KR20090077796A

KR20090077796A - Ｎ-｛2-플루오로-5-［3-（티오펜-2-카보닐）-피라졸로[1,5-ａ]피리미딘-7-일］-페닐｝-ｎ-메틸-아세트아미드의 다형체 ｂ

Info

Publication number: KR20090077796A
Application number: KR1020097008394A
Authority: KR
Inventors: 루이스 앵글라다; 알버트 팔로머; 안토니오 구글리에따
Original assignee: 페레르 인터내쇼날 에스.에이.
Priority date: 2006-10-11
Filing date: 2007-10-10
Publication date: 2009-07-15
Anticipated expiration: 2027-10-10
Also published as: RU2009117716A; RU2413729C2; UY30637A1; US8039476B2; AU2007306319A1; TW200827360A; KR101418624B1; US20110224234A1; AU2007306319B2; PL2081935T3; JP5171831B2; EP2081935B1; EP2081935A1; NO342008B1; CN101622257A; CL2007002928A1; TWI391392B; CA2666653C; CN101622257B; NO20091625L

Abstract

본 발명은 N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜-2-카보닐)-피라졸로[1,5-α]피리미딘-7-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드의 새로운 다형체, 그의 제조 방법, 약제로서 그의 사용, 및 상기 새로운 다형체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

다형체, 약제, 약학적 조성물, 결정, 용해, 여과, 치료 활성제

Description

Ｎ-｛2-플루오로-5-［3-（티오펜-2-카보닐）-피라졸로[1,5-Ａ]피리미딘-7-일］-페닐｝-Ｎ-메틸-아세트아미드의 다형체 Ｂ{POLYMORPH B OF N-｛2-FLUORO-5-［3-（THIOPHENE-2-CARBONYL）-PYRAZOLO［1,5-A］PYRIMIDIN-7-YL］-PHENYL｝-N-METHYL-ACETAMIDE}

본 발명은 N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜-2-카보닐)-피라졸로[1,5-α]피리미딘-7-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드의 새로운 다형체, 그의 제조 방법, 치료 활성제로서 그의 사용, 및 상기 새로운 다형체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜-2-카보닐)-피라졸로[1,5-α]피리미딘-7-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드는 PCT특허출원 제PCT/EP2006/063243호 및 미국특허 제60/692866호에 기재된 바와 같이 불안, 간질, 수면장애 및 불면증을 치료하거나 예방하는데, 진정-최면 작용, 마취 및 근육 이완을 유도하는데, 수면 및 그의 지속시간을 유도하는데 필요한 시간의 조절에 유용한 감마-아미노부틸산(γ-aminobutyric acid, GABA_A) 수용체들의 유효 리간드이다.

상기 특허출원 전체에 걸쳐서, 용어 "화합물(Ⅰ)"은 N-{2-플루오로-5-[3-(티 오펜-2-카보닐)-피라졸로[1,5-α]피리미딘-7-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드를 나타낸다.

화합물(Ⅰ)은 인디플론으로도 알려진 N-{3-[3-(티오펜-2-카보닐)-피라졸로[1,5-α]피리미딘-7-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드에 구조적으로 관련된다. 상기 화합물 및 진정제 또는 최면제로서의 그의 사용은 미국특허 제6399621호에 기술된다. 화합물(Ⅰ)과는 다르게, 이러한 화합물은 페닐 고리에서 단지 일치환(mono-substituted)된다.

화합물(Ⅰ)의 결정 형태만이 상기 명세서들의 데이터에 보고되었으며, 165-167℃의 용융점을 나타낸다. 본 조사에서, 이러한 형태는 166.2℃ 내지 167.4℃ 사이의 가파른 용융피크를 가지는 DSC를 나타내었다. 기존에 보고된 용융점과의 경미한 차이는 허용가능하며, 실험 오류의 범위 내에 존재하는 것이다. 이러한 형태는 여기서 다형체(A)로 부호된다.

약제 물질이 편리하게 취급되고 가공될 수 있는 형태가 되는 것은 중요하다. 이는 상업적으로 실행가능한 제조 과정을 얻는다는 측면뿐만 아니라, 활성 화합물을 포함하는 약학적 제형의 후속 제조의 측면(point)에서도 중요하다. 상기 약제 물질 및 그를 함유한 조성물은 활성 성분들의 이화학적 특징들에 있어서 현저한 변화를 나타내지 않고, 평가가능한 시간 주기에 걸쳐 효과적으로 저장될 수 있어야만 한다. 또한, 가능한 순수한 형태의 약제를 제공할 수 있는 것도 중요하다. 당업자는 약제가 안정한 결정 형태로 용이하게 획득될 수 있다면, 상술한 문제들이 해결될 수 있다는 것을 인정할 것이다. 따라서, 상업적으로 실행가능하면서도 약학적 으로 허용가능한 약제 조성물의 제조에 있어서, 가능한 한 약제를 대략 결정의 안정적인 형태로 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 편리하게 취급되고 가공될 수 있는 화합물(Ⅰ)의 안정적인 결정 형태에 대한 수요가 있다.

발명자들이 화합물(Ⅰ)의 새로운 결정 형태를 발견했다. 이러한 새로운 형태는 다형체(B)로 나타내어진다.

화합물(Ⅰ)의 다형체(B)는 2θ= 7.1°(±0.1°) 및 21.4°(±0.1°)에서의최대 강도피크(intense peak)들을 포함하는 분말 X-선 회절패턴;3107 cm^-1, 1605 cm^-1, 1593 cm^-1, 1538 cm^-1, 1336 cm^-1, 및 102 cm^-1에서의 특징 신호들을 가지는 푸리에 변환 라만 스펙트럼(FT-라만 스펙트럼); 및 대략 158℃에서 용융피크를 가지는 시차주사열량계(DSC)를 나타낸다.

다형체(A)와 같이, 다형체(B)는 GABA_A의 유효 리간드(potent ligand)이며, 불안, 간질, 수면장애, 및 불면증을 치료하거나 예방하는데, 진정-최면 작용, 마취, 근육 이완을 유도하는데, 그리고 수면 및 그의 지속시간을 유도하는데 필요한 시간의 조절에 유용하다.

화합물(Ⅰ)의 다형체(B)는 페닐 고리의 파라 위치(para-position)가 플루오르 원자로 치환된다는 점에서 인디플론과 상이하다. 다형체(B)는 상세한 설명에 제공된 데이터에 의해 지지된 바와 같이, 선행기술의 화합물인 인디플론에 비해 예상치 않은 높은 효능과 놀랍게 향상된 안전마진(safety margin)을 나타내며, 이에 따라 본 발명의 화합물은 진정/최면 반응을 위해 놀랍게 향상된 치료 약제가 된다.

본 발명의 제1측면은 화합물(Ⅰ)의 새로운 다형체(B)로 구성된다.

화합물(Ⅰ)의 다형체(B)는 2θ = 7.1°(±0.1°) 및 21.4°(±0.1°)에서의 최대 강도피크(intense peak)들을 포함하는 분말 X-선 회절패턴을 나타내며; 상기 다형체는 2θ = 7.1°(±0.1°), 11.8°(±0.1°), 12.3°(±0.1°), 12.6°(±0.1°), 13.7°(±0.1°), 14.7°(±0.1°), 15.5°(±0.1°), 19.0°(±0.1°), 20.8°(±0.1°), 21.4°(±0.1°), 22.0°(±0.1°), 22.3°(±0.1°), 22.6°(±0.1°), 23.4°(±0.1°), 23.9°(±0.1°), 25.6°(±0.1°), 26.3°(±0.1°), 27.1°(±0.1°), 27.8°(±0.1°), 31.8°(±0.1°) 및 36.5°(±0.1°)에서의 특정피크를 포함하는 분말 X-선 회절패턴으로 특징된다. 화합물(Ⅰ)의 다형체(B)는 또한, 3107 cm^-1, 1605 cm^-1, 1593 cm^-1, 1538 cm^-1, 1336 cm^-1, 및 102 cm^-1에서의 특징 신호들을 가지는 FT-라만 스펙트럼; 및 대략 158℃에서 용융피크를 가지는 시차주사열량계(DSC)를 나타낸다.

본 발명의 제2측면은 C₁-C₆ 지방족 알코올, C₁-C₆ 지방족 케톤, C₁-C₄ 지방산의 C₁-C₄알킬 에스테르, C₄-C₅ 포화된 사이클릭 에스테르, C₁-C₆지방족 니트릴, 방향족 탄화수소와 물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매, 및 C₁-C₆ 지방족 알코올과 C₁-C₆ 지방족 유기산, 물과 C₁-C₆ 지방족 알코올, 및 물과 C₄-C₅ 포화된 사이클릭 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 혼합물에서 실내온도(r.t., 20-25℃)로 다형체(A)를 현탁하고, 결과하는 결정들을 되찾음으로써 화합물(Ⅰ)의 다형체(B) 제조 방법을 제공하는 것이다.

바람직하게는, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 1-메톡시-2-프로판올, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 물, 에탄올과 아세트산의 혼합물, 물과 에탄올의 혼합물, 및 물과 테트라하이드로퓨란의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 에탄올과 아세트산의 혼합물이 사용되는 경우, 에탄올:아세트산의 용량비(volume ratio)는 바람직하게는 90:10 내지 98:2 범위이다. 더 바람직하게는 상기 비율은 95:5이다. 대안적으로, 물과 에탄올의 혼합물이 사용되는 경우, 물:에탄올의 용량비는 각각 바람직하게는 5:95 내지 95:5 범위이다. 더 바람직하게는 상기 범위는 10:90 내지 90:10이다. 물과 테트라하이드로퓨란의 혼합물이 사용되는 경우, 그때 물:테트라하이드로퓨란의 용량비는 각각 85:15 내지 95:5이다. 더 바람직하게는 상기 비율은 90:10이다. 획득된 결정들은 본 발명에 있어서의 화합물(Ⅰ)의 다형체(B)를 획득하기 위해, 예를 들어, 보통의 여과법에 의한, 감소 압력하의 여과법에 의한 또는 원심분리 여과법에 의한, 필요한 경우 잇따른 세척 및 건조의 일반적인 절차들에 의해 회수될 수 있다.

본 발명의 제2측면에서, 화합물(Ⅰ)의 다형체(A)와 화합물(Ⅰ)의 다형체(B)의 혼합물이 방향족 용매에서 80℃ 내지 끓는 온도 사이의 온도로 현탁되어, 결과로서 생기는 결정들을 회수하는 이전의 방법들에 변화가 있다. 다형체(A)와 다형체(B)의 혼합물은 25:75 내지 75:25의, 바람직하게는 50:50의 질량 범위이다. 선택된 방향족 용매는 톨루엔이며, 온도 범위는 바람직하게는 95℃ 내지 105℃의 범위이다.

본 발명의 다른 측면은 적절한 용매에서 화합물(Ⅰ)의 다형체(A)를 용해하고; 용매를 여과하여 완전히 증발함에 의한 화합물(Ⅰ)의 다형체(B) 제조 방법을 제공하는 것이다. 상기 적절한 용매는 아세톤 및 테트라하이드로퓨란이다.

본 발명의 다른 측면은 물과 테트라하이드로퓨란의 혼합물에 실내온도로 화합물(Ⅰ)의 다형체(A)를 용해하고, 결과하는 결정 침전물을 회수함에 의한 화합물(Ⅰ)의 다형체(B) 제조 방법을 제공하는 것이다. 물:테트라하이드로퓨란의 용량비는 바람직하게는 각각 5:95 내지 15:85의 범위이다. 더 상세하게는 상기 비율은 10:90이다. 결과하는 결정 침전물은 전과 같이 집적(collect)될 수 있다.

본 발명의 다른 측면은 C₁-C₆ 지방족 술폭시드, 방향족 아민, C₁-C₆ 지방족 유기산 및 C₁-C₂ 할로겐화된 지방족 탄화수소와 C₁-C₆ 지방족 알코올의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매에 화합물(Ⅰ)의 다형제(A)를 용해하고; 상기 용액을 여과하여; 상기 용액을 C₁-C₆ 지방족 알코올과 C₁-C₄ 지방산의 C₁-C₄ 알킬 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 역용매(anti-solvent)에 첨가하여; 결과한 결정들을 회수함에 의한 화합물(Ⅰ)의 다형체(B) 제조 방법을 제공하는 것이다.

바람직하게 상기 용매는 디메틸 술폭시드, 피리미딘, 아세트산 및 디클로로메탄과 2-프로판올의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 디클로로메탄과 2-프로판올이 사용될 때, 디클로로메탄:2-프로판올의 용량비는 바람직하게는 각각 0.5:10 내지 2:10의 범위이다. 더 상세하게는 상기 비율은 1:10이다. 상기 반용매는 에탄올, 2-프로판올 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다형체(B)의 조절된 생성을 보장하기 위해, 씨드 방법(seeded process)이 분명히 권고가능하다. 이는 뜨거운 용액으로부터의 씨드 현탁물 평형(seeded suspension equilibration), 침전물 또는 결정일 수 있다. 이에 따라, 화합물(Ⅰ)의 다형체(B)는 화학분야에 공지된 절차들을 사용함으로써 적절한 용매에서 화합물(Ⅰ)의 용액에 상기 다형체의 씨딩(seeding) 결정들을 첨가하여 결정을 유도하고, 결과하는 결정들을 회수함에 의해 편리하게 획득될 수 있다.

본 발명의 다른 측면은 약제로서의 사용을 위한 화합물(Ⅰ)의 다형체(B)를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 측면은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 첨가제, 희석제 또는 보조제들을 가지는 혼합물에서 화합물(Ⅰ)의 다형체(B)를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 측면은 불안, 간질, 수면장애, 및 불면증을 치료하거나 예방하는데, 진정-최면, 마취, 근육 이완을 유도하는데, 그리고 수면 및 그의 지속시간을 유도하는데 필요한 시간을 조절하는데 사용하는 화합물(Ⅰ)의 다형체(B)를 포함한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 또한 불안, 간질, 수면장애, 및 불면증을 겪거나 또는 영향을 받기 쉬운 인간을 포함한 포유동물의 진정-최면 작용, 마취 및 근육 이완을 유도하고, 수면 및 그의 지속시간을 유도하는데 필요한 시간의 조절을 위한 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 환자에게 치료상 효과적인 양의 식(Ⅰ)의 화합물 다형체(B)를, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 투여하는 것을 포함한다.

약학적 조성물은 치료될 조건의 특성 및 심각성에 따라 최적의 경로가 달라지겠지만, 경구, 직장 및 비경구(피하, 근육, 정맥을 포함한)에 적합한 것들을 포함한다. 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구 경로이다. 조성물은 편리하게도 단위 용량(unit dosage) 형태로 존재할 수 있으며, 약학 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.

활성 화합물은 종래의 약학적 화합 기술들에 의한 약학적 담체와 함께 조합될 수 있다. 상기 담체는 예를 들어, 경구 또는 비경구(정맥 주사 또는 주입을 포함한)와 같은 투여에 바람직한 제조 형태에 따른 광범위의 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 복용의 형태를 위한 조성물을 제조하는데 있어서, 보통의 약학적 매체가 사용될 수 있다. 유용한 약학적 매체는 경구 액체 제조(예를 들어, 현탁액, 용액, 에멀젼 및 엘릭시르와 같은)의 경우에 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 가향제, 보존제, 착색제 등을 포함하며, 경구 고체 제조(예를 들어, 분말, 캡슐 및 타블렛과 같은)의 경우에는 에어로졸 또는 녹말, 설탕, 미세결정 셀룰로오스, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체를 포함하며, 상기 경구 고체 제조는 경구 액체 제조에 대해서 바람직하다.

그들의 투여 용이성으로, 타블렛과 캡슐은 고체의 약학적 담체가 사용되는 가장 이로운 경구용 용량 단위(dosage unit) 형태를 대표하게 된다. 소망하는 경우, 타블렛은 표준 수성 또는 비수성 기술들에 의해 코팅될 수 있다.

사용에 적절한 용량 범위는 1일1회 투여 또는 필요한 경우 분할된 투여량으로 1일 총 투여량은 약 0.01 mg 내지 약 100.00 mg이다.

본 발명의 다른 측면은 불안, 간질, 수면장애, 및 불면증을 치료하거나 예방하는데, 진정-최면 작용, 마취, 근육 이완을 유도하는데, 그리고 수면 및 그의 지속시간을 유도하는데 필요한 시간을 조절하는데 사용하는 약제의 제조에 화합물(Ⅰ)의 다형체(B) 사용을 제공하는 것이다.

화합물(Ⅰ)의 다형체(B)의 예측적인 진정-최면 작용은 하기에 나타난 바와 같이 측정되었으며, 인디플론(미국특허 제6399621호에 기재된 가장 근접한 선행기술의 화합물)에 의한 효과와 비교되었다.

생쥐의 자연적 운동활동에 대한 인디플론 및 본 발명의 화합물 양쪽의 경구 투여 효과는 진정작용의 유도를 평가하기 위해 허용된 모델이며, 예측적인 최면 효능을 고려한 실험이다. 이러한 실험에서, ED50 - 동물의 50% 진정작용을 유도하는 분량(dose)-이 측정되었다. 미국특허 제6399621호에 기재된 선행기술의 화합물(인디플론)이 ED50 = 0.2 mg/Kg를 보였던 반면, 본 발명의 화합물은 35% 더 효능있는 ED50= 0.13 mg/Kg를 보였다.

이러한 증가한 진정/최면 효능은 생쥐의 수면각성주기 기록이 평가될 때, 뇌파전위기록(EEG) 실험에 의해 확인되었다. 이전의 실험에 기반하여, 분량이 선택되었고, 양쪽 화합물들은 효력이 동등한 약리학적 분량들로 실험되었다(ED50, 양쪽의 경우에 3-홀드(3-fold) 및 6-홀드(6-fold)). 본 발명의 화합물은 도 7의 그래프들에 묘사된 바와 같이, 모두 세 개의 평가된 매개변수들(밤샘, 서파수면 및 역설수면의 시간)에 대한 통계적으로 상당한 개선을 증명했으며, 반면 선행기술의 화합물 인디플론은 하나의 매개변수(서파수면)에서만 효과가 있었다.

도 7에서, 결과들은 동일한 동물들(n=9)에서 6시간의 기록과정 동안에 각각의 행동상태에 소비된 평균시간(min ± SEM)으로서 표현된다. 선행기술의 화합물(인디플론)이 우리의 화합물보다 단기시간(140분 이하) 동안에 SWR만 증가시켰던 반면, 본 발명의 가장 큰 용량(dose)의 화합물(GF-015535-00)은 서파수면(SWS, 140분까지의)과 역설수면(PS)의 증가를, 밤샘(W)의 감소를 초래하였으며, 본 발명의 화합물에 대한 수면에서의 개선효능을 명백하게 나타내었다.

최종적으로, 부작용을 평가하기 위한 제3실험이 실행되었다. 상기 모델은 생쥐에 있어서 학습 및 기억 방법들을 평가하는데 유용한 행동실험을 나타내는 이-방향 액티브 어버이던스 패러다임(two-way active avoidance paradigm)이었다. 이러한 경우에, 건망증 경향 지수(amnesia liability index)가 획득될 수 있다. 벤조디아제핀 유사 약품들이 건망증을 유발하는 것으로 보고되었기 때문에, 이러한 지수는 생쥐에 있어서 통계적으로 상당한 기억 손상을 야기하는 최소한의 효과적 용량과 비교하여 진정작용을 유도하는 임상 전의 효과적 용량들 간에 마진(margine)을 측정가능하게 한다(MED 건망증/ ED50 진정작용). 따라서, 건망증 경향 지수는 양쪽 화합물들에 대해 측정되었다. 획득된 결과들은 표 1에 포함된다.

결과로서, 본 발명의 화합물은 선행기술의 화합물 인디플론보다 진정작용 유도와 건망증 사이에 25 홀더 더 큰 마진(25 fold greater margin)을 증명하였다.

결과로, 본 발명의 화합물은 선행기술의 화합물 인디플론에 비해 예상치 않은 높은 효능과 놀랍게 향상된 안전마진을 분명하게 나타낸다.

본 발명의 다형체는 도시된 다음의 실시예들에 의해 제조되었다.

본 발명은 첨부된 도면들과 관련하여 기재된다.

도 1은 다형체(A)의 분말 X-선 회절 곡선이다. 강도는 cps로 나타내어진다.

도 2는 다형체(B)의 분말 X-선 회절 곡선이다. 강도는 cps로 나타내어진다.

도 3은 다형체(A)의 FT-라만 스펙트럼이다.

도 4는 다형체(B)의 FT-라만 스펙트럼이다.

도 5는 다형체(A)의 DSC 곡선이다.

도 6은 다형체(B)의 DSC 곡선이다.

도 7은 본 발명의 화합물과 인디플론(US 6399621)의 밤샘, 서파수면 및 역설수면의 시간의 매개변수들에 대한 평가 결과들을 나타낸다.

예비 실시예1

출발물질 다형체(A)는 PCT특허 제PCT/EP2006/063243호와 미국특허 제 60/692866호의 명세서들에서의 실시예 2에 의하여 만들어졌다.

예비 실시예 2: 메탄올에서 다형체(A)로부터 다형체(B)의 제조

다형체(A)(151.8 mg)가 메탄올(2 mL)에서 현탁되어, 3일 동안 실내온도에서 교반되었다. 상기 고체는 원심분리(centrifugation)(0.22 μm필터)에 의해 여과되었으며, 15분간 실내온도에서 진공하에 건조되었다. 다형체(B)(95 mg)가 얻어졌다.

예비 실시예 3: 아세토니트릴에서 다형체(A)로부터 다형체(B)의 제조

다형체(A)(151.8 mg)가 아세토니트릴(2 mL)에서 현탁되어, 3일 동안 실내온도에서 교반되었다. 상기 고체는 원심분리(0.22 μm필터)에 의해 여과되었으며, 15분간 실내온도에서 진공하에 건조되었다. 다형체(B)(90 mg)가 얻어졌다.

예비 실시예 4: 에탄올에서 다형체(A)로부터 다형체(B)의 제조

다형체(A)(153.3 mg)가 에탄올(2 mL)에서 현탁되어, 3일 동안 실내온도에서 교반되었다. 상기 고체는 원심분리(0.22 μm필터)에 의해 여과되었으며, 15분간 실내온도에서 진공하에 건조되었다. 다형체(B)(110 mg)가 얻어졌다.

예비 실시예 5: 1-메톡시-2-프로판올에서 다형체(A)로부터 다형체(B)의 제조

다형체(A)(152.4 mg)가 1-메톡시-2-프로판올(2 mL)에서 현탁되어, 3일 동안 실내온도에서 교반되었다. 상기 고체는 원심분리(0.22 μm필터)에 의해 여과되었으며, 15분간 실내온도에서 진공하에 건조되었다. 다형체(B)(90 mg)가 얻어졌다.

예비 실시예 6: 메틸 에틸 케톤에서 다형체(A)로부터 다형체(B)의 제조

다형체(A)(150.6 mg)가 메틸 에틸 케톤(2 mL)에서 현탁되어, 3일 동안 실내온도에서 교반되었다. 상기 고체는 원심분리(0.22 μm필터)에 의해 여과되었으며, 15분간 실내온도에서 진공하에 건조되었다. 다형체(B)(100 mg)가 얻어졌다.

예비 실시예 7: 에틸 아세테이트에서 다형체(A)로부터 다형체(B)의 제조

다형체(A)(150.0 mg)가 에틸 아세테이트(2 mL)에서 현탁되어, 3일 동안 실내온도에서 교반되었다. 상기 고체는 원심분리(0.22 μm필터)에 의해 여과되었으며, 15분간 실내온도에서 진공하에 건조되었다. 다형체(B)(105 mg)가 얻어졌다.

예비 실시예 8: 톨루엔에서 다형체(A)로부터 다형체(B)의 제조

다형체(A)(150.0 mg)가 톨루엔(2 mL)에서 현탁되어, 3일 동안 실내온도에서 교반되었다. 상기 고체는 원심분리(0.22 μm필터)에 의해 여과되었으며, 15분간 실내온도에서 진공하에 건조되었다. 다형체(B)(90 mg)가 얻어졌다.

예비 실시예 9: 에탄올/아세트산(95:5)에서 다형체(A)로부터 다형체(B)의 제조

다형체(A)(156.0 mg)가 8일 동안 실내온도에서 에탄올/아세트산(95:5)과 함께 교반되었다. 샘플이 여과되어, 10분간 진공하에 건조되었다. 다형체(B)(100 mg)가 얻어졌다.

예비 실시예 10: 아세톤에서 다형체(A)로부터 다형체(B)의 제조

다형체(A)(157.9 mg)가 아세톤(8 mL)에 용해되었다. 상기 용액은 여과되어,실내온도에서 증발하였다. 며칠 후, 용매의 완전한 증발 이후에 다형체(B)에 해당 하는 황색 결정체들이 형성되었다.

예비 실시예 11: 테트라하이드로퓨란에서 다형체(A)로부터 다형체(B)의 제조

다형체(A)(157.8 mg)가 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해되었다. 상기 용액은 여과되어, 실내온도에서 증발하였다. 며칠 후, 용매의 완전한 증발 이후에 다형체(B)에 해당하는 황색 결정체들이 형성되었다.

예비 실시예 12: 물/에탄올(10:90)에서 다형체(A)로부터 다형체(B)의 제조

다형체(A)(148 mg)가 H₂O (0.2 mL)과 에탄올(1.8 mL)에 현탁되어, 실내온도에서 3일 동안 교반되었다. 고체가 여과되어, 10분간 진공하에 건조되었다. 다형체(B)(110 mg)가 얻어졌다.

예비 실시예 13: 물/에탄올(90:10)에서 다형체(A)로부터 다형체(B)의 제조

다형체(A)(146 mg)가 H₂O (1.8 mL)과 에탄올(0.2 mL)에 현탁되어, 실내온도에서 3일 동안 교반되었다. 고체가 여과되어, 10분간 진공하에 건조되었다. 다형체(B)(160 mg, 습성)가 얻어졌다.

예비 실시예 14: 물/테트라하이드로퓨란(10:90)에서 다형체(A)로부터 다형체(B)의 제조

다형체(A)(154 mg)가 H₂O (0.2 mL)과 테트라하이드로퓨란(1.8 mL)에 용해되어, 실내온도에서 3일 동안 교반되었다. 침전물이 여과되어, 10분간 진공하에 건조된 후에 형성되었다. 다형체(B)(40mg)가 얻어졌다.

예비 실시예 15: 물/테트라하이드로퓨란(90:10)에서 다형체(A)로부터 다형 체(B)의 제조

다형체(A)(151 mg)가 H₂O (1.8 mL)과 에탄올(0.2 mL)에 현탁되어, 실내온도에서 3일 동안 교반되었다. 고체가 여과되어, 10분간 진공하에 건조되었다. 다형체(B)(165 mg, 습성)가 얻어졌다.

예비 실시예 16: 디옥산에서 다형체(A)로부터 다형체(B)의 제조

다형체(A)(151 mg)가 디옥산(1 mL)에 현탁되었다. 상기 현탁액은 실내온도에서 6일 동안 교반되었다. 다음으로 고체가 여과되어, 몇 분간 진공하에 건조되었고, 다형체(B)로 확인되었다.

예비 실시예 17: 톨루엔에서 다형체(A)/다형체(B)(50:50)의 혼합물로부터 다형체(B)의 제조

다형체(A)(75.7 mg)와 다형체(B)(75.3 mg)의 혼합물이 톨루엔(1 mL)에 현탁되어, 1일간 99℃에서 교반되었다. 샘플이 뜨거운 용액으로부터 취해지고, 바로 다형체(B)로 확인되었다.

예비 실시예 18: 디메틸 술폭시드/2-프로판올(1:10)에서 다형체(A)로부터 다형체(B)의 제조

다형체(A)(180.0 mg)가 디메틸 술폭시드(1.5 mL)에 용해되었다. 여과액이 한 방울씩 2-프로판올(15 mL)에 첨가되었다. 상기 용액의 완전한 첨가 몇 분 후에 침전물의 형성이 시작되었다. 10분간 교반 후에, 고체가 여과되어, 2-프로판올로 세척되어, 진공하에 15분간 건조되었으며, 75 mg의 다형체(B)가 주어졌다.

예비 실시예 19: 피리미딘/2-프로판올(1:10)에서 다형체(A)로부터 다형체(B)의 제조

다형체(A)(182.8 mg)가 피리미딘(1 mL)에 용해되었다. 용액이 여과되어, 한 방울씩 2-프로판올(10 mL)에 첨가되었다. 상기 용액의 첨가가 종료쯤에 침전물의 형성이 시작되었다. 상기 현탁액은 5분간 교반되었고, 고체가 여과되어, 2-프로판올로 세척되어, 진공하에 15분간 건조되었으며, 90 mg의 다형체(B)가 주어졌다.

예비 실시예 20: 아세트산/2-프로판올(1:10)에서 다형체(A)로부터 다형체(B)의 제조

다형체(A)(180.9 mg)가 아세트산(1 mL)에 용해되었다. 용액이 여과되어, 한 방울씩 2-프로판올(10 mL)에 첨가되었다. 상기 용액의 첨가가 끝난 1~2분 후에 침전물의 형성이 시작되었다. 상기 현탁액은 5분간 교반되었고, 고체가 여과되어, 2-프로판올로 세척되어, 진공하에 15분간 건조되었으며, 95 mg의 다형체(B)가 주어졌다.

예비 실시예 21: 아세트산/에탄올(1:10)에서 다형체(A)로부터 다형체(B)의 제조

다형체(A)(155 mg)가 아세트산(1 mL)에 용해되었다. 용액이 여과되어, 한 방울씩 에탄올(10 mL)에 첨가되었다. 상기 용액의 완전한 첨가 5분 후에 결정화가 시작되었다. 상기 현탁액은 1시간 동안 교반되었고, 결정들이 여과되어, 진공하에 건조되었으며, 75 mg의 다형체(B)가 주어졌다.

예비 실시예 22: 아세트산/에틸 아세테이트(1:10)에서 다형체(A)로부터 다형 체(B)의 제조

다형체(A)(158 mg)가 아세트산(1 mL)에 용해되었다. 여과된 용액이 한 방울씩 에틸 아세테이트(10 mL)에 첨가되었다. 상기 용액의 완전한 첨가 2시간 후에, 결정화가 시작되었다. 상기 현탁액은 2시간 동안 교반되었고, 결정들이 여과되어, 진공하에 건조되었으며, 45 mg의 다형체(B)가 주어졌다.

예비 실시예 23: 디클로로메탄/2-프로판올(1:10)에서 다형체(A)로부터 다형체(B)의 제조

다형체(A)(177.4 mg)가 디클로로메탄(1.5 mL)에 용해되었다. 용액이 여과되어, 한 방울씩 2-프로판올(1.5 mL)에 첨가되었다. 상기 용액의 첨가가 끝난 ca. 3분 후에, 침전물의 형성이 시작되었고, 시간에 걸쳐 천천히 증가였다. 상기 현탁액은 추가 30분 동안 교반되었고, 고체가 여과되어, 진공하에 15 분간 건조되었으며, 80 mg의 다형체(B)가 주어졌다.

예비 실시예 24: 물에서 다형체(A)로부터 다형체(B)의 제조

다형체(A)(149 mg)가 물에서 현탁되어 5일간 실내온도에서 교반되었다. 결과한 결정들은 다형체(B)로 확인되었다.

조성물 실시예 1: 5 mg의 타블렛들

조성물 실시예 2: 10 mg의 캡슐들

조성물 실시예 3: 경구 적하(oral drops)

조성물 실시예 4: 2.5 mg의 타블렛들

조성물 실시예 5: 5 mg의 캡슐들

조성물 실시예 6: 경구 적하(oral drops)

다형체들의 특징

화합물(Ⅰ)의 다형체들이 다음의 절차들을 사용하여 특징된다.

도구 및 실험 조건들

분말 X-선 회절: Bruker D8 Advance. Cu Kα방사선; 튜브 파워 35kV/45mA; 검출기 VANTEC1; 0.017°2θ스텝 사이즈, 스텝당 105±5, 2°-50°2θ 주사 범위(프린트 범위가 다를 수 있다). 규소 단일 결정의 샘플홀더들이 사용되었으며, 샘플의 직경은 12 mm이고, 깊이는 0.1 mm이다.

FT-라만 분광학: Bruker RFS100. Nd:YAG 1064 nm 여자, 100 mW의 레이저 파워, 게르마늄(Ge)-검출기, 64 주사, 범위 50-3500 cm-1, 2 cm-1 분해능, 알루미늄 홀더.

시차주사열량계(Differential Scanning Calorimetry):퍼킨 엘머 DSC 7. 금도가니들, 2℃ min^-1또는 10℃ min^-1의 가열 속도, 가지각색의 시작온도 및 종료온도.

단일-결정 X-선 회절: 결정이 λ= 0.71073 Å의 그래파이트-모노크롬화 Mo Kα방사선을 사용하여 173°K에서 Nonius Kappa CCD 회절 분석기에서 측정되었다. 콜렉트 슈트(COLLECT suite)가 데이터 집합 및 통합에 사용되었다. 프로그램 SIR92을 사용한 직접적인 방법들에 의해 구조가 해결되었다. 프로그램 CRYSTALS를 사용하여 모든 비-수소 원자들 상에 F에 대한 최소자승계산(Least-squares refinement)이 실행되었다. 쉘드릭 질량들이 상기 계산(refinement)을 완성하는데 사용되었다. 윈도우를 위해 ORTEP III를 사용하여 플롯들이 생성되었다.

다형체(A)의 특성

X-선 회절패턴이 2θ= 5.7°에서 초강도 피크(intense peak)로 특징된다. 결정들의 높은 이방성 형상을 고려하여, 상기 결정들의 우선 배향(preferential orientation)으로 인해 강도가 높다는 것을 예상해야 한다. X-선 회절패턴이 도 1에 나타난다.

FT-라만 분광학: 특징적 라만 신호들은 3073　cm^-1에서 C-H 영역의 최대 강도피크이며, 1616 cm^-1, 1590 cm^-1, 1544 cm^-1, 1326 cm^-1에서 피크이며, 117　cm^-1/79 cm^-1에서 더블피크이다. FT-라만 스펙트럼은 도 3에 나타난다.

시차주사열량계: DSC가 △_fusH = 85 J/g를 가지며 166.2℃ 내지 167.4℃ 사이(주사율에 따라 약간의 변화들)에서 가파른 용융피크를 나타내었다. 상기 물질은 단지 2℃/min의 냉각속도에서도 냉각에 있어서 재결정화가 되지 않았으며, 대신에 61.3℃에서 유리전이를 나타내었다. DSC 곡선이 도 5에 나타난다.

다형체(B)의 특성

분말 X-선 회절: X-선 회절패턴의 최대 강도피크는 2θ= 7.1°및 21.4°에 배치된다. X-선 회절패턴은 도 2에 나타난다.

FT-라만 분광학: 다형체(B)의 라만 스펙트럼에 있어서의 특징 신호들이 3107 cm^-1 (C-H 영역에서 최대 강도피크), 1605 cm^-1, 1593 cm^-1, 1538 cm^-1, 1336 cm^-1, 및 102 cm^-1에서 확인되었다. FT-라만 스펙트럼은 도 4에 나타난다.

차 주사열량측정: DSC 측정이 용융 엔탈피 △_fusH = 104 J/g를 가지며, 대략 158℃에서 가파른 용융피크를 나타내었다. DSC 곡선이 도 6에 나타난다.

단일 결정 구조: 상기 화합물이 중앙-대칭 공간군(P-1)으로 결정화한다. 상기 구조는 공간군 대칭에 의해 관련되지 않는 비대칭 단위의 두 개 분자들을 나타낸다. 이들 두 분자는 'a'축에 대한 회전으로 거의 완벽하게 포개질 수 있지만, 상기 단위 셀은 더 높은 격자 대칭을 얻기 위해 변형될 수 없다.

상기 구조는 상기 화합물의 이량체에 기반한 것으로서 해석될 수 있다. 이들 이량체의 형성을 위한 구동력은 한편으로는 페닐 고리와 티오펜 고리 사이의 최대 가망 π-π상호작용이며, 다른 한편으로는 N-헤테로사이클들이다. 상기 단위 셀에서 두 개의 상이한 분자들은 응축된 N-헤테로사이클들(최단 거리를 위해, 각각 3.348 Å 및 3.308Å) 사이에 약간의 상이한 단거리들을 가지며 두 다른 형태의 이량체들을 형성한다. 상기 이량체들은 물고기뼈 구조를 가지는 층들에 배치된다. 두 형태의 이량체 결합은 항상 물고기뼈 구조로 교호하며, 계속적으로(from one layer to the next) 교호한다. 상기 결정 데이터는 표 2에 보고된다.

Claims

2θ = 7.1°(±0.1°) 및 21.4°(±0.1°)에서의 특정피크(specific peak)들을 포함하는 분말 X-선 회절 파트너를 특징으로 하는 N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜-2-카보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-N-메틸-아세트 아미드의 다형체 (B).
제 1항에 있어서,

2θ = 7.1°(±0.1°), 11.8°(±0.1°), 12.3°(±0.1°), 12.6°(±0.1°), 13.7°(±0.1°), 14.7°(±0.1°), 15.5°(±0.1°), 19.0°(±0.1°), 20.8°(±0.1°), 21.4°(±0.1°), 22.0°(±0.1°), 22.3°(±0.1°), 22.6°(±0.1°), 23.4°(±0.1°), 23.9°(±0.1°), 25.6°(±0.1°), 26.3°(±0.1°), 27.1°(±0.1°), 27.8°(±0.1°), 31.8°(±0.1°) 및 36.5°(±0.1°)에서의 특정피크들을 포함하는 분말 X-선 회절 파트너인 것을 특징으로 하는 다형체(B).
3107 cm^-1, 1605 cm^-1, 1593 cm^-1, 1538 cm^-1, 1336 cm^-1, 및 102 cm^-1에서의 특징적인 신호들을 나타내는 FT-라만 스펙트럼인 것을 특징으로 하는 N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜-2-카보닐)-피라졸로[1,5-α]피리미딘-7-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드의 다형체(B).
대략 158℃에서 용융피크를 나타내는 시차주사열량계(DSC)인 것을 특징으로 하는 N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜-2-카보닐)-피라졸로[1,5-α]피리미딘-7-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드의 다형체(B).
제 1항 내지 4항 중의 한 항에 따른 다형체의 제조 방법으로서, 상기 방법은,

a) C₁-C₆ 지방족 알코올, C₁-C₆ 지방족 케톤, C₁-C₄ 지방산의 C₁-C₄알킬 에스테르, C₄-C₅ 포화된 사이클릭 에스테르, C₁-C₆지방족 니트릴, 방향족 탄화수소와 물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매, 및 C₁-C₆ 지방족 알코올과 C₁-C₆ 지방족 유기산, 물과 C₁-C₆ 지방족 알코올, 및 물과 C₄-C₅ 포화된 사이클릭 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 혼합물에서 실내온도로 N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜-2-카보닐)-피라졸로[1,5-α]피리미딘-7-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드의 다형체(A)를 현탁하고,

b) 얻어진 결정들을 회수하는 것을 포함하는 다형체의 제조 방법.
제 5항에 있어서,

상기 용매는 메탄올, 에탄올, 1-메톡시-2-프로판올, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 물, 에탄올과 아세트산의 혼합물, 물 과 에탄올의 혼합물, 및 물과 테트라하이드로퓨란의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 다형체의 제조 방법.
제 6항에 있어서,

상기 에탄올과 아세트산의 혼합물은 각각 90:10 내지 98:2(v/v)의 범위인 다형체의 제조 방법.
제 7항에 있어서,

상기 에탄올과 아세트산의 혼합물은 각 95:5(v/v)의 범위인 다형체의 제조 방법.
제 6항에 있어서,

상기 물과 에탄올의 혼합물은 각각 5:95 내지 95:5(v/v)의 범위인 다형체의 제조 방법.
제 9항에 있어서,

상기 물과 에탄올의 혼합물은 각각 10:90 내지 90:10(v/v)의 범위인 다형체의 제조 방법.
제 6항에 있어서,

상기 물과 테트라하이드로퓨란의 혼합물은 각각 85:15 내지 95:5(v/v)의 범위인 다형체의 제조 방법.
제 11항에 있어서,

상기 물과 테트라하이드로퓨란의 혼합물은 각 90:10(v/v)의 범위인 다형체의 제조 방법.
제 1항 내지 4항 중의 한 항에 따른 다형체의 제조 방법으로서, 상기 방법은,

a) 방향족 용매에서 80℃ 내지 끓는 온도 사이의 온도로 N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜-2-카보닐)-피라졸로[1,5-α]피리미딘-7-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드의 다형체(A)와 N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜-2-카보닐)-피라졸로[1,5-α]피리미딘-7-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드의 다형체(B)의 혼합물을 현탁하고,

b) 얻어진 결정들을 회수하는 것을 포함하는 다형체의 제조 방법.
제 13항에 있어서,

상기 다형체(A)와 다형체(B)의 혼합물은 각각 25:75 내지 75:25(v/v)의 범위인 다형체의 제조 방법.
제 14항에 있어서,

상기 다형체(A)와 다형체(B)의 혼합물은 50:50(v/v)인 다형체의 제조 방법.
제 13항에 있어서,

상기 방향족 용매는 톨루엔인 다형체의 제조 방법.
제 13항에 있어서,

상기 온도는 95℃ 내지 105℃의 범위인 다형체의 제조 방법.
제 1항 내지 4항 중의 한 항에 따른 다형체의 제조 방법으로서, 상기 방법은,

a) 아세톤 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택된 적절한 용매에서 N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜-2-카보닐)-피라졸로[1,5-α]피리미딘-7-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드의 다형체(A)를 용해하고,

b) 여과하고,

c) 용매를 완전히 증발시키는 것을 포함하는 다형체의 제조 방법.
제 1항 내지 4항 중의 한 항에 따른 다형체의 제조 방법으로서, 상기 방법은,

a) 물 및 테트라하이드로퓨란의 혼합물에서 실내온도로 N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜-2-카보닐)-피라졸로[1,5-α]피리미딘-7-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드의 다형체(A)를 용해하고,

b) 얻어지는 결정 침전물을 회수하는 것을 포함하는 다형체의 제조 방법.
제 19항에 있어서,

상기 물과 테트라하이드로퓨란의 혼합물은 각각 5:95 내지 15:85(v/v)의 범위인 다형체의 제조 방법.
제 20항에 있어서,

상기 물과 테트라하이드로퓨란의 혼합물은 각 10:90(v/v)의 범위인 다형체의 제조 방법.
제 1항 내지 4항 중의 한 항에 따른 다형체의 제조 방법으로서, 상기 방법은,

a) C₁-C₆ 지방족 술폭시드, 방향족 아민, C₁-C₆ 지방족 유기산 및 C₁-C₂ 할로겐화된 지방족 탄화수소와 C₁-C₆ 지방족 알코올의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매에 N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜-2-카보닐)-피라졸로[1,5-α]피리미딘-7-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드의 다형제(A)를 용해하고,

b) 상기 용액을 여과하고,

c) 상기 용액을 C₁-C₆ 지방족 알코올과 C₁-C₄지방산의 C₁-C₄알킬 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 반용매(anti-solvent)에 첨가하고,

d) 얻어진 결정들을 회수하는 것을 포함하는 다형체의 제조 방법.
제 22항에 있어서,

상기 용매는 디메틸 술폭시드, 피리미딘, 아세트산 및 디클로로메탄과 2-프로판올의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 다형체의 제조 방법.
제 23항에 있어서,

상기 디클로로메탄과 2-프로판올의 혼합물은 각각 0.5:10 내지 2:10(v/v)의 범위인 다형체의 제조 방법.
제 24항에 있어서,

상기 디클로로메탄과 2-프로판올의 혼합물은 각 1:10(v/v)의 범위인 다형체의 제조 방법.
제 22항에 있어서,

상기 반용매는 에탄올, 2-프로판올 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 다형체의 제조 방법.
약제로서 사용하기 위한 제 1항 내지 4항 중의 한 항에 따른 다형체.
하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 첨가제, 희석제 또는 보조제들과의 혼합물로서의 제 1항 내지 4항 중의 한 항에 따른 다형체를 포함하는 약학적 조성물.
불안, 간질, 수면장애, 및 불면증의 치료나 예방, 진정-최면 작용, 마취, 근육 이완의 유도, 그리고 수면 및 그의 지속시간을 유도에 필요한 시간을 조절하는데 사용하기 위한 제 1항 내지 4항 중의 한 항에 따른 다형체를 포함하는 약학적 조성물.
불안, 간질, 수면장애, 및 불면증의 치료나 예방, 진정-최면 작용, 마취, 근육 이완의 유도, 그리고 수면 및 그의 지속시간의 유도에 필요한 시간을 조절하는데 사용하기 위한 약제 제조에의 제 1항 내지 4항 중의 한 항에 따른 다형체의 용도.