KR20080054564A - 신규 쿠마린 유도체 및 이를 함유하는 항염증, 항알러지용조성물 - Google Patents

신규 쿠마린 유도체 및 이를 함유하는 항염증, 항알러지용조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 염증 및 알러지성 질환의 치료용 조성물에 관한것으로서, 상세하게는 신규 구조의 쿠마린 유도체를 유효성분으로 함유하는 염증 및 알러지성 질환에 효과적인 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 쿠마린 유도체는 베타-헥소사미니다아제(β-hexosaminidase)분비 억제 효과 및 수동 피부 아나필락시스 반응을 감소시킴을 확인함으로써, 염증 및 알러지성 질환의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물 및 건강기능식품으로 유용하게 이용될 수 있다.
쿠마린, 베타-헥소사미니다아제, 아나필락시스, 염증, 알러지

Description

신규 쿠마린 유도체 및 이를 함유하는 항염증, 항알러지용 조성물{Novel coumarin derivatives and the composition comprising the same showing anti-inflammatory and anti-allergy activity}
도 1은 쿠마린 유도체의 수동 피부 아나필락시스 반응을 나타낸 도이다.
본 발명은 베타-헥소사미니다아제(β-hexosaminidase)분비 억제 효과 및 수동 피부 아나필락시스 반응을 감소시키는 쿠마린 유도체를 유효성분으로 함유하는 염증 및 알러지성 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
염증이란 신체 국소에 일어나는 상해에 대하여 생체조직의 방어반응이다. 즉, 각종의 유해한 자극(stressor)에 응답하여, 자극에 의한 상해를 제거하여 원래의 상태로 회복하려는 생체방어반응이 염증반응이다. 염증의 자극에는, 감염 혹은 화학적, 물리적 자극 등이 있다. 염증반응에 관련된 생체구성인자는 자유라디칼(free radical), 단백질, 당질, 지질 등의 저분자나 고분자의 화학물질과, 혈장, 혈구, 혈관 및 결합조직 등이 있다. 염증의 과정은 보통 2가지로 나누며, 급성과 만성 염증으로 나눌 수 있다. 급성염증은 수일이내의 단기적인 반응이며, 혈장성분이나 혈구 등이 미소순환계를 게재하여 이물제거에 관련한다. 만성염증은 지속시간이 길며, 조직의 증식 등이 보여진다.
알러지성 질환은 대부분이 항원-항체 반응에 의해 활성화된 조직의 비만세포의 과립으로부터 유리되는 화학매개체들 (주로 histamine, prostaglandins, leukotrienes, TNFα, cytokines 등)에 의해서 야기된다. 현재 사용되는 알러지 치료 약물들의 용도는 증상완화에 머무르고 있기 때문에 보다 근본적인 치료 약물의 개발이 절실히 요구된다.
염증 및 알러지성 질환을 유도하는 핵심적인 매개물질은 프로스타글란딘류 (prostaglandindes), 류코티리엔류 (leukotriens), 혈소판활성화인자 (PAF) 등은 포스포리파제 A2 (phospholipase A2) 및 사이클로옥시게나제 (cyclooxygenase) 및 리폭시게나제 (lipoxygenase)에 의하여 전구체인 아라키돈산 (arachidonic acid)로부터 생성된다. 또한 니트릭옥사이드(nitric oxide; NO)를 발생시키는 효소인 니트릭옥사이드 신타제 (nitric oxide synthase; NOS) 생합성과 관련된 효소도 염증 반응을 매개하는데 있어서 중요한 역할을 하고 있는 것으로 알려져 있으며, 따라서 L-아르기닌(L-Arginine)으로부터 NO를 생성시키는 효소인 NOS나도 염증을 차단하는데 있어서 주된 목표가 되고 있다. 최근의 연구 결과에 따르면, NOS는 몇 가지 종류가 존재하는데 뇌에 존재하는 bNOS (brain NOS), 신경계에 존재하는 nNOS(neuronal NOS), 혈관계에 존재하는 eNOS (endothelial NOS) 등은 체내에 항상 일정수준으로 발현되고 있으며, 이들에 의해 소량 생성되는 NO는 신경전달이나 혈관확장을 유도하는 등 정상적인 신체의 항상성 유지에 중요한 역할을 하는데 반하여, 각종 염증성 사이토카인(cytokines)이나 리포폴리사카라이드 (lipopolyssacharide, LPS)등과 같은 외부 자극물질에 의해 유도되는 iNOS(induced NOS)에 의해 급격히 과량 발생되는 NO는 세포독성이나 각종 염증반응을 일으키는 것으로 알려져 있으며, 만성 염증은 iNOS 활성의 증가와 관련 있다는 연구가 있다(Miller M. J. et al., Mediators of inflammation, 4, pp387-396, 1995 : Appleton L. et al., Adv . Pharmacol ., 35, pp27-28, 1996).
상기의 염증성 질환을 치료하기 위하여, 여러 종류의 염증성 질환 치료제가 개발되었는데, 현재까지 보고된 염증성 질환 치료물질은 급성염증에서 손상된 조직세포, 염증에 관여하는 세포 또는 주화인자 (Chemotactic factor)에 의해 유도되는 백혈구의 세포막으로부터 에이코사노이드이 생성을 억제하는 약물이다. 또한 알러지제도 항원-항체 반응시 유리되는 탈 과립 반응 억제 (히스타민 유리) 억제, 히스타민 수용체 차단, 류코트리엔 생성 억제 및 류코트리엔 수용체 차단을 억제하는 약물들이다.
인도문주란(Crinum latifolium L.)은 수선화과에 속하며 베트남에서 자생하는 크리눔(Crinum) 속 식물이다. 크리눔(Crinum) 속에는 자주색문주란(C. amabile, C.), 기가스문주란(C. gigas), 아프리카문주란 (C. moorei) 등과 같은 40여종 이상의 식물이 존재한다. 크리눔(Crinum) 속 식물의 성분연구는 주로 알카로이드(alkaloids)에 대해서 진행되어 왔으며 이밖에 푸라본(flavonoids), 테르 펜(triterpenoids), 쿠마린(coumarin) 및 케토알콜(ketoalcohols) 등이 분리 보고되었다(Ali, A. A., et al., Two non-hydroxylated alkaloids in Crinum augustum . Phytochemistry. 20, pp.1121-1123, 1981).
수선화과(Amaryllidaceae family) 식물은 항바이러스, 항암효과와 항콜린 작용을 나타낸다고 알려져 있어 중증근무력증(myasthenia gravis), 근병증(myopathy) 및 신경질환의 치료에 사용되어 왔다(Samud, A. M., et al., Anti-inflammatory activity of asiaticum plant and its effect on bardykinin-indeced contractions on isolated uterus. Immunopharmacology . 43, pp.311-316, 1999).
인도문주란은 베트남과 중국에서 항암제로 사용되고 있으며 최근에 이 식물에서 분리한 쿠마린 계열의 물질인 4-senecioyloxymethyl-6,7-dimethoxycoumarin이 항암 및 신생혈관 억제효과를 나타낸다는 보고가 있으며(Nam, N. H., et al., New constituents from Crinum latifolium with inhibitory effects against tube-like formation of human umbilical venous endothelial cells. Nat Prod Res. 18, pp.485-91, 2004), 인도문주란의 열추출물(hot aqueous extract of C. latifolium )이 면역조절 작용을 나타낸다는 보고가 있다(Zvetkova E., et al., Aqueous extracts of Crinum latifolium (L.) and Camellia sinensis show immunomodulatory properties in human peripheral blood mononuclear cells. Int Immunopharmacol. 23, pp.2143-50, 2001).
이에 본 발명자들은 4-세네시오일옥시메틸-6,7-디메톡시쿠마린은 항암 및 신생혈관 억제효과 뿐만 아니라 면역에 미치는 영향을 살펴본 결과 유의성 있는 항 알러지 효과가 있다는 것을 밝혀냈다. 따라서 새로운 항알러지 약물을 개발하고자 인도문주란에서 분리한 4-세네시오일옥시메틸-6,7-디메톡시쿠마린을 선도물질로 하여 여러 가지 유도체들을 합성하고자 하였다. 즉, 쿠마린 환의 6번과 7번 위치에는 선도물질의 구조와 같이 메톡시기로 고정시키고 4번 위치에 세네시오일(senecioyl)기 대신에 여러 가지 알킬(alkyl)기 또는 티오페닐(thiophenyl), 피리디닐(pyridinyl), 퓨라닐(furanyl) 및 페닐(phenyl)기와 같은 싸이클릭(cyclic) 형태의 치환기가 도입된 유도체들을 합성한 후 유도체들의 항알러지 작용에 대해서 기술하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 베타-헥소사미니다아제(β-hexosaminidase)분비 억제 효과 및 수동 피부 아나필락시스 반응을 감소시키는 쿠마린 유도체를 유효성분으로 함유하는 염증 및 알러지성 질환의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물 및 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 일반식 (I)로 표기되는 신규 구조의 쿠마린계 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112006092217023-PAT00001
(I)
상기식에서,
A는 하기 일반식 (Ia) 내지 (Id)로 표기되는 치환기이다.
Figure 112006092217023-PAT00002
(Ia)
상기식에서, A'는 각각 독립적으로 C1 내지 C3 저급 알킬기 또는 C1 내지 C3 저급 알콕시기로 치환된 5 내지 6원의 복소환기이다.
Figure 112006092217023-PAT00003
(Ib)
상기식에서, R'은 각각 독립적으로 수소원자, C1 내지 C3 저급 알킬기 또는 C1 내지 C3 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.
Figure 112006092217023-PAT00004
(Ic)
상기식에서, n 은 1 내지 3의 정수이다.
Figure 112006092217023-PAT00005
(Id)
상기식에서, R"는 각각 독립적으로 히드록시기, 아세톡시기 및 C1 내지 C3 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.
상기 일반식 (I) 화합물의 바람직한 화합물로는 A 치환기는 (Ia)인 경우 A'가 티오페닐, 피리딘 또는 퓨란기인 화합물군; (Ib)인 경우 R'가 수소원자, 에틸기 또는 메틸기인 화합물군; (Ic)인 경우 n이 2인 화합물군; (Id)인 경우 R"가 히드록시기 또는 아세톡시기인 화합물군들을 들 수 있다.
가장 바람직하게는 일반식 (I) 화합물로는 하기와 같은 화합물들을 들 수 있으며, 본 발명은 발명의 범위를 이에 제한하고자 함이 아니다.
A 치환기가 (Ia)인 경우에는 3-티오페닐-2-일-아크릴산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4g), 3-피리딘-2-일-아크릴산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4h),3-퓨란-2-일-아크릴산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4i)이고; A 치환기가 (Ib)인 경우에는 2-메틸-아크릴산-6,7,-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4b), 2-메틸-부-2-에노인산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4c),2-메틸-부-2-에노인산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4e)이고; A 치환기가 (Ic)인 경우에는 펜타-4-에노인산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4m)이고; A 치환기가 (Id)인 경우에는 3,4,5-트리아세톡시-벤조산-6,7-디메톡시-2-옥소-크로멘-4-일메틸-에스테르(4n), 3,4,5-트리히드록시-벤조산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4o)이다.
상기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물들은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용가능한 염으로 제조될 수 있다.
염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올 (예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이 때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산 (maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산 (propionic acid), 구연산 (citric acid), 젖산 (lactic acid), 글리콜산 (glycollic acid), 글루콘산 (gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산 (glutaric acid), 글루쿠론산 (glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이 때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기의 일반식 (Ⅰ) 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 일반식 (Ⅰ) 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼 륨 염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트 (메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트 (토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 일반식 (Ⅰ) 화합물의 제조방법을 제공하는 것으로, 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
하기의 반응식들은 본 발명의 대표적인 화합물들의 제조방법을 제조 단계별로 나타내는 것으로 본 발명의 여러 화합물들은 반응식 (1)의 합성과정에서 사용되는 시약, 용매 및 반응 순서를 바꾸는 등의 작은 변경으로 제조될 수 있다. 본 발명의 몇몇 화합물들은 반응식 1의 범주에 포함되지 않는 과정에 따라 합성되었으며, 이러한 화합물들에 대한 상세한 합성 과정은 이들 각각의 실시예에 설명되어 있다.
Figure 112006092217023-PAT00006
(a) Ethyl-4-bromoacetoacetate, concentrated H2SO4(excess); (b) Carboxylic acids, TEA, dry CH3CN; (c) acetone, 3N HCl
반응식 (1)은 상용 화합물 또는 기존의 알려진 방법에 의하여 합성된 화합물을 제조하기 위한 3단계 제조과정을 나타낸다.
제 1단계에서는 3,4-디메톡시페놀(2)에 에틸-4-브로모아세토아세테이트 및 과량의 농축 황산등의 용매를 첨가한다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 일반적으로 냉온 내지 상온에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 상온에서 수행한다. 반응 시간은 5시간 내지 24시간동안 수행할 수 있고, 바람직하게는 24시간동안 교 반시켜 합성할 수 있으며, 4-브로모메틸-6,7-디메톡시쿠마린(3)을 얻을 수 있다. 제 2단계에서는 카르복실산, 트리에틸아민(TEA) 및 무수 아세토니트릴을 첨가하여 다양한 치환체를 갖는 쿠마린 유도체를 얻을 수 있다. 이때 사용되는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 존재 하에서 수행하며, 이러한 목적으로 사용될 수 있는 용매의 예로는 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올 등의 알콜 용매 또는 아세톤을 사용하여 반응을 수행할 수 있고, 바람직하게는 아세톤을 사용하여 수행한다.
상기 제조방법으로 얻어진 일반식 (I) 화합물들을 유효성분으로 함유하는 조성물은 베타-헥소사미니다아제(β-hexosaminidase)분비 억제 효과 및 수동 피부 아나필락시스 반응을 감소시킴을 확인함으로서, 염증 및 알러지성 질환의 예방 및 치료에 효과적인 약학 조성물 및 건강기능식품으로 유용하게 이용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 일반식 (I)으로 표기되는 쿠마린 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증 및 알러지성 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 일반식 (II)로 표기되는 쿠마린 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 염증 및 알러지성 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물을 제공한다.
Figure 112006092217023-PAT00007
(II)
상기식에서,
B는 하기 일반식 (Ie) 내지 (If)로 표기되는 치환기이다.
Figure 112006092217023-PAT00008
(Ie)
상기식에서, B' 및 B"는 각각 독립적으로 수소원자, 직쇄, 가지상, C1 내지 C6 저급 알킬기 또는 C1 내지 C6 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.
Figure 112006092217023-PAT00009
(If)
상기식에서, R"'는 각각 독립적으로 히드록시기, 아세톡시기, C1 내지 C3 저급 알킬기 및 C1 내지 C3 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.
상기 일반식 (II) 화합물의 바람직한 화합물로는 B 치환기는 (Ie)인 경우 B' 및 B"가 수소원자, 에틸기 또는 메틸기인 화합물군; (If)인 경우 R"'이 수소원자, 메틸기, 메톡시기 또는 아세톡시기인 화합물군들을 들 수 있다.
가장 바람직하게는 일반식 (II) 화합물로는 하기와 같은 화합물들을 들 수 있으며, 본 발명은 발명의 범위를 이에 제한하고자 함이 아니다.
B 치환기가 (Ie)인 경우에는 3-메틸-부-2-에노인산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(1),펜타-2-에노인산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4a),부-2-에노인산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4d)이고; B 치환기가 (If)인 경우에는 3-(4-메톡시페닐)-아크릴산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4f), 3-(3-아세톡시 페닐)-아크릴산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4j), 3-(3,4-디아세톡시 페닐)-아크릴산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4k), 3-파라-톨릴-아 크릴산-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4l)이다.
상기 염증 질환은 동맥경화, 류마티스성 관절염, 관절염, 천식, 급성 통증, 만성 통증, 신경병적 통증, 수술 후 통증, 편두통 및 관절통과 같은 통증, 신경병증, 신경손상, 과민성 장증후군, 내독소에 의한 쇼크, 염증성 장 질환 및 암 등으로부터 선택된 하나 이상의 질환, 바람직하게는 관절염, 편두통 등의 염증 질환을 포함된다.
상기 알러지성 질환은 기관지천식, 알러지성 비염, 알러지성 천식 또는 알러지성 피부염 등으로부터 선택된 하나 이상의 질환, 바람직하게는 알러지성 비염, 알러지성 천식 등의 알러지성 질환을 포함한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물은 1일 0.0001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 10 mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 추출물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 염증 및 알러지성 질환의 예방 및 치료 효과를 나타내는 일반식 (I)의 쿠마린 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 염증 및 알러지 질환의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 화합물은 염증 및 알러지성 질환의 예방 및 개선를 위한 약제, 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
본 발명의 상기 화합물은 염증, 알러지성 질환의 예방 및 치료를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 화합물의 양은 일반적으로 본 발명의 건강식품 조성물은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 30 g, 바람직하게는 0.3 내지 10 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물 을 함유하는 것 외에 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 화합물은 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
참조예 1. 시약 및 기기
분석기기로는 1H-NMR (400MHz) 및 13C-NMR (400MHz) 스펙트로미터(spectrometer, JNM-AL 400, JEOL Ltd., 일본), 멜팅 포인터(Melting pointer, Yamako, MD-S3, 일본), 질량분석기(MS, PE SCIX API 2000 MS/MS, 캐나다)를 사용하였다. 각종 시약들은 알드리치사(Aldrich Chemical Co.)의 제품을 사용하였으며 기타 용매는 1급 이상의 시약을 정제하지 않고 사용하였다. 합성한 물질들의 정제를 위하여 실리카겔(Silica gel, Merck, 230-400 mesh)을 사용하였다.
실시예 1. 4- 브로모메틸 -6,7- 디메톡시쿠마린 (3)의 제조
Figure 112006092217023-PAT00010
250 ㎖ 둥근 플라스크에 에틸 아세토아세테이트 (ethyl acetoacetate, 10g, 0.77 mol)를 넣고 초산(50 ㎖)으로 녹인 후, 브로민(bromine, 3.94 ㎖, 0.77 mol)을 10분에 걸쳐 천천히 적가한 후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 증류수를 가한 후, 디클로로메탄으로 3회 추출하여 얻은 유기층을 무수망초로 탈수한 뒤 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 액상의 에틸 4-브로모아세토아세테이트 (ethyl 4-bromoacetoacetate, 13.4 g, 수율:83.0%)를 얻었다. 100 ㎖ 둥근 플라스크에 앞서 합성한 과량의 에틸 4-브로모아세토아세테이트(ethyl 4-bromoacetoacetate, 8㎖) 및 3,4-디메톡시페놀 (3,4-dimethoxyphenol, 2.5g, 16.2 mmol)을 넣고 교반하였다. 3,4-디메톡시페놀(3,4-dimethoxyphenol)이 완전히 용해된 것을 확인 후, 수중빙욕상에서 8 ㎖의 농축황산을 30분에 걸쳐 천천히 적가하면서 교반하였다. 황산적가 완료 후 수중빙욕 장치를 제거하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 냉수 200 ㎖를 가한 후, 디클로로메탄으로 3회 추출한 후 무수망초로 탈수하였다. 여과한 뒤 여액을 감압농축하였으며 얻은 잔사를 메탄올로 재결정하여 하기의 물성치를 갖는 4-브로모메틸-6,7-디메톡시쿠마린(3) 4.77 g을 얻어 실험예의 시료로 사용하였다.
수율 : 98.0% ;
황색 고체상 ;
m.p : 208-209℃ ;
Rf=0.43(n-헥산:에틸 아세테이트=1:1) ;
1H NMR(acetone-d6) : δ ppm 7.361(s, 1H), 6.992(s, 1H), 6.473(s, 1H), 4.834(s, 2H), 3.965(s, 3H), 3.890(s, 3H).
실시예 2. 3- 메틸 -부-2- 에노인산 -6,7- 디메톡시 -2-옥소- 2H - 크로멘 -4- 일메틸 -에스테르(1)의 제조
Figure 112006092217023-PAT00011
100 ㎖ 둥근 플라스크에 무수 아세토니트릴(acetonitrile)을 넣은 후 4-브로모메틸-6,7-디메톡시쿠마린(4-bromomethyl-6,7- dimethoxycoumarin(3), 100 ㎎, 0.33 mmol), 유기산류(1.00-1.67 mmol) 그리고 트리에틸 아민(TEA, 1.00-1.67 mmol)를 넣고 용해시켰다. 반응플라스크에 환류관을 설치한 다음 60-70℃로 가온하면서 하루 동안 교반하였다. 반응용액을 실온까지 냉각시키고 증류수를 넣은 뒤 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 모아 무수망초로 탈수하고 여과하하여 얻은 여액을 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 분리를 통해 하기 물성치를 갖는 3-메틸-부-2-에노인산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르 (1) 75.7 mg을 얻어 실험예의 시료로 사용하였다.
수율 : 71.2 % ;
황색 고체상 ;
m.p : 169-170℃ ;
Rf = 0.31(n-헥산:에틸 아세테이트=2:1) ;
1H NMR(CDCl3): δ ppm 6.866(s, 2H), 6.383(s, 1H), 5.811(s, 1H), 5.289(s, 2H), 3.951(s, 3H), 3.917(s, 3H), 1.965(s, 3H) ;
MS(m/z) 319 (M+H)+ .
실시예 3. 펜타-2- 에노인산 -6,7- 디메톡시 -2-옥소- 2H - 크로멘 -4- 일메틸 -에스테르(4a)의 제조
상기 실시예 2와 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 펜타-2-에노인산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4a) 86.9mg을 얻어 실험예의 시료로 사용하였다.
수율 : 81.7 % ;
황색 고체상 ;
m.p : 109-110℃ ;
Rf = 0.45(n-헥산:에틸 아세테이트=1:1) ;
1H NMR(CDCl3) : δ ppm 7.179(m, 1H), 6.871(s, 1H), 6.856(s, 1H), 6.410(s, 1H), 5.932(d, J=15.6Hz, 1H), 5.332(s, 2H), 3.955(s, 3H), 3.921(s, 3H), 2.288(m, 2H), 1.115(t, J=7.2Hz, 3H);
MS(m/z) 319 (M+H)+.
실시예 4. 2- 메틸 -아크릴산-6,7- 디메톡시 -2-옥소- 2H - 크로멘 -4- 일메틸 -에스테르(4b)의 제조
상기 실시예 2와 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 2-메틸-아크릴산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4b) 66.5mg을 얻어 실험예의 시료로 사용하였다.
수율 : 65.4% ;
황색 고체상 ;
m.p : 129-131℃ ;
Rf = 0.41(n-헥산:에틸 아세테이트=1:1) ;
1H NMR(CDCl3) : δ ppm 6.872(d, J=4.4Hz, 2H), 6.393(s, 1H), 6.261(s, 1H), 5.714(s, 1H), 5.351(s, 1H), 3.959(s, 3H), 3.924(s, 3H), 2.028(s, 3H) ;
MS(m/z) 305 (M+H).
실시예 5. 2-메틸-부-2-에노인산-6,7-디메톡시-2-옥소- 2H -크로멘-4-일메틸-에스테르(4c)의 제조
상기 실시예 2와 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 2-메틸-부-2-에노인산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4c) 75.8mg을 얻 어 실험예의 시료로 사용하였다.
수율 : 71.3% ;
황색 고체상 ;
m.p : 115-116℃ ;
Rf = 0.41(n-헥산:에틸 아세테이트=1:1) ;
1H NMR(CDCl3):δ 7.035(m, 1H), 6.900(s, 1H), 6.892(s, 1H), 6.430(s, 1H), 5.369(s, 2H), 3.990(s, 3H), 3.954(s, 3H), 1.947(s, 3H), 1.880(m, 3H) ;
MS(m/z) 319 (M+H)+ .
실시예 6. 부-2- 에노인산 -6,7- 디메톡시 -2-옥소- 2H - 크로멘 -4- 일메틸 -에스테르(4d)의 제조
상기 실시예 2와 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 부-2-에노인산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4d) 55.5mg을 얻어 실험예의 시료로 사용하였다.
수율 : 54.6% ;
황색 고체상 ;
m.p : 136-137℃ ;
Rf = 0.36(n-헥산:에틸 아세테이트=1:1) ;
1H NMR(CDCl3) : δ 7.126(m, 1H), 6.872(s, 1H), 6.860(s, 1H), 6.391(s, 1H), 5.966(d, J=15.2Hz, 1H), 5.326(s, 2H), 3.953(s, 3H), 3.918(s, 3H), 1.949(d, J=6.0Hz, 3H) ;
MS(m/z) 305 (M+H)+ .
실시예 7. 2- 메틸 -부-2- 에노인산 -6,7- 디메톡시 -2-옥소- 2H - 크로멘 -4- 일메틸 -에스테르( 4e)의 제조
상기 실시예 2와 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 2-메틸-부-2-에노인산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4e) 83.2mg 을 얻어 실험예의 시료로 사용하였다.
수율 : 78.3% ;
황색 고체상 ;
Rf = 0.42(n-헥산:에틸 아세테이트=1:1) ;
1H NMR(CDCl3) : δ ppm 6.885(s, 2H), 6.400(s, 1H), 6.235(q, J=808Hz, 1H), 5.350(s, 2H), 3.960(s, 3H), 3.924(s, 3H), 2.053(d, J=8.8Hz, 3H), 1.993(s, 3H) ;
MS(m/z) 319(M+H)+ .
실시예 8. 3-(4-메톡시페닐)-아크릴산-6,7-디메톡시-2-옥소- 2H -크로멘-4-일메틸-에스테르(4f)의 제조
상기 실시예 2와 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는3-(4-메톡시페닐)-아크릴산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4f) 48.9mg 을 얻어 실험예의 시료로 사용하였다.
수율 : 36.9% ;
백색 고체상 ;
m.p : 192-193℃ ;
Rf = 0.18(n-헥산:에틸 아세테이트=2:1) ;
1H NMR(CDCl3) : δ ppm 7.762(d, J=16Hz, 1H), 7.515(d, J=8.4Hz, 2H), 6.929(d, J=8.8Hz, 2H), 6.886(d, J=5.2Hz, 2H), 6.456(s, 1H), 6.401(d, J=16.0Hz, 1H), 5.392(s, 2H), 3.930(s, 3H), 3.883(s, 3H), 3.855(s, 3H) ;
13C MNR(CDCl3) : δ ppm 166.35, 161.85, 161.11, 152.96, 149.71, 149.29, 146.39, 146.32, 130.04, 126.63, 114.45, 113.84, 110.41, 109.61, 103.99, 100.33, 61.15, 56.49, 56.34, 55.40 ;
MS(m/z) 397 (M+H)+ .
실시예 9. 3- 티오페닐 -2-일-아크릴산-6,7- 디메톡시 -2-옥소- 2H - 크로멘 -4- 일메틸 -에스테르(4g)의 제조
상기 실시예 2와 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 3-티오페닐-2-일-아크릴산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4g) 93.3mg을 얻어 실험예의 시료로 사용하였다.
수율 : 75.0% ;
백색 고체상 ;
m.p 201-202℃ ;
Rf = 0.21(n-헥산:에틸 아세테이트=2:1) ;
1H NMR(CDCl3) : δ ppm 7.909(d, J=16.0Hz, 1H), 7.447(d, J=5.2Hz, 1H), 7.329(d, J=3.2Hz, 1H), 7.095(q, J=2.9Hz, 1H), 6.884(s, 1H), 6.880(s, 1H), 6.455(s, 1H), 6.333(d, J=15.6Hz, 1H), 5.395(s, 2H), 3.963(s, 3H), 3.937(s, 3H) ;
13C MNR(CDCl3) : δ ppm 165.87, 161.05, 152.98, 149.71, 149.10, 146.40, 139.03, 138.93, 131.76, 129.34, 128.27, 115.05, 110.41, 109.54, 103.95, 100.33, 61.26, 56.48, 56.34 ;
MS(m/z) 373 (M+H)+ .
실시예 10. 3-피리딘-2-일-아크릴산-6,7-디메톡시-2-옥소- 2H -크로멘-4-일메틸-에스 테르(4h)의 제조
상기 실시예 2와 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 3-피리딘-2-일-아크릴산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4h) 100.2mg 을 얻어 실험예의 시료로 사용하였다.
수율 : 81.7% ;
백색 고체상 ;
m.p : 204.0℃ ;
Rf = 0.072(n-헥산:에틸 아세테이트=1:2) ;
1H NMR(CDCl3) : δ ppm 8.792(s, 1H), 8.651(d, J=4.0Hz, 1H), 7.891(d, J=10.0Hz, 1H), 7.808(d, J=16.4Hz, 1H), 7.376(dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H), 6.884(d, J=4.0Hz, 1H), 6.623(d, J=16.4Hz, 1H), 5.430(s, 2H), 3.953(s, 3H), 3.940(s, 3H) ;
MS(m/z) 368 (M+H)+ .
실시예 11. 3- 퓨란 -2-일-아크릴산-6,7- 디메톡시 -2-옥소- 2H - 크로멘 -4- 일메틸 -에스테르( 4i)의 제조
상기 실시예 2와 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 3-퓨란-2-일-아크릴산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4i) 54.3mg 을 얻어 실험예의 시료로 사용하였다.
수율 : 44.3% ;
연한 황색 고체상 ;
m.p : 176-177℃ ;
Rf = 0.15(n-헥산:에틸 아세테이트=2:1) ;
1H NMR(CDCl3) : δ ppm 7.713(s, 1H), 7.709(d, J=15.6Hz, 1H), 7.465(s, 1H), 6.876(d, J=5.2Hz, 2H), 6.629(s, 1H), 6.447(s, 1H), 6.257(d, J=16.0Hz, 1H), 5.388(s, 2H), 3.960(s, 3H), 3.930(s, 3H) ;
MS(m/z) 357 (M+H)+ .
실시예 12. 3-(3-아세톡시 페닐)-아크릴산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4j)의 제조
상기 실시예 2와 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 3-(3-아세톡시 페닐)-아크릴산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4j) 60.5mg 을 얻어 실험예의 시료로 사용하였다.
수율 : 42.7% ;
연한 황색 고체상 ;
m.p : 152-153℃ ;
Rf = 0.30(n-헥산:에틸 아세테이트=1:1) ;
1H NMR(CDCl3) : δ ppm 7.779(d, J= 16.4Hz, 1H), 7.458-7.423(m, 2H), 7.305(s, 1H), 7.176-7.148(m, 1H), 6.857(s, 2H), 6.534(d, J=15.6Hz, 1H), 6.450(s, 1H), 5.407(s, 2H), 3.962(s, 3H), 3.934(s, 3H), 2.329(s, 3H) ;
MS(m/z) 425 (M+H)+ .
실시예 13. 3-(3,4- 디아세톡시 페닐 )-아크릴산-6,7- 디메톡시 -2-옥소- 2H - 크로멘 -4- 일메틸 -에스테르(4k)의 제조
상기 실시예 2와 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 3-(3,4-디아세톡시 페닐)-아크릴산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4k) 115.9mg을 얻어 실험예의 시료로 사용하였다.
수율 : 71.9% ;
백색 고체상 ;
m.p : 188-189℃ ;
Rf = 0.43(n-헥산:에틸 아세테이트=1:2) ;
1H NMR(CDCl3) : δ ppm 7.748(d, J= 15.6Hz, 1H), 7.456-7.378(m, 2H), 7.273-7.232(m, 1H), 6.884(s, 2H), 6.508-6.373(m, 2H), 5.399(s, 2H), 3.962(s, 3H), 3.933(s, 3H), 2.321(s, 3H), 2.313(s, 3H) ;
MS(m/z) 483 (M+H)+ .
실시예 14. 3-파라- 톨릴 아크릴산-6,7- 디메톡시 -2-옥소- 2H - 크로멘 -4- 일메틸 -에스테르(4l)의 제조
상기 실시예 2와 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 3-파라-톨릴 아크릴산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4l) 65.0mg을 얻어 실험예의 시료로 사용하였다.
수율 : 51.2% ;
백색 고체상 ;
m.p 199-200℃ ;
Rf = 0.56(n-헥산:에틸 아세테이트=1:1) ;
1H NMR(CDCl3) : δ ppm 7.789(d, J=16.0Hz, 1H), 7.465(d, J=8.4Hz, 2H), 7.227(d, J=8.0Hz, 2H), 6.896(s, 1H), 6.885(s, 1H), 6.496(d, J=16.0Hz, 1H), 6.460(s, 1H), 5.404(s, 2H), 3.961(s, 3H), 3.934(s, 3H), 2.395(s, 3H) ;
MS(m/z) 381 (M+H)+ .
실시예 15. 펜타-4- 에노인산 -6,7- 디메톡시 -2-옥소- 2H - 크로멘 -4- 일메틸 -에스테르( 4m)의 제조
Figure 112006092217023-PAT00012
상기 실시예 2와 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 펜타-4-에노인산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4m) 64.0mg을 얻어 실험예의 시료로 사용하였다.
수율 : 60.2% ;
황색 고체상 ;
m.p : 77-78℃ ;
Rf = 0.41(n-헥산:에틸 아세테이트=1:1) ;
1H NMR(CDCl3) : δ ppm 6.870(s, 1H), 6.844(s, 1H), 6.376(s, 1H), 5.848(m, 1H), 5.278(s, 2H), 5.057(m, 1H), 3.954(s, 3H), 3.920(s, 3H), 2.578(t, J=7.2Hz, 2H), 2.460(m, 2H) ;
MS(m/z) 319 (M+H)+ .
실시예 16. 3,4,5- 트리아세톡시 -벤조산-6,7- 디메톡시 -2-옥소- 2H - 크로멘 -4- 일메틸 -에스테르(4n)의 제조
Figure 112006092217023-PAT00013
상기 실시예 2와 동일한 반응 공정을 수행하여 하기 물성치를 갖는3,4,5-트리아세톡시-벤조산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4n) 105.8mg 을 얻어 실험예의 시료로 사용하였다.
수율 : 61.6% ;
황색 고체상 ;
Rf = 0.12(n-헥산:에틸 아세테이트=1:1) ;
1H NMR(CDCl3) : δ ppm 7.868(s, 2H), 6.894(s, 2H), 6.470(s, 1H), 5.497(s, 2H), 3.967(s, 3H), 3.930(s, 3H), 2.327(s, 9H) ;
MS(m/z) 515 (M+H)+ .
실시예 17. 3,4,5- 트리히드록시 -벤조산-6,7- 디메톡시 -2-옥소- 2H - 크로멘 -4- 일메틸 -에스테르(4o)의 제조
Figure 112006092217023-PAT00014
3,4,5-트리아세톡시-벤조산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(3,4,5-Triacetoxy-benzoicacid 6,7-dimethoxy-2-oxo-2H-chromen-4-ylmethyl ester, 150mg, 0.26mmol)을 아세톤에 용해한 후, 3ml의 3N HCl을 적가하였다. 이를 560℃에서 12시간 환류시킨 후, 실온으로 냉각하여 감압농축 하였다. 농축액은 에틸아세테이트와 증류수에 녹여 분액하였으며, 에틸아세테이트 층을 모아 무수망초로 탈수 후 여과하여 감압농축하였다. 농축액은 n-헥산과 에틸아세테이드를 사용하여 고체화하여 하기 물성치를 갖는 3,4,5-트리히드록시-벤조산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4o) 48mg을 얻어 실험예의 시료로 사용하였다.
수율 : 42.0% ;
백색 고체상 ;
Rf = 0.15(n-헥산:에틸 아세테이트=1:2) ;
1H NMR(Acetone-d6) : δ ppm 7.290(s, 1H), 7.248(s, 2H), 7.006(s, 1H), 6.337(s, 1H), 5.552(s, 2H), 3.967(s, 3H), 3.904(s, 3H), 2.812(br, OH) ;
MS(m/z) 389 (M+H)+ .
실험예 1. 베타-헥소사미니데이즈 측정 실험 (in vitro)
세포를 이용하여 상기 실시예에서 합성한 쿠마린 유도체들의 베타-헥소사미니데이즈 측정을 하기 위해 문헌에 기재된 방법을 이용하여 하기와 같은 공정으로 실험을 수행하였다 (Hide, I., et al., Degranulation of individual mast cells in response to Ca2+and guanine nucleotides: an all-or-none event. J. Cell. Biol. 123, pp.585-593, 1993).
RBL-2H3 세포주는 한국세포주은행에서 구입하였고, anti-dinitrophenyl (DNP)-IgE, 에반스 블루(Evans blue), 파라-니트로페닐-N-아세틸-β-D-글루코사미드(p-nitrophenyl-N-acetyl-β-D-glucosamide), o-phthalaldehyde, DNP-BSA은 시그마사 (Sigma chemical co)에서 구입하였다. DMEM 배양액, 트립신(Trypsin), 소 태아혈청 (fetal bovine serum)은 Gibco에서 구입하였다.
RBL-2H3 세포를 배양하고 1 μg/ml의 항-DNP-IgE로 세포를 18시간 반응시켜 감작시킨 뒤 시료를 1시간 전처리하였고 10 μg/ml의 DNP-BSA를 처리한 10분 뒤 상층을 얻었다. 얻은 상층액 50 μl와 0.2 M 구연산염 버퍼(citrate buffer, pH 4.5)에 녹인 5 mM p-nitrophenyl-N-acetyl-β-glucosamide 50μl를 30분 동안 인큐베이터에서 반응시켰다. 반응을 정지시키기 위해 1N HCl을 넣은 후 405 nm에서 베타-헥소사미니데이즈 효소의 방출량을 측정하였다. 총 베타-헥소사미니데이즈 효소의 방출량을 측정하기 위해 0.1% Triton X-100으로 세포를 용혈시켜 얻은 상층액으로 동일하게 실험하였고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112006092217023-PAT00015
실험결과, 상기 표 1에서 나타나는 바와 같이 실시예 2의 화합물 (1)의 IC50 값은 19.32 uM 이었으며, 이 구조와 유사한 알킬치환체를 지닌 물질 4a, 4b, 4c, 4d 및 4m 화합물의 IC50 값은 31.76-76.78 uM로써 물질 1에 비해서 약한 활성을 나타내었다. 반면에 싸이클릭(cyclic) 형태의 물질인 페닐(phenyl), 티오페닐(thiophenyl), 피리디닐(pyridinyl) 및 퓨라닐(furanyl)과 같은 치환체가 도입된 물질 실시예 8의 4f, 실시예 9의 4g, 실시예 10의 4h 및 실시예 11의 4i의 유도체 화합물들은 인도문주란에서 분리한 물질 4-세네시오일옥시메틸-6,7-디메톡시쿠마린(1)에 비해서 3배 이상 강하게 베타-헥소사미니데이즈 분비를 억제하였다(IC50; 5.98-9.62 uM, 표 1참조). 이러한 결과는 베타-헥소사미니데이즈 분비억제효과를 나타내기 위해서는 쿠마린 환의 4번 위치에 알킬사슬과 같은 비사이클릭(non-cyclic) 형태 보다는 사이클릭(cyclic) 형태의 치환체가 도입되어야 함을 의미하며 향후 추가적인 연구가 필요하리라 판단됨을 확인할 수 있었다.
실험예 2. 수동 피부 아나필락시스 반응 측정 ( in vivo )
상기 실험예 1에서 베타-헥소사미니데이즈 분비억제효과를 나타낸 물질인 실시예 8의 4f 화합물 및 실시예 9의 4g 화합물의 수동 피부 아나필락시스 반응을 측정하기 위해 문헌에 기재된 방법을 이용하여 하기와 같은 공정으로 수행하였다 (Knoops, L., et al., IL-9 promotes but is not necessary for systemic anaphylaxis. J Immunol. 1;175(1), pp.335-341, 2005)
실험동물 ((주)중앙실험동물)은 생후 8주에서 12주령의 25~30 g의 암컷 마우스 (ICR mouse)를 사용하였고, 사료 (purina korea)와 물은 자유롭게 섭취하도록 하였으며, 사육장의 온도는 21~24℃, 상대습도는 40~80%로 유지하였다. 또한 12시간마다 낮과 밤이 반복되도록 사육장내 빛을 조절하였다.
화합물의 알러지 억제 효과를 조사하기 위하여 생후 8주에서 12주된 25~30 g의 ICR 마우스 귀 표피에 10 ng/ml의 DNP-IgE를 10 μl 피내주사하여 감작시켰다. 감작 24 시간 후 시료를 마우스에 구강투여하고 한 시간 뒤 마우스의 꼬리 정맥내로 에반스 블루와 10 μg/ml의 DNP-BSA의 혼합물을 100 μl 정맥주사 하였다. 야기 주사 30분 후 귀에 생긴 evans blue에 의한 푸른 반점을 확인한 후 마우스의 귀를 잘라서 1 ml의 formamide에 넣고 80℃에서 2시간 동안 반응시킨 후 조직을 갈아 12,000 rpm으로 원심분리 하였다. 분리된 상층액을 620 nm에서 흡광도를 측정하였고, 결과를 하기 도 1에 나타내었다 (도 1 참조).
실험결과, 실시예 8의 4f 화합물은 48%, 실시예 9의 4g 화합물은 65% 정도 수동 피부 아나필락시스 반응을 감소시켰고, 이와 같은 결과로부터 4-시네시로일옥시메틸-6,7-디메톡시쿠마린 및 그 유도체들이 알러지 억제효과를 나타낸다는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 3. 급성독성시험
본 발명의 화합물의 급성독성을 시험하기 위하여 식품의약품안전청(KFDA)의 예규에 따라 웅성의 ICR 마우스 (4주령, (주)중앙실험동물)를 이용하여 실험하였다.
각 그룹당 10 마리씩의 마우스에 본 발명의 화합물을 0.625 ~ 2g/kg의 용량으로 1회 경구투여하였고, 2주간 관찰하였다.
실험 물질 투여 후 동물의 폐사여부, 임상증상 및 체중변화를 관찰하고 혈액생화학적 검사를 실시하였으며, 부검하여 육안으로 장기와 흉강 장기의 이상여부를 관찰하였다.
실험 결과, 실험 물질을 투여한 모든 동물에서 특이할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사 및 부검 소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다.
본 발명의 화합물은 마우스에서 2g/kg의 용량까지 경구 투여시 독성변화를 나타내지 않았으며, 인체에 경구투여시 1 - 1000 mg/kg, 피부적용시에는 0.2 - 100 mg/cm2으로 사용시에 효과가 있는 물질로 판단되었다.
하기에 상기 조성물의 제제예를 설명하나, 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
4-세네시오일옥시메틸-6,7-디메톡시쿠마린(1) 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
실시예 8의 쿠마린 유도체 (4f) 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제 를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
실시예 9의 쿠마린 유도체 (4g) 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
4-세네시오일옥시메틸-6,7-디메톡시쿠마린(1) 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO412H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
실시예 8의 쿠마린 유도체 (4f) 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 건강 식품의 제조
실시예 9의 쿠마린 유도체 (4g) 1000 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 건강 음료의 제조
실시예 8의 쿠마린 유도체 (4f) 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 쿠마린 유도체는 베타-헥소사미니다아제(β-hexosaminidase)분비 억제 효과 및 수동 피부 아나필락시스 반응을 감소시킴을 확인함으로써, 염증 및 알러지성 질환의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물 및 건강기능식품으로 유용하게 이용될 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 일반식 (I)로 표기되는 신규 구조의 쿠마린계 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112006092217023-PAT00016
    (I)
    상기식에서,
    A는 하기 일반식 (Ia) 내지 (Id)로 표기되는 치환기이며;
    Figure 112006092217023-PAT00017
    (Ia)
    A'는 각각 독립적으로 C1 내지 C3 저급 알킬기 또는 C1 내지 C3 저급 알콕시기로 치환된 5 내지 6원의 복소환기이고;
    Figure 112006092217023-PAT00018
    (Ib)
    R'은 각각 독립적으로 수소원자, C1 내지 C3 저급 알킬기 또는 C1 내지 C3 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이고;
    Figure 112006092217023-PAT00019
    (Ic)
    n 은 1 내지 3의 정수이고;
    Figure 112006092217023-PAT00020
    (Id)
    R"는 각각 독립적으로 히드록시기, 아세톡시기 및 C1 내지 C3 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 일반식 (I) 화합물은 A 치환기는 (Ia)인 경우 A'가 티오페닐, 피리딘 또는 퓨란기인 화합물군; (Ib)인 경우 R'가 수소원자, 에틸기 또는 메틸기인 화합물군; (Ic)인 경우 n이 2인 화합물군; (Id)인 경우 R"가 히드록시기 또는 아세톡시기인 화합물 및 그 염.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 일반식 (I) 화합물은 3-티오페닐-2-일-아크릴산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4g), 3-피리딘-2-일-아크릴산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4h), 3-퓨란-2-일-아크릴산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4i), 2-메틸-아크릴산-6,7,-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4b), 2-메틸-부-2-에노인산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4c), 2-메틸-부-2-에노인산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4e), 펜타-4-에노인산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4m), 3,4,5-트리아세톡시-벤조산-6,7-디메톡시-2-옥소-크로멘-4-일메틸-에스테르(4n), 3,4,5-트리히드록시-벤조산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4o) 화합물 및 그 염.
  4. 제 1항의 일반식 (I)으로 표기되는 신규 구조의 쿠마린 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증 및 알러지성 질환의 예방 및 치료용 약학조성물.
  5. 하기 일반식 (II)로 표기되는 쿠마린 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 염증 및 알러지성 질환의 예방 및 치료용 약학조성물:
    Figure 112006092217023-PAT00021
    (II)
    상기식에서,
    B는 하기 일반식 (Ie) 내지 (If)로 표기되는 치환기이며;
    Figure 112006092217023-PAT00022
    (Ie)
    B' 및 B"는 각각 독립적으로 수소원자, C1 내지 C6 저급 알킬기 또는 C1 내지 C6 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이고;
    Figure 112006092217023-PAT00023
    (If)
    R"'는 각각 독립적으로 히드록시기, 아세톡시기, C1 내지 C3 저급 알킬기및 C1 내지 C3 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 일반식 (II) 화합물은 B 치환기는 (Ie)인 경우 B' 및 B"가 수소원자, 에틸기 또는 메틸기인 화합물군; (If)인 경우 R"'이 수소원자, 메틸기, 메톡시기 또는 아세톡시기인 화합물인 약학 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 일반식 (II) 화합물은 3-메틸-부-2-에노인산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(1),펜타-2-에노인산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4a),부-2-에노인산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4d),3-(4-메톡시페닐)-아크릴산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4f), 3-(3-아세톡시 페닐)-아크릴산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4j), 3-(3,4-디아세톡시 페닐)-아크릴산-6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4k), 3-파라-톨릴-아크릴산-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메틸-에스테르(4l)인 약학 조성물.
  8. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, 상기 염증 질환은 동맥경화, 류마티스성 관절염, 관절염, 천식, 급성 통증, 만성 통증, 신경병적 통증, 수술 후 통증, 편두통 및 관절통과 같은 통증, 신경병증, 신경손상, 과민성 장증후군, 내독소에 의한 쇼크, 염증성 장 질환 또는 암인 약학 조성물.
  9. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, 상기 알러지성 질환은 기관지천식, 알러지성 비염, 알러지성 천식 또는 알러지성 피부염인 약학 조성물.
  10. 제 1항의 일반식 (I)으로 표기되는 신규 구조의 쿠마린 유도체 화합물 또는 제 4항의 일반식 (II)로 표기되는 쿠마린 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 염증 및 알러지성 질환의 예방 및 개선용 건강기능식품.
  11. 제 10항에 있어서, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태인 건강기능식품.
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