KR20090110941A - 오렉신 길항제로서의 말론아마이드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체 또는 부분입체 이성질체 혼합물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 오렉신 수용체 길항제이고, 관련 화합물은 수면 장애와 같은 오렉신 경로가 수반되는 장애를 치료하는데 유용할 수 있다는 것이 밝혀졌다:
화학식 I
Figure 112009056382759-PCT00046
상기 식에서,
Ar1 및 Ar2는 서로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, -(CH2)o-O-저급 알킬, -(CH2)o-N-(저급 알킬)2, (CH2)p-사이클로알킬, (CH2)p-헤테로사이클로알킬, (CH2)p-아릴 또는 (CH2)p-헤테로아릴이되, 고리는 R로 치환될 수 있거나;
R1 및 R2는 이들이 부착된 N-원자와 함께, 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택된 추가 의 고리-헤테로원자를 갖는 헤테로환형 고리를 형성할 수 있되, 고리는 R로 치환될 수 있고;
R은 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
o는 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이다.

Description

오렉신 길항제로서의 말론아마이드{MALONAMIDES AS OREXIN ANTAGONISTS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체 또는 부분입체 이성질체 혼합물에 관한 것이다:
Figure 112009056382759-PCT00001
상기 식에서,
Ar1 및 Ar2는 서로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, -(CH2)o-O-저급 알킬, -(CH2)o-N-(저급 알킬)2, (CH2)p-사이클로알킬, (CH2)p-헤테로사이클로알킬, (CH2)p-아릴 또는 (CH2)p-헤테로아릴이되, 고리는 R로 치환될 수 있거나;
R1 및 R2는 이들이 부착된 N-원자와 함께, 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 고리-헤테로원자를 갖는 헤테로환형 고리를 형성할 수 있되, 고리는 R로 치환될 수 있고;
R은 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
o는 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물은 오렉신 수용체 길항제이고, 관련 화합물은 오렉신 경로가 수반되는 장애를 치료하는데 유용할 수 있다는 것이 밝혀졌고, 상기 장애는 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애 및 하지 불편 증후군을 비롯한 수면 장애; 불안, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매 및 정신 지체를 비롯한 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애; 헌팅턴병 및 튜렛 증후군과 같은 운동이상증; 마약 중독; 약물 남용과 관련된 갈망; 발작 장애; 간질; 비만과 같은 대사 질환; 당뇨병; 식욕 부진 및 거식증을 비롯한 섭식 장애; 천식; 편두통; 통증; 신경성 통증; 정신질환적, 신경학적 또는 신 경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애; 신경성 통증; 통각과민, 작열통 및 무해자극 통증과 같은 통증에 대한 증가되고 과장된 감수성; 급성 통증; 화상통; 등 통증; 복합 국소 동통 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 중풍 후 통증; 수술 후 통증; 신경통; HIV 감염과 관련된 통증; 화학요법 후 통증; 또는 과민성 대장 증후군뿐만 아니라, 일반적인 오렉신 시스템 기능 장애에 연관된 다른 질병이다.
시상하부 신경펩티드 계열인 오렉신(하이포크레틴)은 급식 거동, 에너지 항상성 및 수면-각성 사이클을 조절하는데 중요한 역할을 담당한다(문헌[Siegel, Annu. Rev. Psychol., 55, 125-148, 2004]). 오렉신-A/하이포크레틴1(OX-A, 33 아미노산) 및 오렉신-B/하이포크레틴2(OX-B, 28 아미노산)은 130 아미노산 프레프로(prepro)-오렉신의 단백질 가수분해성 처리에 의해 동일한 전구체로부터 유도된다(문헌[de Lecea et al., Proc Natl Acad Sci USA, 95, 322-327, 1998; Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998]). 오렉신 수준은 활동성 사이클 동안 가장 높은 주간 편차를 나타낸다. 오렉신-1 수용체(OX1R) 및 오렉신-2 수용체(OX2R)라 지칭되는 2종의 수용체 아형(subtype)이 동정되었다. 결합 및 작용성 분석으로 두 수용체의 특징을 조사한 결과 OX2R은 OX-A 및 -B 둘다에 대한 비선택성 수용체인 반면, OX1R은 OX-A에 대해 선택성이고, 역으로 OX-A는 비선택성 신경펩티드이고 OX1R 및 OX2R에 대해 유사한 친화성으로 결합되지만, OX-B는 선택성이고 OX2R에 대해 더 높은 친화성을 갖는다(문헌[Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998]). 두 수용체 모두 G-단백질-커플링된 수용체(GPCR)의 클래스 A 계열에 속하고, Gq/11을 통해 결합하여 포스포리파제 C를 활성화하여 포스포이노시티드(PI) 가수분해 및 세포간 Ca2+ 수준의 상승을 초래한다. 그러나, OX2R이 또한 Gi/o를 통해 cAMP 경로에 결합할 수 있음이 알려졌다(문헌[Sakurai, Regulatory Peptides, 126, 3-10, 2005]). 성년 래트의 조직의 노던 블롯(northern blot) 분석은 프레프로-오렉신 mRNA가 뇌에서 독점적으로 검출되고(고환에서의 소량은 제외) OX1R 및 OX2R 전사(transcript)도 뇌에서 독점적으로 검출된다는 것을 보여주었다(문헌[Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998]). 유사한 결과가 인간의 여러 조직에 대한 노던 블롯을 통해 얻어졌다. 동일 반응계 혼성화 및 면역조직화학적 검사(immunohistochemistry)를 이용한 래트 뇌에서의 분포 연구로, 오렉신 뉴론들이 전체 CNS에 대한 그들의 투영을 갖는 시상하부 외측야에서만 발견된다는 것이 밝혀졌다(문헌[Peyron et al., J Neurosci, 18, 9996-10015, 1998; Nambu et al., Brain Res., 827, 243-60, 1999]). 또한, OX1 및 OX2 수용체 둘다 수면/각성 조절에 중요한 뇌 영역에 존재한다.
하기 증거에 근거하여, 방해된 오렉신 시스템이 기면증의 원인인 것이 시사되었다: (a) 프레프로-오렉신 녹아웃 마우스(knockout mouse)는 기면증과 현저하게 유사한 특징을 갖는 표현형을 가졌다(문헌[Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999]), (b) OX2R 인코딩 유전자를 방해하는 돌연변이(카나크(canarc)-1)는, 개의 기면증의 원인이 되는 것으로 밝혀졌다(문헌[Lin et al., Cell, 98, 365-376, 1999]), (c) 인간 기면증 환자에게서 OX-A 및 OX-B의 결여가 관찰된다(문헌[Nishino et al., Lancet, 355, 39-40, 2000; Peyron et al., Nature Medicine, 6, 991-997, 2000]), (d) 작용 기전이 밝혀지지 않은 항기면증약인 모다피닐(Modafinil)은 오렉신 뉴론을 활성화시킨다(문헌[Mignot et al., Sleep, 11, 1012-1020, 1997; Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999]). OX-A의 뇌실내(icv) 투여는 투여량-의존적으로 래트의 각성량을 증가시키며 또한 전체 REM 수면을 84% 감소시킨다(문헌[Piper et al., Eur. J. Neuroscience, 12, 726-730, 2000]). 통틀어 생각하면, 상기 관찰들은 수면/각성 사이클의 조절에서 오렉신 시스템의 중대한 역할과 일치한다.
오렉신은 시상하부에서 부신피질 자극 호르몬 방출 인자(CRF)와의 상호작용을 통하여 스트레스 및 불안에 중요한 역할을 한다(문헌[Sakamoto et al., Regul Pept., 118, 183-91, 2004]). OX-A의 icv 주사는 그루밍(스트레스-응답)을 유도하며 이 그루밍은 부분적으로는 CRF 길항제에 의해 차단된다(문헌[Ida et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 270, 318-323, 2000]). OX2R은 부신수질에서 고도로 발현되는 반면, OX1R은 부신피질에서 높다. OX-A 및 OX-B 둘다 혈장중에서 코르티코스테론 방출을 자극하며 시상하부에서 뇌실곁핵(PVN)내의 c-Fos를 유도한다(문헌[Kuru et al., Neuroreport, 11, 1977-1980, 2000]). 또한, CRF 뉴론으로 투영되는 오렉신 뉴론은 OX2R을 주로 발현시킨다(문헌[Winsky-Sommerer et al., J. Neuroscience, 24, 11439-11448, 2004]). 따라서, OX2R 자극은 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축을 활성화시킨다. 흥미롭게도, 이러한 맥락에서, 혈장 ACTH의 오렉 신 A-유도된 증가는 OX-2R(N-{(1S)-1-(6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-2(1H)-이소퀴놀린일)카보닐}-2,2-다이메틸프로필)-N-{4-피리딘일메틸}아민)에 대한 선택성 길항제에 의해 감쇠된다고 보고되었다(문헌[Chang et al., Neurosci Res., 21 Dec 2006]). 최근의 임상전 보고(문헌[Suzuki et al., Brain Research, 1044, 116-121, 2005])에서는 OX-A의 불안유발 효과가 시사되었다. OX-A의 icv 주사는 마우스에서 불안-유사 거동을 초래하였다. 효과는 비교를 위해 동시에 시험된 부신피질 자극 호르몬-방출 인자(CRF)와 유사했다. 또한, 최근의 연구로 인간 지방 조직중의 기능적 OX1 및 OX2 수용체의 존재 및 그들의 지방 조직 대사 및 지방 생성에서의 역할이 입증되었다(문헌[Digby et al., J. Endocrinol, 191, 129-36, 2006]).
요약하면, 각성, 수면/각성, 식욕 조절 및 이들의 불안 및 스트레스 반응 등에서의 역할에서 오렉신 시스템이 수행하는 매우 다양한 기능을 감안할 때, 오렉신 시스템을 표적으로 하는 약물(또는 화합물)이 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애 및 하지 불편 증후군을 비롯한 수면 장애; 불안, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매 및 정신 지체를 비롯한 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애; 헌팅턴병 및 튜렛 증후군과 같은 운동이상증; 마약 중독; 약물 남용과 관련된 갈망; 발작 장애; 간질; 비만과 같은 대사 질환; 당뇨병; 식욕 부진 및 거식증을 비롯한 섭식 장애; 천식; 편두통; 통증; 신경성 통증; 정신질환적, 신경학적 또는 신경변성질환적 장애와 관련된 수 면 장애; 신경성 통증; 통각과민, 작열통 및 무해자극 통증과 같은 통증에 대한 증가되고 과장된 감수성; 급성 통증; 화상통; 등 통증; 복합 국소 동통 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 중풍 후 통증; 수술 후 통증; 신경통; HIV 감염과 관련된 통증; 화학요법 후 통증; 또는 과민성 대장 증후군뿐만 아니라, 일반적인 오렉신 시스템 기능 장애에 연관된 다른 질병과 같은 질병의 치료에 유리한 치료적 효과를 가질 것이 기대된다. 오렉신 경로에 관한 현재의 지식을 기술하는 여러 문헌, 예를 들어 문헌[Expert Opin. Ther. Patents (2006), 16(5), 631-646], 문헌[Current Opinion in Drug Discovery & Development, 2006, 9(5), 551-559], 문헌[J. Neurosci (2000), 20(20), 7760 - 7765] 및 문헌[Neurosci Lett, (2003), 341(3), 256-258]이 있다.
화학식 I의 화합물은 신규 화합물이다. 참고문헌에 기술된 오렉신 수용체 길항제에 비해 우수한 이점은 약물로서의 개발에 있어서 중요한 관점인 생리화학적/DMPK 프로파일의 개선이다.
본원에 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 나타나든지 조합되어 나타나든지 상관 없이 적용된다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 등을 나타낸다. 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
용어 "저급 알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 알킬 잔기가 산소 원자를 통하여 부착되어 있는 기를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 6의 포화 탄소환형 기를 나타낸다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 비-방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들어 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일 또는 다이옥소티오모폴린일을 나타낸다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 고리가 본래 방향족인 하나 이상의 융합 고리로 이루어진 1가 환형 방향족 탄화수소 기를 의미한다. 아릴 라디칼의 예는 비제한적으로 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인단일, 안트라퀴놀릴 등을 포함한다.
"헤테로아릴"은 하나 이상의 고리를 갖는 1가 방향족 탄소환형 기로서, 하나 이상의 고리가 본래 방향족이고, 고리내에 1, 2 또는 3개의 헤테로원자(질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 포함하는 탄소환형 기를 의미한다. 헤테로아릴 라디칼의 예는 비제한적으로 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 푸란일, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피란일, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 나프티리딘일, 벤조[1.3]다이옥솔릴, 2,3-다이하이드로-벤조[1.4]다이옥신일 등을 포함한다.
용어 "선택적으로 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 고리-헤테로원자를 갖는 헤테로환형 고리"는 하나의 N-원자를 함유하고, 부가적으로, 하나 이상의 C-원자가 O, N 또는 S로 대체될 수 있는 비-방향족 탄소환형 고리, 예를 들어 피롤린-1-일, 피페리딘-1-일, 아제핀-1-일, 피페라진-1-일, 모폴린-4-일, 티오모폴린-4-일, 1-옥소-티오모폴린-4-일 또는 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기, 예를 들어 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 등이다.
용어 "약학적으로 허용되는 산 부가염"은 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 및 유기 산과의 염을 포괄한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체 또는 부분입체 이성질체 혼합물이다:
Figure 112009056382759-PCT00002
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, -(CH2)o-O-저급 알킬, -(CH2)o-N-(저급 알킬)2, (CH2)p-사이클로알킬, (CH2)p-헤테로사이클로알킬, (CH2)p-아릴 또는 (CH2)p-헤테로아릴이되, 고리는 R로 치환될 수 있거나;
R1 및 R2는 이들이 부착된 N-원자와 함께, 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 고리-헤테로원자를 갖는 헤테로환형 고리를 형성할 수 있되, 고리는 R로 치환될 수 있고;
R은 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
o는 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
바람직한 화학식 I1의 화합물의 예는 하기 화합물이다:
N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-N',N'-다이메틸-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드; 또는
N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N',N'-다이메틸-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드.
바람직한 화학식 I1의 화합물은 또한 하기 화학식 I2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체 또는 부분입체 이성질체 혼합물이다:
Figure 112009056382759-PCT00003
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, -(CH2)o-O-저급 알킬, -(CH2)o-N-(저급 알킬)2, (CH2)p-사이클로알킬, (CH2)p-헤테로사이클로알킬, (CH2)p-아릴 또는 (CH2)p-헤테로아릴이되, 고리는 R로 치환될 수 있거나;
R1 및 R2는 이들이 부착된 N-원자와 함께, 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 고리-헤테로원자를 갖는 헤테로환형 고리를 형성할 수 있되, 고리는 R로 치환될 수 있고;
R은 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고;
o는 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
바람직한 화학식 I2의 화합물은 R1 및 R2중 하나가 수소이고, 다른 하나가 저급 알킬인 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N'-메틸-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드;
N-부틸-N'-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N'-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드;
N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N'-에틸-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드; 또는
N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N'-프로필-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드.
R1 및 R2중 하나가 수소이고, 다른 하나가 -(CH2)o-O-저급 알킬인 화합물, 예를 들어 N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N'-(2-메톡시-에틸)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드가 더욱 바람직하다.
R1 및 R2중 하나가 수소이고, 다른 하나가 할로겐으로 치환된 페닐인 화합물, 예를 들어 N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N'-(4-플루오로-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드가 더욱 바람직하다.
R1 및 R2가 둘다 수소인 화합물, 예를 들어 N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐 -N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드가 더욱 바람직하다.
R2가 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)p-아릴인 화합물, 예를 들어 N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N'-(4-메틸-벤질)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드, N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N'-메틸-N'-펜에틸-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드 또는 N-벤질-N'-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-메틸-2-페닐-N'-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드가 더욱 바람직하다.
R1 및 R2중 하나가 수소이고, 다른 하나가 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)p-사이클로알킬인 화합물, 예를 들어 N-사이클로프로필-N'-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N'-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드 또는 N-사이클로프로필메틸-N'-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N'-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드가 더욱 바람직하다.
R1 및 R2중 하나가 수소이고, 다른 하나가 할로겐으로 치환된 저급 알킬인 화합물, 예를 들어 N-(2,2-다이플루오로-에틸)-N'-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N'-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드가 더욱 바람직하다.
R1 및 R2중 하나가 수소이고, 다른 하나가 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)p-헤테로아릴인 화합물, 예를 들어 N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N'-피리딘-3-일- N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드 또는 N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N'-피리딘-3-일메틸-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드가 더욱 바람직하다.
R1 및 R2중 하나가 수소이고, 다른 하나가 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)p-헤테로사이클로알킬인 화합물, 예를 들어 N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N'-(테트라하이드로피란-4-일)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드가 더욱 바람직하다.
본 발명의 한 양태는 하기 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체 또는 부분입체 이성질체 혼합물에 관한 것이다:
Figure 112009056382759-PCT00004
상기 식에서,
Ar1 및 Ar2는 서로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이되, 아릴 및 헤테로아릴 기는 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 지급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 나이트로, 사이아노, SO2-저급 알킬 및 -NR1R2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 될 수 있고;
Ar3은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이되, 아릴 및 헤테로아릴 기는 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 지급 알콕시, 및 할로겐으로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, -(CH2)o-O-저급 알킬, -(CH2)o-N-(저급 알킬)2, (CH2)p-사이클로알킬, (CH2)p-헤테로사이클로알킬, (CH2)p-아릴 또는 (CH2)p-헤테로아릴이되, 고리는 R로 치환될 수 있거나;
R1 및 R2는 이들이 부착된 N-원자와 함께, 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 고리-헤테로원자를 갖는 헤테로환형 고리를 형성할 수 있되, 고리는 R로 치환될 수 있고;
R은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R3은 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
L은 -(CR4R5)n-이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 VI의 화합물의 에스터 기를 수성 염기 조건하에 분해하는 단계, 상응하는 산을 커플링 조건하에 하기 화학식 B의 아민을 사용하여 하기 화학식 I의 말론아마이드로 전환시키는 단계, 및 필요에 따라 수득한 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112009056382759-PCT00005
NHR1R2
화학식 I
Figure 112009056382759-PCT00006
상기 식에서,
R'은 저급 알킬 또는 벤질이고;
나머지 치환기의 정의는 상기한 바와 같다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식에 도시되어 있다. 반응 및 생성된 생성물의 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 방법에 대한 하기 설명에 사용된 치환기 및 표시는 달리 지시되지 않은 한 본원에서 주어진 의미를 갖는다.
더욱 상세하게는, 화학식 I의 화합물은 하기 제공된 방법, 실시예에 제공된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개개의 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 반응 순서는 반응식 1에 도시된 것으로 한정되지 않으며, 출발 물질 및 이들 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나 하기 제공된 방법과 유사한 방법, 명세서 또는 실시예에 인용된 참고문헌에 기술된 방법, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009056382759-PCT00007
치환기는 상기한 바와 같고, R'은 저급 알킬 또는 벤질이다.
(a) 아릴 아민 유도체(II) 및 아릴아세트산 유도체(III)는 시판중이거나, 참고문헌에 기술된 방법에 의해 입수될 수 있다. 아릴아세트산 유도체(III)와의 아릴 아민 유도체(II)의 반응은 참고문헌에 기술된 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다(상기 반응에 영향을 주는 참고문헌에 기술된 반응 조건에 대해서는 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999] 참고). 그러나, 아릴 아민 유도체(II)를 커플링제, 염기 및 용매의 존재하에 아릴아세트산 유도체(III)와 반응시키는 것이 편리하다. 예를 들어, N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 등과 같은 커플링제가 이러한 변형에 영향을 주도록 동등하게 잘 사용될 수 있다. 본 발명자들은 상기 반응을 다이메틸폼아마이드(DMF)와 같은 용매중에서 염기 존재하에 수행하는 것이 편리하다는 것을 밝혀냈다. 관계된 반응이나 시약에 악영향을 미치지 않고 상기 시약을 적어도 일정 정도는 용해할 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 DMF, 다이클로로메탄(DCM), 다이옥산, THF 등을 포함한다. 이러한 단계에서 사용되는 염기의 성질에 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 여기서 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 트라이에틸아민 및 다이이소프로필에틸아민 등을 포함한다. 상기 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있고, 정밀한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온으로부터 환류 온도까지 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 밝혀냈다. 반응에 소요되는 시간도, 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 통상적으로 아마이드 유도체(IV)를 수득하는 데는 0.5시간 내지 수일이면 충분하다.
(b) 상응하는 아민 유도체(V)로의 아마이드 유도체(IV)의 환원은 참고문헌에 기술에 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다. 그러나, 아마이드 유도체(IV)를 용매의 존재하에 환원제와 반응시키는 것이 편리하다. 예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4) 또는 보란(BH3) 등은 상기 변형에 영향을 주도록 동등하게 잘 사용될 수 있다. 본 발명자들은 상기 반응을 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 용매중에서 수행하는 것이 편리하다는 것을 밝혀냈다. 관계된 반응이나 시약에 악영향을 미치지 않고 상기 시약을 적어도 일정 정도는 용해할 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 상기 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있고, 정밀한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온으로부터 환류 온도까지 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 밝혀냈다. 반응에 소요되는 시간도, 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 통상적으로 아민 유도체(V)를 수득하는 데 는 0.5시간 내지 수일이면 충분하다.
(c) 아민 유도체(V)를 다양한 조건하에 말론산 유도체와 반응시켜 에스터 유도체(VI)를 제조할 수 있다. 이러한 반응 또는 유사한 반응에 영향을 주는, 참고문헌에 기술된 반응 조건에 대해서는 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참고한다. 말론산 유도체는 시판중이거나, 시판중인 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 말론산 유도체(R3=H)를 염기 또는 용매의 존재하에 친전자체(R3-X: X=이탈기)와 반응시킴으로써, 말론산 유도체(R3=H)를 유도체화시켜 R3이 알킬 또는 할로겐인 말론산 유도체를 입수할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 각각의 산 클로라이드로의 변형을 통해, 또는 반응 과정 동안 커플링제를 사용함으로써 예비-활성화된, 보호된 페닐 말론산 유도체(R'=에틸, 벤질 등)와 아민 유도체(V)를 반응시키는 것이 편리하다. 이는 염기의 존재하에 용매중에서 수행될 수 있다. 예를 들어, N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 등과 같은 커플링제가 이러한 변형에 영향을 주도록 동등하게 잘 사용될 수 있다. 본 발명자들은 상기 반응을 다이메틸폼아마이드(DMF) 또는 다이클로로메탄(DCM)과 같은 용매중에서 염기 존재하에 수행하는 것이 편리하다는 것을 밝혀냈다. 관계된 반응이나 시약에 악영향을 미치지 않고 상기 시약을 적어도 일정 정도는 용해할 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 다이옥산, THF 등을 포함한다. 이러한 단계에서 사용되는 염기의 성질에 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 여기서 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 트라이에틸아민 및 다이이소프로필에틸아민 등을 포함한다. 상기 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있고, 정밀한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온으로부터 환류 온도까지 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 밝혀냈다. 반응에 소요되는 시간도, 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 통상적으로 에스터 유도체(VI)를 수득하는 데는 0.5시간 내지 수일이면 충분하다.
(d) 최종 말론아마이드 유도체로의 에스터 유도체(VI)의 변형은 참고문헌에 기술된 과정에 따라 수행될 수 있다. 그러나, 본 발명자들은 VI의 에스터 작용기를 수성 염기성 조건하에 분해하거나(R'=Et), H2 및 Pd/C를 사용하여 환원적으로 분해하고(R'=벤질), 유리된 산 작용기를 커플링 조건하에 각각의 아민을 사용하여 말론아마이드 유도체(I)로 전환시키는 2 단계 연쇄 반응을 사용하는 것이 편리함을 밝혀냈다. 아민과의 카복실산의 커플링은 참고문헌에 광범위하게 기술되어 있고, 이러한 과정은 당업자에게 공지되어 있다(상기 반응에 영향을 주는 참고문헌에 기술된 반응 조건에 대해서는 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999] 참고). 중간체로서 생성된 산은 커플링제를 사용함으로써 아민(시판중이거나, 필요에 따라, 참고문헌에 기술된 방법 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 입수가능함)과의 커플링을 통해 각각의 아민으로 편리하게 변형될 수 있다. 예를 들어, N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 등과 같은 커플링제가 이러한 변형에 영향을 주도록 동등하게 잘 사용될 수 있다. 본 발명자들은 상기 반응을 다이메틸폼아마이드(DMF)와 같은 용매중에서 염기 존재하에 수행하는 것이 편리하다는 것을 밝혀냈다. 관계된 반응이나 시약에 악영향을 미치지 않고 상기 시약을 적어도 일정 정도는 용해할 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 DMF, 다이클로로메탄(DCM), 다이옥산, THF 등을 포함한다. 이러한 단계에서 사용되는 염기의 성질에 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 여기서 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 트라이에틸아민 및 다이이소프로필에틸아민 등을 포함한다. 상기 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어 날 수 있고, 정밀한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자들은 상온으로부터 환류 온도까지 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 밝혀냈다. 반응에 소요되는 시간도, 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 통상적으로 말론아마이드 유도체(I)를 수득하는 데는 0.5시간 내지 수일이면 충분하다. 화합물을 하기 제공되는 시험에 따라 검사하였다.
세포간 Ca 2+ 이동 분석
인간 오렉신-1(hOX1) 또는 인간 오렉신-2(hOX2) 수용체를 안정적으로 발현하는 차이니스 햄스터 난소(dHFr-) 돌연변이 세포주를, 글루타맥스(GlutaMax; 상표명) 1, 4,500mg/ℓ D-글루코스 및 나트륨 피루베이트(카탈로그 번호 31966-021; 미국 캘리포니아주 칼스버드 소재 인비트로겐(Invitrogen), 5% 투석된 소 태아 혈청(카탈로그 번호. 26400-044), 100μg/㎖ 페니실린 및 100μg/㎖ 스트렙토마이신을 갖는 둘베코 개질된 이글 매질(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(IX)에 유지하였다. 세포를 폴리-D-리신 처리된, 96-웰, 흑색/투명-바닥 플레이트(카탈로그 번호 BD356640, 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재 비디 바이오사이언시스(BD Biosciences)에 5×104세포/웰로 시딩하였다. 24시간 후, 세포를 1시간 동안 37℃에서 FLIPR 완충액(1xHBSS, 20mM HEPES, 2.5mM 프로베네시드(Probenecid))중의 4μM Flou-4 아세톡시메틸 에스터(카탈로그 번호 F-14202, 미국 오리건주 유진 소재 몰리큘러 프로브스(Molecular Probes)로 적재하였다. 행크스 밸런스트 솔트 솔루 션(Hanks' Balanced Salt Solution; HBSS)(10X)(카탈로그 번호 14065-049) 및 HEPES(1M)(카탈로그 번호 15630-056)를 미국 캘리포니아주 칼스버드 소재의 인비트로겐으로부터 구입하였다. 프로베네시드(250mM)(카탈로그 번호 P8761)는 스위스 부흐스 소재 시그마에서 입수하였다. 세포를 FLIPR 완충액으로 5회 세척하여 과량의 염료를 제거하고 세포간 칼슘 이동 [Ca2+]i를, 전술한 대로 플루오로메트릭 이미징 플레이트 리더(Fluorometric Imaging Plate Reader; FLIPR-96, 미국 캘리포니아주 멘로 파크 소재 몰리큘러 디바이시스(Molecular Devices)로 측정하였다(문헌[Malherbe et ah, Mol. Pharmacol, 64, 823-832, 2003]). 오렉신 A(카탈로그 번호 1455, 영국 브리스톨 소재 토리스 쿡손 리미티드(Toris Cookson Ltd))를 작용제로서 사용하였다. 오렉신 A(DMSO중의 50mM 저장 용액)를 FLIPR 완충액+0.1% BSA에 희석시켰다. 오렉신 A의 EC50 및 EC80 값을 CHO(dHFr-)-OX1R 및 -OX2R 세포주에서의 표준 작용제 농도-응답 곡선으로부터 매일 측정하였다. 모든 화합물을 100% DMSO에 용해시켰다. 11개 농도(0.0001 내지 10μM)의 억제성 화합물의 첨가 및 작용제로서 오렉신-A의 EC80 값(매일 측정된, 최대 작용제 응답의 80%를 나타내는 농도)을 이용하여 억제 곡선을 결정하였다. 작용제를 적용하기 전에 길항제를 25분 적용하였다(37℃에서 항온처리(incubation)). 응답은 오렉신-A 또는 오렉신-B의 EC80 값에 의해 유도된 최대 자극 효과로 정규화된 기초 마이너스 형광에서의 피크 증가로서 측정된다. 억제 곡선을 힐(Hill) 등식: y=100/(1+(x/IC50)nH)(이때, nH=엑셀 피 트(Excel-fit) 4 소프트웨어(마이크로소프트)를 사용한 경사 인자이다)에 따라 맞추었다.
Kb 값은 다음 등식: Kb=IC50/(1+[A]/EC50)에 따라 계산하였고, 이때 A는 첨가된 작용제의 농도로서 작용제 EC80 값에 매우 가깝고, IC50 및 EC50 값은 길항제 억제 및 오렉신-A 또는 B 길항제 곡선으로부터 각각 유도되었다.
바람직한 화합물은 하기 표에 나타낸 바와 같은 오렉신 수용체에 대한 인간의 Kb 값(μM)을 나타낸다.
Figure 112009056382759-PCT00008
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 약제로서, 예컨대 약학 제제의 형태로서 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예컨대 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태 로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예컨대 좌제 형태로 직장 투여되거나, 예컨대 주사 용액 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 처리될 수 있다. 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위해 적합한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 연질 젤라틴 캡슐에서는 활성 성분의 성질에 따라 통상적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽을 제조하는데 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체 물질은, 예를 들어 천연 오일 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 다른 치료학적으로 가치있는 성분을 더욱 함유할 수도 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제도 본 발명의 대상이고, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용되는 산 부가염 및, 필요에 따라, 하나 이상의 다른 치료학적으로 가치있는 성분을 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 것을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 본 발명의 대상이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애 및 하지 불편 증후군을 비롯한 수면 장애; 불안, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매 및 정신 지체를 포함하는 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애; 헌팅턴병 및 튜렛 증후군과 같은 운동이상증; 마약 중독; 약물 남용과 관련된 갈망; 발작 장애; 간질; 비만과 같은 대사 질환; 당뇨병; 식욕부진 및 거식증과 같은 섭식 장애; 천식; 편두통; 두통; 신경성 통증; 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애; 신경성 통증; 통각과민, 작열통 및 무해자극 통증과 같은 통증에 대한 증가되고 과장된 감수성; 급성 통증; 화상통; 등 통증; 복합 국소 동통 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 중풍 후 통증; 수술 후 통증; 신경통; HIV 감염과 관련된 통증; 화학요법 후 통증; 및 과민성 대장 증후군뿐만 아니라, 일반적인 오렉신 시스템 기능 장애에 연관된 다른 질병을 포함하는 것이다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있고, 물론, 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 요구에 맞추어져야 한다. 경구 투여의 경우 성인 투여량은 1일 당 화학식 I의 화합물 약 0.01mg 내지 약 1,000mg 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 대응하는 양으로 변할 수 있다. 1일 투약량은 단일 복용량으로서 또는 나누어진 복용량으로 투여될 수 있고, 또한, 지시된 것으로 밝혀지면 상한은 초과될 수도 있다.
정제 제형(습윤 제형)
Figure 112009056382759-PCT00009
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적당한 밀링 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적당한 프레스에서 압축한다.
캡슐 제형
Figure 112009056382759-PCT00010
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적당한 믹서에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다.
3. 적당한 캡슐에 충전한다.
실시예 1
N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N'-메틸-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드
Figure 112009056382759-PCT00011
(a) 단계 1:
N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아마이드
Figure 112009056382759-PCT00012
15㎖ DMF중 4g(26mmol) 3,4-다이메톡시-페닐아민(시판중), 5.88g(29mmol)(4-트라이플루오로-페닐)-아세트산(시판중), 10g(31mmol) TBTU 및 5.28g(52mmol) NEt3의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 DCM 및 1M 수성 HCl에 용해시켰다. 유기 상을 MgSO4를 사용하여 건조하고, 증발 건조하였다. 잔사를 DCM 및 에틸 아세테이트로 트라이투레이션하여 건 조 후 7.88g(89%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 340.3(MH+).
(b) 단계 2:
(3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(중간체 1)
Figure 112009056382759-PCT00013
100㎖ THF중 3g(8.8mmol) N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아마이드 및 1g(26.3mmol) LiAlH4의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 수성 HCl을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발 건조하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터 형성된 구배를 사용하여 용리하는 실리카상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 분류물을 함유하는 생성물을 합하고, 증발 건조하여 0.7g(24%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 326.1(MH+).
(c) 단계 3:
N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론암산 벤질 에스터
Figure 112009056382759-PCT00014
15㎖ DMF중 0.7g(2.1mmol)(3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민, 0.58g(2.1mmol) 2-페닐-말론산 모노벤질 에스터(시판중), 0.83g(2.5mmol) TBTU 및 0.43g(4.3mmol) NEt3의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 증발 건조한 후, 잔사를 수성 HCl 및 DCM으로 처리하였다. 합한 유기 상을 수성 HCl로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발 건조하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터 형성된 구배를 사용하여 용리하는 실리카상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 분류물을 함유하는 생성물을 합하고, 증발 건조하여 0.35g(29%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 578.3(MH+).
(d) 단계 4:
N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론암산
Figure 112009056382759-PCT00015
20㎖ 에틸 아세테이트 및 0.37㎖ 아세트산중 0.35g(0.62mmol) N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론암산 벤질 에스터 를 실온에서 16시간 동안 대기압의 H2를 사용하여 Pd/C상에서 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 증발 건조하였다. 산을 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS(m/e): 488.2(MH+).
(e) 단계 5:
N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N'-메틸-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드
Figure 112009056382759-PCT00016
2㎖ DMF중 16.2mg(0.033mmol) N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론암산, 15.5mg(0.049mmol) 메틸아민(시판중), 13.8mg(0.043mmol) TBTU 및 7.8mg(0.09mmol) 피리딘의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 증발 건조하고, 메탄올 및 폼산에 용해시키고, 아세토나이트릴, 물 및 아세트산으로부터 형성된 구배를 사용하여 용리하는 역상 제조용 HPLC로 정제하였다. 합한 생성물 분류물을 증발 건조하여 2.7mg(16%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 501.3(MH+), MH+ 측정치: 501.3.
실시예 1의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 추가로 말론아마이드 유도체를 하기 표 1에 언급된 이들의 각각의 출발 물질로부터 합성하였다. 실시예는 표 1에 제시되어 있고, 실시예 2 내지 실시예 27을 포함한다.
Figure 112009056382759-PCT00017
Figure 112009056382759-PCT00018
Figure 112009056382759-PCT00019
Figure 112009056382759-PCT00021
Figure 112009056382759-PCT00022
(3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(중간체 1)의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 아마이드 커플링 및 이어지는 환원을 통해 하기 표 2에 언급된 출발 물질로부터 펜에틸아민을 추가로 합성하였다. 표 2는 중간체 2 내지 중간체 24를 포함한다.
Figure 112009056382759-PCT00023
Figure 112009056382759-PCT00024
Figure 112009056382759-PCT00025
Figure 112009056382759-PCT00026
Figure 112009056382759-PCT00027
Figure 112009056382759-PCT00028
실시예 28
N-[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-N-(4-메톡시-페닐)-N',N'-다이메틸-2-페닐-말론아마이드
Figure 112009056382759-PCT00029
3㎖ DMF중 28.7mg(0.1mmol) [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-(4-메톡시-페닐)-아민(중간체 2), 20.7mg(0.1mmol) N,N-다이메틸-2-페닐-말론암산(국제특허공보 제WO 2000009481호), 38.5mg(0.12mmol) TBTU 및 38.7mg(0.3mmol) DIPEA의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올 및 폼산으로 희석하고, 아세토나이트릴, 물 및 폼산으로부터 형성된 구배를 사용하여 용리하는 역상 제조용 HPLC로 정제하였다. 분류물을 함유하는 생성물을 증발시켜 23.2mg(61%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 477.2(MH+).
실시예 28의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 추가의 말론아마이드 유도체를 하기 표 3에 언급된 이의 각각의 출발 물질로부터 합성하였다. 실시예가 하기 표 3에 제시되고, 실시예 29 내지 실시예 62를 포함한다.
Figure 112009056382759-PCT00030
Figure 112009056382759-PCT00031
Figure 112009056382759-PCT00032
Figure 112009056382759-PCT00033
Figure 112009056382759-PCT00034
Figure 112009056382759-PCT00035
Figure 112009056382759-PCT00036
Figure 112009056382759-PCT00037
Figure 112009056382759-PCT00038
실시예 63
N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2,N',N'-트라이메틸-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드
Figure 112009056382759-PCT00039
(a) 단계 1:
N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-메틸-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론산 에틸 에스터
15㎖ DCM중 97.5mg(0.3mmol)(3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(중간체 1), 101mg(0.45mmol) 2-클로로카보닐-2-페닐-프로피온산 에틸 에스터(문헌[Journal of Organic Chemistry (1959), 24 109-10]) 및 121mg(1.2mmol) 트라이에틸아민의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 아세토나이트릴, 물 및 폼산으로부터 형성된 구배를 사용하여 용리하는 역상 제조용 HPLC로 정제하였다. 분류물을 함유하는 생성물을 증발시켜 71.5mg(45%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 530.2(MH+).
(b) 단계 2:
에탄올중 42mg(0.08mmol) N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-메틸-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론산 에틸 에스터 및 수성 NaOH/KOH의 혼합물을 80℃까지 가열하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조하고, 농축하였다. 에탄올중 DMF 및 다이메틸아민(33%)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔사를 아세토나이트릴, 물 및 폼산으로부터 형성된 구배를 사용하여 용리하는 역상 제조용 HPLC로 정제하였다. 분류물을 함유하는 생성물을 증발시켜 23.6mg(56%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 529.2(MH+).
실시예 64
N-[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-N-(4-메톡시-페닐)-2,N',N'-트라이메틸-2-페닐-말론아마이드
Figure 112009056382759-PCT00040
N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2,N',N'-트라이메틸-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드(실시예 63)의 합성에 대해 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸-(4-메톡시-페닐)-아민(중간체 2), 2-클로로카보닐-2-페닐-프로피온산 에틸 에스터(문헌[Journal of Organic Chemistry (1959), 24 109-10], 및 비누화 후의 다이에틸아민으로부터 제조하였다. MS(m/e): 491.2(MH+).

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체 또는 부분입체 이성질체 혼합물:
    화학식 I
    Figure 112009056382759-PCT00041
    상기 식에서,
    Ar1 및 Ar2는 서로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, -(CH2)o-O-저급 알킬, -(CH2)o-N-(저급 알킬)2, (CH2)p-사이클로알킬, (CH2)p-헤테로사이클로알킬, (CH2)p-아릴 또는 (CH2)p-헤테로아릴이되, 고리는 R로 치환될 수 있거나;
    R1 및 R2는 이들이 부착된 N-원자와 함께, 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 고리-헤테로원자를 갖는 헤테로환형 고리를 형성할 수 있되, 고리는 R로 치환될 수 있고;
    R은 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고;
    R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    o는 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체 또는 부분입체 이성질체 혼합물:
    화학식 I1
    Figure 112009056382759-PCT00042
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, -(CH2)o-O-저급 알킬, -(CH2)o-N-(저급 알킬)2, (CH2)p-사이클로알킬, (CH2)p-헤테로사이클로알킬, (CH2)p-아릴 또는 (CH2)p-헤테로아릴이되, 고리는 R로 치환될 수 있거나;
    R1 및 R2는 이들이 부착된 N-원자와 함께, 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 고리-헤테로원자를 갖는 헤테로환형 고리를 형성할 수 있되, 고리는 R로 치환될 수 있고;
    R은 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고;
    R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    o는 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 I2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체 또는 부분입체 이성질체 혼합물:
    화학식 I2
    Figure 112009056382759-PCT00043
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, -(CH2)o-O-저급 알킬, -(CH2)o-N-(저급 알킬)2, (CH2)p-사이클로알킬, (CH2)p-헤테로사이클로알킬, (CH2)p-아릴 또는 (CH2)p-헤테로아릴이되, 고리는 R로 치환될 수 있거나;
    R1 및 R2는 이들이 부착된 N-원자와 함께, 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 고리-헤테로원자를 갖는 헤테로환형 고리를 형성할 수 있되, 고리는 R로 치환될 수 있고;
    R은 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고;
    o는 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  4. 제 2 항에 있어서,
    N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-N',N'-다이메틸-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드; 또는
    N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-N',N'-다이메틸-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드
    인 화학식 I1의 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    R1 및 R2중 하나가 수소이고, 다른 하나가 저급 알킬인 화학식 I2의 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N'-메틸-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드;
    N-부틸-N'-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N'-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드;
    N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N'-에틸-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드; 또는
    N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N'-프로필-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드
    인 화학식 I2의 화합물.
  7. 제 3 항에 있어서,
    R1 및 R2중 하나가 수소이고, 다른 하나가 -(CH2)o-O-저급 알킬인 화학식 I2의 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N'-(2-메톡시-에틸)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드인 화학식 I2의 화합물.
  9. 제 3 항에 있어서,
    R1 및 R2중 하나가 수소이고, 다른 하나가 할로겐으로 치환된 페닐인 화학식 I2의 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N'-(4-플루오로-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드인 화학식 I2의 화합물.
  11. 제 3 항에 있어서,
    R1 및 R2가 둘다 수소인 화학식 I2의 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드인 화학식 I2의 화합물.
  13. 제 3 항에 있어서,
    R2가 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)p-아릴인 화학식 I2의 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N'-(4-메틸-벤질)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드;
    N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N'-메틸-N'-펜에틸-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드; 또는
    N-벤질-N'-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-메틸-2-페닐-N'-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드
    인 화학식 I2의 화합물.
  15. 제 3 항에 있어서,
    R1 및 R2중 하나가 수소이고, 다른 하나가 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)p-사이클로알킬인 화학식 I2의 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    N-사이클로프로필-N'-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N'-[2-(4-트라이플루오 로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드; 또는
    N-사이클로프로필메틸-N'-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N'-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드
    인 화학식 I2의 화합물.
  17. 제 3 항에 있어서,
    R1 및 R2중 하나가 수소이고, 다른 하나가 할로겐으로 치환된 저급 알킬인 화학식 I2의 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    N-(2,2-다이플루오로-에틸)-N'-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N'-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드인 화학식 I2의 화합물.
  19. 제 3 항에 있어서,
    R1 및 R2중 하나가 수소이고, 다른 하나가 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)p-헤테로아릴인 화학식 I2의 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N'-피리딘-3-일-N-[2-(4-트라이플루오로메 틸-페닐)-에틸]-말론아마이드; 또는
    N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N'-피리딘-3-일메틸-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드
    인 화학식 I2의 화합물.
  21. 제 3 항에 있어서,
    R1 및 R2중 하나가 수소이고, 다른 하나가 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)p-헤테로사이클로알킬인 화학식 I2의 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N'-(테트라하이드로피란-4-일)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말론아마이드인 화학식 I2의 화합물.
  23. 하기 화학식 VI의 화합물의 에스터 기를 수성 염기 조건하에 분해하는 단계, 상응하는 산을 커플링 조건하에 하기 화학식 B의 아민을 사용하여 하기 화학식 I의 말론아마이드로 전환시키는 단계, 및 필요에 따라 수득한 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 VI
    Figure 112009056382759-PCT00044
    화학식 B
    NHR1R2
    화학식 I
    Figure 112009056382759-PCT00045
    상기 식에서,
    R'은 저급 알킬 또는 벤질이고;
    나머지 치환기의 정의는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  24. 제 1 항에 있어서,
    제 23 항에 따른 제조 방법, 또는 등가의 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물.
  25. 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제.
  26. 제 25 항에 있어서,
    수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애 또는 하지 불편 증후군을 비롯한 수면 장애; 불안, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매 또는 정신 지체를 비롯한 정신질환적, 신경학적 또는 신경변성질환적 장애; 헌팅턴병 또는 튜렛 증후군과 같은 운동이상증; 마약 중독; 약물 남용과 관련된 갈망; 발작 장애; 간질; 비만과 같은 대사 질환; 당뇨병; 식욕 부진 또는 거식증을 비롯한 섭식 장애; 천식; 편두통; 통증; 신경성 통증; 정신질환적, 신경학적 또는 신경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애; 신경성 통증; 통각과민, 작열통 또는 무해자극 통증과 같은 통증에 대한 증가되고 과장된 감수성; 급성 통증; 화상통; 등 통증; 복합 국소 동통 증후군 I 또는 II; 관절염 통증; 중풍 후 통증; 수술 후 통증; 신경통; HIV 감염과 관련된 통증; 화학요법 후 통증; 또는 과민성 대장 증후군을 치료하기 위한 약제.
  27. 제 26 항에 있어서,
    수면 장애가 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 또는 신경정신질환적 장애와 관련된 수면 장애인 약제.
  28. 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애 또는 하지 불편 증후군을 비롯한 수면 장애; 불안, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매 또는 정신 지체를 비롯한 정신질환적, 신경학적 또는 신경변성질환적 장애; 헌팅턴병 또는 튜렛 증후군과 같은 운동이상증; 마약 중독; 약물 남용과 관련된 갈망; 발작 장애; 간질; 비만과 같은 대사 질환; 당뇨병; 식욕 부진 또는 거식증을 비롯한 섭식 장애; 천식; 편두통; 통증; 신경성 통증; 정신질환적, 신경학적 또는 신경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애; 신경성 통증; 통각과민, 작열통 또는 무해자극 통증과 같은 통증에 대한 증가되고 과장된 감수성; 급성 통증; 화상통; 등 통증; 복합 국소 동통 증후군 I 또는 II; 관절염 통증; 중풍 후 통증; 수술 후 통증; 신경통; HIV 감염과 관련된 통증; 화학요법 후 통증; 또는 과민성 대장 증후군의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  29. 제 28 항에 있어서,
    수면 장애가 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애, 또는 신경학적 장애와 관련된 수면 장애인 용도.
  30. 상기한 바와 같은 발명.
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