KR20090100465A - 표피 성장 인자 수용체 및 ｈｅｒ2-ｎｅｕ 유전자 발현 및 이들 수준과 생존율의 상관성을 측정하는 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 의학 분야, 특히 암 화학 요법에 유용한 예후 방법에 관한 것이다. 본 발명의 목적은 고정되었거나 또는 고정되어 파라핀에 포매된 조직에 있어서 HER2-neu 및/또는 EGFR 발현 수준을 평가하고, 환자의 종양 세포에서의 HER2-neu 및/또는 EGFR mRNA의 양을 조사함으로써 수용체 티로신 카나제 표적화된 화학 요법을 이용한 치료에 대한 환자 종양의 예상되는 감수성을 예후하며, 이를 상기 유전자에 대한 소정의 한계치 발현 수준과 비교하는 방법을 제공하는 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은 올리고뉴클레오티드 프라이머 쌍 EGFR 및 HER2-neu, 및 EGFR 및 HER2-neu mRNA의 각각의 수준을 확인하는데에 이들을 사용하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

화학 요법, HER2-neu, EGFR, 발현, 수준, 종양, 수용체, 티로신, 카나제

Description

표피 성장 인자 수용체 및 ＨＥＲ2-ＮＥＵ 유전자 발현 및 이들 수준과 생존율의 상관성을 측정하는 방법{METHOD OF DETERMINING EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR AND HER2-NEU GENE EXPRESSION AND CORRELATION OF LEVELS THEREOF WITH SURVIVAL RATES}

본 발명은 의약, 특히 암 화학요법에서 유용한 예후 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 그의 종양 세포 유전자 발현이 분석된 환자의 생존율의 평가에 관한 것이다. 또한, 수용체 티로신 키나제 표적화된 화학 요법에 대한 종양 세포의 감도는 사람의 EGFR 및 HER2-neu 유전자의 mRNA 발현을 조사하여 평가한다.

폐암은 서방 국가에서 남성과 여성 모두에서의 암 관련 사망의 주된 원인이 되고 있다. 미국에서는, 약 171,000 건의 새로운 사례의 폐암 발병이 진단되며, 160,000 명의 환자가 매년 폐암으로 인하여 사망하게 된다. 과거 20 여년간의 폐암에 대한 검출 및 치료에서의 발전에도 불구하고, 총 5년의 생존은 15%를 밑돌고 있다. 문헌 [Ginsberg, et al., In: DeVita, et al., Cancer : Principles in Practice of Oncology, Ed. 5, pp. 858-910. Philadelphia: Lipincott-Raven Publishers, 1997]. 비-소세포 폐암종 (NSCLC)을 앓고 있는 환자에서의 생존율을 보다 더 향상시키기 위하여서는 분자 변경에 기초한 이의 예후 분류가 중요하다. 이러한 분류는 보다 정확하고 유용한 예후 도구를 제공하게 되어 궁극적으로는 치료법 선택의 기회를 보다 효과적으로 제공하게 된다.

암은 정상 세포가 종양 형질전환되어 악성 세포가 되는 경우에 발생하게 된다. 형질전환된 (악성) 세포는 세포 표현형을 지정하여 세포 증식을 억제하는 정상의 생리적 조절에서 일탈하게 된다. 그리하여, 환자 신체에서 형질전환된 세포가 증식되어 종양을 형성하게 된다. 종양의 발견시, 임상 실험 목표는 치료를 받는 개체에서의 정상 세포에 야기되는 모든 해를 완화시키면서 악성 세포를 선택적으로 파괴시키는 것이다.

화학요법은 암 세포에 대하여 선택적으로 독성 (세포독성)인 약물을 사용하는 것을 기초로 한다. 핵산 합성, 단백질 합성 및 기타의 생대사 과정을 방해하는 약물을 비롯한 수종의 일반적인 유형의 화학요법 약물이 개발되어 왔었다. 이들은 일반적으로 항-대사 약물로 지칭되어 왔다. 기타 유형의 화학요법 약물은 세포 DNA에 손상을 가하게 된다. 이들 유형의 약물은 일반적으로 유전독성을 갖는 것으로 지칭된다. 또한, 일 유형의 화학요법제는, RTK가 과활성인 세포에서 수용체 티로신 키나제 (RTK)를 통한 분열촉진 시그날링을 특이적으로 억제한다. 문헌 [Drugs of the Future, 1992, 17,119]

그러나, 소정의 화학요법 약물 또는 약물의 조합에 대한 개개의 종양의 감수성은 치료 시험 기간 경과후에만 정확하게 평가될 수 있다. 성공을 거두지 못한 시험 기간에 투자된 시간은 공격적인 악성 종양의 임상적 관리에 있어서 상당한 위험 을 초래하게 된다. 그러므로, 특수 화학요법제에 의하여 표적화된 유전적 결정인자의 발현 상태를 평가하는 것이 중요하다. 예를 들면, 종양이 높은 수준의 DNA 수복 유전자를 발현시키는 경우, 종양은 낮은 투여량의 DNA 손상 유전독성제에 잘 반응하지 않게 될 것으로 생각된다. 그래서, 종양의 유전자 결정인자의 발현 상태는 임상의가 종양의 유전 레퍼토리에 특이적인 적절한 화학 요법을 개발하는 것을 돕게 된다.

수용체 티로신 키나제 (RTK)는 분열 촉진 시그날의 형질도입에서 중요하다. RTK는 표피 성장 인자 (EGF)와 같은 성장 인자에 대한 세포외 리간드 결합 도메인 및 시토졸 단백질상의 티로신 아미노산 잔기를 인산화시키는 키나제로서 작용하는 세포내 부분을 포함하여 세포 증식을 매개하는 커다란 막에 걸쳐 있는 단백질이다. 각종 유형의 수용체 티로신 키나제는, 상이한 수용체 티로신 키나제에 결합하는 성장 인자의 계열에 기초하는 것으로 알려져 있다. 문헌 [Wilks, Advances in Cancer Research, 1993,60,43-73].

Ⅰ 부류 키나제, 예컨대 수용체 티로신 키나제의 EGF-R과는 EGF, HER2-neu, erbB, Xmrk, DER 및 let23 수용체를 들 수 있다. 이들 수용체는 종종 유방암 (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58,458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21), 폐의 편평 세포암 (Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7,347), 방광 암 (Neal et al., Lancet, 1985,366), 식도암 (Mukaida et al, Cancer, 1991,68,142), 위장관암, 예컨대 결장, 직장 또는 위 암 (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149), 백혈병 (Konaka et al., Cell, 1984,37,1035) 및 난소암, 기관지암 또는 췌장암 (유럽 특허 명세서 제0,400,586호)와 같은 보통의 사람 암에서 흔히 존재한다. 추가의 사람 종양 조직을 수용체 티로신 키나제의 EGF과에 대하여 테스트하면 상기 수용체는 갑상선암 및 자궁암과 같은 기타의 암에서 널리 펴져 있는 것으로 예상된다.

특히, EGFR 티로신 키나제 활성은 정상 세포에서 거의 검출되지 않는 반면, 악성의 세포에서는 자주 검출될 수 있다. (Hunter, Cell, 1987,50, 823). EGFR은 다수의 사람의 암, 예컨대 뇌, 폐 편평 세포, 방광, 위, 유방, 두부와 목, 식도, 부인과 및 갑상선 종양에서 과발현되는 것으로 최근 보고되었다. (W J Gullick, Brit. Med. Bull., 1991, 47, 87). 또한, 수용체 티로신 키나제는 기타의 세포 증식성 질환, 예컨대 건선에서 중요하다. EGFR 질환은 정상적으로 EGFR을 발현하지 않는 세포 또는 원치 않는 세포 증식 및/또는 부적절한 EGFR 수준의 존재를 야기하게 되는 증가된 EGFR 활성화에 의한 EGFR의 발현을 특징으로 하는 것이다. EGFR은 형질전환 성장 인자-α(TGF-a) 뿐 아니라, 리간드 EGF에 의하여 활성화되는 것으로 알려졌다.

또한, HER2-neu 단백질은 Ⅰ 부류 수용체 티로신 키나제 (RTK)과의 일원이다. 문헌 [Yarden and Ullrich, Annu. Rev. Biochem. 57: 443, 1988; Ullrich and Schlessinger, Cell 61: 203, 1990]. HER2-neu 단백질은 구조적으로 EGFR과 상관성을 갖는다. 문헌 [Caraway, et al., Cell 78 : 5, 1994; Caraway, et al., J. Biol. Chem. 269: 14303, 1994]. 이러한 수용체는 공통의 분자 구조를 공유하며, 이의 세포질 영역내의 2 개의 시스테인 풍부 부위를 포함하며, 이의 세포질 영역내 의 효소 영역과 구조적으로 연관성을 갖는다.

HER2-neu 단백질의 리간드 의존성 활성화는 p165 (HER2-neu)에 직접 결합될 수 있으며 효소 활성을 자극할 수 있는 신경활성 인자 (NAF)에 의하여 매개되는 것으로 생각된다. 문헌 [Dougall et al., Oncogene 9: 2109, 1994; Samata et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 1711, 1994]. HER2-neu 단백질의 리간드 독립성 호모이량체화 및 그리하여 생성된 수용체 활성화는 HER2-neu 단백질의 과발현에 의하여 촉진된다. 활성화된 HER2-neu 복합체는 포스포키나제로서 작용하여 각종 세포질 단백질을 인산화시킨다. HER2-neu 질환은 HER2-neu 발현의 부적절한 활성 또는 과활성을 특징으로 하여 증가된 HER2-neu 발현은 암과 같이 원치 않는 세포 증식을 초래하게 된다.

수용체 티로신 키나제 EGFR 및 HER2-neu의 억제제는 포유동물 암 세포 성장의 선택적 억제제로서 사용된다. (Yaish et al. Science, 1988, 242,933). 예를 들면, EGF 수용체 티로신 키나제 억제제인 에르브스타틴은 무흉선 누드 마우스에 주사된 사람 유방 암종 세포를 발현시키는 EGFR의 성장을 감소시키나, EGFR을 발현시키지 않는 종양의 성장에는 아무런 영향을 미치지 않는다. (Toi et al., Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1990, 26, 722). 스티렌의 각종 유도체도 또한 티로신 키나제억제 특성을 갖고 (유럽 특허 출원 제0211363호, 제0304493호 및 제0322738호), 항종양제로서 사용될 수 있는 것으로 보고되었다. 이들 2 종의 스티렌 유도체는 누드 마우스에 주사한 사람 편평 세포 암종의 성장을 약화시킴으로써 그 유효성이 입증된 Ⅰ 부류 RTK 억제제이다. (Yoneda et al., Cancer Research, 1991, 51, 4430). 또한, 유럽 특허 출원 제0520722호 및 제0566226호에는 특정의 4-아닐리노퀴나졸린 유도체가 수용체 티로신 키나제의 억제제로 유용한 것으로 알려져 있다. 이들 화합물에 의하여 입증된 매우 밀접한 구조-활성 연관성에 의하면 결합 모드가 매우 명백하게 제안되어 있으며, 여기서 퀴나졸린 고리는 아데닌 포켓에 결합되며, 아닐리노 고리는 이웃한 유일의 친유성 포켓에서 결합된다. 3 종의 4-아닐리노퀴나졸린 유사체 (2 종의 가역적 억제제 및 1 종의 비가역적 억제제)는 항암 약물로서 임상적으로 평가되었다. [Denny, Farmaco 2001 Jan-Feb; 56 (1-2) : 51-6]. 최근, 미국 식약청에서는 HER2-neu 과발현 전이성 유방암의 치료에 대한 모노클로날 항체 트랜스타주마브(trastazumab)(Herceptin 등록상표)의 사용을 승인하였다. 문헌 [Scheurle, et al., Anticancer Res 20: 2091-2096, 2000].

종양에 대한 유효한 화학요법이 종종 제제의 조합을 요하기 때문에, 각각의 단일 약품에 대한 내성 또는 감도의 결정 인자의 식별 및 정량화가 각각의 조합 화학요법을 디자인하는데 있어서 중요한 수단이 되고 있다. 암 환자로부터의 악성 세포에서의 EGFR 및/또는 HER2-neu의 발현의 상대적 수준과 생존율과의 확실한 상관성을 얻고자 하는 연구가 있기는 하였으나, 성공을 거두지 못하였다.

EGFR 및 NSCLC에서의 예후 중요성은 현재까지 논란을 일으키고 있다. 결합 분석을 사용한 연구는 진행된 단계의 NSCLC 및 단축된 총 생존과 함께 증가된 EGFR 발현과 상관성을 갖는 반면, EGFR mRNA 또는 단백질 발현을 측정하기 위한 반-정량적 기법을 사용한 연구는 임상적 성과와 관련된 일관된 상관성을 입증하지는 못하였다. 문헌[Veale et al., Br. J. Caner 68 : 162-165, 1993 ; Fujino et al., Eur. Cancer 32: 2070-2074, 1996; Rusch, et al., Cancer Res 53 : 2379-2385, 1993; Pfeiffer, et al., Br J Cancer 74 : 86-91, 1996; Pastorino, et al., J Clin Oncol 15 : 2858-2865, 1997]. 면역조직화학적 기법을 사용한 NSCLC 종양에서의 EGFR 발현의 연구는 NSCLC 종양에서의 32∼47%의 EGFR 과발현에 대한 빈도를 제시하였다. 문헌 [Veale et al., Br. J. Caner 55: 513-516, 1987; Veale et al., Br. J. Caner 68: 162-165, 1993; Fujino et al., Eur, Cancer 32: 2070-2074, 1996; Rusch, et al., Cancer Res 53: 2379-2385, 1993; Pastorino et al., J. Clin. Onc. 15: 2858-2865, 1997, Tateishi, et al., Eur J Cancer 27 : 1372-75, 1991; Rachwal, et al., Br J Cancer 72: 56-64, 1995; Rusch, et al., Cancer Res 15 : 2379-85, 1993; Pfeffer, et al., Br J Cancer 78 : 96-9, 1998; Ohsaki, et al., Oncol Rep 7: 603-7, 2000]. 게다가, EGFR 발현에서의 상당한 차이는 AC 및 LC와 비교하여 SCC에서의 높은 EGFR 발현을 갖는 조직학적 서브타입에서 보고되고 있다. 문헌 [Fujino et al., Eur. Cancer 32: 2070-2074, 1996; Veale et al., Br. J. Caner 55: 513-516, 1987; Pastorino et al., J. Clin. Onc. 15: 2858-2865, 1997; Pfeiffer, et al., Br J Cancer 78 : 96-9, 1998; Ohsaki et al., Oncol. Rep. & : 603-7, 2000]. 그러나, 이들 연구는 폐암 환자 생존과 EGFR 과발현에서 일관된 상관성이 없는 것으로 보고되었다.

일부 비결정적 연구에서는 EGFR 과발현과 환자 생존의 감소율간의 목적하는 상관성이 관찰되었다. 문헌 [Veale et al., 1987 ; Ohsaki et al., 2000]. 그러나, Veale et al.은 19명의 NSCLC 환자만의 모집단을 분석하였다. Ohsaki et al.는 p53 과발현 (P=0.024)을 갖는 NSCLC 환자에서의 불량한 예후와 EGFR 단백질 발현의 상관성을 연구하였다.

EGFR과 관련하여, HER2-neu 및 NSCLC의 예후적 중요성은 현재까지 여전히 논란이 일고 있다. 편평 세포 암종, 선암종 및 대세포 암종을 비롯한 NSCLC에서 HER2-neu 단백질 과발현이 입증되었다. 문헌 [Veale et al., 1987; Schneider, et al., Cancer Res 49 : 4968-4971, 1989; Kern et al., Cancer Res. 50: 5184-5191,1990; Weiner, et al., Cancer Res 50: 421-425, 1990; Scheurle, et al., Anticancer Res. 20: 2091-2096, 2000]. 단백질 분석을 사용한 초기의 연구는 폐 선암종 (AC)에서의 HER2-neu 단백질 과발현과 불량한 총 생존율의 관계가 보고되었다. 문헌 [Kern, et al., Cancer Res 50 : 5184-5191,1990; Kem et al., J Clin Invest 93 : 516-20, 1994]. 그러나, 반대의 연구에서는 폐 선암종 (AC)에서의 HER2-neu 단백질 과발현과 불량한 총 생존율과 상관성이 없는 것으로 보고되었다. 문헌 [Pfeiffer et al., Br. J. Cancer 74: 86-91,1996].

또다른 중요한 문제점은 암의 예후자로서 HER2-neu 및 EGFR 공통-과발현간의 상호관계를 평가하는 것이다. 문헌 [Tateishi et al., Eur. J. Cancer 27: 1372-75,1991]에서는 분석된 AC의 13% 중에서 EGFR 및 HER2-neu 단백질 과발현을 측정하였으며, 이들 2 개의 유전자의 공통-과발현은 불량한 5 년의 생존과 상관성을 갖는다는 것을 발견하였다. 그러나, HER2-neu 과발현 단독의 경우, 폐의 편평 세포 암종 (SCC) 및 대세포 암종 (LCC)에서의 HER2-neu 및 EGFR 공통-발현 및 생존간의 관계가 보고되지 않았다.

EGFR 및 HER2-neu 발현 수준의 측정을 위한 일관성이 없는 방법은, 이들 유전자의 발현이 암 환자 생존율을 예후하는 데 어느 정도 사용될 수 있는지를 결정하는데 있어서의 문제의 근원이 되고 있다. 지금까지 NSCLC에서의 HER2-neu 및 EGFR 발현의 조사에 의하면, EGFR 및 HER2-neu 발현 모두에 대한 양성 등급의 NSCLC 종양의 빈도에서의 커다란 편차가 있다. 선암종 (AC)에서 염색된 양성 단백질 염색으로 규명된 HER2-neu의 과발현은 광 현미경 슬라이드상에서의 파라핀 포매된 조직 및 HER2-neu 항혈청을 사용하여 13-80% 대세포 암종 (LC)에서 0-20%, 편평 세포 암종 (SCC)에서 2-45%로 보고되었다. 문헌 [Pfeiffer et al., 1996 ; Kern et al., 1990; Kern et al., 1994; Tateishi et al., 1991; Shi, et al., Mol Carcing 5 : 213-8, 1992; Bongiorno, et al., J Thorac Cardiovasc Surg 107 : 590-5, 1994; Harpole, et al., Clin Cancer Res 1 : 659-64, 1995; Volm et al., Anticancer Res 12 : 11-20, 1992]. 게다가, 최근의 보고는 HER2-neu 발현 수준을 평가하기 위하여 디자인된 현행 프로토콜의 비특이성을 예시하고 있다. 침습성 유방암에서의 HER2-neu 발현의 측정을 위한 HercepTest (등록상표)는 매우 높은 의사 양성을 갖는 것으로 나타나 있다. 문헌 [Jacobs et al., J Clin Oncol 17 : 1983-1987,1999].

EGFR 및 HER2-neu의 발현 수준을 측정하기 위한 정확하고, 정밀하고 일관된 방법이 존재할 경우, 어떠한 발현 수준이 환자의 생존율과 상관성을 갖는지 그리고, 수용체 티로신 키나제 표적화된 화학 요법이 적절한지 아니면 그렇지 아니한지를 결정할 수 있다. 표준화된 방법을 사용하여 NSCLC에서의 EGFR 및/또는 HER2-neu 과발현의 일관된 입증은, 이러한 수용체를 과발현시키는 암을 치료하기 위하여 현재 그리고 미래의 수용체 티로신 키나제 표적화된 화학요법에 대한 임상 시험, 예컨대 화학요법제, 항체를 기초로 한 약물을 설정하는데 있어서 바람직하다.

EGFR 및/또는 HER2-neu 유전자 발현을 측정하는 현행 프로토콜은, 종양 예후에 대한 정확성이 불충분하다는 점 외에도, 분해되지 않은 mRNA를 함유하는 미사용 조직을 상당량 필요로 한다는 점에서 제2의 제약을 받는다. 대부분의 환자로부터 유래한 병리학적 샘플은 조직학적 분석과 그 후 기록 보관을 위해서 일반적으로 고정 및 파라핀 포매(FPE)시킨다. 따라서, 이러한 연구는 유전자 발현을 정확하게 측정할 수 있도록 보존성이 높은 RNA를 요하기 때문에 대부분의 생검 샘플은 유전자 발현 분석용으로 유용하지 않다. 현재 유전자 발현 수준은, 단백질 발현 수준을 모니터링하는 면역조직화학 염색을 사용하여 고정 및 포매된 샘플 중에서 정성적으로만 모니터링할 수 있다.

건강 관리 전문가가 제공하는 냉동 조직을 사용하는 것은 실질적으로 불편하다. 임의의 RNA계 정량 유전자 마커 분석을 실시할 계획이 있을 때 제1의 관심사는 조직과 이의 mRNA 분해를 피하기 위해서 신속하게 생검을 운반하는 것이다. 생검을 실시하는 건강 관리 전문가는 조직 샘플 수령 직후에 RNA 추출 프로토콜을 실시하도록 갖추어진 시설에 조직 샘플을 서둘러서 전달해야만 한다. 이러한 시설을 이용할 수 없다면, 임상자들은 샘플을 신속하게 냉동시켜 mRNA 분해를 막아야 한다. 진단 시설에서 조직과 RNA 분해가 일어나기 전에 유용한 RNA 추출 프로토콜을 실시하기 위해서, 조직 샘플이 진단 시설에 도달할 때까지 조직 샘플을 냉동된 상태로 두 어야만 하지만, 진단 시설이 멀리 떨어진 곳에 있을 수도 있다. 액체 질소와 드라이 아이스가 구비된 특수 운송수단을 이용하여 이송 과정에서 냉동된 조직을 온전하게 유지하는 데에는 막대한 비용이 소요된다.

일상적인 생검은 보통 기질과 종양 조직의 불균일 혼합물을 포함한다. 미사용 조직 또는 냉동된 조직과는 달리, FPE 생검 조직 샘플은 미세절단과 기질과 종양 조직으로의 분리가 용이하여, 미사용 조직이나 냉동 조직을 사용하는 것보다 유리하다. 그러나, 고정된 조직, 특히 고정 및 파라핀 포매된 조직으로부터 RNA를 분리하면 RNA가 많이 분해되어, 일반적으로 유전자 발현 연구에 이용할 수 없을 것으로 생각된다.

생물학적 샘플로부터 RNA를 정제하기 위한 다수의 기술이 있지만, FPE 샘플로부터 RNA를 분리하는 신뢰할 만한 방법은 없다. 예를 들어, Chomczynski(미국 특허 제5,346,994호)는 페놀과 구아니딘 이소티오시아네이트를 사용한 액상 분리에 기초를 둔 조직으로부터 RNA의 정제 방법을 개시하고 있다. 페놀과 구아니딘 이소시아네이트의 수용액 중에서 생물학적 샘플을 균질화한 다음, 균질물을 클로로포름과 혼합한다. 원심분리 후에, 균질물을 유기상, 중간상 및 수성상으로 분리한다. 단백질은 유기상에, DNA는 중간상에, 그리고 RNA는 수성상에 남아있게 된다. RNA는 수성상으로부터 침전시킬 수 있다. 불행하게도, 이 방법은 고정 및 파라핀-포매(FPE) 조직 샘플에는 적용할 수 없다.

RNA를 분리하는 또 다른 공지된 기법은, 예컨대 문헌[Sambrook J. et al., (1989) pp7.3-7.24 and Ausubel F.M. et al., (1994) pp 4.0.3-4.4.7]에 개시된 바 와 같이 통상 구아니딘염 또는 페놀 추출을 이용한다. 또한, 알려진 방법 중에서 파라핀 포매된 조직 샘플로부터 RNA를 분리하는 데 있어서 재현가능한 정량 결과를 제공하는 방법은 없다.

일부 수용체나 효소의 발현 수준이 특정 처리의 성공 가능성 또는 적절함을 결정하는 데 사용될 수 있기 때문에, 파라핀 포매된 조직으로부터 RNA를 분리하는 기술은 특히 종양 조직 중에서의 유전자 발현 연구에 필요하다.

본 명세서에서 본 발명자들은 고 수준의 종양내 EGFR mRNA 및 고 수준의 종양내 HER2-neu mRNA와 불량한 생존성 간에 상당한 관련이 있다는 것을 제안한다. 따라서, 본 발명의 목적은 수용체 티로신 키나제 표적화된 화학요법에 대하여 조기예후하기 위해서 종양 조직으로부터 EGFR 및/또는 HER2-neu mRNA를 정량하는 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 고정 및 파라핀 포매된(FPE) 조직 중에서 EGFR 및/또는 HER2-neu 수준을 평가하고, 환자 종양 세포 중의 EGFR 및/또는 HER2-neu mRNA의 양을 조사하고 소정의 한계치 발현 수준과 비교하여 수용체 티로신 키나제 표적화된 화학요법 치료에 대한 환자 종양의 가능한 감도를 예후하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 수용체 티로신 키나제 표적화된 화학요법에 대하여 조기예후하기 위해서 종양 조직으로부터 EGFR 및/또는 HER2-neu mRNA를 정량하는 방법을 개발코자 하는 것이다. 또한, 본 발명은 고정 및 파라핀 포매된(FPE) 조직 중에서 EGFR 및/또는 HER2-neu 수준을 평가하고, 환자 종양 세포 중의 EGFR 및/또는 HER2-neu mRNA의 양을 조사하고 소정의 한계치 발현 수준과 비교하여 수용체 티로신 키나제 표적화된 화학요법 치료에 대한 환자 종양의 가능한 감도를 예후하는 방법을 개발코자 하는 것이다.

발명의 개요

본 발명의 일 측면은 미사용, 냉동, 고정 또는 고정 및 파라핀 포매(FPE) 종양 세포로부터 얻은 EGFR mRNA의 발현 수준을 평가하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면은 미사용, 냉동, 고정 또는 고정 및 파라핀 포매(FPE) 종양 세포로부터 얻은 HER2-neu mRNA의 발현 수준을 평가하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면은 미사용, 냉동, 고정 또는 고정 및 파라핀 포매(FPE) 조직 샘플로부터 얻은 내부 대조군과 비교하여 EGFR mRNA 발현량을 정량하는 방법을 제공한다. 이 방법은 상기 샘플로부터 얻은 총 mRNA를 분리하고, 내부 조절 유전자의 mRNA의 양과 비교하여 EGFR mRNA의 양을 측정하는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면은 미사용, 냉동, 고정 또는 고정 및 파라핀 포매(FPE) 조직 샘플로부터 얻은 내부 대조군과 비교하여 HER2-neu mRNA 발현량을 정량하는 방법을 제공하는 것이다. 이 방법은 상기 샘플로부터 얻은 총 mRNA를 분리하고, 내부 조절 유전자의 mRNA의 양과 비교하여 HER2-neu mRNA의 양을 측정하는 것을 포함한다.

본 발명의 상기 측면의 구체예에서, EGFR-1753F(서열 번호 1) 또는 EGFR-1823R(서열 번호 2)의 서열과 이 서열에 대해 실질적으로 동일한 서열을 가지는 올리고뉴클레오티드 프라이머가 제공된다. 또한 본 발명은 엄중 조건 하에서 서열 번호 1 또는 서열 번호 2 또는 이의 상보성 서열에 하이브리드화하는 서열을 가지는 올리고뉴클레오티드 프라이머를 제공한다.

본 발명의 상기 측면의 또 다른 구체예에서, HER2-neu 2671F(서열 번호 4) 또는 HER2-neu 2699R(서열 번호 5)의 서열과 이 서열에 대해 실질적으로 동일한 서열을 가지는 올리고뉴클레오티드 프라이머가 제공된다. 또한 본 발명은 엄중 조건 하에서 서열 번호 4 또는 서열 번호 5 또는 이의 상보성 서열에 하이브리드화하는 서열을 가지는 올리고뉴클레오티드 프라이머를 제공한다.

본 발명의 또 다른 구체예에서는, 미사용, 냉동, 고정 또는 고정 및 파라핀 포매(FPE) 종양 샘플로부터 RNA를 분리하는 단계; 상기 샘플에 대응하는, 미사용, 냉동, 고정 또는 고정 및 파라핀 포매(FPE) 비-악성 조직 샘플로부터 RNA를 분리하는 단계; 양 샘플 중의 EGFR의 유전자 발현 수준을 측정하는 단계; 종양 샘플 중의 EGFR의 발현 수준을 대응하는 비-악성 조직 샘플 중의 EGFR 발현 수준으로 나누어 서 차등 발현 수준을 결정하는 단계; EGFR 유전자의 차등 발현 수준을 EGFR 유전자에 대한 소정의 한계치 수준과 비교하는 단계; 및 EGFR 유전자의 차등 발현 수준을 소정의 한계치 수준과 비교한 결과를 기초로 화학 요법을 결정하는 단계를 포함하는, 환자에 대한 수용체 티로신 키나제 표적화된 화학 요법을 결정하는 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 구체예에서는, 미사용, 냉동, 고정 또는 고정 및 파라핀 포매(FPE) 종양 샘플로부터 RNA를 분리하는 단계; 상기 샘플에 대응하는, 미사용, 냉동, 고정 또는 고정 및 파라핀 포매(FPE) 비-악성 조직 샘플로부터 RNA를 분리하는 단계; 양 샘플 중의 HER2-neu의 유전자 발현 수준을 측정하는 단계; 종양 샘플 중의 HER2-neu의 발현 수준을 대응하는 비-악성 조직 샘플 중의 HER2-neu 발현 수준으로 나누어서 차등 발현 수준을 결정하는 단계; HER2-neu 유전자의 차등 발현 수준을 HER2-neu 유전자에 대한 소정의 한계치 수준과 비교하는 단계; 및 HER2-neu 유전자의 차등 발현 수준을 소정의 한계치 수준과 비교한 결과를 기초로 화학 요법을 결정하는 단계를 포함하는, 환자에 대한 수용체 티로신 키나제 표적화된 화학 요법을 결정하는 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 구체예에서는, 미사용, 냉동, 고정 또는 고정 및 파라핀 포매(FPE) 종양 샘플로부터 RNA를 분리하는 단계; 상기 샘플에 대응하는, 미사용, 냉동, 고정 또는 고정 및 파라핀 포매(FPE) 비-악성 조직 샘플로부터 RNA를 분리하는 단계; 양 샘플 중의 HER2-neu 및 EGFR의 유전자 발현 수준을 측정하는 단계; 종양 샘플 중의 EGFR의 발현 수준을 대응하는 비-악성 조직 샘플 중의 EGFR 발현 수 준으로 나누어서 EGFR 차등 발현 수준을 결정하는 단계; 종양 샘플 중의 HER2-neu의 발현 수준을 대응하는 비-악성 조직 샘플 중의 HER2-neu 발현 수준으로 나누어서 HER2-neu 차등 발현 수준을 결정하는 단계; HER2-neu 및 EGFR 유전자의 차등 발현 수준을 HER2-neu 및 EGFR 유전자 각각에 대한 소정의 한계치 수준과 비교하는 단계; 및 HER2-neu 및 EGFR 유전자의 차등 발현 수준을 소정의 한계치 수준과 비교한 결과를 기초로 화학 요법을 결정하는 단계를 포함하는, 환자에 대한 수용체 티로신 키나제 표적화된 화학 요법을 결정하는 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 구체예에서는, 미사용, 냉동, 고정 또는 고정 및 파라핀 포매(FPE) 종양 샘플로부터 RNA를 분리하는 단계; 상기 샘플에 대응하는, 미사용, 냉동, 고정 또는 고정 및 파라핀 포매(FPE) 비-악성 조직 샘플로부터 RNA를 분리하는 단계; 양 샘플 중의 EGFR의 유전자 발현 수준을 측정하는 단계; 종양 샘플 중의 EGFR의 발현 수준을 대응하는 비-악성 조직 샘플 중의 EGFR 발현 수준으로 나누어서 차등 발현 수준을 결정하는 단계; EGFR 유전자의 차등 발현 수준을 EGFR 유전자에 대한 소정의 한계치 수준과 비교하는 단계; 및 EGFR 유전자의 차등 발현 수준을 소정의 한계치 수준과 비교한 결과를 기초로 환자의 생존성을 결정하는 단계를 포함하는, 환자의 생존성 결정 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 구체예에서는, 미사용, 냉동, 고정 또는 고정 및 파라핀 포매(FPE) 종양 샘플로부터 RNA를 분리하는 단계; 상기 샘플에 대응하는, 미사용, 냉동, 고정 또는 고정 및 파라핀 포매(FPE) 비-악성 조직 샘플로부터 RNA를 분리하는 단계; 양 샘플 중의 HER2-neu의 유전자 발현 수준을 측정하는 단계; 종양 샘플 중의 HER2-neu의 발현 수준을 대응하는 비-악성 조직 샘플 중의 HER2-neu 발현 수준으로 나누어서 차등 발현 수준을 결정하는 단계; HER2-neu 유전자의 차등 발현 수준을 HER2-neu 유전자에 대한 소정의 한계치 수준과 비교하는 단계; 및 HER2-neu 유전자의 차등 발현 수준을 소정의 한계치 수준과 비교한 결과를 기초로 환자의 생존성을 결정하는 단계를 포함하는, 환자의 생존성 결정 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 구체예에서는, 미사용, 냉동, 고정 또는 고정 및 파라핀 포매(FPE) 종양 샘플로부터 RNA를 분리하는 단계; 상기 샘플에 대응하는, 미사용, 냉동, 고정 또는 고정 및 파라핀 포매(FPE) 비-악성 조직 샘플로부터 RNA를 분리하는 단계; 양 샘플 중의 HER2-neu 및 EGFR의 유전자 발현 수준을 측정하는 단계; 종양 샘플 중의 EGFR의 발현 수준을 대응하는 비-악성 조직 샘플 중의 EGFR 발현 수준으로 나누어서 EGFR 차등 발현 수준을 결정하는 단계; 종양 샘플 중의 HER2-neu의 발현 수준을 대응하는 비-악성 조직 샘플 중의 HER2-neu 발현 수준으로 나누어서 HER2-neu 차등 발현 수준을 결정하는 단계; HER2-neu 및 EGFR 유전자의 차등 발현 수준을 HER2-neu 및 EGFR 유전자 각각에 대한 소정의 한계치 수준과 비교하는 단계; 및 EGFR 및 HER2-neu 유전자의 차등 발현 수준을 소정의 한계치 수준과 비교한 결과를 기초로 환자의 생존성을 결정하는 단계를 포함하는, 환자의 생존성 결정 방법이 제공된다.

또한 본 발명은 TaqMan(등록상표) 기법을 사용하여 분석된 조직 샘플 중의 내부 조절 유전자에 대한 EGFR 및 HER2-neu의 비보정 유전자 발현(UGE)을, TaqMan(등록상표) 기법으로 분석된 샘플로부터 얻은 내부 대조군에 대한 공지된 EGFR 및 HER2-neu 발현 수준에 대하여 정규화하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 효과는 수용체 티로신 키나제 표적화된 화학요법에 대하여 조기예후하기 위해서 종양 조직으로부터 EGFR 및/또는 HER2-neu mRNA를 정량하는 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명은 고정 및 파라핀 포매된(FPE) 조직 중에서 EGFR 및/또는 HER2-neu 수준을 평가하고, 환자 종양 세포 중의 EGFR 및/또는 HER2-neu mRNA의 양을 조사하고 소정의 한계치 발현 수준과 비교하여 수용체 티로신 키나제 표적화된 화학요법 치료에 대한 환자 종양의 가능한 감도를 예후하는 방법을 제공하는 것이다.

고농도의 HER2-neu 및/또는 EGFR mRNA를 발현하는 종양은 수용체 티로신 키나제를 표적으로 하는 화학요법에 민감할 것으로 생각된다. 역으로, 적은 양의 HER2-neu 및/또는 EGFR mRNA를 발현하는 종양은 수용체 티로신 키나제를 표적으로 하는 화학요법에 민감하지 않을 것이다. 환자의 차등적 HER2-neu 및/또는 EGFR mRNA 발현 상태는 그것을 미리 결정된 한계치 발현 정도와 비교하여 판단된다.

본 발명은 내부 대조군의 유전자 발현에 비교한, 신선한 조직, 동결된 조직, 고정된 조직 또는 고정되고 파라핀 포매된(FPE) 조직에서의 HER2-neu 및/또는 EGFR mRNA 발현의 양을 정량하는 방법을 제공한다. 본 발명자들은 신선한 조직, 동결된 조직, 고정된 조직 또는 고정되고 파라핀 포매된(FPE) 조직에서의 HER2-neu 및 EGFR 유전자 발현의 정확한 평가를 가능하게 하는 올리고뉴클레오티드 프라이머를 개발하였다. 올리고뉴클레오티드 프라이머인, EGFR-1753F(서열 번호 1), EGFR-1823R(서열 번호 2), 또는 이와 실질적으로 동일한 올리고뉴클레오티드 프라이머를 신선한 종양 샘플, 동결된 종양 샘플, 고정된 종양 샘플 또는 고정되고 파라핀 포매된(FPE) 종양 샘플에서 추출된 RNA와 함께 이용하는 것이 바람직하다. 본 발명은 또한 올리고뉴클레오티드 프라이머인 HER2-neu 2671F(서열 번호 4), HER2-neu 2699R(서열 번호 5) 또는 이와 실질적으로 동일한 올리고뉴클레오티드 프라이머를 제공하며, 이들은 신선한 종양 샘플, 동결된 종양 샘플, 고정된 종양 샘플 또는 고정되고 파라핀 포매된(FPE) 종양 샘플에서 추출된 RNA와 함께 이용하는 것이 바람직하다. HER2-neu 및/또는 EGFR 유전자 발현의 이러한 측정은 이어서 수용체 티로신 키나제를 표적으로 하는 화학 요법의 예후에 사용될 수도 있다.

본 발명의 이 구체예는 신선한 샘플, 동결된 샘플, 고정된 샘플, 또는 FPE 샘플로부터 RNA를 신뢰성있게 추출하고, 역전사효소 폴리머라제 연쇄 반응을 수행하기 위해 한쌍의 올리고뉴클레오티드 프라이머, 바람직하게는 올리고뉴클레오티드 프라이머쌍 EGFR-1753F(서열 번호 1)과 EGFR-1823R(서열 번호 2), 또는 이와 실질적으로 동일한 올리고뉴클레오티드를 이용하여 샘플내의 EGFR mRNA 양을 결정하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 구체예는 신선한 샘플, 동결된 샘플, 고정된 샘플, 또는 FPE 샘플로부터 RNA를 신뢰성있게 추출하고, 한 쌍의 올리고뉴클레오티드 프라이머, 바람직하게는 올리고뉴클레오티드 프라이머 HER2-neu 2671F(서열 번호 4)와 HER2-neu 2699R(서열 번호 5), 또는 이와 실질적으로 동일한 올리고뉴클레오티드 프라이머를 이용하여 샘플내의 HER2-neu mRNA 양을 결정하는 방법에 관한 것이다.

본원에서 사용된 핵산 문맥에서 "실질적으로 동일한"은 엄중한 조건하에서 표적에 하이브리드화함을 의미하며, 또한 핵산 단편, 또는 그 상보성 가닥을 비교시에, 적절한 뉴클레오티드 삽입과 결실을 가지고 적절히 배열할 때 뉴클레오티드의 적어도 약 60%, 일반적으로, 적어도 약 70%, 보다 일반적으로, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 그리고 보다 더 일반적으로 적어도 약 95-98%에서 동일함을 의미한다. 선택적 하이브리드화는 하이브리드화가 특이성이 전혀 없을 때보다 더 선택적일 때 존재한다. Kanehisa, Nucleic Acids Res.,12:203-213(1984)를 참고.

본 발명의 방법은 광범위한 유형의 종양에 적용될 수 있다. 이로 인해 개인의 "종양 발현 프로필"을 작성할 수 있으며, 이에 의해 개별 환자 샘플에서 HER2-neu 및/또는 EGFR의 발현 정도가 결정되고 다양한 화학치료에 대한 반응이 예후된다. 바람직하게는, 본 발명 방법은 고형 종양에 적용되며, 가장 바람직하게는 NSCLC 종양에 적용된다.

본원에서 정의된 "차등 발현 정도"는 대응하는 비-악성 조직 샘플에서의 EGFR 또는 HER2-neu 의 발현 정도에 대한 종양에서의 EGFR 또는 HER2-neu 의 발현 정도의 차이를 말한다. 차등 발현 정도는 종양 샘플로부터의 특정 유전자의 UGE를 대응하는 비-악성 조직 샘플로부터의 동일 유전자의 UGE로 나눔으로써 결정된다.

EGFR 발현과 관련하여 본원에서 정의된 "미리 결정된 한계치 수준"은 차등 EGFR 발현의 수준이며, 이 이상(즉, 고 수준)에서 종양은 수용체 티로신 키나제를 표적으로 하는 화학치료 요법에 민감하다. 높은 차등 EGFR 발현 수준은 보다 낮은 환자 생존율의 예후이다. 이 한계치 수준 이하의 발현 수준을 가진 종양은 수용체 티로신 키나제를 표적으로 하는 화학치료 요법에 의해 영향을 받지 않을 것이다. 낮은 차등 EGFR 발현 수준은 더 높은 환자 생존율의 예후이다. 차등 발현이 "미리 결정된 한계치 수준" 이상인지 이하인지 여부는 마푼 등(Mafune et al.)에 의해 사용된 방법에 의해 결정되며, 그들은 식도의 편평상피 세포 암종을 가진 환자로부터 얻은 대응하는 비-악성 조직에서의 개인별 차등 종양/정상(T/N) 발현 비율을 계산하였다. Mafune et al., Clin Cancer Res 5:4073-4078, 1999 참고.

이러한 분석 방법은 각 환자에 대해 정확한 발현값을 얻도록 하며, 이는 대응하는 비-악성 조직으로부터 얻은 개인의 기본 발현에 기초한다. 대응하는 비-악성 조직 샘플의 EGFR:β-액틴의 UGE로 나눈 종양 샘플의 EGFR:β-액틴의 UGE가 미리 결정된 한계치 값인 약 1.8 이상이면 EGFR의 차등 발현은 "높은" 것으로 생각되며 낮은 생존율을 나타낸다. 대응하는 비-악성 조직 샘플의 EGFR:β-액틴의 UGE로 나눈 종양 샘플의 EGFR:β-액틴의 UGE가 미리 결정된 한계치 값인 약 1.8 이하이면 EGFR의 차등 발현은 "낮은" 것으로 생각되며 높은 생존율을 나타낸다.

차등 HER2-neu 발현과 관련하여 본원에서 정의된 "미리 결정된 한계치 수준"은 HER2-neu 발현의 수준이며 이 이상(즉, 고 수준)에서 종양은 수용체 티로신 키나제를 표적으로 하는 화학치료 요법에 민감할 것이다. 높은 차등 HER2-neu 발현 수준은 보다 낮은 환자 생존율의 예후이다. 이 한계치 수준 이하의 발현 수준을 가진 종양은 수용체 티로신 키나제를 표적으로 하는 화학치료 요법에 의해 영향을 받지 않을 것이다. 낮은 차등 HER2-neu 발현 수준은 더 높은 환자 생존율의 예후이 다. 대응하는 비-악성 조직 샘플의 HER2-neu :β-액틴의 UGE로 나눈 종양 샘플의 HER2-neu :β-액틴의 UGE가 미리 결정된 한계치 값인 약 1.8 이상이면, HER2-neu의 차등 발현은 "높은" 것으로 생각되며 낮은 생존율을 나타낸다. 대응하는 비-악성 조직 샘플의 HER2-neu :β-액틴의 UGE로 나눈 종양 샘플의 HER2-neu:β-액틴의 UGE가 미리 결정된 한계치 값인 약 1.8 이하이면, HER2-neu의 차등 발현은 "낮은" 것으로 생각되며 높은 생존율을 나타낸다.

HER2-neu의 "한계치 수준"은 하기의 결과와 방법을 이용하여 결정하였다. HER2-neu와 β-액틴 PCR 생성물간의 비율로 나타낸, 보정된 HER2-neu mRNA 발현은 정상 폐에서 4.17 X 10^-3 (범위 0.28-23.86 X 10^-3)이고 종양 조직에서 4.35 X 10^-3 (범위: 0.21-68.11 X 10^-3)이었다(P=0.019 윌콕손 테스트). 밀러와 지그문트 (Miller et al., Biometrics 38: 1011-1016, 1982) 및 할펀(Biometrics 38:1017-1023, 1982)에 의한 최대 카이-스퀘어(chi-sqaure) 방법으로 1.8의 한계치 값을 결정하여 환자를 낮은 차등 HER2-neu 발현자와 높은 차등 HER2-neu 발현자로 나누었다. 이 기준에 의해, 29명(34.9%)의 환자가 높은 차등 HER2-neu 발현을 가졌으며 54명(65.1%)이 낮은 차등 HER2-neu 발현을 가졌다.

EGFR을 위한 "한계치 수준"을 하기 결과와 방법을 이용하여 결정하였다. 보정된 EGFR mRNA 발현 중앙치는 정상 폐에서 8.17 X 10^-3 (범위 0.31-46.26 X 10^-3)이고 종양 조직에서 7.22 X 10^-3 (범위: 0.27-97.49 X 10^-3)이었다(P=ns). 최대 카이- 스퀘어 방법(Miller(1982); Halpern(1982))으로 1.8의 한계치 값을 결정하여 환자를 낮은 차등 EGFR 발현자와 높은 차등 EGFR 발현자로 나누었다. 이 기준에 의해, 28명(33.7%)의 환자가 높은 차등 EGFR 발현을 가졌으며 55명(66.3%)이 낮은 차등 EGFR 발현 상태를 가졌다.

본 발명 방법을 수행함에 있어, 차등 EGFR 발현 수준 또는 차등 HER2-neu 발현 수준을 환자에서 분석하여 수용체 티로신 키나제를 표적으로 하는 화학치료 요법의 효능을 예후한다. 또한, 본 발명 방법에서, 차등 HER2-neu 발현 수준을 환자에서 분석하여 수용체 티로신 키나제를 표적으로 하는 화학치료 요법의 효능을 예후한다. 부가적으로, 본 발명 방법에서 차등 EGFR 발현 수준을 환자에서 분석하여 수용체 티로신 키나제를 표적으로 하는 화학치료 요법의 효능을 예후한다. 대안으로, 차등 EGFR 발현 수준 및 차등 HER2-neu 발현 수준 둘다를 환자에서 분석하여 수용체 티로신 키나제를 표적으로 하는 화학치료 요법의 효능을 예후한다.

본 명세서에서 정의한 바와 같은 "매치되는 비-악성 샘플"은 상이한 EGFR 및/또는 상이한 HER2-neu 발현에 대해 분석되는 종양 샘플과 동일한 개체에서 유래한 비-암종 조직의 샘플을 지칭한다. 매치되는 비-악성 샘플은 종양 샘플이 유래한 기관과 동일한 기관에서 유래한 것이 바람직하다. 상기 매치되는 비-악성 종양 샘플은 상기 종양 샘플이 유래한 기관 조직층과 동일한 기관 조직층에서 유래한 것이 가장 바람직하다. 또한, 종양 샘플 생검과 동시에 매치되는 비-악성 조직 샘플을 취하는 것이 바람직하다. 바람직한 실시 태양에 있어서, 하기 두 위치로부터 유래한 조직을 분석한다: 폐 종양 및 그 종양으로부터 가장 먼 거리에서 취한 비-악성 폐 조직 또는 결장 종양, 및 이러한 상황 하에서 가능한 한 가장 먼 거리에서 취한 비-악성 결장 조직.

본 발명의 상기 실시 태양의 방법을 수행하는 데 있어서, 종양 세포는 환자로부터 분리하는 것이 바람직하다. 고체 또는 림프 종양 또는 그 부분을 환자로부터 외과적으로 잘라내거나 통상의 생검법에 의해 얻는다. 동결된 종양 샘플 또는 신선한 종양 샘플에서 분리된 RNA는 당업계의 통상적인 임의의 방법에 의해 세포로부터 추출한다. 상기 통상적인 방법으로는, 예를 들어, 문헌[Sambrook, Fischer and Maniatis, Molecular Cloning, a laboratory manual, (2nd ed.), Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York, (1989)]에 기재되어 있는 방법이 있다. 상기 추출 과정 중에 상기 RNA가 분해되는 것을 피할 수 있도록 주의하는 것이 바람직하다.

그러나, 종종 생검 후 환자에게서 얻은 조직은 통상 포르말린(포름알데히드) 또는 글루테르알데히드에 의하여, 또는 예를 들어, 알콜 침지에 의하여 고정화한다. 고정화한 생물학적 샘플은 종종 탈수시키고, 파라핀 또는 당업자에게 공지된 기타 고체 지지체에 포매한다. 문헌[Plenat et al., Ann Pathol 2001 Jan;21(1):29-47]을 참조하라. 고정되고 포매된 조직뿐만 아니라 비-포매되고 고정된 조직도 본 발명의 방법에 사용할 수 있다. 고정된 조직의 포매용 고체 지지체는 예를 들어 유기 용매로 제거할 수 있어서 보존된 조직의 순차적 재수화(rehydration)를 가능하게 하는 것으로 계획한다.

RNA는, 그 전체가 본 명세서에 참고 인용된 특허 출원으로서 1999. 12. 20. 자로 출원된 것인 미국 특허 출원 제09/469,338호에 기술된 바와 같은 임의의 방법에 의해서 파라핀-포매된(FPE) 조직 세포로부터 추출한다. 본 명세서에서 사용한 바와 같은 FPE 조직은 저장 가능하거나 보관된(archival) 조직 샘플과 같이, 고체가 아닌 제거 가능한 지지체에 고정되고 포매된 조직을 의미한다. 먼저 탈파라핀화한 보관된 병리학적 샘플 또는 생검 샘플로부터 RNA를 분리할 수 있다. 전형적인 탈파라핀화 방법은 예컨대 파라핀화된 샘플을 크실렌과 같은 유기 용매로 세척하는 것을 포함한다. 탈파라핀화된 샘플은 저급 알콜의 수용액을 사용하여 재수화시킬 수 있다. 적당한 저급 알콜로는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올이 있다. 탈파라핀화된 샘플은, 예를 들어, 감소된 농도의 저급 알콜 용액을 사용하여 연속적으로 세척함으로써 재수화시킬 수 있다. 별법으로서, 상기 샘플을 동시에 탈파라핀화하고 재수화시킬 수 있다. 그 다음, 상기 샘플로부터 RNA를 추출한다.

RNA 추출에 있어서, 고정되거나 고정되고 탈파라핀화된 샘플은 기계적 방법, 음파 처리 또는 기타 균질화 수단을 사용하여 균질화시킬 수 있다. 재수화된 샘플은 구아니디늄 티오시아네이트(또는 구아니디늄 이소티오시아네이트로 판매)와 같은 카오트로픽제(chaotropic agent)를 포함하는 용액 중에서 균질화시킬 수 있다. 균질화된 샘플은, 구아니디늄 화합물과 같은 카오트로픽제 유효량을 함유하는 카오트로픽 용액 중에서 약 50 내지 약 100 ℃ 범위의 온도로 가열한다. 바람직한 카오트로픽제는 구아니디늄 티오시아네이트이다.

"유효 농도의 카오트로픽제"는 RNA가 카오트로픽제의 부재 하에 분리되는 것 의 약 10 배 이상의 양으로 파라핀-포매된 샘플로부터 정제되도록 선택한다. 카오트로픽제로는, 예를 들어, 구아니디늄 화합물, 우레아, 포름아미드, 포타슘 요오다이오드, 포타슘 티오시안테이트 및 유사 화합물이 있다. 본 발명의 방법에 사용하기에 바람직한 카오트로픽제는 구아니디늄 화합물, 예를 들어, 구아니디늄 이소티오시아네이트(또한 구아니디늄 티오시아네이트로 판매) 및 구아니디늄 하이드로클로라이드이다. 다수의 음이온 반대 이온이 유용하고, 당업자는 그러한 적당한 음이온을 이용하여 다수의 구아니디늄 염을 제조할 수 있다. 본 발명에 사용하는 구아니디늄 용액의 유효 농도는 일반적으로 약 1 내지 약 5 M 범위의 농도이고, 바람직한 값은 약 4 M이다. RNA가 이미 용액 중에 존재한다면, 구아니디늄 용액은 그 샘플에서 달성되는 최종 농도가 약 1 내지 약 5 M 범위가 되도록 하는 더 높은 농도일 수 있다. 또한, 상기 구아니디늄 용액은 트리스-Cl과 같은 적당한 생화학 완충액을 사용하여 그 pH를 바람직하게는 약 3 내지 약 6 으로, 더욱 바람직하게는 약 4 로 완충시키는 것이 바람직하다. 상기 카오트로픽 용액은 환원제, 예컨대, 디티오트레이톨(DTT) 및 β-머캅토에탄올(BME)을 함유할 수도 있다. 상기 카오트로픽 용액은 RNAse 저해제를 함유할 수도 있다.

그 다음, 예컨대, 페놀 클로로포름 추출, 이온 교환 크로마토그래피 또는 크기-배제 크로마토그래피에 의하여 상기 카오트로픽 용액으로부터 RNA를 회수한다. 그 다음, 추출, 전기 영동, 크로마토그래피, 침전 또는 기타 적당한 기술을 이용하여 RNA를 추가로 정제할 수 있다.

신선한 것, 동결된 것 또는 고정된 것으로부터 정제된 총 mRNA로부터의 HER2-neu 또는 EGFR mRNA의 정량 분석은, 예를 들어, 당업계에서 통상 사용하는 역전사효소 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR)을 이용하여 수행하는 것이 바람직하다. HER2-neu 또는 EGFR mRNA의 정량 분석을 위한 기타 방법으로는, 예를 들어, 다중 PCR에 유용한 분자 표지(beacon) 및 기타 라벨링된 프로브를 사용하는 방법 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명은 PCR을 사용하지 않는 시스템을 이용하여 HER2-neu 및/또는 EGFR mRNA을 정량하는 방법, 예를 들어, Invader(등록 상표) 어세이(Third Wave Technologies, Inc.)의 프로브와 유사한 형광 라벨링된 프로브를 사용하여 HER2-neu 및/또는 EGFR mRNA을 정량하는 방법도 포함한다. HER2-neu 및/또는 EGFR cDNA 및 내부 대조군 또는 하우스 킵핑 유전자(예, β-액틴)의 정량 분석은 형광계 실시간 검출 방법(ABI PRISM 7700 또는 7900 서열 검출 시스템[TaqMan(등록 상표)], Applied Biosystems, Foster City, CA) 또는 문헌[Heid et al., (Genome Res 1996;6;986-994) 및 Gibson et al.(Genome Res 1996;6;995-1001)]에 기재되어 있는 유사한 시스템을 이용하여 수행하는 것이 가장 바람직하다. ABI 7700 [TaqMan(등록 상표) 기구]의 산출 값은 Ct's 또는 "주기 한계치 값(cycle threshold)"로 표현된다. TaqMan(등록 상표) 시스템을 이용하는 경우에, 샘플 내에 더 많은 수의 표적 분자를 갖는 고 발현 유전자는 더 적은 표적 분자를 갖는 비교적 저 발현 유전자(고 Ct)에 비하여 더 적은 PCR 주기(저 Ct)를 가지고 신호를 산출한다.

본 명세서에서 사용하는 바와 같은 "하우스 킵핑(house keeping)" 유전자 또는 "내부 대조군"은 그 존재가 HER2-neu 및/또는 EGFR mRNA 수준의 평가를 가능하게 하는 임의의 구성형 또는 통괄형(globally) 발현 유전자이다. 상기 평가는 RNA 회복에 있어서의 변이에 대한 조절 및 유전자 전사의 전체 구성 수준의 측정을 포함한다. "하우스-킵핑" 유전자 또는 "내부 대조군"으로는, 사이클로필린 유전자, β-액틴 유전자, 트랜스페린 수용체 유전자, GAPDH 유전자 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 내부 조절 유전자는 문헌[Eads et al., Cancer Research 1999;59;2302-2306]에 기재되어 있는 바와 같은 β-액틴 유전자인 것이 가장 바람직하다.

RNA 회복에 있어서의 변이에 대한 조절은 "검정(calibrator) RNA"의 사용을 요한다. 상기 "검정 RNA"는 정확하게 미리 정량된 대조군 RNA의 임의의 입수 가능한 공급원을 의도하는 것이다. 인간 간 총 RNA(Stratagene, Cat #735017)를 사용하는 것이 바람직하다.

본 명세서에서 사용하는 바와 같은 "미보정 유전자 발현(Uncorrected Gene Expression(UGE)"은 TaqMan(등록 상표) 기구에 의해 생산되는 내부 조절 유전자에 대한 상대적 HER2-neu 및/또는 EGFR 발현의 수적 산출 값을 지칭한다. UGE를 측정하는데 사용하는 방정식은 실시예 3 및 4에 나타내며, 도 7 및 8에 샘플 계산치로 도시한다.

상기 수치 값들은 상이한 유전자 발현(즉, 매치되는 비-악성 샘플의 "UGE"로 나눈 특정 종양 샘플의 유전자 발현 또는 "UGE")이 "소정 한계치 값" 수준 이상인지 또는 이하인지 여부의 결정을 가능하게 한다. EGFR 및 HER2-neu에 대한 상기 소정 한계치 수준은 약 1.8이다.

본 발명의 추가의 양태는, 비-TaqMan(등록 상표) 기술에서 유도된 "공지된 상대적 유전자 발현" 값을 이용하여, TaqMan(등록 상표) 기구에서 얻은 미보정 유전자 발현(UGE) 값을 정규화하는 방법을 제공한다. 조직 샘플에서 얻은 TaqMan(등록 상표) 유도 HER2-neu 및/또는 EGFR UGE 값은 비-TaqMan(등록 상표) 유도 상대 HER2-neu 및/또는 EGFR:β-액틴 발현 값을 사용한 샘플로 정규화한다.

본 명세서에서 사용하는 바와 같은 "보정된 상대적 EGFR 발현"은 UGE를 EGFR 특이적 보정 인자(K _EGFR )와 곱하여, 내부 조절 유전자에 대한 상대적 EGFR 발현 수준의 공지된 범위와 비교될 수 있는 값을 산출하는, 정규화된 EGFR 발현을 지칭한다. 실시예 3 및 도 7은 이의 상세한 계산 법을 설명한다. EGFR에 특이적인 K _EGFR , 내부 대조군 β-액틴 및 검정 인간 간 총 RNA(Stratagene, Cat #735017)는 26.95 x 10^-3이다. 또한, 이들 수치 값은 특정 종양 샘플의 "보정된 상대적 발현"을 매치되는 비-악성 샘플의 "보정된 상대적 발현"(즉, 차등적 발현)으로 나눈 값이 "소정 한계치 값" 수준 이상인지 또는 이하인지 여부를 결정할 수 있게 한다. HER2-neu 또는 EGFR에 대한 소정 한계치 수준은 약 1.8이다. 종양 샘플 중의 EGFR 또는 HER2-neu 의 차등적 발현이 매치되는 비-악성 샘플 중의 그것보다 1.8 배 이상 많은지 여부를 결정함에 있어서, 실행자는 UGE 값 또는 보정된 상대적 발현 값을 사용할 수 있다는 것을 용이하게 인식할 것이다. 예를 들어, 실행자가 매치되는 비-악성 샘플의 보정된 상대적 발현 수준으로 종양의 보정된 상대적 발현 수준을 나누는 경우에, K-인자는 말소되고, 실행자는 실행자가 UGE 값을 사용한 것과 같이 동일한 비율로 남는다.

"공지된 상대적 유전자 발현" 값은 미리 분석된 조직 샘플로부터 유도되며, 구성형 발현 내부 조절 유전자(예, β-액틴, GAPDH 등)에 대한 표적 유전자의 RT-PCR 신호의 비에 기초한다. 바람직하게, 그러한 조직 샘플은 포르말린 고정되고 파라핀-포매된(FPE) 샘플이고, RNA는 실시예 1에 기술된 프로토콜에 따라 그것으로부터 추출한다. 내부 대조군에 대한 상대적 유전자 발현의 정량을 위하여, 당업계에 공지된 표준 정량적 RT-PCR 기술을 사용한다. 예비-TaqMan(등록 상표) 기술 PCR 반응을 고정된 횟수의 주기(즉, 30회) 동안 실행하고, 각 샘플에 대한 종말점 값을 기록한다. 그 다음, 상기 값들은 β-액틴 발현에 대한 EGFR 발현의 비로 기록한다.

β-액틴이 아닌 다른 내부 조절 유전자 및/또는 인간 간 총 RNA(Stratagene, Cat #735017)와 상이한 검정 RNA에 대한 K _EGFR 을 측정할 수 있다. 그렇게 하기 위하여, 실행자는 특정 내부 조절 유전자에 대한 상대적 EGFR 발현 수준이 이미 측정된(즉, "공지된 상대적 유전자 발현") 조직 샘플에 대해 검정 RNA 및 내부 조절 유전자 양자 모두를 교정해야만 한다. 바람직하게, 그러한 조직 샘플은 포르말린 고정되고 파라핀-포매된(FPE) 샘플이고, RNA는 실시예 1에 기술된 프로토콜에 따라 그것으로부터 추출한다. 그러한 측정은 당업계에 주지된 표준 예비-TaqMan(등록 상표), 정량적 RT-PCR 기술을 이용하여 수행할 수 있다. 그러한 측정에 있어서, 그러한 샘플은, 실시예 3에 기술된 바와 같은 새로운 내부 대조군 및/또는 검정 RNA에 특이적인 새로운 K _EGFR 을 측정하는데 유용한 EGFR의 "공지된 상대적 유전자 발 현" 수준을 갖는다.

본 명세서에서 사용하는 바와 같은 "보정된 상대적 HER2-neu 발현"은 UGE를 HER2-neu 특이적 보정 인자(K _HER2-neu )와 곱하여, 내부 조절 유전자에 대한 상대적 HER2-neu 발현 수준의 공지된 범위와 비교될 수 있는 값을 산출하는, 정규화된 HER2-neu 발현을 지칭한다. 실시예 4 및 도 8은 이의 상세한 계산 법을 설명한다. HER2-neu에 특이적인 K _HER2-neu , 내부 대조군 β-액틴 및 검정 인간 간 총 RNA(Stratagene, Cat #735017)는 13.3 x 10^-3이다.

β-액틴이 아닌 다른 내부 조절 유전자 및/또는 인간 간 총 RNA(Stratagene, Cat #735017)와 상이한 검정 RNA에 대한 K _HER2-neu 을 측정할 수 있다. 그렇게 하기 위하여, 실행자는 특정 내부 조절 유전자에 대한 상대적 HER2-neu 발현 수준이 이미 측정된(즉, "공지된 상대적 유전자 발현") 조직 샘플에 대해 검정 RNA 및 내부 조절 유전자 양자 모두를 교정해야만 한다. 바람직하게, 그러한 조직 샘플은 포르말린 고정되고 파라핀-포매된(FPE) 샘플이고, RNA는 본 명세서에 기술된 프로토콜에 따라 그것으로부터 추출한다. 그러한 측정은, 예를 들어, 당업계에 주지된 표준 예비-TaqMan(등록 상표), 정량적 RT-PCR 기술을 이용하여 수행할 수 있다. 그러한 측정에 있어서, 그러한 샘플은, 실시예 4에 기술된 바와 같은 새로운 내부 대조군 및/또는 검정 RNA에 특이적인 새로운 K _HER2-neu 을 측정하는데 유용한 HER2-neu의 "공지된 상대적 유전자 발현" 수준을 갖는다.

본 발명의 방법은 광범위한 조직 및 종양 유형에 적용할 수 있고, 그래서 환자의 임상적 치료의 평가에 사용할 수 있으며, 가슴, 머리 및 목, 폐, 식도, 직장 결장 등을 비롯한 암의 범위에 대한 진단 또는 예후 기구로서 사용할 수 있다. 바람직한 실시 태양에 있어서, 본 발명의 방법은 NSCLC 종양의 예후에 적용한다.

예비 화학 요법 치료의 종양 생검은 일반적으로 소량의 이종 조직만을 함유한 고정된 파라핀 포매(FPE ; Fixed Paraffin Embedded) 조직에 대해서만 가능하다. 이러한 FPE 샘플은 현미해부에 의해 쉽게 보정이 가능하므로 HER2-neu 및/또는 ERGF 유전자 발현은 비-악성 스트로마 조직으로 오염되지 않은 종양 조직 중에서 측정할 수 있다. 또한, 생체조직 샘플 중의 비-악성 스트로마 조직과 종양조직을 비교하는 것도 가능한 데, 이는 이 샘플이 종종 두 유형의 조직을 모두 가지고 있기 때문이다.

일반적으로, 서열번호 10에 나타난 바와 같이, EGFR 유전자의 영역과 측접하는 임의의 올리고뉴클레오티드 쌍을 사용하여 본 발명의 방법을 실시할 수 있다. 엄중한 조건하에서 본 발명에 사용가능한 EGFR 유전자 영역에 하이브리드화하는 프라이머는 20-1000 염기쌍 생성물, 바람직하게는 50-100 염기쌍 생성물, 가장 바람직하게는 100 미만의 염기쌍 생성물을 증폭한다.

본 발명은 특이적 올리고뉴클레오티드 프라이머 쌍 및 이것과 실질적으로 동일한 올리고뉴클레오티드 프라이머를 제공하는데, 이들은 특히, 신선 조직, 동결 조직, 고정 조직, 또는 FPE 조직을 사용하여 EGFR 발현의 정확한 평가를 가능케한다. 올리고뉴클레오티드 프라이머, EGFR-1753F(서열번호 1), 및 EGFR-1823R(서열번 호 2)(또한, 본원에서는 올리고뉴클레오티드 프라이머 쌍 EGFR로도 지칭함) 및 이것과 실질적으로 동일한 올리고뉴클레오티드 프라이머가 바람직하다. 올리고뉴클레오티드 프라이머 EGFR-1753F(서열번호 1) 및 EGFR-1823R(서열번호 2)는 예를 들면 실시예 1에 기재된 바와 같이 mRNA 분리에 사용되는 임의의 방법에 의해 신선 세포, 동결 세포, 고정 세포 또는 FPE 세포로부터 추출된 RNA를 사용하여 EGFR mRNA 수준을 측정하는데 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다.

또한, 서열번호 11에서 보는 바와 같이, HER2-neu 유전자 영역에 측접한 임의의 올리고뉴클레오티드 쌍을 사용하여 본 발명의 방법을 수행할 수 있다. 엄중한 조건하에서 본 발명에 사용되는 HER2-neu 유전자의 영역에 하이브리드화하는 프라이머는 약 20-1000 염기쌍 생성물, 바람직하게는 약 50-100 염기쌍 생성물, 가장 바람직하게는 약 100 미만의 염기쌍 생성물을 증폭한다.

본 발명은 특이적 올리고뉴클레오티드 프라이머 쌍과 이것과 실질적으로 동일한 올리고뉴클레오티드 프라이머를 제공하는데, 이들은 특히, 신선 조직, 동결 조직, 고정 조직 또는 FPE 조직에서 HER2-neu 발현의 정확한 평가를 가능케한다. 올리고뉴클레오티드 프라이머, HER2-neu 2671F(서열번호 4), HER2-neu 2699R(서열번호 5)(또한, 올리고뉴클레오티드 프라이머 쌍 HER2-neu로서 지칭함) 및 이것과 실질적으로 동일한 올리고뉴클레오티드 프라이머가 바람직하다. 올리고뉴클레오티드 프라이머 HER2-neu 2671F(서열번호 4) 및 HER2-neu 2699R(서열번호 5)는 예를 들면 본원에 기재된 바와 같이, mRNA 분리에 사용되는 임의의 방법에 의해 신선 세포, 동결 세포, 고정 세포 또는 FPE 세포로부터 추출된 RNA를 사용하여 HER2-neu mRNA 수준을 측정하는데 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다.

본 발명은 엄중한 조건(전술함)하에서, EGFR-1753F(서열번호 1), 이의 상보성 서열 또는 EGFR-1823R(서열번호 2), 또는 이의 상보성 서열 또는 HER2-neu 2671F의 올리고뉴클레오티드 프라이머(서열번호 4), 이의 상보성 서열 또는 HER2-neu 2699R(서열번호 5), 또는 이의 상보성 서열의 일부 또는 전부에 하이브리드화하는 실질적으로 동일한 올리고뉴클레오티드를 포함한다.

엄중한 하이브리드화 반응 조건에서, 상보성이 높은 서열, 즉, 본원에 정의된 실질적으로 유사한 핵산 서열만이 하이브리드화한다. 바람직하게는, 이러한 조건은 20개의 연속 뉴클레오티드중에서 4개 이상이 미스매치된 핵산, 더욱 바람직하게는 20 개의 연속 뉴클레오티드중에서 2개 이상이 미스매치된 핵산, 가장 바람직하게는 20개의 연속 뉴클레오티드중에서 1개 이상의 미스매치된 핵산의 하이브리드화 반응을 방지한다.

핵산의 하이브리드화 반응 부위는 일반적으로 길이가 약 10개 이상(예,15개)의 뉴클레오티드이다. 하이브리드화 핵산의 하이브리드화 부위는 올리고뉴클레오티드 프라이머 EGFR-1753F(서열번호 1), 이의 보체 또는 EGFR-1823R(서열번호 2), 또는 이의 보체 또는 올리고뉴클레오티드 프라이머 HER2-neu 2671F(서열번호 4), 이의 보체 또는 HER2-neu 2699R(서열번호 5), 또는 이의 보체의 일부 또는 전부 서열과 적어도 약 80%, 바람직하게는 적어도 약 95%, 또는 가장 바람직하게는 적어도 약 98% 동일한 것이 바람직하다.

엄중한 조건하에서 핵산 샘플에 올리고뉴클레오티드 프라이머를 하이브리드 화시키는 반응은 후술되는 바와 같이 정의된다. 핵산 이중 가닥 또는 하이브리드 안정성은 융점 온도(Tm)로서 표현되는데, 이는 프로브가 표적 DNA로부터 해리되는 온도이다. 이 융점 온도는 필요한 엄중한 조건을 정의하는데 사용된다. 서열이 프로브와 100% 동일하기 보다는 실질적으로 동일한 것으로 확인되는 경우, 특정 농도의 염(SSC 또는 SSPE)에 의해 균질한 하이브리드화 반응만이 일어나는 가장 낮은 온도를 설정하는 것이 유용하다. 이어서, 1%의 미스매칭이 Tm에서 섭씨 1도를 감소시키것을 조건으로 할때, 하이브리드화 반응에서 최종 세척 온도는 이에 대응하여 감소한다(예, 프로브와 95%를 초과하는 동질성을 갖는 서열을 목적으로 하는 경우, 최종 세척 온도는 5 ℃씩 감소한다). 실제로, Tm의 변화는 1%의 미스매칭마다 0.5 내지 1.5 ℃이다.

엄중한 조건은 5 x SSC/5x Denhart 용액/1.0% SDS중에서 섭씨 약 68℃에서 하이브리드화하는 단계, 실온에서 0.2 x SSC/0.1% SDS중에서 세척하는 단계를 포함한다. 적당히 엄중한 조건은 섭씨 약 42℃로 3 x SSC에서 세척하는 것을 포함한다. 염 농도 및 온도의 매개변수를 변형하면 프라이머 및 표적 핵산간의 최적 동일성 수준을 얻을 수 있다. 이러한 조건과 관련한 또 다른 지침은 당 분야에서 쉽게 얻을 수있는데, 예를 들면 Sambrook, Fischer & Maniatis, Molecular Cloning, a laboratory manual(2판), Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York(1989) 및 F.M. Ausubel등 편저, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons(1994)를 들 수 있다.

본원에 기재된 올리고뉴클레오티드 프라이머는 고정 조직 또는 FPE 조직뿐아 니라 동결 조직 또는 신선 조직에서 HER2-neu 및/또는 EGFR 유전자 발현의 정확한 평가를 가능케한다. 이것은 신선 조직 또는 동결 조직의 RNA 보다도 FPE 샘플에서 유래된 RNA가 더 단편화가 잘 된다는 사실에도 불구하고 그러하다. 그러므로, 종래에는 HER2-neu 및/또는 EGFR 유전자를 신선 조직 및 동결 조직에서 정확하고 일관성 있게 분석하는 방법이 없었고, 또한, 고정된 조직을 사용하여 HER2-neu 및/또는 EGFR 유전자 발현을 분석할 방법도 전혀 없었던 것에 비하여, 본 발명의 방법은 모든 조직에서 HER2-neu 및/또는 EGFR 유전자 발현 수준을 분석하는데 사용하기 적합하다.

HER2-neu의 과활성은 HER2-neu를 암호화하는 유전자의 증폭 과정 또는 세포 증식성 장애와 관련있는 HER2-neu 활성 수준을 생성하는 것과 연관되어 있다(즉, HER2-neu의 수준이 증가함에 따라, 세포 증식성 장애의 한가지 이상의 증상이 심각하게 증가한다).

본원 명세서에서 "수용체 티로신 키나제를 표적으로 하는" 화학 요법 또는 화학치료섭생법은 I 부류 수용체 티로신 키나제 기능을 특이적으로 방해하는 제제를 함유하는 화학치료법을 의미한다. 바람직하게는, 이러한 제제는 EGFR 및/또는 HER2-neu 수용체 티로신 키나제 시그날 활성을 억제한다. 이러한 제제는 4-아닐리노퀴나졸린(예, 6-아크릴아미도-4-아닐리노퀴나졸린, Bonvini등, Cancer Res. 2001 Feb 15;61(4):1671-7) 및 유도체, 에르브스타틴(Toi 등, Eur.J.Cancer Clin.Oncol., 1990, 26,722), 젤다나마이신, 비스 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 헤테로 아릴 화합물(PCT WO 92/20642), 비닐렌-아자인돌 유도체(PCT WO 94/14808) 및 1-시클로프로필-4-피리딜-퀴놀론(미국 특허 제5,330,992호)을 포함하는데, 이들은 일반적으로 티로신 키나제 억제제로서 개시되어 있다. 또한, 스티릴 화합물(미국 특허 제5,217,999호), 스티릴-치환 피리딜 화합물(예, 미국 특허 제5,302,606호), 특정 퀴나졸린 유도체(EP 출원 제0 566 266 Al호), 셀레오인돌 및 셀레나이드(PCT WO 94/03427), 트리시클릭 폴리히드록실릭 화합물(PCT WO 92/21660) 및 벤질포스폰산 화합물(PCT WO 91/15495)은 암치료에 사용되는 티로신 키나제 억제제로 사용되는 화합물로 기재되어 있다.

EGFR 및/또는 HER2-neu 수용체 티로신 키나제 시그날 활성을 표적으로 하는 기타 제제로는 표적화 기능을 통해서 세포 독성을 간접적으로 조정하는 성장 인자 수용체의 생물학적 기능을 억제하는 항체를 포함한다.

수용체와 복합체로 존재하는 항체는 혈청 보체를 활성화하고 및/또는 항체 의존성 세포의 세포독성을 조정한다. 수용체와 결합하는 항체는 또한 독소(면역 독소)와 접합가능하다. 수용체의 리간드 결합 부위와 입체적으로 근접하여 결합하므로써 수용체 기능을 크게 억제하는(수용체를 차단하는) 항체를 선택하고/선택하거나 리간드가 수용체에 결합하지 못하도록(차단하도록)하는 방식으로 성장 인자와 결합하는 항체를 선택하는 것이 유리하다. 이들 항체는 수용체 기능을 중화시키는 항체를 선택하기 위한 통상적인 실험관 분석을 사용하여 선택된다. 리간드를 모방하여 리간드 길항제로 작용하는 항체는 당업자에게 공지된 것처럼 적합한 분석에 의해 폐기한다. 특정 종양 세포의 경우(즉, 동일한 세포의 수용체에 결합하는 세포가 성장 인자를 분비하는 경우에), 항체는 오토크린 성장 사이클을 억제한다. 일부 리간드, 예를 들면 TGF-α는 세포막에 존재하는 것으로 밝혀졌기 때문에, 표적화 기능을 돕는 항체는 그 리간드 및/또는 수용체에 대해서 유도한다.

면역독소의 세포독성 부분은 세포독성 약물이거나 또는 세균 또는 식물 기원의 효소 활성 독소이거나, 또는 이러한 독소의 효소 활성 단편이다. 사용된 효소 활성 독소 및 이의 단편은 디프테리아, 디프테리아 독소의 비결합성 활성 단편, 세포외독소(슈도모나스 아우루기노사로 부터 유래함), 리신, 아브린, 모데신, 알파-사르신, 알레우리츠 포르디 단백질, 디안씬 단백질, 피토락카 아메리카나 단백질(PAPI, PAPII 및 PAP-S), 모모르디카 카란티아 억제제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스 억제제, 겔로닌, 미토겔린, 리스트릭토신, 페노마이신 및 에노마이신이다. 또 다른 구체예에서, 항체는 소분자의 항암 약물에 접합된다. 모노클로날 항체와 이러한 독성 부분으로 이루어진 접합체는 다양한 이기능성 단백질 커플링제를 사용하여 만들어진다. 이러한 시약의 예로는 SPDP, IT, 디메틸 아디프이미데이트 HCl과 같은 이미도에스테르의 이기능성 유도체, 디숙시닐이미딜 서베레이트와 같은 활성 에스테르, 글루타르알데히드와 같은 알데히드, 비스(p-아지도벤조일)헥산디아민과 같은 비스-아지도 화합물, 비스-(p-디아조늄벤조일)-에틸렌디아민과 같은 비스-디아조늄 유도체, 톨릴렌 2,6-디이소시아네이트와 같은 디이소시아네이트 및 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠과 같은 비스-활성 불소 화합물을 포함한다. 독소의 용균 부위는 항체의 Fab 단편에 결합될 수 있다.

암을 치료하기 위한 세포독성 방사성 약제는 방사활성 동위원소를 항체에 접합시켜 만들 수 있다. 본원에서 "세포독성 부분"이란 이러한 동위원소를 포함하는 것으로 이해된다.

다른 구체예에서, 리포좀을 세포독성 약물로 채운 후 그 리포좀을 성장 인자 수용체와 특이적으로 결합하는 항체로 코팅한다. 여기에는 많은 수용체 부위가 있기 때문에, 이 방법은 다량의 약물을 적당한 세포형으로 운반 가능케한다. 정확한 제형화, 투여 경로, 및 복용량은 환자 상태의 관점에서 개인 주치의가 선택할 수 있다(예, Fingl등, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1975, Ch. 1 p.1참조). 주치의는 독성으로 인해 또는 신체 기관의 기능부전으로 인한 투여 중단, 중지, 또는 조정을 어떻게 그리고 언제 해야 되는 지를 알 수 있을 것이다. 이와는 반대로, 주치의는 임상 반응(독성을 제외하고)이 적당하지 않다면 복용량을 더 높여서 치료하도록 조정할 수 있을 것이다. 대상이 되는 발암성 장애를 관리하는 데 있어서 투여량의 정도는 치료되는 상태의 심각성 및 투여 경로에 따라 변한다. 상태의 심각성은 예를 들면 부분적으로는 표준 예후 평가 방법에 의해 평가할 수 있다. 또한, 복용량 및 아마도 투여 빈도는 나이, 체중 및 개인 환자의 반응에 달라질 것이다.

특정 치료 상태에 따라, 이들 제제를 제형화하여 전신적으로 또는 국소적으로 투여할 수 있다. 제형화 기술 및 투여 방법은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa(1990)에 개시되어 있다. 적당한 투여 경로로는 경구, 직장, 경피, 질내, 경점막내 또는 장 투여; 근육내, 피하내, 골수내 주사 뿐 아니라, 수막공간내, 직접 심실내, 정맥내, 복강내, 비내 또는 안내 주사 등을 비롯한 비경구 전달 방법 등을 들 수 있다. 주사의 경우, 본 발 명의 제제는 수용액 중에서 제형화되는데, Hanks 용액, 링거 용액, 또는 생리적 염수 완충액와 같은 생리 친화성 완충액 중에서 제제화하는 것이 바람직하다. 이러한 경점막 투여의 경우, 투과되는 막에 적합한 투과제가 본 발명의 제제에 사용된다. 이러한 투과제는 당업계에 일반적으로 알려져 있다.

전술한 본 발명, 본 발명의 실시는 후술되는 실시예에 의해 좀 더 구체화된다. 숙련된 개업의라면 본 실시예에 사용된 재료 및 방법이 다양한 방식으로 변형될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 이러한 변형은 본 발명의 영역내에 속하는 것으로 간주된다.

(실시예)

실시예 1

FPE 조직으로부터 RNA의 분리

하기 일반적인 방법에 의해 파라핀 포매(paraffin-embedded) 조직으로부터 RNA를 추출하였다.

A. 절편(section)의 탈파라핀화 및 수화

(1) 1.5 mL 플라스틱 원심분리기 튜브 내에 약 10 μM의 절편 중 일부를 넣었다.

(2) 600 μL의 크실렌을 첨가하고, 실온에서 약 10분 동안 격렬하게 진탕하였다(대략 20 내지 25 ℃에서).

(3) 실온에서 약 7분 동안 벤치톱(benchtop) 원심분리기의 최대 속도로 샘플을 원심분리하였다(약 10-20,000 ×g).

(4) 대부분의 파라핀이 용해될 때까지 상기 단계 (2) 및 (3)을 반복하였다. 최초 샘플 부분에 포함되는 파라핀의 양에 따라 다르겠지만, 통상 2회 이상 반복할 필요가 있다.

(5) 저급 알콜, 바람직하게는 100% 에탄올(약 600 μL)을 사용하여 3분 동안 격렬히 진탕함으로써, 크실렌 용액을 제거하였다.

(6) 단계 (3)에서와 마찬가지로 약 7분 동안 튜브를 원심분리하였다. 상청액을 기울여 따라 버렸다. 펠렛은 백색이 되었다.

(7) 순차적으로 계열 희석된(successively more dilute) 에탄올 용액(즉, 먼저 약 95% 에탄올, 이어서 약 80% 에탄올, 마지막으로 약 70% 에탄올)을 사용하여 단계 (5) 및 (6)을 반복하였다.

(8) 단계 (3)에서와 마찬가지로 실온에서 약 7분 동안 원심분리하였다.

(9) 상청액을 버리고, 실온에서 약 5분 동안 펠렛을 건조시켰다.

B. 페놀-클로로포름을 사용한 RNA의 분리

(1) 0.5% 사르코신(sarcosine) 및 8 μL 디티오트레이톨(dithiothreitol)을 포함하는 400 μL 구아니딘 이소티오시아네이트 용액을 첨가하였다.

(2) 이어서, 저속(속도 1)에서 고속(속도 5)으로 속도를 점차적으로 증가시키면서, 조직 균질기(homogenizer)[미국 노스캐롤리나주 윌밍톤 소재 IKA-Works, Inc.의 Ultra-Turrax]를 사용하여 약 2분 내지 3분 동안 샘플을 균질화하였다.

(3) 이어서, 약 95 ℃에서 약 5-20분 동안 샘플을 가열하였다. 95 ℃로 가열하기 전에 미세 게이지 바늘(fine gauge needle)로 샘플 함유 튜브의 캡을 뚫는 것 이 바람직하다. 대안으로, 플라스틱 클램프 또는 실험실용 필름으로 캡을 고정시킬 수 있다.

(4) 이어서, pH 4.0에서 50 μL의 2 M 아세트산나트륨으로 샘플을 추출하고, 이소아밀 알콜 대 클로로포름이 1:49인 3.6 mL의 이소아밀 알콜-클로로포름 용액과 18 mL의 페놀을 혼합함으로써, 600 μL의 페놀/클로로포름/이소아밀 알콜(10:1.93:0.036)을 갓 제조하였다. 약 10초 동안 용액을 격렬하게 진탕한 후, 얼음 상에서 약 15분 동안 냉각시켰다.

(5) 약 7분 동안 최대 속도로 용액을 원심분리하였다. 상층부의 수상(水相)을 새로운 튜브로 옮겼다.

(6) -20 ℃에서 약 30분 동안 약 10 μL의 글리코겐과 400 μL의 이소프로판올을 사용하여 RNA를 침전시켰다.

(7) 벤치톱 원심분리기에서 최대 속도로 약 7분 동안 원심분리함으로써 RNA를 펠렛화하고; 상청액을 기울여 따라 버리고; 약 500 μL의 약 70% 내지 75% 에탄올로 펠렛을 세척하였다.

(8) 약 7분 동안 최대 속도로 샘플을 다시 원심분리하였다. 상청액을 기울여 따르고, 펠렛을 공기 건조시켰다. 이어서, 추가의 실험을 위해 적당한 완충액(예컨대, 50 pI, 5 mM 트리스 클로라이드, pH 8.0) 중에 펠렛을 용해시켰다.

실시예 2

mRNA 역전사 및 PCR

역전사: 제조업체의 지시에 따라 QuickPrep

Micro mRNA 정제 키트(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재 Amersham Pharmacia Biotech Inc.)를 사용하는 단일 단계의 구아니디늄 이소시아네이트 방법에 의해, 실시예 1에 예시되어 있는 바와 같은 현미해부(microdissection)되거나 현미해부되지 않은 포리말린이 고정된 파라핀 포매(FPE) 조직, 또는 생조직 또는 동결 조직으로부터 RNA를 분리하였다. 에탄올로 침전시키고 원심분리한 후, pH 8.0에서 50 ㎕의 5 mM 트리스/Cl 중에 RNA 펠렛을 용해시켰다. M-MLV 역전사효소는 상보적인 가닥을 생성시키는 데옥시뉴클레오티드의 존재 하에 단일 가닥 RNA 또는 DNA 주형에 하이브리드화되는 올리고뉴클레오티드 프라이머를 연장시킬 수 있다. 그 결과로 생성되는 RNA를 Life Technologie사의 M-MLV 역전사효소 및 랜덤 헥사머(random hexamer)로 역전사시켰다. 25.5 ㎕의 "역전사 혼합물(reverse transcription mix)"과 25 ㎕의 RNA 용액을 혼합함으로써, 역전사를 수행하였다(하기 참조). 26 ℃에서 8분 동안(RNA에 랜덤 헥사머를 결합시키기 위해), 42 ℃에서 45분 동안(M-MLV 역전사 효소 반응을 위해), 그리고 95 ℃에서 5분 동안(DNAse의 열 불활성화를 위해) 열순환기(thermocycler) 내에 반응물을 넣었다.

"역전사 혼합물"은 10 ㎕의 5X 완충액(250 mM 트리스-HCl, pH 8.3, 375 mM KCl, 15 mM MgCl₂), 0.5 ㎕의 랜덤 헥사머(550 ㎕의 10 mM 트리스-HCl에 용해된 50 O.D., pH 7.5), 5 ㎕의 10 mM dNTP들(dATP, dGTP, dCTP 및 dTTP), 5 ㎕의 0.1 M DTT, 1.25 ㎕의 BSA(10 mM 트리스-HCl 중의 3 ㎎/㎖, pH 7.5), 1.25 ㎕의 RNA Guard 24,800U/㎖(RNAse 저해제)(Porcine #27-0816, Amersham Pharmacia) 및 2.5 ㎕의 M-MLV 200U/㎕(Life Tech Cat #28025-02)로 구성된다.

반응 성분들의 최종 농도는 다음과 같다: 50 mM 트리스-HCl, pH 8.3, 75 mM KCl, 3 mM MgCl₂, 1.0 mM dNTP, 1.0 mM DTT, 0.00375 ㎎/㎖ BSA, 0.62 U/㎕ RNA Guard 및 10 U/㎕ M-MLV.

mRNA 발현의 PCR 정량화: Heid 등의 문헌[Genome Res. 6:986-994, 1996] 및 Gibson 등의 문헌[Genome Res. 6:995-1001, 1996]에 기재되어 있는 바와 같이, 형광에 기초한 실시간 검출 방법(ABIPRISM 7700 또는 7900 Sequence Detection System[TaqMan

], 미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재 Applied Biosystems)을 사용하여, EGFR cDNA 및 내부 대조군 또는 하우스 킵핑 유전자(예컨대, β-액틴) cDNA의 정량화를 행하였다. 간단히 말해서, 이 방법은 정(正) 및 역(逆) 프라이머 내에서 특이적으로 어닐링하는 이중 표지된 형광생성(fluorogenic) TaqMan

올리고뉴클레오티드 프로브[EGFR-1773(서열 번호 3, T_m = 70 ℃); HER2-neu 2657(서열 번호 6), β-액틴-611(서열 번호 7)]를 사용하는 것이다. 반응 혼합물을 함유하는 캡핑(capping)된 웰 내에서의 레이저 자극은 5' 리포터(reporter) 염료(6FAM)의 방사를 야기시키는 PCR 연장 기간 중에 프로브가 DNA 폴리머라제의 5' 내지 3' 뉴클레아제 활성화에 의해 절단될 때까지 3' 소광제 염료(quencher dye)(TAMRA)의 방사를 야기시켰다. 따라서, 증폭산물(amplicon)의 생성은 TaqMan

CCD(전하-커플링된 장치) 검출 카메라에 의해 검출되는 형광 신호의 방사를 야기시키고, PCR 반응의 순수 대수기 범위 내의 최저 한계치 사이클(threshold cycle)에서 생성되는 신호의 양은 중요 서열의 최초 복제 수를 반영하였다. 내부 조절 유전자의 최초 복제 수와 중요 서열의 최초 복제 수의 비교는 상대적인 유전자 발현 수준을 제공하였다. TaqMan

분석은 2개의 절대 측정치 간의 비율(중요 유전자/내부 조절 유전자)로서 발현되는 수준을 산출하였다.

PCR 반응 혼합물은 전술한 바와 같이 제조된 cDNA를 함유하는 역전사 반응물 0.5 ㎕, 각각 600 nM의 올리고뉴클레오티드 프라이머 EGFR-1753F(서열번호 1, T_m=59℃) 및 EGFR-1823R(서열 번호 2, T_m=58℃) 또는 올리고뉴클레오티드 프라이머 HER2-neu 2671F(서열 번호 4) 및 HER2-neu 2699R(서열 번호 5), 200 nM TaqMan

프로브(서열 번호 3 또는 서열 번호 6), 5 U Amplitag Gold Polymerase, 각각 200 μM의 dATP, dCTP, dGTP, 400 μM dTTP, 5.5 mM MgCl₂, 및 기준 안료를 함유하는 1 ×Tagman 완충액 A으로 구성되어, 최종 부피가 25 ㎕ 이하였다(모든 시약은 미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 어플라이드 바이오시스템즈로부터 구입함). 사이클링 조건은 95℃에서 10 분간, 이어서 95℃에서 15초간 45 사이클, 그리고 60℃에서 1분간으로 하였다. 내부 조절 유전자 β-액틴을 정량하기 위하여 사용된 올리고뉴클레오티드는 β-액틴-592F(서열 번호 8) 및 β-Actin-651R(서열 번호 9)이었다.

실시예 3

EGFR에 대한 비보정 유전자 발현(UGE)의 측정

2쌍의 병렬 반응을 수행하였다. "시험" 반응 및 "검정" 반응. 도 7. EGFR 증폭 반응 및 β-액틴 내부 대조군 증폭 반응은 시험 반응이다. 별개의 EGFR 및 β- 액틴 증폭 반응을 검정 RNA 주형에서 수행하고, 이를 검정 반응이라 칭하였다. TaqMan

기구는 4개의 상이한 사이클 한계치(Ct) 값, 즉 시험 반응으로부터 얻은 Ct _EGFR 및 Ct_β-액틴과 검정 반응으로부터 얻은 Ct _EGFR 및 Ct_β-액틴을 산출할 것이다. 2개의 반응에 대한 Ct 값의 차이는 하기 식에 따라 결정된다.

△Ct_시험 = Ct _EGFR - Ct_β-액틴 ("시험" 반응으로부터 얻음)

△Ct_검정 = Ct _EGFR - Ct_β-액틴 ("검정" 반응으로부터 얻음)

다음의 단계는 하기 식에 따라 숫자 2를 -△Ct제곱 하는 것을 포함한다.

2^-△Ct _시험 ("시험" 반응으로부터 얻음)

2^-△Ct _검정 ("검정" 반응으로부터 얻음)

이어서, TaqMan

기구로부터 얻은 EGFR에 대한 비보정 유전자 발현을 얻기 위하여, 하기 계산을 수행하였다.

EGFR에 대한 비보정 유전자 발현(UGE) = 2^-△Ct _시험 /2^-△Ct _검정

공지된 상대적인 EGFR 발현 수준에 의한 UGE의 정규화

정규화 계산은 EGFR 및 특별한 검정 RNA에 특이적인 보정 인자(K_EGFR)와 UGE의 곱을 수반한다. 또한, 보정 인자 K_EGFR는 임의의 내부 조절 유전자 및 임의의 정확하게 예비 정량된 검정 RNA에 대하여 결정될 수 있다. 바람직하게는, 내부 조절 유전자 β-액틴 및 정확하게 예비 정량된 검정 RNA인 휴먼 리버 토탈 RNA(Stratagene, Cat#735017)을 사용하였다. 주어진 이들 시약의 보정 인자 K_EGFR는 1.54이다.

유저 블레틴 #2에서 어플라이드 바이오시스템즈의 TaqMan

제조자에 의하여 개시된 △Ct 방법의 변형을 사용하여 전술한 바와 같이 정규화를 수행하였다. 이 과정을 수행하기 위하여, 6개의 상이한 FPE 시험 조직의 UGE를 전술한 TaqMan

방법론을 사용하여 EGFR 발현에 대하여 분석하였다. 내부 조절 유전자 β-액틴 및 검정 RNA인 휴먼 리버 토탈 RNA(Stratagene, Cat #735017)를 사용하였다.

각 샘플 AG221, AG222, AG252, 성인 폐, PC3, AdCol의 이미 공지된 상대적인 EGFR 발현 수준을 그것의 상응하는 TaqMan

유래 UGE로 나누어 비평균 보정 인자 K를 산출하였다.

K_비평균 = 공지된 값/UGE

이어서, 모든 K 값의 평균을 내어 검정 RNA 및 β-액틴으로부터 얻은 EGFR인 스트라타진 휴먼 리버 토탈 RNA(Stratagene, Cat#735017)에 특이적인 단일 K_EGFR 보정 인자를 측정하였다.

따라서, 예비-TaqMan

EGFR 발현 연구와 일치하는 스케일 상의 미지의 조직 샘플에서 보정된 상대적인 EGFR 발현을 측정하기 위하여, 단지 TaqMan

장치로부터 얻은 비보정 유전자 발현 데이터(UGE)와 동일한 내부 조절 유전자 및 검정 RNA를 사용하여 얻은 K _EGFR 특이적 보정 인자를 곱한다.

보정된 상대적인 EGFR 발현 = UGE ×K _EGFR

임의의 정확하게 예비 정량된 검정 RNA 또는 내부 조절 유전자를 사용하여 K _EGFR 을 측정한다. 정확하게 예비 정량된 RNA의 장래의 공급원은 전술한 방법에서 기재한 바와 같이 공지된 상대적인 EGFR 발현 수준을 가지고 샘플에 대하여 조정될 수 있거나, 전술한 휴먼 리버 토탈 RNA(Stratagene, Cat#735017)와 같은 기존에 조정된 검정 RNA에 대하여 조정될 수도 있다.

예를 들면, 다음의 K _EGFR 이 상이한 내부 조절 유전자 및/또는 상이한 검정 RNA에 대하여 결정된다면, 특별한 내부 조절 유전자에 대한 EGFR 발현수준이 이미 결정되었기 때문에 내부 조절 유전자 및 검정 RNA를 모두 조직 샘플에 대하여 조정해야만 한다. 상기 결정은 당 기술분야에 잘 알려져 있는 표준 예비-TaqMan

, 정량적인 RT-PCR 기법을 사용하여 수행될 수 있다. 이들 샘플에 대하여 공지된 발현 수준을 이들의 상응하는 UGE로 나누어 그 샘플에 대한 K를 결정할 것이다. 이어서, 공지된 샘플의 수에 따라 K 값의 평균을 내어 상이한 내부 조절 유전자 및/또는 검정 RNA에 특이적인 새로운 K _EGFR 을 결정한다.

실시예 4

HER2-neu에 대한 비보정 유전자 발현(UGE)의 측정

2쌍의 대립 유전자 반응을 수행한다. "시험" 반응 및 "검정" 반응. 도8. HER2-neu 증폭 반응 및 β-액틴 내부 대조군 증폭 반응이 시험 반응이다. 별개의 HER2-neu 및 β-액틴 증폭 반응을 검정자 RNA 주형상에서 수행하고 검정 반응으로 칭한다. TaqMan(등록상표) 장치는 4개의 상이한 사이클 한계치(Ct) 값을 산출할 것이다: 시험 반응으로부터 Ct_HER2-neu 및 Ct_β-액틴 및 검정 반응으로부터 Ct_HER2-neu 및 Ct_β-액틴. 2개 반응들에 대한 Ct 값의 차이는 다음의 방정식으로부터 결정된다.

△Ct_시험 = Ct_HER2-neu - Ct_β-액틴 ("시험"반응으로부터)

△Ct_검정자 = Ct_HER2-neu - Ct_β-액틴 ("검정"반응으로부터)

이어서, 2에 -△Ct제곱을 하는 단계는 다음의 방정식을 따른다.

2^-△Ct _시험 ("시험"반응으로부터)

2^-△Ct _검정자 ("검정"반응으로부터)

TaqMan(등록상표) 장치로부터의 HER2-neu 에 대한 비보정 유전자 발현을 얻기 위하여, 다음의 계산을 실시하였다:

HER2-neu 에 대한 비보정 유전자 발현(UGE) = 2^-△Ct _시험/2^-△Ct _검정자

공지된 상대적 HER2-neu 발현 수준으로 UGE의 정규화

정규화 계산은 UGE를 HER2-neu 에 특이적인 보정 인자(K_HER2-neu)로 UGE를 곱한 것 및 특정 검정자 RNA로 수행한다. 보정인자 K_HER2-neu는 임의의 내부 조절 유전자 및 임의의 정확하게 예비 정량된 검정자 RNA에 대해 계산되어질 수도 있다. 바람직하게는, 내부 조절 유전자 β-액틴 및 정확하게 예비 정량된 검정자 RNA, Human Liver Total RNA(Stratagene, Cat #735017)을 사용한다. β-액틴 및 정확하게 예비 정량된 검정자 RNA, Human Liver Total RNA(Stratagene, Cat #735017)을 사용하면, 보정 인자 K_HER2-neu는 12.6 x 10^-3이다.

정규화는 전술한 User Bulletin #2 에서, TaqMan(등록상표) 제조자의 Applied Biosystems에 의해 기재된 △Ct 법의 변형을 이용하여 수행한다. 이 방법을 수행하기 위하여, 6개의 상이한 FPE 시험 조직의 UGE를 전술한 TaqMan(등록상표) 방법학을 이용하여 HER2-neu 발현에 대해 분석하였다. 내부 조절 유전자 β-액틴 및 검정자 RNA, Human Liver Total RNA(Stratagene, Cat #735017)를 사용하였다.

각각의 샘플 AG221, AG222, AG252 Adult Lung, PC3, Adcol의 이미 알려진 상대적 HER2-neu 발현 수준을 비평균 보정 인자 K를 산출하기 위하여 UGE로부터 유래된 이의 상응하는 TaqMan(등록상표)로 나눈다.

K_비평균 = 알려진 값/UGE

다음으로, 모든 K값은 평균하여 HER2-neu,Human Liver Total RNA(Stratagene, Cat #735017) 검정자 및 β-액틴에 대해 특이적인 단일한 K_EGFR 보정 인자를 결정한다.

따라서, 미지의 조직 샘플내의 보정된 상대 HER2-neu 발현을 예비-TaqMan(등 록상표)HER2-neu 발현 연구와 일치하는 스케일로 측정하기 위하여, 단지 TaqMan(등록상표) 장치로부터 나온 비보정 유전자 발현 데이터(UGE)를 동일한 내부 조절 유전자 및 검정자 RNA를 사용하여 부여된 K_HER2-neu 특이적 보정 인자와 곱한다.

보정된 상대 HER2-neu발현 = UGE x K_HER2-neu

K_HER2-neu는 임의의 정확하게 예비 정량된 검정자 RNA 또는 내부 조절 유전자를 이용하여 결정할 수 있다. 정확하게 예비 정량된 RNA의 미래의 공급원을 전술한 방법에 개시된 바와 같이 공지된 상대 EGFR 발현 수준으로 샘플을 검정하거나 또는 이제는 전술한 Human Liver Total RNA(Stratagene, Cat #735017)와 같은 미리 검정된 검정자 RNA에 대하여 검정할 수 있다.

예를 들어, 다음 K_HER2-neu가 상이한 내부 조절 유전자 및/또는 상이한 검정자 RNA로 결정된다면, 특정 내부 조절 유전자와 비교한 HER2-neu 발현 수준이 이미 결정되었거나 또는 공지된 조직 샘플로 내부 조절 유전자 및 검정자 RNA 모두를 검정하여야 한다. 당업계에 알려져 있는 표준 예비 TaqMan(등록상표), 정량적 RT-PCR 기술을 사용하여 상기와 같은 결정을 할 수 있다. 이들 샘플에 대해 알려진 발현 수준은 그 샘플에 대한 K를 결정하기 위하여 상응하는 UGE 수준으로 나눌 것이다. 이후, K값은 알려진 샘플의 수에 따라 평균하여 상이한 내부 조절 유전자 및/또는 검정자 RNA에 대해 특이적인 새로운 K_HER2-neu를 결정한다.

실시예 5

환자 집단 및 조직 획득

환자. 평균 연령 63.5세(범위 34-82세)인 65명의 남자(78.3 %) 및 18명의 여자(21.7 %)로 구성된 NSCLC 환자 83명을 연구하였다. 39명의 환자(47 %)가 편평(squamous) 세포 암종을 가졌으며, 32명(38.6 %)이 선암을 가졌고, 12명(14.5 %)이 거대 세포 암종을 가졌다. 1차 종양은 조직병리학적으로 매우 분화됨(G1, 환자 1명 ), 중간 분화됨(G2, 환자 18명) 및 불량 분화됨(G3, 환자 64명)으로 등급화되었다. 종양 다단화는 International Union Against Cancer(UICC) TNM 분류에 따라 수행하였다. 41명(49.4 %)은 I 단계 종양, 16명(19.3 %)은 II단계 종양이고, 26명(31.3 %)은 IIIa 단계 종양을 가졌다. 모든 종양은 특성 조절로서, 1 이상의 폐엽절제술(lobectomy)에 의해 완전히 잘라냈다(R0 카테고리). 조직병리학적 IIIa 단계를 가진 환자는 수술 후 방사선 치료를 받았다. 중간 사후 점검은 85.9 월이었고(최소 63.3월, 회대 105.2월), 사후 점검을 하지 않은 환자는 없다.

조직 획득. 유전자 발현 분석을 위한 조직은 초기 세로칸 립프절 절제 전에 폐 절제 후에 즉시 얻었으며 액체 질소내에서 바로 냉동시켰다. 조직을 다음의 2개 위치로부터 분석하였다: 종양 및 종양에서 최대한 멀리 있는 곳으로부터 얻은 관련없는 폐 조직. 6 ㎛의 냉동된 절편을 종양 조직의 블록으로부터 얻고 제1 절편으로부터 시작하여 매 5번째 절편을 반복적으로 HE로 염색하여 조직병리학적으로 평가하였다. 절편은 예측된 75 %의 악성 세포의 영역으로부터 분석을 위해 집단화하였다. RNA를 실시예 2의 방법에 따라 조직 샘플로부터 분리하였다.

실시예 6

통계학적 분석

TaqMan(등록상표) 분석은 UGE로서 발현되는 값을 산출한다. 종양 조직의 UGE와 매치되는 비-악성 폐 조직의 UGE의 비율은 차등 유전자 발현을 측정하는 데에 사용되었다. 2개의 UGE 변수 사이의 조합을 사인된 랭크 시험 상에서 Wilcox를 이용하여 시험하였다. Chi-Square 시험을 분류별 임상병리학의 변수들 사이의 조합을 분석하기 위하여 사용하였다. 사망의 상대적 위험을 계산하기 위하여 위험 비율(hazards ratio)을 사용하였다. 이들 계산은 로그 랭크 시험 통계로 계산되어지는 이벤트의 관측된 수 및 예상된 수를 사용하는, Pike 추정을 기초로 하였다. Pike, J R Stat Soc Series A135:201-203;1972. 최상의 발현값이, 그룹화의 강도를 측정하기 위해 사용되는 통계로서 로그-랭크 시험을 이용하여 불량한 및 양호한 예후의 서브그룹(생존의 가능성 측면에서)으로 환자를 분리하는 것을 결정하기 위하여, Miller 및 Sigmund(Miller et al., Biometrics 38:1011-1016, 1982) 및 Halpern(Biometrics 38:1017-1023, 1982)의 최대 chi-squre 방법을 적용하였다. 최대 chi-squre 분석을 기초로 조합 강도의 측정으로 해석될 수 있는 P 값을 결정하기 위하여, 1000 부트-스트렙 유사(boot-strap-like) 모의시험을 수행하여 조합이 없는 가정하에 최대 chi-squre 통계의 분포를 추정하였다. Helpern, Biometrics 38:1017-1023,1982. 단변수 분석(anivariate analysis)에서 중요한 인자의 콕스 비례 위험 모델링(Cox's proportional hazards modeling)을 수행하여 어떤 인자가 생존에 중요한 영향을 가질 것인가를 확인하였다. 중요 레벨은 p < 0.05로 설정되었다.

HER2-neu mRAN 발현은 83 정상 폐 중 83(100 %) 및 83 종양 샘플 중 83(100 %)에서 정량적 실시간 RT-PCR로 검출할 수 있다. 보정된 HER2-neu mRNA 발현은 HER2-neu 및 β-액틴 PCR 생성물 사이의 비율로서 나타내는데, 이것은 정상 폐에서는 4.17 x 10^-3 (범위: 0.28-23.86 x 10^-3)이고, 종양 조직에서는 4.35 x 10^-3 (범위: 0.21-68.11 x 10^-3)이었다(P = 0.019 Wilcoxon 시험). Miller 및 Sigmund(Miller et al., Biometrics 38:1011-1016, 1982) 및 Halpern(Biometrics 38:1017-1023, 1982)의 최대 chi-squre 방법은 한계치 값을 1.8로 결정하여 환자를 낮은 및 높은 차등 HER2-neu 발현자(differential HER2-neu expressor)로서 분리하였다. 이러한 기준에 의해, 29명(34.9 %)의 환자가 높은 차등 HER2-neu 발현을 나타냈고, 54명(65.1 %)의 환자가 낮은 차등 HER2-neu 발현을 나타냈다. 도4는 임상병리학적인 데이타와 차등 HER2-neu 유전자 발현 상태 사이의 조합을 나타낸다. 통계학적으로 감지할 수 있는 현저한 차이는 없었다. 도1은 예상된 생존 가능성 대 차등 HER2-neu mRNA 발현 데이터의 Kaplan Meier 플롯을 나타낸다. 생존 중간값은 높은 차등 HER2-neu 발현 그룹에서 31.1월(95 % C.I.:21.96-40.24)인데 비해, 낮은 차등 HER2-neu 발현 그룹에서는 이에 미치지 못했다. 한계치 값 1.8이 데이터의 검증 후에 선택되었기 때문에, P값을 결정하기 위하여, 부트 스트렙 유사 모의시험을 이용하여 최대 chi-square 통계의 분포를 추정하였다. 결과적으로 조정된 P값은 0.04(로그 랭크 테스트)였다.

진단 인자로서의 HER2-neu의 정확도는 콕스 비례 위험 모델 분석에 의해 이 후 결정되었다. 잠재적 예후 인자의 단변수 분석에서, 높은 차등 HER2-neu 발현 뿐 아니라 증진된 pT(종양 단계) 분류, pN(림프절 단계) 분류, 및 종양 단계가 현저하게 좋지 않은 예후 인자였다(도5), 예후 인자의 다변수 분석(도6)에서, 높은 차등 HER2-neu 발현이 현저하고 독립적인 좋지 않은 예후 인자였을 뿐 아니라, 증진된 pN 분류 및 종양 단계도 마찬가지였다.

EGFR mRNA 발현은 83 정상 폐 중 83(100 %) 및 83 종양 샘플 중 83(100 %)에서 정량적 실시간 RT-PCR에 의헤 검출할 수 있다. 보정된 EGFRmRNA 발현의 중간값은 정상 폐에서 8.17 x 10^-3 (범위: 0.31-46.25 x 10^-3)이고, 종양 조직에서는 7.22 x 10^-3 (범위: 0.27-97.49 x 10^-3)이었다(P = 특정안됨). 최대 chi-squre 방법(Miller(1982) 및 Halpern(1982))은 한계치 값을 1.8로 결정하여 환자를 낮은 및 높은 차등 EGFR 발현자(differential EGFR expressor)로서 분리하였다. 이러한 기준에 의해, 28명(33.7 %)의 환자가 높은 차등 EGFR 발현을 나타냈고, 55명(66.3 %)의 환자가 낮은 차등 EGFR 발현을 나타냈다. 임상병리학적인 변수와 검출 가능한 차등 EGFR mRNA 발현 사이에 통계학적 중요성은 없었다(도4). 내부 전체 생존자에 대한 경향성은 높은 차등 EGFR 발현 그룹에 대해 관찰가능하지만, 통계적인 중요성에 도달하지는 않았다(도2). 이들 생존 중간값은 높은 차등 EGFR 발현 그룹에서 32.37월(95 % C.I.:8.43-56.31)인데 비해, 낮은 차등 EGFR 발현 그룹에서는 이에 미치지 못했다.

차등 HER2-neu 및 EGFR의 높은 발현 수준(1.8 초과)은 83명 중 14명(16.9 %) 의 환자에서 발견되었다. 83 중 40명(48.2 %)의 환자가 HER2-neu 및 EGFR에 대해 낮은 차등 발현 상태(1.8 미만)을 나타내는 반면, 83 중 15명(16.9 %)는 EGFR에 대해서만 높은 차등 발현을 나타냈으며, 83 중 15명(18.1 %)의 환자가 HER2-neu에 대해 높은 차등 발현을 나타냈다. 생존 중간값은 높은 차등 EGFR 발현 그룹에서 45.47월이고, 높은 차등 HER2-neu 발현 그룹에서 31.10월(95 % C.I.:14.77-47.43)이고, 높은 차등 HER2-neu 및 EGFR 발현 그룹에서 22.03월(95 % C.I.:2.30; 41.76; P = 0.003; 로그 랭크 테스트; 도3 및 도5)인데 비해, 낮은 차등 HER2-neu 및 EGFR 발현을 나타내는 그룹에서는 이에 미치지 못했다. 단변수 분석은 높은 차등 HER2-neu 및 EGFR 공발현(coexpression)을 현저하게 좋지 않은 예후 인자로서 나타냈다(도5). 예후 인자의 다변수 분석(도6)에서는, 높은 차등 HER2-neu 및 높은 차등 EGFR 공발현이 증진된 pN 분류 및 종양 단계에서와 마찬가지로, 현저하고 독립적인 좋지 않은 예후 인자였다.

실시예 7

수용자 티로신 키나제 표적화된 화학 요법에 대한 종양 반응

5개 결장 암 환자의 종양을 면역조직화학에 의한 EGFR 발현과 같이, 초기에 동정하였다. 환자를 Imclone IMC-C225, 400 mg/m² 부하 투여량으로 처리하고, 이어서, 매주 250 mg/m²를 투여하면서, 더하여 환자가 이미 진전시킨 동일한 스케쥴 및 투여량으로 처리하였다. 이전 CPT-11 투여량의 약화가 유지되었다.

실시예 1-4에서 기재한 방법학을 이용하여, 환자 1은 보정된 EGFR 발현 수준 2.08 x 10^-3 을 갖는 것으로 결정되었고, CPT-11(7-에틸-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르복시캄프토테신)/C225(항암 치료에 효과적인 항-EGFR 모노클로날 항체; Mendelsohn, Endocr Relat Cancer 2001 Marl8(1):3-9)를 포함하는 수용자 티로신 키나제 표적화된 화학요법에 완전한 반응(CR)을 가졌다. 환자 2는 보정된 EGFR 발현 수준 8.04 x 10^-3 을 가졌고, 수용자 티로신 키나제 표적화된 화학요법에 부분적 반응(PR)을 가졌다. 환자 3은 보정된 EGFR 발현 수준 1.47 x 10^-3 을 가졌고, 또한 수용자 티로신 키나제 표적화된 화학요법에 부분적 반응(PR)을 가졌다. 환자 4는 보정된 EGFR 발현 수준 0.16 x 10^-3 을 가졌고, 수용자 티로신 키나제 표적화된 화학요법에 반응하지 않는 안정한 질병(SD) 가졌다. 환자 5는 보정된 EGFR 발현 수준이 없었고(0.00 x 10^-3), 수용자 티로신 키나제 표적화된 화학요법에 반응하지 않는 진행 질병(PR)을 가졌다. 도9 참조.

도 1. 치료를 위해 절제된 비(非)-소세포 폐암 환자의 추정 생존 확률 대 HER2-neu mRNA 발현 상태. 높은 HER2-neu 발현 그룹(P=0.004)에서의 31.1 개월(95% C.I:21.96-40.24)에 비하여 낮은 HER2-neu 발현 그룹에서는 생존 중앙치에 도달되지 않았다.

도 2. 치료를 위해 절제된 비-소세포 폐암 환자의 추정 생존 확률 대 EGFR mRNA 발현 상태. 높은 EGFR 발현 그룹의 경우 다소 떨어지는 전체 생존율의 경향이 관찰되었으나, 통계적으로 유의하지는 않았다. 높은 EGFR 발현 그룹(P=0.176)에서의 32.37 개월(95% C.I:8.43-56.31)에 비하여 낮은 EGFR 발현 그룹에서는 생존 중앙치에 도달되지 않았다.

도 3. 치료를 위해 절제된 비-소세포 폐암 환자의 추정 생존 확률 대 NSCLC에서의 EGFR과 HER2-neu 동시 발현의 결합 패턴. 생존 중앙치에 도달하지 않았으며, 높은 EGFR 발현 그룹에서의 45.47 개월, 높은 HER2-neu 발현 그룹에서의 31.10 개월(95% C.I.:14.77-47.43) 및 높은 HER2-neu 및 EGFR 발현 그룹에서의 22.03 개월(95% C.I.:2.30-41.76, P=0.003)에 비하여 낮은 HER2-neu와 EGFR 발현을 나타냈다.

도 4. 환자와 종양에서의 높은 EGFR 및 HER2-neu 발현 및 낮은 EGFR 및 HER2-neu 발현을 보여주는 표

도 5. 임상 매개변수 및 분자 매개변수에 기초한 환자의 생존율을 보여주는 표

도 6. 이중 마커는 EGFR과 HER2-neu 발현 둘다를 의미한다.

도 7. 내부 조절 유전자에 대한 EGFR 발현을 어떻게 계산하는지를 보여주는 챠트. 이 챠트는 두 개의 시험 샘플(미지 1 및 2)에서 얻어진 데이터를 함유하며, 비보정 유전자 발현 데이터(UGE)를 어떻게 결정하는지를 보여준다. 이 챠트는 또한 예비-TaqMan(등록 상표) 기법에 의해 결정된 공지의 상대적인 EGFR 값으로 TaqMan(등록 상표) 장치에 의해 생성된 UGE를 어떻게 정상화하는지를 보여준다. 이것은 UGE를 보정 인자 K_EGFR와 곱함으로써 이루어진다. 이 도면에서 내부 조절 유전자는 β-액틴이고 측정(calibrator) RNA는 인간 간 총 RNA(Stratagene, Cat#735017)이다.

도 8은 내부 조절 유전자에 대한 HER2-neu 발현을 어떻게 계산하는지를 보여주는 챠트이다. 이 챠트는 두 개의 시험 샘플(미지 1 및 2)에서 얻어진 데이터를 포함하며, 비보정 유전자 발현 데이터(UGE)를 어떻게 결정하는지를 보여준다. 이 챠트는 또한 이전에 공지된 HER2-neu 값으로 TaqMan(등록 상표) 장치에 의해 생성된 UGE를 어떻게 정상화하는지를 보여준다. 이것은 UGE를 보정 인자 K_HER2-neu와 곱함으로써 이루어진다. 이 도면에서 내부 조절 유전자는 β-액틴이고 측정 RNA는 인간 간 총 RNA(Stratagene, Cat#735017)이다.

도 9는 5명의 다른 결장암 환자의 종양의 보정된 EGFR 발현 값을 보여주는 그래프이다. 환자들은 CPT-11/C225 수용체 티로신 키나제를 표적으로 하는 치료 요법을 받고 있었다. 환자 1은 2.08 X 10^-3의 보정된 EGFR 발현 수준을 갖는 것으로 측정되었으며, 완전한 반응(CR)을 보여주었다. 환자 2는 8.04 X 10^-3의 보정된 EGFR 발현 수준을 가졌으며, 부분 반응(PR)을 보여주었다. 환자 3은 1.47 X 10^-3의 보정된 EGFR 발현 수준을 가졌으며, 역시 부분 반응(PR)을 보여주었다. 환자 4는 0.16 X 10^-3의 보정된 EGFR 발현 수준을 가졌으며, 무반응을 보이는 안정한 질병(SD)을 가졌다. 환자 5는 EGFR 발현이 없었으며(0.0 X 10^-3), 진행성 질병(PR)을 가졌다.

<110> DANENBERG, KATHLEEN <120> METHOD OF DETERMINING EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR AND HER2-NEU GENE EXPRESSION AND CORRELATION OF LEVELS THEREOF WITH SURVIVAL <130> 11220/144 <140> <141> <150> 09/877,177 <151> 2001-06-11 <160> 11 <170> PatentIn 2.1 <210> 1 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Oligonucleotide Primer <400> 1 tgcgtctctt gccggaat 18 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Oligonucleotide Primer <400> 2 ggctcaccct ccagaagctt 20 <210> 3 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Oligonucleotide Primer <400> 3 acgcattccc tgcctcggct g 21 <210> 4 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Oligonucleotide Primer <400> 4 ctgaactggt gtatgcagat tgc 23 <210> 5 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Oligonucleotide Primer <400> 5 ttccgagcgg ccaagtc 17 <210> 6 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Oligonucleotide Primer <400> 6 tgtgtacgag ccgcacatcc tcca 24 <210> 7 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Oligonucleotide Primer <400> 7 accaccacgg ccgagcgg 18 <210> 8 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Oligonucleotide Primer <400> 8 tgagcgcggc tacagctt 18 <210> 9 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Oligonucleotide Primer <400> 9 tccttaatgt cacgcacgat tt 22 <210> 10 <211> 197496 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 10 ttctttttag cacagaataa caatccattg tccacatgta ccatggttta tttatccact 60 catccacatg aagacatctt agttgattct aagttaggga agttatgaat aaagctgtta 120 taaatattca tgagcagatt tatgtggaca acagtgttca actcatttgg gtaagtatca 180 aggagagaaa tcattggatc atatggtaag agtatgtaca 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agatgtggta caagcattcc atgggcaatt 191820 ctctgtttct ttttccagag tgcaaccagc aacaattcca ccgtggcttg cattgataga 191880 aatggggtat gtatgaacac cttataagcc agaatttaca gctctccact atggctctat 191940 tttacatgga aaatgcctta acctaaataa ttttaaccca gataatcttg agttttcttc 192000 ctgtgtgggt ttttccctgc acggctgtca cgcctcacag tgccgttcaa agcgtgactc 192060 ctggaccagt agtagcatcg cctggccttg ttagaaacgc catttttcag gccactgccc 192120 cagtttgacc aaatcaggac ctctgggggt ggcacccagt agtctatgtt tgagccactt 192180 tccaggtgat gctgatgtct gttgaagtgt gaggccgtgg tctagaccgc actgtgccat 192240 gcagaaacca ctagccacat gtggctactt caacttaaat gttaatgagt taaaatgaaa 192300 taaaatataa aattcagttt ctcacacatg tgaagtgtcc agtagccaca cgtggctagt 192360 ggtgaccgta ttgaagagca ccgctcatag cacacctccc tcactgcgga aagttctgct 192420 gtacagcacc cagcaacagc cctgctgccc aaccctgcag cctgtggccc aagtagcacc 192480 agcacccacc agggtgcaag actctcaagg cctgcccaac ctactaatca gaaccagcat 192540 ctcaaggaga tctcgggtga tttttgcaaa cactgaagtt ggggcagccc tgaccggagt 192600 aaccttccct catttcctcc tgcagctgca aagctgtccc atcaaggaag acagcttctt 192660 gcagcgatac agctcagacc ccacaggcgc cttgactgag gacagcatag acgacacctt 192720 cctcccagtg cctggtgagt ggcttgtctg gaaacagtcc tgctcctcaa cctcctcgac 192780 ccactcagca gcagccagtc tccagtgtcc aagccaggtg ctccctccag catctccaga 192840 gggggaaaca gtggcagatt tgcagacaca gtgaagggcg taaggagcag ataaacacat 192900 gaccgagcct gcacaagctc tttgttgtgt ctggttgttt gctgtacctc tgttgtaaga 192960 atgaatctgc aaaatttcta gcttatgaag caaatcacgg acatacacat ctgtgtgtgt 193020 gagtgttcat gatgtgtgta catctgtgta tgtgtgtgtg tgtatgtgtg tgtttgtgac 193080 agatttgatc cctgttctct ctgctggctc tatcttgacc tgtgaaacgt atatttaact 193140 aattaaatat tagttaatat taataaattt taagctttat ccagatactc ataacctgct 193200 aacacacaca catatacaca cacatacaca tacacacata tacacacacc acacacatac 193260 acagacacca cacacatacc atacacagac acatacacat gcacacacat atacacacac 193320 acctcaaata catacacacc acacacacat acatgtatac acacatacac acaccacaca 193380 tacaccacaa aaaccccaca cacatacaca tatacacacc acacacacca catacacaca 193440 cgtatacaca catatataca cacatacacc atgcatacat acacaccaca catacataca 193500 gacacaccac acacacgtac acacaacaca caacacagac acacacgtac acacactaca 193560 gacatgtatg cacacataca cacacaccac acatacatac acacagacac atatacacta 193620 cacacaccat tacatacaca cgtacacata caccacacac accacacata cacacaccac 193680 acacacatac acacgccaca cacacaccac aaaaaccgca cacacataca aacatataca 193740 cactacacca cacatacaca cacacaccac acaccacaca cacacataca cacaccacac 193800 acaccacaca tacacgcacc acacatacac acacgtagac acaccacaca caccacagaa 193860 acacacatta acacaccaca tacacatatg tatgtgcata tacacaccca caccccacac 193920 acacatgtat aaagatttag atatatataa aacatacgtt atatatatgt tgatgtaata 193980 tctaatatct atatatctaa tatgtagttt attagctatc taatatctat gtcatatata 194040 tcaaatcttt atatataaaa atatgtagaa atctttatac atatgttata tgtatataaa 194100 gatttagata tataacatat gtaagttata tatatgttag tgtaatatct aatatatagt 194160 ttattggcta tctaatataa tataaacaga ttatcaatat tataagctat tagaaaaatg 194220 caagttaagg cagatgatat acctctttca caccaactca cacaccaact acacacacac 194280 atacacacag acacacacga cacacaccat acacatgtac acacacacca catatacaca 194340 aacgtacaca cacaccacac acacatacac accacacaca caacacacat acatacacat 194400 ccacacacca cacatgtaca cacaccacac acacacatac acaccacata cacatatgta 194460 tgcacacata cacaccaaca ccacacagac accacacatg cataaacata tagacatata 194520 cacaccacac accatatgta cacatgtaca cacacaccac atatacacac aacacacaca 194580 aatacacaca ccacacacac accacaaaaa ccccacacac acaaacatat acaccccaca 194640 catacgcata tatacacaca cacatacaca ccacacacat acacaccaca cacacaccac 194700 acatacacac acgtacacac accacacaca caccacagac acacaccaca catacataca 194760 catacacaca ccacacacac gtacacacac cacacacaca cagacacaca tagacacacc 194820 acatacacac ccacaccaca cacacacaac tcataccaca catacataca caatagacac 194880 atacacacca cacacaccat acatacacac gtatacacac accacatata cacacacgta 194940 cacacacacc acacacaccc acatgcacac accacacaca catacaaata tacaccacac 195000 acacatacac cacacacacg gtgcacatac acacacatat acacacacca gacacacata 195060 ccacatacac atcacacata tatgtataca tgcatacaca tacacacaca catacacaca 195120 ctctcctcaa ggcagtttat cctctgagaa ctttaaattt acaaaagaca catatgtcca 195180 ttactttgag aaggacagga aagaacccac tttcttttgc agcaacagca agagggccct 195240 cccaaggctc ctgctccctg tcataagtct ccttgttgag gacattcaca gggttcagaa 195300 cccagggatc ctgcatggga tggtgctttg ctgattactt cacctctgat ttctttccac 195360 tttcagaata cataaaccag tccgttccca aaaggcccgc tggctctgtg cagaatcctg 195420 tctatcacaa tcagcctctg aaccccgcgc ccagcagaga cccacactac caggaccccc 195480 acagcactgc agtgggcaac cccgagtatc tcaacactgt ccagcccacc tgtgtcaaca 195540 gcacattcga cagccctgcc cactgggccc agaaaggcag ccaccaaatt agcctggaca 195600 accctgacta ccagcaggac ttctttccca aggaagccaa gccaaatggc atctttaagg 195660 gctccacagc tgaaaatgca gaatacctaa gggtcgcgcc acaaagcagt gaatttattg 195720 gagcatgacc acggaggata gtatgagccc taaaaatcca gactctttcg atacccagga 195780 ccaagccaca gcaggtcctc catcccaaca gccatgcccg cattagctct tagacccaca 195840 gactggtttt gcaacgttta caccgactag ccaggaagta cttccacctc gggcacattt 195900 tgggaagttg cattcctttg tcttcaaact gtgaagcatt tacagaaacg catccagcaa 195960 gaatattgtc cctttgagca gaaatttatc tttcaaagag gtatatttga aaaaaaaaaa 196020 aaaagtatat gtgaggattt ttattgattg gggatcttgg agtttttcat tgtcgctatt 196080 gatttttact tcaatgggct cttccaacaa ggaagaagct tgctggtagc acttgctacc 196140 ctgagttcat ccaggcccaa ctgtgagcaa ggagcacaag ccacaagtct tccagaggat 196200 gcttgattcc agtggttctg cttcaaggct tccactgcaa aacactaaag atccaagaag 196260 gccttcatgg ccccagcagg ccggatcggt actgtatcaa gtcatggcag gtacagtagg 196320 ataagccact ctgtcccttc ctgggcaaag aagaaacgga ggggatgaat tcttccttag 196380 acttactttt gtaaaaatgt ccccacggta cttactcccc actgatggac cagtggtttc 196440 cagtcatgag cgttagactg acttgtttgt cttccattcc attgttttga aactcagtat 196500 gccgcccctg tcttgctgtc atgaaatcag caagagagga tgacacatca aataataact 196560 cggattccag cccacattgg attcatcagc atttggacca atagcccaca gctgagaatg 196620 tggaatacct aaggataaca ccgcttttgt tctcgcaaaa acgtatctcc taatttgagg 196680 ctcagatgaa atgcatcagg tcctttgggg catagatcag aagactacaa aaatgaagct 196740 gctctgaaat ctcctttagc catcacccca accccccaaa attagtttgt gttacttatg 196800 gaagatagtt ttctcctttt acttcacttc aaaagctttt tactcaaaga gtatatgttc 196860 cctccaggtc agctgccccc aaaccccctc cttacgcttt gtcacacaaa aagtgtctct 196920 gccttgagtc atctattcaa gcacttacag ctctggccac aacagggcat tttacaggtg 196980 cgaatgacag tagcattatg agtagtgtga attcaggtag taaatatgaa actagggttt 197040 gaaattgata atgctttcac aacatttgca gatgttttag aaggaaaaaa gttccttcct 197100 aaaataattt ctctacaatt ggaagattgg aagattcagc tagttaggag cccatttttt 197160 cctaatctgt gtgtgccctg taacctgact ggttaacagc agtcctttgt aaacagtgtt 197220 ttaaactctc ctagtcaata tccaccccat ccaatttatc aaggaagaaa tggttcagaa 197280 aatattttca gcctacagtt atgttcagtc acacacacat acaaaatgtt ccttttgctt 197340 ttaaagtaat ttttgactcc cagatcagtc agagccccta cagcattgtt aagaaagtat 197400 ttgatttttg tctcaatgaa aataaaacta tattcatttc cactctatta tgctctcaaa 197460 tacccctaag catctatact agcctggtat gggtat 197496 <210> 11 <211> 4530 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 11 aattctcgag ctcgtcgacc ggtcgacgag ctcgagggtc gacgagctcg agggcgcgcg 60 cccggccccc acccctcgca gcaccccgcg ccccgcgccc tcccagccgg gtccagccgg 120 agccatgggg ccggagccgc agtgagcacc atggagctgg cggccttgtg ccgctggggg 180 ctcctcctcg ccctcttgcc ccccggagcc gcgagcaccc aagtgtgcac cggcacagac 240 atgaagctgc ggctccctgc cagtcccgag acccacctgg acatgctccg ccacctctac 300 cagggctgcc aggtggtgca gggaaacctg gaactcacct acctgcccac caatgccagc 360 ctgtccttcc tgcaggatat ccaggaggtg cagggctacg tgctcatcgc tcacaaccaa 420 gtgaggcagg tcccactgca gaggctgcgg attgtgcgag gcacccagct ctttgaggac 480 aactatgccc tggccgtgct agacaatgga gacccgctga acaataccac ccctgtcaca 540 ggggcctccc caggaggcct gcgggagctg cagcttcgaa gcctcacaga gatcttgaaa 600 ggaggggtct tgatccagcg gaacccccag ctctgctacc aggacacgat tttgtggaag 660 gacatcttcc acaagaacaa ccagctggct ctcacactga tagacaccaa ccgctctcgg 720 gcctgccacc cctgttctcc gatgtgtaag ggctcccgct gctggggaga gagttctgag 780 gattgtcaga gcctgacgcg cactgtctgt gccggtggct gtgcccgctg caaggggcca 840 ctgcccactg actgctgcca tgagcagtgt gctgccggct gcacgggccc caagcactct 900 gactgcctgg cctgcctcca cttcaaccac agtggcatct gtgagctgca ctgcccagcc 960 ctggtcacct acaacacaga cacgtttgag tccatgccca atcccgaggg ccggtataca 1020 ttcggcgcca gctgtgtgac tgcctgtccc tacaactacc tttctacgga cgtgggatcc 1080 tgcaccctcg tctgccccct gcacaaccaa gaggtgacag cagaggatgg aacacagcgg 1140 tgtgagaagt gcagcaagcc ctgtgcccga gtgtgctatg gtctgggcat ggagcacttg 1200 cgagaggtga gggcagttac cagtgccaat atccaggagt ttgctggctg caagaagatc 1260 tttgggagcc tggcatttct gccggagagc tttgatgggg acccagcctc caacactgcc 1320 ccgctccagc cagagcagct ccaagtgttt gagactctgg aagagatcac aggttaccta 1380 tacatctcag catggccgga cagcctgcct gacctcagcg tcttccagaa cctgcaagta 1440 atccggggac gaattctgca caatggcgcc tactcgctga ccctgcaagg gctgggcatc 1500 agctggctgg ggctgcgctc actgagggaa ctgggcagtg gactggccct catccaccat 1560 aacacccacc tctgcttcgt gcacacggtg ccctgggacc agctctttcg gaacccgcac 1620 caagctctgc tccacactgc caaccggcca gaggacgagt gtgtgggcga gggcctggcc 1680 tgccaccagc tgtgcgcccg agggcactgc tggggtccag ggcccaccca gtgtgtcaac 1740 tgcagccagt tccttcgggg ccaggagtgc gtggaggaat gccgagtact gcaggggctc 1800 cccagggagt atgtgaatgc caggcactgt ttgccgtgcc accctgagtg tcagccccag 1860 aatggctcag tgacctgttt tggaccggag gctgaccagt gtgtggcctg tgcccactat 1920 aaggaccctc ccttctgcgt ggcccgctgc cccagcggtg tgaaacctga cctctcctac 1980 atgcccatct ggaagtttcc agatgaggag ggcgcatgcc agccttgccc catcaactgc 2040 acccactcct gtgtggacct ggatgacaag ggctgccccg ccgagcagag agccagccct 2100 ctgacgtcca tcgtctctgc ggtggttggc attctgctgg tcgtggtctt gggggtggtc 2160 tttgggatcc tcatcaagcg acggcagcag aagatccgga agtacacgat gcggagactg 2220 ctgcaggaaa cggagctggt ggagccgctg acacctagcg gagcgatgcc caaccaggcg 2280 cagatgcgga tcctgaaaga gacggagctg aggaaggtga aggtgcttgg atctggcgct 2340 tttggcacag tctacaaggg catctggatc cctgatgggg agaatgtgaa aattccagtg 2400 gccatcaaag tgttgaggga aaacacatcc cccaaagcca acaaagaaat cttagacgaa 2460 gcatacgtga tggctggtgt gggctcccca tatgtctccc gccttctggg catctgcctg 2520 acatccacgg tgcagctggt gacacagctt atgccctatg gctgcctctt agaccatgtc 2580 cgggaaaacc gcggacgcct gggctcccag gacctgctga actggtgtat gcagattgcc 2640 aaggggatga gctacctgga ggatgtgcgg ctcgtacaca gggacttggc cgctcggaac 2700 gtgctggtca agagtcccaa ccatgtcaaa attacagact tcgggctggc tcggctgctg 2760 gacattgacg agacagagta ccatgcagat gggggcaagg tgcccatcaa gtggatggcg 2820 ctggagtcca ttctccgccg gcggttcacc caccagagtg atgtgtggag ttatggtgtg 2880 actgtgtggg agctgatgac ttttggggcc aaaccttacg atgggatccc agcccgggag 2940 atccctgacc tgctggaaaa gggggagcgg ctgccccagc cccccatctg caccattgat 3000 gtctacatga tcatggtcaa atgttggatg attgactctg aatgtcggcc aagattccgg 3060 gagttggtgt ctgaattctc ccgcatggcc agggaccccc agcgctttgt ggtcatccag 3120 aatgaggact tgggcccagc cagtcccttg gacagcacct tctaccgctc actgctggag 3180 gacgatgaca tgggggacct ggtggatgct gaggagtatc tggtacccca gcagggcttc 3240 ttctgtccag accctgcccc gggcgctggg ggcatggtcc accacaggca ccgcagctca 3300 tctaccagga gtggcggtgg ggacctgaca ctagggctgg agccctctga agaggaggcc 3360 cccaggtctc cactggcacc ctccgaaggg gctggctccg atgtatttga tggtgacctg 3420 ggaatggggg cagccaaggg gctgcaaagc ctccccacac atgaccccag ccctctacag 3480 cggtacagtg aggaccccac agtacccctg ccctctgaga ctgatggcta cgttgccccc 3540 ctgacctgca gcccccagcc tgaatatgtg aaccagccag atgttcggcc ccagccccct 3600 tcgccccgag agggccctct gcctgctgcc cgacctgctg gtgccactct ggaaagggcc 3660 aagactctct ccccagggaa gaatggggtc gtcaaagacg tttttgcctt tgggggtgcc 3720 gtggagaacc ccgagtactt gacaccccag ggaggagctg cccctcagcc ccaccctcct 3780 cctgccttca gcccagcctt cgacaacctc tattactggg accaggaccc accagagcgg 3840 ggggctccac ccagcacctt caaagggaca cctacggcag agaacccaga gtacctgggt 3900 ctggacgtgc cagtgtgaac cagaaggcca agtccgcaga agccctgatg tgtcctcagg 3960 gagcagggaa ggcctgactt ctgctggcat caagaggtgg gagggccctc cgaccacttc 4020 caggggaacc tgccatgcca ggaacctgtc ctaaggaacc ttccttcctg cttgagttcc 4080 cagatggctg gaaggggtcc agcctcgttg gaagaggaac agcactgggg agtctttgtg 4140 gattctgagg ccctgcccaa tgagactcta gggtccagtg gatgccacag cccagcttgg 4200 ccctttcctt ccagatcctg ggtactgaaa gccttaggga agctggcctg agaggggaag 4260 cggccctaag ggagtgtcta agaacaaaag cgacccattc agagactgtc cctgaaacct 4320 agtactgccc cccatgagga aggaacagca atggtgtcag tatccaggct ttgtacagag 4380 tgcttttctg tttagttttt actttttttg ttttgttttt ttaaagacga aataaagacc 4440 caggggagaa tgggtgttgt atggggaggc aagtgtgggg ggtccttctc cacacccact 4500 ttgtccattt gcaaatatat tttggaaaac 4530

Claims (14)

1. (a) 고정되거나 고정되고 파라핀-포매된 종양 조직 샘플 및 고정되거나 고정되고 파라핀-포매된 매치되는 비-악성 조직 샘플로부터 mRNA를 분리하는 단계;

   (b) 종양 조직 샘플 및 비-악성 조직 샘플 내의

   (ⅰ) HER2-neu mRNA 또는

   (ⅱ) EGFR mRNA

   의 양을 측정하는 단계;

   (c) 차등적 HER2-neu 발현 수치 또는 차등적 EGFR 발현 수치를 측정하는 단계; 및

   (d) (ⅰ) 단계 (c)의 차등적 HER2-neu 발현 수치를 차등적 HER2-neu 유전자 발현에 대한 예정된 한계치 수준과 비교하여 예정된 한계치 수준 이상의 차등적 HER2-neu 발현 수치는 종양이 화학 요법에 민감함을 나타냄에 의해 또는

   (ⅱ) 단계 (c)의 차등적 EGFR 발현 수치를 차등적 EGFR 유전자 발현에 대한 예정된 한계치 수준과 비교하여 예정된 한계치 수준 이상의 차등적 EGFR 유전자 발현 수치는 종양이 화학 요법에 민감함을 나타냄에 의해

   종양 상의 화학 요법 효과를 측정하는 단계를 포함한

   수용체 티로신 키나제 표적화된 제제를 포함하는 화학 요법의 종양 상의 효과를 측정하는 방법.
2. (a) 고정되거나 고정되고 파라핀-포매된 종양 조직 샘플 및 고정되거나 고정되고 파라핀-포매된 매치되는 비-악성 조직 샘플로부터 mRNA를 분리하는 단계;

   (b) 종양 조직 샘플 및 비-악성 조직 샘플 내의 EGFR mRNA 양을 측정하는 단계;

   (c) 차등적 EGFR 발현 수치를 측정하는 단계; 및

   (d) 단계 (c)의 차등적 EGFR 발현 수치를 차등적 EGFR 유전자 발현에 대한 예정된 한계치 수준과 비교하여 예정된 한계치 수준 이상의 차등적 EGFR 유전자 발현 수치는 종양이 화학 요법에 민감함을 나타냄에 의해 종양 상의 화학 요법 효과를 측정하는 단계를 포함한

   수용체 티로신 키나제 표적화된 제제를 포함하는 화학 요법의 종양 상의 효과를 측정하는 방법.
3. (a) 고정되거나 고정되고 파라핀-포매된 종양 조직 샘플 및 고정되거나 고정되고 파라핀-포매된 매치되는 비-악성 조직 샘플로부터 mRNA를 분리하는 단계;

   (b) 종양 조직 샘플 및 비-악성 조직 샘플 내의 HER2-neu mRNA 양을 측정하는 단계;

   (c) 차등적 HER2-neu 발현 수치를 측정하는 단계; 및

   (d) 단계 (c)의 차등적 HER2-neu 발현 수치를 차등적 HER2-neu 유전자 발현에 대한 예정된 한계치 수준과 비교하여 예정된 한계치 수준 이상의 차등적 HER2-neu 유전자 발현 수치는 종양이 화학 요법에 민감함을 나타냄에 의해 종양 상의 화 학 요법 효과를 측정하는 단계를 포함한

   수용체 티로신 키나제 표적화된 제제를 포함하는 화학 요법의 종양 상의 효과를 측정하는 방법.
4. (a) 고정되거나 고정되고 파라핀-포매된 종양 조직 샘플 및 고정되거나 고정되고 파라핀-포매된 매치되는 비-악성 조직 샘플로부터 mRNA를 분리하는 단계;

   (b) 종양 조직 샘플 및 비-악성 조직 샘플 내의

   (ⅰ) HER2-neu mRNA 또는

   (ⅱ) EGFR mRNA

   의 양을 측정하는 단계;

   (c) 차등적 HER2-neu 발현 수치 또는 차등적 EGFR 발현 수치를 측정하는 단계; 및

   (d) (ⅰ) 단계 (c)의 차등적 HER2-neu 발현 수치를 차등적 HER2-neu 유전자 발현에 대한 예정된 한계치 수준과 비교하여 예정된 한계치 수준 이상의 차등적 HER2-neu 발현 수치는 종양이 화학 요법에 민감함을 나타냄에 의해 또한

   (ⅱ) 단계 (c)의 차등적 EGFR 발현 수치를 차등적 EGFR 유전자 발현에 대한 예정된 한계치 수준과 비교하여 예정된 한계치 수준 이상의 차등적 EGFR 유전자 발현 수치는 종양이 화학 요법에 민감함을 나타냄에 의해

   종양 상의 화학 요법 효과를 측정하는 단계를 포함한

   수용체 티로신 키나제 표적화된 제제를 포함하는 화학 요법의 종양 상의 효 과를 측정하는 방법.
5. 제1항, 제3항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 차등적 HER2-neu 유전자 발현의 한계치 수준은 1.8임을 특징으로 하는 방법.
6. 제1항, 제3항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 차등적 EGFR 유전자 발현의 한계치 수준은 1.8임을 특징으로 하는 방법.
7. 제1항에 있어서, 상기 단계 (b)는

   (a) HER2-neu mRNA의 일부를 증폭하기 위한 서열번호: 4의 서열을 지닌 올리고뉴클레오타이드 및 서열번호: 5의 서열을 지닌 올리고뉴클레오타이드 또는

   (b) EGFR mRNA의 일부를 증폭하기 위한 서열번호: 1의 서열을 지닌 올리고뉴클레오타이드 및 서열번호: 2의 서열을 지닌 올리고뉴클레오타이드로 구성된

   올리고뉴클레오타이드 프라이머 쌍을 이용하여 종양 조직 샘플 및 비-악성 조직 샘플에서 분리된 mRNA를 증폭시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
8. 제2항에 있어서, 상기 단계 (b)는 서열번호: 1의 서열을 지닌 올리고뉴클레오타이드 및 서열번호: 2의 서열을 지닌 올리고뉴클레오타이드로 구성된 올리고뉴클레오타이드 프라이머 쌍을 이용하여 상기 분리된 mRNA를 증폭시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
9. 제3항에 있어서, 상기 단계 (b)는 서열번호: 4의 서열을 지닌 올리고뉴클레오타이드 및 서열번호: 5의 서열을 지닌 올리고뉴클레오타이드로 구성된 올리고뉴클레오타이드 프라이머 쌍을 이용하여 상기 분리된 mRNA를 증폭시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
10. 제4항에 있어서, 상기 단계 (b)는

    (a) HER2-neu mRNA의 일부를 증폭하기 위한 서열번호: 4의 서열을 지닌 올리고뉴클레오타이드 및 서열번호: 5의 서열을 지닌 올리고뉴클레오타이드 및

    (b) EGFR mRNA의 일부를 증폭하기 위한 서열번호: 1의 서열을 지닌 올리고뉴클레오타이드 및 서열번호: 2의 서열을 지닌 올리고뉴클레오타이드로 구성된

    올리고뉴클레오타이드 프라이머 쌍을 이용하여 종양 조직 샘플 및 비-악성 조직 샘플에서 분리된 mRNA를 증폭시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (a)는 유효 농도의 카오트로픽제(chaotropic agent)를 포함한 용액 내에서 상기 종양 조직을 50 내지 100℃ 범위의 온도로 5 내지 120분의 시간 동안 가열시키는 단계 및 상기 카오트로픽제로부터 mRNA를 회수하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
12. 제11항에 있어서, 상기 온도 범위는 75 내지 100℃임을 특징으로 하는 방법.
13. 제11항에 있어서, 상기 종양 조직 샘플은 95℃에서 5 내지 20분의 시간 동안 가열됨을 특징으로 하는 방법.
14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양은 비-소세포 폐암 종양임을 특징으로 하는 방법.

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