KR20110015568A - Ｐｅｇ화 인터페론-알파-２Ａ/２Ｂ 및 리바비린을 사용한 치료에 비반응성인 환자에서의 텔라프레비르(ＶＸ-９５０)를 사용한 Ｃ형 간염 바이러스 감염의 치료 - Google Patents

Ｐｅｇ화 인터페론-알파-２Ａ/２Ｂ 및 리바비린을 사용한 치료에 비반응성인 환자에서의 텔라프레비르(ＶＸ-９５０)를 사용한 Ｃ형 간염 바이러스 감염의 치료 Download PDF

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린제이 맥네어
이라 제이콥슨
존 매커친슨
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버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 환자에서 C형 간염 감염을 치료 또는 예방하기 위한 항바이러스 치료 및 조성물 및 본원에 개시된 다른 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 조성물 및 제형을 포함하는 키트 및 약학 팩에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 조성물, 용량, 키트 및 팩을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

Ｐｅｇ화 인터페론-알파-２Ａ/２Ｂ 및 리바비린을 사용한 치료에 비반응성인 환자에서의 텔라프레비르(ＶＸ-９５０)를 사용한 Ｃ형 간염 바이러스 감염의 치료{TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS WITH TELAPREVIR (VX-950) IN PATIENTS NON-RESPONSIVE TO TREATMENT WITH PEGYLATED INTERFERON-ALPHA-2A/2B AND RIBAVIRIN}
[상호 참조]
본원은 2008년 4월 23일자 출원된 미국 출원 제61/047,336호, 2008년 7월 30일자 출원된 미국 출원 제61/060,008호, 2008년 9월 23일자 출원된 미국 출원 제61/099,452호, 2008년 10월 30일자 출원된 미국 출원 제61/109,805호, 2009년 2월 13일자 출원된 미국 출원 제61/152,535호 및 2009년 3월 19일자 출원된 미국 출원 제61/161,681호에 대한 우선권을 주장하고, 이들의 내용은 그 전문이 참조문헌으로 본원에 포함된다.
[기술분야]
본 발명은 Peg화 인터페론-알파-2a/2b 및 리바비린을 사용한 치료에 비반응성(P/R 비반응성)인 환자에 있어서의 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스(HCV)에 의한 감염은 주목하지 않을 수 없는 인간의 의학 문제이다. HCV는 전세계적으로 인간 혈청학적 감염률이 3%로 추산되면서 대부분 경우의 비A 간염 및 비B 간염에 대한 원인 인자로서 인식된다. 미국에서만 거의 400만 인구가 감염될 수 있다.
HCV에 감염된 환자 중, 20~25%는 급성 감염 후 바이러스를 깨끗하게 할 수 있지만, 75~80%는 만성 C형 간염 감염으로 전개될 것이다. 이는 일반적으로 재발되고 계속해서 악화되는 간 염증을 발생시키고, 이에 의해 대개 더 심각한 질환 상태, 예컨대 간경변 및 간세포암이 발생한다. 불행하게도, 쇠약한 만성 HCV 진행에 대한 광범위한 효과적인 치료가 존재하지 않다.
HCV 게놈은 3010~3033개 아미노산의 다단백질을 코딩한다. HCV 비구조(NS; nonstructural) 단백질은 바이러스 복제에 대한 필수적인 촉매 기계를 제공하는 것으로 추정된다. NS 단백질은 다단백질의 단백질 가수분해(proteolytic cleavage)에 의해 유도된다.
HCV NS 단백질 3(NS3)은 대부분의 바이러스 효소를 처리하는 것을 돕는 세린 프로테아제 활성을 보유하고, 따라서 바이러스 복제 및 감염성에 필수적인 것으로 생각된다. 황열 바이러스 NS3 프로테아제의 돌연변이는 바이러스 감염성을 감소시키는 것으로 알려져 있다. NS3의 첫번째 181개의 아미노산(바이러스 다단백질의 1027-1207번 잔기)은 HCV 다단백질의 모든 4개의 다운스트림 부위를 처리하는 NS3의 세린 프로테아제 도메인을 함유하는 것으로 나타났다.
HCV NS3 세린 프로테아제 및 이의 관련 보조인자인 NS4A는 바이러스 효소 모두를 처리하는 것을 돕고, 따라서 바이러스 복제에 필수적인 것으로 생각된다. 이러한 처리 과정은 인간 면역결핍 바이러스 아스파틸 프로테아제에 의해 수행되는 것과 유사한 것으로 보이고, 또한 바이러스 효소 처리 과정에도 연관된다. 바이러스 단백질 처리 과정을 억제하는 HIV 프로테아제 억제제는 인간에서 강력한 항바이러스제이고, 이것은 이러한 바이러스 생활사의 단계의 방해가 치료학적 활성제로 이어진다는 것을 나타낸다. 결과적으로, 이는 약물 개발에 대한 매력적인 표적이다.
현재 어떠한 성공적인 항HCV 제제 또는 치료도 존재하지 않는다. 최근까지, HCV 질환에 대한 유일하게 입증된 치료법은 인터페론 치료였다. HCV 감염에 대해 최초로 승인된 치료법은 표준(비-Peg화) 인터페론 알파를 사용한 치료였다. 그러나, 인터페론은 부작용이 상당하고 인터페론 알파 단일치료는 일부(약 25%)의 사례에서만 장기간 완화를 발생시켰다. 치료 요법에 리바비린 추가에 의해 반응률이 약간 증가하였다. 최근 리바비린과 또한 조합된 인터페론의 Peg화 형태(PEG-INTRON® 및 PEGASYS®)의 도입에 의해 완화율이 오직 약간 개선되었고 부작용이 오직 일부 감소하였다(페그는 폴리에틸렌글리콜이라 칭함). 최근 치료 표준은 HCV 유전자형과 같은 예후 인자 및 치료에 대한 초기 반응의 드러남에 따라 24~48주 지속되는 치료 요법이다. 대부분의 HCV 유전자 1형 환자는 Peg화 인터페론-알파-2a/2b 및 리바비린의 48주 요법 후 지속 바이러스 반응(SVR; sustained virologic response)을 얻을 수 없다. 또한, Peg화 인터페론 및 리바비린에 의한 이전 PR 비반응자(무반응자 및 부분 반응자) 및 재발자의 재치료는 각각 10% 및 30% 미만의 SVR율을 얻는다. 효과적인 항HCV 백신에 대한 전망은 여전히 확실하지 않다.
따라서, 항HCV 치료법 및 항HCV 화합물에 대한 적절한 용량 요법에 대한 수요가 존재한다.
HCV 및 다른 질환 및 질병은 간 손상과 관련된다. 또한, 간 손상을 치료하기 위한 치료법 및 적절한 용량 요법에 대한 수요가 존재한다.
PCT 공보 WO 제2006/050250호 및 WO 제2008/144072호에는 VX-950에 대한 용량 요법이 기재되어 있고, 이는 그 전문이 참조문헌으로 본원에 포함된다. 2008년 11월 4일자 출원된 PCT 제PCT/US2008/012460호에 VX-950에 대한 추가 용량 요법이 기재되어 있고, 이는 그 전문이 참조문헌으로 본원에 포함된다.
본 발명은 P/R 비반응성 환자에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 C형 간염 바이러스 감염의 임상 후유증을 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 간 손상 및 간 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 인용된 모든 문헌은 그 전문이 참조문헌으로 포함된다.
도 1은 PROVE3 연구 설계를 도시한 것이다.
도 2는 ITT 분석에 의한 4주, 12주 및 24주에서 검출 불가능한 HCV를 도시한 것이다.
도 3은 ITT 분석에 의한 치료 후 12주에서 검출 불가능한 HCV를 도시한 것이다.
도 4는 이전 PR 바이러스 반응(ITT 분석)에 의한 4주, 8주, 12주, 16주, 20주 및 24주에서 검출 불가능한 HCV RNA를 도시한 것이다.
도 5는 (처리된 분석으로서) 이전 PR 바이러스 반응에 의한 4주, 8주, 12주, 16주, 20주 및 24주에서 검출 불가능한 HCV RNA를 도시한 것이다.
도 6은 T/PR 치료 이후 누적 바이러스 돌파를 도시한 것이다.
도 7은 이전 무반응자에서 24주에 걸친 바이러스 곡선을 도시한 것이다. LOQ = 정량 한계; LOD = 검출 한계.
도 8은 이전 부분 반응자에서 24주에 걸친 바이러스 곡선을 도시한 것이다. LOQ = 정량 한계; LOD = 검출 한계.
도 9는 이전 재발자에서 24주에 걸친 바이러스 곡선을 도시한 것이다. LOQ = 정량 한계; LOD = 검출 한계.
도 10은 치료 24주로의 바이러스 돌파를 도시한 것이다.
도 11은 유전자 Ia형 및 Ib형에 의한 바이러스 돌파를 도시한 것이다.
도 12는 24주에서 바이러스 돌파를 도시한 것이다.
도 13은 배정된 치료를 마친 환자에서 SVR율을 도시한 것이다.
도 14는 간경변 상태에 의한 SVR율(ITT 분석)을 도시한 것이다.
도 15는 치료군 및 이전 반응에 의한 RVR(4주)에서 검출 불가능한 HCV RNA(ITT)를 도시한 것이다.
도 16은 치료군에 의한 재발을 도시한 것이다.
도 17은 치료군에 의한 4주로부터 24주까지 누적 바이러스 돌파율(ITT)을 도시한 것이다.
다음의 구조식과 관련하여 VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 PCT 공보 WO 제02/018369호, WO 제2006/050250호 및 WO 제2008/144072호에 기재되어 있다:
Figure pct00001
VX-950의 다른 설명은 PCT 공보 WO 제07/098270호 및 WO 제08/106151호에서 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 실시양태는 P/R 비반응성 환자(P/R non-responsive patient)에게 VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을
약 100 ㎎ 내지 약 1,500 ㎎의 양으로;
약 300 ㎎ 내지 약 1,500 ㎎의 양으로;
약 300 ㎎ 내지 약 1,250 ㎎의 양으로;
약 450 ㎎의 양으로;
약 750 ㎎의 양으로;
약 1,125 ㎎의 양으로; 또는
약 1,250 ㎎의 양으로
투여하는 단계를 포함하는 치료 요법으로서, 상기 양을 1일 1회, 2회 또는 3회 투여하는 것인 치료 요법을 제공한다. 본 발명에 따른 치료 요법은 VX-950의 하나 이상의 제형의 투여를 포함하도록 의도된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 P/R 비반응성 환자에게 VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약 1,125 ㎎의 양으로 투여하는 단계를 포함하는 P/R 비반응성 환자에서 HCV 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 P/R 비반응성 환자에게 VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약 300 ㎎ 내지 약 1,500 ㎎의 양으로 투여하는 단계를 포함하는 P/R 비반응성 환자에서 HCV 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, VX-950의 용량은 약 300 ㎎ 이상이다. 다른 실시양태에서, VX-950의 용량은 약 450 ㎎ 이상이다. 다른 실시양태에서, VX-950의 용량은 약 500 ㎎ 이상이다. 다른 실시양태에서, VX-950의 용량은 약 750 ㎎ 이상이다. 다른 실시양태에서, VX-950의 용량은 약 1,250 ㎎ 이상이다. 다른 실시양태에서, VX-950의 용량은 약 1,500 ㎎ 이상이다.
또 다른 실시양태에서, VX-950의 용량은 약 1,500 ㎎ 이하이다. 다른 실시양태에서, VX-950의 용량은 약 1,250 ㎎ 이하이다. 다른 실시양태에서, VX-950의 용량은 약 750 ㎎ 이하이다. 다른 실시양태에서, VX-950의 용량은 약 450 ㎎ 이하이다. 다른 실시양태에서, VX-950의 용량은 약 500 ㎎ 이하이다. 다른 실시양태에서, VX-950의 용량은 약 300 ㎎ 이하이다.
VX-950을 투여하기에 바람직한 용량 범위를 제공하기 위해 더 적은 양 및 더 많은 양을 조합할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 일 실시양태에서, VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 약 300 ㎎ 내지 약 1,250 ㎎이다.
몇몇 실시양태에서, VX-950을 약 450 ㎎의 양으로 투여한다. VX-950을 약 500 ㎎의 양으로 투여한다. 다른 실시양태에서, VX-950을 약 600 ㎎의 양으로 투여한다. 다른 실시양태에서, VX-950을 약 750 ㎎의 양으로 투여한다. 다른 실시양태에서, VX-950을 약 1,000 ㎎의 양으로 투여한다. 또 다른 실시양태에서, VX-950을 약 1,250 ㎎의 양으로 투여한다.
이러한 실시양태 중 어느 하나에서, VX-950의 양을 1일 1회 투여한다. 대안적으로, VX-950의 양을 1일 2회(예를 들면, BID; q12h) 투여한다. 대안적으로, VX-950의 양을 1일 3회(예를 들면, TID; q8h) 투여한다. 음식과 함께 또는 음식 없이 VX-950을 투여할 수 있다.
또한, VX-950을 인간에서 시험하였고 HCV 복제를 억제하는 데 효과적인 것으로 밝혀졌다. 출원인이 VX-950의 투여가 HCV RNA 수치를 실질적으로 감소시킬 수 있다는 것을 입증하였다. 중요한 것은 출원인이 Roche COBAS TaqMan™ HCV/HPS 분석법(구입처: Roche Molecular Diagnostics)을 이용하여 바이러스 RNA가 검출 불가능해 지도록 HCV에 감염된 피험자에게의 VX-950의 투여는 바이러스를 억제할 수 있다는 것을 입증한 것이다. 750 ㎎의 VX-950을 8시간마다 (q8h) 투여받는 8명의 피험자 중에서, 4명이 정량 한계보다 낮은 HCV RNA 수치(LLQ 30 IU/mL)를 가졌고 이 4명의 피험자 중 2명이 검출 한계보다 낮은 HCV RNA 수치(LLD 10 IU/mL)를 가졌다.
750 ㎎의 VX-950을 8시간마다 투여받은 피험자는 치료 14일 종료시 HCV-RNA가 평균 4 log10 초과 감소(즉, 10,000배 감소)하였다. 치료 14일 종료시 HCV-RNA의 평균 2 log10 초과 감소가 다른 2개의 VX-950 용량군 각각에서 관찰되었다. VX-950을 투여받은 모든 피험자는 치료 처음 3일 내에 HCV-RNA가 2 log10 초과 감소하였고, VX-950을 투여받은 28명의 피험자 중 26명은 치료 처음 3일 내에 HCV-RNA가 3 log10 감소하였다. 실시예 5 참조.
VX-950으로 치료된 환자에서 혈장 바이러스 부하가 신속히 감소하는 것으로 입증되었다. 또한, 투여 종료 후 기준치 HCV RNA 수치로 복귀가 느리게 일어난다는 것이 입증되었다. 구체적으로, 치료 종료 이후 HCV RNA 기준치 수치로의 복귀 속도는 치료시 HCV RNA의 감소 속도보다 느렸다. 검출 불가능한 HCV RNA 수치의 성취와 함께 이러한 결과는 단일치료로서 VX-950의 효과를 나타낸다.
따라서, 본 발명은 HCV에 감염된 P/R 비반응성 환자에게 VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 (a) 1일 3회 8시간마다 약 450 ㎎; (b) 1일 3회 8시간마다 약 750 ㎎; (c) 1일 2회 12시간마다 약 1,250 ㎎; 또는 (d) 1일 3회 8시간마다 약 1,250 ㎎의 양으로 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV에 감염된 P/R 비반응성 환자에게 VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 1일 2회 약 1,125 ㎎의 양으로; 또는 12시간마다 약 1,125 ㎎의 양으로 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV에 감염된 P/R 비반응성 환자의 HCV RNA 수치가 치료 전보다 치료 후 약 2 log 이상(바람직하게는 약 4 log 이상) 낮도록 상기 환자에게 VX-950을 투여하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV에 감염된 P/R 비반응성 환자의 바이러스 RNA 수치가 검출 불가능한 수치로 감소하고 "지속 바이러스 반응"을 얻을 때까지 검출 불가능한 수치에 머무르도록 상기 환자에게 VX-950을 투여하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용되는 "지속 바이러스 반응" 또는 "SVR"은 투여 완료 후 바이러스 RNA 수치가 검출 불가능하게 머무르는 것을 의미한다. "SVR12"는 투여 완료 12주 후 바이러스 RNA 수치가 검출 불가능하게 머무르는 것을 의미한다. "SVR24"는 투여 완료 24주 후 바이러스 RNA 수치가 검출 불가능하게 머무르는 것을 의미한다.
이론에 구속되고자 함이 없이, 8시간마다 750 ㎎의 VX-950을 이용하는 본 발명의 방법이 바람직한 데 왜냐하면 이 방법에 의해 최저 수치(trough level)가 높아지는 것으로 생각되기 때문이다. 최저 수치는 약물이 다음 용량 직전 혈장 중 감소하는 농도(즉, 용량 간의 최소 농도)이다. 특히 바이러스 질환에서, 바이러스 복제의 적절한 억제를 유지하기 위해 약물 수치를 특정 농도 초과로 유지하는 것이 중요하다. 유리하게도, 출원인은 8시간마다 750 ㎎의 VX-950을 투여하는 일 요법에 의해 시험된 요법의 최저 수치가 가장 높아진다는 것을 발견하였다.
따라서, 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 P/R 비반응성 환자에게 VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 1일 3회 8시간마다 약 750 ㎎의 양으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
유연한 투여 스케줄을 갖는 것이 유리한 것으로 이해할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 투여는 1일 3회이지만, 임의로 음식과 함께 매 8시간은 아니다. 몇몇 실시양태에서, VX-950을 음식과 함께 투여한다.
또한, 본 발명은 VX-950을 필요로 하는 P/R 비반응성 인간에게 VX-950을 포함하는 조성물의 경구 용량을 투여하는 단계를 포함하는 상기 인간에게 VX-950을 제공하는 방법으로서, 상기 용량은 투여 후 인간에게 약 750 ng/mL 이상의 VX-950의 평균 혈장 농도(Cavg)를 제공하는 것인 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, (Cavg)는 약 1,000 ng/mL 또는 약 1,250 ng/mL이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 용량은 실질적으로 VX-950을 750 ㎎ 포함한다. 상기 실시양태에서, (Cavg)는 투여 후 3시간, 바람직하게는 2시간, 더 바람직하게는 1시간 내 얻어진다/도달된다. 상기 실시양태의 바람직한 형태에서, (Cavg)는 약 24시간 동안, 바람직하게는 12주 동안 유지된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 VX-950을 포함하는 하나 이상의 제형을 24시간의 기간 동안 투여하여 P/R 비반응성 환자에서 HCV 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 제형을, 24시간의 기간 동안 최저 혈장 VX-950 수치를 약 750 ng/mL로 유지하도록 투여하는 것인 방법을 제공한다.
상기 실시양태의 특정 형태에서, 최저 혈장 VX-950 수치를 24시간의 기간 동안 약 800 ng/mL, 바람직하게는 약 900 ng/mL, 더 바람직하게는 24시간의 기간 동안 약 1,000 ng/mL로 유지하도록 상기 제형을 투여한다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 치료학적 유효 혈장 농도가 얻어지고 특정 최저 수치가 유지된다. 상기 방법은 VX-950 제제를 투여하여 HCV 감염을 앓는 인간을 치료하는 데 특히 유리하고, 최저 혈장 VX-950 수치가 24시간의 기간 동안 약 750, 800, 900 또는 1,000 ng/mL로 유지된다. 이론에 구속되고자 함이 없이, 약 1,500 ng/mL를 초과하는 최저 수치가 본 발명에 의해 필요치 않은 것으로 생각된다. 따라서, 약 750, 800, 900, 1,000 ng/mL 내지 약 1,500 ng/mL(특히 1,000 내지 약 1,500)의 최저 수치가 본 발명의 범위 내에 있다.
또한, 본 발명은 P/R 비반응성 인간에게 VX-950을 전달하기 위한 VX-950을 포함하는 제형을 제공하고, 상기 제형은 24시간의 기간 동안 1회 이상 투여될 때 24시간의 기간 동안 적어도 약 750 ng/mL, 800 ng/mL, 900 ng/mL 또는 1,000 ng/mL 내지 24시간의 기간 동안 약 1,500 ng/mL(특히 1,000 ng/mL 내지 약 1,500 ng/mL)인 최저 혈장 VX-950 수치를 유지시킨다.
이상적으로, 본 발명의 방법이 HCV에 감염된 P/R 비반응성 환자를 치료하는 것을 포함할 때, 상기 방법은 비교적 신속히 VX-950의 치료학적 유효 혈장 농도를 얻은 후 효과적인 치료 반응을 얻도록 최저 수치를 유지시키는 것을 포함한다. 효과적인 치료 반응은 바람직하게는 (a) 지속 바이러스 반응의 성취; 및 (b) 적어도 12주까지(12주 이상) 혈장 중 검출 불가능한 HCV RNA의 성취 중 하나 또는 둘 다이다. 본원에서 사용되는 "검출 불가능한" HCV RNA는 HCV RNA가 현재 상업적으로 구입 가능한 분석법에 의해 측정할 때, 바람직하게는 Roche COBAS TaqMan™ HCV/HPS 분석법에 의해 측정할 때 10 IU/mL 미만으로 존재한다는 것을 의미한다.
환자에게 초기 용량을 투여하여 혈장 농도를 비교적 신속히 감소시킬 수 있다. 일 실시양태에서, 초기 용량은 VX-950 약 1,250 ㎎이다.
본 발명의 특정 제형에서, (초기 용량을 투여하기 위해 사용되는 제형 이외의) 제형은 약 750 ㎎의 VX-950을 포함하고 상기 제형을 각각 24시간의 기간에 3회 투여한다.
몇몇 실시양태에서, VX-950에 의한 치료 기간은 현재 치료 표준보다 짧다.
몇몇 실시양태에서, VX-950을 약 12주 미만(또는 12주 미만) 동안 투여한다.
몇몇 실시양태에서, VX-950을 약 8~12주(또는 8~12주) 동안 투여한다.
몇몇 실시양태에서, VX-950을 약 10주(또는 10주) 동안 투여한다.
모델링 데이터는 VX-950에 의한 투여는 10주 내에 야생형 바이러스를 박멸할 수 있다는 것을 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, VX-950을 약 10주 미만 동안 투여한다.
몇몇 실시양태에서, VX-950을 약 2주 동안 투여한다. 출원인은 VX-950의 2주 치료를 받는 환자에서 SVR을 얻었다는 것을 입증하였다.
다른 실시양태에서, VX-950을 약 8주(또는 약 8주 또는 8주) 미만, 약 6주(또는 약 6주 또는 6주) 미만 또는 약 4주(또는 약 4주 또는 4주) 미만 동안 투여한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 유전자 1형 C형 간염 바이러스에 감염된 P/R 비반응성 환자의 치료를 포함한다. 유전자 1형 HCV 감염은 치료하기 가장 어려운 HCV 균주이고 미국에서 가장 흔한 균주이다.
또한, 출원인은 VX-950의 투여가 생체내에서 네오프테린 및 ALT 수치를 감소시킨다는 것을 입증하였다. 또한, VX-950 투여시 AST(아스파테이트 아미노트랜스퍼라제) 수치가 감소하였다. ALT는 간 세포에 존재하는 효소이고, 간 세포가 손상되거나 염증이 생길 때, ALT가 세포로부터 혈액으로 유출된다. 간 염증 또는 손상의 마커로서 혈액 ALT 수치가 유용하다.
네오프테린(6-d-에리스로-트리히드록시프로필프테리딘)은 구아노신 트리포스페이트(GTP)의 대사 동안 생성되는 프테리딘 유도체이다. 네오프테린은 인터페론 감마 또는 인터페론 알파에 의한 활성화시 단핵구 및 거대세포에 의해 주로 생성되고 염증의 마커이다. 흔히 만성 HCV 감염에서 네오프테린 수치가 상승한다. 건강한 사람에서 네오프테린의 예상 혈장 수치는 3.1 내지 7.7 nmol/L이다.
따라서, 출원인은 (HCV) NS3ㆍ4A 프로테아제의 억제제의 투여 동안 단핵구/거대세포 활성의 마커로서 혈청 네오프테린 농도 변화를 측정하였다. 본원에 기재된 바대로, 무작위 이중 맹검 위약 조절 다용량 연구에서 HCV 유전자 1형에 감염된 34명의 환자에서 VX-950을 14일 동안 투여하였다(표 1). 환자는 VX-950 450 ㎎ q8h(n=10), 750 ㎎ q8h(n=8), 1,250 ㎎ q12h(n=10) 또는 위약(n=6)을 투여받았다. 전치료시, 7일 및 14일에 및 추적 관찰의 10일에 정량적 경쟁 ELISA(ELItest® Neopterin(독일 헤니스도르프 브람스))에 의해 혈청 네오프테린 농도를 측정하였다. 최저 검출 한계(LLD)는 2 nmol/L였다. 실시간 PCR(COBAS® TaqMan HCV Test; 3.0×101 내지 2.0×108의 HCV RNA IU/mL의 선형 동적 범위; 10의 HCV RNA IU/mL의 LLD; Roche Diagnostics(미국 뉴저지주 프란치버그))에 의해 연구 동안 빈번한 간격으로 HCV RNA를 평가하였다.
VX-950의 투여 동안, 모든 환자는 모든 용량군에서 >2-log10의 바이러스 부하 감소를 나타냈다(표 2). 750 ㎎ q8h 용량군에서, 평균 HCV RNA는 3일에 3.6 log10 및 14일에 4.3 log10 감소하였다. 450 ㎎ q8h 및 1,250 ㎎ q12h 용량군에서, 3일 내지 7일에 최대 효과가 나타났고, 이후 7일과 14일 사이에 평균 바이러스 부하가 증가하였다. 추적 관찰 동안 모든 용량군에서 평균 바이러스 부하가 증가하였다. 유리하게, HCV 치료 무경험 환자 및 이전 치료된 환자 둘 다 본 발명의 방법으로부터 이익을 얻었다. 이전 치료된 환자 및 치료 무경험 환자 둘 다 VX-950에 반응하였다. 의심의 여지를 피하기 위해, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 환자로는 비반응성 환자, 복귀 환자, 재발 환자 및 돌파 환자를 비롯하여 HCV 치료가 실패했던 환자를 들 수 있다.
34명 중 23명의 환자(평균 9.33 nmol/L; 정상 상한(ULN: upper limit of normal) 7.7 nmol/L)에서 기준치 네오프테린이 상승하였다. 750 ㎎ 용량군에서, 기준치 및 위약에 비해 14일에 네오프테린 감소가 현저해졌다(750 ㎎ q8h 용량군 기준치 대 14일 10.48±0.84 nmol/L 대 7.32±0.48 nmol/L P = 0.0104, Mann Whitney 시험; 750 ㎎ q8h 용량군 대 위약 14일 7.32±0.48 nmol/L 대 9.81±1.36 nmol/L P = 0.0036, 독립 양측 검정 T 시험). 750 ㎎ q8h 용량군에서만 14일에 평균 네오프테린 수치가 정상치 내 있었다. 450 ㎎ q8h 용량군 및 1,250 ㎎ q12h 용량군에서, 평균 네오프테린 수치 감소가 더 적었다. 위약 군에서 평균 네오프테린 수치가 변하지 않았다. 추적 관찰 동안 모든 용량군에서 평균 네오프테린 수치가 증가했다.
모든 군에서 기준치에서 증가된 평균 ALT 수치가 투여 동안 감소하였다. 추적 동안 모든 용량군에서 평균 ALT 수치가 증가하여 기준치로 복귀하였다.
450 ㎎ 용량군 및 1,250 ㎎ 용량군에서 HCV RNA가 7일 후 증가하였지만, 네오프테린, 특히 ALT는 감소하기 시작했다. VX-950 투여 동안 평균 네오프테린 농도 변화는 HCV RNA 및 ALT 수치 감소와 관련된다. 750 ㎎ q8h 용량군에서 평균 네오프테린 농도가 14일에 최대로 감소하였다. 또한, 이는 14일에 HCV RNA 최대 감소를 갖는 용량군이었다. 450 ㎎ q8h 및 1,250 ㎎ q12h 용량군에서 7일 후, ALT 및 네오프테린 수치가 감소하였지만, HCV RNA 수치는 증가하였다. 상기 데이터는 VX-950에 의한 HCV 복제의 억제에 의해 바이러스 감염과 관련된 전신 염증 활성이 현저히 감소한다는 것을 제시한다.
또한, VX-950은 동물 모델에서 ALT 수치 상승을 완화시킨다(WO 제2005/025517호 참조). 구체적으로, SCID 마우스에서의 WT-HCV 프로테아제-SEAP의 발현에 의해 VX-950을 사용한 치료에 의해 완화될 수 있는 ALT 수치 상승을 발생시킨다. 또한, SCID 마우스에서의 WT-HCV 프로테아제 단독의 발현은 시간 및 용량 의존적 ALT 수치 상승을 발생시킨다.
따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태는 HCV 양성 또는 HCV 음성 중 어느 하나인 P/R 비반응성 환자에서 간 손상, 간 염증, 지방증, 지방 간, NAFLD, NASH, 알코올성 지방증 및 라이 증후군 중 하나 이상을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 HCV 양성 또는 HCV 음성 중 어느 하나인 환자에서 간을 보호하는 방법을 제공한다.
또한, 출원인은 VX-950이 시험관내에서 면역 회피를 차단한다는 것을 입증하였다.
VX-950은 센다이(Sendai) 바이러스 감염 Huh7 세포에서 IFNβ 의존적 유전자 발현을 회복시킨다. IFNβ 프로모터 활성은 WT HCVpro의 존재하에 센다이 바이러스 자극에 반응하여 감소한다. VX-950은 IFNβ 프로모터 활성화의 WT HCVpro 매개 억제를 극복한다.
또한, NS3/4A는 예를 들면 TRIF 의존적 메커니즘(및 바이러스 다단백질 처리 과정)에 의해 선천 방어의 회피에 관련되는 것으로 알려져 있다. 이러한 면역 회피에 의해 바이러스가 영속한다. 따라서, 바이러스 다단백질 처리 과정 및 선천 방어의 회피 둘 다를 억제하는 화합물이 바람직하다. 유리하게, VX-950은 둘 다 억제하는 것으로 보인다. 특히, VX-950은 TLR3 어뎁터 단백질인 TRIF의 분해를 시험관내에서 억제한다.
이론에 구속되고자 함이 없이, 모델링은 VX-950이 NS3 프로테아제에 의한 TRIF 분해를 억제한다는 것을 제시한다. TRIF는 NS3 프로테아제 활성 부위의 비프라임 측에 결합한다. VX-950은 TRIF로서 활성 부위의 동일한 비프라임 측에 결합하고 TRIF 분해를 차단한다.
또한, 출원인은 2개의 VX-950 바이러스 변이체, A156T 및 A156V가 TRIF 또는 4A/4B 중 어느 하나를 분해하는 능력의 감소를 나타낸다는 것을 밝혔다. 이러한 바이러스 변이체는 덜 적합하므로, 이는 바이러스 다단백질 처리 과정 및 바이러스 영속 둘 다에서 비효과적이다. 이론에 구속되고자 함이 없이, 이는 4A/4B & TRIF 기질에의 결합에 영향을 미치는 Al56V의 입체 장애와 관련된다.
이는 VX-950이 직접 항바이러스제 및 면역 회피의 억제제 둘 다로서 작용한다는 것을 나타낸다. 따라서, 또한, 본 발명은 숙주 방어의 HCV 프로테아제 매개 회피를 억제하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 생체내 데이터와 함께 이러한 결과는 단일치료로서의 VX-950의 효과를 나타낸다.
본 발명에 따른 VX-950의 양을 단일 제형으로 또는 하나 이상의 제형으로 투여한다. 별개 제형인 경우, 각 제형을 거의 동시에 투여한다. 의심의 여지를 피하기 위해, 1일 1회 이상의 투여를 요하는 용량 요법의 경우, 하나 이상의 환제 또는 용량(예를 들면, 1일 3회 1개의 환제 또는 1일 3회 3개의 환제)을 1일 각 회에 제공할 수 있다. 본 발명의 대부분의 실시양태는 용량당 2개 이상의 환제를 이용할 것이다.
VX-950은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성체, 부분입체이성체 혼합물 및 개별 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 이들 화합물의 모든 이러한 이성체 형태가 명확히 본 발명에 포함된다. 각각의 입체중심 탄소는 R 또는 S 배열일 수 있다. VX-950의 N-프로필 측쇄에서의 D-이성체 및 L-이성체는 명확히 본 발명 내에 포함된다. 본 발명의 바람직한 실시양태는 VX-950을 사용한다.
숙련된 실행자는 환자를 예방적으로 치료하기 위해 본 발명의 방법을 사용하는 경우, 및 환자가 C형 간염 바이러스에 감염된 경우, 상기 방법은 감염을 치료할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 일 실시양태는 환자에서 C형 간염 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
C형 간염에 감염된 환자를 치료하는 것 이외에, 환자가 C형 간염에 감염되는 것을 예방하기 위해 본 발명의 방법을 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 실시양태는 본 발명에 따른 조성물 또는 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 C형 간염 바이러스 감염을 예방하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 방법은 면역조절제; 항바이러스제; (VX-950 이외의) HCV 프로테아제의 억제제; (NS3/4A 프로테아제 이외의) HCV 생활사에서의 또 다른 표적의 억제제; 내부 리보솜 진입의 억제제, 광범위 바이러스 억제제; 또는 사이토크롬 P-450 억제제; 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 추가 제제를 포함하는 또 다른 성분의 투여를 포함할 수 있다. 또한, 추가 제제는 바이러스 세포 침입의 억제제로부터 선택된다.
항바이러스제로는 면역조절제, 예컨대 α-인터페론, β-인터페론 및 γ-인터페론 또는 티모신, Peg화 유도 인터페론-α 화합물 및 티모신; 다른 항바이러스제, 예컨대 리바비린, 아만타딘 및 텔비부딘; C형 간염 프로테아제의 다른 억제제(NS2-NS3 억제제 및 NS3-NS4A 억제제); HCV 생활사에서의 다른 표적의 억제제, 예컨대 헬리카제, 폴리머라제 및 메탈로프로테아제 억제제; 내부 리보솜 진입의 억제제; 광범위 바이러스 억제제, 예컨대 IMPDH 억제제(예를 들면, 미국 특허 제5,807,876호, 제6,498,178호, 제6,344,465호 및 제6,054,472; 및 PCT 공보 WO 제97/40028호, WO 제98/40381호 및 WO 제00/56331호에 기재된 화합물; 및 미코페놀산 및 이의 유도체, 예컨대 VX-497, VX-148 및 VX-944(이들로 제한되지는 않음)); 또는 임의의 이들의 조합을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 다른 제제(예를 들면, 비면역조절 또는 면역조절 화합물)로는 WO 제02/18369호(본원에 참조문헌으로 포함됨, 예를 들면, 273쪽, 9~22줄 및 274쪽 4줄 내지 276쪽 11줄 참조, 이 개시내용은 구체적으로 본원에 참조문헌으로 포함됨)에 기재된 것을 들 수 있지만, 이것으로 제한되지는 않는다.
또 다른 제제로는 여러 공개된 미국 특허 출원에 기재된 것을 들 수 있다. 이러한 공보는 특히 간염의 치료를 위해 본 발명의 방법에서 VX-950과 조합하여 사용될 수 있는 화합물 및 방법의 추가 교시를 제공한다. 임의의 이러한 방법 및 조성물을 본 발명의 방법 및 조성물과 조합하여 사용할 수 있는 것으로 생각된다. 간단히 설명하면, 상기 공보로부터의 개시내용은 공보 번호를 참조하여 언급되었지만, 특히 화합물의 교시가 구체적으로 본원에 참조문헌으로 포함된다는 것에 유의해야 한다. 이러한 공보의 예로는 미국 특허 출원 공보 US 제20040058982호, US 제20050192212호, US 제20050080005호, US 제20050062522호, US 제20050020503호, US 제20040229818호, US 제20040229817호, US 제20040224900호, US 제20040186125호, US 제20040171626호, US 제20040110747호, US 제20040072788호, US 제20040067901호, US 제20030191067호, US 제20030187018호, US 제20030186895호, US 제20030181363호, US 제20020147160호, US 제20040082574호, US 제20050192212호, US 제20050187192호, US 제20050187165호, US 제20050049220호 및 US 제20050222236호를 들 수 있다.
또 다른 제제로는 Albuferon™(알부민-인터페론 알파)(구입처: Human Genome Sciences); PEG-INTRON®(페그인터페론 알파-2b; 구입처: Schering Corporation(미국 뉴저지주 케닐워스)); INTRON-A®(VIRAFERON®, 인터페론 알파-2b; 구입처: Schering Corporation(미국 뉴저지주 케닐워스)); 리바비린(1-베타-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드; 구입처: ICN Pharmaceuticals, Inc.(미국 캘리포니아주 코스타 메사); Merck Index, entry 8365, 12판 기재); REBETROL®(Schering Corporation(미국 뉴저지주 케닐워스)); COPEGUS®(Hoffmann-La Roche(미국 뉴저지주 너틀리)); PEGASYS®(페그인터페론 알파-2a; 구입처: Hoffmann-La Roche(미국 뉴저지주 너틀리)); ROFERON®(재조합 인터페론 알파-2a; 구입처: Hoffmann-La Roche(미국 뉴저지주 너틀리)); BEREFOR®(인터페론 알파 2; 구입처: Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc.(미국 코네티컷주 릿지필드)); SUMIFERON®(천연 알파 인터페론의 정제된 블렌드, 예컨대 Sumiferon(구입처: Sumitomo(일본))); WELLFERON®(인터페론 알파 n1; 구입처: Glaxo Wellcome Ltd.(영국)); ALFERON®(천연 알파 인터페론 혼합물; 제조사: Interferon Sciences; 구입처: Purdue Frederick Co.(미국 코네티컷주)); α-인터페론; 천연 알파 인터페론 2a; 천연 알파 인터페론 2b; Peg화 알파 인터페론 2a 또는 2b; 컨센서스 알파 인터페론(Amgen, Inc.(미국 캘리포니아주 뉴버리 파크)); REBETRON®(Schering Plough, 인터페론-알파 2B + 리바비린); Peg화 인터페론 알파(Reddy, K. R. et al., "Efficacy and Safety of Pegylated (40-kd) Interferon alpha-2a Compared with Interferon alpha-2a in Noncirrhotic Patients with Chronic Hepatitis C," Hepatology, 33, 433-438 (2001)); 컨센서스 인터페론(INFERGEN®)(Kao, J. H., et al., "Efficacy of Consensus Interferon in the Treatment of Chronic Hepatitis," J. Gastroenterol. Hepatol., 15, 1418-1423 (2000)); 림프아구종 또는 "천연" 인터페론; 인터페론 타우(Clayette, P. et al., "IFN-tau, A New Interferon Type I with Antiretroviral activity" Pathol. Biol. (Paris) 47, 553-559 (1999)); 인터류킨-2(Davis, G.L. et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease, 19, 103-112 (1999)); 인터류킨-6(Davis et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C," Seminars in Liver Disease, 19, 103-112 (1999)); 인터류킨-12(Davis, G.L. et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease, 19, 103-112 (1999)); 및 1형 보조 T 세포 반응 전개를 개선하는 화합물(Davis et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease, 19, 103-112 (1999))을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 단독의 또는 토브라마이신과 조합된 이중 가닥 RNA, 및 이미퀴모드(3M Pharmaceuticals; Sauder, D.N. "Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod," J. Am. Acad. Dermatol., 43 S6-11 (2000))를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 세포에서 인터페론의 합성을 자극하는 화합물(Tazulakhova, E.B. et al., "Russian Experience in Screening, analysis, and Clinical Application of Novel Interferon Inducers" J. Interferon Cytokine Res., 21 65-73)을 들 수 있다. 또한, WO 제02/18369호, 특히 272쪽 15줄 내지 273쪽 8줄을 참조하고, 이 개시내용은 구체적으로 본원에 참조문헌으로 포함된다.
숙련된 실행자는 VX-950이 바람직하게는 경구로 투여된다는 것을 이해할 것이다. 인터페론은 경구 투여 형태가 개발 중에 있지만 통상적으로 경구로 투여되지 않는다. 그럼에도 불구하고, 본원에서 어떠한 것도 본 발명의 방법 또는 복합제를 어떠한 특별한 제형 또는 요법으로 제한하지 않는다. 따라서, 본 발명에 다른 복합제의 각각의 성분을 별개로, 함께 또는 임의의 이들의 조합으로 투여할 수 있다. 숙련된 실행자는 인터페론의 용량이 통상적으로 IU 단위(예를 들면, 약 400만 IU 내지 약 1200만 IU)로 측정된다는 것을 이해할 것이다. 또한, 인터페론을 마이크로그램으로 투여할 수 있다. 예를 들면, Peg-Intron의 표준 용량은 1.0~1.5 ㎍/㎏/wk이고, PEGASYS의 표준 용량은 180 ㎍/wk이다.
몇몇 양태에서, 본 방법은 초기 단계 및 2차 단계의 2 단계에 걸쳐 P/R 비반응성 환자에 제제를 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 초기 단계는 약 12 또는 24주 미만의 기간일 수 있고, 2차 단계는 약 12주 이상일 수 있고, 예를 들면, 2차 단계는 약 12~36주일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 2차 단계는 12주이다. 또 다른 실시양태에서, 2차 단계는 36주이다. 몇몇 실시양태에서, 초기 단계와 2차 단계의 합은 약 24 내지 48주(예컨대 24주, 36주 또는 48주)이다. 일부 실시양태에서, 초기 단계 및 2차 단계는 기간이 동일할 수 있다.
초기 단계, 2차 단계 또는 단계 둘 다 중 어느 하나에서 VX-950을 투여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 단계에서만 VX-950을 투여한다. 초기 단계에서만 VX-950을 투여할 때, VX-950을 단독으로 또는 다른 제제와 조합하여 투여할 수 있고 2차 단계에서 하나 이상의 제제를 투여한다. 다른 제제는 하나 이상의 항바이러스제, 본원에 기재된 하나 이상의 다른 제제 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 단계 및 2차 단계에서 투여되는 특정 제제는 동일하다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 2주 동안 VX-950의 투여(초기 단계) 후, 페그인터페론 알파-2a(Peg-IFN)와 리바비린(RBV)의 복합제의 22주 투여(2차 단계)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 방법은 2주 동안 VX-950의 투여(초기 단계) 후, Peg-IFN과 RBV의 복합제의 46주 투여(2차 단계)를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 방법은 2주 동안 Peg-IFN과 조합된 VX-950의 투여(초기 단계) 후, Peg-IFN과 RBV의 복합제의 22주 투여(2차 단계)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 방법은 2주 동안 Peg-IFN과 조합된 VX-950의 투여(초기 단계) 후, Peg-IFN과 RBV의 복합제의 46주 투여(2차 단계)를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 방법은 2주 동안 Peg-IFN 및 RBV와 조합된 VX-950의 투여(초기 단계) 후, Peg-IFN과 RBV의 복합제의 22주 투여(2차 단계)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 방법은 2주 동안 Peg-IFN 및 RBV와 조합된 VX-950의 투여(초기 단계) 후, Peg-IFN과 RBV의 복합제의 46주 투여(2차 단계)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 4주 동안 VX-950의 투여(초기 단계) 후, 페그인터페론 알파-2a(Peg-IFN)와 리바비린(RBV)의 복합제의 20주 투여(2차 단계)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 방법은 4주 동안 VX-950의 투여(초기 단계) 후, Peg-IFN과 RBV의 복합제의 44주 투여(2차 단계)를 포함한다.
다른 추가 실시양태에서, 본 방법은 4주 동안 Peg-IFN과 조합된 VX-950의 투여(초기 단계) 후, Peg-IFN과 RBV의 복합제의 20주 투여(2차 단계)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 방법은 4주 동안 Peg-IFN과 조합된 VX-950의 투여(초기 단계) 후, Peg-IFN과 RBV의 복합제의 44주 투여(2차 단계)를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 방법은 4주 동안 Peg-IFN 및 RBV와 조합된 VX-950의 투여(초기 단계) 후, Peg-IFN과 RBV의 복합제의 20주 투여(2차 단계)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 방법은 4주 동안 Peg-IFN 및 RBV와 조합된 VX-950의 투여(초기 단계) 후, Peg-IFN과 RBV의 복합제의 44주 투여(2차 단계)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약 12주 동안 상기 기재된 임의의 초기 단계를 수행할 수 있고 약 12주 동안 2차 단계를 수행할 수 있다. 대안적으로, 약 12주 동안 초기 단계를 수행할 수 있고 약 24주 동안 2차 단계를 수행할 수 있다. 또 다른 양태에서, 약 12주 동안 초기 단계를 수행할 수 있고 약 36주 동안 2차 단계를 수행할 수 있다.
일부 실시양태에서, 약 8주 동안 상기 기재된 임의의 초기 단계를 수행할 수 있고 약 16주 동안 2차 단계를 수행할 수 있다. 대안적으로, 약 8주 동안 초기 단계를 수행할 수 있고 약 28주 동안 2차 단계를 수행할 수 있다. 또 다른 양태에서, 약 8주 동안 초기 단계를 수행할 수 있고 약 40 동안 2차 단계를 수행할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 48주 미만 동안 Peg-IFN과 조합된 VX-950의 투여를 포함한다. 예를 들면, 본 방법은 24주 미만 동안 Peg-IFN과 조합된 VX-950의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 48 미만 동안 Peg-IFN 및 RBV와 조합된 VX-950의 투여를 포함한다. 예를 들면, 본 방법은 24주 미만 동안 Peg-IFN 및 RBV와 조합된 VX-950의 투여를 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명의 방법은 P/R 비반응성 환자에게 약 2주(또는 2주) 동안 VX-950을 투여한 후, 약 22주(또는 22주) 또는 약 46주(또는 46주) 동안 Peg-IFN 및 리바비린을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 P/R 비반응성 환자에게 초기 단계에서 VX-950과 함께 Peg-IFN 및 RBV를 투여하고 2차 단계 동안 RBV와 함께 Peg-IFN을 투여하는 것을 포함하는 치료 요법으로서, 2차 단계는 초기 단계 후 시작되고, VX-950을 8시간마다 750 ㎎의 양으로 투여하고 페그인터페론 알파 2a를 매주 180 mcg의 양으로 투여하고 리바비린을 매일 1,000 내지 1,200 ㎎의 양으로 투여하는 것인 치료 요법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 P/R 비반응성 환자에게 초기 단계에서 VX-950과 함께 Peg-IFN 및 RBV를 투여하고 2차 단계 동안 RBV와 함께 Peg-IFN을 투여하는 것을 포함하는 치료 요법으로서, 2차 단계는 초기 단계 후 시작되고, VX-950을 8시간마다 750 ㎎의 양으로 투여하고 페그인터페론 알파 2b를 매주 1.5 mcg/킬로그램의 양으로 투여하고 리바비린을 매일 1,000 내지 1,200 ㎎의 양으로 투여하는 것인 치료 요법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 P/R 비반응성 환자에게 초기 단계에서 VX-950과 함께 Peg-IFN 및 RBV를 투여하고 2차 단계 동안 RBV와 함께 Peg-IFN을 투여하는 것을 포함하는 치료 요법으로서, 2차 단계는 초기 단계 후 시작되고, VX-950을 12시간마다 1,125 ㎎의 양으로 투여하고 페그인터페론 알파 2a를 매주 180 mcg의 양으로 투여하고 리바비린을 매일 1,000 내지 1,200 ㎎의 양으로 투여하는 것인 치료 요법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 P/R 비반응성 환자에게 초기 단계에서 VX-950과 함께 Peg-IFN 및 RBV를 투여하고 2차 단계 동안 RBV와 함께 Peg-IFN을 투여하는 것을 포함하는 치료 요법으로서, 2차 단계는 초기 단계 후 시작되고, VX-950을 12시간마다 750 ㎎의 양으로 투여하고 페그인터페론 알파 2b를 매주 1.5 mcg/킬로그램의 양으로 투여하고 리바비린을 매일 800 내지 1,200 ㎎의 양으로 투여하는 것인 치료 요법을 포함한다.
또한, 모델링 데이터는 VX-950 치료 이후 약 10~24주(또는 10~24주) 동안 Peg-IFN 및 리바비린을 투여하여 V36A/M, T54A, R155K/T, A156S A156V/T, V36A/M-R155K/T 및 V36A/M-A156V/T와 같은 VX-950 내성 변이체를 주로 박멸할 수 있다는 것을 나타낸다. 이러한 요법 중 몇몇은 24~48주 지속되는 관리 치료 요법의 현행 표준에서 치료 감소를 나타낸다.
따라서, 본 발명은 P/R 비반응성 환자에게 VX-950을 인터페론과 조합하여 투여하는 방법을 또한 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 인터페론을 약 10주(또는 10주), 약 12주(또는 12주), 약 14주(또는 14주) 동안 투여한다. 또한, 리바비린을 임의로 전체 요법을 비롯(이들로 제한되지는 않음)하여 요법의 전부 또는 일부 동안 투여한다.
일 실시양태에서, 본 발명의 방법은 약 12주(또는 12주) 동안 VX-950과 Peg-IFN의 복합제의 투여를 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명의 방법은 약 24주(또는 24주) 동안 VX-950과 Peg-IFN의 복합제의 투여를 포함한다.
의심을 피하기 위해, 본 발명은 약 24주(또는 24주)의 전체 치료 요법 동안 약 8주(또는 8주) 동안 VX-950 및 인터페론을 투여한 후, 약 16주(또는 16주) 동안 인터페론을 투여하는 것을 포함하는 요법을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명은 약 24주(또는 24주)의 전체 치료 요법 동안 약 12주(또는 12주) 동안 VX-950 및 인터페론을 투여한 후, 약 12주(또는 12주) 동안 인터페론을 투여하는 것을 포함하는 요법을 제공한다. 이러한 요법은 임의로 약 24주(또는 24주)의 전체 요법을 비롯(이들로 제한되지는 않음)하여 요법의 전부 또는 일부 동안 리바비린의 투여를 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명의 방법은 약 12주(또는 12주) 동안 VX-950, Peg-IFN과 리바비린의 복합제의 투여를 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명의 방법은 약 12주(또는 12주) 동안 VX-950, Peg-IFN과 리바비린의 복합제를 투여한 후, 약 12주(또는 12주) 동안 Peg-IFN 및 리바비린을 투여하는 것을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명의 방법은 약 12주(또는 12주) 동안 VX-950, Peg-IFN과 리바비린의 복합제를 투여한 후, 약 36주(또는 36주) 동안 Peg-IFN 및 리바비린을 투여하는 것을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명의 방법은 약 24주(또는 24주) 동안 VX-950, Peg-IFN과 리바비린의 복합제를 투여한 후, 약 24주(또는 24주) 동안 Peg-IFN 및 리바비린을 투여하는 것을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 P/R 비반응성 환자에게 초기 단계에서 VX-950과 함께 Peg-IFN 및 RBV를 투여하고 2차 단계 동안 Peg-IFN과 함께 RBV를 투여하는 것을 포함하는 치료 요법으로서, 2차 단계는 초기 단계 후 시작되고 48주 미만의 기간 동안 지속되는 치료 요법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약 300 ㎎ 내지 약 1,250 ㎎의 양으로 투여하는 치료 요법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약 450 ㎎의 양으로 투여하는 치료 요법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약 750 ㎎의 양으로 투여하는 치료 요법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약 1,250 ㎎의 양으로 투여하는 치료 요법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 상기 양을 1일 1회 투여하는 치료 요법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 상기 양을 1일 2회 투여하는 치료 요법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 상기 양을 1일 3회 투여하는 치료 요법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 상기 양을 24시간마다 투여하는 치료 요법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 상기 양을 12시간마다 투여하는 치료 요법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 상기 양을 8시간마다 투여하는 치료 요법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 2차 단계는 24주 미만의 기간 동안 지속된다.
일부 실시양태에서, 2차 단계는 약 12주 미만의 기간 동안 지속된다.
일부 실시양태에서, 초기 단계는 24주 미만의 기간 동안 지속된다.
일부 실시양태에서, 초기 단계는 약 12주 미만의 기간 동안 지속된다.
일부 실시양태에서, P/R 비반응성 환자는 4주 무반응자이다.
일부 실시양태에서, P/R 비반응성 환자는 12주 무반응자이다.
일 실시양태에서, 무반응자의 40% 초과에서 SVR12가 얻어진다.
일부 실시양태에서, P/R 비반응성 환자는 부분 반응자이다.
일 실시양태에서, 부분 반응자의 40% 초과에서 SVR12가 얻어진다.
일부 실시양태에서, P/R 비반응성 환자는 돌파 반응자이다.
일 실시양태에서, 돌파 반응자의 40% 초과에서 SVR12가 얻어진다.
일부 실시양태에서, P/R 비반응성 환자는 재발 반응자이다.
일 실시양태에서, 재발 반응자의 35% 초과에서 SVR12가 얻어진다.
다른 실시양태에서, 재발 반응자의 36%에서 SVR12가 얻어진다.
본 발명과 관련하여 사용되는 사이토크롬 P450 모노옥시게나제("CYP") 억제제는 VX-950의 대사를 억제할 것으로 기대된다. 따라서, 사이토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제는 VX-950의 대사를 억제하기에 효과적인 양일 것이다. 따라서, VX-950의 생체이용률 또는 이에 대한 노출이 CYP 억제제의 부재하에 VX-950과 비교하여 증가하게 하는 양으로 P/R 비반응성 환자에게 CYP 억제제를 투여한다. CYP 억제제로는 리토나비르(WO 제94/14436호), 케토코나졸, 트롤레안드로마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린, 클로메티아졸, 시메티딘, 이트라코나졸, 플루코나졸, 미코나졸, 플루복사민, 플루오섹틴, 네파조돈, 세르트랄린, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포스암프레나비르, 사퀴나비르, 로피나비르, 델라비르딘, 에리스로마이신, VX-944 및 VX-497을 들 수 있다. 바람직한 CYP 억제제로는 리토나비르, 케토코나졸, 트롤레안드로마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린 및 클로메티아졸을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
사이토크롬 P50 모노옥시게나제 활성을 억제하는 화합물의 활성을 측정하는 방법은 공지되어 있다(US 제6,037,157호 참조). 피험자에서 VX-950 및 CYP 억제제의 병용 투여의 영향을 평가하는 방법이 또한 공지되어 있다(US 제2004/0028755호). 복합제의 약동학적 영향을 측정하기 위해 본 발명과 관련하여 임의의 상기 방법을 사용한다.
본 발명의 일 실시양태는 P/R 비반응성 환자에게 CYP3A4의 억제제 및 VX-950을 투여하는 방법을 제공한다.
본원의 방법은 P/R 비반응성 환자에게 (a) VX-950와 또 다른 제제의 복합제; 또는 (b) 하나 이상의 제형의 VX-950의 투여 또는 병용 투여를 포함할 수 있다. 병용 투여는 각각의 억제제를 동일 제형으로 또는 여러 제형으로 투여하는 것을 포함한다. 여러 제형으로 투여할 때, 억제제를 거의 동시에 또는 다른 제형의 투여 즈음 임의의 기간을 비롯한 여러 시간에 투여할 수 있다. 별개 제형을 임의의 순서로 투여할 수 있다. 즉, 임의의 제형을 다른 제형 전에, 다른 제형과 함께 또는 다른 제형 후에 투여할 수 있다.
VX-950 및 임의의 추가 제제를 별개 제형으로 제제화할 수 있다. 대안적으로, 환자에게 투여되는 제형의 수를 감소시키기 위해, VX-950 및 임의의 추가 제제를 임의의 복합제로 함께 제제화할 수 있다. 임의의 별개 제형을 동시에 또는 여러 시간에 투여할 수 있다. 생물학적 효과가 유리하게 되는 시간 기간 내에 제형을 투여해야 하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 요법 및 제형에 따라, VX-950 및 약학적으로 허용되는 담체는 샘플 또는 환자에서 바이러스 부하를 감소시키기 위한 유효량(또는 본 발명의 방법을 수행하기 위한 유효량)으로 존재하고, 상기 바이러스는 바이러스 생활사에 필요한 NS3/4A 세린 프로테아제를 코딩한다. 대안적으로, 본 발명의 조성물은 본원에 기재된 추가 제제를 포함한다. 각각의 성분은 개별 조성물로, 복합제 조성물로 또는 단일 조성물로 존재할 수 있다.
화합물의 약학적으로 허용되는 염을 상기 조성물에서 사용하는 경우, 상기 염은 바람직하게는 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유도된다. 이러한 산 염 중에서 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄퍼 설포네이트, 시클로펜탄-프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 들 수 있다. 염기 염으로 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 및 칼륨염, 알칼리토 금속염, 예컨대 칼슘염 및 마그네슘염, 유기 염기에 의한 염, 예컨대 디시클로헥실아민염, N-메틸-D-글루카민 및 아미노산에 의한 염, 예컨대 아르기닌, 리신 등을 들 수 있다.
또한, 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 설페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 제제에 의해 염기성 질소 함유 기를 4급화될 수 있다. 이에 의해 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물이 얻어진다.
또한, 선택적인 생물학적 특성을 향상시키기 위해 적절한 작용기를 부착시켜 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 화합물을 변경시킬 수 있다. 이러한 변경은 당업계에 공지되어 있고 소정의 생체계(예를 들면, 혈액, 림프계, 중추 신경계)으로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용율을 증가시키고, 주사에 의한 투여를 가능하게 용해도를 증가시키고, 대사를 변경시키고 배출 속도를 변경시키는 것을 들 수 있다.
본 조성물에서 사용할 수 있는 약학적으로 허용되는 담체로는 이온 교환기, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르빈산, 소르빈산칼륨, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세라이드 혼합물, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 포유동물, 특히 인간에게의 약학 투여를 위해 제제화된다.
본 발명의 약학 조성물(및 본 발명의 방법, 복합제, 키트 및 팩에서 사용되는 조성물)을 경구로, 비경구로, 설하로, 흡입 분무에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질내로 또는 이식 저장고를 통해 투여할 수 있다. 본원에서 사용되는 "비경구"란 용어는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액막내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물을 경구로 또는 정맥내로 투여하고, 더 바람직하게는, 조성물을 경구로 투여한다.
본 발명의 조성물 및 본 발명에 따른 조성물의 무균 주사용 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제제화할 수 있다. 또한, 무균 주사용 제제는, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은 비독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 무균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에서 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 들 수 있다. 또한, 무균 고정유가 종래 용매 또는 현탁 매체로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 비롯한 임의의 블렌드 고정유를 사용할 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는 주사제의 제조에서 유용하고, 특히 폴리옥시에틸화 버전의 천연 약학적으로 허용되는 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 캐스터 오일이다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 또는 에멀션 및 현탁액을 비롯하여 약학적으로 허용되는 제형의 제제에서 통상 사용되는 유사한 분산제를 포함할 수 있다. 다른 통상 사용되는 계면활성제, 예컨대 Tweens, Spans 및 다른 유화 제제 또는 약학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 제형의 제조에서 통상 사용되는 생체이용률 향상제를 또한 제조의 목적을 위해 사용할 수 있다.
VX-950 및 추가 제제를 포함하는 본 발명의 조성물에서, VX-950 및 추가 제제는 단일치료 요법에서 통상 투여되는 용량의 약 10 내지 100%, 더 바람직하게는 약 10 내지 80%의 용량 수치로 존재해야 한다.
본 발명의 약학 조성물을 캡슐, 정제, 환제, 산제, 과립제, 수성 현탁액 또는 용제를 비롯(이들을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않음)한 임의의 경구로 허용되는 제형으로 경구로 투여할 수 있다. 경구 용도를 위한 정제의 경우에, 통상 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 또한, 예컨대 스테아르산마그네슘과 같은 활택제를 통상적으로 첨가한다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 용도에 필요한 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 혼합한다. 원하는 경우, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제를 또한 첨가할 수 있다. 허용되는 액체 제형으로는 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제를 들 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약학 조성물을 직장 투여용 좌제 형태로 투여할 수 있다. 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이어서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극 부형제와 제제를 혼합하여 이를 제조할 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터, 비즈왁스 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
또한, 특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 하부 위장관의 질환을 비롯한 국소 투여에 의해 용이하게 접근 가능한 부위 또는 기관을 포함할 때 본 발명의 약학 조성물을 국소로 투여할 수 있다. 각각의 부위 또는 기관을 위해 적합한 국소 제제를 용이하게 제조한다.
당업계에서는 약학 조성물을 또한 리포솜 형태로 투여할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본 출원인은 VX-950이 경구로 생체 이용가능하다는 것을 입증하였다. 따라서, 경구 투여를 위해 본 발명의 바람직한 약학 조성물을 제제화한다.
CYP 억제제의 경우, 1일 약 0.001 내지 약 200 ㎎/㎏(체중)의 용량 수치가 통상적일 것이다. 1일 약 0.1 내지 약 50 ㎎/㎏ 또는 약 1.1 내지 약 25 ㎎/㎏의 용량 수치가 더 통상적일 것이다.
리토나비르의 바람직한 제형의 경우, 미국 특허 제6,037, 157호 및 이 특허에 인용된 문헌: 미국 특허 제5,484,801호, 제5,948,436호 및 국제 출원 WO 제95/07696호 및 WO 제95/09614호를 참조한다.
본 발명과 관련하여 만성 또는 급성 치료로서 투여를 사용할 수 있다. 단일 제형을 제조하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 통상적인 제제는 활성 화합물(w/w)을 약 5% 내지 약 95% 함유할 것이다. 바람직하게는, 상기 제제는 활성 화합물을 약 20% 내지 약 80% 함유한다.
환자의 병증 개선시, 필요한 경우, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 복합제의 유지 용량을 투여할 수 있다. 이후, 투여 용량 또는 빈도 또는 둘 다를 증상의 함수로서 증상이 원하는 수치로 감소할 때 병증 개선이 유지되는 수치로 감소시킬 수 있고, 치료가 중단되어야 한다. 그러나, 환자는 질환 증상의 어떠한 재발시에 장기간 기준으로 간헐 치료를 필요로 할 수 있다.
또한, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강생태, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 복합제, 주치의의 판단 및 치료하고자 하는 특정 질환의 중증도, 선행 치료사, 공종이환 또는 병행 약제, 기준치 바이러스 부하, 인종, 질환 기간, 간 기능 상태 및 간 섬유증/간경변의 정도 및 치료 목표(이식전 순환 바이러스 제거 또는 바이러스 박멸)를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라진다는 것이 이해되어야 한다. 활성 성분의 양은 기재된 특정 화합물 및 조성물에서의 추가 항바이러스제의 존재 또는 부재 및 성질에 따라 달라질 것이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 바이러스 생활사에 필요한 바이러스로 코딩된 NS3/4A 세린 프로테아제를 특징으로 하는 바이러스에 감염된 P/R 비반응성 환자에게 본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물을 투여하여 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, HCV 감염을 앓는 환자를 치료하기 위해 본 발명의 방법을 사용한다. 이러한 치료는 바이러스 감염을 완전히 박멸하거나 이의 중증도를 감소시킬 수 있다. 바람직하게는, 환자는 포유동물이다. 더 바람직하게는, 환자는 인간이다.
본원에서의 용량은 생체내에서 사용하기에 바람직하다. 그럼에도 불구하고, 이는 임의의 목적을 위해 VX-950의 양을 사용하는 것에 대한 제한으로서 의도되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 투여하기 위한 생물학적 물질을 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적으로 허용되는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 상기 생물학적 물질을 전처리하는 방법을 제공한다. 상기 생물학적 물질로는 혈액 및 이의 성분, 예컨대 혈장, 혈소판, 혈액 세포의 소집단 등; 기관, 예컨대 신장, 간, 심장, 폐 등; 정자 및 난자; 골수 및 이의 성분, 및 환자에게 주입되는 다른 유체, 예컨대 식염수, 덱스트로스 등을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명은 VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 비히클을 혼합하는 단계를 포함하는 VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 비히클을 포함하는 조성물의 제조 방법으로서, 조성물 내 VX-950의 용량은 본 발명의 임의의 실시양태에 따르는 것인 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 대안적인 실시양태는 조성물이 본원에 기재된 하나 이상의 추가 제제를 포함하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 본원에 기재된 용량으로 포함하는 치료 요법을 제공한다. 본 발명의 대안적인 실시양태에서, 치료 요법은 본원에 기재된 하나 이상의 추가 제제를 더 포함한다.
또한, 약학 조성물을 단일 팩키지, 일반적으로 블리스터 팩으로 치료의 전체 과정을 포함하는 "환자 팩"으로 환자에게 처방할 수 있다. 환자가 항상 환자 팩에 포함된 팩키지 인서트에 접근하여 통상 전통적인 처방전을 잃어버린다는 점에서 약사가 벌크 공급으로부터 약물의 환자 공급으로 분할하므로 환자 팩은 전통적인 처방전에 비해 이점을 갖는다. 팩키지 인서트의 포함은 주치의의 지시에 대한 환자 순응도를 개선하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 정확한 사용을 환자에게 지시하는 팩키지 인서트를 포함하는 단일 환자 팩 또는 각각의 제제의 환자 팩에 의한 본 발명의 복합제의 투여는 본 발명의 바람직한 추가 특징인 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 추가 양태는 (본 발명에 따른 용량의) 적어도 VX-950 및 본 발명의 복합제의 사용에 대한 지시를 포함하는 정보 인서트를 포함하는 팩이다. 본 발명의 임의의 조성물, 제형, 치료 요법 또는 다른 실시양태가 약학 팩에서 존재할 수 있다. 본 발명의 대안적인 실시양태에서, 약학 팩은 본원에 기재된 추가 제제를 하나 이상 더 포함한다. 추가 제제(들)를 동일 팩 또는 별개 팩으로 제공할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 각각의 약학 성분의 단일 또는 복수의 약학 제제; 저장 동안 및 투여 전에 약학 제제(들)를 하우징하는 용기; 및 HCV 감염의 치료 또는 예방에 효과적인 방식으로 약물 투여를 수행하기 위한 설명서를 포함하는 HCV 감염의 치료에서 또는 HCV 감염의 예방에서 사용하기 위한(또는 또 다른 본 발명의 방법에서 사용하기 위한) 환자를 위한 팩키지된 키트이다.
따라서, 본 발명은 VX-950(및 임의로 추가 제제)의 용량의 동시 또는 순차 투여를 위한 키트를 제공한다. 통상적으로, 이러한 키트는 예를 들면 약학적으로 허용되는 담체 중의(및 1종 또는 복수의 약학 제제 중의) 각각의 화합물 및 임의의 추가 제제(들)의 조성물 및 동시 또는 순차 투여를 위한 기술 설명서를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 자가 투여를 위한 하나 이상의 제형; 저장 동안 및 사용 전에 제형을 하우징하기 위한 용기 수단, 바람직하게는 밀봉 수단; 및 환자가 약물 투여를 수행하기 위한 설명서를 포함하는 팩키지된 키트를 제공한다. 상기 설명서는 통상적으로 팩키지 인서트, 라벨 및/또는 키트의 다른 구성성분 상의 기술 설명서이고, 제형 또는 형태는 본원에 기재된 바와 같다. 개별 셀 또는 버블에서 다른 것으로부터 분리된 각 제형에 의한 금속 호일-플라스틱 라미네이트의 시트에서와 같이 각 제형을 개별적으로 하우징할 수 있거나, 플라스틱 병에서와 같이 각 제형을 단일 용기로 하우징할 수 있다. 또한, 본 키트는 통상적으로 개별 키트 성분을 팩키징하기 위한 수단, 즉 제형, 용기 수단 및 사용을 위한 기술 설명서를 포함한다. 이러한 팩키징 수단은 판지 또는 종이 박스, 플라스틱 또는 호일 파우치 등의 형태를 취할 수 있다.
본 발명에 따른 키트는 본 발명의 임의의 양태, 예컨대 임의의 조성물, 제형, 치료 요법 또는 약학 팩을 포함한다.
본 발명에 따른 팩 및 키트는 임의로 복수의 조성물 또는 제형을 포함한다. 따라서, 1종의 조성물 또는 1종 이상의 조성물을 포함하는 팩 및 키트는 본 발명 내에 포함된다.
몇몇 예시적인 실시양태가 하기에 설명되고 기재되어 있지만, 본 발명의 화합물을 당업자에게 일반적으로 이용가능한 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 일반적으로 기재된 방법에 따라 제조할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 "P/R 비반응성"은 Peg-IFN과 RBV의 표준 치료에 대해 지속 바이러스 반응(SVR)(치료 완료 24주 후 검출 불가능한 HCV RNA)을 얻지 못한 또는 유지하지 못한 환자, 및 반응 결핍을 겪은 환자를 포함한다. 반응 결핍은 HCV RNA에서 기준치로부터 <2-log10 감소로서, HCV 바이러스의 검출 불가능한 수치 성취의 실패로서 또는 치료 중단 이후 재발로서 정의된다. 상기 정의된 바대로, 검출 불가능한 HCV RNA는 현재 상업적으로 구입 가능한 분석에 의해 측정할 때, 예를 들면, Roche COBAS TaqMan™ HCV/HPS 분석법에 의해 측정할 때 HCV RNA가 10 IU/mL 미만으로 존재한다는 것을 의미한다. 예를 들면, "P/R 비반응성"은 Peg-IFN과 RBV의 표준 치료에 의한 "4주 무반응자", "12주 무반응자", "24주 무반응자", "26주 내지 48주 무반응자", "부분 반응자", "바이러스 돌파 반응자" 및 "재발 반응자"를 포함한다. "4주 무반응자"는 Peg-IFN과 RBV의 표준 치료의 4주에 HCV RNA에서 <1-log10 감소(HCV RNA에서 기준치로부터 ≥1-log10 감소하지 않은)로 정의된다. "12주 무반응자"는 Peg-IFN과 RBV의 표준 치료의 12주에 HCV RNA에서 <2-log10 감소(초기 바이러스 반응(EVR)을 얻지 못한, 12주에 HCV RNA에서 기준치로부터 ≥2-log10 감소하지 않은)로 정의된다. "24주 무반응자"는 Peg-IFN과 RBV의 표준 치료의 24주에 검출 가능한 HCV RNA를 갖는 피험자로서 정의된다. "26주 내지 48주 무반응자"는 Peg-IFN과 RBV의 표준 치료의 26주 내지 48주에 검출 가능한 HCV RNA를 갖는 피험자로서 정의된다. "부분 반응자"는 Peg-IFN과 RBV의 표준 치료의 12주에 ≥2-log10 감소, 그러나 Peg-IFN과 RBV의 표준 치료의 24주에 검출 가능한 HCV RNA로 정의된다. "바이러스 돌파 반응자"는 Peg-IFN과 RBV의 치료 동안 검출 불가능한 HCV-RNA를 얻은 후의 검출 가능한 HCV-RNA로 정의된다. 바이러스 돌파는 (ⅰ) 최저로 기록된 치료중 값과 비교하여 HCV RNA의 >1-log10 증가 또는 (ⅱ) 이전 시점에서 검출 불가능한 HCV RNA를 가진 환자에서 >100 IU/mL의 HCV RNA 수치로 정의된다. 바이러스 돌파 반응자의 특정한 예로는 4주와 24주 사이에 바이러스 돌파를 갖는 환자를 들 수 있다. "재발 반응자"는 Peg-IFN과 RBV(이전 치료)의 완료시(일반적으로 약제 마지막 투여 6주 이하) 검출 불가능한 HCV RNA를 가졌지만, 추적 관찰 동안(예를 들면, 추적 관찰 24주 동안) 재발한 환자이다. 재발 반응자는 Peg-IFN과 RBV 치료 48주 후 재발할 수 있다.
통상적인 Peg-IFN 및 RBV 치료 요법은 12주, 24주, 36주 및 48주 치료를 포함한다. 예를 들면, 제조되고 선측정된 용액으로서 또는 별개 희석제(혼합 유체)와의 동결건조된(냉동건조된) 분말로서 바이알과 같은 다양한 유형의 Peg-IFN이 상업적으로 구입 가능하다. Peg화 인터페론 알파-2b(Peg-Intron®) 및 알파-2a(PEGASYS®)가 통상적인 예이다. 본 발명에서 이용될 수 있는 다양한 제형 및 제제 유형을 비롯한 다양한 형태의 인터페론이 상업적으로 구입 가능하다(예를 들면, 상기 기재된 인터페론의 특정한 예 참조). 예를 들면, 다양한 유형의 인터페론이 제조되고 선측정된 용액으로서 또는 별개 희석제(혼합 유체)와의 동결건조된(냉동건조된) 분말로서 바이알로 상업적으로 구입 가능하다. Peg화 인터페론 알파-2b(Peg-Intron®) 및 알파-2a(PEGASYS®)는 폴리에틸렌 글리콜(Peg)의 분자가 부착된 것에 의해 다른 인터페론과 다르다. Peg는 인터페론이 신체에서 더 길게 잔류하도록 하여 인터페론의 효과 및 그 작용을 연장하는 것으로 생각된다. Peg화 인터페론을 피부 밑(피하) 주입에 의해 일반적으로 투여한다. PEGASYS®는 프리필드 시린지 또는 바이알에서 주사용 용액으로서 나온다. PEGASYS®의 일반 용량은 180 ㎍으로 1주 1회 취한다. Peg-Intron®은 일반적으로 분말 및 무균 물을 함유하는 프리필드 펜에서 나오고; 펜 혼합물에서 이들을 함께 당긴다. Peg-Intron®의 용량은 일반적으로 중량에 의존한다 - 킬로그램당 1.5 ㎍(전체 약 50 내지 약 150 ㎍의 범위)으로 1주 1회 취한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명에서 Peg화 인터페론, 예를 들면, Peg화 인터페론-알파 2a 또는 Peg화 인터페론-알파 2b를 사용한다. 통상적으로, 상업용 제품 라벨에 기재된 용량 요법에 따라 인터페론을 투여할 수 있다.
리바비린을 통상적으로 경구로 투여하고, 리바비린의 정제 형태는 현재 상업적으로 구입 가능하다. 리바비린 정제(예를 들면, 약 200 ㎎ 정제)의 일반적인 표준 1일 용량은 (상업용 제품 라벨에 기재된 용량 요법에 따라) 약 800 ㎎ 내지 약 1,200 ㎎이다.
VX-950을 당업자에게 공지된 방법에 의해 일반적으로 제조할 수 있다(예를 들면 WO 02/18369 참조). 당업계에게 공지된 임의의 적합한 제제를 본 발명에서 사용할 수 있다. 예를 들면, WO 제2005/123075호, WO 제2007/109604호, WO 제2007/109605호 및 WO 제2008/080167호에 기재된 제제를 본 발명에서 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용할 수 있는 특정 제제는 실시예 6에 예시되어 있다. 다른 특정 실시예가 포함한다:
Figure pct00002
여기서, HPMC(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50)(히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트, HG 등급, Shin-Etsu Chemical Co.)), HPC(히드록시프로필 셀룰로스), PVP(폴리비닐피롤리돈) 및 SLS(라우릴 황산 나트륨)는 WO 제2005/123075호에 기재되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 기재된 고체 분산액을 1% HPMC, 0.002% 시메티콘 용액(1 중량% HPMC, 0.002 중량% 시메티콘 및 99 중량% 물) 중에 현탁시킬 수 있다. 추가 예로는 1:1 VX-950:PVPK30, 1 중량% SLS(Refreshed Tox.); Niro-49 중량% HPMCAS/1 중량% SLS/1 중량% SDBS/49% VX-950; 40.5 중량% PVP-VA/10 중량% ETPGS/49.5 중량% VX-950; 40.5 중량% HPMC/10 중량% ETPGS/49.5 중량% VX-950; 49 중량% VX-950, 49 중량% HPMCAS, 1 중량% SLS, 1 중량% SDBS; 및 49 중량% VX-950, 16 중량% HPPh, 33 중량% HPC, 1 중량% SLS, 중량% SDBS를 들 수 있고, PVPK30(폴리비닐 피롤리돈 K30), SDBS(도데실 벤젠 황산 나트륨), HPMCAS(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트), 비타민 ETPGS, PVP(폴리비닐피롤리돈) 및 SLS(라우릴 황산 나트륨) 및 이들 제제의 제법의 상세한 내용은 WO 제2005/123075호에서 확인할 수 있다. 추가 예로는 WO 제2007/109604호에 기재된 것을 들 수 있다:
ㆍ 55 중량% VX-950, 24.4 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 19.6 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;
ㆍ 55 중량% VX-950, 14.7 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 29.3 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;
ㆍ 60 중량% VX-950, 24.4 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 14.6 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;
ㆍ 65 중량% VX-950, 17 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 17 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;
ㆍ 70 중량% VX-950, 9.7 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 19.3 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;
ㆍ 60 중량% VX-950, 39 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;
ㆍ 49.5 중량% VX-950, 24.5 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 24.5 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;
ㆍ 83 중량% VX-950, 8 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 8 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;
ㆍ 49.5 중량% VX-950, 24.5 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 24.5 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;
ㆍ 70 중량% VX-950, 14.5 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 14.5 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;
ㆍ 65 중량% VX-950, 14.6 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 19.4 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;
ㆍ 65 중량% VX-950, 9.7 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 24.3 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;
ㆍ 60 중량% VX-950, 19.5 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 19.5 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;
ㆍ 60 중량% VX-950, 14.6 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 24.4 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;
ㆍ 70 중량% VX-950, 9.7 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 19.3 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;
ㆍ 49.5 중량% VX-950, 24.5 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 24.5 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;
ㆍ 83 중량% VX-950, 8 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 8 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;
ㆍ 49.5 중량% VX-950, 49.5 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;
ㆍ 83 중량% VX-950, 16 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;
ㆍ 82.44 중량% VX-950, 15.89 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 및 1.67 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;
ㆍ 49.5 중량% VX-950, 24.75 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 24.75 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;
ㆍ 60 중량% VX-950, 24.6 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급), 14.4 중량% HPMC-60SH(히드록시프로필 메틸셀룰로스 60SH 5OcP(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu Metolose, HPMC60SH50) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액;
ㆍ 60 중량% VX-950, 39 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액; 및
ㆍ 49.5 중량% VX-950, 49.5 중량% HPMCAS-HG(히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, JPE(Biddle Sawyer 또는 Shin-Etsu HPMCAS-HG 등급) 및 1 중량% 라우릴 황산 나트륨(SLS)을 포함하는 고체 분산액.
이들 고체 분산액의 제법의 상세한 내용은 WO 제2007/109604호에 기재되어 있다. 추가의 특정 예로 VX-950의 분무 건조된 분산액을 포함하는 정제를 들 수 있고, 이는 WO 제2007/109604호에 기재되어 있다:
Figure pct00003
추가의 특정 예로 WO 제2008/080167호에 기재된 정제를 들 수 있다:
VX -950 SD 정제화 실험 설계(효능: 250 ㎎ VX -950)
Figure pct00004
실험 번호 A 제형
Figure pct00005
실험 번호 C 제형
Figure pct00006
실험 번호 E 제형
Figure pct00007
실험 번호 F 제형
Figure pct00008
모든 인용 문헌은 본원에 참조문헌으로 포함된다.
본 발명을 더 완전히 이해하기 위해, 하기의 제조 실시예 및 시험 실시예가 기재되어 있다. 이들 실시예들은 오직 예시 목적을 위한 것이고 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 해석되지 않는다.
실시예 1; HCV 레플리콘 세포 분석 프로토콜
C형 간염 바이러스(HCV) 레플리콘을 포함하는 세포를 적절한 보충제와 함께 10% 소 태아 혈청(FBS), G418 0.25 ㎎/mL를 포함하는 DMEM(배지 A)에서 유지시켰다.
1일에, 레플리콘 세포 단층을 트립신:EDTA 혼합물로 처리하고 제거하고 이후 배지 A를 wit mL당 100,000개의 세포의 최종 농도로 희석하였다. 100 ㎕ 중의 10,000개의 세포를 96웰 조직 배양 플레이트의 각 웰에 플레이팅하고, 조직 배양 인큐베이터에서 37℃에서 밤새 배양하였다.
2일에, (100% DMSO 중의) 화합물을 적절한 보충제와 함께 2% FBS, 0.5% DMSO를 포함하는 DMEM(배지 B)로 연속 희석하였다. DMSO의 최종 농도를 희석 연속을 통해 0.5%에서 유지시켰다.
레플리콘 세포 단층에서의 배지를 제거하고, 이후 다양한 농도의 화합물을 포함하는 배지 B를 첨가하였다. 다른 웰에 어떠한 화합물도 없는 배지 B를 첨가하였고, 어떠한 화합물도 조절되지 않았다.
조직 배양 인큐베이터에서 37℃에서 48시간 동안 배지 B 내에서 세포를 화합물 또는 0.5% DMSO와 함께 항온처리하였다. 48시간 항온처리 종료시, 배지를 제거하고, 레플리콘 세포 단층을 PBS로 1회 세척하고 RNA 추출 전에 -80℃에서 저장하였다.
처리된 레플리콘 세포 단층과 함께 배양 플레이트를 해동하고, 고정된 양의 또 다른 RNA 바이러스, 예컨대 소 바이러스 설사 바이러스(BVDV)를 각 웰에서 세포에 첨가하였다. RNA 추출 시약(예컨대, RNeasy 키트로부터 얻은 시약)을 RNA 붕괴를 피하기 위해 즉시 세포에 첨가하였다. 제조업자의 지시에 따라 추출 효율 및 일관성의 개선을 위해 변형하면서 전체 RNA를 추출하였다. 마지막으로, HCV 레플리콘 RNA를 비롯한 전체 세포 RNA를 용리시키고 추가 처리 때까지 -80℃에서 저장하였다.
Taqman 실시간 RT-PCR 정량화 분석을 2개의 특이적 프라이머 및 프로브 세트로 설정하였다. 하나는 HCV를 위한 것이고 다른 하나는 BVDV를 위한 것이었다. 치료된 HCV 레플리콘 세포로부터 얻은 전체 RNA 추출물을 동일한 PCR 웰에서 HCV 및 BVDV RNA 둘 다의 정량화를 위해 PCR 반응에 첨가하였다. 각 웰에서 BVDV RNA의 수치에 기초하여 실험 실패를 알리고 거부하였다. 동일한 PCR 플레이트에서 수행된 표준 곡선에 따라 각 웰에서의 HCV RNA의 수치를 계산하였다. 억제의 0%로서 DMSO 또는 무 화합물 대조군을 사용하여 화합물 치료로 인한 HCV RNA 수치의 억제 또는 감소의 백분율을 계산하였다. 임의의 소정 화합물의 적정 곡선으로부터 IC50(HCV RNA 수치의 50% 억제가 관찰되는 농도)을 계산하였다.
VX-950은 레플리콘 분석에서 상당한 활성을 나타냈다. VX-950은 240 ng/mL의 IC50 및 476 ng/mL의 IC90을 갖는 것으로 나타났다.
실시예 2; HCV Ki 분석 프로토콜
5 AB 기질 및 생성물의 분리에 대한 HPLC 소구경( microbore ) 방법
기질:
NH2-Glu-Asp-Val-Val-(알파)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH
서열 번호 1.
DMSO와 함께 0.2 M DTT 중에 20 mM 5AB(또는 당신이 선택한 농도)의 스톡 용액을 제조하였다. 이를 -20℃에서 분액으로 저장하였다.
완충액: 50 mM HEPES, pH 7.8; 20% 글리세롤; 100 mM NaCl
전체 분석 용적은 100 ㎕였다.
Figure pct00009
완충액, KK4A, DTT 및 tNS3을 혼합하고; 96웰 플레이트의 웰에 각각 78 ㎕를 분배하였다. 이를 30℃에서 약 5~10분 동안 항온처리하였다.
적절한 농도의 시험 화합물 2.5 ㎕를 DMSO(대조군을 위해서만 DMSO) 중에 용해시키고 각 웰에 첨가하였다. 이를 실온에서 15분 동안 항온처리하였다.
250 μM 5AB 기질(25 μM 농도는 5AB에 대해 Km과 같거나 또는 약간 더 적다) 20 ㎕를 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 20분 동안 항온처리한 후, 10% TFA 25 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시키고, 분석을 위해 혼합물을 HPLC 바이알에 120 ㎕의 분액을 옮겼다.
다음의 방법에 의해 기질 및 KK4A로부터 SMSY 생성물을 분리하였다:
소구경 분리 방법:
기기 장치: Agilent 1100
탈가스기(Degasser): G1322A
2개 펌프: G1312A
오토샘플러: G1313A
칼럼 온도 조절 챔버: G1316A
다이오드 어레이 검출기: G1315A
칼럼:
Phenomenex Jupiter; 5 마이크론 C18; 300 Å; 150×2 mm; P/O 00F-4053-B0
칼럼 온도 조절 장치: 40 C
주입 용적: 100 ㎕
용매 A = HPLC 등급 물 + 0.1% TFA
용매 B = HPLC 등급 아세토니트릴 + 0.1% TFA
Figure pct00010
정지 시간: 17분
실행후 시간: 10분.
실시예 3
무작위 이중 맹검 위약 조절 단일 용량 상승 연구에서 VX-950을 검사하였다. 25명의 건강한 남성 지원자가 등록하였다. 각 피험자는 적어도 7일 간격으로 VX-950의 복수의 단일 용량, 용량 수치를 증가시키면서 VX-950의 3회 용량 및 위약 1회 용량을 투여받았다.
25 ㎎ 내지 1,250 ㎎의 용량을 평가하였다. 낮은 용량 범위에서 공격적이고 높은 용량 범위에서 보존적인 배가 선량을 조합하고 피보나치(Fibonacci)를 변경시킨 용량 상승 계획을 사용하였다.
VX-950은 모든 용량 수치에서 매우 내약성이었고 심각한 부작용은 연구 동안 보고되지 않았다. 용량 수치가 증가하면서 부작용이 증가하는 것으로 나타나지 않았다.
통계 모멘트 접근을 이용하여 약동학 분석을 수행하였다. 약동학 분석은 VX-950이 3시간의 중앙 tmax로 흡수된다는 것을 나타냈다. 2% 미만의 VX-950이 뇨에서 변함없이 제거되었고, 이는 약물이 주로 대사 경로를 통해 제거된다는 것을 나타내는 것이다.
실시예 4; 감염성 바이러스 분석
VX-950은 감염성 바이러스 분석에서 196 ng/mL의 IC50을 나타냈다.
실시예 5
무작위 위약 조절 다용량 검맹 용량 증가 연구에서 24명의 건강한 피험자 및 34명의 C형 간염 양성 피험자에서 VX-950을 검사하였다.
건강한 피험자를 각각 8명의 피험자의 3개의 패널로 나눴다. 각각의 패널에서, 6명의 피험자는 VX-950을 투여받았고 2명의 피험자는 위약을 투여받았다. 건강한 피험자에 VX-950을 450 ㎎, 750 ㎎ 또는 1,250 ㎎ q8h로 연속 5일 동안 투여하였다. 건강한 피험자는 나이가 18~65년(포함)이었고 B형 간염, C형 간염 및 HIV 음성이었다. 남성은 체질량지수가 18.5~29.0 ㎏/㎡(포함)이었고, 여성은 체질량지수가 18.5~32.5 ㎏/㎡(포함)이었다.
C형 간염(유전자 1형) 양성 피험자를 각각 12명의 피험자의 3개의 패널로 나눴다. 각각의 패널에서, 10명의 피험자는 VX-950을 투여받았고 2명의 피험자는 위약을 투여받았고; 750 ㎎ q8h 군에서, 투여 전에 2명의 피험자를 배제시켜 8명의 피험자가 VX-950을 투여받았고 2명의 피험자가 위약을 투여받았다. HCV 양성 피험자에 VX-950을 450 ㎎ 또는 750 ㎎, q8h 또는 1,250 ㎎, q12h로 연속 14일 동안 투여하였다.
VX-950은 모든 용량 수치에서 매우 내약성이었고 심각한 부작용은 연구 동안 기록되지 않았다; 경증 및 중등증 부작용이 보고되었다. 모든 피험자는 연구를 완료하였다.
HCV 양성 피험자 중에서, 각각 33.2%, 10%, 12.5% 및 30%의 백분율의 피험자는 위약, 450 ㎎ q8h, 750 ㎎ q8h 및 1,250 ㎎ q12h 군에서 치료 무경험이었다.
HCV 양성 피험자를 기준치로의 HCV RNA 수치의 복귀를 모니터링하기 위해 치료 후 시험하였다.
[표 1] 피험자 기준치 특징
Figure pct00011
[표 2] 카테고리에 의한 HCV RNA의 최대 변화
Figure pct00012
실시예 6
다음과 같이 경구 제형을 제조하였다. VX-950 및 포비돈 K29/32를 메틸렌 클로라이드 중에 용해시킨 후, 라우릴 황산 나트륨을 첨가하고 용액 중에 분산시켜 균질한 현탁액을 형성하였다. 90℃의 입구 온도 및 56℃의 출구 온도를 사용하여 이 현탁액을 분무 건조하고, 사이클론으로부터 생성물을 수집하였다. 분무 건조된 분산액을 75℃에서 8시간 동안 유동층 건조하였다. 생성된 분말을 유리 바이알로 미리 계량 측정하고, 투여 직전 피험자에 투여하기 위해 물(30 mL) 중에 현탁시켰다. 투여와 관련하여, 각각의 바이알을 물의 전체 용적이 90 mL인 3개의 별개 분획의 물로 세척하였다.
Figure pct00013
실시예 7
Roche molecular Diagnostics로부터 구입 가능한 Roche COBAS TaqMan HCV/HPS 분석법을 이용하여 HCV RNA의 검출을 수행하였다. 다른 분석법이 이용 가능하다.
실시예 8
전치료에서, 7일 및 14일에, 및 추적 관찰의 7~10일에서 정량적 경쟁 ELISA(ELItest® Neopterin(독일 헤니스도르프 브람스))에 의해 혈청 네오프테린 농도를 측정하였다. 최저 검출 한계(LLD)는 2 nmol/L였다.
실시예 9
상업적으로 구입 가능한 방법을 이용하여 혈청 ALT를 측정하였다.
실시예 10; 인간 혈장 VX -950에서의 VX -950 검증
VX -950
스톡 용액: 2-프로판올(10.0 mL) 중의 VX-950 0.961 ㎎/mL
희석 스톡 용액 1: 2-프로판올(5.00 mL) 중의 VX-950 96.1 ㎍/mL
희석 스톡 용액 2: 2-프로판올(10.0 mL) 중의 VX-950 9.61 ㎍/mL
희석 스톡 용액 3: 2-프로판올(10.0 mL) 중의 VX-950 0.961 ㎍/mL
스톡 및 희석 스톡 용액을 마개 달린 붕규산염 튜브(11.5 mL)에서 -20℃에서 저장하였다.
내부 표준품(화합물 1)
스톡 용액: 2-프로판올(5.00 mL) 중의 화합물 1
(VX-950의 밀접한 구조 동족체) 1.00 ㎎/mL
워킹 용액: 아세토니트릴(100 mL) 중의 화합물 1 300 ng/mL
스톡 용액을 마개 달린 붕규산염 튜브(11.5 mL)에서; 워킹 용액을 마개 달린 붕규산염 튜브(100 mL)에서 모두 -20℃에서 저장하였다.
샘플 제법
100 ㎕ 분액의 혈장, 내부 표준 워킹 용액(또는 블랭크 샘플에 대해 아세토니트릴) 100 ㎕를 추출 튜브에 첨가하였다. 30초 동안 와류 혼합 후, 톨루엔 500 ㎕를 첨가하고 30초 동안 와류 혼합에 의해 추출을 수행하였다. 3,000 rpm에서 +4℃에서 5분 동안 원심분리한 후, 수성층을 아세톤 및 드라이아이스의 혼합물에서 냉동시키고 유기층을 다른 추출 튜브로 옮겼다. 2,2-디메톡시프로판 50 ㎕를 첨가하고 샘플을 질소하에 대략 +30℃에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 60초 동안 와류 혼합에 의해 헵탄:아세톤(90:10, v/v)[또는 헵탄: THF(80:20, v/v)] 300 ㎕ 중에 재용해시켰다. 샘플을 주사 바이알로 옮기고 60 ㎕ 분액을 크로마토그래피 시스템에 주입하였다.
크로마토그래피 조건
이동상: (등용매 용리) 헵탄:아세톤:메탄올(80:19:1, v/v/v)
메이크업 용매: 아세토니트릴:아세톤:메탄올:포름산(40:60:1:1, v/v/v/v)
칼럼 온도: -1℃
유속: 1.00 mL/min (이 중:
0.750 mL/min 이동상 및 0.250 mL/min 메이크업 용매)
(검출기로 완전히 옮김)
주입 용적: 60 ㎕
오토샘플러 온도: +3℃
실시예 11
VX-950, Peg-IFN 및 RBV에 의한 치료 28일 후 페그-인터페론-알파-2a(Peg-IFN) 및 리바비린(RBV) 추적 관찰 요법에 의한 치료.
페그인터페론 알파-2a(Peg-IFN)와 리바비린(RBV)의 복합제로 제공될 때 VX-950의 안전성을 밝히고 투여 28일 동안 항바이러스 반응을 평가하기 위해 VX-950 복합제를 환자에게 투여하였다. 28일 연구 완료 후, 모든 피험자는 그들의 주치의의 임상 관리하에 Peg-IFN/RBV에 의한 오프-연구 요법을 받았다. 본 발명자들은 본원에서 이러한 치료 연구 후에 치료의 결과를 보고하였다.
이러한 연구는 유전자 1형에 감염된 12명의 치료 무경험 환자를 포함하였다. 모든 피험자는 VX-950(750 ㎎ q8h), Peg-IFN 알파-2a(주마다 180 ㎍) 및 RBV(일마다 1,000 또는 1,200 ㎎)를 투여받았다. 28일 완료시, 환자는 Peg-IFN 알파-2a/RBV에 의한 오프-연구 추적 관찰 치료를 시작하였다.
VX-950/Peg-IFN/RBV는 28일 연구에서 심각한 부작용 없이 매우 내약성이었다. 부작용 프로파일은 Peg-IFN/RBV 치료에서 흔히 관찰되는 프로파일과 일치하였다. 2명의 피험자가 투여 시작 8일 내에 혈장 HCV RNA의 검출 불가능한(<10 IU/mL, Roche Taqman® 분석법) 수치에 도달하면서 모든 피험자가 연구 약물 요법에 대해 반응을 나타냈고, 모든 피험자가 28일 연구 투여 기간 종료시 검출 불가능한 HCV RNA를 가졌다. 28일 연구 투여 완료 후 추적 관찰 치료 12주에, 11명의 피험자가 검출 불가능한 HCV RNA를 가졌다. 모든 피험자는 Peg-IFN/RBV 치료를 계속하였고, 표준 실행에 따라 반응에 따랐다. 7명의 환자가 전체 48주의 치료를 받았고 SVR를 얻었다. 1명의 환자가 중단 전에 오직 18주(전체 치료 22주) 동안 Peg-IFN/RBV를 투여받았지만, 또한 SVR을 얻었다. 2명의 환자가 치료 12주 및 24주에 바이러스 돌파를 가졌고 2명의 환자를 추적 관찰할 수 없었다. 전반적으로, 결과가 이용 가능한 10명 중 8명의 환자가 SVR을 얻었다. 투여 연구 후 동안에 관찰된 부작용 프로파일은 Peg-IFN/RBV 치료의 예상된 프로파일과 일치하였다.
모든 피험자가 투여 28일 내에 검출 불가능한 혈장 HCV RNA를 얻으면서 텔라프레비르의 신속한 및 실질적인 항바이러스 효과가 관찰되었다. 11명의 피험자가 표준 치료 연구 후 처음 12주에 걸쳐 검출 불가능한 HCV RNA를 유지하였다. 오직 22주 치료를 마친 1명을 포함하여 8명의 환자가 Peg-IFN/RBV 연구 후 SVR을 얻었다.
PegIFN/RBV에 의한 치료 연구 후 동안에 대부분의 환자에 의해 텔라프레비르의 신속한 및 실질적인 초기 항바이러스 효과가 유지되었다. 오직 22주 치료를 마친 1명을 포함하여 8명의 환자에서 SVR를 얻었다는 관찰은 텔라프레비르 기반 요법이 현행 치료와 비교하여 SVR율을 증가시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 12
유전자 1형 만성 C형 간염(HCV)을 앓는 환자에 대한 현행 치료: Peg화 인터페론-알파-2a/2b(Peg-IFN-2α) 및 리바비린(RBV)에 의한 48주 치료. 지속 바이러스 반응(SVR): 유전자 1형 HCV를 갖는 환자의 50%; 열악한 내약성; VX-950은 HCV NS3ㆍ4A 프로테아제를 강력하게 및 선택적으로 억제하는 HCV(STAT-C)에 대해 특이적으로 표적화된 항바이러스 치료제이다.
VX-950은 단일제로서 및 Peg-IFN-2α와의 복합제로서 신속한 및 완전한 항바이러스 활성을 갖고 14일 동안 매우 내약성이었다. 14일 연구에서 3개의 투여군(VX-950 단독 대 VX-950/Peg-IFN-2α 대 Peg-IFN-2α)으로 초기에 무작위되고 이후 Peg-IFN-2α/RBV 오프-연구를 받은 20명의 유전자 1형 감염 환자에서 바이러스 반응의 지속성을 평가하기 위해 Peg-IFN-2α와의 복합제로 14일 동안 투여될 때 VX-950에 의한 치료 이후 HCV의 동력학에 정보를 제공하도록 이 연구를 설계하였다.
14일 연구 투여 종료시, Peg-IFN-2α 및 RBV를 모든 환자(n=20)에게 제공하였다.
치료 후 기간은 1주 안전성 및 12주 HCV RNA 수치 추적 관찰 온-연구, 및 24주 및 48주 HCV RNA 수치 추적 관찰 오프-연구를 포함하였다. 제시된 데이터는 바이러스 반응 추적 관찰 데이터(즉, 연구 투여 종료 24주 미만 후)를 포함하고; 이때까지 몇몇 피험자는 오프-연구 Peg-IFN-2α/RBV 치료를 중단하였다.
오프-연구 치료 기간 동안, 조사원의 재량에 따라 추적 관찰 방문을 수행하였다.
이러한 연구는 3개의 용량군에 대한 만성 유전자 1형 C형 간염 감염을 앓는 20명의 치료 무경험 환자를 무작위하였다(표 3). 14일 연구 완료시, 20명 중 19명의 환자가 14일 투여 기간 완료 5일 내에 시작하여 Peg-IFN-2α/RBV를 시작하기를 선택하였다.
1주 및 12주 연구 권한 받은 추적 관찰 방문 완료 후 조사원의 재량에 따라 임상 방문을 수행하였다. 19명의 환자가 연구 투여 완료 후 24주에 걸쳐 따랐다. 치료 주치의와의 토론 후, 10명(VX-950에서 4명 및 VX-950/Peg-IFN-2α에서 6명)의 환자가 24주에 Peg-IFN-2α/RBV 치료를 중단하였다. 환자의 현행 배치는 표 3에 제시되어 있다.
[표 3] 환자의 배치
Figure pct00014
마지막 오프-연구 추적 관찰 일(마지막 온-연구 추적 관찰 12주 후)에, Peg-IFN-2α/RBV를 계속한 모든 환자를 초기에 VX-950 단독으로 무작위되고 VX-950/Peg-IFN-2α 군은 검출 불가능한 HCV RNA를 가졌다. 데이터는 표 4에 제시되어 있다.
[표 4] 연구 후-치료 기간 동안 군에 의한 검출 불가능한 HCV RNA
Figure pct00015
24주 전체 치료 후(표 5) Peg-IFN-2α/RBV 치료 연구 후 중단한 10명의 환자 중에서: 원래 VX-950 단독을 투여받은 4명 중 2명의 환자가 Peg-IFN-2α 중단한 후 추적 관찰 12주에 검출 불가능한 혈장 HCV RNA 수치를 나타냈고 원래 VX-950/Peg-IFN-2α를 투여받은 6명 중 5명의 환자가 Peg-IFN-2α를 중단한 후 추적 관찰 12주에 검출 불가능한 혈장 HCV RNA 수치를 나타냈다.
[표 5] Peg-IFN-2α/RBV 중단 이후 군에 의한 검출 불가능한 HCV RNA.
Figure pct00016
24주 오프-연구 추적 관찰에서 모든 환자를 초기에 VX-950 군에 무작위하고 Peg-IFN-2α/RBV를 계속하고, 검출 불가능한 HCV RNA를 유지하였다. 12주 치료(Peg-IFN-2α/RBV) 후 추적 관찰 바이러스 부하 데이터는 SVR을 얻기 위해 필요한 기간이 초기 바이러스 청소율의 동력학과 관련된다는 것을 제시하는 모델과 일치한다.
임의로 Peg-IFN과 조합된 VX-950의 14일 치료 이후 추가 22 또는 46주 동안 Peg-IFN을 RBV와 함께 투여받은 15명 중 10명의 환자가 SVR을 얻었다.
12주에, 초기 VX-950과 Peg-IFN의 복합제를 투여받은 모든 8명의 환자 및 VX-950 단독을 투여받은 7명 중 5명의 환자가 검출 불가능한 HCV RNA를 가졌다. 24주에, VX-950을 투여받은 모든 15명의 환자가 검출 불가능한 HCV RNA를 가졌다. 10명의 환자(Peg-IFN과 함께 VX-950의 8명 중 6명 및 VX-950 단독의 7명 중 4명)가 24주에 Peg-IFN/RBV를 중단할 것을 결정하였고 5명의 환자는 전체 48주 동안 Peg-IFN/RBV의 치료를 계속하였다. 모든 군은 추가 24주 동안 따랐다. RBV과 함께 Peg-IFN으로 시작하기 전 14일 이상 (단독으로 또는 Peg-IFN의 복합제로) VX-950을 투여받은 환자에서, 24주 동안 치료된 10명 중 7명의 환자 및 48주 동안 치료된 5명 중 3명의 환자가 SVR을 얻었다.
실시예 13
이전 페그인터페론 -알파-2a 및 리바비린 치료 후 충분히 입증된 비반응 또는 재발을 갖는 피험자에 있어서의 페그인터페론 -알파-2a 및 리바비린과 조합된 텔라프레비르의 연구: 중간 분석.
이전 치료에 의해 SVR을 얻지 못한 환자는 C형 간염 바이러스 관리에서 매우 충족되지 않은 의학 요구를 나타낸다. 이는 2상 PROVE 연구의 PR 대조군에서 SVR를 얻지 못한 유전자 1형 HCV 환자에서 페그인터페론-알파-2a 및 리바비린과 조합된, HCV NS3-4A 프로테아제의 강력한 및 선택적 억제제인 텔라프레비르의 공개 임상 연구이다. 본 연구는 PR에 대해 충분히 규정된 무반응자 및 부분 반응자 및 재발자에서 T/PR에 대한 항바이러스 반응성을 결정하고, T/PR 치료에 대한 반응과 PR에 대한 원래 반응 사이의 상관관계를 평가하였다.
무반응자(HCV RNA가 4주에서 <1 log10 감소 또는 12주에서 <2 log10 감소), 부분 반응자(12주에서 >2 log10 감소, 24주에서 검출 가능한 HCV RNA), 및 PROVE 연구의 PR 군으로부터의 재발자가 적격이었다. 연구 투여는 12주 TVR + Peg-IFN/RBV, 이후 PR에 대한 이전 반응 및 다음의 용량: 8시간마다 TVR 750 ㎎, 주마다 피하로 Peg-IFN 180 ㎍, 일마다 RBV 1,OOO ㎎ 또는 1,200 ㎎에서의 치료 중 반응에 기초하여 Peg-IFN/RBV의 12주(재발자 또는 부분 반응자)(T12/PR24 요법) 또는 36주(무반응자)로 구성되었다. HCV RNA가 4주에 >100 IU/mL 또는 12주에 >25 IU/mL인 경우 치료를 중단하였다.
예비 분석은 연구 요법 중 적어도 하나의 용량을 투여받고 적어도 4주 평가를 마친 모든 등록된 환자를 평가하였다. Taqman® HCV RNA 검정 Version 2.0(Roche Molecular Systems Inc(미국 뉴저지주 프란치버그))을 이용하여 HCV RNA 수치를 측정하였다. 최저 정량 한계(LLOQ)는 <25 IU/mL이었다. 최저 검출 한계(LOD)는 <10 IU/mL(HCV-RNA에 대해 정량 한계보다 낮고 검출 가능한 신호가 없음)이었다. 연구에 걸쳐 안전성 평가를 기록하고 예비 분석에 기술 통계학을 사용하였다.
72명의 환자가 ≥1 용량의 연구 약물을 투여받았고; 60명, 36명 및 16명의 환자가 각각 4주, 8주 및 12주에 걸쳐 치료를 마쳤다. 기준치 특징(n=59)은 46명의 남성; 평균 연령 52세; 52명의 코카시안, 6명의 흑인 및 1명의 히스패닉; 평균 기준치 HCV RNA 6.8 log10 IU/mL. 바이러스 반응이 하기 기재되어 있다:
[표 6] 환자 배치
Figure pct00017
다음의 이유로 처음 12주 동안 조기 중단하였다: 4주 중단 규칙에 따른 6명의 환자, 2명의 환자는 2주에 바이러스 돌파(>1 log10 증가 또는 >100 IU/mL HCV RNA)를 가졌고; 둘 다 이전 PR에 대한 4주 무반응자였고, 부작용으로 인한 2명의 환자(1명의 환자는 중단 규칙에 따라 중단하였다). 보고된 부작용은 PR에 대해 예상된 것과 같았고, PROVE 연구에서 T/PR 기반 요법과 일치하였다.
[표 7] 적어도 4주 평가에 도달한 환자의 기준치 특징.
Figure pct00018
2명의 환자(2/60, 3%)가 바이러스 돌파를 전개하였다. 각각의 경우에, 바이러스 돌파는 2주에 발생하였다. 환자 둘 다 이전에 P/R에 4주 무반응자이었다. 이러한 환자에 대한 배열되는 인구의 결과는 돌파시에 V36M/R155K 변이체를 나타냈다.
4주 중단 규칙을 충족시키지 못한 환자에서 바이러스 돌파가 관찰되지 않았고 치료를 계속하였다.
4주에 이전 Peg화 인터페론 및 리바비린 치료에 대한 충분히 규명된 무반응, 부분 반응 또는 재발을 갖는 HCV 유전자 1형 환자에 있어서 TVR 기반 치료의 이러한 분석에서, 88%가 HCV RNA <25 IU/mL를 얻었다. 4주를 넘어 계속한 환자 모두는 24주에 걸쳐 바이러스 반응을 유지하였다. 바이러스 돌파가 드물었지만(3%), 무반응자에서 더 빈번하였고 치료에서 매우 초기에 확인되었다. 진정한 무반응자를 비롯하여 이전 Peg화 인터페론 비반응자가 TVR의 추가에 의한 완전한 치료 중 반응을 얻고 유지시킨다는 발견이 확인되었다.
[표 8] 이전 PR 바이러스 반응에 의한 4주 HCV RNA. 비반응 카테고리의 각각에서 환자는 유일하다.
Figure pct00019

[표 9] 이전 PR 바이러스 반응에 의한 12주 HCV RNA. 비반응 카테고리의 각각에서 환자는 유일하다.
Figure pct00020
상기 예비 발견은 Peg-IFN-알파-2a 및 RBV에 반응하지 못한 유전자 1형 HCV 감염을 앓은 환자(충분히 입증된 무반응자를 포함)가 T/PR 기반 요법에 의한 치료 중 반응을 얻고 유지할 수 있다는 것을 보여준다. 이러한 환자의 추적 관찰 치료를 계속하여 이러한 치료하기 어려운 집단에서 이러한 중간 발견의 임상 유의성을 평가하였다.
이번 현행 분석에서 치료 무경험 환자에서 발견된 것과 유사한 4주 반응을 갖는 이전 PR에 대한 재발자 및 부분 반응자에 의해 대안적인 연구를 수행하였다. 상기 재발자 및 부분 반응자는 반응 유발 요법(초기 바이러스 반응에 따라 PR 24 또는 48주와 함께 VX-950 12주)을 받았다. 무반응자는 PR 48주를 받았다.
실시예 14
무작위 이중 맹검 위약 조절 2b상 연구에서, Peg-IFN에 의한 이전 치료에 실패한 환자 및 RBV 환자는 Peg-IFN 및 RBV 치료에 대한 이전 비반응자(무반응자 포함), 이전 재발자 및 이전 돌파를 포함한다. 환자를 24주 TVR 기반 요법(Peg-IFN 및 RBV과 조합된 TVR의 12주, 이후 Peg-IFN 및 RBV 단독의 12주)을 받도록 무작위하였다. 분석은 연구 약물의 적어도 하나의 용량을 투여받는 453명의 환자를 포함한다. 이 분석에서, 환자의 52%(115명 중 60명)가 12주 치료(SVR12) 후 검출 불가능한 HCV RNA(<10 IU/mL; Roche TaqMan)를 얻었다. 115명의 환자 중, 66명을 이전 치료에 대한 비반응자(이전 치료 동안 검출 불가능한 HCV RNA를 결코 얻은 적 없는 환자로서 정의됨, 무반응자 포함)로 분류하고, 40명을 이전 재발자(이전 치료 완료시 검출 불가능한 HCV RNA를 갖지만, 추적 관찰 동안 재발하는 환자로서 정의됨)로 분류하고, 9명을 이전 돌파(이전 치료 동안 바이러스 복귀를 갖는 환자로서 정의됨)로 분류하였다. 24주 TVR 기반 요법을 받은 환자 중에서, 이전 비반응자의 41%(66명 중 27명), 이전 재발자의 73%(40명 중 29명) 및 이전 돌파의 44%(9명 중 4명)가 SVR 12를 얻었다.
[표 10] 24주 TVR 기반 요법으로부터 이용 가능한 치료 중 및 치료 후 항바이러스 데이터의 요약.
Figure pct00021
Peg-IFN 및 RBV 단독의 48주를 평가한 대조군(n=114)에서, 이용 가능한 데이터는 환자의 8%가 12주에 검출 불가능한 HCV RNA를 갖고, 30%가 치료중 36주에 검출 불가능한 HCV RNA를 갖는다는 것을 나타낸다(치료 의향 분석). 치료 실패 환자에서 Peg-IFN 및 RBV의 이전 연구에서, 치료 36주에 검출 불가능한 HCV RNA를 갖는 환자의 비율은 최종적으로 SVR를 얻은 비율보다 유의적으로 높았다.
리바비린 및 상기 기재된 48주 대조군을 포함하는 24주 TVR 기반 요법 이외에, 연구에서 리바비린이 없는 24주 TVR 치료군, 및 Peg-IFN과 RBV의 복합제로의 24주의 TVR 투여를 포함하는 48주 치료군의 2개의 다른 치료 요법을 평가하였다. 이러한 분석은 치료 무경험 피험자에서 관찰된 것과 유사한 치료 실패 환자에 있어서 TVR 기반 요법의 추가 연구에서 리바비린의 포함을 지지한다.
이러한 분석에서, 부작용은 피곤감, 오심, 발진, 두통, 위장관 질병 및 빈혈을 비롯한 Peg-IFN 및 RBV에서 통상 관찰되던 것과 유사하였고, 또한 치료 무경험 피험자에서의 PROVE 1 및 2 연구에서 TVR 기반 요법으로 치료된 환자에 있어서 이전에 보고된 것과 일치하였다. 24주 TVR 기반 치료 요법을 받는 13명의 환자(11%)는 부작용으로 인해 치료를 중단하였다. 24주 TVR 기반 치료 요법을 받는 환자 중에서 대부분의 공통적인 중단 이유는 발진(환자의 7%)이었다. 대조군에서, 5명의 환자(4%)는 부작용으로 인해 36주 전에 치료를 중단하였다.
실시예 15
또 다른 실시양태에서, HCV를 치료하기 위한 용량 요법은 Peg-IFN 및 RBV의 복합제의 TVR의 12주, 이후 Peg-IFN 및 RBV 단독의 36주를 포함할 수 있다. 무작위 이중 맹검 및 위약 조절 연구는 SVR율의 최대화를 목표로 TVR가 12주 동안 투여되는 48주 전체 치료 기간의 요법을 포함한다.
실시예 16
페그인터페론 -알파-2a/b 및 리바비린 요법의 선행 과정 이후 C형 간염 유전자 1형 비반응자 및 부분 반응자 및 재발자에 있어서의 텔라프레비르와 페그인터페 론-알파-2a 및 리바비린의 2상 연구: PROVE3 중간 결과
PROVE3은 이전에 PR 요법을 받고 실패한 HCV 유전자 1형 감염을 갖는 무반응자 및 부분 반응자 및 재발자에 있어서의 페그인터페론-알파-2a 및 리바비린과 조합된 텔라프레비르의 무작위 위약 조절 2상 연구이다. 모든 등록된 환자가 36주의 연구를 끝마쳤을 때 수행되는 계획된 중간 ITT 분석의 결과가 하기 있다.
12주 동안 T 750 ㎎ q8h, P 180 ㎍/wk 및 R 1,000~1,200 ㎎/일 이후 12주 동안 PR(T12/PR24); 또는 24주 동안 모든 3개의 약물 이후 24주 동안 PR(T24/PR48); 또는 24주 동안 T 및 P(T24/P24) 중 어느 하나를 받도록 환자를 무작위하였다. 처음 24주 동안 T 매치 위약과 함께 PR 48주를 받도록 대조군을 무작위하였다.
465명의 환자가 등록하였고, 453명에게 투약하였고, 240명이 24주를 완성하였고, 93명의 환자가 36주를 끝마쳤다. 213명의 환자가 24주 이전에 중단하였고: 중단 규칙(신속한 바이러스 반응(RVR) 또는 초기 바이러스 반응(EVR)을 얻지 못함; 또는 바이러스 돌파 발생)으로 인해 157명(PR에서 69명, T24/PR48에서 25명, T24/P24에서 44명 및 T12/PR24 군에서 19명) 및 다른 이유(부작용, 중단 동의)로 56명이 중단하였다. 36주에, PR에서 5명의 환자(4%), T12/PR24에서 13명의 환자(11%), T24/PR48에서 30명의 환자(26%) 및 T24/P24에서 10명의 환자(9%)가 T 기반 군에서 더 빈번한 피부 및 위장관 질병과 관련된 부작용으로 인해 중단하였다. PR 요법에 대한 이전 바이러스 반응에 의한 검출 불가능한 HCV RNA(<10 IU/mL)를 갖는 환자의 수에 대한 사전 데이터가 하기 기재되어 있다.
[표 11] PR 요법에 대한 이전 바이러스 반응에 의한 검출 불가능한 HCV RNA(<10 IU/mL)를 갖는 환자.
Figure pct00022
T/PR 요법은 PR에 의한 역사적인 바이러스 반응율과 비교하여 본 연구에서 이전 비반응자 및 부분 반응자 및 재발자에 있어서 실질적으로 더 높은 바이러스 반응율(RVR, EVR 및 SVR12)을 발생시켰다. 이전 재발자에서의 SVR12율은 PROVE1 및 PROVE2 2상 연구에서 T/PR로 치료된 치료 무경험 환자에서 얻은 것과 유사하였다. 결과는 R이 치료 중 반응율을 향상시키기 위해 이러한 재치료 요법의 필수불가결한 부분이라는 것을 제시한다. T12/PR24 안전성 프로파일은 치료 무경험 환자에서 관찰된 것과 유사하였다.
[표 12] 이전 PR 바이러스 반응에 의한 4주, 8주,12주, 16주, 20주 및 24주에서 검출 불가능한 HCV RNA.
Figure pct00023

[표 13] 이전 PR 바이러스 반응에 의한 4주, 8주,12주, 16주, 20주 및 24주에서 검출 불가능한 HCV RNA.
Figure pct00024

[표 14] T/PR 치료 이후 누적 바이러스 돌파*
Figure pct00025
실시예 17
페그인터페론 -알파-2A/B 및 리바비린 요법에 대해 이전 비반응 , 바이러스 돌파 또는 재발을 갖는 C형 간염 유전자 1형 감염 환자에서 텔라프레비르 : PROVE3 연구의 SVR 결과
PROVE3은 이전에 PR 치료에 실패한 HCV 유전자 1형 환자에 있어서 텔라프레비르(T) + 페그인터페론-알파-2a(P) ± 리바비린(R)의 안전성 및 효율을 평가하는 무작위 위약 조절 2상 연구이다.
무작위는 12주 동안 T/PR, 이후 12주 동안 PR(T12/PR24); 24주 동안 T/PR, 이후 24주 동안 PR(T24/PR48); 24주 동안 T/P(T24/P24); 또는 24주 동안 위약/PR(P 180 ㎍/wk, R 1,000~1,200 ㎎/일), 이후 24주 동안 PR(PR48)에 1:1:1:1이었다.
ITT 분석에 포함된 453명의 환자 중, 418명(92%)은 기준치 HCV RNA ≥800,000 IU/mL를 가졌고, 196명(43%)은 간경변 또는 연결 섬유증을 가졌고, 40명(9%)은 흑인이었고; 235명(52%)의 환자는 배정된 치료를 완료하였다.
PR48보다 T12/PR24 또는 T24/PR48에서 발생한 가장 빈번한 부작용은 피곤감, 오심, 두통, 발진, 소양감, 설사, 빈혈, 불면증, 발열, 탈모 및 오한이었다. T12/PR24, T24/PR48, T24/P24 및 PR48 각각에서 7명(6%), 5명(4%), 6명(5%) 및 1명(1%)의 환자에서 3등급 발진이 관찰되었다. T12/PR24, T24/PR48, T24/P24 및 PR48 각각에서 0명(0%), 7명(6%), 1명(1%) 및 1명(1%)의 환자에서 3등급 빈혈이 관찰되었다. T12/PR24, T24/PR48, T24/P24 및 PR48 각각에서 11명(10%), 29명(25%), 10명(9%) 및 5명(4%)의 환자가 AE로 인해 중단하였다.
T/PR 요법을 받는 모든 치료군에서 SVR율은 PR48에서보다 유의적으로 높았다. T12/PR24의 일반적인 안전성 프로파일은 치료 무경험 환자에서 관찰된 것보다 유사하였다. T24/PR48과 비교하여 T12/PR24에서 더 높은 재발율이 치료 경험 환자에서 PR의 전체 48주를 보장할 수 있다.
[표 15] SVR을 얻은 환자(치료 24주 후 검출 불가능한 HCV RNA)[N(%)]
Figure pct00026

[표 16] 이 연구에서 치료 실패에 대한 원인[N(%)]
Figure pct00027
T12/PR24 및 T24/PR48 군에서 전체 SVR율은 대조군에서의 14%에 대해 51~52%이었다. 구체적으로, 이전 비반응자 중에서 T12/PR24 및 T24/PR48 군에서 전체 SVR율은 대조군에서의 9%에 대해 38~39%이었고; 이전 재발자에서 대조군에서의 20%에 대해 69~76%이었고; 간경변을 앓는 환자에서 대조군에서의 8%에 대해 45~54%이었다. 배정된 치료를 완료한 환자에서 SVR율은 도 13에 도시되어 있다. 간경변을 앓는 환자 및 간경변을 앓지 않는 환자에서의 SVR율은 도 14에 도시되어 있다. 이전 비반응자 및 이전 재발자에서 4주에 검출 불가능한 HCV RNA에 대한 비율(연구 치료 시작 4주 후 검출 불가능한 HCV RNA를 얻음으로써 입증된 신속한 바이러스 반응(RVR))은 도 15에 도시되어 있다. 치료(전체)의 마지막 용량에서 검출 불가능한 HCV-RNA를 갖는 환자에 대한 재발율 및 배정된 치료 완료(요법 완료) 후 마지막 용량에서 검출 불가능한 HCV-RNA를 갖는 환자에 대한 재발율은 도 16에 도시되어 있다. 치료군에 의한 4주 내지 24주로부터의 누적 바이러스 돌파율(치료 의향(ITT) 분석)은 도 17에 도시되어 있다.
다른 실시양태
본 발명자들은 본 발명의 여러 실시양태를 설명하였지만, 본 발명자들의 기본적인 실시예는 변경되어 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 실시양태를 제공할 수 있는 것이 명확하다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 예의 방식으로 표현된 특정한 실시양태보다는 첨부된 특허청구범위에 의해 한정되는 것으로 이해되어야 한다.
<110> Vertex Pharmaceuticals Incorporated <120> TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS IN PATIENTS NON-RESPONSIVE TO TREATMENT WITH PEGYLATED INTERFERON-ALPHA-2A/2B AND RIBAVIRIN <130> 223306/125034 <150> US 61/047,336 <151> 2008-04-23 <150> US 61/060,008 <151> 2008-07-30 <150> US 61/099,452 <151> 2008-09-23 <150> US 61/109,805 <151> 2008-10-30 <150> US 61/152,535 <151> 2009-02-13 <150> US 61/161,681 <151> 2009-03-19 <160> 1 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(10) <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(10) <223> Xaa is Abu (aminobutyric acid). <400> 1 Glu Asp Val Val Xaa Cys Ser Met Ser Tyr 1 5 10

Claims (69)

  1. P/R 비반응성 환자(P/R non-responsive patient)에게 VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을
    약 100 ㎎ 내지 약 1,500 ㎎의 양으로;
    약 300 ㎎ 내지 약 1,500 ㎎의 양으로;
    약 300 ㎎ 내지 약 1,250 ㎎의 양으로;
    약 450 ㎎의 양으로;
    약 750 ㎎의 양으로;
    약 1,125 ㎎의 양으로; 또는
    약 1,250 ㎎의 양으로
    투여하는 단계를 포함하는 치료 요법으로서, VX-950 또는 이의 염의 상기 양을 1일 1회, 2회 또는 3회 투여하는 것인 치료 요법.
  2. 제1항에 있어서, VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은
    약 300 ㎎ 내지 약 1,500 ㎎;
    약 300 ㎎ 내지 약 1,250 ㎎;
    약 450 ㎎;
    약 750 ㎎;
    약 1,125 ㎎; 또는
    약 1,250 ㎎
    이고, VX-950 또는 이의 염의 상기 양을 1일 1회, 2회 또는 3회 투여하는 것인 치료 요법.
  3. P/R 비반응성 환자에게 VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약 100 ㎎ 내지 약 1,500 ㎎의 양으로 투여하는 단계를 포함하는 P/R 비반응성 환자에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 약 300 ㎎ 내지 약 1,500 ㎎인 방법.
  5. 제4항에 있어서, VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 약 300 ㎎ 내지 약 1,250 ㎎인 방법.
  6. 제5항에 있어서, VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 약 450 ㎎인 방법.
  7. 제5항에 있어서, VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 약 750 ㎎인 방법.
  8. 제5항에 있어서, VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 약 1,250 ㎎인 방법.
  9. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양의 VX-950을 1일 1회 투여하는 것인 방법.
  10. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양의 VX-950을 1일 2회 투여하는 것인 방법.
  11. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양의 VX-950을 1일 3회 투여하는 것인 방법.
  12. 제3항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조절제, 항바이러스제, HCV NS3/4A 프로테아제의 또 다른 억제제, NS3/4A 프로테아제 이외의 HCV 생활사에서의 표적의 억제제, 내부 리보솜 진입의 억제제, 광범위 바이러스 억제제, 또 다른 사이토크롬 P-450 억제제, 바이러스 세포 침입의 억제제 또는 이들의 조합을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 면역조절제는 α-인터페론, β-인터페론 또는 γ-인터페론 또는 티모신이고; 상기 항바이러스제는 리바비린, 아만타딘 또는 텔비부딘이고; 상기 HCV 생활사에서의 또 다른 표적의 억제제는 HCV 헬리카제, 폴리머라제 또는 메탈로프로테아제의 억제제인 방법.
  14. C형 간염 바이러스에 감염된 P/R 비반응성 환자에게 VX-950을 1일 3회 8시간마다 약 750 ㎎의 양으로 투여하는 단계를 포함하는 C형 간염 바이러스에 감염된 P/R 비반응성 환자를 치료하는 방법.
  15. C형 간염 바이러스에 감염된 P/R 비반응성 환자에게 혈장 중 C형 간염 바이러스 RNA를 약 2 log10 이상 감소시키기 위한 유효량으로 VX-950을 투여하는 단계를 포함하는 C형 간염 바이러스에 감염된 P/R 비반응성 환자를 치료하는 방법.
  16. C형 간염 바이러스에 감염된 P/R 비반응성 환자에게 혈장 중 C형 간염 바이러스 RNA를 약 4 log10 이상 감소시키기 위한 유효량으로 VX-950을 투여하는 단계를 포함하는 C형 간염 바이러스에 감염된 P/R 비반응성 환자를 치료하는 방법.
  17. C형 간염 바이러스에 감염된 P/R 비반응성 환자에게 혈장 중 C형 간염 바이러스 RNA를 검출 불가능한 수치로 감소시키기 위한 유효량으로 VX-950을 투여하는 단계를 포함하는 C형 간염 바이러스에 감염된 P/R 비반응성 환자를 치료하는 방법.
  18. C형 간염 바이러스에 감염된 P/R 비반응성 환자에게 지속 바이러스 반응을 얻기 위한 유효량으로 VX-950을 투여하는 단계를 포함하는 C형 간염 바이러스에 감염된 P/R 비반응성 환자를 치료하는 방법.
  19. 제3항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 유전자 1형 C형 간염 바이러스에 감염된 것인 방법.
  20. P/R 비반응성 환자에게 VX-950을 1일 약 1,350 ㎎, 1일 약 2,250 ㎎ 또는 1일 약 2,500 ㎎의 양으로 투여하는 단계를 포함하는 P/R 비반응성 환자에서 간 손상, 간 염증, 지방증, 지방간, NAFLD, NASH, 알코올성 지방증 또는 라이 증후군을 치료하는 방법.
  21. P/R 비반응성 환자에게 VX-950을 1일 약 1,350 ㎎, 1일 약 2,250 ㎎ 또는 1일 약 2,500 ㎎의 양으로 투여하는 단계를 포함하는 P/R 비반응성 환자에서 간을 보호하는 방법.
  22. P/R 비반응성 환자에게 VX-950을 투여하는 단계를 포함하는 P/R 비반응성 환자에서 ALT 수치를 감소시키는 방법.
  23. ALT 수치가 상승된 P/R 비반응성 환자에게 약학적 유효량의 VX-950을 투여하는 단계를 포함하는 ALT 수치가 상승된 P/R 비반응성 환자에서 ALT 수치를 정상화시키는 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 환자에게 VX-950을 1일 약 1,350 ㎎, 1일 약 2,250 ㎎ 또는 1일 약 2,500 ㎎의 양으로 투여하는 것인 방법.
  25. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 HCV에 감염된 것인 방법.
  26. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 HCV에 감염되지 않은 것인 방법.
  27. VX-950을 필요로 하는 P/R 비반응성 인간에게 VX-950을 포함하는 제형을 투여하는 단계를 포함하는 상기 인간에게 VX-950을 제공하는 방법으로서, 상기 제형은 투여 후 인간에게 약 750 ng/mL 이상의 VX-950의 평균 혈장 농도(Cavg)를 제공하는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 투여 후 VX-950의 평균 혈장 농도(Cavg)는 약 750 ng/mL 내지 약 1,250 ng/mL인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 투여 후 VX-950의 평균 혈장 농도(Cavg)는 약 1,000 ng/mL인 방법.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, Cavg는 투여 후 3시간 내에 얻어지거나 도달되는 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, Cavg는 투여 후 2시간 내에 얻어지거나 도달되는 것인 방법.
  32. 제31항에 있어서, Cavg는 투여 후 1시간 내에 얻어지거나 도달되는 것인 방법.
  33. 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 24시간의 기간 동안 최저 혈장 VX-950 수치를 약 750 ng/mL 내지 약 1,500 ng/mL로 유지하는 단계를 더 포함하는 방법.
  34. HCV 감염을 앓는 P/R 비반응성 인간에게 VX-950을 포함하는 하나 이상의 제형을 24시간의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하는 상기 인간을 치료하는 방법으로서, 상기 제형을, 24시간의 기간 동안 최저 혈장 VX-950 수치를 약 750 ng/mL 내지 약 1,500 ng/mL로 유지하도록 투여하는 것인 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 제형을, 24시간의 기간 동안 최저 혈장 VX-950 수치를 약 750 ng/mL로 유지하도록 투여하는 것인 방법.
  36. 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 제형을, 24시간의 기간 동안 최저 혈장 VX-950 수치를 약 1,000 ng/mL로 유지하도록 투여하는 것인 방법.
  37. 제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, VX-950은 약 750 ㎎의 양으로 상기 제형에 포함되는 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 제형을 1일 3회 투여하는 것인 방법.
  39. 제27항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, Cavg 및 최저 수치 중 하나 또는 둘 다를 약 12주 동안 유지하는 것인 방법.
  40. 제3항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 인터페론을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 인터페론은 Peg화 인터페론인 방법.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 인터페론을 약 180 ㎍/mL의 양으로 투여하는 것인 방법.
  43. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 리바비린을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, VX-950을 본원 실시예 6에 개시된 바대로 제제화하는 것인 방법.
  45. P/R 비반응성 환자에게 초기 단계 동안 VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 치료 요법으로서, 초기 단계는 약 12주의 기간 동안 지속되는 것인 치료 요법.
  46. 제45항에 있어서, 2차 단계 동안 Peg-IFN을 투여하는 단계를 더 포함하고, 2차 단계는 초기 단계 후 시작되어 36주 미만의 기간 동안 지속되는 것인 치료 요법.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, 초기 단계에서 VX-950과 함께 Peg-IFN을 투여하는 단계를 더 포함하는 치료 요법.
  48. 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 2차 단계에서 Peg-IFN과 함께 RBV를 투여하는 단계를 더 포함하는 치료 요법.
  49. 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 초기 단계에서 VX-950 및 Peg-IFN과 함께 RBV를 투여하는 단계를 더 포함하는 치료 요법.
  50. P/R 비반응성 환자에게 초기 단계에서 VX-950과 함께 Peg-IFN 및 RBV를 투여하는 단계 및 2차 단계 동안 RBV와 함께 Peg-IFN을 투여하는 단계를 포함하는 치료 요법으로서, 2차 단계는 초기 단계 후 시작되어 48주 미만의 기간 동안 지속되는 것인 치료 요법.
  51. 제50항에 있어서, 2차 단계는 24주 미만의 기간 동안 지속되는 것인 치료 요법.
  52. 제51항에 있어서, 2차 단계는 약 12주의 기간 동안 지속되는 것인 치료 요법.
  53. 제50항에 있어서, 초기 단계는 24주 미만의 기간 동안 지속되는 것인 치료 요법.
  54. 제51항에 있어서, 초기 단계는 약 12주의 기간 동안 지속되는 것인 치료 요법.
  55. 제1항에 있어서, P/R 비반응성 환자는 4주 무반응자(null responder)인 치료 요법.
  56. 제1항에 있어서, P/R 비반응성 환자는 12주 무반응자인 치료 요법.
  57. 제1항에 있어서, P/R 비반응성 환자는 부분 반응자인 치료 요법.
  58. 제1항에 있어서, P/R 비반응성 환자는 돌파 반응자인 치료 요법.
  59. 제1항에 있어서, P/R 비반응성 환자는 재발 반응자인 치료 요법.
  60. 제50항에 있어서, VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약 300 ㎎ 내지 약 1,250 ㎎의 양으로 투여하는 것인 치료 요법.
  61. 제60항에 있어서, VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약 450 ㎎의 양으로 투여하는 것인 치료 요법.
  62. 제60항에 있어서, VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약 750 ㎎의 양으로 투여하는 것인 치료 요법.
  63. 제60항에 있어서, VX-950 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약 1,250 ㎎의 양으로 투여하는 것인 치료 요법.
  64. 제60항에 있어서, 상기 양을 1일 1회 투여하는 것인 치료 요법.
  65. 제60항에 있어서, 상기 양을 1일 2회 투여하는 것인 치료 요법.
  66. 제60항에 있어서, 상기 양을 1일 3회 투여하는 것인 치료 요법.
  67. 제60항에 있어서, 상기 양을 24시간마다 투여하는 것인 치료 요법.
  68. 제60항에 있어서, 상기 양은 12시간마다 투여하는 것인 치료 요법.
  69. 제60항에 있어서, 상기 양은 8시간마다 투여하는 것인 치료 요법.
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