KR20090056980A - 평면 기판에 유체 셀을 부착하기 위한 방법 및 장치 - Google Patents

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마이클 피. 말리토
싸이 알. 타마나하
로이드 제이. 휘트먼
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더 거번먼트 오브 더 유나이티드 스테이츠 오브 아메리카, 레프리젠티드 바이 더 세크러테리 오브 더 네이비
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Abstract

본 발명은, 평면 기판에 유체 셀을 부착하기 위한 방법과 장치를 제공한다. 평면 기판은, 상기 기판 위에, 유체 내의 성분을 검출하고/하거나 유체 내의 성분과 선택적으로 결합 또는 반응하도록 처리된 센서 또는 장치를 가질 수 있다. 기판은 고체 상태의 IC 집적 회로 센서 마이크로칩, 글래스 슬라이드(glass slide), 게놈 및 단백체 배열(genomic and proteomic array) 및/또는 유체 셀과 등각 접촉(conformal contact)을 이룰 수 있는 다른 적합한 기판을 포함할 수 있다. 유체 셀은 여러 다양한 실행에서 용이하게 유체 시스템을 형성하기 위해 기판 윗면에 직접 설치될 수 있다. 조립체는 기판의 변형을 필요로 하지 않고, 모든 유체 연결들은 장치에서 고유하다. 본 발명의 장치는 저렴한 재료와 간단한 방법을 사용하여 만들어질 수 있다.
유체 셀, 지지체, 기판, 압축성 층

Description

평면 기판에 유체 셀을 부착하기 위한 방법 및 장치{A METHOD AND APPARATUS FOR ATTACHING A FLUID CELL TO A PLANAR SUBSTRATE}
본 발명은, 평면 기판에 유체 셀을 부착하기 위한 방법 및 장치를 제공한다.
유체를 평면 기판에 도포하기 위한 많은 사용법이 있다. 예를 들어, 기판은 그 위에 센서들 또는 유체 내의 성분들을 검출하기 위한 장치들을 가질 수 있고, 및/또는 유체 내의 성분들과 선택적으로 결합 또는 반응하게 처리될 수 있다. 기판들은 고체 상태(solid-state) IC 센서 침들, 글래스 슬라이드(glass slide)들, 게놈 및 단백체(proteomic) 배열들, 및/또는 기판상에 화학적으로 부착 또는 건조되는 다른 시약들이 포함될 수 있다. 이러한 응용예들에 대한 한 가지 시도는 기판에 일정 타입의 유체 챔버 또는 유동 셀(flow cell)을 확실하고 쉽게 부착하는 것이다.
유체를 평면 기판에 도포하기 위한 방법 및 장치가 적용될 수 있는 한 가지 용도는 "랩온어칩"{또는 LOC(lab-on-a chip)} 장치들에 있다. LOC 장치들은 탁상용(bench-top) 화학 및 생화학 기구를 대체하기 위해 ㎕ 규모 체적들과 ㎖-대-㎕-규모 성분들을 사용한다. 표준 실험실 시스템들에 대한 이러한 장치들의 몇 가지 장점들에는 시약들의 소모 감소, 폐기 생성물의 체적 감소, 처리 매개변수들의 제 어 편이성, 반응 시간 증가, 및 보다 빠른 화학적 분석이 포함된다.
LOC 시스템들의 한 가지 특징은 평면 표면에 다수의 개개의 시험을 병렬로 수행하는 능력이다. 예를 들어, 전형적인 편평한 DNA 올리고뉴클레오티드 미세 배열은 기판상에 로봇 스파터(spotter)로 그리드 패턴으로 증착된 50 내지 200개의 ㎛-직경의 점(spot)들로 구성될 수 있다. 이 배열은 수 천개(cf. 30,000) 이하의 독특한 DNA 프로브 배열(probe sequence)까지 포함할 수 있고, 조작상 적어도 수천개의 실험을 병렬로 운영한다.
이와 같은 생화학적 포착면(capture surface)을 포함하는 임의의 분석물(assay)의 중요한 구성요소는 임의의 다른 필요한 시약들과 함께, 그 목표물을 함유하는 샘플이 포착면에 전달되는 방법이다. 대부분은 시약들은 마이크로타이터 웰(microtiter well)과 같은 정적 유체 환경에 전달된다. 보다 최근에는 다양한 마이크로시스템들이 개발되어 평면 기판들 상에 동적 유동(종종 층류) 하에 유체를 전달한다. 예를 들어, 베커(Becker) 등의 중합체 마이크로 유체 장치, 달란트(talanta) 56, 267-287(2001), 마스트란젤로 등의 유전-진단용 미세 제조된 장치, Proc. IEEE 86, 1769-1787(1998), 바델(Bardell) 등의 세포 및 화학적 검출을 위한 마이크로 유체 1회 용품(disposable) - CFD 모델 결과 및 유체 검증 실험들, Proc. SPIE 4265, 1-13(2001), 호프만 등의 바이오센서 표면들로 효과적으로 샘플을 전달하기 위한 3차원 마이크로 유체 한정(confinement). 평면 광 도파관에 면역 분석물들의 도포, 분석화학(Anal. Chem.) 74, 5243-5250(2002), 리(Li) 등의 칩 상의 생물학(Biology on a chip): 배양된 세포의 거동을 연구하기 위한 마이크로 제 조, Crit. Rev. Biomed. Eng. 31, 423-488(2003), 에릭슨 등의 통합된 마이크로 유체 장치, Anal. Chim. Acta 507, 11-26(2004) 참조. 이러한 도전은 이러한 작은 사이즈 규모로 이러한 기판들에 선택된 검출 기술(즉, 전자, 광학 등)과 함께 유체공학적인 것을 어떻게 통합할지가 된다.
여러 샘플들 또는 분석물 프로토콜을 취급하게 설계된 유체 장치들의 예들에는 H.J. 로젠버그(Rosenberg)의 미국 특허 제 3,481,659호에 의한 발명들을 포함하고, 엘킨스(Elkins)의 미국 특허 제 3,777,283호, G. 볼츠(Boltz) 등의 미국 특허 제 4,338,024호, 골리아스(Golias)의 미국 특허 제 4,505,557호, 클래치(Clatch)의 미국 특허 제 6,165,739호, 윌딩(Wilding) 등의 미국 특허 제 6,551,841호가 포함된다.
슬라이드 상에 개개의 챔버들을 생성하는 수단 또는 다중 유체 격실(compartment)들을 포함하는 다수의 상업적으로 입수 가능한 슬라이드들이 있다(예를 들어, 피셔 사이언티픽, 그레이스 바이오-랩스). 석영으로 만들어지거나 또는 폴리디메틸실록산(PDMS)으로 성형된 다양한 주문 생산 마이크로리터 체적의 유동 셀들 및 멀티-웰, 자력 구별 분석물들을 위해 총 3개의 칩들을 배양하는 관통-유동 혼성(hybridization) 챔버가 공개되어 있다. 말리토(Malito) 등의 평면 기판 등 상의 층류를 위한 간단한 멀티채널 유체 시스템 참조, NRL/MR/6170-06-8953; MR-8953,(2006).
일반적으로, 이러한 장치들로 취해진 접근 방법은 처리되는 응용예에 의해 정해진다. 예를 들어, 장치들은 한번에 몇 개의 샘플들을 분석하기 위해(정적인 체 적들로) 단일 현미경 슬라이드 상에 개별적인 체적들을 격리시킬 수 있다. 다른 장치들은 개별적인 입자들을 분석하기 위해 단일 채널을 포함한다. 그러나, 일반적으로, 클래치, 윌딩, 코빙턴 및 말리토에 의해 공개된 장치들을 제외한, 이러한 장치들 중 어느 것도 제어된 유량 하에 분석을 수행하기에 적합하지 않다. 비록 클래치와 윌딩에 의한 장치들이 병렬로 분석물 조건들 또는 상이한 반응들을 모니터링하는데 사용될 수 있지만, 보고된 것과 같은 장치들은 복잡한 반도체 미세 제조 방법을 필요로 하고, 단일 저장부로부터 시약들을 공유하게 설계되거나 또는 시약들이 제어되지 않은 모세관 현상에 의해 분배된다. 코빙턴의 장치는 다중-채널들을 형성하기 위해 스텐실 재료로 이루어진 몇 개의 층들을 필요로 하고, 이러한 장치들을 유체 원(source)들에 연결하는 명확한 수단이 지시되어 있지 않다.
현재 사용되는 방법들 및 장치들은 표준의 시판의 가압수송(pumping) 및 밸브 구성요소들과 호환되도록 또는 값싼 일회용 최종-제품으로서 사용되도록 대량 생산하는데 부적합하게 하는 복잡한 디자인과 제조 방법들에 의해 곤란을 겪고 있다. 예를 들어, 졸리(Jolley)의 미국 특허 제 4,704,255호, 만스(Manns)의 미국 특허 제 5,047,215호, 샤틀(Shartle)의 미국 특허 제 5,627,041호, 패커드(Packard) 등의 미국 특허 제 5,640,995호, 및 잔주치(Zanzucchi) 등의 미국 특허 제 5,755,942호 참조.
대부분의 마이크로 유체 시스템의 다른 결함은 이들의 복잡한 구조 및 사용법은 예를 들어 표준의 마이크로피펫터(micropipettor)를 취급하는 것과 동일한 용이함으로 실험실 기술자에 의해 일상적으로 조립되고 재사용될 수 있는 간단한 도 구로서 취급하기에 도움이 되지 않는다. 브레빅(Brevig) 등의 마이크로 유체 시스템에서 고정된 세포들 및 분자들의 소집단(subset)을 처리하기 위한 유체역학적 안내부, BMC 바이오기술(Biotechnology) 2003, 3:10(2005년 9월 19일)는 어떠한 접착제 또는 접합 계획없이 단일 마이크로 유체 셀에 대한 평면 기판(예를 들어, 글래스 슬라이드)을 밀봉하기 위한 기계적 힘을 제공하는 간단한 도킹 스테이션을 공개한다. 또한, 유체 셀은 2개의 부가적인 안내 유동(guiding stream)을 사용하여 샘플 유동의 폭을 제어하고 그 궤적을 능동적으로 안내하게 설계되었다. 그러나, 안내 유동들의 개별적인 유량들을 조작하는 것은 외부 유체 제어를 필요로 하는 복잡성을 더한다. 다른 결함은 독(dock)이 단일 유체 셀, 즉 단일 분석물만을 조작할 수 있다는 것이다.
유체 장치, 특히 채널들을 둘러싸는 커버 판(cover plate)의 상이한 층들의 조립은 접착제들, 높은 압축력 하의 가열 접합, 화학적 접합, 고온 가스 용접, 초음파 용접 등과 같은 메커니즘에 의존했다. 이들 중에 접착제가 조립에 대해 지배적인 수단이다.
코빙턴 등의 미국 특허 제 6,848,462호는 상이한 채널 형상을 빠르게 시작품을 만들게 쉽게 바뀔 수 있는 스텐실 층들로서 설명되는 몇 개의 마이크로 채널 포맷을 갖는 접착제 없는 마이크로 유체 장치를 공개한다. 그러나, 이러한 장치들의 구성은 높은 압력과 온도 하에 2개 이상의 열가소성 커버층들 사이에서 몇 개의 스텐실 층들을 압축시키는 것을 필요로 할 수 있다. 다양한 재료층들을 적절히 배향시키기 위해 이러한 장치들의 다른 구현(incarnation)에 정렬 핀들이 필요하다.
엑스트룀(Ekstrom) 등의 미국 특허 제 5,376,252호 및 외만(Ohman)의 미국 특허 제 5,443,890호는 적당한 압력 하에 2개 이상의 커버 판들 사이에 밀봉된 마이크로 채널을 형성하는 탄성체 이격층 또는 사출된 밀봉 재료를 사용한다. 두 공개문헌 모두에서, 홈들 및/또는 융기부들이 먼저 탄성 재료를 안정화시키기 위해 커버 판들로 만들어져야 한다. 이 디자인의 결함은 채널의 기하학적 형상이 기판들에 영구적으로 정해져야 한다는 것이다. 새로운 채널 형상이 필요하면, 새 기판들이 만들어져야 한다.
지지체와 기판 사이에 위치하는 압축 가능한 층을 갖는 기판과 연결된 2개 이상의 유체 포트들과 중앙 영역을 갖는 지지체를 포함하는 유체 셀이 제공된다. 압축 가능한 층은 상기 지지체와 상기 기판이 유체 셀을 형성하기 위해 연결될 때 중앙 영역 둘레의 밀봉을 제공하게 구성된다. 중앙 영역은 지지체로 밀링 가공된(milled) 메사(mesa) 내에 위치한다. 메사는 상기 기판과 상기 메사 사이의 공극을 생성하게 구성되는 높이를 갖는다. 압축 가능한 층은 메사의 홈에 위치하거나 메사를 둘러쌀 수 있다. 전형적으로, 압축 가능한 층은 탄성체 재료로 이루어진다. 지지체는 기판을 수용하게 구성된 오목한 돌기(recessed ledge)를 가질 수 있다. 메사 높이는 유체 포트들 사이에서 기판에 걸친 층류가 제공되게 구성될 수 있다. 유체 셀은 상기 기판에 걸친 유동을 제공하도록 기판과 지지체 사이에 간격을 유지하게 구성된 지지체 상의 보충물(standoff)을 가질 수 있다. 유체 셀은 기판으로의 전기적 연결을 수용하게 구성된 유체 셀 둘레의 공극(void)을 포함할 수도 있다. 지지체는 전형적으로 플라스틱과 같은 투명한 재료이다. 전형적으로 기판은 센서 칩 또는 글래스 슬라이드이다. 하나 이상의 유체 셀이 유체 셀들의 배열을 제공하기 위해 하나의 기판상에 위치될 수 있다.
도 1은 유체 셀의 일 실시예.
도 2는 유체 셀의 일 실시예.
도 3은 유체 셀의 일 실시예.
도 4는 유체 셀의 일 실시예.
도 5는 병렬 분석물 실험들을 위한 다중-통합된 유체 셀 플랫폼의 도면.
제공되는 평면 기판에 유체 셀을 부착하는 방법 및 장치는 컴팩트 비드 어레이 센서 시스템(cBASSTM)으로 불리는 자기적 라벨-기반의 바이오센서를 위한 분석물 카트리지들의 빠른 조립에 대한 필요성으로부터 발생되었다. 이 바이오센서 시스템은 핵산들과 독(toxin)들을 포함하는 단백질들, 박테리아, 바이러스들의 다중 검출을 위한 관련 기술 및 비드 어레이 카운터(BARCTM)를 사용한다. 이 바이오센서에서, 자기 마이크로비드(magnetic microbead)가 자기 마이크로 센서의 매립 배열을 포함하는 수용체 패턴화(receptor-patterned) 마이크로칩에 포착된 생체 분자를 식별(labelling)하는데 사용된다. 바셀트(Baselt)의 미국 특허 제 5,981,297호; 바셀트 등의 자기저항 기술에 기반한 바이오센서, Biosens. 및 Bioelectron. 13, 731- 739(1998); 에델스타인(Edelstein) 등의 생물학적 병기의 검출에 적용되는 BARC 바이오센서, Biosens. Bioelectron. 14, 805(2000); 밀러 등의 자기적 마이크로비드들과 자기 전자 검출을 사용하는 DNA 배열 센서, J. Mag. Mag. Mat. 225, 138(2001); 타마나하(Tamanaha) 등의 배열된 고체 소자 상의 DNA 검출을 위한 자기적 방법, 마이크로 토탈 어낼리시스 시스템즈 2001, (클루어 아카데밀 퍼블리셔즈, 보스톤, 444-446 페이지)(2001); 휘트먼 등의 BARC 바이오센서, 2001 NRL 리뷰, 99페이지; 라이프(Rife) 등의 바이오센서들에서 자기적 마이크로 비드 검출용 GMR 센서의 디자인과 성능, Sensors and Acturators A 107, 209-218(2003) 참조.
BARCTM 마이크로칩의 센서들은 거대자기저항(GMR) 재료로 만들어진 마이크론-규모 와이어와 같은 구조물들이다. 자기 비드가 GMR 센서 위에 존재할 때, 저항은 검출 가능한 양만큼 감소한다; 더 많은 비드가 존재할수록, BARCTM 칩 상의 분석물은 통합된 유체 셀과 층류 조건을 필요로 한다. BARCTM의 분석물(assay)은 통합된 유체 셀과 층류 조건(laminar flow condition)을 필요로 한다. 샘플의 임의의 목표물들의 포착 및 식별을 개선하는 것에 부가하여, 층류는 포착된 목표 분자들을 특정하게 식별하지 않는 것을 선택적으로 제거하기 위해 칩 표면상의 마이크로비드에 제어된 유체 힘들을 적용하게 수정될 수 있다. 시한(Sheehan) 등의 나노규모 바이오센서들에 대한 검출 한계들, Nano Lett. 5, 803-807(2005)과 라이프(Rife) 등의 미국 특허 공보 20040253744호 참조. 유체 힘 구별(FFD)로 불리는 이 독특한 분석 단계는 원하지 않는 배경 신호를 크게 감소시켜, 샘플 처리가 적게 또는 없이 높은 감도 및 특이성으로 포착된 생체 분자를 빠르게 식별할 수 있게 한다. 매우 민감한 다중 DNA 분석물들(<10fM)과 면역분석물(<10pg/mL)이 혈액과 식품 제품들과 같은 다양한 복합 샘플 모체(matrix)들을 사용하여 증폭 또는 예비농축없이 20분 미만으로 실연되었다.
자기적 라벨들과 칩-기반의 자기 전자 검출을 사용하는 것은 cBASSTM의 많은 장점들을 제공하지만, 분석 성능은 비드들을 세는 자기 전자 장치와 독립적이고, 자기 전자 장치로부터 개별적으로 최적화될 수 있다. 시스템 성능은 현재 분석물에 의해 측정되고, 이는 검출에 얼마나 많은 비드들이 사용될 수 있는지를 최종적으로 측정하고, 비드 라벨 밀도는 다르게는 광학 현미경과 입자 계수(counting)를 사용하여 측정될 수 있다. 그러므로, 유사한 화학적 성질을 갖는 더 단순한 기판 또는 BARCTM 센서 칩 중의 하나와 함께 사용될 수 있는 평면 분석물 기판에 유체 셀을 부착하기 위한 방법 및 장치를 사용하여 분석물들을 개발하는 것이 바람직하다. 이런 식으로, 분석물들이 BARCTM 프로토타입 칩들을 소모할 필요없이 개발될 수 있다. 부가적으로, 단일 기판과 함께 상이한 유체 셀들에서 병렬로 다중 분석을 수행할 수 있는 능력은 분석 프로토콜을 최적화하는 능력을 개선한다.
그러므로, 바람직한 것은 일회용 분석물 카트리지들로부터 실험적인 다중-채널 분석물 플랫폼으로 다양한 장치들로 통합되기에 충분하게 가요성인 "함께 눌리는(press-together)" 디자인을 갖는 단순하고 재사용 가능한 유체 셀이다. 주어진 센서 레이아웃에 기반한 유체 제어를 위한 채널 형상과 최적의 질량 전달 조건들을 얻기 위한 채널 상부공간(headspace)을 제어하는 것은 분석이 그 위에서 수행되는 기판에 영향을 미치지 않고 신속하게 시제품을 만들기 쉬워야 한다. 또한, 통합된 유체 셀은 매립된 센서들에 전기적 연결을 형성하는데 사용되는 와이어 접합부들과 같은 기판에 부착되는 다른 구성요소들에 영향을 미치지 않고 기능할 수 있어야 한다. 또한, 이 디자인은 층류와 광학적 검사를 사용하여 고체 기판상의 이종 분석물들을 수용할 수 있어야 한다.
기본적인 "함께 눌리는" 조립체는 3가지 표준 구성요소들로 구성된다: 1) 통합된 유체 셀 메사가 기계가공되는 지지체, 전형적으로 플라스틱; 2) 평면 기판과 지지체에 대한 수밀 밀봉을 형성하고 통합된 유체 셀의 측벽들로 기능하는 탄성체 개스킷(gasket); 및 3) 센서 칩, 글래스 슬라이드 등일 수 있는 평면 기판. 본 발명의 주요 특징은 유체 셀 디자인이 지지체와는 독립적이라는 것이다. 셀 디자인은 유체 셀이 그 위에 접촉하는 평면 기판상의 분석물 반응 위치와 표면적에 의해서만 구속된다. IC 마이크로칩의 경우, 다른 고려사항들에 메사가 회피되게 설계되어야 하는 칩의 에지에 대한 와이어 접합부들의 존재를 포함할 수 있다. 그러므로, 기본적 디자인 및 제조 과정이 현미경 관찰을 위한 다중-채널 플랫폼 또는 카트리지를 위한 것이든 동등하다. 다른 특징은 수밀 밀봉을 형성하기 위해 실리콘(또는 유사한 탄성체) 층의 압축을 사용하는 실시예들이 분해 후 완전히 재사용 가능하다는 것이다.
일반적인 과정은 오토데스크사의 인벤터®와 같은 CAD 프로그램을 사용하여 셀 형상의 설계로부터 시작한다. 통합된 유체 셀에 대한 기초를 형성하는 플라스틱 지지체로 독립 구조형 메사를 자동으로 밀링 가공하는 CNC 밀링 장치를 프로그래밍하기 위한 코드가 생성된다. 도 1a는 유체 셀의 측면도이다. 도 1b는 유체 셀의 평면도이다. 도 1은 기판(70)을 수용하기 위한 수용 표면(12)을 갖는 지지체(10)를 도시한다. 지지체(10)는 오목한 영역(15)에 위치하는 메사(20)를 갖는다. 기본적인 통합된 유체 셀 구조는 메사(20) 둘레에 실리콘(또는 유사한 탄성체) 압축성 층(즉, 개스킷)(30)을 갖는다. 메사의 높이보다 작은 오목한 영역(15)의 깊이는 일단 플라스틱 지지체(10)와 평면 기판(70)이 함께 고정되었을 때 유체 셀의 내부 체적의 높이이다. 이 높이는 의도한 생화학적 분석물 응용예에 대한 질량 전달 조건들에 대한 유체 유동을 최적화하기 위해 적절한 유체 셀 높이를 달성하기 위해 주의깊게 측정된다. 유체 입구와 출구 포트(80)들이 지지체(10)로 밀링 가공되는 연장 채널에 합하거나 또는 외부 배관의 부착을 위해 메사(20)에 드릴 가공된다. 선택적으로, 적절한 깊이의 오목한 돌기 프레임(도시하지 않음)이 지지체(10)에 기계 가공되고 여기서 평면 기판(70)이 구성요소들의 정렬을 돕도록 놓여진다. 전형적으로, 주형(mold)이 구성되고 그 안에서 실리콘 개스킷들이 통합된 셀의 형상으로 주조될 수 있다. 개스킷 주형은 알루미늄 블록으로부터 만들어졌다. 개스킷(예를 들어, 실리콘 탄성체)이 주형으로부터 주조되었다. 일단 주조되면, 실리콘 개스킷(30)이 메사(20) 둘레에 배치된다. 조립을 완료하기 위해, 평면 기판(70)이 지지체(10)에 눌러-끼워지거나 또는 나사들로 영구적으로 고정된다. 기판(70)은 실리콘 개스킷(30)과 접촉하고 메사(20) 둘레에 수밀 밀봉을 형성하도록 충분한 압력이 가 해진다. 전형적으로, 유동 셀의 높이는 약 10㎛ 내지 약 1000㎛ 범위이다. 보다 바람직하게는, 유동 셀의 높이는 약 100㎛이다. 압축성 재료는 유체 셀을 밀봉하게 작용하고 유체 셀에 대한 측벽으로서 작용한다. 구조적 완전성을 위해 그리고 기판과 지지체가 함께 압축될 때 수밀 밀봉을 보장하기 위해, 독립 구조형 개스킷(30)은 평면 기판의 표면 영역 한계들에 의해 정해지는 두꺼운 벽들을 갖고 메사(20) 둘레에 딱맞게 끼워지도록 성형된다.
도 2a는 유체 셀의 제 2 실시예의 측면도이다. 도 2b는 유체 셀의 평면도이다. 도 2a와 도 2b는 도 1과 같은 유체 셀을 예시하지만, 지지체(10)가 개스킷(30) 둘레에 위치한 융기된 돌기(17)를 추가로 포함하여, 개스킷(30)을 수용하는 지지체(10)의 홈을 효과적으로 생성한다. 적절한 깊이의 오목한 돌기 프레임(75)이 지지체(10)에 기계가공되고 여기서 평면 기판(70)이 구성요소들의 정렬을 돕도록 놓여진다. 압축 하에, 개스킷(30)이 팽창되고 이 융기된 돌기(17) 내에 안정화되어, 메사(20) 둘레의 개스킷(30)이 확실하게 놓이게 한다. 이 실시예는 두꺼운 벽들을 필요로 하지 않는데 왜냐하면 융기된 돌기가 구조적 완전성을 유지하는 것을 돕고 수밀 밀봉을 보장하기 때문이다. 도 2는 기판(70)의 상부의 칩(90)을 또한 예시한다.
도 3a(측면도)와 도 3b(평면도)에 예시된 바와 같이, 밀봉을 위한 실리콘 탄성체 개스킷 대신에, 접착제 층(35)(양면 아크릴 테이프와 같은)이 제 3 실시예에 사용된다. 이 방법은 통합 유체 셀의 영구 조립을 위한 것으로, 기판(70)은 재사용될 수 없고, 일회용 장치의 일부인 것으로 의미된다. 이 실시예의 유체 셀은 기 판(70)을 위한 수용 표면(17), 지지체 내에 위치하는 일정 깊이를 갖는 오목한 영역(15), 상기 오목한 영역(15) 내에 위치하는 2개 이상의 유체 포트(80)들을 갖는 지지체(10)를 포함한다. 접착제 층(35)은 수용 표면(17) 상에 위치한다. 접착제 층(35)은 공지된 두께를 갖는다. 기판(70)은 접착제 층(35)과 연결된다. 접착제 층(35)은 상기 지지체(10)와 상기 기판(70)이 연결될 때 오목한 영역(15) 둘레에 밀봉을 제공한다. 오목한 영역의 깊이와 접착제 층의 두께를 더하면 유체 셀의 높이를 형성한다.
도 4a(측면도)와 도 4b(평면도)에 예시된 바와 같이 제 4 실시예(제 1 다른 실시예들과는 달리)는 개스킷(30)이 유체 셀을 단독으로 형성한다. 지지체(10)는 기판(70)을 위한 수용 표면(15)을 갖는다. 일정 깊이를 갖는 오목한 영역(15)이 수용 표면(15) 내에 위치한다. 적어도 2개의 유체 포트(80)들이 오목한 영역(15) 내에 위치한다. 상기 오목한 표면(15)의 깊이보다 큰 높이를 갖는 압축성 시트(37)(전형적으로 탄성체 재료)가 오목한 표면 내에 위치한다. 압축성 시트(37)는 적어도 2개의 유체 포트(82)를 갖고, 이들은 지지체(10)의 오목한 영역(15)의 유체 포트들과 정렬된다. 압축성 시트(37)는 유체 포트(82)들 사이에 위치하는 개방 채널(39)을 갖는다. 개방 채널(39)은 기판(70)과 마주하는 압축성 시트(37)의 표면상에 위치한다. 개방 채널(39)은 일정 깊이를 갖는다. 기판(70)이 지지체(10)에 연결될 때 수용 표면(15), 압축성 시트(37)가 압축된다. 압축성 시트(37)가 압축된 후의 개방 채널(39)의 깊이는 상기 유체 셀의 높이이다. 이 실시예의 한 가지 장점은, 서로 상이한 유체 셀 높이와 형상을 갖는 서로 상이한 압축성 시트들이 지지체 의 오목한 영역에 배치될 수 있다는 점으로, 예를 들어, 구불구불한 채널이 양각 릴리프(positive relief)로 설계될 수 있다. 당업자는 오목한 영역으로 압축성 시트 삽입물들을 간단히 바꿔 하나의 유동 셀 디자인을 다른 것으로 빠르게 바꾸는 다용성(versatility)을 알 것이다.
도 5에 예시된 제 5 실시예는 현미경 하에 수행되는 병렬 분석물 실험들을 위한 다중-통합된 유체 셀 플랫폼을 도시한다. 도면에 도시된 바와 같이, 이는 단순히 단일 플라스틱 지지체로 기계가공된 다수의 통합된 유체 셀들이다. 이전의 실시예들 중 임의의 것이 이 장치를 위한 각각의 통합된 유체 셀들을 생산하기 위해 수반될 수 있다. 셀에 대한 유체 연결부들이 지지체에 밀링 가공되는 마이크로 채널 연장부에 의해 제공될 수 있다. 플라스틱 커버 판은 채널들을 닫기 위해 양면 아크릴 접착제 테이프로 마이크로 채널 연장부에 고정될 수 있다.
제공될 때, 지지체의 융기부의 깊이는 개스킷이 놓인 상태를 유지하도록 앰플(ample) 지지부를 제공하는 개스킷의 두께의 약 1/2일 수 있다. 일반적으로, 지지체의 융기부는 개스킷을 놓도록 충분한 깊이여야 한다. 융기부와 메사 사이의 채널은 압축될 때 개스킷의 팽창을 위한 충분한 공간을 허용하도록 개스킷의 폭보다 약간 큰 폭을 최적으로 가져야 한다. 당업자는 유동 셀 형상이 샘플 기판에 걸친 균일한 층류를 촉진하도록 설계됨을 이해할 것이다.
그를 통해 수밀 밀봉이 달성되는 탄성체 실리콘 개스킷은 전형적으로 채널이 주형에 생성될 때와 같은 형상이다. 개스킷은 유체 셀의 측벽들을 형성한다. 개스킷들은 기판과 독립 구조형 메사 사이에서 정합하는 접촉을 이루도록 충분한 높이 이어야 한다. 개스킷은 기판과 지지체 사이에 수밀 밀봉을 형성하고 약간 압축될 수 있도록 충분한 높이이어야 한다. 개스킷의 압축은 샘플 기판과 카트리지가 함께 눌릴 때 이루어진다.
본 발명의 제조는 CNC 밀링 장치를 사용하여 달성될 수 있다. 통합된 유체 셀의 독특하고 간단한 디자인은 미세 가공된 실리콘, 엠보싱된(embossed) 열가소성 플라스틱, 사출성형된 플라스틱 또는 레이저 삭마(ablation)와 같은 다른 복잡하고 비싼 제조 기술들을 불필요하게 한다. 글래스 또는 실리콘의 미세 가공은 비싸고 조립하기 어렵고, 레이저 삭마는 너무 느리고 비교적 작은 특징부들로 제한되고, 엠보싱되고 사출성형된 열가소성 플라스틱 모두 하나의 디자인에만 좋은 비싼 마스터(master)를 필요로 한다.
본 발명의 특징은 셀 디자인이 지지체와는 독립적이라는 것이다. 셀 디자인은 유체 셀이 그 위에 장착되는 평면 기판상에 분석물 반응 위치와 표면적에 의해서만 구속된다. IC 칩의 경우에, 다른 고려사항들은 메사가 회피되게 설계되어야 하는 칩의 에지들에 와이어 접합부들의 존재가 포함될 수 있다. 그러므로, 기본적인 설계 및 제조 과정이 현미경 관찰을 위한 다중-셀 플랫폼 또는 카트리지를 위한 것이든 동일하다.
지지체, 평면 기판 및 탄성체 실리콘 개스킷은 이 실시예들에서 재사용 가능하고 이는 수밀 밀봉을 형성하기 위해 실리콘층을 압축하는 것을 포함한다. 플라스틱 몸체는 부품의 수명 동안 무한하게 재사용될 수 있다. 탄성체 실리콘 개스킷은 몇 주 동안 유지된다. 압축 하의 탄성체 실리콘 개스킷은 수밀 밀봉을 형성하고 통 합된 유체 셀 내부 경계부들을 형성하는 작용을 한다. 조립에 접착제들이 불필요하다. 폴리(디메틸실록산) 또는 PDMS와 같은 실리콘이 빠르게 시제품-형성된 주형으로부터 신속하게 주조될 수 있다(몇 분). 더피(Duffy) 등의 폴리(디메틸실록산)에서 마이크로 유체 시스템의 빠른 시제품 형성, Anal. Chem. 70, 4974-4984 참조.
탄성체 실리콘 개스킷의 경계부들 내의 메사의 중앙 표면은 예를 들어, 보다 완만한 선단 에지(leading edge)를 갖는 것으로 특징적인 포물선형 층류 프로파일을 수정하는 표면으로 기계가공된 추가된 특징들을 가질 수 있다. 타마나하 등의 배열된 고체 소자 상의 DNA 검출을 위한 자기적 방법, 마이크로 토탈 어낼리시스 시스템즈 2001, (클루어 아카데믹 퍼블리셔즈, 보스톤, 444-446페이지)(2001) 참조. 이러한 능력들은 예를 들어, 마이크로 유체 채널에서 혼합을 위한 수동적 메커니즘 또는, 생화학적 분석에서 질량 전달 조건의 실험적 개선을 가능하게 한다.
전체 시스템은 다양한 평면 기판들을 받아들이는 매우 융통성이 있는 것이다. 현미경 슬라이드가 평면 기판에 사용되면, 이는 적절한 베이스 판에 의해 제 위치에 유지될 수 있다(아래로부터 조명되면 아크릴, 동축 조명이면 알루미늄). 센서 IC 침이 카트리지 포맷으로 사용되면, PCB 캐리어 보드(carrier board) 상에 적절히 장착되니 칩이 카트리지에 눌러-끼워지거나 나사들로 압축되어 함께 유지될 수 있다.
시스템은 광학적 관찰의 모든 메커니즘들과 호환된다: 형광등, 냉광, 백색광 등. 통합된 유체 셀들에 대한 유체 연결들은 지지체로 밀링 가공되는 마이크로 채널 연장부 또는 튜브로 수정될 수 있다, 도 7 참조. 이 방법은 일회용 장치들과 재 활용가능한 장치 모두를 제조하는데 적합하다.
이 기술은 소규모 생화학적 분석, 생물 반응기, 화학적, 전기화학적, 약리학적 및 생물학적 센서들을 포함하는 다수의 분야에 완전히 확장될 수 있다.
본 발명의 동기가 전형적인 실험실 시설의 성능의 범위 내에서 제조 방법들을 수립하는 것이었지만, 이러한 방법들이 플라스틱 이외의 재료(예를 들어, 실리콘, 알루미늄 등)에서 mm 이하의 치수를 갖는 시스템을 제조하기 위해 LIGA에 관한 MEMS 제조 기술과 같은 보다 세련된 방법에 의해 대체되지 못할 이유가 없음은 당업자에게 분명할 것이다. 또한, 우리는 CNC 밀링을 사용하는 제조 방법을 설명했다. 대량생산 카트리지들 대신에 다중-셀 플랫폼 등을 원하면, 장치들은 열가소성 플라스틱을 사용하여 사출 성형될 수 있다. 마지막으로, 단일 입구/출구 쌍이 통합된 셀을 지나는 유체를 통과시킨다고 설명했다. 셀 내의 샘플 유동의 유체역학적 안내를 달성하기 위해 부가적인 유체 입구/출구 포트들을 추가하는 것도 고려할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 평면 기판에 유체 셀을 부착하기 위한 방법 및 장치를 제공하는데 사용된다.

Claims (13)

  1. 유체 셀(fluidic cell)로서,
    기판용 수용 표면, 상기 수용 표면 내에 위치한 일정 깊이를 갖는 오목한 영역(recessed area), 상기 오목한 영역 내에 위치하고, 상기 오목한 영역의 깊이보다 낮은 높이를 갖도록 구성된 메사(mesa), 적어도 2개의 유체 포트(fluidic port)를 갖는 지지체(support body)와,
    상기 수용 표면과 연결된 기판과,
    상기 지지체와 상기 기판 사이에 위치한 압축성 층(compressible layer)으로서, 상기 압축성 층은 상기 메사 둘레에 위치하고, 상기 압축성 층은 상기 유체 셀의 측벽을 한정하고, 상기 지지체와 상기 기판 연결시 상기 메사 둘레에 밀봉(seal)을 제공하도록 구성되고, 상기 오목한 영역의 상기 깊이와 상기 메사의 상기 높이의 차이는 상기 유체 셀의 높이인, 압축성 층을
    포함하는, 유체 셀.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 지지체는 상기 압축성 층 둘레에 위치한 융기된 돌기(raised ledge)를 더 포함하는, 유체 셀.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 압축성 층은 탄성체 재료(elastomer material)를 포함하는, 유체 셀.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 지지체는 상기 기판을 정렬하도록 구성된 융기된 돌기를 더 포함하는, 유체 셀.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 기판에 대한 전기 연결(electrical connection)을 더 포함하는, 유체 셀.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 지지체는 투명한 재료로 이루어지는, 유체 셀.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 기판은 센서 칩을 갖는 캐리어 보드이고, 상기 캐리어 보드는 상기 지지체와 연결되어 있는, 유체 셀.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 유체 포트는 유체 입구 포트(fluidic inlet port)와 유체 출구 포트(fluidic outlet port)를 포함하는, 유체 셀.
  9. 동일 지지체에 위치한 청구항 제 1항의 적어도 2개의 유체 셀을 포함하는 유체 셀 배열.
  10. 유체 셀로서,
    기판용 수용 표면과, 상기 수용 표면 내에 위치한 일정 깊이를 갖는 오목한 영역과, 상기 오목한 영역 내에 위치한 적어도 2개의 유체 포트를 갖는 지지체와,
    상기 수용 표면에 위치하고 일정 두께를 갖는 접착제 층(adhesive layer)과,
    상기 접착제 층과 연결된 기판으로서, 상기 접착제 층은 상기 지지체와 상기 기판이 연결될 때 상기 오목한 영역 둘레에 밀봉을 제공하도록 구성되고, 오목한 영역의 깊이와 상기 접착제 층의 두께를 더하면 상기 유체 셀의 높이를 한정하는, 상기 기판을
    포함하는, 유체 셀.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 지지체는 상기 기판을 정렬하도록 구성된 융기된 돌기를 더 포함하는, 유체 셀.
  12. 유체 셀로서,
    기판용 수용 표면, 상기 수용 표면 내에 위치한 일정 깊이를 갖는 오목한 영역, 적어도 2개의 제 1 유체 포트를 갖는 지지체와,
    상기 오목한 표면의 깊이보다 더 큰 높이와 적어도 2개의 제 2 유체 포트를 갖는 압축성 시트로서, 상기 압축성 시트는 적어도 2개의 상기 제 2 유체 포트 사이에 위치한 개방 채널을 갖고, 상기 채널은 일정 깊이를 갖도록 구성되고, 상기 압축성 시트는 상기 지지체의 상기 오목한 영역 내에 위치하고, 적어도 2개의 상기 제 1 및 상기 제 2 유체 포트는 정렬되어 있는, 상기 압축성 시트와,
    상기 수용 표면과 연결되어 있는 기판으로서, 상기 압축성 시트는 상기 기판 이 상기 수용 표면에 연결시 압축되고, 상기 개방 채널의 상기 깊이는 상기 압축성 시트가 압축된 후 상기 유체 셀의 높이인, 상기 기판을
    포함하는, 유체 셀.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 지지체는 상기 기판을 정렬하도록 구성된 융기된 돌기를 더 포함하는, 유체 셀.
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