KR20090091237A - 퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정의 제조방법 - Google Patents

퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 보존 중의 분해를 방지하고, 보존 안정성이 우수한 퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정, 특히 2',3'-디데옥시이노신 결정을 수득할 수 있는 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은, 퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정에 부착되어 있는 인산근 농도가 25ppm 이상이고, 보존 안정성이 우수한 퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정의 제조방법을 제공하고, 이러한 제조방법은 (1) 인산 이온(PO4 3-) 및 퓨린 뉴클레오시드 화합물을 함유하는 수용액을 제조하고, (2) 상기 수용액으로부터 퓨린 뉴클레오시드 화합물을 정출시키는 것을 포함한다.
퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정, 2',3'-디데옥시이노신 결정, 인산근 농도, 보존 안정성.

Description

퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정의 제조방법 {Process for production of crystal of purine nucleoside compound}
본 발명은, 보존 안정성이 우수한 퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정, 특히 항 AIDS약 등의 의약으로서 유용한 2',3'-디데옥시이노신(DDI) 결정의 제조방법에 관한 것이다.
2',3'-디데옥시퓨린 뉴클레오시드 화합물은, 예를 들면 AIDS 치료약 등에 이용할 수 있는 항바이러스 작용을 갖기 때문에, 의약으로서 사용할 수 있다[참조: 특허문헌 1 및 비특허문헌 1]. 2',3'-디데옥시퓨린 뉴클레오시드 화합물의 제조방법은, 지금까지 많이 보고되어 있다[참조: 특허문헌 2 내지 7].
그러나, 2',3'-디데옥시이노신 결정은, 보존 중에 분해되어 히포크산틴을 생성하기 때문에, 이의 장기 보존 안정성에는 문제가 있는 것을 알았다.
특허문헌 1: 일본 공개특허공보 제(소)61-280500호
특허문헌 2: 일본 공개특허공보 제(평)1-224390호
특허문헌 3: 일본 공개특허공보 제(평)2-117689호
특허문헌 4: 일본 공개특허공보 제(평)2-291291호
특허문헌 5: 일본 공개특허공보 제(평)3-227997호
특허문헌 6: 일본 공개특허공보 제(평)6-41129호
특허문헌 7: 일본 공개특허공보 제(평)6-41130호
비특허문헌 1: J. Med. Chem., 30, 440(1987)
본 발명은, 이러한 보존 중의 분해를 방지하고, 보존 안정성이 우수한 퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정, 특히 2',3'-디데옥시이노신 결정을 수득할 수 있는 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자는, 상기의 목적을 달성하기 위해, 퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정의 제조방법에 관해서 예의 검토한 결과, 퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정에 부착되어 있는 인산근 농도를 특정한 범위로 함으로써, 우수한 보존 안정성이 수득되는 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은, 퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정에 부착되어 있는 인산근(燐酸根: phosphate) 농도가 25ppm 이상이고, 보존 안정성이 우수한 퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정의 제조방법을 제공하며, 이러한 제조방법은,
(1) 인산 이온(PO4 3 -) 및 퓨린 뉴클레오시드 화합물을 함유하는 수용액을 제조하고,
(2) 상기 수용액으로부터 퓨린 뉴클레오시드 화합물을 정출(晶出)시키는
것을 포함한다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명의 퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정의 제조방법은, 인산 이온(PO4 3 -) 및 퓨린 뉴클레오시드 화합물을 함유하는 수용액을 제조하는 것을 포함한다.
본 발명의 제조방법에 의해 결정화되는 퓨린 뉴클레오시드 화합물로서는, 이노신, 구아노신, 아데노신이나 이들의 2',3'-디데옥시체(體) 등을 들 수 있다. 이 중에서도, 이노신, 구아노신, 아데노신의 2',3'-디데옥시체 등의 2',3'-디데옥시퓨린 뉴클레오시드 화합물에 있어서, 본 발명의 제조방법은 유용하다.
특히, 2',3'-디데옥시이노신에 있어서, 본 발명의 제조방법은 유용하다.
본 발명의 제조방법에 의해 수득되는 퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정은, 바람직하게는 결정에 부착되어 있는 인산근 농도가 25ppm 이상, 예를 들면 25 내지 2000ppm이다. 상기 인산근 농도를 이러한 범위로 함으로써, 퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정의 보존 안정성을 향상시킬 수 있다. 상기 인산근 농도는, 보다 바람직하게는 50ppm 이상, 예를 들면 50 내지 2000ppm이다.
퓨린 뉴클레오시드 화합물을 함유하는 수용액의 인산 이온 농도는, 바람직하게는 3g/ℓ이상, 예를 들면 3g/ℓ 내지 20g/ℓ이다. 상기 인산 이온 농도를 이러한 범위로 함으로써, 최종적으로 수득되는 퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정에 부착되어 있는 인산근 농도를 적합한 범위로 하는 것이 용이해진다. 상기 인산 이온 농도는, 보다 바람직하게는 5g/ℓ이상, 예를 들면 5g/ℓ 내지 20g/ℓ이다.
이어서, 본 발명의 퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정의 제조방법은, 상기 수용액으로부터 퓨린 뉴클레오시드 화합물을 정출시키는 것을 포함한다.
퓨린 뉴클레오시드 화합물의 정출 방법은, 특별히 한정되지 않으며, 일반적으로 알려진 정출 장치 및 방법을 사용하여 퓨린 뉴클레오시드 화합물을 정출시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정의 제조방법은, 수득된 퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정을 물 또는 인산 이온을 함유하는 수용액으로 세정하는 것을 포함해도 양호하다.
퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정의 물 또는 인산 이온을 함유하는 수용액으로의 세정은, 바람직하게는 퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정에 부착되어 있는 인산근 농도가 25ppm 이상, 예를 들면 25 내지 2000ppm이 되도록, 보다 바람직하게는 50ppm 이상, 예를 들면 50 내지 2000ppm이 되도록 한다. 또한, 퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정을 세정하는 인산 이온을 함유하는 수용액의 인산 이온 농도는, 바람직하게는 3g/ℓ 이상, 예를 들면 3g/ℓ 내지 20g/ℓ이다. 상기 인산 이온 농도를 이러한 범위로 함으로써, 최종적으로 수득되는 퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정에 부착되어 있는 인산근 농도를 적합한 범위로 하는 것이 용이해진다. 상기 인산 이온 농도는, 보다 바람직하게는 5g/ℓ 이상, 예를 들면 5g/ℓ 내지 20g/ℓ이다.
퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정에 부착되어 있는 인산근 농도는, 결정을 물로 용해시킨 후, 본 명세서에 기재되어 있는 컬럼 크로마토그래피에 의해 측정할 수 있다. 측정된 인산근의 퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정에 대한 중량비를 퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정 표면에 부착되어 있는 인산근 농도로 하였다.
(실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4)
인산 이온(PO4 3 -) 농도가 10g/ℓ인 수용액에, 2',3'-디데옥시이노신을 100g/ℓ로 되도록 용해시켰다. 이어서, 농축정석법(濃縮晶析法)에 의해 2',3'-디데옥시이노신의 결정을 단리하고, 이 결정을 수세하였다. 수득된 2',3'-디데옥시이노신 결정의 표면에 부착되어 있는 인산근 농도를 하기 표 1에 기재한다.
보존 안정성을 조사하기 위해서, 수득된 결정을 60℃, RH 75%의 조건하에서 7일간 보관하였다. 하기 표 1에, 보관 후의 2',3'-디데옥시이노신 결정 중의 히포크산틴의 증가량을 나타낸다. 또한, 비교를 위해, 인산 이온(PO4 3 -)을 함유하지 않는 수용액에, 2',3'-디데옥시이노신을 용해시킨 것 이외에는, 상기와 동일하게 하여 제조한 2',3'-디데옥시이노신 결정에 관한 데이터도 함께 나타낸다.
결정 표면의 인산근 농도 (ppm/DDI) 보관 후의 히포크산틴의 증가량 (% DDI)
실시예 1 480 0.45
실시예 2 90 0.48
실시예 3 150 0.20
실시예 4 140 0.54
비교예 1 0 2.24
비교예 2 0 1.91
비교예 3 0 2.21
비교예 4 0 2.20
상기 결과로부터, 실시예 1 내지 4에서는, 결정 표면의 인산근 농도가 0ppm 인 비교예 1 내지 4와 비교하여, 히포크산틴 증가량이 적은 것을 알 수 있다.
또한, 결정 표면의 인산근 농도 및 히포크산틴 양은, 하기 표 2의 조건으로 분석하였다.
인산근 농도 히포크산틴 양
기기 DIONEX ICS-1500 HPLC
컬럼 Ionpac AS12A 4 ×200mm 시세이도 CAPCELLPAK C18 4.6 ×250mm
컬럼 온도 35℃ 40℃
서프레서(Suppressor) ASRS-ULTRA II-4mm -
서프레서 전류치 60mA -
분석 시간 15min 15min
용리액 ·이동상 2.7mM Na2CO3, 0.3mM NaHCO3 증류수: 아세토니트릴 (92.5:7.5)
용리액 ·이동상 유량 1.5ml/min 1.2ml/min
검출기 전기전도도계 흡광광도계 (254nm)
(비교예 5)
실시예 3의 2',3'-디데옥시이노신 결정을, 또한 물에 현탁시켜 표면에 부착되어 있는 인산근을 제거하였다. 수득된 2',3'-디데옥시이노신 결정을 사용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 보존 안정성을 조사하였다. 결과를, 실시예 3의 결과와 함께 하기 표 3에 기재한다.
결정 표면의 인산근 농도 (ppm/DDI) 보관 후의 히포크산틴의 증가량 (% DDI)
실시예 3 150 0.20
비교예 5 0 4.32
상기 결과로부터, 인산 이온을 함유하는 수용액으로부터 정출시킨 2',3'-디데옥시이노신 결정이라도, 수세에 의해 결정 표면에 부착된 인산근을 제거하면, 히포크산틴 증가량이 증가하는 것을 알 수 있다.
(실시예 5 내지 13 및 비교예 6 내지 10)
인산 이온 농도가 10g/ℓ인 수용액에, 2',3'-디데옥시이노신을 100g/ℓ로 되도록 용해시켰다. 이어서, 농축정석법에 의해 2',3'-디데옥시이노신의 결정을 단리하고, 이 결정을 수세하였다. 또한, 샘플마다 수세의 정도를 변경하여, 하기 표 4에 기재하는 바와 같은 2',3'-디데옥시이노신 결정 표면에 부착되어 있는 인산근 농도를 갖는 샘플을 수득하였다. 수득된 2',3'-디데옥시이노신 결정을 사용하여, 실시예 1과 동일하게 하여 보존 안정성을 조사하였다. 결과를 하기 표 4에 기재한다.
결정 표면의 인산근 농도 (ppm/DDI) 보관 후의 히포크산틴의 증가량 (% DDI)
비교예 6 0 2.47
비교예 7 0 2.24
비교예 8 0 2.20
비교예 9 6 2.21
비교예 10 8 1.91
실시예 5 26 1.38
실시예 6 29 1.03
실시예 7 41 1.19
실시예 8 45 0.90
실시예 9 52 0.70
실시예 10 76 0.97
실시예 11 118 0.90
실시예 12 138 1.26
실시예 13 173 1.04
상기 결과로부터, 결정 표면의 인산근 농도가 25ppm 미만인 비교예 6 내지 10에서는, 결정 표면의 인산근 농도가 25ppm 이상인 실시예 5 내지 13과 비교하여, 히포크산틴 증가량이 많은 것을 알 수 있다.

Claims (5)

  1. 퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정에 부착되어 있는 인산근(燐酸根: phosphate) 농도가 25ppm 이상이고, 보존 안정성이 우수한 퓨린 뉴클레오시드 화합물 결정의 제조방법으로서,
    (1) 인산 이온(PO4 3-) 및 퓨린 뉴클레오시드 화합물을 함유하는 수용액을 제조하고, (2) 상기 수용액으로부터 퓨린 뉴클레오시드 화합물을 정출(晶出)시키는
    것을 포함하는, 상기 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 또한, 정출시킨 퓨린 뉴클레오시드 화합물을 물 또는 인산 이온을 함유하는 수용액으로 세정하는 것을 포함하는 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 퓨린 뉴클레오시드 화합물이 2',3'-디데옥시퓨린 뉴클레오시드 화합물인, 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 2',3'-디데옥시퓨린 뉴클레오시드 화합물이 2',3'-디데옥시이노신인, 제조방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 퓨린 뉴클레오시드 화합물 표 면에 부착되어 있는 인산근 농도가 50ppm 이상인, 제조방법.
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