.69 - 7.73 (m, 3H), 9.84 (s, 1H).
단계 3: 3-[4-(2-푸란-2- 일 -6-메톡시-3-메틸-나프탈렌-1- 일옥시 )-페닐]-아크 릴산 에틸 에스테르 ( 215 )
4-(2-푸란-2-일-6-메톡시-3-메틸-나프탈렌-1-일옥시)-벤즈알데히드 ( 214 ) (0.23 g, 0.642 mmol), 트리에틸포스포노아세테이트 (0.191 mL, 0.963 mmol), 1.6M nBuLi (0.642 mL, 1.02 mmol) 및 THF (6 mL)를 반응시켜, 0.27 g (98%)의 표제 화합물 ( 215 )을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3):δ 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.20 - 4.25 (m, 2H), 6.25 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.10 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.57 (d, J =16.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
단계 4: 3-[4-(2-푸란-2-일-6- 메톡시 -3- 메틸 -나프탈렌-1- 일옥시 )- 페닐 ]-아크릴산 ( 216 )
3-[4-(2-푸란-2-일-6-메톡시-3-메틸-나프탈렌-1-일옥시)-페닐]-아크릴산 에틸 에스테르 ( 215 ) (0.267 g, 0.623 mmol), 1N NaOH (5 mL), EtOH (4 mL) 및 THF (4 mL)로부터, 0.243 g (97 %)의 표제 화합물 ( 216 )을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3):δ 2.48 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.27 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.35 - 6.36 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.11 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.66 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
실시예 35 (218)
Figure 112007006490718-PCT00055
단계 1: 4-(6- 메톡시 -3- 메틸 -2-피리딘-4-일-나프탈렌-1- 일옥시 )- 벤즈알데히 드 ( 217 )
무수 THF (15 mL) 중의 브로마이드 14 (1.43 g, 4.6 mmol)의 용액을 N2 하에서 -78℃로 냉각시키고, nBuLi (3.2 mL, 5.06 mmol, 헥산 중의 1.6 M)을 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에, THF (3 mL) 중의 B(OMe)3의 용액을 첨가하고, 생성되는 반응물을 추가 30분 동안 -78℃에서 교반시키고, 실온으로 가온시키고 밤새 교반시켰다. 20시간 후에, 반응물을 NH4Cl (50 mL) 및 에테르 (50 mL)를 첨가하여 켄칭시키고, 유기 층을 디에틸 에테르 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 합쳐진 유기물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시킨 다음 (MgS04), 농축시켜, 1.27 g (약 100%)의 고형물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3):δ 2.59 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H). 상기한 미정제 (3-메틸-6-(메틸옥시)-1-{[(메틸옥시)메틸]옥시}-2-나프탈레닐)붕산 (0.25 g, 0.698 mmol), 4-브로모피리듐 클로라이드 (0.149 g, 0.768 mmol), 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐 (0.081 g, 0.0698 mmol), 2M 탄산나트륨 (6 mL), DME (4 mL)를 합하고, 160℃에서 30분간 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et2O 및 물로 희석시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제물을 EtOAc를 사용하여 컬럼을 통해 플러싱시켜, 표제 화합물을 약 10%의 미특성화된 불순물과 함께 수득하였다. 이러한 부분적으로 정제된 물질 (0.49 g, 1.61 mmol)을 상기 기술된 표준 과정을 이용하여 먼저 4N HCl/디옥산 (5 mL)으로 처리한 다음, 4-플루오로벤즈알데히드 (0.225 mL, 2.1 mmol), Cs2C03 (1.3 g, 4.03 mmol) 및 DMSO (5 mL)로 처리하여, 0.14 g (23%)의 표제 화합물 ( 217 )을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3):δ 2.25 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 3H), 7.62 - 7.68 (m, 4H), 8.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 9.81 (s, 1H).
단계 2: 3-[4-(6- 메톡시 -3- 메틸 -2-피리딘-4-일-나프탈렌-1- 일옥시 )- 페닐 ]-아크릴산 ( 218 )
4-(6-메톡시-3-메틸-2-피리딘-4-일-나프탈렌-1-일옥시)-벤즈알데히드 ( 217 ) (0.2 g, 0.619 mmol), 트리에틸포스포노아세테이트 (0.184 g, 0.928 mmol), 1.6M nBuLi (0.62 mL, 0.987) 및 THF (6 mL)로부터, 미정제 에틸 에스테르를 수득하였는 데, 이 물질이 소량의 불순물을 함유하고 있었기 때문에 이것을 실리카 겔 컬럼 크 로마토그래피로 정제하였다. 부분적으로 정제된 에스테르 (0.26 g, 0.592 mmol)를 1N NaOH (5 mL), EtOH (4 mL) 및 THF (4 mL)로 처리하여, 0.2 g (91 %)의 표제 화합물 ( 218 )을 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3): δ 2.25 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.24 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.19 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 - 7.64 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H).
실시예 36 (221)
Figure 112007006490718-PCT00056
단계 1: 3-[4-(6- 메톡시 -3- 메틸 -2- 페닐 -나프탈렌-1- 일옥시 )- 페닐 ]-2- 메틸 - 아크릴산 에틸 에스테르 ( 219 )
상기 설명된 바와 같이, 무수 THF (8 mL) 중의 4-(6-메톡시-3-메틸-2-페닐-나프탈렌-1-일옥시)-벤즈알데히드 ( 8 ) (0.21 g, 0.570 mmol), 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 (0.183 mL, 0.855 mmol), 1.6M nBuLi (0.57 mL, 0.912 mmol)로부터, 0.2 g (78%)의 표제 화합물 ( 219 )을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3): δ 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.20 - 4.25 (m, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 - 7.06 (m, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 5H), 7.21 - 7.25 (m, 3H), 7.55 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
단계 2: 3-[4-(6- 메톡시 -3- 메틸 -2- 페닐 -나프탈렌-1- 일옥시 )- 페닐 ]-2- 메틸 - 아크릴산 ( 220 )
상기 설명된 바와 같이, 3-[4-(6-메톡시-3-메틸-2-페닐-나프탈렌-1-일옥시)-페닐]-2-메틸아크릴산 에틸 에스테르 ( 219 ) (0.189 g, 0.418 mmol), THF (3 mL), EtOH (3 mL) 및 1 N NaOH (4 mL)로부터, 0.156 g (88%)의 표제 화합물 ( 220 )을 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3): δ 2.07 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.14 (m, 3H), 7.17 - 7.21 (m, 2H), 7.23 - 7.27 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
단계 3: 3-[4-(6- 히드록시 -3-메틸-2-페닐-나프탈렌-1- 일옥시 )-페닐]-2-메틸- 아크릴산 ( 221 )
상기 설명된 바와 같이, 3-[4-(6-메톡시-3-메틸-2-페닐-나프탈렌-1-일옥시)-페닐]-2-메틸아크릴산 ( 220 ) (1.56 g, 0.367 mmol), BBr3 (0.104 mL, 1.10 mmol) 및 DCM (5 mL)으로부터, 0.0356 g (24%)의 표제 화합물 (221)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3): δ 2.07 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.15 (m, 3H), 7.18 - 7.21 (m, 2H), 7.23 - 7.27 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H). HRMS (ESI) C27H2204Na에 대한 계산치: 433.1416 (M + Na)+. 실측치: 433.1418.
실시예 37 (224)
Figure 112007006490718-PCT00057
단계 1: 2-[4-(6- 메톡시 -3- 메틸 -2- 페닐 -나프탈렌-1- 일옥시 )- 벤질리덴 ]-3- 메 틸-부티르산 에틸 에스테르 ( 222 )
* 에틸 에스테르의 합성에 대해서는 하기 기술되어 있다.
실시예 31 (단계 3)에 기술된 과정을 이용하여, 4-(6-메톡시-3-메틸-2-페닐-나프탈렌-1-일옥시)-벤즈알데히드 ( 8 ) (0.507 g, 1.38 mmol), 2-(디에톡시-포스포릴)-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르 (1.1 g, 4.13 mmol) 및 무수 THF (14 mL) 중의 1.6M nBuLi (2.8 mL, 4.41 mmol)를 반응시켜, 2개의 이성질체 생성물 ( 222 )을 오일로서 수득하였다. 수율: ( 222-1 ) 이성질체 (1) 0.177 (27%); ( 222-2 ) 이성질체 (2) 0.195 g (30%). 이성질체 (1): H NMR (400 MHz, d-CDCl3):δ 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.06 - 3.10 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.20 - 4.25 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 - 7.07 (m, 3H), 7.12 - 7.14 (m, 3H), 7.22 - 7.26 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
이성질체 (2): 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3):δ 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.68 - 2.72 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.06 - 4.11 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 - 7.02 (m, 3H), 7.12 - 7.15 (m, 3H), 7.22 - 7.26 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
단계 2: 2-[4-(6- 메톡시 -3- 메틸 -2- 페닐 -나프탈렌-1- 일옥시 )- 벤질리덴 ]-3- 메 틸-부티르산 ( 223 )
실시예 31 (단계 4)에 기술된 절차를 이용하여, 2-[4-(6-메톡시-3-메틸-2-페닐-나프탈렌-1-일옥시)-벤질리덴]-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르의 이성질체 (1) (222-1) (0.159 g, 0.331 mmol), 1N NaOH (4 mL), EtOH (3 mL) 및 THF (3 mL)로부터, 이성질체 (1) ( 223-1 ) 0.139 g (93%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3):δ 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.23 (s, 3H), 3.08 - 3.15 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 - 7.07 (m, 3H), 7.12 - 7.13 (m, 3H), 7.20 - 7.28 (m, 4H), 7.54 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
이와 유사하게, 2-[4-(6-메톡시-3-메틸-2-페닐-나프탈렌-1-일옥시)-벤질리덴]-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르 ( 222-1 )의 이성질체 (2) (0.191 g, 0.397 mmol)로부터, 0.114 g (63%)의 표제 화합물의 이성질체 (2) ( 223-2 )를 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3): δ 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.70 - 2.77 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 6.47 - 6.51 (m, 3H), 7.00 - 7.04 (m, 3H), 7.09 - 7.13 (m, 3H), 7.18 - 7.25 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
단계 3: 2-[4-(6-히드록시-3- 메틸 -2- 페닐 -나프탈렌-1- 일옥시 )- 벤질리덴 ]-3-메틸부티르산 ( 224)
실시예 31 (단계 54)에 기술된 과정을 이용하여, 2-[4-(6-메톡시-3-메틸-2-페닐-나프탈렌-1-일옥시)-벤질리덴]-3-메틸-부티르산의 이성질체 (1) ( 223-1 ) (0.139 g, 0.307 mmol), BBr3 (0.0871 mL, 0.921 mmol), DCM (4 mL)으로부터, 0.0427 g (32%)의 표제 화합물 ( 224-1 )을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3):δ 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.23 (s, 3H), 3.09 - 3.14 (m, H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 - 7.01 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 - 7.16 (m, 3H), 7.22 - 7.29 (m, 3H), 7.54 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H). HRMS (ESI) C29H25O4에 대한 계산치: 437.1753 (M - H)-. 실측치: 437.1756.
이와 유사하게, 2-[4-(6-메톡시-3-메틸-2-페닐-나프탈렌-1-일옥시)-벤질리 덴]-3-메틸-부티르산의 이성질체 (2) (223-2) (0.092 g, 0.203 mmol)를 상기 설명된 바와 같이 처리하여, 0.0254 g (29%)의 표제 화합물 ( 224-1 )을 수득하였는 데, 이 표제 화합물 ( 224-1 )의 약 33%는 고형물이었다.
실시예 38 (228)
Figure 112007006490718-PCT00058
단계 1: 2- 브로모 -6- 메톡시 -3-프로필-나프탈렌-1-올 ( 94 )
무수 디클로로포름 (65 mL) 중의 6-메톡시-3-프로필-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 ( 93 ) (1.6 g, 7.33 mmol)의 용액에, 적하 깔대기를 통해 클로로포름 (20 mL) 중의 브롬 (2.35 g, 14.7 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜, 표제 화합물을 오일 (2.76 g)로서 수득하였다. 무수 아세토니트릴 (64 mL) 중의 미정제물 (2.76 g, 7.33 mmol)을 -10℃로 냉각시키고, 무수 디아세토니트릴 (8 mL) 중의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (1.64 mL, 10.99 mmol)을 적하 깔대기를 통해 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 6℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 1N HCl (50 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 층은 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과한 다음 농축시켰다. 미정제 생성물을 40분에 걸쳐 1:9 EtOAc:헥산을 사용하여 정제하여, 1.41 g (65%)의 표제 화합물 ( 94 )을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3):δ 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.68 - 1.74 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.06 (s, 1H), 7.00 - 7.01 (m, 1H), 7.08 (dd, J1 = 2.6 Hz, J2 = 9.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
단계 2: 2- 브로모 -6- 메톡시 -1- 메톡시메톡시 -3-프로필-나프탈렌 ( 95 )
0℃에서 무수 THF (23 mL) 중의 2-브로모-6-메톡시-3-프로필-나프탈렌-1-올 ( 94 ) (1.41 g, 4.78 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (3.3 mL, 19.1 mmol)에 이어 클로로메틸 메틸 에테르 (1.1 mL, 14.3 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 수성 층을 DCM으로 추출하고, 유기 층은 염수로 세척한 다음, Na2S04로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제물을 1:9 EtOAc:헥산을 사용하여 정제하여, 1.26 g (78%)의 표제 화합물 ( 95 )을 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3):δ 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.70 - 1.75 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.12 (dd, J1 = 2.6 Hz, J2 = 9.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
단계 3: 2-(4- 플루오로 - 페닐 )-6- 메톡시 -1- 메톡시메톡시 -3-프로필-나프탈렌 ( 225 )
2-브로모-6-메톡시-1-메톡시메톡시-3-프로필-나프탈렌 ( 95 ) (1.26 g, 3.71 mmol), 4-플루오로벤젠 붕산 (1.04 g, 7.43 mmol), 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐 (0) (0.43 g, 0.371 mmol), 2M 탄산나트륨 (20 mL) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (20 mL)를 밀봉시킨 튜브에 첨가하고, 상기 기술된 바와 같이 반응시켜, 1.26 g (95%)의 표제 화합물 ( 225 )을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3): δ 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.43 - 1.45 (m, 2H), 2.50 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 7.10 - 7.15 (m, 4H), 7.29 - 7.32 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
단계 4: 4-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-6- 메톡시 -3-프로필-나프탈렌-1- 일옥시 ]-2- 트리플루오로메틸-벤즈알데히드 ( 226 )
2-(4-플루오로-페닐)-6-메톡시-1-메톡시메톡시-3-프로필-나프탈렌 ( 225 ) (0.6 g, 1.69 mmol), 4N HCl/디옥산 (12 mL), 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (0.277 mL, 2.03 mmol), CS2C03 (1.38 g, 4.23 mmol) 및 DMSO (12 mL)를 상기 기술된 바와 같이 반응시켜, 0.80 g (98%)의 표제 화합물 ( 226 )을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3):δ 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.47 - 1.55 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.75 (dd, J = 2.3, 8.7Hz, 1H), 6.94 - 6.99 (m, 3H), 7.06 - 7.10 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 7.63 - 7.66 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.18 -10.19 (m, 1H).
단계 5: 3-{4-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-히드록시-3-프로필-나프탈렌-1- 일옥 시]-2-트리플루오로메틸-페닐}-2-메틸-아크릴산 ( 228 )
4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-메톡시-3-프로필-나프탈렌-1-일옥시]-2-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 ( 226 ) (0.425 g, 0.881 mmol), 트리에틸-2-포스포노프로피오네이트 (0.26 mL, 1.32 mmol), 1.6M nBuLi (0.88 mL, 1.41 mmol) 및 THF (12 mL)로부터, 0.38 g의 에틸 에스테르의 이성질체의 혼합물 (30:70)을 오일로서 수득하였다. 이 에스테르 혼합물 (0.38 g, 0.67 mmol)을 1N NaOH (8 mL), EtOH (7 mL) 및 THF (7 mL)로 처리하여, 이성질체 아크릴산의 혼합물을 수득하였다. 수율: 이성질체 (1) ( 227-1 ) 0.08 g, 이것의 약 31 %는 이성질체 (2) ( 227-2 )로 오염되어 있었음: 이성질체 (2) ( 227-2 ) 0.246 g 화합물, 이것의 약 20%는 이성질체 (1) ( 227-1 )로 오염되어 있었음. ( 227-2 ) (0.24 g, 0.446 mmol)를 1M BBr3 (1.34 mL, 1.34 mmol) 및 DCM (12 mL)으로 처리하여, 0.122 g (52%)의 표제 화합물 ( 228 )을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3):δ 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.46 - 1.51 (m, 2H), 1.87 - 1.88 (m, 3H), 2.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.97 (m, 3H), 7.04 - 7.08 (m, 4H), 7.19 - 7.20 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.84 (br s, 1H). HRMS (ESI) C30H23F404에 대한 계산치: 523.1532 (M - H)-. 실측치: 523.1522.
실시예 39 (229)
Figure 112007006490718-PCT00059
단계 1: 3-{4-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-히드록시-3-프로필-나프탈렌-1- 일옥 시]-2-트리플루오로메틸-페닐}-2-메틸-아크릴아미드 ( 229 )
DCM (5 mL) 중의 3-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-히드록시-3-프로필-나프탈렌-1-일옥시]-2-트리플루오로메틸-페닐}-2-메틸-아크릴산 ( 228 ) (0.06 g, 0.114 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.0199 mL, 0.229 mmol)에 이어 2 점적의 DMF를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 농축시킨 후에, 30% NH3 수용액 (5 mL)을 첨가하고, 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제물을 C-18 컬럼 및 CH3CN: H2O 구배 (50:50 내지 100:0)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 사용하는 역상 제조용 HPLC로 5분에 걸쳐 정제하여, 0.014 g (23%)의 표제 화합물 ( 229 )을 백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d CDCl3): δ 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.46 - 1.51 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 2.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.65 (br s, 1H), 6.67 (dd, J1, = 2.5 Hz, J2 = 8.6 Hz, 1H), 6.89 - 7.00 (m, 4H), 7.04 - 7.08 (m, 3H), 7.19 - 7.20 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H). HRMS (ESI) C30H26F4NO3에 대한 계산치: 524.1849 (M + H)+. 실측치: 524.1857.
실시예 40 (232)
Figure 112007006490718-PCT00060
단계 1: 2- 클로로 -3-[4-(6-메톡시-3-메틸-2-페닐-나프탈렌-1- 일옥시 )-페닐]- 아크릴산 에틸 에스테르 ( 230 )
헥산 (2.98 mL, 4.77 mmol), 트리에틸-2-클로로-2-포스포노아세테이트 (0.96 mL, 4.48 mmol), 4-(6-메톡시-3-메틸-2-페닐-나프탈렌-1-일옥시)-벤즈알데히드 ( 8 ) (0.55 g, 1.49 mmol) 및 THF (16 mL) 중의 nBuLi의 1.6M 용액으로부터, 0.296 g (42%)의 표제 화합물의 이성질체 (1) ( 230-1 ) 및 0.325 g (46 %)의 표제 화합물의 이성질체 (2) ( 230-2 )를 수득하였다
( 230-1 ): 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3): δ 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.15 - 4.20 (m, 2H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 - 7.04 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 - 7.14 (m, 3H), 7.22 - 7.26 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
( 230-2 ): 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3): δ 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.29 - 4.34 (m, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.1 Hz, 1H), 7.13 - 7.15 (m, 3H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H).
단계 2: 2- 클로로 -3-[4-(6- 메톡시 -3- 메틸 -2- 페닐 -나프탈렌-1- 일옥시 )- 페닐 ]- 아크릴산 ( 231 )
2-클로로-3-[4-(6-메톡시-3-메틸-2-페닐-나프탈렌-1-일옥시)-페닐]-아크릴산 에틸 에스테르 ( 230-1 ) (0.23 g, 0.486 mmol)를 1N NaOH (5 mL), EtOH (4 mL) 및 THF (4 mL)로 처리하여, 0.177 g (82%)의 표제 화합물의 이성질체 (1) ( 231-1 )을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3): δ 2.23 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.14 (m, 3H), 7.18 - 7.26 (m, 6H), 7.56 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
이와 유사하게, 2-클로로-3-[4-(6-메톡시-3-메틸-2-페닐-나프탈렌-1-일옥시)-페닐]-아크릴산 에틸 에스테르 ( 230-2 ) (0.24 g, 0.507 mmol)를 1N NaOH (5 mL), EtOH (4 mL) 및 THF (4 mL)로 처리하여, 0.2 g (89%)의 표제 화합물의 이성질체 (2) ( 231-2 )를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, d-CDCl3): δ 2.25 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.1 Hz, 1H), 7.13 - 7.15 (m, 3H), 7.23 - 7.27 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.67 - 7.71 (m, 3H), 7.86 (s, 1H).
단계 3: 2- 클로로 -3-[4-(6-히드록시-3- 메틸 -2- 페닐 -나프탈렌-1- 일옥시 )- 페 닐]-아크릴산 ( 232 )
2-클로로-3-[4-(6-메톡시-3-메틸-2-페닐-나프탈렌-1-일옥시)-페닐]-아크릴산( 231-1 ) (0.17 g, 0.382 mmol)을 BBr3 (0.11 mL, 1.15 mmol) 및 DCM (5 mL)으로 처리하여, 0.053 g (32%)의 표제 화합물 ( 232 )을 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3): δ 2.24 (s, 3H), 6.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.1 Hz, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 3H), 7.23 - 7.29 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.68 - 7.73 (m, 3H), 7.87 (s, 1H). HRMS (ESI) C26H18ClO4에 대한 계산치: 429.0894 (M - H)-. 실측치: 429.0888.
2-클로로-3-[4-(6-메톡시-3-메틸-2-페닐-나프탈렌-1-일옥시)-페닐]-아크릴산 ( 231-2 ) (0.177 g, 0.398 mmol)을 BBr3 (0.113 mL, 1.19 mmol) 및 DCM (5 mL)으로 처리하여, 0.044 g (26%)의 표제 화합물 ( 232 )을 분홍색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3): δ 2.24 (s, 3H), 6.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.1 Hz, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 3H), 7.23 - 7.29 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.68 - 7.73 (m, 3H), 7.87 (s, 1H).
2-( 디에톡시 - 포스포릴 )-3- 메틸 -부티르산 에틸 에스테르 ( 233 )
Figure 112007006490718-PCT00061
트리에틸 포스포노아세테이트 (1 g, 4.46 mmol)를, 0℃에서 DMSO (5 mL) 중의 NaH (0.18 g, 4.46 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 20분 동안 교반시킨 후에, 2-요오도프로판 (0.49 mL, 4.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl를 사용하여 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 오일을 수득하였다.
실시예 41 (236)
Figure 112007006490718-PCT00062
단계 1: 4-{[3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 }페놀 ( 233 )
MeOH (20 mL) 중의 4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}벤즈알데히드 ( 8 ) (0.740 g, 2 mmol)의 용액에, 30 내지 40중량%의 H202 수용액 (0.60 mL) 및 2 - 3 점적의 진한 H2S04를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHC03로 중화시킨 다음, EtOAc (100 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시킨 후에 (Na2S04), 감압하에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 용리제로서 헥산:EtOAc (9:1 내지 4:1)을 사용하는 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 0.570 g (80%)의 표제 화합물 ( 233 )을 백색 포말로서 수득하였다. IR (필름) 3415, 1633, 1599, 1503, 1198 cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 3H), 7.14 - 7.11 (m, 3H), 7.08 and 7.03 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 6.53 - 6.50 (m, 2H), 6.45 - 6.42 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). LCMS (ES) m/z 357.01 (M + H)+.
단계 2: 에틸 [(4-{[3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 페닐 ) 옥시 ]아세테이트 ( 234 )
둥근 바닥 플라스크에, N2 하에서 4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}페놀 ( 233 ) (0.150 g, 0.421 mmol), K2C03 (0.116 g, 0.842 mol), 아세톤 및 에틸브로모아세테이트 (0.105 g, 0.632 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 실온에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 용리제로서 헥산:EtOAc (19: 1 내지 9:1)을 사용하는 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 0.177 g (95%)의 표제 화합물 ( 234 )을 백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 3H), 7.13 - 7.11 (m, 3H), 7.05 and 7.03 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J1 = 9.2 Hz, 2H), 6.50 (d, J1 = 9.2 m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.24 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.27 (t, J = 3.00 Hz, 3H).
단계 3: [(4-{[3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 페닐 ) 옥시 ]아세트산 ( 235 )
에틸 [(4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}페닐)옥시]아세테이트 ( 234 ) (0.170 g, 0.39 mmol)를 1:1 THF:EtOH (6 mL)에 용해시켰다. 실온에서 상기 혼합물에 1N NaOH (0.5 mL)를 첨가하고, 50℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 그 온도에서 0.5시간 동안 유지시키고, 실온에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 25% HCl 수용액으로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 감압하에서 농축시켜, 0.155 g (97%)의 미정제 생성물 ( 235 )을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 - 7.03 (m, 4H), 6.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
단계 4: ({4-[(6-히드록시-3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ] 페닐 } 옥시 ) 아세트산 ( 236 )
CH2Cl2 (5 mL) 중의 ([(4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시} 페닐)옥시]아세트산 ( 235 ) (0.150 g, 0.36 mmol)의 냉 (5℃) 용액에, BBr3 (0.1 mL, 1.1 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 5 내지 20℃에서 교반시키고, 10% NaHCO3 수용액 (60 mL)에 천천히 부었다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 건조시킨 다음 (Na2S04), 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하였다. 용리제로서 CHCl3 및 MeOH를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 0.028 g (19%)의 표제 화합물 ( 236 )을 회백색 고형물로서 수득하였다. 0.058 g의 5-[(4-히드록시페닐)옥시]-7-메틸-6-페닐-2-나프탈레놀을 또한 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 3H), 7.12 - 7.09 (m, 2H), 6.92 and 6.90 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.17 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 401.35 (M + H)+.
실시예 43 (238)
Figure 112007006490718-PCT00063
단계 1: 4-{[3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 벤조니트릴 ( 237 )
MeOH (25 mL) 중의 4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}벤즈알데히드 ( 8 ) (0.920 g, 2.5 mmol)의 용액에 N,N-디메틸히드라진 (0.341 mL, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 CH3CN (25 mL) 중에 재용해시키고, N2 하에서 여기에 디메틸설페이트 (0.378 mL, 3 mmol) 및 K2C03 (0.415 g, 3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 물 (100 mL)에 부었다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 (Na2S04), 감압하에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하였다. 생성물을 용리제로서 헥산:EtOAc (19:1 내지 9:1)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 0.560 g (62%)의 표제 화합물( 237 )을 회백색 고형물로서 수득하였다. IR (필름) 2958, 2225, 1602, 1501, 1235 cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.37 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 3H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 and 7.05 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.8Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 366.11 (M + H)+.
단계 2: 4-[(6-히드록시-3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ] 벤조니트릴 ( 238 )
실시예 1 (단계 11)에 기술된 디메틸화 과정을 수행하였다. CH2Cl2 (5 mL) 중의 4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}벤조니트릴 ( 237 ) (0.074 g, 0.207 mmol)의 냉 용액에 BBr3 (0.059 mL, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 내지 20℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 정상적으로 작업시키고, 크로마토그래피로 정제시켜, 0.049 g (69 %)의 표제 화합물 ( 238 )을 회백색 고형물로서 수득하였다. IR (필름) 3382, 3050, 2229, 1602, 1500, 1240 cm-1. 1H NMR (300 MHz, CD30D): δ 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.11 (br s, 1H), 6.99 and 6.97 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 352.04 (M + H)+.
실시예 44 (242)
Figure 112007006490718-PCT00064
단계 1: 5-히드록시-7- 메틸 -6- 페닐 -2- 나프탈레닐 4- 메틸벤젠설포네이트 ( 239 )
둥근 바닥 플라스크에 3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐 아세테이트 ( 6 ) (5.00 g, 16.34 mmol), 아세트산 (100 mL) 및 48% HBr 수용액 (50mL)을 넣었다. 생성된 혼합물을 90 내지 100℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 포화 NaHC03 (100 mL)로 중화시켰다. 수성 반응 혼합물을 CH2Cl2 (4 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2S04), 감압하에서 농축시켜, 약 4.10 g (86%)의 미정제 표제 생성물을 수득하였다. CHCl3 (50 mL) 중의 상기 수득된 미정제 생성물 (약 1.00 g)의 용액에 피리딘 (1 mL), p-톨루엔 설폰산 (2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (250 mL)로 희석시키고, 10% HCl 수용액 및 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (Na2S04). 유기 층을 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 Si02 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 850 mg (89%)의 표제 화합물 ( 239 )을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (dd, J1 = 7.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J1 = 6.4 Hz, J2 = 6.4 Hz, 4H), 7.22 (br s, 1H), 6.98 and 6.96 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 405.22 (M + H)+.
단계 2: 3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레놀 ( 86 )
CHCl3 (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중의 5-히드록시-7-메틸-6-페닐-2-나프탈레닐 4-메틸벤젠설포네이트 ( 239 ) (0.250g, 0.62 mmol)의 냉 (5℃) 용액에 니켈 클로라이드 6수화물 (0.238 g, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 나트륨 보로히드레이트 (0.471 g, 12.4 mmol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 생성되는 흑색 혼합물을 그 온도에서 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (CHCl3로 세척하였음)를 통해 여과시켰다. 여액을 감압하에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 0.064 g (44%)의 표제 화합물 ( 86 )을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 7.40 - 7.36 (m, 3H), 5.28 (s, 1H), 2.22 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z (M + H)+.
단계 3: 4-[(3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ]-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈알 데히드 ( 240 )
실시예 1 (단계 8)에 기술된 친핵성 치환 반응을 수행하였다. 둥근 바닥 플라스크에, N2 하에서 3-메틸-2-페닐-1-나프탈레놀 ( 86 ) (0.063 g, 0.27 mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (0.044 mL, 0.32 mmol), Cs2CO3 (0.115 g, 0.35 mmol), 및 무수 DMF (1 mL)를 넣었다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 용리제로서 헥산:EtOAc (19:1 내지 4:1)을 사용하는 SiO2 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 0.71 g (65%)의 표제 화합물 ( 240 )을 백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.18 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 7.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 3H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 and 6.77 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H). 2.29 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 235.11 (M + H)+.
단계 4: 에틸 (2E)-3-[4-[(3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ]-2-( 트리플루오 로메틸)페닐]-2-프로페노에이트 ( 241 )
실시예 1 (단계 9)에 기술된 위티그 반응 과정을 이용하였다. 무수 THF (3 mL) 중의 트리에틸 포스포노아세테이트 (0.052 mL, 0.26 mmol)의 냉 (-78℃) 용액 에, nBuLi (0.110 mL, 0.28 mmol, 헥산 중의 2.5 M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 0.5시간 동안 교반시켰다. THF (2 mL) 중의 4-[(3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 ( 240 ) (0.070 g, 0.172 mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 N2 하 그 온도에서 20분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 정상적으로 작업시키고 정제시켜, 0.072 g (88%)의 표제 화합물 ( 241 )을 백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.89 (br d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 7.2 Hz, 1H), 7.42 and 7.40 (dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 3H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.1 (s, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 and 6.68 (dd, J1 = 8.80 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z 499.53 (M + Na)+.
단계 5: (2E)-3-[4-[(3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ]-2-( 트리플루오로메 틸)페닐]-2-프로펜산 ( 242 )
실시예 1 (단계 10)에 기술된 비누화 반응 과정을 수행하였다. 에틸 (2E)-3-[4-[(3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로페노 에이트 ( 241 ) (0.070g , 0.147 mmol)를 1:1의 THF:EtOH (6 mL)에 용해시켰다. 실온에서 상기 혼합물에 1N NaOH (1 mL, 과량)을 첨가한 다음 교반시키면서 30분 동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 표준 작업을 실시하고 정제하여, 0.065g (99%)의 표제 화합물 ( 242 )을 백색 포말로서 수득하였다. IR (필름) 3058, 1693, 1606, 1491, 1313, 1165, 1128 cm-1. 19F NMR (282.2 MHz, CD30D): δ - 60.98. 1H NMR (400 MHz, CD30D): δ 7.91 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.15 (br s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 447.27 (M - H)-.
실시예 45 (244)
Figure 112007006490718-PCT00065
단계 1: 1-[(2E)-3-(4-{[3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 페 닐)-2-프로페노일]피롤리딘 ( 243 )
CH2Cl2 (2 mL) 중의 (2E)-3-(4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시)페닐)-2-프로펜산 ( 10 ) (0.135 g, 0.33 mmol)의 용액에 N2 하에서 옥살릴 클로라이드 (0.043 mL, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜, 미정제 산 클로라이드를 수득하였다. 상기 산 클로라이드를 건조시키고 (Na2S04), 실온에서 CH2Cl2 (5 mL) 중에 재용해시켰다. 상기 용액에 피롤리딘 (0.055 ml, 0.66 mmol)을 천천히 도입시키고, 혼합물을 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 미정제 아미드를 수득하였다. 상기 생성물을 용리제로서 헥산:EtOAc (9:1 내지 3:2)을 사용하는 SiO2 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 0.146 g (96%)의 표제 화합물 ( 243 )을 백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 5H), 7.13 - 7.11 (m, 3H), 7.03 and 7.01 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.94 (quintet, J = 6.4 Hz, 2H), 1.85 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 464.15 (M + H)+.
단계 2: 7- 메틸 -5-({4-[(1E)-3-옥소-3-(1- 피페리디닐 )-1- 프로펜 -1-일] 페닐 }옥시)-6-페닐-2-나프탈레놀 ( 244 )
CH2Cl2 (2 mL) 중의 1-[(2E)-3-(4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로페노일]피롤리딘 ( 243 ) (0.140g, 0.30 mmol)의 냉 (5℃) 용액에 BBr3 (0.071 mL, 0.75 mmol)를 천천히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 5 내지 20℃에서 1.5시간 동안 교반시키고, 물 (25 mL)에 천천히 부었다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추가로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, 건조시킨 다음 (Na2S04), 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하였다. 용리제로서 CHCl3 및 MeOH를 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 표준적으로 정제시켜, 0.104 g (77%)의 표제 화합물 ( 244 )을 회백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.86 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 and 6.95 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.94 (quintet, J = 6.4 Hz, 2H), 1.85 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 464.15 (M + H)+.
실시예 46 (251)
Figure 112007006490718-PCT00066
단계 1: 2- 메틸 -4,4- 비스 ( 메틸옥시 )-3-[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-2- 시클로부텐 -1 -온 ( 245 )
공지된 2-메틸-3,4,4-트리스(메틸옥시)-2-시클로부텐-1-온 (0.500 g, 2.91 mmol, 1 당량)의 THF 용액 (12 mL)을 약 -78℃로 냉각시켰다. 3-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드 (4.36 mL, 1.0 M, 1.5 당량)를 첨가하였다. 5분 후에, TFAA (0.657 mL, 4.66 mmol, 1.6 당량)를 첨가하였다. 추가 5분이 경과한 후에, 반응물을 포화 NaHC03 (5 mL)를 사용하여 켄칭시켰다. EtOAc로 추출하고, 건조시키고 (Na2S04), 여과한 다음, 밝은 황색 오일로 농축시켰다. 방사방향 크로마토그래피 (radial chromatography) (Si02, 4 mm 플레이트, 80:20; 헥산/EtOAc)시켜, 표제 화합물 ( 245 )을 밝은 황색 오일로서 수득하였다 (0.540 g, 75%). 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.44 - 7.33 (m, 3H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.54 (s, 6H), 2.13 (s, 3H). TLC (60:40; 헥산/EtOAc): Rf = 0.45.
단계 2: 4-히드록시-3- 메틸 -2,4-비스[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-2- 시클로부텐 -1-온 ( 246)
2-메틸-4,4-비스(메틸옥시)-3-[3-(메틸옥시)페닐]-2-시클로부텐-1-온 ( 245 ) (0.500 g, 2.02 mmol, 1 당량)의 THF 용액 (12 mL)을 약 -78℃로 냉각시켰다. 3-메톡시페닐마그네슘 브로마이드 (3.02 mL, 1.0 M, 1.5 당량)를 첨가하였다. 5분 후에, HCl 수용액 (3 N, 20 mL)을 첨가하였다. EtOAc (3 x 20 mL)로 추출한 다음, 50% NaHC03 수용액으로 세척한 후에, 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 농축시켜, 밝은 황색 오일을 수득하였다. 방사방향 크로마토그래피 (Si02, 4 mm 플레이트, 80:20; 헥산/EtOAc)시켜, 표제 화합물 ( 246 )을 밝은 황색 오일로서 수득하였다 (0.515 g, 82%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 7.39 - 7.29 (m, 4H), 7.10 - 6.88 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); TLC (60:40; 헥산/EtOAc): Rf = 0.23.
단계 3: 3- 메틸 -2,4-비스[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-2- 시클로부텐 -1-온 ( 247 )
4-히드록시-3-메틸-2,4-비스[3-(메틸옥시)페닐]-2-시클로부텐-1-온 ( 246 ) (0.464 g, 1.50 mmol, 1 당량)의 CH2Cl2 용액 (15 mL)을 약 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸실란 (3.02 mL, 1.0 M, 1.5 당량)에 이어 TFA를 첨가하였다. 5분 후에, 빙욕을 제거하고, 반응물을 주위 온도로 가온시켰다. 추가 2시간 후에, 반응물을 50% 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 켄칭시켰다. 유기 부분을 분리하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출된 추출물로 풀링(pooling)시켰다. 유기 부분을 건조시키고 (Na2S04), 여과하고, 농축시켰다. 방사방향 크로마토그래피 (Si02, 2 mm 플레이트, 80:20; 헥산/EtOAc)시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.374 g, 85%). 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.38 - 7.30 (m, 4H), 6.96 - 6.80 (m, 4H), 4.69 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.49 (s, 3H). TLC (80:20; 헥산/EtOAc): Rf = 0.46.
단계 4: 3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2-[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-1- 나프탈레놀 ( 247 )
3-메틸-2,4-비스[3-(메틸옥시)페닐]-2-시클로부텐-1-온 ( 246 ) (0.337 g, 1.15 mmol, 1 당량)의 톨루엔 용액 (15 mL)을 N2 블랭킷 하에서 완만한 환류로 가열하였다. 3시간 후에, 혼합물을 농축시키고, 방사방향 크로마토그래피 (Si02, 1 mm 플레이트, 90:10; 헥산/EtOAc)시켜, 표제 화합물 ( 247 )을 담황색 오일로서 수득하였다 (0.225 g, 67%). 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). TLC (80:20; 헥산/EtOAc): Rf = 0.50.
단계 5: 4-{(3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2-[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-1- 나프탈레닐 } 옥시 )벤즈알데히드 ( 248 )
3-메틸-6-(메틸옥시)-2-[3-(메틸옥시)페닐]-1-나프탈레놀 ( 247 ) (0.072 g, 0.25 mmol, 1 당량)의 디메틸아세트아미드 용액 (2 mL)을 4-플루오로벤즈알데히드 (0.030 mL, 0.27 mmol, 1.1 당량)에 이어 탄산세슘 (0.096 g, 0.29 mmol, 1.2 당량)으로 처리하였다. 완만한 환류에서 10분이 경과한 후에, 혼합물을 H20 (2 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 풀링된 유기 부분을 건조시키고 (Na2S04), 농축시켰다. 방사방향 크로마토그래피 (Si02, 1 mm 플레이트, 80:20; 헥산/EtOAc)시켜, 표제 화합물 ( 248 )을 담황색 오일로서 수득하였다 (0.060 g, 61%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.80 (s, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 4H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.78 - 6.65 (m, 5H), 3.93 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). TLC (75:25; 헥산/EtOAc): Rf = 0.55.
단계 6: 에틸 (2E)-3-[4-({3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2-[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-1- 나 프탈레닐}옥시)페닐]-2-프로페노에이트 ( 249 )
4-({3-메틸-6-(메틸옥시)-2-[3-(메틸옥시)페닐]-1-나프탈레닐}옥시)벤즈알데히드 ( 248 ) (0.030 g, 0.08 mmol, 1 당량)의 THF 용액 (2 mL)을 약 -78℃로 냉각시키고, 이것을 트리에틸 포스포노아세테이트 (0.030 mL, 0.15 mmol, 2.0 당량) 및nBuLi (0.094 mL, 1.6 M, 2.0 당량)로부터 형성된 일라이드로 처리하였다. 냉욕을 제거하고, 반응물을 주위 온도로 가온시켰다. 주위 온도에서 30분 후에, 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 (2 mL)을 사용하여 켄칭시키고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출 하였다. 풀링된 유기 부분을 건조시키고 (Na2S04), 농축시켰다. 방사방향 크로마토그래피 (Si02, 1 mm 플레이트, 80:20; 헥산/EtOAc)시켜, 표제 화합물( 249 )을 담황색 오일로서 수득하였다 (0.032 g, 91%). 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 6.64 - 6.60 (m, 3H), 6.23 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). TLC (80:20; 헥산/EtOAc): Rf = 0.53.
단계 7: (2E)-3-[4-({3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2-[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-1- 나프탈레 닐}옥시)페닐]-2-프로펜산 ( 250 )
에틸 (2E)-3-[4-({3-메틸-6-(메틸옥시)-2-[3-(메틸옥시)페닐]-1-나프탈레닐}옥시)페닐]-2-프로페노에이트 ( 249 ) (0.030 g, 0.06 mmol, 1 당량)의 THF 용액 (2 mL)을 1M LiOH 수용액 (0.260 mL)으로 처리하였다. 50℃에서 2시간 후에, 반응물을 3M HCl 수용액을 사용하여 약 pH 1로 산성화시키고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 풀링된 유기 부분을 건조시키고 (Na2S04) 농축시켰다. 방사방향 크로마토그래피 (Si02, 1 mm 플레이트, 80:20; 헥산/EtOAc)시켜, 표제 화합물 ( 250 )을 백색 포말 (0.024 g,85%)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.60 (m, 3H), 6.22 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). TLC (98:2; CHCl3/MeOH): Rf = 0.05.
단계 8: (2E)-3-(4-{[6-히드록시-2-(3- 히드록시페닐 )-3- 메틸 -1- 나프탈레닐 ]옥시}페닐)-2-프로펜산 ( 251 )
0℃에서 CH2Cl2 (3 mL) 중의 (2E)-3-[4-({3-메틸-6-(메틸옥시)-2-[3-(메틸옥시)페닐]-1-나프탈레닐}옥시)페닐]-2-프로펜산 ( 250 ) (0.032 g, 0.07 mmol, 1 당량)의 용액에 붕소 트리브로마이드 (0.66 mL, 1.0 M, 9.0 당량)를 첨가하였다. 2.5시간 후에, 상기 혼합물을 포화 NaHC03 수용액으로 처리하고, 1 M HCl을 사용하여 pH 2로 다시 산성화시킨 다음, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 풀링시킨 유기 부분을 건조시키고 (MgS04) 농축시켰다. 방사방향 크로마토그래피 (Si02, 1 mm 플레이트, 70: 30; CHCl3/MeOH)를 실시하여, 표제 화합물 ( 25 1)을 담황색 포말 (0.017 g, 57%)로서 수득하였다. 1H NMR (CD30D, 400 MHz): δ 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.64 - 6.62 (m, 1H), 6.57 - 6.55 (m, 4H), 6.39 - 6.24 (m, 1H), 2.20 (s, 3H). TLC (90:10; CHCl3/MeOH): Rf = 0.54.
실시예 47 (252)
Figure 112007006490718-PCT00067
단계 1: 3-(4-{[6-히드록시-2-(3- 히드록시페닐 )-3- 메틸 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 }페닐)프로판산 ( 252 )
(2E)-3-(4-{[6-히드록시-2-(3-히드록시페닐)-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로펜산 ( 251 ) (0.041 g, 0.01 mmol, 1 당량)의 1:1 EtOAc/EtOH 용액 (4 mL)을 5% Pd-C (0.027 g, 0.02 mmol, 0.1 당량)로 처리하고, 반응 용기에 H2-충전된 벌루운을 설치하였다. 주위 온도에서 14시간 후에, 미정제 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 농축시켜 연 분홍색 고형물을 수득하고, 이것을 방사방향 크로마토그래피 (Si02, 1 mm 플레이트, 90:10; CHCl3/MeOH)시켜, 표제 화합물 ( 252 )을 분홍색 고형물로서 수득하였다 (0.018 g, 44%). 1H NMR (CD30D, 400 MHz): δ 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.95 - 6.89 (m, 3H), 6.62 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 6.55 - 6.52 (m, 2H), 6.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H). LRMS (ESI) m/z 413 (M -1)-. TLC (90:10; CHCl3/MeOH): Rf= 0.14.
실시예 48 (259)
Figure 112007006490718-PCT00068
단계 1: 2- 메틸 -4,4- 비스 ( 메틸옥시 )-3-{4-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-2- 시클로부 텐-1-온 ( 253 )
1-브로모-4-[(페닐메틸)옥시]벤젠을 사용하여 실시예 46 (단계 1)에 적용된 것과 유사한 방식으로 합성하였다. TLC (70:30; 헥산/EtOAc): Rf = 0.39
단계 2: 3- 메틸 -4-( 메틸옥시 )-4-{3-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-2-{4-[( 페닐메틸 )옥시]페닐}-2-시클로부텐-1-온 ( 254 )
2-메틸-4,4-비스(메틸옥시)-3-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-2-시클로부텐-1-온 ( 253 ) 및 1-브로모-3-[(페닐메틸)옥시]벤젠을 사용하고, 메틸 트리플레이트로 켄칭시켜, 실시예 46 (단계 2)에 적용된 것과 유사한 방식으로 합성하였다. TLC (70:30; 헥산/EtOAc): Rf = 0.27.
단계 3: 3- 메틸 -4-( 메틸옥시 )-6-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-2-{4-( 페닐메틸 ) 옥시 ] 페 닐}-1-나프탈레놀 ( 255 )
3-메틸-4-(메틸옥시)-4-{3-[(페닐메틸)옥시]페닐}-2-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-2-시클로부텐-1-온 ( 254 )을 사용하여 실시예 46 (단계 4)에 적용된 것과 유사 한 방식으로 합성하였다. TLC (90:10; 헥산/EtOAc): Rf = 0.38.
단계 4: 4-[(3- 메틸 -4-( 메틸옥시 )-6-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-2-{4-[( 페닐메틸 ) 옥 시]페닐}-1-나프탈레닐)옥시]벤즈알데히드 ( 256 )
3-메틸-4-(메틸옥시)-6-[(페닐메틸)옥시]-2-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1-나프탈레놀 ( 255 )을 사용하여 실시예 46 (단계 5)에 적용된 것과 유사한 방식으로 합성하였다. TLC (75:25; 헥산/EtOAc): Rf = 0.46.
단계 5: 에틸 (2E)-3-{4-[(3- 메틸 -4-( 메틸옥시 )-6-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-2-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로페노에이트 ( 257 )
4-[(3-메틸-4-(메틸옥시)-6-[(페닐메틸)옥시]-2-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1-나프탈레닐)옥시]벤즈알데히드 ( 256 )를 사용하여 실시예 46 (단계 6)에 적용된 것과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.23 (m, 14H), 7.14 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.23 (d, J =15.9 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). TLC (75:25; 헥산/EtOAc): Rf = 0.37.
단계 6: (2E)-3-{4-[(3- 메틸 -4-( 메틸옥시 )-6-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-2-{4-[( 페닐 메틸)옥시]페닐}-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로펜산 ( 258 )
에틸 (2E)-3-{4-[(3-메틸-4-(메틸옥시)-6-[(페닐메틸)옥시]-2-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로페노에이트 ( 257 )를 사용하여 실시예 46 (단계 7)에 적용된 것과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.18 (m, 11H), 7.07 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 6.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). LRMS (ESI) m/z 621(M - 1)-. TLC (90:10; CHCl3/MeOH): Rf = 0.44.
단계 7: 3-(4-{[6-히드록시-2-(4- 히드록시페닐 )-3- 메틸 -4-( 메틸옥시 )-1- 나프 탈레닐]옥시}페닐)프로판산 ( 259 )
(2E)-3-{4-[(3-메틸-4-(메틸옥시)-6-[(페닐메틸)옥시]-2-{4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로펜산 ( 258 )을 사용하여 실시예 46 (단계 8)에 적용된 것과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (CD30D, 400 MHz): δ 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 5H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.77 - 2.73 (m, 2H), 2.38 (bs, 2H), 2.12 (s, 3H). LRMS (ES-) m/z 443 (M-1)-. TLC (90:10; CHCl3/MeOH): Rf = 0.07.
실시예 49 (267)
Figure 112007006490718-PCT00069
단계 1: 2- 메틸 -4,4- 비스 ( 메틸옥시 )-3-[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-2- 시클로부텐 -1-온 ( 260 )
4-메톡시페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 실시예 46 (단계 1)에 적용된 과정에 따라 합성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.49 (s, 6H), 2.07 (s, 3H). TLC (75:25; 헥산/EtOAc): Rf = 0.29.
단계 2: 4-히드록시-3- 메틸 -2,4-비스[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-2- 시클로부텐 -1-온 ( 261 )
2-메틸-4,4-비스(메틸옥시)-3-[4-(메틸옥시)페닐]-2-시클로부텐-1-온 ( 260 ) 및 4-메톡시페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 실시예 46 (단계 2)에 적용된 과정에 따라 합성하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.39 - 7.29 (m, 4H), 7.10 - 6.88 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.47 (s, 3H). TLC (60:40; 헥산/EtOAc): Rf = 0.23.
단계 3: 3- 메틸 -2,4-비스[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-2- 시클로부텐 -1-온 ( 262 )
4-히드록시-3-메틸-2,4-비스[4-(메틸옥시)페닐]-2-시클로부텐-1-온 ( 261 )을 사용하여 실시예 46 (단계 3)에 적용된 과정에 따라 합성하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). LSMS (ESI) m/z 293 (M-)-. TLC (80:20; 헥산/EtOAc): Rf = 0.45.
단계 4: 3- 메틸 -7-( 메틸옥시 )-2-[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-1- 나프탈레놀 ( 263 )
3-메틸-2,4-비스[4-(메틸옥시)페닐]-2-시클로부텐-1-온 ( 262 )을 사용하여 실시예 46 (단계 4)에 적용된 과정에 따라 합성하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 4H), 7.17 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). LRMS (ESI) m/z 293 (M-)-. TLC (75:25; 헥산/EtOAc): Rf = 0.39.
단계 5: 4-({3-메틸-7-(메틸옥시)-2-[4-(메틸옥시)페닐]-1-나프탈레닐}옥시)벤즈알데히드 ( 264 )
3-메틸-7-(메틸옥시)-2-[4-(메틸옥시)페닐]-1-나프탈레놀 ( 263 )을 사용하여 실시예 46 (단계 5)에 적용된 과정에 따라 합성하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 9.84 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). TLC (75:25; 헥산/EtOAc): Rf = 0.46.
단계 6: 에틸 (2E)-3-[4-({3- 메틸 -7-( 메틸옥시 )-2-[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-1- 나 프탈레닐}옥시)페닐]-2-프로페노에이트 ( 265 )
4-({3-메틸-7-(메틸옥시)-2-[4-(메틸옥시)페닐]-1-나프탈레닐}옥시)벤즈알데히드 ( 264 )를 사용하여 실시예 46 (단계 6)과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H). TLC (80:20; 헥산/EtOAc): Rf = 0.52.
단계 7: (2E)-3-[4-({3- 메틸 -7-( 메틸옥시 )-2-[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-1- 나프탈레 닐}옥시)페닐]-2-프로펜산 ( 266 )
에틸 (2E)-3-[4-({3-메틸-7-(메틸옥시)-2-[4-(메틸옥시)페닐]-1-나프탈레닐} 옥시)페닐]-2-프로페노에이트 ( 265 )를 사용하여 실시예 46 (단계 7)과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.04 (m, 3H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). TLC (90:10; CHCl3/MeOH): Rf = 0.26.
단계 8: (2E)-3-(4-{(7-히드록시-2-(4- 히드록시페닐 )-3- 메틸 -1- 나프탈레닐 ]옥시}페닐)-2-프로펜산 ( 267 )
(2E)-3-[4-({3-메틸-7-(메틸옥시)-2-[4-(메틸옥시)페닐]-1-나프탈레닐}옥시)페닐]-2-프로펜산 ( 266 )을 사용하여 실시예 46 (단계 8)과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (CD30D, 400 MHz)δ 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H). TLC (90:10; CHCl3/MeOH): Rf = 0.19.
실시예 50 (268)
Figure 112007006490718-PCT00070
3-(4-{[7-히드록시-2-(4- 히드록시페닐 )-3- 메틸 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 페닐 )프로판산 ( 268 )
(2E)-3-(4-{[7-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로펜산 ( 267 )을 사용하여 실시예 47과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (CD30D, 400 MHz) δ 7.68 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 2H), 6.95 - 6.91 (m, 4H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.78 - 2.74 (m, 2H), 2.49 - 2.47 (m, 2H), 2.18 (s, 3H). LRMS (ESI) m/z 413(M - 1)-. TLC (90:10; CHCl3/MeOH): Rf = 0.21.
실시예 51 (270)
Figure 112007006490718-PCT00071
단계 1: N-{4-[(6- 메톡시 -3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ] 페닐 } 메탄설폰아 미드 ( 269 )
CH2Cl2 (5 mL) 중의 29 , Et3N (0.26 g, 2.55 mmol) 및 DMAP (0.032 g, 0.26 mmol)의 용액을 함유하는 플라스크에 메탄설포닐 클로라이드 (0.24 g, 2.13 mmol)를 실온에서 적가하고, 반응물을 밤새 교반시켰다. 18시간 후에, 반응물을 CH2Cl2 (15 mL)로 희석하고, 반응물을 10% HCl 수용액 (25 mL)으로 헹구었다. 상기 CH2Cl2 층을 건조시키고 (MgS04), 암 황갈색 오일로 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 170 mg (46%)의 표제 화합물 ( 269 )을 무색 오일로서 수득하였다. 269 와 N,N-비스설포닐화된 생성물의 혼합물의 추가 90 mg을 또한 분리시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.15 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.32 (m, 5H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 9.32 (s, 1H).
단계 2: N-{4-[(6-히드록시-3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ] 페닐 } 메탄설폰 아미드 ( 270 )
N2 하에서 -20℃로 냉각시킨 CH2Cl2 (10 mL) 중의 269 (0.27 g, 0.62 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.47 g, 1.86 mmol)을 주사기를 통해 1분에 걸쳐 적가하였다. 생성되는 황색/오렌지색 반응물을 -20℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 50 g의 얼음에 붓고, EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 생성되는 슬러리를 분별 깔대기로 옮기 고, 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시킨 다음 (Na2S04), 담황색 포말로 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로 2% MeOH:CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 162 mg (63%)의 표제 화합물 ( 270 )을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.13 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 6.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.96 (dd, J1 = 2.3 Hz, J2 = 9.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.84 (s, 1H). 분석: C29H2603ㆍ0.5H20에 대한 계산치: C, 67.27; H, 5.18; N, 3.27. 실측치: C, 67.13; H, 5.04; N, 3.27.
실시예 52 (272)
Figure 112007006490718-PCT00072
단계 1: N-{4-[(6- 메톡시 -3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ] 페닐 } 에탄설폰아 미드 ( 271 )
실온에서 CH2Cl2 (5 mL) 중의 29 (0.21 g, 0.59 mmol), Et3N (0.18 g, 1.78 mmol) 및 DMAP (0.034 g, 0.28 mmol)의 용액을 함유하는 플라스크에 에탄설포닐 클로라이드 (0.19 g, 1.48 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 18시간 후에, 반응물을 15 mL의 CH2Cl2로 희석시키고, 10% HCl 수용액 (25 mL)으로 헹구었다. 상기 CH2Cl2 층을 건조시키고 (MgS04), 암 황갈색 오일로 농축시키고, 용리제로 20% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 170 mg (64%)의 표제 화합물 ( 271 )을 연황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.00 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05 (dd, J1 = 2.6 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.32 (m, 5H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 9.39 (s, 1H).
단계 2: N-{4-[(6-히드록시-3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ] 페닐 }에탄설폰아미드 ( 272 )
N2 하에 -20℃로 냉각시킨, CH2Cl2 (6 mL) 중의 271 (0.14 g, 0.31 mmol)의 교반 용액에 1분에 걸쳐 주사기를 통해 BBr3 (0.24 g, 0.94 mmol)을 적가하였다. -20℃에서 90분이 경과한 후에, 반응물을 50 g의 얼음에 이어 EtOAc (50 mL)에 부었다. 상기 EtOAC 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 점성의 황색 오일로 농축시켰다. 이것을 용리제로서 100% DCM 내지 1% MeOH:CH2Cl2 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 포말을 수득하였다. 상기 포말을 EtOAc/헥산로부터 결정화시켜, 표제 화합물 272 을 연황색 고형물로서 수득하였다 (72 mg, 55%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 4.01 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.97 (dd, J1 = 2.3 Hz, J2 = 9.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.30 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.81 (s, 1H).
실시예 53 (274)
Figure 112007006490718-PCT00073
단계 1: 2,2,2- 트리플루오로 -N-{4-[(6- 메톡시 -3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 )옥시]페닐}에탄설폰아미드 (273)
실온에서 CH2Cl2 (5 mL) 중의 29 (0.30 g, 0.85 mmol), Et3N (0.26 g, 2.55 mmol) 및 DMAP (0.032 g, 0.26 mmol)의 용액을 함유하는 플라스크에 트리플루오로에탄설포닐 클로라이드 (0.39 g, 2.13 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 18시간 후에, 반응물을 15 mL의 CH2Cl2로 희석시키고, 10% HCl 수용액 (25 mL)으로 헹구었다. 상기 CH2Cl2 층을 건조시키고 (MgS04), 암 황갈색 오일로 농축시키고, 용리제로 10% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 270 mg (64%)의 표제 화합물 273 을 백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.18 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.33 (q, J = 9.8 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.36 (m, 5H), 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 10.07 (s, 1H).
단계 2: 2,2,2- 트리플루오로 -N-{4-[(6-히드록시-3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레 닐)옥시]페닐}에탄설폰아미드 ( 274 )
N2 하에 -20℃로 냉각시킨, CH2Cl2 (6 mL) 중의 273 (0.14 g, 0.31 mmol)의 교반 용액에 1분에 걸쳐 주사기를 통해 BBr3 (0.24 g, 0.94 mmol)를 적가하였다. -20℃에서 90분이 경과한 후에, 반응물을 50 g의 얼음에 이어 EtOAc (50 mL)에 부었다. 상기 EtOAC 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 점성의 황색 오일로 농축시켰다. 이것을 용리제로서 100% CH2Cl2 내지 1% MeOH:CH2Cl2 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 포말을 수득하였다. 상기 포말을 EtOAc/헥산로부터 결정화시켜, 표제 화합물 274 를 연황색 고형물로서 수득하였다 (72 mg, 55%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.13 (s, 3H), 4.33 (q, J = 9.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.1 Hz, 1H), 7.12 - 7.30 (m, 5H), 7.53 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 10.06 (s, 1H).
실시예 54 (275)
Figure 112007006490718-PCT00074
화합물 275 , N-[4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]-2-(트리플루오로메틸)페닐]메탄설폰아미드를 실시예 6에 기술된 것과 유사한 과정을 이용하여 7 및 1-플루오로-3-트리플루오로메틸-4-니트로벤젠으로부터 제조하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.14 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 6.80 (dd, J1 = 2.9 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J1 = 2.3 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.30 (m, 7H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.90 (s, 1H). HRMS (ESI) C25H20F3N04S에 대한 계산치: 488.1143 (M + H)+. 실측치: 488.1145.
실시예 55 (276)
Figure 112007006490718-PCT00075
화합물 276 , N-{4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]-2-메틸페닐}메탄설폰아미드를 실시예 6에 기술된 것과 유사한 과정을 이용하여 7 및 1-플루 오로-3-메틸-4-니트로벤젠으로부터 수득하였다. BBr3 디메틸화시켜, 표제 화합물, 276 을 22%의 수율로 회백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.11 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 6.35 (dd, J1 = 3.0 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.11 - 7.36 (m, 7H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.82 (s, 1H). HRMS (ESI) C25H23N04S에 대한 계산치: 434.1426 (M + H)+. 실측치: 434.1417.
실시예 56 (277)
Figure 112007006490718-PCT00076
화합물 278 , 4-{[2-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조산을 화합물 19 (실시예 3)에 대해 기술된 산화 및 디메틸화 과정을 이용하여 상응하는 벤즈알데히드로부터 제조하였다. BBr3 디메틸화시켜, 표제 화합물, 278 을 35% 수율로 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3):δ 2.24 (s, 3H), 6.72 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.6 Hz, 1H), 6.96 - 7.11 (m, 5H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H). HRMS (ESI) C25H16F4O4에 대한 계산치: 455.0906 (M -H)-. 실측치: 455.0897.
실시예 57 (278)
Figure 112007006490718-PCT00077
화합물 278 , (2E)-3-[4-{[2-(3-플루오로페닐)-6-히드록시-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로펜산을 실시예 32에 기술된 것과 유사한 과정을 이용하여 제조하였다. 4-플루오로벤젠 붕산 (단계 1) 대신에 3-플루오로벤젠 붕산을 사용하고, 4-플루오로벤즈알데히드 (단계 2) 대신에 2-트리플루오로메틸-4-플루오로벤즈알데히드를 사용하였다. BBr3 디메틸화시켜, 표제 화합물, 278 을 44%의 수율로 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3): δ 2.25 (s, 3H), 6.25 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.72 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.6 Hz, 1H), 6.85 - 6.97 (m, 3H), 7.04 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 15.7 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z 986 (2M + Na)+.
실시예 58 (279)
Figure 112007006490718-PCT00078
화합물 279 , 4-{[2-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}벤조산을 화합물 19 (실시예 3)에 대해 기술된 산화 과정을 이용하여 4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-메톡시-3-메틸-나프탈렌-1-일옥시]벤즈알데히드 ( 204 )로부터 제조하였다. BBr3 디메틸화시켜, 표제 화합물, 279 을 41% 수율로 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3): δ 2.23 (s, 3H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 - 7.11 (m, 4H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz), 7.26 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
실시예 59 (280)
Figure 112007006490718-PCT00079
화합물 280 , (2E)-3-[4-{[2-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-3-프로필-1-나프탈레닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로펜산을 실시예 38에 기술된 것과 유사한 과정을 이용하여 제조하였다. BBr3 디메틸화시켜, 표제 화합물, 280 을 50% 수 율로 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3):δ 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.44 -1.53 (m, 2H), 2.48 - 2.54 (m, 2H), 6.25 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.70 (dd, J1 = 2.6 Hz, J2 = 8.6 Hz, 1H), 6.93 - 7.09 (m, 5H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J1 = 15.7 Hz, J2 = 1.9 Hz, 1H). HRMS (ESI) C29H22F404에 대한 계산치: 509.1376 (M - H)-. 실측치:509.1389.
실시예 60 (281)
Figure 112007006490718-PCT00080
화합물 281 , (2E)-3-[4-{[2-(4-플루오페닐)-6-히드록시-3-프로필-1-나프탈레닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로펜아미드를 실시예 39에 기술된 것과 유사한 과정으로 제조하였다. BBr3 디메틸화시켜, 표제 화합물, 281 을 57% 수율로 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3): δ 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.44 -1.53 (m, 2H), 2.49 - 2.53 (m, 2H), 5.46 (br, 2H), 6.24 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 6.66 - 7.08 (m, 5H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 15.4 Hz, 1H). HRMS (ESI) C29H23NF4O3에 대한 계산치: 510.1692 (M + H)+. 실측치: 510.1707.
실시예 61 (282)
Figure 112007006490718-PCT00081
화합물 282 , 4-{[2-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드를 실시예 39에 기술된 것과 유사한 과정으로 제조하였다. BBr3 디메틸화시켜, 표제 화합물, 282 을 50% 수율로 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d-CDCl3):δ 2.24 (s, 3H), 5.71 (br, 2H), 6.72 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.6 Hz, 1H), 6.97 - 7.12 (m, 5H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H). HRMS (EI) C26H20FO4에 대한 계산치: 455.1145 (M+). 실측치: 45.1155.
실시예 62 (287)
Figure 112007006490718-PCT00082
단계 1: 2-(4- 플루오로 - 페닐 )-6- 메톡시 -1- 메톡시메톡시 -3- 메틸 -나프탈렌 ( 283 )
2-브로모-6-메톡시-1-(메톡시메톡시)-3-메틸나프탈렌 ( 14 ) (2.00 g, 6.44 mmol), 3-플루오로벤젠 붕산 (1.80 g, 12.88 mmol), 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐 (0) (0.74 g, 0.64 mmol), 2M 탄산나트륨 (60 mL) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (60 mL)를 합치고, 밀봉시킨 튜브 내 160℃에서 75분 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 각각 100 mL 디에틸 에테르 및 물을 함유하는 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 오렌지색의 점성 오일로 농축시켰다. 이 미정제 생성물을 용리제로 10% EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1.77 g (84%)의 표제 화합물, 283 을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.14 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.71 (s, 3H), 7.12 - 7.23 (m, 4H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.52 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
단계 2: 4-[(6-히드록시-3- 메틸 -2(3- 플루오로페닐 )-1- 나프탈레닐 ) 옥시 ]-2-( 트리플루오로메틸)벤즈알데히드 ( 285 )
화합물 ( 283 ) (1.77 g, 5.43 mmol)을 HCl (1,4-디옥산 중의 4N) (15 mL)에 용해시키고, 상기 용액을 N2 하 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 2-(3-플루오로페닐)-3-메틸-6-(메틸옥시)-1-나프탈레놀 ( 284 )을 금빛 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.07 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.99 - 7.44 (m, 6H), 8.04 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H). 화합물 284 (약 1.50 g, 5.32 mmol)을 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤즈알데히드 (1.53 g, 7.96 mmol) 및 DMF (5 mL) 중의 Cs2CO3 (2.59 g, 7.98 mmol)로 즉시 처리하였다. 상기 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 각각 100 mL H20 및 EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 각각 100 mL 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 (Na2S04), 2.92 g의 황갈색 오일로 농축시켰다. 상기 오일을 용리제로서 10% EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1.57 g (65%)의 표제 화합물 285 을 백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.20 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.96 (dd, J1 = 2.3 Hz, J2 = 8.6 Hz, 1H), 7.01 - 7.14 (m, 4H), 7.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.38 (m, 1H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.02 (s, 1H).
단계 3: 4-{[2-(3- 플루오로페닐 )-6-히드록시-3- 메틸 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 }-2- (트리플루오로메틸)벤즈알데히드 ( 286 )
MeOH (8 mL) 및 CH2Cl2 (4 mL) 중의 285 의 교반 용액에 NaCN (0.19 g, 3.95 mmol)에 이어 Mn02 (0.96 g, 11.06 mmol)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 75 mL EtOAc로 희석시키고, 10 g의 실리카 겔의 최상부에 층분리되어 위치한 20 g의 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 상기 패드를 추가 25 mL의 EtOAc로 헹구고, 무색 여액을 물 및 염수 (각각 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 무색 오일로 농축시켰다. 이 오일을 용리제로서 100% 헥산 내지 10% EtOAc: 헥산 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 300 mg (78%)의 표제 화합물 ( 286 )을 백색 포말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.20 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.87 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 8.6 Hz, 1H), 7.00 - 7.35 (m, 6H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H). LCMS (APCI): m/z 484 (M + H)+.
단계 4: 메틸 4-{[2-(3- 플루오로페닐 )-6-히드록시-3- 메틸 -1- 나프탈레닐 ] 옥 시}-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 ( 287 )
CH2Cl2 (10 mL) 중의 286 (0.30 g, 0.62 mmol)의 교반 용액을 N2 및 BBr3 하 에서 -20℃로 냉각시키고, 1M의 CH2Cl2 (2.86, 2.86 mmol, 1 M)을 적가하였다. 생성되는 오렌지색-갈색 반응물을 -20℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 반응물을 얼음에 이어, 1N HCl (20 mL) 및 EtOAc (100 mL) 위에 부었다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 황갈색 오일로 농축시켰다. 상기 오일을 용리제로서 20% EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 200 mg (69%)의 표제 화합물 287 을 백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6):δ 2.17 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.87 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 8.6 Hz, 1H), 6.98 - 7.09 (m, 5H), 7.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J1 = 7.8 Hz, J2 = 14.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.97 (s, 1H). LCMS (APCI): m/z 468.89 (M - H)-.
실시예 63 (289)
Figure 112007006490718-PCT00083
단계 1: 4-{[3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 }페놀 ( 233 )
MeOH (40 mL) 중의 4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}벤즈알데히드 ( 8 ) (2.00 g, 5.43 mmol)의 용액에, 30 내지 40중량%의 H202 (5.0 mL)와 몇 점적 (10 - 12)의 진한 H2S04의 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHC03 수용액으로 중화시킨 다음, EtOAc (200 mL)로 희석시켰다. 반응 혼합물을 물 (2 x 30 mL), 염수 (1 x 30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 감압하에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 용리제로서 헥산:EtOAc (9:1 내지 4:1)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1.180 g (61 %)의 표제 화합물 ( 233 )을 백색 포말로서 수득하였다. 1H NMR 및 질량 스펙트럼 데이터는 실시예 41 (단계 1 )에 보고된 데이터와 일치되었다.
단계 2: 에틸 4-[(4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}페닐)옥시]부타노에이트 ( 288 )
N2 하에서 둥근 바닥 플라스크에, 4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}페놀 ( 233 ) (0.300 g, 0.842 mmol),CS2C03 (0.824 g , 2.53 mmol), DMF (4 mL) 및 에틸 4-브로모부타노에이트 (0.602 mL, 4.21 mmol)를 채웠다. 이 반응 혼합물을 15시간 동안 환류시키고 실온에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물과 EtOAC (1:1, 100 mL) 사이에 분배시키고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 감압하에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 용리제로서 헥산:EtOAc (19:1 내지 9:1)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여, 0.356 g (90%)의 표제 화합물( 288 )을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 493.27 (M + Na)+.
단계 3: 4-[(4-{[3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 페닐 ) 옥시 ]부탄산 ( 289 )
에틸 4-[(4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}페닐)옥시]부타노에이트 ( 288 ) (0.300 g, 0.638 mmol)를 1:1의 THF:EtOH (1: 1, 30mL) 혼합물에 용해시켰다. 상기 혼합물에 실온에서 1N NaOH (6.4 mL)을 첨가하고, 70℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 그 온도에서 2시간 동안 유지하고, 실온에서 냉각시켰다. 반응물을 감압하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 상기 잔류물을 25% HCl 수용액 (30 mL)으로 산성화시킨 다음, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수 (1 x 30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이것을 용리제로서 헥산:EtOAc (19:1 내지 1:1)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 0.247 g (88%)의 표제 생성물 ( 289 )을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 12.10 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 and 7.03 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.83 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS (ESI) m/z 443.18 (M+H)+.
실시예 64 (290)
Figure 112007006490718-PCT00084
단계 1: 2-({2-[(4-{[3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 } 페닐 )옥시]에틸}옥시)에탄올 ( 290 )
N2 하에서 4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}페놀 ( 233 ) (0.605 g, 1.697 mmol), CS2C03 (1.658 g , 5.09 mmol), 무수 DMF (8 mL), 및 2-[(2-클로로에틸)옥시]에탄올 (0.604 mL, 8.49 mmol)을 사용하여 실시예 63 (단계 2)에 기술된 O-알킬화 과정을 적용하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 환류시킨 후에, 실온으로 냉각시켰다. 표준 작업 후에 컬럼 크로마토그래피시켜, 0.754 g (약 100 %)의 표제 화합물 ( 290 )을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 and 7.03 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 445.27 (M + H)+.
예언적 실시예
하기 화합물은 본원에 제공된 합성 방법을 사용하여 유사하게 제조될 수 있다. 합성 과정에 있어 약간의 변형이 필요할 수 있다 하더라도, 이러한 변형 모두는 당업자에게 자명한 범위 내에 있어야 한다.
예언적 실시예 65
5-{[4-({2-[(2- 히드록시에틸 ) 옥시 ]에틸} 옥시 ) 페닐 ] 옥시 }-7- 메틸 -6- 페닐 -2- 나프탈레놀
Figure 112007006490718-PCT00085
예언적 실시예 66
6-(3- 플루오로페닐 )-5-{[4-({2-[(2- 히드록시에틸 ) 옥시 ]에틸} 옥시 )-3-( 트리플루오로메틸 )페닐]옥시}-7-메틸-2-나프탈레놀
Figure 112007006490718-PCT00086
예언적 실시예 67
{[4-{[2-(3- 플루오로페닐 )-6-히드록시-3- 메틸 -1- 나프탈레닐 ] 옥시 }-2-( 트리플 루오로메틸 )페닐]옥시}아세트산
Figure 112007006490718-PCT00087
예언적 실시예 68
6-(3- 플루오로페닐 )-5-{[4-[(2- 히드록시에틸 ) 옥시 ]-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]옥시}-7-메틸-2-나프탈레놀
Figure 112007006490718-PCT00088
예언적 실시예 69
4-({4-[(6-히드록시-3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ] 페닐 } 옥시 )부탄산
Figure 112007006490718-PCT00089
예언적 실시예 70
4-{[4-[(6-히드록시-3- 메틸 -2- 페닐 -1- 나프탈레닐 ) 옥시 ]-2-( 트리플루오로메틸 )페닐]옥시}부탄산
Figure 112007006490718-PCT00090
생물학적 데이터
경쟁 결합 검정:
재조합 전장 사람 ERα 및 ERβ 단백질을 판버라 (미국 53719 위스콘신 매디슨 참매니 드라이브 501 디스커버리 센터 판버라-인트로젠 디스커버리 스크리닝)로부터 구입하였다. 폴리라이신 코팅된 이트륨 실리케이트 SPA 비드(아머샴 # RPNQ 0010)를 검정용 완충액 [2mM EDTA, 20 mM NaCl, 1 mM DTT, 2 mM CHAPS, 10% 글리세롤을 함유하는 pH 7.0의 10mM 인산칼륨 완충액] 중에 1g/60㎖의 농도로 재현탁시켰다. 이후, 30㎕(0.5mg)의 SPA 비드를 패커드 옵티플레이트(미국 코네티컷 메리덴 패커드 인스트루먼츠, 패커드 6005190)의 각각의 웰에 첨가하였다. ERα 또는 ERβ 단백질을 적당한 농도(0.5 내지 10μg의 총 단백질 및 1nM[3H] 에스트라디올을 이용하여 단백질 곡선을 형성시키고, 방사선 표지가 고갈되지 않는 단백질 농도를 선택함으로써 각각의 단백질 침전물에 대해 경험적으로 측정된 것임)로 희석시키고, 각각의 웰에 30㎕의 분취량으로 첨가하였다. [2, 4, 6, 7, 16, 17-3H(N)]-에스라디올을 30㎕ 분취량으로서 첨가하여, 1nM의 최종 검정 농도를 얻었다. 100㎕의 최종 부피를 얻기 위해서, 시험 화합물 용액(전형적으로 용매로서 10% DMSO 중에서), 시험 화합물 비함유 용매(총 결합량 T를 측정하기 위한 것임), 또는 100μM 의 17-b-에스트라디올을 함유하는 용매(비특이적 결합 NS를 측정하기 위한 것임)중 어느 하나 10㎕를 플레이트에 최종 첨가하였다. 플레이트를 2시간 동안 세게 흔들어 준 다음, 삼중수소 이트륨 실리케이트 SPA 비드를 계수하기 위한 프로토콜을 이용하여 패커드 탑카운트 상에서 계수하였다. 표준 방법으로 데이터 분석을 실시하였다.
결합율(%)을, 결합율% = 100 * ((Test - NS)/(T-NS))의 식을 이용하여 각각의 시험 화합물의 각각의 농도에 대해 계산하였다.
결합율(%)을 농도에 대해 플로팅하였고, 곡선 핏팅을 비선형 회귀법을 이용하여 수행하였다.
2개 이상의 결합 곡선이 각각의 화합물에 대해 형성되었다.
시험된 본 발명의 화합물은 일반적으로 10μM 내지 1nM 범위의 pIC50 값을 나타내었다.
시험 화합물들은 유리 또는 염 형태로 사용되었다.
모든 연구는 실험실 동물 관리 원칙(NIH 간행물 제 85 내지 23면, 1985년 개정판) 및 동물 사용에 관한 글락소스미스클라인 방침에 준하여 실시되었다.
본 발명의 구체적인 실시예를 본원에서 예시하고 상세히 기술하였다 하더라도, 본 발명은 이들에 제한되는 것은 아니다. 지금까지의 상세한 설명은 본 발명에 대한 예시로서 제공된 것이며, 본 발명을 어떤 방식으로든 제한하려는 것은 아니다. 본 발명의 사상을 벗어나지 않는 모든 변형은 당업자에게 자명하며, 이들은 첨부된 청구범위의 범주에 포함되는 것이다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 또는 약리학적 작용성 유도체:
    Figure 112007006490718-PCT00091
    상기 식에서,
    R1은 H, OH, 알콕시, 또는 할로겐이며;
    R2는 H, OH, 또는 할로겐이며;
    R3은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 또는 알콕시알킬이며;
    R4는 H 또는 알콕시이며;
    R5는 H, 할로겐, 또는 할로알킬이며;
    R6은 -(Y)z-R7이며;
    z는 0 또는 1이며;
    Y는 -C≡C- 또는 -CRe=CRf-이거나;
    z가 0인 경우에, R7은 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시아노, -C02H, -(CH2)tC02H, -O(CH2)tCO2H, -O(CH2)tCN, -(CH2)tOH, -O(CH2)tOH, -O(CH2)tO(CH2)tOH, -CONRaRb, -NRaS02Rd, 또는 -NRaC(O)Rc이며;
    z가 1인 경우에, R7은 -C02H, -(CH2)tC02H, -(CH2)tOH, -CONRaRb, 또는 -PO3HRa이며;
    t는 1 내지 8이며;
    R8은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Ra는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이며;
    Rb는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이며;
    Rc는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이며;
    Rd는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이거나;
    Ra 및 Rb, Ra 및 Rc, 또는 Ra 및 Rc는 이들이 결합되는 원자들과 조합되어, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기를 형성할 수 있고;
    Re 및 Rf는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
  2. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 또는 약리학적 작용성 유도체:
    Figure 112007006490718-PCT00092
    상기 식에서,
    R1은 H, OH, 알콕시, 또는 할로겐이며;
    R2는 H, OH, 또는 할로겐이며;
    R3은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 또는 알콕시알킬이며;
    R4는 H 또는 알콕시이며;
    R5는 H, 할로겐, 또는 할로알킬이며;
    R6은 -(Y)z-R7이며;
    z는 0 또는 1이며;
    Y는 -C≡C- 또는 -CRe=CRf-이거나;
    z가 0인 경우에, R7은 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시아노, -C02Ra, -(CH2)tC02Ra, -O(CH2)tCO2Ra, -O(CH2)tCN, -(CH2)tOH, -O(CH2)tOH, -O(CH2)tO(CH2)tOH, -CONRaRb, -NRaS02Rd, 또는 -NRaC(O)Rc이며;
    z가 1인 경우에, R7은 -C02Ra, -(CH2)tC02Ra, -(CH2)tOH, -CONRaRb, 또는 -PO3HRa이며;
    t는 1 내지 8이며;
    R8은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Ra는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이며;
    Rb는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이며;
    Rc는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이며;
    Rd는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이거나;
    Ra 및 Rb, Ra 및 Rc, 또는 Ra 및 Rc는 이들이 결합되는 원자들과 조합되어, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기를 형성할 수 있고;
    Re 및 Rf는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 각각 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 알킬이 C1 - 9알킬이고, 알콕시가 C1 - 8알콕시이고, 알케닐이 C2 - 8알케닐이고, 알키닐이 C2 - 8알키닐인 화합물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R1이 H 또는 OH인 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, R1이 OH인 화합물.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R2가 H, OH 또는 F인 화합물.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R3이 알킬 또는 할로알킬인 화합물.
  8. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R4가 H인 화합물.
  9. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R5가 H 또는 할로알킬인 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, R5가 할로알킬인 화합물.
  11. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, z가 1이고, Y가 -CRe=CRf-이고, Re 및 Rf가 각각 H이며, R7이 -CO2H인 화합물.
  12. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, z가 0이고, R7이 -CO2H인 화합물.
  13. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R8이 페닐이고; OH, 할로겐 또는 할로알킬로 치환된 페닐; 티에닐, 푸릴 또는 피리딜인 화합물.
  14. 제 13항에 있어서, R8이 페닐, 또는 할로겐으로 일치환된 페닐인 화합물.
  15. 제 14항에 있어서, R8이 페닐, 3-플루오로페닐, 또는 4-플루오로페닐인 화합물.
  16. 1-({4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}카르보닐)-4-피페리딘카르복실산;
    1-({4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}카르보닐)-4-피페리딘카르복실산;
    4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]벤조산;
    (2E)-3-[4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로펜산;
    (2E)-3-{3-플루오로-4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로펜산;
    1,1,1-트리플루오로-N-{4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}메탄설폰아미드;
    (2E)-3-[4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로펜산;
    N-{4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-4-메틸벤젠설폰아미드;
    3-({4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}아미노)-3-옥소 프로판산;
    (2E)-3-(4-{[6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[(3-에틸-6-히드록시-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로펜산;
    7-에틸-5-({4-[(1E)-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-옥소-1-프로펜-1-일]페닐}옥시)-6-페닐-2-나프탈레놀;
    (2E)-3-(4-{[6-히드록시-3-(1-메틸에틸)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[(3-부틸-6-히드록시-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[(3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[(6-히드록시-2-페닐-3-프로필-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로펜산;
    (2E)-3-(4-{[6-히드록시-3-(2-메틸프로필)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[(6-히드록시-3-펜틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로펜산;
    (2E)-3-(4-{[6-히드록시-2-페닐-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[(7-플루오로-6-히드록시-2-페닐-3-프로필-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로펜산;
    (2E)-3-[4-({3-[(메틸옥시)메틸]-2-페닐-1-나프탈레닐}옥시)페닐]-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[(3-시클로프로필-6-히드록시-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[(3-시클로프로필-6-히드록시-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로펜산;
    (2E)-3-(4-{[3-부틸-2-(4-플루오로페닐)-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로펜산;
    (2E)-3-(4-{[3-부틸-2-(4-히드록시페닐)-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로펜산;
    (2E)-3-{4-[(7-플루오로-6-히드록시-2-페닐-3-프로필-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로펜아미드;
    (2E)-3-{4-[(3-부틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로펜산;
    (2E)-3-(4-{[2-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로펜산;
    4-{[2-(4-히드록시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1-나프탈레닐]옥시}벤조산;
    (2E)-3-{4-[(6-히드록시-3-옥틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}-2-프로펜산;
    {2-[4-(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-나프탈렌-1-일옥시)-페닐]-비닐}-포스폰산;
    3-[4-(6-히드록시-3-메틸-2-티오펜-3-일-나프탈렌-1-일옥시)-페닐]-아크릴산;
    3-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-히드록시-3-메틸-나프탈렌-1-일옥시]-페닐}-아크릴산;
    3-{4-[6-히드록시-3-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-나프탈렌-1-일옥시]-페닐}-아크릴산;
    3-[4-(2-푸란-2-일-6-메톡시-3-메틸-나프탈렌-1-일옥시)-페닐]-아크릴산;
    3-[4-(6-메톡시-3-메틸-2-피리딘-4-일-나프탈렌-1-일옥시)-페닐]-아크릴산;
    3-[4-(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-나프탈렌-1-일옥시)-페닐]-2-메틸-아크릴산;
    2-[4-(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-나프탈렌-1-일옥시)-벤질리덴]-3-메틸-부티르산;
    3-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-히드록시-3-프로필-나프탈렌-1-일옥시]-2-트리플루오로메틸-페닐}-2-메틸-아크릴산;
    3-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-히드록시-3-프로필-나프탈렌-1-일옥시]-2-트리플루오로메틸-페닐}-2-메틸-아크릴아미드;
    2-클로로-3-[4-(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-나프탈렌-1-일옥시)-페닐]-아크릴산;
    ({4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}옥시)아세트산;
    4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]벤조니트릴;
    (2E)-3-[4-[(3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로펜산;
    7-메틸-5-({4-[(1E)-3-옥소-3-(1-피페리디닐)-1-프로펜-1-일]페닐}옥시)-6-페닐-2-나프탈레놀;
    (2E)-3-(4-{[6-히드록시-2-(3-히드록시페닐)-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로펜산;
    3-(4-{[6-히드록시-2-(3-히드록시페닐)-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}페닐)프로판산;
    3-(4-{[6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-메틸-4-(메틸옥시)-1-나프탈레닐]옥시}페닐)프로판산;
    (2E)-3-(4-{[7-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}페닐)-2-프로펜산;
    3-(4-{[7-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}페닐)프로판산;
    N-{4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}메탄설폰아미드;
    N-{4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}에탄설폰아미드;
    2,2,2-트리플루오로-N-{4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]페닐}에탄설폰아미드;
    N-[4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]-2-(트리플루오로메틸)페닐]메탄설폰아미드;
    N-{4-[(6-히드록시-3-메틸-2-페닐-1-나프탈레닐)옥시]-2-메틸페닐}메탄설폰아미드;
    4-{[2-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조산;
    (2E)-3-[4-{[2-(3-플루오로페닐)-6-히드록시-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}-2- (트리플루오로메틸)페닐]-2-프로펜산;
    4-{[2-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}벤조산;
    (2E)-3-[4-{[2-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-3-프로필-1-나프탈레닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로펜산;
    (2E)-3-[4-{[2-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-3-프로필-1-나프탈레닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로펜아미드;
    4-{[2-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    메틸 4-{[2-(3-플루오로페닐)-6-히드록시-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트;
    4-[(4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}페닐)옥시]부탄산;
    2-({2-[(4-{[3-메틸-6-(메틸옥시)-2-페닐-1-나프탈레닐]옥시}페닐)옥시]에틸}옥시)에탄올;
    5-{[4-({2-[(2-히드록시에틸)옥시]에틸}옥시)페닐]옥시}-7-메틸-6-페닐-2-나프탈레놀;
    6-(3-플루오로페닐)-5-{[4-({2-[(2-히드록시에틸)옥시]에틸}옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-7-메틸-2-나프탈레놀;
    {[4-{[2-(3-플루오로페닐)-6-히드록시-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}아세트산; 및
    6-(3-플루오로페닐)-5-{[4-[(2-히드록시에틸)옥시]-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}-7-메틸-2-나프탈레놀로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 또는 약리학적 작용성 유도체.
  17. (2E)-3-[4-{[2-(3-플루오로페닐)-6-히드록시-3-메틸-1-나프탈레닐]옥시}-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로펜산, 또는 이들의 염, 용매화물 또는 약리학적 작용성 유도체.
  18. 실질적으로 실시예 중 어느 하나와 관련하여 상기 정의된 바와 같은 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  19. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물.
  20. 활성 치료 물질로 사용하기 위한 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  21. 선택적인 에스트로겐 수용체 조절에 의해 영향받는 병태 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  22. 제 21항에 있어서, 치료 또는 예방이 골다공증, 골 탈회, 골량, 골밀도 또는 골성장 감소, 골관절염, 골절 회복 및 치유의 가속화, 관절교체술 치유의 가속화, 치주 질환, 치아 회복 또는 성장의 가속화, 파제트병, 골연골형성이상, 근육소모성질환, 근육 세기 및 기능의 유지 및 증진, 연약함 또는 연령 관련 기능 쇠퇴("ARFD"), 근감소, 만성 피로 증후군, 만성 근통, 급성 피로 증후군, 창상 치유 가속화, 감각 기능 유지, 만성 간 질환, AIDS, 무중력증, 화상 및 외상 회복, 혈소판감소증, 단장 증후군, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장 질환, 크론병 및 궤양성 직장염, 비만, 악액질 또는 노화와 관련된 거식증을 포함하는 식이 장애, 고코르티솔증 및 쿠싱 증후군, 심혈관 질환, 또는 심기능 장애, 울혈성 심장 부전, 고혈압, 유방암, 유방, 뇌, 피부, 난소, 방광, 임파관, 간, 신장, 자궁, 췌장, 자궁내막, 폐, 결장, 및 전립선을 포함하는 안드로겐 수용체를 함유하는 악성 종양 세포, 전립성 비대증, 다모증, 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 빈혈, 고다모증, 전립선 선종 및 신생물, 고인슐린혈증, 인슐린 내성, 당뇨병, 증후군 X, 고지혈증, 요실금, 죽상경화증, 리비도 증진, 성기능 장애, 우울증, 우울 증상, 신경과민, 자극과 민성, 스트레스, 정신력 감소 및 저하된 자아 개념, 인지 기능 개선, 다낭성 난소 증후군, 전자간증 상쇄, 월경전 증후군, 피임, 자궁섬유종증, 및/또는 대동맥 평활근세포 증식, 질 건조증, 소양증, 성교통, 배뇨곤란증, 다뇨증, 요로감염, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 말초혈관 질환, 재협착, 혈관경련, 면역 반응으로 인한 혈관벽 손상, 알츠하이머병, 골질병, 노화, 염증, 류마티스 관절염, 호흡기 질환, 폐기종, 재관류 손상, 바이러스성 간염, 결핵, 건선, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸증, CNS 외상, 치매, 신경퇴화, 유방통, 및 월경통, 폐경 또는 폐경후 장애, 혈관운동성 증상, 비뇨생식기 또는 외음부 질 위축증, 위축성 질염, 자궁내막증, 여성 성기증 장애, 리비도 증진을 위한 것, 성기능 감퇴 장애의 치료를 위한 것, 성흥분 장애, 오르가즘의 횟수 및 강도를 증가시키기 위한 것, 질경련, 골감소증, BPH(양성 전립선 비대증), 자가면역 질환, 하시모토 갑성선염, SLE(전신성 홍반성 루푸스), 중증성 근무력증, 또는 심근 허혈 재관류 손상에 관한 것인 화합물.
  23. 제 22항에 있어서, 치료 또는 예방이 폐경 또는 폐경후 장애, 혈관운동성 증상, 비뇨생식기 또는 외음부 질 위축증, 위축성 질염, 자궁내막증, 여성 성기증 장애, 유방암, 우울 증상, 당뇨병, 골 탈회, 또는 골다공증에 관한 것인 화합물.
  24. 선택적인 에스트로겐 수용체 조절과 관련된 병태 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 따른화합물의 용도.
  25. 골다공증, 골 탈회, 골량, 골밀도 또는 골성장 감소, 골관절염, 골절 회복 및 치유의 가속화, 관절교체술 치유의 가속화, 치주 질환, 치아 회복 또는 성장의 가속화, 파제트병, 골연골형성이상, 근육소모성질환, 근육 세기 및 기능의 유지 및 증진, 연약함 또는 연령 관련 기능 쇠퇴("ARFD"), 근감소, 만성 피로 증후군, 만성 근통, 급성 피로 증후군, 창상 치유 가속화, 감각 기능 유지, 만성 간 질환, AIDS, 무중력증, 화상 및 외상 회복, 혈소판감소증, 단장 증후군, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장 질환, 크론병 및 궤양성 직장염, 비만, 악액질 또는 노화와 관련된 거식증을 포함하는 식이 장애, 고코르티솔증 및 쿠싱 증후군, 심혈관 질환, 또는 심기능 장애, 울혈성 심장 부전, 고혈압, 유방암, 유방, 뇌, 피부, 난소, 방광, 임파관, 간, 신장, 자궁, 췌장, 자궁내막, 폐, 결장, 및 전립선을 포함하는 안드로겐 수용체를 함유하는 악성 종양 세포, 전립성 비대증, 다모증, 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 빈혈, 고다모증, 전립선 선종 및 신생물, 고인슐린혈증, 인슐린 내성, 당뇨병, 증후군 X, 고지혈증, 요실금, 죽상경화증, 리비도 증진, 성기능 장애, 우울증, 우울 증상, 신경과민, 자극과민성, 스트레스, 정신력 감소 및 저하된 자아 개념, 인지 기능 개선, 다낭성 난소 증후군, 전자간증 상쇄, 월경전 증후군, 피임, 자궁섬유종증, 및/또는 대동맥 평활근세포 증식, 질 건조증, 소양증, 성교통, 배뇨곤란증, 다뇨증, 요로감염, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 말초혈관 질환, 재협착, 혈관경련, 면역 반응으로 인한 혈관벽 손상, 알츠하이머병, 골질병, 노화, 염증, 류마티스 관절염, 호흡기 질환, 폐기종, 재관류 손상, 바이러스성 간염, 결핵, 건 선, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸증, CNS 외상, 치매, 신경퇴화, 유방통, 및 월경통, 폐경 또는 폐경후 장애, 혈관운동성 증상, 비뇨생식기 또는 외음부 질 위축증, 위축성 질염, 자궁내막증, 여성 성기증 장애, 리비도 증진을 위한 것, 성기능 감퇴 장애의 치료를 위한 것, 성흥분 장애, 오르가즘의 횟수 및 강도를 증가시키기 위한 것, 질경련, 골감소증, BPH(양성 전립선 비대증), 자가면역 질환, 하시모토 갑성선염, SLE(전신성 홍반성 루푸스), 중증성 근무력증, 또는 심근 허혈 재관류 손상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  26. 제 25항에 있어서, 병태 또는 질환이 폐경 또는 폐경후 장애, 혈관운동성 증상, 비뇨생식기 또는 외음부 질 위축증, 위축성 질염, 자궁내막증, 여성 성기증 장애, 유방암, 우울 증상, 당뇨병, 골 탈회, 또는 골다공증인 용도.
  27. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 선택적인 에스트로겐 수용체 조절과 관련된 병태 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  28. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 골다공증, 골 탈회, 골량, 골밀도 또는 골성장 감소, 골관절염, 골절 회복 및 치유의 가속화, 관절교체술 치유의 가속화, 치주 질환, 치아 회복 또는 성장의 가 속화, 파제트병, 골연골형성이상, 근육소모성질환, 근육 세기 및 기능의 유지 및 증진, 연약함 또는 연령 관련 기능 쇠퇴("ARFD"), 근감소, 만성 피로 증후군, 만성 근통, 급성 피로 증후군, 창상 치유 가속화, 감각 기능 유지, 만성 간 질환, AIDS, 무중력증, 화상 및 외상 회복, 혈소판감소증, 단장 증후군, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장 질환, 크론병 및 궤양성 직장염, 비만, 악액질 또는 노화와 관련된 거식증을 포함하는 식이 장애, 고코르티솔증 및 쿠싱 증후군, 심혈관 질환, 또는 심기능 장애, 울혈성 심장 부전, 고혈압, 유방암, 유방, 뇌, 피부, 난소, 방광, 임파관, 간, 신장, 자궁, 췌장, 자궁내막, 폐, 결장, 및 전립선을 포함하는 안드로겐 수용체를 함유하는 악성 종양 세포, 전립성 비대증, 다모증, 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 빈혈, 고다모증, 전립선 선종 및 신생물, 고인슐린혈증, 인슐린 내성, 당뇨병, 증후군 X, 고지혈증, 요실금, 죽상경화증, 리비도 증진, 성기능 장애, 우울증, 우울 증상, 신경과민, 자극과민성, 스트레스, 정신력 감소 및 저하된 자아 개념, 인지 기능 개선, 다낭성 난소 증후군, 전자간증 상쇄, 월경전 증후군, 피임, 자궁섬유종증, 및/또는 대동맥 평활근세포 증식, 질 건조증, 소양증, 성교통, 배뇨곤란증, 다뇨증, 요로감염, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 말초혈관 질환, 재협착, 혈관경련, 면역 반응으로 인한 혈관벽 손상, 알츠하이머병, 골질병, 노화, 염증, 류마티스 관절염, 호흡기 질환, 폐기종, 재관류 손상, 바이러스성 간염, 결핵, 건선, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸증, CNS 외상, 치매, 신경퇴화, 유방통, 및 월경통, 폐경 또는 폐경후 장애, 혈관운동성 증상, 비뇨생식기 또는 외음부 질 위축증, 위축성 질염, 자궁내막증, 여성 성기증 장애, 리비도 증진을 위한 것, 성기능 감퇴 장애의 치료를 위한 것, 성흥분 장애, 오르가즘의 횟수 및 강도를 증가시키기 위한 것, 질경련, 골감소증, BPH(양성 전립선 비대증), 자가면역 질환, 하시모토 갑성선염, SLE(전신성 홍반성 루푸스), 중증성 근무력증, 또는 심근 허혈 재관류 손상에 관해 치료 또는 예방하는 방법.
  29. 제 28항에 있어서, 병태 또는 질환이 폐경 또는 폐경후 장애, 혈관운동성 증상, 비뇨생식기 또는 외음부 질 위축증, 위축성 질염, 자궁내막증, 여성 성기증 장애, 유방암, 우울 증상, 당뇨병, 골 탈회, 또는 골다공증인 방법.
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