KR20110036314A - 화학식 ⅰ 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 미토콘드리아 질환 치료용 조성물 - Google Patents

화학식 ⅰ 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 미토콘드리아 질환 치료용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20110036314A
KR20110036314A KR1020090093906A KR20090093906A KR20110036314A KR 20110036314 A KR20110036314 A KR 20110036314A KR 1020090093906 A KR1020090093906 A KR 1020090093906A KR 20090093906 A KR20090093906 A KR 20090093906A KR 20110036314 A KR20110036314 A KR 20110036314A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
composition
disease
mitochondria
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020090093906A
Other languages
English (en)
Inventor
박원선
김형규
김나리
한진
Original Assignee
인제대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 인제대학교 산학협력단 filed Critical 인제대학교 산학협력단
Priority to KR1020090093906A priority Critical patent/KR20110036314A/ko
Publication of KR20110036314A publication Critical patent/KR20110036314A/ko
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
    • A61K48/0066—Manipulation of the nucleic acid to modify its expression pattern, e.g. enhance its duration of expression, achieved by the presence of particular introns in the delivered nucleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/80—Immunoglobulins specific features remaining in the (producing) cell, i.e. intracellular antibodies or intrabodies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 미토콘드리아 질환 치료용 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 미토콘드리아의 에너지 대사 능력 및 세포사멸을 컨트롤할 수 있는 상기 미토콘드리아 질환 치료용 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 미토콘드리아 기능 이상에 기인하거나 미토콘드리아 기능 이상을 수반하는 다양한 질환의 치료용 조성물로 기능할 수 있을 것이다.
미토콘드리아, 막전위, 활성산소종, BH4

Description

화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 미토콘드리아 질환 치료용 조성물{COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF MITOCHONDRIAL DISEASES COMPRISING A COMPOUND OF FORMULA I OR THEIR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS AS AN EFFECTIVE COMPOUND}
본 발명은 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 미토콘드리아 질환 치료용 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 미토콘드리아의 에너지 대사 능력 및 세포사멸을 컨트롤할 수 있는 상기 미토콘드리아 질환 치료용 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 미토콘드리아 기능 이상에 기인하거나 미토콘드리아 기능 이상을 수반하는 다양한 질환의 치료용 조성물로 기능할 수 있을 것이다.
미토콘드리아는 에너지 대사와 세포사 조절에 관여하는 기능을 가지며, 진핵세포에 존재하는 세포성 소기관이다. 특히 에너지가 필요한 간, 심장, 뇌 등의 신체주요 장기와 근육세포에 주로 존재한다. 미토콘드리아의 주 기능 중 하나는 전자 전달계를 경유한 산화성 인산화이고, 상기 과정을 통하여 포도당 또는 지방산과 같은 연료 물질의 대사로부터 유래되는 에너지가 ATP로 전환되며, 이는 다양한 에너지-요구 생합성 및 다른 대사성 활성을 추진시키는 데 이용된다.
미토콘드리아 내에서는 호기성 해당과정인 TCA 사이클에 의해 에너지 생성에 필요한 NADH가 생산되고, NADH 는 전자전달계를 통해 전자를 전달하면서 미토콘드리아 내의 수소이온(H+)을 외부로 운송한다. 이로 인해 미토콘드리아 내막과 외부에는 수소이온 농도차이에 의해 생기는 높은 전기화학 포텐셜, -150mV 정도의 미토콘드리아 막전위(Ψm)가 형성되고 이 막전위는 미토콘드리아의 ATP 합성 효소 복합체에서 ATP 를 합성하기 위한 힘으로 작용하여 최종적으로 미토콘드리아에서 ATP가 합성되게 된다.
미토콘드리아에 산화스트레스를 유발하는 요소인 활성 산소종(ROS)의 생성이 증가되면 이는 DNA를 손상시키고 결국 세포를 사멸로 유도 할 수 있게 된다. 생체에너지 대사의 중추적 역할을 담당하고 있는 미토콘드리아는 자신의 독립된 DNA을 갖고 있고, 이는 핵 DNA와 분리되어 있으며, 약 16,000 염기쌍을 갖는 환형의 DNA이다. 미토콘드리아를 구성하는 대부분의 단백질은 핵으로부터 코딩되지만 ATP생산과 관련된 중요한 13개의 단백들은 자체 DNA에 의해서만 코딩된다. 미토콘드리아 DNA는 산소 및 유리 라디칼 등과 같은 활성 산소종(ROS)과 계속 접촉하는 환경에 있지만, 핵 DNA와 비교할 때 히스톤 단백에 의한 보호를 받지 못하며, 손상에 대한 복구능력이 효과적이지 못하기 때문에 쉽게 유전자 변이가 발생할 수 있다. 실제로 미토콘드리아 DNA는 핵 DNA에 비해 10배 이상 빨리 유전자 변이가 발생한다는 사실이 잘 알려져 있다.
한편, 인간에게 있어서 다양한 세포 내외의 자극 및 스트레스는 미토콘드리아 막의 탈분극을 야기하며, 이러한 탈분극은 미토콘드리아 기능이상이 중요한 원인으로 알려져 있다. 대부분의 미토콘드리아 DNA는 단백질을 코딩하므로 돌연변이가 발생하면 기능 이상으로 직결될 가능성이 크다. 미토콘드리아의 기능부전은 다양한 질환 상태를 유발한다. 허혈성뇌질환 및 허혈성심질환 등의 허혈성질환, 파킨슨병, 알쯔하이머병, 근위축성측색경화증(ALS), 미토콘드리아뇌근증, 뇌신경질환 및 노화 등은 미토콘드리아의 이상에 의한 기능 장해라고 인정되고 있으며 세계적으로 미토콘드리아와 관련된 연구가 빠르게 진행되고 있는 추세에 있다.
또한, 당뇨, 비만, 고혈압, 뇌졸중, 심장병 등과 같은 각종 성인병 증상들이 한 사람에게 복합적으로 나타나는 증상인 대사증후군(Metabolic Syndrome)은 현재 전체 성인 인구의 30~40%가 가지고 있는 증상으로서, 이러한 대사증후군의 발병은 미토콘드리아의 기능 손상에 그 원인이 있는 경향이 매우 강하다는 사실이 최근에 밝혀졌다.
한편, [(6R)-L-에리트로-5,6,7,8-테트라하이드로비옵테린(BH4)](이하, BH4라 함)는 구아노신 트리포스페이트를 기질로 하여, 세피아테린 환원효소(sepiapterin reductase, Spr)를 최종 단계로 생합성되는 조효소이다. 상기 BH4는 내피 NOS(산화질소 합성효소, nitric oxide synthase)와의 커플링에 의해 이량체를 형성하여 NO를 생산할 수 있다.
상기 산화질소 합성효소(nitric oxide synthase, NOS)는 NO 뿐만 아니라 초과산화물 음이온 등의 활성 산소종(ROS)도 생산할 수 있다. BH4는 NOS에 의한 NO와 초과산화물 음이온 등의 활성 산소종(ROS)의 생성 비율에 영향을 미치기 때문에 NOS의 필수적인 보조 인자로 작용한다. 상기 BH4의 농도가 낮은 조건에서, 내피 NOS는 NO 대신에 독성 산화물 라디칼인 수퍼옥사이드 음이온 등의 활성 산소종(ROS)을 생성하며, 상기 수퍼옥사이드 음이온은 NO와 신속하게 반응하여 혈관독성 과산화질소(peroxynitrite)를 형성하고, 그 결과 NO가 소실되게 된다. 이러한 반응은, 내피 NOS가 NO보다 오히려 수퍼옥사이드를 생산하는 상태로 이르도록 하며, 내피 NOS의 이러한 언커플링(uncoupling) 현상은 산화제 스트레스(oxidant stress)를 야기시킨다.
이러한 산화 스트레스는 상기 활성산소종(ROS)의 작용과 함께 다수의 산화환원-민감성 신호 경로(redox sensitive signalling pathways)와의 상호작용을 통해 동맥경화증과 같은 심혈관 질환의 발병에 중요한 역할을 한다. 최근 노화 또는 질병에 의한 산화스트레스 증가시에 BH4는 쉽게 산화되고, 이에 따라 NOS와 언커플링(uncoupling)이 일어나면서 신체 대사기능에 영향을 미친다고 보고 되고 있다. 또한, 신경 전달 물질 형성, 혈관이완, 및 면역 반응과 관련된 병리학적 상태 및 다수의 생물학적 과정에 중요한 역할을 한다. BH4의 생산 결핍은 "비정형" 페닐케톤뇨증과 관련되며, 죽상동맥경화증, 당뇨병, 고콜레스테롤혈증 및 흡연에 있어서의 내피의 기능장애에 대한 기초를 제공한다. 또한, 만성 흡연자에서 내피 의존성 혈관확장을 향상시키며, 인간의 관상동맥 혈류 반응은 BH4의 적용에 의해 유의적으로 개선된다고 보고되고 있다.
각종 외적 또는 내적요인의 작용으로부터 미토콘드리아 막을 보호하고, 생리적인 막전위를 안정화 또는 유지시켜 미토콘드리아의 에너지 대사 능력을 회복시키거나 미토콘드리아의 산화 스트레스를 감소시켜 궁극적으로 세포사를 억제하는 물질로 BH4가 적용 가능하다면, 이들 질환의 치료나 예방에 유용한 물질로 기능할 것이다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 미토콘드리아 질환 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
더욱 상세하게는 미토콘드리아의 에너지 대사 능력 및 세포사멸을 컨트롤할 수 있는 상기 미토콘드리아 질환 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
Figure 112009060641831-PAT00001
[식 I 에서 R1 및 R2 는 각각 수소 원자를 나타내거나, 또는 R1 및 R2 는 함께 단일 결합을 형성하며, R1 및 R2 각각 동시에 수소 원자를 나타내는 경우, R3 는 -CH(OH)CH(OH)CH3, -CH(OCOCH3)CH(OCOCH3)CH3, -CH3, -CH2OH 또는 페닐기를 나타내고, R1 및 R2 가 함께 단일 결합을 형성하는 경우, R3 은 -COCH(OH)CH3 를 나타낸다] 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 미토콘드리아 질환 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 [(6R)-L-에리트로-5,6,7,8-테트라하이드로비옵테린(BH4)]인 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 상기 질환 치료용 조성물은 미토콘드리아의 막전위를 안정화 또는 유지시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 상기 질환 치료용 조성물은 미토콘드리아의 산화적 인산화과정을 통한 ATP 에너지 합성시 소모되는 산소량을 증가시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 상기 질환 치료용 조성물은 미토콘드리아에서 생성되는 ATP 에너지의 양을 증가시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 상기 질환 치료용 조성물은 미토콘드리아의 활성 산소종의 생산량을 감소시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 상기 질환 치료용 조성물은 미토콘드리아 DNA의 산화적 손상량을 감소시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 상기 질환 치료용 조성물은 미토콘드리아 DNA의 파쇄 (fragmentation)를 감소시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 상기 질환은 허혈성 뇌질환 및 허혈성 심질환 등의 허혈성질환; 파킨스 질환, 알쯔하이머 질환 및 헌팅톤 질환 등의 신경퇴행성 질환; 근위축성측색경화증(ALS) 또는 미토콘드리아뇌근증; 자폐증 및 우울증 등의 정신질환; 당뇨, 비만, 뇌졸중, 심장병, 동맥경화, 고혈압, 고콜레스테롤증; 및 비정형 페닐케톤뇨증인 것을 특징으로 한다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 미토콘드리아 질환 치료용 조성물을 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112009060641831-PAT00002
[식 I 에서 R1 및 R2 는 각각 수소 원자를 나타내거나, 또는 R1 및 R2 는 함께 단일 결합을 형성하며, R1 및 R2 각각 동시에 수소 원자를 나타내는 경우, R3 는 -CH(OH)CH(OH)CH3, -CH(OCOCH3)CH(OCOCH3)CH3, -CH3, -CH2OH 또는 페닐기를 나타내고, R1 및 R2 가 함께 단일 결합을 형성하는 경우, R3 은 -COCH(OH)CH3 를 나타낸다].
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물의 특정 예들은 하기 화합물들 및 그의 약학적으로 유효한 염들을 포함한다. 본 발명에서 유용하게 사용될 수 있는 [(6R)-L-에리트로-5,6,7,8-테트라하이드로비옵테린 (BH4)] 또는 이의 유도체에는 EP0908182 및 EP0079574에 하기와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급되어 있다:
Figure 112009060641831-PAT00003
[(6R)-L-에리트로-5,6,7,8-테트라하이드로비옵테린 (BH4)]
[(6R, S)-5,6,7,8-테트라하이드로비옵테린]
Figure 112009060641831-PAT00004
[1', 2'-디아세틸-5,6,7,8-테트라하이드로비옵테린]
Figure 112009060641831-PAT00005
[세피압테린]
Figure 112009060641831-PAT00006
[6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로비옵테린]
Figure 112009060641831-PAT00007
[6-히드록시메틸-5,6,7,8-테트라하이드로비옵테린]
Figure 112009060641831-PAT00008
[6-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로비옵테린]
상기 화합물들 중 바람직한 화합물들은 5,6,7,8-테트라하이드로비옵테린 및 그의 염들이다. 가장 바람직한 화합물은 [(6R)-L-에리트로-5,6,7,8-테트라하이드로비옵테린(BH4)] 또는 그의 염이다.
상기 화합물은 적절한 염으로서 사용될 수 있다. 이러한 염의 예들은, 염화수소산, 인산, 황산 또는 붕산과 같은 무기산, 및 아세트산, 포름산, 말레산, 푸마르산 또는 메탄술폰산과 같은 유기산을 포함하는 약리학적으로 비독성인 산의 염들을 포함한다.
본 발명의 상기 미토콘드리아 질환 치료용 조성물은 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 일반적인 약학 제제에 사용되는 담체와 혼합하여 제조될 수 있으며, 경구, 직장 및 비경구 투여 방식에 적합한 약제로 제조될 수 있다.
상기 약학 제제에 사용되는 담체는 투여 형태에 따라 달리 선택될 수 있으며, 부형제, 결합제 및 붕괴제의 담체를 포함할 수 있다. 상기 부형제는 전분, 락토오스, 사카로오스, 글루코오스, 만니톨 및 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 전분, 사카로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 검 아라빅으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 붕괴제는 전분, 한천, 젤라틴 분말, 셀룰로오스 및 CMC로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 또한 상기 기재된 것 이외에도 일반적으로 사용되는 부형제, 결합제 및 붕괴제가 선택될 수 있다.
본 발명의 상기 미토콘드리아 질환 치료용 조성물은 상기 유효 성분의 안정화를 위해 상기 담체들에 추가하여 산화방지제를 함유할 수 있다. 상기 산화방지제는 약학 제제에 일반적으로 사용되는 것으로 아스코르브산, N-아세틸시스테인, L-시스테인, dl-α-토코페롤 및 천연 토코페롤으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염(유효성분) 에 대하여 0.2 내지 2.0 : 1의 중량비로 사용되는 것이 바람직하다.
또한, 완충제, 풍미 첨가제, 계면활성제, 증점제, 그리스(grease) 및 윤활제로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 보조 성분들을 추가로 첨가할 수도 있다.
본 발명의 상기 미토콘드리아 질환 치료용 조성물은 경구 투여에 적합한 방식으로 정제, 설하정, 캡슐, 분말, 가루약, 과립 및 세립제(parvules)의 형태나 또는 시럽, 에멀젼 및 비수성 액체 중의 현탁액 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 상기 미토콘드리아 질환 치료용 조성물은 직장 투여에 적합한 방식으로 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 카카오 버터 등의 일반 담체와 혼합하여 좌약으로서 제조될 수 있다.
본 발명의 상기 미토콘드리아 질환 치료용 조성물은 비경구 투여에 적합한 방식으로 건조 고체 형태의 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 질소로 정화된 멸균 용기 내로 봉입함으로써 제조될 수 있다.
투여되는 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 투여 경로, 치료될 증상 및 환자에 따라 다르다. 투여량은 0.1 내지 50 mg/kg(체중)/일 의 범위 내이며, 바람직하게는 0.5 내지 10 mg/kg(체중)/일 의 범위로 투여될 수 있다. 또한 하루 1 회 투여되거나 또는 하루에 2 회 내지 4 회로 분할 투여될 수도 있다.
본 발명의 상기 미토콘드리아 질환 치료용 조성물은 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 NOS의 기질, 조효소 또는 보조인자인 L-아르기닌, 플라빈(FAD, FMN 등) 및 칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택된 성분을 보조 유효 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 미토콘드리아 질환 치료용 조성물에 함유된 상기 보조 유효 성분의 비율은 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염(유효성분)에 대해 0.1 내지 10의 중량비에서 선택될 수 있고 바람직하게는 0.5 내지 2의 중량비에서 선택될 수 있다.
상기 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염(유효성분)과 상기 보조 유효 성분의 혼합 조성물을 치료에 사용하는 경우, 적합한 투여량은 이들 유효 성분의 총 양으로서, 0.1 내지 50 mg/kg(체중)/일 의 범위 내이고, 바람직하게는 0.5 내지 10 mg/kg (체중)/일 의 범위 내에서 투여될 수 있다.
치료시 연령, 증상 등을 고려하여 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염(유효성분)만을 함유하는 제제를 사용하거나 또는 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 기타 보조 유효 성분들도 함유하는 제제 중에서 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명에서 상기 질환 치료용 조성물은 미토콘드리아의 막전위를 안정화 또는 유지시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 상기 질환 치료용 조성물은 미토콘드리아의 산화적 인산화과정을 통한 ATP 에너지 합성시 소모되는 산소량을 증가시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 상기 질환 치료용 조성물은 미토콘드리아에서 생성되는 ATP 에너지의 양을 증가시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 미토콘드리아 막에 작용하여 막전위를 안정화 또는 유지시키는 작용을 가지고 있다. 각종 외적 요인 또는 내적 요인에 의한 탈분극 작용으로부터 미코콘드리아 막을 보호하는 것과 동시에 미토콘드리아 막의 생리적인 분극 상태를 유지 또는 회복시켜 미토콘드리아에서의 ATP 에너지 생산능력을 유지 내지 회복시키는 작용을 가진다.
내적 또는 외적 요인에 의해 세포내의 칼슘 이온 농도가 증가하면, 미토콘드리아 내부의 칼슘 이온 농도도 증가되고, 미토콘드리아 막의 탈분극이 일어나서 ATP 생산 능력은 저하되게 된다. 본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이, 더욱 바람직하게는 [(6R)-L-에리트로- 5,6,7,8-테트라하이드로비옵테린(BH4)]가 미토콘드리아 막전위를 안정화 또는 유지시켜서 산소를 소모하는 산화적 인산화 과정을 통하여 ATP 에너지의 생산능력을 생리적인 상태로 회복시키도록 도와준다.
본 발명에서 상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 상기 질환 치료용 조성물은 미토콘드리아의 활성 산소종의 생산량을 감소시키는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에서 상기 질환 치료용 조성물은 미토콘드리아 DNA의 산화적 손상량을 감소시키는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에서 상기 질환 치료용 조성물은 미토콘드리아 DNA의 파쇄 (fragmentation) 를 감소시키는 것을 특징으로 한다.
미토콘드리아는 세포의 내부, 외부에서 기인하는 스트레스에 의해 세포의 사멸(apotosis)을 유도하는 메커니즘의 활성화시켜 궁극적으로 세포사를 유발할 수 있다. 스트레스나 방사선 자극과 같은 지나친 내부, 외부 자극은 미토콘드리아로 하여금 활성 산소종(reactive oxygen species, ROS)을 과다 생성하도록 한다. 상기 과다 생성된 활성 산소종은 미토콘드리아 DNA의 손상을 야기시키게 되고 이로 인해 궁극적으로는 세포의 사멸이 야기될 수 있다.
미토콘드리아 DNA는 히스톤 단백질에 의해 보호가 되지 않아 세포의 내부, 외 부 스트레스에 의해 DNA는 손상이 쉽게 일어날 수 있다. 이는 세포 내부에 신호를 전달하여 세포의 사멸을 유도하는 메커니즘을 활성화 시키고 궁극적으로는 세포의 사멸을 유도할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이, 더욱 바람직하게는 [(6R)-L-에리트로-5,6,7,8-테트라하이드로비옵테린(BH4)]가 미토콘드리아의 활성 산소종 생성량 및 미토콘드리아 DNA의 손상을 감소시켜서 세포의 사멸을 유도하는 메커니즘을 불활성화 시킨다. 따라서, 이로 인해 미토콘드리아의 기능을 생리적인 상태로 회복시키도록 도와준다.
본 발명에서 상기 미토콘드리아 질환은 미토콘드리아 기능 이상에 기인하거나 미토콘드리아 기능 이상을 수반하는 질환을 의미한다. 상기 기능 이상은 상기와 같은 ATP 에너지의 생산능력의 저하를 포함해 미토콘드리아 기능에 실질적으로 어떠한 이상이 발생한 것을 전부 포함하는 개념으로 사용된다.
또한, 상기 질환은 미토콘드리아 기능 부전에 기인한다고 알려진 질환으로 유전성 결함 미토콘드리아를 포함하는 선청성 질환뿐만 아니라, 후천성 질환을 포함한다.
본 발명에서 상기 질환은 허혈성 뇌질환 및 허혈성 심질환 등의 허혈성질환; 파킨스 질환, 알쯔하이머 질환 및 헌팅톤 질환 등의 신경퇴행성 질환; 근위축성측 색경화증(ALS) 또는 미토콘드리아뇌근증; 자폐증 및 우울증 등의 정신질환; 당뇨, 비만, 뇌졸중, 심장병, 동맥경화, 고혈압, 고콜레스테롤증; 및 비정형 페닐케톤뇨증인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 미토콘드리아 질환 치료용 조성물의 경우, 미토콘드리아의 막전위를 안정화 또는 유지시킴으로서 ATP 에너지 합성 능력을 향상시킬 수 있다. 또한 활성 산소종의 생성 및 DNA의 손상을 감소시킴으로서 세포의 사멸을 억제할 수 있을 것이다.
또한, 본 발명은 미토콘드리아 기능 이상에 기인하거나 미토콘드리아 기능 이상을 수반하는 다양한 질환의 치료용 조성물로 기능할 수 있을 것이다.
이하에서 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1 > 실험동물의 제조
세피아테린 환원효소(sepiapterin reductase, Spr)는 [(6R)-L-에리트로- 5,6,7,8-테트라하이드로비옵테린(BH4)](이하, BH4라 함)의 생합성에 필수적인 것으로 알려져 있다. 따라서 본 실시예에는 BH4가 결핍된 마우스 모델을 제조하기 위하여 spr 유전자가 녹아웃(knock-out)된 마우스(spr- 마우스)를 하기의 통상적인 녹아웃 마우스의 제조방법에 따라 제조하였다.
녹아웃 마우스는 유전자 조작을 통해 내인성 유전자의 발현이 억제됨을 특징으로 하는 형질전환된 포유동물의 특수 유형이다. 특정 내인성 유전자의 파괴는 유전자의 일부를 결실시키거나 널(null) 대립유전자를 생성시키는 다른 서열로 치환시킴으로써 달성될 수 있다. 널 대립유전자를 갖는 이종교배된 동물은 유전자의 활성 복제물이 결여된 동형접합 포유동물을 출산할 수 있다. 다수의 이러한 녹아웃 마우스들이 발생되어 왔으며 미국 특허 제 5,616,491호에는 CD28 및 CD45가 억제된 녹아웃 마우스가 기재되어 있다.
[시험예 1] 제조된 실험동물의 확인
1-1. 마우스의 크기 및 체중 확인
정상(wild type, WT) 마우스와 비교하여 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스의 체중을 측정하였다. 도 1a에 도시되는 것과 같이 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스는 정상(wild type, WT) 마우스에 비해 1/3 이하의 크기를 나타내었고, 정상(wild type, WT) 마우스의 체중이 20g 미만인 것에 비해, 약 6g 정도의 체중을 나타내어 spr 유전자를 녹아웃 시켰을 때 마우스의 성장 발육 자체가 현저히 저하된 것을 확인할 수 있었다.
1-2. 마우스의 유전자형 확인
도 1b에서는 이들 마우스에서 세피아테린 환원효소(sepiapterin reductase, Spr)의 유전자형을 겔(gel) 전기영동을 이용하여 분석하였다. 전기영동 사진의 왼쪽은 DNA 사이즈 마커를 나타낸다. +/-는 세피아테린 환원효소(sepiapterin reductase, spr) 유전자의 이형접합체, -/-는 세피아테린 환원효소(sepiapterin reductase, spr) 유전자의 동형접합체 및 +/+는 세피아테린 환원효소(sepiapterin reductase, spr) 유전자의 야생형인 정상(wild type, WT) 의 유전자형을 나타낸다.
본 시험에서 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스는 spr 유전자의 -/- 동형접합체의 유전자형을 나타내어 spr 유전자가 제대로 녹아웃된 마우스가 제조되었음을 확인할 수 있었다.
1-3. BH4의 생합성 농도 및 spr 효소의 활성(activity) 측정
Spr 유전자를 녹아웃 시켰을 때, BH4의 생합성 농도가 감소되는지를 확인하기 위하여 정상(wild type, WT) 및 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스의 심장을 추출 하였다.
세피아테린 환원효소는 BH4의 생합성에 관여하는 효소로 이 유전자가 녹아웃 되었을 때 BH4의 생합성이 저하되는지를 도 2a에서 확인하였다. 그 결과 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스는 정상(wild type, WT) 마우스와 비교하여 BH4의 농도가 약 1/4에 불과하여 BH4의 생합성이 현저히 저하되었음을 확인할 수 있었다.
도 2b에서는 spr 효소의 활성(activity) 정도를 측정하였다. 그 결과 정상(wild type, WT) 마우스에 비하여 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스에서 상기 효소의 활성이 1/4이하의 수준으로 감소됨을 확인할 수 있었다. 이는 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스에서 세피아테린 환원효소의 유전자가 녹아웃되어 상기 효소의 번역(translation)이 일어나지 않아서 상기 효소의 활성이 저하된 것이다.
1-4. 마우스의 심장 조직 및 미토콘드리아 관찰
`
정상(wild type, WT) 및 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스의 심장 조직을 비교하기 위하여 조직 염색을 수행하였다. 상기 심장 조직을 취하여 포르말린으로 고정시킨 다음 포르말린으로 고정한 심장 조직을 일정 두께의 심장 조직 절편으로 만들어 헤마톡실린(hematoxylin)과 에오신(eosin)으로 염색한 후 현미경으로 배율을 조정하면서 상기 조직을 관찰하였다.
도 3a에서 제시된 바와 정상(wild type, WT) 마우스의 심장은 조직이 치밀하게 구성되어 있어서, 조직의 밀도가 높았으나, BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스의 경우는 조직의 치밀성이 낮고 조직의 손상이 관찰되었다. 또한, 도 3b에서 제시된 바와 같이 이들의 미토콘드리아의 모양, 크기 및 수를 관찰했을 때 정상(wild type, WT)과 비교하여 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스는 미토콘드리아의 수가 거의 절반으로 감소하였으며, 세포당 부피도 절반으로 감소하였다. 그러나, 미토콘드리아의 사이즈는 큰 차이가 없었다.
본 시험예에서 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스의 조직의 밀도 감소와 세포내에 존재하는 미토콘드리아의 수 및 세포 당 부피 감소는 일치되는 결과를 보여준 것이다.
[시험예 2] 단백질체 동정 및 기능 분석
본 시험에서는 정상(wild type, WT) 및 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스의 심장내 미토콘드리아의 발현에 차이가 나는 단백질을 2차원 겔(gel) 전기영동과 1차원 액상 크로마토그래피 질량분석을 이용하여 동정하고자 하였다.
먼저, BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스의 심장내 미토콘드리아의 단백질시료(분석용)와 정상(wild type, WT) 마우스의 심장내 미토콘드리아의 비교군 단백질 시료(비교군)를 통상적인 단백질 추출방법에 의해 추출하여 2차원 겔(gel) 전기영동을 하였다. 형광 분석에 의해 상기 전기영동한 겔(gel)을 분석하였고 이를 통해 상기 정상(wild type, WT) 및 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스의 발현에 차이가 나는 스팟을 분리하였다. 상기 분리된 스팟으로부터 단백질을 분리하여 질량분석방법을 통해 정상(wild type, WT) 마우스와 차이가 나는 단백질을 동정하였다.
표 1은 정상(wild type, WT) 마우스와 비교하여 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스에 있어서 발현에 차이가 나는 단백질을 나타낸 것이다. 상기 단백질들의 상호 작용의 조합을 통해 이들 단백질들의 최종적 기능을 결정하였다. 본 발명에서 발현에 차이를 보이는 단백질들은 미토콘드리아의 기능에 관여하는 단백질들로 특히 전자전달계 메커니즘에 관여하는 단백질들이었다. 따라서, 미토콘드리아의 전자전달계 메커니즘의 기능을 평가하는 시험이 요구되었고, 하기의 실시예들에 의해 미토콘드리아의 기능을 평가하였다.
Figure 112009060641831-PAT00009
Figure 112009060641831-PAT00010
< 실시예 2 > BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스에서 미토콘드리아의 에너지 대사기능 장애 분석
미토콘드리아는 에너지 대사에 관여하는 진핵세포에 존재하는 세포성 소기관이다. 미토콘드리아의 주 기능 중 하나는 전자전달계를 경유한 산화성 인산화이고, 상기 과정을 통하여 ATP 에너지가 합성된다. 이렇게 합성된 ATP 에너지는 다양한 에너지-요구 생합성 및 다른 대사성 활성을 추진시키는 데 이용된다.
한편, 미토콘드리아내 정상적인 막전위의 유지는 미토콘드리아의 에너지 생성에 필수적인 것으로 알려져 있다. 따라서, 상기 단백질 동정을 통해 평가된 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스에서 전자전달계의 기능 손상을 확인하기 위한 방편으로 미토콘드리아 막전위와 ATP 에너지 합성 능력을 측정함으로써 상기 마우스에서 미토콘드리아의 에너지 대사능력을 평가하였다
< 실시예 2-1 > 미토콘드리아의 막전위 측정
먼저 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스에서 미토콘드리아의 에너지 대사능력을 평가하기 위하여 정상(wild type, WT) 및 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스에서 미토콘드리아의 막전위를 측정하였다. 도 4a 및 4b에 도시된 바와 같이 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스는 정상 마우스의 약 40% 정도에 해당하는 막전위를 나타내었다.
BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스에서 막전위 소실은 전자전달계를 경유한 산화적 인산화 과정 동안 ATP 에너지 생성량에 영향을 줄 것이고 이는 궁극적으로 미토콘드리아의 에너지 대사량에 영향을 주어서 생체내에서 일어나는 다양한 에너지-요구 생합성 및 다른 대사성 활성도 저하시킬 것으로 추측된다.
따라서, 상기 막전위 소실이 전자전달계를 경유한 산화적 인산화 과정 동안 ATP 에너지 생성량에 직접적으로 영향을 주는 지를 확인하기 위해서 에너지 합성이 진행되는 동안 소모되는 산소량 및 ATP 에너지 생성량이 측정될 필요가 있을 것이다.
< 실시예 2-2 > 미토콘드리아의 산화적 인산화과정 중 산소 소모량 측정
미토콘드리아는 전자전달계를 통한 산화적 인산화라는 과정 동안 ATP 에너지를 생성하는데, 이 과정에서 산소를 소모하게 된다. 즉, 미토콘드리아 내에서는 호기성 해당과정인 TCA 사이클에 의해 에너지가 생산되므로 이 과정에서 산소의 소모는 필연적이다.
도 5a 및 5b는 정상(wild type, WT) 및 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스에서 미토콘드리아의 전자전달계를 통한 산화적 인산화 과정 중 ATP 에너지 합성 동안 소모되는 산소량을 측정하였다. 그 결과 정상(wild type, WT) 마우스와 비교하여 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스의 경우는 에너지 합성 동안 소모되는 산소량이 에너지 합성이 진행될수록 점차 줄어들었다. 미토콘드리아 내에서는 호기성 해당과정인 TCA 사이클에 의해 에너지가 생산되고, 이 때 산소를 소모하게 되는데 상기 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스에서 산소 소모량이 점차 줄어들게 드는 것은 궁극적으로는 ATP 에너지 생성량도 감소될 수 있음을 시사한다.
< 실시예 2-3 > 미토콘드리아에서 생성되는 ATP 에너지량 측정
도 6에서는 상기 실시예 2-2 에서 확인된 산소 소모량의 감소가 ATP 에너지 합성의 감소에 직접적으로 영향을 주는 지를 확인하기 위해서 심장 조직내 ATP 농도를 측정하였다. 그 결과 예측된 바와 같이 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스에서는 정상(wild type, WT) 마우스에 비교하여 ATP 에너지 농도가 약 1/8에 불과했다.
상기 실시예들을 통해서 마우스내에 BH4의 농도의 저하는 정상적인 막전위의 소실을 초래했으며, 그 결과 산화적 인산화 과정 동안 ATP합성은 1/8로 감소하였고 이 과정에서 산소 소모량은 현저히 줄어든 것을 볼 수 있다. 즉, BH4의 결핍은 미토콘드리아의 주된 기능인 전자전달계를 경유한 에너지 대사 능력을 감소시킨 것이다.
< 실시예 3 > 미토콘드리아의 산화스트레스를 통한 세포사 조절 능력 분석
< 실시예 3-1 > 활성 산소종(reactive oxygen species, ROS) 생산량 측정
미토콘드리아는 상기 에너지 대사 외에도 세포사 조절에 중요한 기능을 한다. 상기 실시예들에서 확인된 바와 같이 미토콘드리아 전자 전달계의 기능 손상은 정상적인 막전위를 소실시켰고 그 결과 에너지 대사 수준의 감소를 야기하였다. 뿐만 아니라 미토콘드리아는 세포의 내부, 외부에서 기인하는 스트레스에 의해 세포의 사멸(apotosis)을 유도하는 메커니즘을 활성화시켜 궁극적으로 세포사를 유발할 수도 있다. 스트레스나 방사선 자극과 같은 지나친 내부, 외부 자극은 미토콘드리아로 하여금 활성 산소종(reactive oxygen species, ROS)을 과다 생성하도록 한다. 또한, 활성 산소종의 과도한 생산은 지나친 산화 스트레스를 의미하며 결국 세포의 사멸을 유도하게 된다.
도 7에서는 안티마이신(antimycin) A 1μm을 처리하여 미토콘드리아에 스트레스를 유발한 후 이들 마우스에서 활성 산소종의 합성량을 측정하였다. 상기 안티마이신(antimycin) A 는 전자전달계의 유바퀴놀(ubiquinol)의 산화를 억제하여 궁극적으로는 미토콘드리아의 ATP 에너지 합성을 저해하는 역할을 한다.
도 7에서 제시된 바와 같이 시간이 경과할수록 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스에서는 활성 산소종의 생산이 정상(wild type, WT) 과 비교하여 현저히 증가되었다. 본 실시예를 통해 BH4의 결핍은 산화스트레스를 유발하는 활성 산소종의 생산을 증가시킬 수 있음을 확인할 수 있었다. 또한 이러한 과도한 활성 산소증의 증가는 궁극적으로는 세포의 사멸을 이끌게 될 것이다.
< 실시예 3-2 > 미토콘드리아 DNA의 손상 및 DNA fragmentation 측정
본 실시예에서는 상기와 같은 미토콘드리아의 활성 산소종의 증가와 관련하여 세포 내부적으로 미토콘드리아 DNA(mtDNA)의 손상이 일어나는 지를 확인하였다.
도 8a에세 도시된 바와 같이 8OH-2dG 방법을 이용하여 미토콘드리아 DNA 의 산화적 손상을 비교한 결과, 활성산소 증가와 비례하여 미토콘드리아 DNA의 산화적 손상이 정상(wild type, WT) 에 비해 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스에서 2배 이상 증가한 것을 확인할 수 있었다.
도 8b 및 8c에서는 증가된 활성 산소종에 의해 미토콘드리아 DNA가 손상되었는지를 확인하기 위하여 DNA의 파쇄 정도를 확인하였다. 먼저 이들 마우스의 미토콘드리아로부터 게놈 DNA를 추출한 후 DNA 파쇄(fragmentation) 정도를 겔(gel) 전기영동방법을 통해 확인하였다. 그 결과 정상(wild type, WT) 에 비해 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스의 미토콘드리아의 게놈 DNA는 디그라데이션(degradation)되어서 파쇄된 형태를 나타내었고, 이는 정상(wild type, WT) 마우스에 비하여 약 1.5배 정도 이상의 DNA가 파쇄되었음을 확인할 수 있었다.
BH4의 결핍은 활성 산소종의 생산량 증가 및 상기 증가된 활성 산소종에 의해 미토콘드리아 DNA의 손상을 야기시켰고 이로 인해 궁극적으로는 세포의 사멸을 야기할 것이다.
미토콘드리아 DNA는 히스톤 단백질에 의해 보호가 되지 않아 세포의 내부, 외부 스트레스에 의해 DNA는 손상이 쉽게 일어나게 된다. 그 결과는 세포 내부에 신호를 전달하여 세포의 사멸을 유도하는 메커니즘을 활성화 시킬 것이고 이는 궁극적으로는 세포의 사멸을 유도할 것으로 추측된다.
도 1a는 정상(wild type, WT) 및 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스의 크기 및 체중을 나타내고, 도 1b는 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스의 유전자형을 나타낸다.
도 2a 및 2b는 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스의 BH4의 생합성 농도와 spr 효소 활성 정도를 나타낸다.
도 3a는 정상(wild type, WT) 및 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스의 심장 조직, 도 3b는 정상(wild type, WT) 및 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스의 심장 미토콘드리아의 모양, 크기 및 수를 비교한 것이다.
도 4a 및 4b는 정상(wild type, WT) 및 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스의 미토콘드리아 막전위를 측정한 것이다.
도 5a 및 5b는 정상(wild type, WT) 및 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스의 미토콘드리아의 산소 소모량을 측정한 것이다.
도 6c는 정상(wild type, WT) 및 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스의 심장 조직중의 ATP 함량을 측정한 것이다.
도 7은 정상(wild type, WT) 및 BH4 생성이 결핍된 spr- 마우스의 활성 산소종의 생성량을 측정한 것이다.
도 8a는 8OH-2dG 방법을 이용한 미토콘드리아 DNA의 산화적 손상량을 나타내고, 8b 및 8c는 DNA 파쇄(fragmentation) 및 그 비율을 나타낸 것이다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I:
    [화학식 I]
    Figure 112009060641831-PAT00011
    [식 I에서 R1 및 R2 는 각각 수소 원자를 나타내거나, 또는 R1 및 R2 는 함께 단일 결합을 형성하며, R1 및 R2 각각 동시에 수소 원자를 나타내는 경우, R3 는 -CH(OH)CH(OH)CH3, -CH(OCOCH3)CH(OCOCH3)CH3, -CH3, -CH2OH 또는 페닐기를 나타내고, R1 및 R2 가 함께 단일 결합을 형성하는 경우, R3 은 -COCH(OH)CH3 를 나타낸다]
    로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 미토콘드리아 질환 치료용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 [(6R)-L-에리트로-5,6,7,8-테트라하이드로비옵테린(BH4)]인 것을 특징으로 하는 미토콘드리아 질환 치료용 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    미토콘드리아의 막전위를 안정화 또는 유지시키는 것을 특징으로 하는 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 미토콘드리아 질환 치료용 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    미토콘드리아의 산화적 인산화과정을 통한 ATP 에너지 합성시 소모되는 산소량을 증가시키는 것을 특징으로 하는 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 미토콘드리아 질환 치료용 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    미토콘드리아에서 생성되는 ATP 에너지의 양을 증가시키는 것을 특징으로 하는 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 미토콘드리아 질환 치료용 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    미토콘드리아의 활성 산소종의 생산량을 감소시키는 것을 특징으로 하는 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 미토콘드리아 질환 치료용 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    미토콘드리아 DNA의 산화적 손상량을 감소시키는 것을 특징으로 하는 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 미토콘드리아 질환 치료용 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    미토콘드리아 DNA의 파쇄(fragmentation)를 감소시키는 것을 특징으로 하는 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 미토콘드리아 질환 치료용 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 질환은 허혈성 뇌질환 및 허혈성 심질환 등의 허혈성질환; 파킨스 질환, 알쯔하이머 질환 및 헌팅톤 질환 등의 신경퇴행성 질환; 근위축성측색경화증(ALS) 또는 미토콘드리아뇌근증; 자폐증 및 우울증 등의 정신질환; 당뇨, 비만, 뇌졸중, 심장병, 동맥경화, 고혈압, 고콜레스테롤증; 및 비정형 페닐케톤뇨증인 것을 특징으로 하는 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 미토콘드리아 질환 치료용 조성물.
KR1020090093906A 2009-10-01 2009-10-01 화학식 ⅰ 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 미토콘드리아 질환 치료용 조성물 Ceased KR20110036314A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090093906A KR20110036314A (ko) 2009-10-01 2009-10-01 화학식 ⅰ 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 미토콘드리아 질환 치료용 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090093906A KR20110036314A (ko) 2009-10-01 2009-10-01 화학식 ⅰ 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 미토콘드리아 질환 치료용 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110036314A true KR20110036314A (ko) 2011-04-07

Family

ID=44044288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020090093906A Ceased KR20110036314A (ko) 2009-10-01 2009-10-01 화학식 ⅰ 로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 미토콘드리아 질환 치료용 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20110036314A (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2975028B1 (en) Pyrazole-amide compound and medicinal uses therefor
EP3104706B1 (en) Compositions and methods using the same for treatment of neurodegenerative and mitochondrial disease
KR102596106B1 (ko) 연령-관련 증상 및 질환의 치료를 위한 케토부티레이트 화합물 및 조성물
EP1845970B1 (en) Tumor necrosis factor inhibitors
CN1263763A (zh) 含有羟肟酸衍生物的药物组合物
US20150018403A1 (en) Fluorene-amide compounds and pharmaceutical use thereof
US20240115566A1 (en) Methods of treating disorders associated with castor
Deveaud et al. Site specific alterations of adipose tissue mitochondria in 3′-azido-3′-deoxythymidine (AZT)-treated rats: an early stage in lipodystrophy?
Liu et al. A preliminary report on the toxicity of arecoline on early pregnancy in mice
US20150025120A1 (en) Pyrazole-alcohol compounds and pharmaceutical use thereof
US11723907B2 (en) Anti-aging compounds
US20220409553A1 (en) Compositions comprising Quinone and/or Quinol and methods of preparations and use thereof
WO2010068767A1 (en) Small molecule activators of mitochondrial function
JP2015506963A (ja) 運動ニューロンのオートファジーを阻害するための医薬組成物およびその使用
EP4551214A1 (fr) Utilisation de l&#39;ebselen ou l&#39;un de ses derives pour traiter des pathologies ou dysfonctionnements des mitochondries
De Lazzari Exploring the physiological functions of the protein DJ-1 in redox homeostasis
HK1215808B (en) Pyrazole-amide compound and medicinal uses therefor
NZ712292B2 (en) Pyrazole-amide compound and medicinal uses therefor

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
PA0109 Patent application

Patent event code: PA01091R01D

Comment text: Patent Application

Patent event date: 20091001

PA0201 Request for examination
PG1501 Laying open of application
E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20110517

Patent event code: PE09021S01D

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20111129

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20110517

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I