KR20110073473A - 펩티드 화합물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

펩티드 화합물 및 그의 제조 방법 Download PDF

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KR20110073473A
KR20110073473A KR1020117006749A KR20117006749A KR20110073473A KR 20110073473 A KR20110073473 A KR 20110073473A KR 1020117006749 A KR1020117006749 A KR 1020117006749A KR 20117006749 A KR20117006749 A KR 20117006749A KR 20110073473 A KR20110073473 A KR 20110073473A
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Abstract

본 발명은 공업적 제조 방법을 지향한 조작면 및 순도 등의 관점에서 우수한, 효율이 좋은 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명자들은 공업적 제조 방법을 지향한, 조작성이 우수하고, 고순도인 중간체를 얻을 수 있는, 효율이 좋은 제조 방법에 관하여 예의 검토한 결과, 이아미노산의 이탈이라는, 공정수를 단축할 수 있고, 크로마토그래피에 의해 정제가 불필요하며, 고순도로 중간체를 얻을 수 있는 방법을 발견하여, 항HCV 활성을 가지는 것이 알려져 있는 환상 펩티드 화합물의 제조 방법, 그 제조에 유용한 펩티드 중간체 및 그 제조 방법을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명에서는 에드먼 분해를 반복하지 않아 좋은 점으로부터, 그 반응에 따른 크로마토그래피 공정을 행하지 않고서, 해당 펩티드 중간체 및 해당 환상 펩티드 화합물을 대량으로 공급할 수 있게 되었다.

Description

펩티드 화합물 및 그의 제조 방법{PEPTIDE COMPOUND AND METHOD FOR PRODUCING SAME}
본 발명은 의약 조성물, 특히 C형 간염 바이러스 레플리콘의 RNA 복제 저해제로서 알려진 C형 간염 바이러스(HCV) 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 환상 펩티드 화합물의 제조 방법, 그 제조에 유용한 중간체 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 (A)의 환상 펩티드 화합물 또는 그의 염은 C형 간염 바이러스 레플리콘의 RNA 복제를 저해하는 활성에 기초하여, HCV 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 것이 보고되어 있다(특허문헌 1).
Figure pct00001
[식 중의 기호는 특허문헌 1을 참조할 것]
특허문헌 1에는 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 염이 발효 산물 FR901459 물질(특허문헌 2)을 출발 원료로 하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 경유하여 제조할 수 있는 것이 개시되어 있다. 구체적으로는, 이하의 <1> 내지 <6>의 공정을 경유하였다.
<1> FR901459 물질 또는 그의 염을 N-O 전위시킨 후에 개환시킴에 의한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 제조.
<2> 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 C 말단에 트레오닌을 축합시킴에 의한 화학식 (A2-2)의 화합물 또는 그의 염의 제조.
<3> 화학식 (A2-2)의 화합물 또는 그의 염에 대하여, 에드먼(Edman) 분해를 세 번 행함에 의한 화학식 (A3)의 화합물 또는 그의 염의 제조.
<4> 화학식 (A3)의 화합물 또는 그의 염에, N 말단에 이아미노산(diamino acid)을 축합시킴에 의한 화학식 (A4-4)의 화합물 또는 그의 염의 제조.
<5> 화학식 (A4-4)의 화합물 또는 그의 염을 환화시킴에 의한 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 염의 제조.
<6> 화학식 (Aa)의 화합물 또는 그의 염을 환원시킴에 의한 화학식 (Ab)의 화합물 또는 그의 염의 제조.
각 공정을 이하에 상술한다.
<1> 화학식 (A1-1)로 표시되는 FR901459 물질 또는 그의 염으로부터, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정이다. 구체적으로는, FR901459 물질에 약산성 조건에서의 N-O 전위 반응 후, 아미노기의 보호에 의해 얻어진 화학식 (A1-2)의 화합물 또는 그의 염을 가수분해하여 개환한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제조하였다.
Figure pct00002
[식 중, Prot0은 보호기를 의미하고, 식 중, 그 밖의 기호는 특허문헌 1을 참조할 것]
<2> 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염으로부터 화학식 (A2-2)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 화학식 (A2-1)의 화합물을 축합시켜서, 화학식 (A2-2)의 화합물 또는 그의 염을 제조하였다.
Figure pct00003
[식 중, Prot0은 보호기를 의미하고, 그 밖의 기호는 특허문헌 1을 참조할 것]
<3> 화학식 (A2-2)의 화합물 또는 그의 염으로부터 화학식 (A3)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정이다. 화학식 (A2-2)의 화합물 또는 그의 염에 에드먼 분해를 3회 행하고, 즉 화학식 (A2-2)의 화합물 또는 그의 염의 N 말단으로부터 아미노산을 순차적으로 이탈시킴으로써, 화학식 (A3)의 화합물 또는 그의 염을 제조하였다.
Figure pct00004
[식 중의 기호는 특허문헌 1을 참조할 것]
<4> 화학식 (A3)의 화합물 또는 그의 염으로부터 화학식 (A4-4)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정이다. 화학식 (A3)의 화합물 또는 그의 염의 N 말단에 대한 아미노산의 도입 및 탈보호를 행함으로써 얻어진 화학식 (A4-2)의 화합물 또는 그의 염에, 화학식 (A4-3)의 보호된 아미노산을 축합시켜서, 화학식 (A4-4)의 화합물 또는 그의 염을 제조하였다.
Figure pct00005
[식 중, Prot3, Prot4는 모두 보호기를 의미하고, 그 밖의 기호는 특허문헌 1을 참조할 것]
<5> 화학식 (A4-4)의 화합물 또는 그의 염으로부터 화학식 (Aa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정이다. 화학식 (A4-4)의 화합물 또는 그의 염을 탈보호한 후에, 매크로락탐화 함으로써, 화학식 (Aa)의 화합물 또는 그의 염을 제조하였다.
Figure pct00006
[식 중의 기호는 특허문헌 1을 참조할 것]
<6> 화학식 (Aa)의 화합물 또는 그의 염으로부터 화학식 (Ab)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정이다. 통상의 접촉 환원에 의해, 화학식 (Ab)의 화합물 또는 그의 염을 제조하였다.
Figure pct00007
[식 중의 기호는 특허문헌 1을 참조할 것]
상술한 제조 방법에서, 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 염을 공업적 규모를 지향하여 규모 확대(scale-up)할 때에 문제가 되는 것은, 에드먼 분해를 반복하여 행하는 공정이다. 에드먼 분해에 의해 얻어진 부생성물이 다음 반응을 복잡화시킬 가능성이 있기 때문에, 정제가 필요해진다. 공업적 규모를 지향하여 규모 확대할 때에는 특히, 복잡한 조작이 필요한 컬럼 크로마토그래피를 행하지 않는 쪽이 바람직하다. 해당 특허문헌 1(예를 들면, Prep 3)에서는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하는 공정을 경유하였다.
국제공개 WO2007/049803호 공보 일본 특허 공개 (평)5-271267호 공보
공업적 제조 방법을 지향한 조작성 및 순도 등의 관점에서 우수한, 효율이 좋은 화학식 (A)의 화합물의 제조 방법, 그 제조에 유용한 중간체 및 그 제조 방법을 제공한다.
본 발명자들은 공업적 제조 방법을 지향한 조작성 및 순도 등의 관점에서 우수한, 효율이 좋은 제조 방법에 관하여 예의 검토한 결과, 공정을 단축할 수 있는 반응을 발견하여, 공정수가 소요되는 정제를 하지 않더라도 고순도인 화합물을 얻을 수 있는 공업적 제조를 염두에 둔 화학식 (A)의 화합물의 제조 방법, 그 제조에 유용한 중간체 및 그 제조 방법을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 따르면, 에드먼 분해는 한 번일 수 있고, 이에 따른 후처리에서의 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 행하지 않고서, 고순도로 화학식 (A)의 화합물 및 그 제조에 유용한 중간체를 제공할 수 있다.
즉, 본 발명은 이하에 나타낸 제조 방법 및 중간체에 관한 것이다.
[1] 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염으로부터 이아미노산을 한 공정으로 이탈시키는 것을 특징으로 하는 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
Figure pct00008
Figure pct00009
(식 중, RX는 -H 또는 보호기, iBu는 이소부틸, iPr는 이소프로필, Me는 메틸을 각각 의미함)
[2] 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 탈보호 반응에 첨가하여, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 얻고, 또한 [1]에 기재된 공정에 의해 얻어진 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 염에 보호기를 도입하는 것을 특징으로 하는 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
Figure pct00010
Figure pct00011
(식 중, RX는 -H 또는 보호기, iBu는 이소부틸, iPr는 이소프로필, Me는 메틸, Prot0 및 Prot1은 보호기를 각각 의미함)
[3] [2]의 제조 방법에 따라서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염으로부터 얻어진 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 염으로부터, 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
Figure pct00012
(식 중, X는
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
이고,
R1은 -H 또는 저급 알킬이고;
R2는 -H, 아릴 또는 저급 알킬이고,
여기서, 해당 저급 알킬은 히드록시, 시클로알킬, 저급 알콕시, 아릴, 알로알콕시, 치환될 수 있는 카르바모일옥시, 및 치환될 수 있는 아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 적절한 치환기로 치환될 수 있고,
Figure pct00015
는 질소 함유 복소환이고;
Y는
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
이고,
R3은 시클로알킬, 아릴, 치환될 수 있는 복소환 또는 저급 알킬이고,
여기서 해당 저급 알킬은 히드록시, 시클로알킬, 저급 알콕시, 아릴, 알로알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬렌-O-, 치환될 수 있는 아미노, 및 -OC(O)NR6R7로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 적절한 치환기에 의해 치환될 수 있고,
(식 중, R6 및 R7은 각각 독립적으로 -H 또는 저급 알킬이거나, 또는 R6 및 R7이 그와 결합하는 질소 원자와 함께, 저급 알킬로 치환될 수 있는 질소 함유 복소환을 나타냄)
R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H 또는 저급 알킬이고;
----는 단결합 또는 이중 결합을 나타냄
(단, R2가 -H인 경우, R3은 시클로알킬, 아릴, 치환될 수 있는 복소환, 저급 알콕시메틸, 알로알킬, t-부틸, sec-부틸, 시클로알킬 또는 에틸이고,
여기서 해당 에틸은 저급 알킬 또는 히드록시, 저급 알킬-O-, 아릴-저급 알킬렌-O-, 저급 알킬-O-저급 알킬렌-O-, 치환될 수 있는 아미노, 및 -OC(O)NR6R7로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 적절한 치환기에 의해 치환될 수 있음))
[4] [2]의 제조 방법에 의해 얻어진 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 염에, 카르복실산 말단에 보호된 트레오닌을 축합시키고, 이어서 아미노 말단을 탈보호하는 것을 특징으로 하는 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
Figure pct00018
[식 중, Prot2는 보호기를 의미함]
[5] [3]에 기재된 방법에 따라서, 화학식 (I)의 화합물로부터 제조된 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염의 아미노 말단에 이아미노산을 축합시키고, 탈보호 후에 환화시키는 것을 특징으로 하는 상술한 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
또한, 본 발명은 하기 화학식으로 나타낸 신규 중간체에 관한 것이다.
Figure pct00019
본 발명의 제조 방법에 의해 얻어진 중간체는 이하에 나타낸 관점에서 유용하다.
(1) 상술한 제조 방법 [4]에서 얻어진 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염은 N 말단에 이아미노산을 축합시키고, 탈보호한 후, 환화시킴으로써, 항HCV 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 것이 보고되어 있는 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있기 때문에, 제조 중간체로서 유용하다.
(2) 상술한 제조 방법 [2]에서 얻어진 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 염은 C 말단에, 보호된 트레오닌을 축합시키고, N 말단을 탈보호함으로써, 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있고, 얻어진 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염은 상기 (1)에 기재된 방법에 따라서, 항HCV 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 것이 보고되어 있는 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있기 때문에, 제조 중간체로서 유용하다.
(3) 상술한 제조 방법 [1]에서 얻어진 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 염은 1회의 에드먼 분해 후, N 말단을 보호함으로써, 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있고, 얻어진 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 염은 상기 (1) 및 (2)에 기재된 방법에 따라서, 항HCV 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 것이 보고되어 있는 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있기 때문에, 제조 중간체로서 유용하다.
또한, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 중의 어느 화학식 중의 기호가 다른 화학식에서도 이용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
본 제조 방법은 한 공정에서 이아미노산을 이탈시킬 수 있다는 관점에서 조작성이 우수하고, 본 제조 방법에 따르면, 예를 들면 본원 발명의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 염은 에드먼 분해 반응을 생략할 수 있는 공정에서는 티오히단토인류 등이 부생되지 않는 점에서, 크로마토그래피에 의한 정제를 하지 않더라도 결정화에 의해 고순도로, 화학식 (A)의 화합물, 그 제조를 위한 중간체 또는 각각의 염을 얻을 수 있다. 따라서, 공업적 규모에서의 규모 확대도 가능해진다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에서, 「보호기」란, 계속되는 반응을 방해하지 않고, 탈보호 시에도 관능기에 영향을 끼치지 않는 기이다. 예를 들면, 웃츠(P. G. M. Wuts) 및 그린(T. W. Greene) 저, 문헌 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)」에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들의 반응 조건에 따라서 적절하게 선택하여 이용하면 좋다.
「N 말단」, 「C 말단」이란, 직쇄 펩티드에서 양쪽 말단은 아미노기 또는 카르복시기가 존재하지만, 아미노기가 존재하는 측을 「N 말단」, 카르복시기가 존재하는 측은 「C 말단」을 의미한다.
「치환될 수 있다」란, 비치환 또는 치환기를 1 내지 5개 가지는 것을 의미한다. 또한, 복수개의 치환기를 가지는 경우, 이들 치환기는 동일하거나, 서로 상이할 수 있다.
「저급」은 특별히 나타내지 않는 한, 탄소수가 1 내지 6개(이후, C1 -6이라 약칭함), 바람직하게는 1 내지 4개인 것을 나타낸다.
「저급 알킬」이란, 직쇄 또는 분지상의 C1 -6 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다. 별도의 양태로서는 C1 -4 알킬이고, 또 다른 양태로서는 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
「저급 알킬렌」이란, 직쇄 또는 분지상의 C1 -6의 알킬렌, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌 등이다. 별도의 양태로서는 C1 -4 알킬렌이다.
「저급 알콕시」란, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, tert-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시 또는 이소헥실옥시 등의, 직쇄 또는 분지의 C1 -6 알킬알콕시기이다. 별도의 양태로서는 메톡시, 에톡시, 또는 프로폭시이다.
「시클로알킬」이란, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등의, C3 -6 알킬 환상 알킬이다.
「아릴」이란, 페닐, 나프틸, 안트릴 등이다.
「알로알킬」이란, 페닐프로필, 페네틸, 벤질 등의, 1개 내지 5개의 아릴로 치환된 저급 알킬이다.
「알로알콕시」란, 페닐프로폭시, 페네틸옥시, 벤질옥시 등의, 1개 내지 5개의 아릴로 치환된 저급 알콕시이다.
「치환될 수 있는 아미노」의 적절한 예는 저급 알킬, 아미노 보호기(예: 벤질옥시카르보닐, Boc 등) 등의 1 또는 2개의 적절한 치환기에 의해 치환될 수 있는 아미노이다.
「치환될 수 있는 카르바모일옥시」의 적절한 예는 저급 알킬, 아미노기의 보호기(예: 벤질옥시카르보닐, Boc 등) 등의 1 또는 2개의 적절한 치환기에 의해 치환될 수 있는 카르바모일옥시이다.
「복소환」이란,
(1) 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 디히드로피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예: 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴(예: 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등), 아제피닐 등의 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 3 내지 8원(보다 바람직하게는 5 또는 6원) 불포화 단환 복소환;
(2) 아지리디닐, 아제티닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 2,5-메타노피페라지닐, 헥사히드로아제피닐 등의 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 3 내지 8원(보다 바람직하게는 5 내지 6원) 포화 단환 복소환;
(3) 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로인돌릴, 디히드로인다졸릴 등의 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 불포화 축합 복소환;
(4) 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예: 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등) 등의 1 또는 2개의 산소 원자, 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 3 내지 8원(보다 바람직하게는 5 내지 6원) 불포화 단환 복소환;
(5) 모르폴리닐, 시드노닐 등의 1 또는 2개의 산소 원자, 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 3 내지 8원(보다 바람직하게는 5 내지 6원) 포화 단환 복소환;
(6) 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 등의 1 또는 2개의 산소 원자, 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 불포화 축합 복소환;
(7) 티아졸릴, 이소 티아졸릴, 티아디아졸릴(예: 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등), 디히드로티아지닐 등의 1 또는 2개의 황 원자, 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 3 내지 8원(보다 바람직하게는 5 내지 6원) 불포화 단환 복소환;
(8) 티아졸리디닐 등의 1 또는 2개의 황 원자, 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 3 내지 8원(보다 바람직하게는 5 내지 6원) 포화 단환 복소환;
(9) 티에닐, 디히드로디티이닐, 디히드로디티오닐 등의 1 또는 2개의 황 원자를 포함하는 3 내지 8원(보다 바람직하게는 5 내지 6원) 불포화 단환 복소환;
(10) 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조티아디아졸릴 등의 1 또는 2개의 황 원자, 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 불포화 축합 복소환;
(11) 푸릴 등의 1개의 산소 원자를 포함하는 3 내지 8원(보다 바람직하게는 5 내지 6원) 불포화 단환 복소환;
(12) 옥시라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 등의 1 또는 2개의 산소 원자를 포함하는 3 내지 8원(보다 바람직하게는 5 내지 6원) 포화 단환 복소환;
(13) 디히드로옥사티에닐 등의 1개의 산소 원자, 및 1 또는 2개의 황 원자를 포함하는 3 내지 8원(보다 바람직하게는 5 내지 6원) 불포화 단환 복소환;
(14) 벤조티에닐, 벤조디티이닐 등의 1 또는 2개의 황 원자를 포함하는 불포화 축합 복소환;
(15) 벤조옥사티이닐 등의 1개의 산소 원자, 및 1 또는 2개의 황 원자를 포함하는 불포화 축합 복소환; 및
(16) 테트라히드로피리도피롤리디닐 등의 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 포화 축합 복소환; 등이다.
「질소 함유 복소환」의 적절한 예는 상술한 「복소환」 중 (1) 내지 (7)이고, 별도의 양태로서는 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 등, 적어도 1개의 질소 원자를 포함하는 복소환이다.
「치환될 수 있는 복소환」의 적절한 예는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 아미노, 저급 알콕시카르보닐 등의 1개가 적절한 치환기로 치환될 수 있는 상술한 복소환이다.
「할로겐」은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
본 명세서 중에서, 이하의 약호를 이용하는 경우가 있다.
CPME=시클로펜틸메틸에테르, DIBOC=디-tert-부틸디카르보네이트, DME=1,2-디메톡시에탄, DMF=N,N-디메틸포름아미드, DMI=1,3-디메틸-2-이미다조딜리디논, DMSO=디메틸술폭시드, DIPEA=디이소프로필에틸아민, DPPA=디페닐인산아지드, EtOAc=아세트산에틸, Ex=실시예 번호, HOBt=1-히드록시벤조트리아졸, IPA=이소프로필알코올, KH2PO4=인산이수소칼륨, NMP=N-메틸피롤리돈, Na2CO3=탄산나트륨, Na2HPO4=인산수소이나트륨, TEA=트리에틸아민, TFA=트리플루오로아세트산, WSC=1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, tBuOH=터셔리부탄올, LR-ESIMS=저분해능-ESIMS, HR-ESIMS=고분해능-ESIMS, Me=메틸, iBu=이소부틸, iPr=이소프로필, Boc=터셔리부톡시카르보닐, Ph=페닐, No.=번호.
본 발명 화합물에는 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중에서, 본 발명 화합물이 이성체의 한 형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은 그 이외의 이성체도 포함하고, 이성체가 분리된 것 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명 화합물은 부제 탄소 원자를 가지며, 이에 기초하는 광학 이성체가 존재한다. 본 발명에는 본 발명 화합물의 광학 이성체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명 화합물의 염이란, 치환기의 종류에 따라서 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에는 본 발명 화합물 및 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물 및 결정 다형태인 물질도 포함된다. 또한, 본 발명은 여러 가지 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물도 포함한다.
(제조 방법)
이하, 화학식 (I) 내지 (VIII)의 화합물의 대표적인 제조 방법을 설명한다.
(제1 단계)
Figure pct00020
[식 중, Prot0은 보호기를 의미함]
본 공정은 N 말단을 탈보호한 후, 가열 조건 하에, 이아미노산을 한 공정에서 이탈시키는 공정이다.
Rx가 보호기인 경우, 페닐로 치환될 수 있는 저급 알킬, 또는 아릴로 치환될 수 있는 저급 알킬 등을 들 수 있다. 별도의 양태로서는 저급 알킬, 벤질, tert-부틸을 들 수 있다.
Prot0으로서는 카르바메이트, 톨루엔술포닐, 니트로벤젠술포닐 등을 들 수 있다. 별도의 양태로서는 Boc, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐을 들 수 있다.
탈보호는 예를 들면, 웃츠(P. G. M. Wuts) 및 그린(T. W. Greene) 저, 문헌 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)」에 기재된 각각의 보호기에 대한 탈보호 반응을 참조할 수 있고, 이들의 반응 조건에 따라서 적절하게 선택하여 이용하면 좋다.
원료 중간체를 용매 중에서 가온시킴으로써 이아미노산이 이탈된다. 반응 온도로서 바람직하게는 가온으로부터 환류 조건이다. 용매로서는 반응을 방해하지 않는 것이라면 좋고, 예를 들면 CPME, 디옥산, THF, DMSO, DMF, IPA, tBuOH, NMP, DMI, DME 또는 물 등이 이용되고, 에테르계 또는 물이 바람직하고, CPME-수계가 특히 바람직하다. 반응은 균일계이거나 2층계일 수 있지만, 특히 2층계가 바람직하다. 산 또는 염기 또는 염류의 존재 하에 반응을 행하는 것이 유리한 경우가 있다. 통상적으로, 반응액에는 버퍼액을 가하여 함수계에서 반응을 행한다. 버퍼액의 예로서는 인산버퍼나 트리스버퍼 등을 들 수 있지만, 인산버퍼가 바람직하다. 온도는 용매에 따라서도 상이하지만, 30 ℃에서 용매의 환류 온도, 예를 들면 30 ℃에서 180 ℃까지 행해진다. 50 ℃에서 120 ℃가 바람직하고, 60 ℃에서 85 ℃가 특히 바람직하다. 후술하는 실시예에 기재된 바와 같이, 생성물은 종결정을 가하지 않더라도 결정으로 얻어지는 경우가 있지만, 종결정을 가하여 결정을 석출시키면, 결정이 석출되기 쉬워지는 경우가 있다.
(제2 단계)
Figure pct00021
본 공정은 에드먼 분해이고, 펩티드의 아미노산을 N 말단으로부터 이탈시키는 공정이다.
N 말단에, 약염기성 조건 하에 페닐이소티오시아네이트를 반응시킨 후, 산성 조건에서 아미노산을 3-페닐-2-티오히단토인으로서 이탈시키는 2 공정을 거친다. 용매로서는, 통상적으로 아세토니트릴, 아세톤, MeOH, EtOH 등의 알코올, THF, 디옥산, 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, EtOAc, DMF 등, 반응에 바람직하지 않은 영향을 끼치지 않는 유기 용매, 또는 그의 혼합 용매 등의 통상의 용매 중에서 행해진다. 반응 온도는 한정되지 않고, 또한 반응은 통상은 냉각으로부터 가열하에 실시된다. 본 반응은 예를 들면 문헌[M.K.Eberle 외, J. Org. Chem. 59, 7249-7258(1994)] 등에 개시된 방법, 또는 이와 동일한 방법에 의해 행할 수 있다.
(제3 단계)
Figure pct00022
[식 중, Prot1, Prot2는 모두 보호기를 의미함]
본 공정은 중간체인 쇄상 펩티드의 N 말단을 보호한 후, C 말단에, 보호된 트레오닌을 축합시킨 후, N 말단을 탈보호하는 공정이다.
Prot2로서는 페닐로 치환될 수 있는 저급 알킬, 또는 아릴로 치환될 수 있는 저급 알킬 등을 들 수 있다. 별도의 양태로서는 저급 알킬, 벤질, tert-부틸을 들 수 있다.
Prot1로서는 카르바메이트, 톨루엔술포닐, 니트로벤젠술포닐 등을 들 수 있다. 별도의 양태로서는 Boc, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐을 들 수 있다.
기질의 쇄상 펩티드의 C 말단에, 보호된 트레오닌을 축합시키기 위해서는, 이른바 아미드화 반응과 동일하게 하여 행할 수 있다. 구체적으로는, 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 염은 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 염과, 화학식 (B2)의 보호된 트레오닌과의 반응에 의해 얻을 수 있다. 이 반응에서는, 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 염과 화학식 (B2)의 보호된 트레오닌을 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하고, 이들 혼합물을 축합제의 존재 하에, 반응에 불활성인 용매 중에서, 냉각 하에서 가열 하에, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 60 ℃에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는 특별히 한정은 되지 않지만, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN 또는 물 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제의 예로서는 WSC, DPPA, 옥시 염화인을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 첨가제(예를 들면 HOBt)를 이용하는 것이 반응에 바람직한 경우가 있다. TEA, DIPEA 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 K2CO3, Na2CO3 또는 KOH 등의 무기 염기의 존재 하에 반응을 행하는 것이, 반응을 원활히 진행시키는데 있어서 유리한 경우가 있다.
또한, 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 염을 반응성 유도체로 변환 후에, 화학식 (B2)의 보호된 트레오닌과 반응시키는 방법을 이용할 수 있다. 카르복실산의 반응성 유도체의 예로서는, 옥시 염화인, 염화티오닐 등의 할로겐화제와 반응하여 얻어지는 산 할로겐화물, 클로로포름산이소부틸 등과 반응하여 얻어지는 혼합산 무수물, HOBt 등과 축합하여 얻어지는 활성 에스테르 등을 들 수 있다. 이들 반응성 유도체와 화학식 (B2)의 보호된 트레오닌과의 반응은 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중에서, 냉각 하에서 가열 하에, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 60 ℃에서 행할 수 있다.
[문헌] S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년 일본 화학회 편 「실험 화학 강좌(제5판)」 16권(2005년)(마루젠)
(제4 단계)
화학식 (III)의 화합물 또는 그의 염, 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 염, 또는 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염은 적절한 보호기를 이용하여, 적절한 공정으로 보호 또는 탈보호하고, 아미노산 또는 펩티드를 축합하여, 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다. 환화 반응은 아미드화이기 때문에, 상술한 제3 단계와 동일한 방법에 의해 행할 수 있고, 따라서 사용하는 시약 및 반응 조건(예, 용매, 반응 온도 등)은 상술한 제3 단계를 참조할 수 있다.
(원료 합성)
상술한 바와 같이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 FR901459 물질을 출발 원료로 하여, 특허문헌 1에 따라서 제조할 수 있다.
FR901459 물질은 스타키보트리스속 미생물((Stachybotrys chartarum No. 19292), 특허 생물 기탁 센터(International Patent Organism Depositary), 우편 번호 305-8566 이바라기현 쯔꾸바시 히가시 1-1-1 쯔꾸바 센터 주오 제6, 도꾸리쯔 고세이 호진 산교 기쥬쯔 소고 겐뀨쇼에 수탁 번호 FERM BP-3364로서 1991년 4월 16일에 국제 기탁 되어 있음)의 배양액으로부터, 예를 들면 특허문헌 2에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다.
실시예 화합물은 유리 화합물, 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 다형태인 물질로 단리되고, 정제된다. 실시예 화합물의 염은 통상법의 조염 반응에 첨가함으로써 제조할 수도 있다. 단리, 정제는 추출, 분별 결정화를 적용하여 행해진다.
<실시예>
이하, 실시예에 기초하여, 화학식 (I) 내지 (VIII)의 화합물의 제조 방법을 더욱 상세히 설명한다. 실시예 화합물의 구조를 표 4에 나타내었다.
<실시예 1> (화학식 (I)에서, Prot0이 Boc인 화합물의 제조)
특허문헌 1에 기재된 방법에 따라서, (6S, 12S, 15S, 18S, 21S, 24R, 27S, 30S, 33S, 36S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-36-[(1R, 2R, 4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-12,15,18,27,30-펜타이소부틸-33-이소프로필-2,2,8,11,17,21,24,26,32,35-데카메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-운데카옥소-3-옥사-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-운데카아자헵타트리아콘탄-37-오익산을 93.8 g 얻었다.
<실시예 2> (화학식 (II)의 화합물의 제조)
염화메틸렌 500 mL에 실시예 화합물 1, 50.0 g을 용해시킨 후, 5 ℃로 냉각시키고, TFA 213.2 g을 적하하여 4시간 교반하였다. 그 후, 냉시수 500 mL를 첨가하고, 10 (w/v)％ Na2CO3 수용액으로 pH를 6.5로 제조하였다. 분액한 후, 유기층에 재차, 냉각한 시수 500 mL를 가하고, 10 (w/v)％ Na2CO3 수용액으로 pH를 6.5 내지 7로 제조하였다. 분액 후, 유기층을 분취하고, 거듭 다시, 냉각시킨 시수 500 mL를 첨가하고, 10 (w/v)％ Na2CO3 수용액으로 pH를 6.5 내지 7로 제조하였다. 분액한 후, 하층을 약 250 mL까지 농축 후, CPME 500 mL를 첨가하고, 재차 약 250 mL까지 농축시켰다. CPME 500 mL를 가하고, 약 250 mL까지 감압 농축시켰다. 실시예 화합물 2의 CPME 용액 약 250 mL를 얻었다.
Figure pct00023
<실시예 3> (화학식 (III)의 화합물의 제조)
실시예 화합물 2의 CPME 용액 약 250 mL에, CPME 500 mL, pH 7.6의 인산버퍼 수용액 500 mL(Na2HPO4 수용액의 pH를 KH2PO4 수용액으로 pH 7.6으로 제조하였고, Na2HPO4 수용액은 물 522 mL에 Na2HPO4·12H2O, 6.26 g을 용해시켜서 제조하였으며, KH2PO4 수용액은 물 81 mL에 KH2PO4, 0.377 g을 용해시켜서 제조함)를 첨가한 후, 80 내지 85 ℃로 승온하고, 5시간 교반한 후, 25 ℃로 냉각시켰다. 분액하여 얻어진 유기층을 시수 500 mL로 2회 세정하였다. 유기층을 약 105 mL까지 농축 후, 아세토니트릴 115 mL를 적하하였다. 그 후, 내온 22 ℃에서 실시예 화합물 3의 종결정 75 mg을 첨가하고, 추가로 아세토니트릴 345 mL를 적하하였다. 정석액을 여과 취출한 후에 감압 건조시켜서, (2S, 3R, 4R, 6E)-3-히드록시-4-메틸-2-[메틸(N-메틸-L-류실-L-류실-N-메틸-L-류실-L-알라닐-D-알라닐-N-메틸-L-류실-L-류실-N-메틸-L-발릴)아미노]옥트-6-엔산을 백색 분말로서 얻었다. 수득량: 22.7 g, 수율: 56.9 ％
Figure pct00024
또한, 실시예 3의 반응액을 일부 채취하여, 이하의 분석 결과에 의해, 3-(1-히드록시에틸)-1-메틸피페라진-2,5-디온이 생성된 것을 확인하였다.
Figure pct00025
<실시예 3-1>
(비정질체의 제조 방법)
실시예 화합물 2의 CPME 용액(40.0 g 상당/800 mL)에, pH 7.6 인산버퍼 수용액 400 mL(Na2HPO4 수용액의 pH를 KH2PO4 수용액으로써 pH 7.6으로 조정하였고, Na2HPO4 수용액은 물 522 mL에 Na2HPO4·12H2O, 6.26 g을 용해시켜서 제조하였으며, KH2PO4 수용액은 물 81 mL에 KH2PO4, 0.377 g을 용해시켜서 제조함)를 가하고, 80 내지 85 ℃로 승온하고, 5시간 30분간 교반한 후, 실온까지 냉각시켰다. 분액하여 얻어진 유기층을 시수 400 mL, 20 (w/v)％ 식염수 400 mL로, 순차 세정하였다. 유기층을 약 280 mL까지 농축시킨 후, n-헵탄 1800 mL 중에 적하하였다. 석출된 분말을 여과 취출한 후에 감압 건조시켜서, (2S, 3R, 4R, 6E)-3-히드록시-4-메틸-2-[메틸(N-메틸-L-류실-L-류실-N-메틸-L-류실-L-알라닐-D-알라닐-N-메틸-L-류실-L-류실-N-메틸-L-발릴)아미노]옥트-6-엔산을 분말로서 얻었다. 수득량: 32.17 g, 수율: 93.4 ％
(종결정의 제조 방법)
CPME 40 mL 및 아세토니트릴 160 mL의 혼합 용매에, 실시예 화합물 3의 분말 25.0 g을 25 내지 45 ℃에서 용해시켰다. 그 후, 1 시간에 걸쳐서 20 ℃까지 서서히 냉각시키고, 20 ℃에서 18시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 취출한 후에 감압 건조시켜서, (2S, 3R, 4R, 6E)-3-히드록시-4-메틸-2-[메틸(N-메틸-L-류실-L-류실-N-메틸-L-류실-L-알라닐-D-알라닐-N-메틸-L-류실-L-류실-N-메틸-L-발릴)아미노]옥트-6-엔산을 결정으로서 얻었다. 수득량: 13.02 g, 수율: 52.1 ％
<실시예 4> (화학식 (IV)의 화합물의 제조)
EtOAc 150 mL에, 실시예 화합물 3, 10.0 g을 용해시킨 후, pH 7.6 인산버퍼 50 mL(Na2HPO4 수용액의 pH는 KH2PO4 수용액으로 pH 7.6으로 조정하였고, Na2HPO4 수용액은 물 87.5 L에 Na2HPO4·12H2O, 1.04 g을 용해시켜서 제조하고, KH2PO4 수용액은 물 12.5 L에 KH2PO4, 0.568 g을 용해시켜서 제조함), 페닐이소티오시아네이트 2.54 g을 첨가하고, 4시간 교반하였다. 그 후, 1M 염산으로 pH를 2.3으로 조정하였다. 분액 후, 유기층을 분취하고, 20 (w/v)％ 식염수 100 mL로 세정한 후, 약 40 mL까지 농축시켰다. 실시예 화합물 4의 EtOAc 용액 약 40 mL를 얻었다.
Figure pct00026
<실시예 5> (화학식 (V)의 화합물의 제조)
실시예 화합물 4의 EtOAc 용액 약 40 mL에, 추가로 n-헵탄 200 mL 중에 적하하였다. 석출된 분말을 여과 취출한 후, 아세토니트릴 100 mL에 용해시키고, 1M 염산 94 mL를 첨가하여, 20 ℃에서 3시간 15분 교반하였다. 실시예 화합물 5가 얻어진 것을 확인하였다.
Figure pct00027
<실시예 6> (화학식 (VI)에서, Prot1이 Boc인 화합물의 제조)
실시예 화합물 5의 반응액에, 추가로 10 (w/v)％ Na2CO3 수용액을 가하고, pH를 약 7로 조정하고, DIBOC 2.25 g을 첨가하고, 25 ℃에서 3시간 20분 교반한 후, 1M 염산으로 pH를 2.5로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 20 (w/v)％ 식염수 100 mL 첨가한 후, EtOAc 100 mL로 추출하였다. 유기층을 분취한 후, 약 40 mL까지 농축시키고, 재차 EtOAc 150 mL를 첨가하여, 약 40 mL까지 농축시켰다. 이 농축액에 거듭 다시 EtOAc 150 mL를 첨가하고, 약 40 mL까지 농축시킨 후, 5 ℃로 냉각시키고, 미리 5 ℃로 냉각시킨 n-헵탄 40 mL 중에 적하하였다. 석출 분말을 여과한 후, 감압 건조시켜서, (2S, 3R, 4R, 6E)-2-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-L-류실-N-메틸-L-류실-L-알라닐-D-알라닐-N-메틸-L-류실-L-류실-N-메틸-L-발릴](메틸)아미노}-3-히드록시-4-메틸옥트-6-엔산을 백색 분말로서 얻었다. 수득량: 7.6 g, 수율: 77.9 ％
Figure pct00028
<실시예 7> (화학식 (VII)에서, Prot1이 Boc, Prot2가 메틸인 화합물의 제조)
염화메틸렌 75 mL에 실시예 화합물 6, 7.5 g을 용해시키고, L-트레오닌메틸에스테르염산염 1.47 g 및 HOBt·일수화물 1.47 g을 첨가하고, 0 내지 10 ℃로 냉각시켰다. 추가로, WSC 1.12 g을 가하고, 5 ℃에서 약 20시간 교반한 후, 시수 75 mL로 유기층을 세정하였다. 수층은 염화메틸렌 38 mL로 재추출하고, 유기층을 합하였다. 유기층을 0.3M 염산 68 mL로 세정하고, 수층은 재차 염화메틸렌 38 mL로 재추출하였다. 유기층을 합한 후, 5 (w/v)％ NaHCO3 수용액 76 mL, 20 (w/v)％ 식염수 55 mL로 순차 세정하고, 약 30 mL까지 농축시켰다. 농축액을 헵탄 300 mL 중에 적하하였다. 석출된 분말을 여과 취출한 후에, 감압 건조시켜서, (N-[(2S, 3R, 4R, 6E)-2-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-L-류실-N-메틸-L-류실-L-알라닐-D-알라닐-N-메틸-L-류실-L-류실-N-메틸-L-발릴](메틸)아미노}-3-히드록시-4-메틸옥트-6-에노일]-L-트레오닌메틸에스테르를 백색 분말로서 얻었다. 수득량: 7.12 g, 수율: 85.5 ％
<실시예 8> (화학식 (VIII)에서, Prot2가 메틸인 화합물의 제조)
염화메틸렌 120 mL에 실시예 화합물 7, 20.0 g을 용해시키고, -5 ℃로 냉각시켰다. TFA 98.9 g을 적하하고, 2시간 40분간 교반한 후, 냉각한 시수 200 mL로 세정하였다. 분액하여 얻어진 유기층을, 추가로 냉각한 시수 200 mL로 세정하였다. 유기층에 냉각한 시수 200 mL를 첨가하고, 또한 10 (w/v)％ Na2CO3 수용액을 이용하여, pH를 6.5 내지 7로 제조하였다. 분액하여 얻어진 유기층에, 재차 냉시수 200 mL를 첨가하고, 10 (w/v)％ Na2CO3 수용액으로 pH를 6.5 내지 7로 제조하였다. 분액하여 얻어진 유기층에 거듭 다시, 냉시수 200 mL를 첨가하고, 10 (w/v)％ Na2CO3 수용액으로 pH를 6.5 내지 7로 제조하였다. 분액하여 얻어진 유기층을 약 50 mL까지 감압 농축시켰다. 농축액을 헵탄 1500 mL 중에 적하한 후에, 석출된 분말을 여과 취출한 후에, 감압 건조시켜서, N-{(2S, 3R, 4R, 6E)-3-히드록시-2-[(L-류실-N-메틸-L-류실-L-알라닐-D-알라닐-N-메틸-L-류실-L-류실-N-메틸-L-발릴)(메틸)아미노]-4-메틸옥트-6-에노일}-L-트레오닌메틸에스테르를 백색 분말로서 얻었다. 수득량: 16.82 g, 수율: 92.1 ％
얻어진 실시예 화합물 8은 특허문헌 1의 Prep3의 화합물과 NMR 및 MS 데이터와 비교한 결과, 동일한 구조인 것을 확인하였다.
Figure pct00030
Figure pct00031
본 제조 방법은 한 공정에서 이아미노산을 이탈할 수 있다는 관점에서 조작성이 우수하고, 본 제조 방법에 따르면, 예를 들면 본원 발명의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 염은, 에드먼 분해 반응을 생략할 수 있는 공정에서는 티오히단토인류 등이 부생되지 않는 점에서, 크로마토그래피에 의한 정제를 하지 않더라도 결정화에 의해 고순도로, 화학식 (A)의 화합물, 그의 제조를 위한 중간체 또는 각각의 염을 얻을 수 있다. 따라서, 공업적 규모에서의 규모 확대도 가능해진다.
통상 산업성 공업 기술원 미생물 공업 기술 연구소 BP-3364 19910416 통상 산업성 공업 기술원 미생물 공업 기술 연구소 BP-3364 19910615

Claims (6)

  1. 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염으로부터 이아미노산을 한 공정으로 이탈시키는 것을 특징으로 하는 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    Figure pct00032

    Figure pct00033

    (식 중, RX는 -H 또는 보호기, iBu는 이소부틸, iPr는 이소프로필, Me는 메틸을 각각 의미함)
  2. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 탈보호 반응에 첨가하여, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 얻고, 또한 제1항에 기재된 공정에 의해 얻어진 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 염에 보호기를 도입하는 것을 특징으로 하는 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    Figure pct00034

    Figure pct00035

    (식 중, RX는 -H 또는 보호기, iBu는 이소부틸, iPr는 이소프로필, Me는 메틸, Prot0 및 Prot1은 보호기를 각각 의미함)
  3. 제2항의 제조 방법에 따라서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염으로부터 얻어진 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 염으로부터, 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    Figure pct00036

    (식 중, X는
    Figure pct00037

    또는
    Figure pct00038

    이고,
    R1은 -H 또는 저급 알킬이고;
    R2는 -H, 아릴 또는 저급 알킬이고,
    여기서, 해당 저급 알킬은 히드록시, 시클로알킬, 저급 알콕시, 아릴, 알로알콕시, 치환될 수 있는 카르바모일옥시, 및 치환될 수 있는 아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 적절한 치환기로 치환될 수 있고,
    Figure pct00039

    는 질소 함유 복소환이고;
    Y는
    Figure pct00040

    또는
    Figure pct00041

    이고,
    R3은 시클로알킬, 아릴, 치환될 수 있는 복소환 또는 저급 알킬이고,
    여기서 해당 저급 알킬은 히드록시, 시클로알킬, 저급 알콕시, 아릴, 알로알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬렌-O-, 치환될 수 있는 아미노, 및 -OC(O)NR6R7로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 적절한 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    (식 중, R6 및 R7은 각각 독립적으로 -H 또는 저급 알킬이거나, 또는 R6 및 R7이 그와 결합하는 질소 원자와 함께, 저급 알킬로 치환될 수 있는 질소 함유 복소환을 나타냄)
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H 또는 저급 알킬이고;
    ----는 단결합 또는 이중 결합을 나타냄
    (단, R2가 -H인 경우, R3은 시클로알킬, 아릴, 치환될 수 있는 복소환, 저급 알콕시메틸, 알로알킬, t-부틸, sec-부틸, 시클로알킬 또는 에틸이고,
    여기서 해당 에틸은 저급 알킬 또는 히드록시, 저급 알킬-O-, 아릴-저급 알킬렌-O-, 저급 알킬-O-저급 알킬렌-O-, 치환될 수 있는 아미노, 및 -OC(O)NR6R7로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 적절한 치환기에 의해 치환될 수 있음))
  4. 제2항의 제조 방법에 따라서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염으로부터 얻어진 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 염에, 카르복실산 말단에 보호된 트레오닌을 축합시키고, 아미노 말단을 탈보호하는 것을 특징으로 하는 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    Figure pct00042

    (식 중, iBu는 이소부틸, iPr는 이소프로필, Me는 메틸, Prot2는 보호기를 각각 의미함)
  5. 제3항에 기재된 방법에 따라서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염으로부터 제조된 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염의 아미노 말단에 이아미노산을 축합시키고, 탈보호 후에 환화시키는 것을 특징으로 하는 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
  6. 이하로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 염.
    <표 3>
    Figure pct00043

    (식 중, iBu는 이소부틸, iPr는 이소프로필, Boc는 터셔리부톡시카르보닐, Me는 메틸, Ph는 페닐을 각각 의미함)
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