KR20120002995A - ２―퓨리닐―３―톨릴―퀴나졸리논 유도체의 회전장애 이성질체 및 사용 방법 - Google Patents

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KR20120002995A KR1020117024913A KR20117024913A KR20120002995A KR 20120002995 A KR20120002995 A KR 20120002995A KR 1020117024913 A KR1020117024913 A KR 1020117024913A KR 20117024913 A KR20117024913 A KR 20117024913A KR 20120002995 A KR20120002995 A KR 20120002995A
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제리 비. 에바츠
로저 쥐. 울리치
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길리아드 칼리스토가 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 PD K 이소형, 특히 델타 이소형을 저해하는 화합물을 투여함으로써 특정한 염증 상태 및/또는 종양을 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 이들 방법에 유용한 화합물의 특정 입체 이성질체를 추가로 제공한다. 특히, 본 화합물은 2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-메틸-3-o-톨릴퀴나졸린-4(3H)-온의 광학 활성 회전장애 이성질체이다.

Description

２―퓨리닐―３―톨릴―퀴나졸리논 유도체의 회전장애 이성질체 및 사용 방법{ATROPISOMERS OF 2-PURINYL-3-TOLYL-QUINAZOLINONE DERIVATIVES AND METHODS OF USE}
관련 출원
본 출원은 2009년 3월 24일자로 출원된 미국 가출원 제61/162,980호 및 2009년 8월 5일자로 출원된 미국 가출원 제61/231,550호를 우선권 주장한다. 이들 문서의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 생체내에서 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리포스페이트 키나제 δ (PI3Kδ) 효소를 저해하는 화합물을 사용하여 염증 상태 및/또는 종양 장애의 치료를 위한 치료제 및 의약 화학 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 거울상 이성질체 풍부 2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-메틸-3-o-톨릴퀴나졸린-4(3H)-온을 이용하여 염증 상태 및/또는 종양 장애를 치료하는 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
3'-포스포릴화 포스포이노시티드를 통한 세포 시그날링은 다양한 세포 과정, 예를 들어 악성 전환, 성장 인자 시그날링, 염증 및 면역성에 연루되어 있다. 이들 포스포릴화 시그날링 생성물의 생성에 책임이 있는 효소인 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI 3-키나제; PI3K)는 원래 포스파티딜이노시톨 (PI) 및 이노시톨 고리의 3'-히드록실에서 포스포릴화된 그의 유도체를 포스포릴화하는 성장 인자 수용체 티로신 키나제 및 바이러스 암 단백질 (oncoprotein)과 관련된 활성으로서 확인되었다. 더욱이, PI3K 활성화는 세포의 성장, 분화 및 아폽토시스 (apoptosis)를 포함하는 일련의 세포 응답에 연루된 것으로 생각된다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI 3-키나제; PI3K)의 p110δ 이소형의 확인은 문헌[Chantry, et al., J Biol Chem (1997) 272:19236-19241]에 기술되어 있다. 인간 p110δ 이소형은 조직-제한적 방식으로 발현됨이 관찰되었다. 이것은 림프구 및 림프양 조직에서 고수준으로 발현되며, 이는 상기 단백질이 면역계에서 PI 3-키나제-매개 시그날링에서 그 역할을 할 수 있음을 시사하는 것이다. 게다가, PI3K의 특정 이소형은 특정한 암에서 PI3K-매개 시그날링에서 또한 그 역할을 할 수 있다.
염증 반응은 백혈구의 유입 및/또는 백혈구 주화성에 두드러지게 관련된다. 염증 응답은 병원성 유기체 및 바이러스에 의한 감염, 비감염 매체, 예컨대 심근 경색 또는 뇌졸중 이후의 외상 또는 재관류, 외래 항원에 대한 면역 응답 및 자가면역 질환에서 생길 수 있다. 백혈구는 다수의 일반적인 미생물에 대한 면역 방어의 제1 라인을 제공한다.
문헌[Lee, et al., FASEB J. (2006) 20:455-465]에는 PDKδ의 저해가 쥐과 천식 모델에서 알러지성 기도 염증 및 과반응성을 약화시킨다는 증거가 기술되어 있으며, 이는 PI3Kδ의 선택적 저해제가 면역 장애뿐만 아니라 천식 및 알러지 반응을 치료하는 데에도 유용함을 입증하는 것이다.
암과 관련하여, 비교적 고수준의 p110δ를 발현시키는 화합물이 주로 혈액암을 치료하는 데 유용할 수 있다. PI3K의 p110β 이소형이 특정 암, 예컨대 고형 종양에서의 PI3K-매개 시그날링에서 또한 그 역할을 할 수 있다.
암 및 염증 상태에 관련된 PI3K-매개 장애의 치료에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명은 염증 상태 및 암의 치료에 특히 유용한 하나의 퀴나졸리논 화합물의 특정 이성질체를 제공한다.
발명의 개시
본 발명은 선택적 PDKδ 저해제 및 선택적 PDKδ 저해제인 화합물을 이용하여 염증 상태 및 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 화합물은 분리가능한 회전장애 이성질체로서 존재하며, 본 발명은 염증의 치료에 사용하기 위한 회전장애 이성질체들의 혼합물에 비하여 예기치 못한 이점을 갖는 분리된 회전장애 이성질체를 제공한다. 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 염증 상태의 치료에 있어서 치료적으로 유익하다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1(S)의 회전장애 이성질체를 포함하는 광학 활성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 여기서, 화학식 1(S)의 회전장애 이성질체는 하기 화학식 1(R)의 그의 상응하는 거울상 이성질체를 초과하여 존재한다:
<화학식 1(S)>
Figure pct00001
<화학식 1(R)>
Figure pct00002
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1(R)의 회전장애 이성질체를 포함하는 광학 활성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 여기서, 화학식 1(R)의 회전장애 이성질체는 하기 화학식 1(S)의 그의 상응하는 거울상 이성질체를 초과하여 존재한다:
<화학식 1(R)>
Figure pct00003
<화학식 1(S)>
Figure pct00004
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 광학 활성 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 염증을 특징으로 하는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 상태는 만성 염증성 질환, 조직 또는 기관 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환 (graft versus host disease, GVHD), 다발성 기관 손상 증후군, 급성 사구체 신염, 반응성 관절염, 유전성 기종, 만성 폐쇄성 폐질환 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 낭포성 섬유증, 성인성 호흡 곤란 증후군 (adult respiratory distress syndrome, ARDS), 허혈-재관류 손상, 뇌졸중, 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis, RA), 골관절염 (osteoarthritis, OA), 천식, 알러지성 비염, 루푸스 신염, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 괴사성 소장결장염, 췌장염, 뉴모시스티스 카리니이 폐렴 (Pneumocystis carinii 폐렴, PCP), 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease, IBD), 중증 급성 호흡기 증후군 (severe acute respiratory syndrome, SARS), 패혈증, 지역사회 획득성 폐렴 (community acquired 폐렴, CAP), 다발성 경화증 (multiple sclerosis, MS), 심근 경색, 호흡기 세포융합 바이러스 (respiratory syncytial virus, RSV) 감염, 피부염, 급성 화농성 수막염, 열손상, 과립구 수혈 관련 증후군 (granulocyte transfusion associated syndrome), 사이토카인 유발성 독성 및 척수 손상dmfh 이루어진 군으로부터 선택되며, 이는 상기 포유동물에 치료 유효량의 본원에 기술된 광학 활성 회전장애 이성질체를 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 광학 활성 화합물은 화학식 1(S)로 표시된다. 다른 실시양태에서, 광학 활성 화합물은 화학식 l(R)로 표시된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 라세미 혼합물의 키랄 크로마토그래피 분리에 의해 수득되는 하기 화학식 1의 광학 활성 회전장애 이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 여기서, 화학식 1의 라세미체는 정상 키랄 컬럼을 이용하여 분리되고, 2개의 피크, A 및 B가 분할되며, 피크 A 및 피크 B는 각각 하기 화학식 1(S) 및 l(R)의 회전장애 이성질체를 나타내고, 수득된 광학 활성 회전장애 이성질체는 컬럼으로부터 용출되는 첫 번째 이성질체로 주로 이루어진다:
Figure pct00005
<화학식 1(S)>
Figure pct00006
<화학식 1(R)>
Figure pct00007
특정 실시양태에서, 수득된 광학 활성 회전장애 이성질체는 화학식 1(R)의 화합물이 실질적으로 없는 화학식 1(S)의 화합물로 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 수득된 광학 활성 회전장애 이성질체는 화학식 1(S)의 화합물이 실질적으로 없는 화학식 1(R)의 화합물로 이루어진다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 라세미체의 키랄 크로마토그래피 분리에 의해 수득되는 하기 화학식 1의 광학 활성 회전장애 이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 여기서, 화학식 1의 라세미 혼합물은 정상 키랄 컬럼을 이용하여 분리되고, 2개의 피크, A 및 B가 분할되며, 피크 A 및 피크 B는 각각 하기 화학식 1(S) 및 l(R)의 회전장애 이성질체를 나타내고, 수득된 광학 활성 회전장애 이성질체는 컬럼으로부터 용출되는 두 번째 이성질체로 주로 이루어진다:
<화학식 1>
Figure pct00008
<화학식 1(S)>
Figure pct00009
<화학식 1(R)>
Figure pct00010
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 임의의 광학 활성 화합물 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
도 1에는 라세미 화합물 1의 합성에 의한 제조의 개략도를 도시되어 있다.
도 2에는 정상 (도 2A) 또는 역상 (도 2B) 키랄 컬럼에서 분할되는 회전장애 이성질체를 포함하는 주입된 화합물 1의 HPLC 추적이 도시되어 있다.
도 3에는 예비 크로마토그래피 분리 이전의 분할되는 주입된 화합물 1의 HPLC 추적 (도 3A), 및 정상 컬럼 방법을 이용하여 분리한 후의 단리된 회전장애 이성질체의 피크 1 (도 3B), 1(S), 및 피크 2 (도 3C), 1(R)이 도시되어 있다.
도 4에는 일련의 수성 용매 중의 화합물 1 및 분할된 회전장애 이성질체, 1(S) 및 1(R)의 용해도 데이터가 도시되어 있다.
도 5에는 생화학적 분석 (도 5A) 및 세포-기반 분석 (도 5B)에서 라세미 화합물 1과 회전장애 이성질체 1(S) 및 1(R) 사이의 상이한 이소형의 p110 활성의 차이가 도시되어 있다.
도 6에는 라세미 화합물 1을 경구 투약한 후 래트에서의 회전장애 이성질체 1(S) 및 1(R)의 혈장중 농도가 도시되어 있다.
도 7에는 라세미 화합물 1을 경구 투약한 후 개에서의 회전장애 이성질체 1(S) 및 1(R)의 혈장중 농도가 도시되어 있다.
도 8에는 라세미 화합물 1을 경구 투약한 후 인간 대상체에서의 회전장애 이성질체 1(S) 및 1(R)의 혈장중 농도가 도시되어 있다.
도 9에는 화합물 1(S) 또는 1(R)을 정맥내 투약 (도 9A) 또는 경구 투약 (도 9B)한 후 래트 대상체에서의 회전장애 이성질체 1(S) 및 1(R)의 혈장중 농도를 비교한 것이 도시되어 있다.
도 10에는 100 mg (도 10A, 도 10B) 또는 10 mg (도 10C, 도 10D)의 1(S) 또는 1(R)을 단회 경구 용량 후 인간 대상체에서의 회전장애 이성질체 1(S) 및 1(R)의 혈장중 농도를 비교한 것이 도시되어 있다.
도 11에는 25 mg의 라세미 화합물 1의 매일 투여 동안 120시간에 걸친 인간 대상체에서의 방사성 동위원소 표지된 14C 회전장애 이성질체 1(S) 및 1(R)의 혈장중 농도를 비교한 것이 도시되어 있다.
도 12에는 회전장애 이성질체 1(S) (도 12A) 또는 회전장애 이성질체 1(R) (도 12B)의 투여 후 래트 소변에서의 대사 산물의 LC-MS 분석 추적이 도시되어 있다.
도 13에는 경구 투여한지 1시간 후 (도 13A, 도 13B) 또는 72시간 후 (도 13C, 도 13D)에 시험한 회전장애 이성질체 1(S) 또는 회전장애 이성질체 1(R)의 투여 후의 인간 혈장에서의 대사 산물의 분석 추적이 도시되어 있다.
도 14에는 콜라겐 유도성 관절염 래트 모델에서 화합물 1(S)에 있어서 화합물 투약 후 일수에 대하여 도시한 관절염 스코어의 그래프가 도시되어 있다.
도 15에는 래트에서의 항-콜라겐 항체 수준의 그래프로서 비히클, 화합물 1(S) 또는 메토트렉세이트를 대상체에 투약한 후의 것이 도시되어 있다.
도 16에는 비히클, 화합물 1(S) 또는 메토트렉세이트 중 어느 하나로 처리된 래트의 방사선 사진 평가로부터의 X선 스코어의 그래프가 도시되어 있다.
도 17A 내지 도 17D에는 비히클, 화합물 1(S) 또는 메토트렉세이트로 처리된 대상체로부터의 조직병리학적 데이터로부터의 이미지가 예시되어 있다.
다수의 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하며, 즉, 이들은 평면 편광을 회전시키는 능력을 갖는다. 접두어 d 및 1 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전의 표시를 나타내기 위하여 이용되며, 이때 (-) 또는 1은 화합물이 좌회전성임을 의미한다. (+) 또는 d가 접두어로 붙여진 화합물은 우회전성이다. 주어진 화학 구조에 있어서, 입체 이성질체로 불리우는 이들 화합물은 이들이 서로의 거울상이라는 것을 제외하고는 동일하다. 서로의 거울상인 입체 이성질체는 거울상 이성질체로도 지칭될 수 있으며, 그러한 이성질체들의 혼합물은 흔히 거울상 이성질체 혼합물로 칭해진다. 거울상 이성질체들의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭된다. "라세미 혼합물" 및 "라세미체"라는 용어는 광학 활성이 없는 2가지 거울상 이성질체 화학종들의 등몰 혼합물을 지칭한다.
"키랄'이라는 용어는 거울상 파트너의 겹쳐질 수 없는 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, "비키랄"이라는 용어는 그의 거울상 파트너에 겹쳐질 수 있는 분자를 지칭한다.
"입체 이성질체"라는 용어는 동일한 화학 구성을 갖지만 공간에서의 원자 또는 기의 배열과 관련해서는 상이한 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "거울상 이성질체"라는 용어는 화합물의 2가지 입체 이성질체를 지칭한다.
"회전장애 이성질체"라는 용어는 당해 분자의 다른 부분들과의 입체적 상호작용의 결과로서 당해 분자 내의 단일 결합 주위에서의 회전이 방지되거나 크게 느려지고 단일 결합의 두 말단에서의 치환체가 비대칭일 때, 즉, 치환체가 입체중심을 필요로 하지 않을 때 일어나는 배열 입체 이성질체(conformational stereoisomer)를 지칭한다. 단일 결합 주위의 회전 장벽이 고도로 충분하고 배열들 사이의 상호전환이 충분히 느릴 경우, 이성질체 화학종들의 분리 및 단리가 허용될 수 있다. 회전장애 이성질체는 단일 비대칭 원자를 포함하지 않는 거울상 이성질체이다.
회전장애 이성질체의 열적 라세미화에 대한 에너지 장벽은 키랄 축을 형성하는 하나 이상의 결합의 자유 회전에 대한 입체 장애에 의해 결정될 수 있다. 특정 비아릴 (biaryl) 화합물은 C2 대칭이 결여된 고리간 결합 주위의 회전이 제한될 경우 회전장애 이성질 현상을 나타낸다. 이성질체화 (거울상 이성질체화)에 있어서의 자유 에너지 장벽은 회전과 관련한 고리간 결합의 안정성의 척도이다. 광학적인 그리고 열적인 여기는 전자적 요인 및 입체적 요인에 따라 그러한 이성질체들의 라세미화를 촉진할 수 있다.
오르토-치환된 비페닐 (biphenyl) 화합물은 이러한 유형의 형태적, 회전적 이성질 현상을 나타낼 수 있다. 그러한 비페닐은 페닐 고리들 사이의 sp2-sp2 탄소-탄소, 고리간 결합이 자유 회전을 방지하기에 충분히 높은 에너지의 장벽을 가질 경우, 그리고 치환체 X≠Y 및 U≠V는 분자가 비대칭되게 할 경우 거울상 이성질체, 키랄 회전장애 이성질체이다.
Figure pct00011
X:U, X:V 및/또는 Y:V, Y:U 사이의 입체장애적 상호작용은 평면 형태가 에너지 최대가 되게 하기에 충분히 크다. 그러면 2가지의 비평면적, 축 키랄 거울상 이성질체들은 이들의 상호전환이, 이들이 서로가 없는 상태로 단리될 수 있기에 충분히 느려질 때 회전장애 이성질체로서 존재한다. 하나의 정의에 의하면, 회전장애 이성질 현상은 이성질체들들의 반감기, t1 /2이 1,000초 이상일 경우 존재하는 것으로 정의되며, 이는 300 K에서 22.3 kcal mol-1 (93.3 kJ mol-1)의 자유 에너지 장벽이다 (문헌[Oki, M. "Recent Advances in Atropisomerism", Topics in Stereochemistry (1983) 14:1]). 상기에 도시된 도면에서 굵은 선 및 파선은 회전 에너지 장벽으로 인하여 입체적으로 제한된, 분자의 모이어티 (moiety) 또는 부분을 나타낸다. 굵은 선의 모이어티는 당해 면의 평면 위로 직각으로 존재하며, 파선의 모이어티는 당해 면의 평면 아래로 직각으로 존재한다. 분자의 '평평한' 부분 (2개의 나타낸 비페닐 각각에서 좌측 고리)은 당해 면의 평면 내에 있다.
축 키랄성을 갖는 화합물, 예컨대 키랄 비페닐 고리는 배위적 명명법을 이용하여 기술될 수 있다. 예를 들어, 2,2';6,6'-4치환 비페닐은 다른 축 키랄 분자로서 할당된 배위적 설명자이다. 분자를 키랄 축의 어느 한 말단으로부터 볼 수 있으며, 이는 동일한 배열적 설명자 (R 또는 S)에 이르게 된다. 예를 들어, 분자 2를 1-1' 결합을 따라 좌측에서 볼 때, 돌출부 2.1에 도달하게 되는 반면, 돌출부 2.2는 동일 분자를 1'-1 결합을 따라 이제 우측에서 볼때 도달된다. 이들 돌출부는 (S) 배열에 부합된다.
Figure pct00012
S라는 표기는 축 키랄성을 갖는 화합물을 명명하기 위하여 순위결정 규칙을 적용함으로써 할당된다. 이들 규칙은 주로 비페닐 고리의 오르토 치환체에 적용된다. 2개의 연결된 고리는 수평선 및 수직선에 의해 표시될 수 있다. 상기 선들은 2개의 직교하는 고리를 나타내며, 선들의 말단은 2개의 연결된 고리의 4개의 오르토 위치의 치환체를 나타낸다. 따라서 이들 선은 오르토 치환체들의 각각의 쌍을 연결한다. 가장 가까운 고리 상의 2개의 기 ('전면' 선')는 2개의 먼 기에 우선한다. 상기 쌍 내에서, 치환체는 키랄 중심의 R 및 S 거울상 이성질체를 기술하는 것을 이용하여 할당된 우선적인 것이다. 예를 들어, 상기 화학식 2.1의 화합물의 돌출부에서, 관점은 1로부터 1'로 축을 내려다보면서 좌측으로부터 분자를 보고 있는 것이다. 가까운 고리는 각각 1 및 2로 넘버링된 -OCH3과 H를 연결하는 수직의 굵은 선으로 표시되며, 그 이유는 -OCH3이 H보다 더욱 고도한 우선권을 갖기 때문이다. 수평 선은 각각 3 및 4로 넘버링되는 NO2 및 CO2H를 포함하는 고리를 나타내며, 이는 이들의 우선권을 기반으로 한다. 따라서, 순서 1 -> 2 -> 3은 이 예에서 S인 배열 설명자를 나타내며, 그 이유는 수치적 순서를 순서대로 따르는 것이 다이어그램의 중심 주변으로 시계 반대 방향으로 가는 것을 필요로 하기 때문이다. 거울상 이성질체에 대하여 행해진 바와 같이, 넘버링된 치환체는 그 후 두 선이 교차되는 지점 주변에서 시계 방향 또는 시계 반대 방향 중 어느 하나로 이동함으로써 순서대로 취해진다. 중심점 주변의 경로가 시계 방향일 경우, 회전장애 이성질체는 이것이 입체중심의 거울상 이성질체에 대한 것과 같이 R로 표시된다.
동일한 S 배열은 도 3.2에 도시된 바와 같이 1-1' 축의 반대쪽 말단으로부터 분자를 보는 것으로부터 추론된다. 이 관점으로부터, 오르토 NO2 및 오르토 CO2H를 포함하는 고리는 보는 사람에게 더욱 가까워지며, 굵은 수평 선으로 표시된다. 오르토 OCH3 및 오르토 H를 포함하는 고리는 보는 사람으로부터 더 멀게 있으며 수직 선으로 표시된다.
이러한 비페닐 예에서, 단지 4개의 오르토 치환체가 명명 목적으로 선택된다. 고리 중의 2개의 오르토 치환체가 동일한 경우, 동일 고리 내의 메타 치환체를 고려하는 것을 우선으로 한다.
이러한 유형의 명명 할당이 본원에 기술된 회전장애 이성질체에 적용된다. 예를 들어, 화합물 1(S)와 같은 본원의 화합물들 중 몇몇의 일부분을 대표하는 화합물 3은 하기에 예시된 바와 같이 절대적 S 배열이 할당된다.
Figure pct00013
본 발명의 목적상, 회전장애 이성질체는 바람직하게는 상당한 열적 상호전환 없이 사용되고 보관되기에 충분히 안정하다. 전형적으로, 회전장애 이성질체는 실온에서 고형으로 존재할 경우 반감기가 1주 초과이다.
일 실시양태에서, 화학식 1의 화합물, 2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)- 5-메틸-3-o-톨릴퀴나졸린-4(3H)-온은 화학식 1(S) 및 1(R)로 표시되는 2가지의 회전장애 이성질체를 갖는다. 화학식 1의 화합물은 동일한 양의 2가지의 회전장애 이성질체 1(S) 및 1(R)의 혼합물을 나타낸다. 화학식 1(R)의 화합물은 화학식 1(S)의 상응하는 거울상 이성질체이며, 반대의 경우도 마찬가지이다.
Figure pct00014
본원에 사용되는 바와 같이, 회전장애 이성질체에 그의 상응하는 거울상 이성질체가 "실질적으로 없는"이라는 것은 조성물이 하나의 회전장애 이성질체 90 중량% 이상 및 그의 입체 이성질체성 회전장애 이성질체 10 중량% 이하를 함유함을 의미한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 하나의 회전장애 이성질체 95 중량% 이상 및 그의 입체 이성질체 5 중량% 이하를 함유한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 하나의 회전장애 이성질체 98 중량% 이상 및 그의 입체 이성질체 2 중량% 이하를 함유한다. 대안적으로, 우세한 이성질체와, 임의의 적은 쪽의 거울상 이성질체의 상대적인 양은 적어도 9:1, 또는 적어도 19:1, 또는 적어도 98:2이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 하나의 회전장애 이성질체 99 중량% 이상 및 그의 입체 이성질체 1 중량% 이하를 함유한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 하나의 회전장애 이성질체 99.5 중량% 이상 및 그의 입체 이성질체 0.5 중량% 이하를 함유한다.
본 발명의 회전장애 이성질체 화합물은 전형적으로 고형 물질이며, 임의로, 심지어 이것이 회전장애 이성질체들의 혼합물로 존재하는 경우에도 약 90% 초과의 순도로 정제된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 회전장애 이성질체 화합물에는 실질적으로 단백질성 물질, 또는 분자량이 약 1000 amu 초과인 임의의 물질이 없다. 전형적으로, 이것은 적어도 90% 순수하며 (광학 순도에 관계 없이 화학적으로 순수함), 바람직하게는 적어도 95% 화학적으로 순수하다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 기술된 화합물의 광학 활성 형태를 이용하며, 이는, 각각의 경우에 화합물이 광학 활성을 가지며, 소량 성분으로서 1(R)과 같은 R-입체 이성질체를 이것이 포함할 수 있기는 하지만 1(S)와 같은 S-입체 이성질체를 주로 포함함을 의미한다. 다른 실시양태에서, 화합물은 광학 활성을 가지며, 소량 성분으로서 1(S)와 같은 S-입체 이성질체를 이것이 포함할 수 있기는 하지만 1(R)과 같은 R-입체 이성질체를 주로 포함한다. 명료함을 위하여, 화합물의 투여량이 본원에 기술될 경우, 투여량은 존재하는 각각의 입체 이성질체를 포함하는 화합물의 중량을 지칭한다. 따라서, 예를 들어 본원에서 사용되는 화합물 1(S)의 100 mg의 투여량은 구체적으로 S-입체 이성질체의 중량이라기보다는 오히려 입체 이성질체들의 혼합물의 중량을 지칭한다. 예를 들어 이것은 약 90 mg의 S 입체 이성질체를 포함하는, S 입체 이성질체와 R 입체 이성질체의 9:1 혼합물 100 mg을 지칭하거나, 약 95 mg의 S 입체 이성질체를 포함하는, S 입체 이성질체와 R 입체 이성질체의 19:1 혼합물 100 mg을 지칭할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 화합물은 바람직하게는 S 이성질체가 주요 성분인 비-라세미 혼합물이다. 전형적으로 그러한 혼합물은 S 이성질체 대 R 이성질체의 비가 적어도 약 9:1임을 의미하는 약 10% 이하의 R 이성질체, 바람직하게는 S 이성질체 대 R 이성질체의 비가 적어도 약 19:1임을 의미하는 5% 미만의 R 이성질체를 함유한다. 일부 실시양태에서, 본 화합물은 2% 미만의 R 거울상 이성질체를 가지며, 이는 이것이 약 96% 이상의 거울상 이성질체 과잉율을 가짐을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본 화합물은 거울상 이성질체 과잉율이 98% 이상이다. 일부 실시양태에서, 본 화합물은 거울상 이성질체 과잉율이 99% 이상이다.
특정 실시양태에서, 본 화합물은 바람직하게는 R 이성질체가 비-라세미 혼합물의 주요 성분인 비-라세미 혼합물이다. 전형적으로 그러한 혼합물은 R 이성질체 대 S 이성질체의 비가 적어도 약 9:1임을 의미하는 약 10% 이하의 S 이성질체, 바람직하게는 R 이성질체 대 S 이성질체의 비가 적어도 약 19:1임을 의미하는 5% 미만의 S 이성질체를 함유한다. 일부 실시양태에서, 본 화합물은 2% 미만의 S 거울상 이성질체를 가지며, 이는 이것이 약 96% 이상의 거울상 이성질체 과잉율을 가짐을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본 화합물은 거울상 이성질체 과잉율이 98% 이상이다. 일부 실시양태에서, 본 화합물은 거울상 이성질체 과잉율이 99% 이상이다.
상응하는 거울상 이성질체보다 "과량으로" 존재하는 또는 "거울상체 풍부 혼합물"인 회전장애 이성질체는 회전장애 이성질체가 그의 거울상 이성질체보다 많은 양으로 존재하여 회전장애 이성질체 혼합물이 광학적으로 활성을 갖게 함을 의미한다. 전형적으로 이것은 "과량으로" 존재하는 화합물이 그의 거울상 이성질체보다 적어도 60/40의 비만큼 능가함을 의미한다.
본 발명은 선택적 PI3Kδ 저해제인 화합물을 이용하여 염증 상태 및/또는 종양 장애를 치료하기 위한 선택적 PI3Kδ 저해제 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 화합물은 분리가능한 회전장애 이성질체로서 존재하며, 본 발명은 염증의 치료에서 사용하기 위한 회전장애 이성질체 혼합물에 비하여 예기치 못한 이점을 갖는 분리된 회전장애 이성질체를 제공한다. 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 염증 상태의 치료에 치료적으로 유익하다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1(S)의 회전장애 이성질체를 포함하는 광학 활성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 여기서, 화학식 1(S)의 회전장애 이성질체는 하기 화학식 1(R)의 그의 상응하는 거울상 이성질체를 초과하여 존재한다:
<화학식 1(S)>
Figure pct00015
<화학식 1(R)>
Figure pct00016
일 실시양태에서, 화학식 1(S)의 회전장애 이성질체에는 화학식 1(R)의 그의 상응하는 회전장애 이성질체가 실질적으로 없다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1(R)의 회전장애 이성질체를 포함하는 광학 활성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 여기서, 화학식 1(R)의 회전장애 이성질체는 하기 화학식 1(S)의 그의 상응하는 거울상 이성질체를 초과하여 존재한다:
<화학식 1(R)>
Figure pct00017
<화학식 1(S)>
Figure pct00018
특정 실시양태에서, 화학식 1(R)의 회전장애 이성질체에는 화학식 1(S)의 그의 상응하는 회전장애 이성질체가 실질적으로 없다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 광학 활성 화합물들 중 임의의 것과, 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 광학 활성 화합물은 화합물 1(S) 또는 1(R)이다. 다른 실시양태에서, 광학 활성 화합물은 1(S)이다. 또 다른 실시양태에서, 광학 활성 화합물은 1(R)이다.
일 실시양태에서, 본 조성물은 염증을 특징으로 하는 상태의 치료를 위한 치료 유효량의 광학 활성 회전장애 이성질체를 함유한다. 일부 실시양태에서, 상기 상태는 만성 염증성 질환, 조직 또는 기관 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환 (GVHD), 다발성 기관 손상 증후군, 급성 사구체 신염, 반응성 관절염, 유전성 기종, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 낭포성 섬유증, 성인성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 허혈-재관류 손상, 뇌졸중, 류마티스 관절염 (RA), 골관절염 (OA), 천식, 알러지성 비염, 당뇨병, 루푸스 신염, 크론병, 궤양성 대장염, 괴사성 소장결장염, 췌장염, 뉴모시스티스 카리니이 폐렴 (PCP), 염증성 장질환 (IBD), 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS), 패혈증, 지역사회 획득성 폐렴 (CAP), 다발성 경화증 (MS), 심근 경색, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 감염, 피부염, 급성 화농성 수막염, 열손상, 과립구 수혈 관련 증후군, 사이토카인 유발성 독성 및 척수 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 광학 활성 화합물은 화학식 1(S)로 표시된다. 다른 실시양태에서, 광학 활성 화합물은 화학식 l(R)로 표시된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 염증을 특징으로 하는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 상태는 만성 염증성 질환, 조직 또는 기관 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환 (GVHD), 다발성 기관 손상 증후군, 급성 사구체 신염, 반응성 관절염, 유전성 기종, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 낭포성 섬유증, 성인성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 허혈-재관류 손상, 뇌졸중, 류마티스 관절염 (RA), 골관절염 (OA), 천식, 알러지성 비염, 당뇨병, 루푸스 신염, 크론병, 궤양성 대장염, 괴사성 소장결장염, 췌장염, 뉴모시스티스 카리니이 폐렴 (PCP), 염증성 장질환 (IBD), 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS), 패혈증, 지역사회 획득성 폐렴 (CAP), 다발성 경화증 (MS), 심근 경색, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 감염, 피부염, 급성 화농성 수막염, 열손상, 과립구 수혈 관련 증후군, 사이토카인 유발성 독성 및 척수 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이는 상기 포유동물에게 본원에 기술된 광학 활성 회전장애 이성질체의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 광학 활성 화합물은 화학식 1(S)로 표시된다. 다른 실시양태에서, 광학 활성 화합물은 화학식 l(R)로 표시된다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 당해 장애의 치료를 필요로 하는 것으로 확인된 것이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 당해 상태의 위험성이 있는 것이며, 본 화합물 또는 조성물은 염증의 발생을 감소시키거나 예방하기 위하여 투여된다. 본 발명의 방법을 이용하여 염증 상태를 갖거나 염증 상태에 걸리기 쉬울 수 있는 대상체를 치료적으로 또는 예방적으로 치료할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에서 알러지성 비염, 천식, 아토피성 피부염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 다발성 경화증 (MS), 류마티스 관절염 (RA) 및 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 그를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 회전장애 이성질체 1(S) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에서 알러지성 비염, 천식, 아토피성 피부염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 다발성 경화증 (MS), 류마티스 관절염 (RA) 및 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 그를 필요로 하는 포유동물에게 회전장애 이성질체 1(S) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 회전장애 이성질체에는 그의 상응하는 거울상 이성질체가 실질적으로 없다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에서 알러지성 비염, 천식, 아토피성 피부염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 다발성 경화증 (MS), 류마티스 관절염 (RA) 및 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 그를 필요로 하는 포유동물에게 회전장애 이성질체 1(S) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 회전장애 이성질체에는 그의 상응하는 거울상 이성질체가 실질적으로 없으며 회전장애 이성질체는 거울상 이성질체 과잉율이 90% 이상이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에서 알러지성 비염, 천식, 아토피성 피부염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 다발성 경화증 (MS), 류마티스 관절염 (RA) 및 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 그를 필요로 하는 포유동물에게 회전장애 이성질체 1(S) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 회전장애 이성질체에는 그의 상응하는 거울상 이성질체가 실질적으로 없으며 회전장애 이성질체는 거울상 이성질체 과잉율이 98% 이상이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에서 알러지성 비염, 천식, 아토피성 피부염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 다발성 경화증 (MS), 류마티스 관절염 (RA) 및 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 그를 필요로 하는 포유동물에게 회전장애 이성질체 1(S) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 회전장애 이성질체에는 그의 상응하는 거울상 이성질체가 실질적으로 없으며 회전장애 이성질체는 거울상 이성질체 과잉율이 99% 이상이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 인간에 있어서 알러지성 비염을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 그를 필요로 하는 인간에게 광학 활성 회전장애 이성질체 1(S) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 회전장애 이성질체에는 그의 상응하는 거울상 이성질체가 실질적으로 없다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 인간에 있어서 천식을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 그를 필요로 하는 인간에게 광학 활성 회전장애 이성질체 1(S) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 회전장애 이성질체에는 그의 상응하는 거울상 이성질체가 실질적으로 없다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 인간에 있어서 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 그를 필요로 하는 인간에게 광학 활성 회전장애 이성질체 1(S) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 회전장애 이성질체에는 그의 상응하는 거울상 이성질체가 실질적으로 없다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 인간에 있어서 다발성 경화증을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 그를 필요로 하는 인간에게 광학 활성 회전장애 이성질체 1(S) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 회전장애 이성질체에는 그의 상응하는 거울상 이성질체가 실질적으로 없다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 인간에 있어서 류마티스 관절염을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 그를 필요로 하는 인간에게 광학 활성 회전장애 이성질체 1(S) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 회전장애 이성질체에는 그의 상응하는 거울상 이성질체가 실질적으로 없다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 인간에 있어서 당뇨병을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 그를 필요로 하는 인간에게 광학 활성 회전장애 이성질체 1(S) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 회전장애 이성질체에는 그의 상응하는 거울상 이성질체가 실질적으로 없다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 인간에 있어서 알러지성 비염, 천식, 아토피성 피부염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 다발성 경화증 (MS), 류마티스 관절염 (RA) 및 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 그를 필요로 하는 인간에게 하기 화학식 1(S)를 갖는 광학 활성 회전장애 이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다:
<화학식 1(S)>
Figure pct00019
염증 상태의 예는 관절염 질환, 예컨대 류마티스 관절염 (RA), 골관절염 (OA), 통풍성 관절염, 척추염 및 반응성 관절염; 베체트 증후군; 패혈증; 패혈성 쇼크; 내독소성 쇼크; 그람 음성 (Gram negative) 패혈증; 그람 양성 패혈증; 독성 쇼크 증후군; 패혈증, 외상 또는 출혈에 대하여 이차적인 다발성 기관 손상 증후군; 알러지성 결막염, 춘계 결막염, 포도막염 및 갑상선 안구병증 (thyroid-associated ophthalmopathy)을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 안과 질환; 호산구성 육아종; 천식, 만성 기관지염, 알러지성 비염, 성인성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS), 만성 염증성 폐질환 (예를 들어, 만성 폐쇄성 폐질환), 규폐증, 폐 사르코이드증, 늑막염, 폐포염, 혈관염, 폐렴, 기관지 확장증, 유전성 기종 및 폐 산소 독성을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 폐 또는 호흡기 상태; 예를 들어 심근, 뇌 또는 사지의 허혈-재관류 손상; 낭포성 섬유증을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 섬유증; 켈로이드 형성 또는 반흔 조직 형성; 아테롬성 동맥경화증; 전신성 홍반성 루푸스 (systemic lupus erythematosus, SLE), 루푸스 신염, 자가면역성 갑상선염, 다발성 경화증, 몇몇 형태의 당뇨병 및 레이노드 증후군 (Reynaud's syndrome)을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 자가면역 질환; 이식편 대 숙주 질환 (GVHD) 및 동종이식 거부를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 조직 또는 기관 이식 거부 장애; 만성 또는 급성 사구체 신염; 크론병, 궤양성 대장염 및 괴사성 소장결장염을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 염증성 장질환; 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 건선 및 두드러기를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 염증성 피부염; 감염으로 인한 열 및 근육통; 수막염 (예를 들어, 급성 화농성 수막염), 뇌염, 및 경도의 외상으로 인한 뇌 또는 척수 손상을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 중추 또는 말초 신경계의 염증 상태; 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome); 백혈구 누출을 포함하는 질환; 알콜성 간염; 세균성 폐렴; 지역사회 획득성 폐렴 (CAP); 뉴모시스티스 카리니이 폐렴 (PCP); 항원-항체 복합체 매개 질환; 저혈량성 쇼크; 제1형 진성 당뇨병; 급성 및 지연성 과민증; 백혈구 이혼화증 및 전이로 인한 질환 상태; 열손상; 과립구 수혈 관련 증후군; 사이토카인 유발성 독성; 뇌졸중; 췌장염; 심근 경색, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 감염; 및 척수 손상을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
일부 실시양태에서, 상태는 알러지성 비염, 천식, 아토피성 피부염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 다발성 경화증 (MS), 류마티스 관절염 (RA) 및 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 당뇨병은 제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 암인 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 그를 필요로 하는 포유동물에게 본원에 기술된 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 악성 혈액 종양이다. 특정 실시양태에서, 악성 혈액 종양은 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종이다. 다른 실시양태에서, 암은 고형 종양이다.
일부 실시양태에서, 림프종은 성숙 (말초) B-세포 신생물이다. 구체적 실시양태에서, 성숙 B-세포 신생물은 B-세포 만성 림프구성 백혈병 / 소림프구성 림프종; B-세포 전림프구성 백혈병; 림프형질세포성 림프종; 변연부 림프종, 예컨대 비장 변연부 B-세포 림프종 (+/- 융모성 림프구), 림프절 (Nodal) 변연부 림프종 (+/- 단구양 B-세포), 및 점막-관련 림프양 조직 (mucosa-associated lymphoid tissue, MALT) 유형의 림프절외 변연부 B-세포 림프종; 모발상 세포 백혈병; 형질 세포 골수종/형질세포종; 여포성 림프종 - 여포 중심 - ; 맨틀 (Mantle) 세포 림프종; 확산성 거대 세포형 B-세포 림프종 (종격동 거대 B-세포 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종 및 원발성 삼출성 림프종); 및 버킷 림프종 (Burkitt's lymphoma)/버킷 세포 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 림프종은 다발성 골수종 (MM) 및 비호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma, NHL), 맨틀 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (Waldenstrom's macroglobulinemia, WM) 또는 B-세포 림프종 및 확산성 거대 B-세포 림프종 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 특정 실시양태에서, 백혈병은 급성 림프구성 백혈병 (acute lymphocytic leukemia, ALL), 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia, AML), 만성 림프구성 백혈병 (chronic lymphocytic leukemia, CLL) 및 소림프구성 림프종 (small lymphocytic lymphoma, SLL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 급성 림프구성 백혈병은 또한 급성 림프모구성 백혈병으로 공지되어 있으며, 본원에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 상기 둘 모두의 용어는 골수에서 백혈구 세포, 림프구로부터 시작되는 유형의 암을 기술한다.
구체적 실시양태에서, 악성 혈액 종양은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 다발성 골수종 (MM) 및 비호지킨 림프종 (NHL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 비호지킨 림프종은 확산성 거대 B-세포 림프종 (LDBCL), 맨틀 세포 림프종 (MCL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM) 및 림프형질세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에서 악성 혈액 종양을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 그를 필요로 하는 포유동물에게 광학 활성 회전장애 이성질체 1(S) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에서 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 다발성 골수종 (MM) 및 비호지킨 림프종 (NHL)으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 그를 필요로 하는 포유동물에게 광학 활성 회전장애 이성질체 1(S) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 인간에 있어서 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종인 암을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 그를 필요로 하는 인간에게 하기 화학식 1(S)의 광학 활성 회전장애 이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다:
<화학식 1(S)>
Figure pct00020
일부 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에서 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서, 암은 고형 종양이고, 상기 방법은 그를 필요로 하는 포유동물에게 광학 활성 회전장애 이성질체 1(S) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
구체적 실시양태에서, 암은 유방암, 폐암, 결장암 또는 전립선암이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 PI3Kβ에 의해 매개되는 비정상적인 또는 바람직하지 못한 세포 시그날링 활성과 관련된 고형 종양의 치료 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 고형 종양은 췌장암; 방광암; 결장직장암; 전이성 유방암을 포함하는 유방암; 안드로겐-의존성 및 안드로겐-비의존성 전립선암을 포함하는 전립선암; 전이성 신장 세포 암종을 포함하는 신장암; 간세포암; 예를 들어 폐의 선암종, 세기관지 폐포 암종 (bronchioloalveolar carcinoma, BAC), 및 비소세포 폐암 (non-small cell lung cancer, NSCLC)을 포함하는 폐암; 예를 들어 진행성 상피암 또는 원발성 복막암을 포함하는 난소암; 자궁 경부암; 위암; 식도암; 예를 들어 두경부의 편평 세포 암종을 포함하는 두경부암; 흑색종; 전이성 신경내분비 종양을 포함하는 신경내분비암; 예를 들어 신경교종, 미분화성 올리고덴드로글리오마 (anaplastic oligodendroglioma), 성인형 다형성 교모세포종 및 성인형 미분화성 성상세포종을 포함하는 뇌종양; 골암; 및 연조직 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체적 실시양태에서, 암은 유방암, 난소암, 폐암, 결장암 또는 전립선암이다.
바람직한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 라세미 혼합물의 키랄 크로마토그래피 분리에 의해 수득되는 광학 활성 회전장애 이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 여기서 화학식 1의 라세미 혼합물은 정상 키랄 컬럼을 이용하여 분리되고, 2개의 피크, A 및 B가 분할되며, 피크 A 및 피크 B는 각각 하기 화학식 1(S) 및 1(R)의 회전장애 이성질체를 나타내고, 수득된 광학 활성 회전장애 이성질체 중 우세한 이성질체는 컬럼으로부터 용출되는 첫 번째 이성질체이다:
<화학식 1>
Figure pct00021
<화학식 1(S)>
Figure pct00022
<화학식 1(R)>
Figure pct00023
특정 실시양태에서, 수득된 광학 활성 회전장애 이성질체는 실질적으로 화학식 1(R)의 화합물이 없는 화학식 1(S)의 화합물로 주로 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 수득된 광학 활성 회전장애 이성질체는 실질적으로 화학식 1(S)의 화합물이 없는 화학식 1(R)의 화합물로 주로 이루어진다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 라세미 혼합물의 키랄 크로마토그래피 분리에 의해 수득되는 광학 활성 회전장애 이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 여기서 화학식 1의 라세미 혼합물은 정상 키랄 컬럼을 이용하여 분리되고, 2개의 피크, A 및 B가 분할되며, 피크 A 및 피크 B는 각각 하기 화학식 1(S) 및 1(R)의 회전장애 이성질체를 나타내고, 수득된 광학 활성 회전장애 이성질체는 컬럼으로부터 용출되는 두 번째 이성질체로 주로 이루어진다:
<화학식 1>
Figure pct00024
<화학식 1(S)>
Figure pct00025
<화학식 1(R)>
Figure pct00026
구체적 실시양태에서, 수득된 광학 활성 회전장애 이성질체는 실질적으로 화학식 1(R)의 화합물이 없는 화학식 1(S)의 화합물로 주로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 수득된 우세한 광학 활성 회전장애 이성질체는 실질적으로 화학식 1(S)의 화합물이 없는 화학식 1(R)의 화합물로 주로 이루어진다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 라세미 혼합물의 분리에 의해 수득된 광학 활성 회전장애 이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 여기서, 광학 활성 회전장애 이성질체는 그의 거울상 이성질체와 비교하여 정상 키랄 컬럼 상에서의 체류 시간이 더 짧은 것을 특징으로 한다:
<화학식 1>
Figure pct00027
일부 실시양태에서, 수득된 광학 활성 회전장애 이성질체는 실질적으로 화학식 1(R)의 화합물이 없는 화학식 1(S)의 화합물로 주로 이루어진다. 다른 실시양태에서, 수득된 광학 활성 회전장애 이성질체는 보다 느리게 용출되는 이성질체 (보다 긴 체류 시간)이며, 대부분 실질적으로 화학식 1(S)의 화합물이 없는 화학식 1(R)의 화합물로 이루어진다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 라세미 혼합물의 분리에 의해 수득된 광학 활성 회전장애 이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 여기서, 광학 활성 회전장애 이성질체는 그의 거울상 이성질체와 비교하여 정상 키랄 컬럼 상에서의 체류 시간이 더 짧은 것을 특징으로 한다:
<화학식 1>
Figure pct00028
일부 실시양태에서, 수득된 우세한 광학 활성 회전장애 이성질체는 실질적으로 화학식 1(R)의 화합물이 없는 화학식 1(S)의 화합물이다. 다른 실시양태에서, 수득된 광학 활성 회전장애 이성질체는 보다 빠르게 용출되는 이성질체 (보다 짧은 체류 시간)이며, 대부분 실질적으로 화학식 1(S)의 화합물이 없는 화학식 1(R)의 화합물로 이루어진다.
일 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 키랄 크로마토그래피 컬럼을 이용하여 분리된다. 특정 실시양태에서, 키랄 컬럼은 정상을 갖는다. 대안적인 실시양태에서, 키랄 컬럼은 역상을 갖는다.
화학식 1의 회전장애 이성질체는 정상 HPLC법에 의해 분리되며, 이는 2개의 분할된 피크를 생성한다. 컬럼 및 용매의 조건에 대해서는 실시예 2 및 도 2A를 참조한다. 7.4분에 처음에 용출되는 피크는 1(S)로 표지되었으며, 12.3분에 용출되는 두 번째 피크는 1(R)로 표지되었다. 각각의 단리된 화합물의 절대 배열이 x선 크리스탈로그래프 데이터로부터 해명되었다. 첫 번째 용출 피크는 화합물 1(S)로 예시되는 S 배열이 할당되었고, 두 번째 용출 피크는 화합물 1(R)로 예시되는 R 배열이 할당되었다. 피크들의 용출 순서는 역상 컬럼이 사용될 경우 반대로 되며, 이는 실시예 2에 기술된 바와 같다.
화합물 1과, 회전장애 이성질체 1(S) 및 1(R)의 시험관내 활성은 도 5A 및 도 5B에 예시된 바와 같이 다양한 이소형의 p110의 저해에서 유사한 프로필을 갖는다. 모든 3가지 화합물은 생화학적 분석 (도 5A) 또는 세포-기반 분석 (도 5B)에서 선택적 p110δ 저해를 나타낸다. 화합물 1(S) 및 1(R)의 시험관내 유효성은 유사한 것으로 보이지만, 약동학적 연구에서 발견된 바와 같이 화합물 1(S)와 화합물 1(R) 사이에는 놀라운 생체내 차이가 관찰되며, 이는 대상체에 있어서 1(S)의 증가된 노출 및 1(R)의 감소된 노출에 주로 관련된다.
약동학적 연구의 수행을 위하여, 화합물 1을 퀴나졸리논 고리의 위치 3의 페닐의 오르토-메틸기에서의 14C를 이용하여 방사성 동위원소로 표지하였다.
방사성 동위원소로 표지된 화합물 1:
Figure pct00029
태그된 라세미 혼합물 또는 분리된 회전장애 이성질체는 경구 경로 및 정맥내 (i.v.) 경로를 통하여 래트, 개 및 인간 대상체에게 투여되었다. 화합물들은 임의의 용해 속도 차이가 화합물의 약동학적 프로필에서 그 역할을 하지 못하도록 PEG 100에 용해시켰다. 화합물 1(S)와 화합물 1(R) 사이의 적당한 용해도 차이가 도 4에 요약된 바와 같이 다양한 수성 용액에서 관찰되었다. 화합물의 투여 후, 대상체의 혈장을 시간이 지남에 따라 샘플링하고, 샘플에 존재하는 화합물 1(S) 또는 1(R)의 농도를 확인 및 측정하도록 개발된 분석용 HPLC법에 의해 평가하였다. 혈장에서 측정된 가장 풍부한 이성질체는 화합물 1(S)이며, 이는 대상체에의 노출의 70-80%를 차지함이 관찰되었다.
도 6에는 라세미체 1의 50 mg/kg의 단회 용량을 암컷 래트에 경구 투여한 후 24시간에 걸친 화합물 1(S) 및 화합물 1(R)의 혈장중 농도가 도시되어 있다. 투약한지 4시간 후, 화합물 1(S)의 농도는 혈액에서 꾸준히 증가하며, 투약한지 8시간 후 화합물 1(R)의 평균 농도는 화합물 1(R)의 농도의 대략 1/4이다. 이는 래트에 경구 투여될 경우 화합물 1(S)와 화합물 1(R) 사이의 생체내 노출 차이를 입증하며, 여기서, 상기 대상체는 화합물 1(R)에의 노출보다 화합물 1(S)에의 노출이 증가되었다.
도 7에는 라세미체 1의 50 mg/kg의 단회 용량을 암컷 개에 경구 투여한 후 24시간에 걸친 화합물 1(S) 및 화합물 1(R)의 혈장중 농도가 도시되어 있다. 투약한 후 대략 1시간 내에, 화합물 1(S) 및 화합물 1(R)의 최대 농도가 도달된다. 이 시점에서, 화합물 1(R)의 농도는 화합물 1(S)의 농도의 절반 미만이다. 이는 개에 경구 투여될 경우 화합물 1(S)와 화합물 1(R) 사이의 생체내 노출 차이를 입증하며, 여기서, 상기 대상체는 화합물 1(R)에의 노출보다 화합물 1(S)에의 노출이 증가되었다. 약동학적 거동에서의 이러한 큰 차이들은 예측할 수 있는 것이 아니었다.
도 8에는 라세미체 1의 100 mg의 단회 용량을 인간 대상체에 경구 투여한 후 72시간에 걸친 화합물 1(S) 및 화합물 1(R)의 혈장중 농도가 도시되어 있다. 2시간 이내에 화합물 1(S) 및 화합물 1(R)의 최대 농도가 도달된다. 최대 농도의 시점에서, 화합물 1(R)의 농도는 화합물 1(S)의 농도의 절반 미만인데, 화합물 1(S)는 당해 동물에 있어서 노출의 대략 70%를 차지한다. 둘 모두의 화합물의 농도가 그 후 꾸준히 감소하지만, 투약한지 72시간 후 화합물 1(S)의 농도는 화합물 1(R)의 농도의 10배를 충분히 초과한다. 이는 인간에게 경구 투여될 경우 화합물 1(S)와 화합물 1(R) 사이의 놀라운 생체내 노출 차이를 입증하며, 여기서, 상기 대상체는 화합물 1(R)에 비하여 화합물 1(S)에의 노출이 증가되었다. 더욱이, 화합물 1(S)의 반감기는 72시간의 시점을 지나는 것으로 보인다. 인간에 있어서 화합물 1(S)의 수일의 반감기는 개에 있어서의 반감기보다 더 길다. 인간에 있어서 화합물 1(S)의 긴 반감기는 보다 낮은 투여량의 투여를 허용한다. 감소된 투여 용량은 대상체에 있어서 화합물의 원하지 않는 부작용 - 만약에 있다면 - 을 또한 감소시킬 수 있으며, 라세미 혼합물의 투여에 비하여 또는 화합물 1(R)에 비하여 이점을 제공한다.
도 9에는 암컷 래트 대상체에게 단회 볼루스 정맥내 용량 (도 9A) 또는 경구 용량 (도 9B)을 통하여 단회 용량의 화합물 1(S) 또는 화합물 1(R) (1.5 mg/kg)을 투여한 후 24시간의 기간에 걸친 화합물 1(S) 및 화합물 1(R)의 혈장중 농도가 도시되어 있다. 정맥내 투여 연구에서 4시간의 시점에서 화합물 1(R)의 노출 수준은 화합물 1(S)의 농도의 대략 1/5이다. 24시간에서는 둘 모두의 화합물의 농도는 매우 낮으며, 실험 오차 이내이다. 화합물을 경구 투여한 래트의 혈장중 화합물 1(S)의 농도는 12시간의 시점에서의 화합물 1(R)의 농도를 크게 초과하는 것으로 밝혀졌다. 이는 래트에 정맥내 또는 경구 투여될 때 화합물 1(S)와 화합물 1(R) 사이의 생체내 노출 차이를 입증하며, 여기서, 상기 대상체는 화합물 1(R)에 비하여 화합물 1(S)에의 노출이 증가되었다.
표 1에는 암컷 스프라그 돌리 (Sprague Dawley, SD) 래트에서 단회 볼루스 정맥내 용량 이후 화합물 1(S) 및 화합물 1(R)의 주요 약동학적 파라미터가 요약되어 있다. 가장 주목할 만한 것은 화합물 1(R)의 반감기이며, 이는 회전장애 이성질체 1(S) 또는 라세미 혼합물 1의 반감기보다 약 2.8배 더 크다. 화합물 1(R)은 말단 상의 부피 (Vz)의 값이 14,833 mL/kg이며, 이는 화합물 1(S) 또는 라세미 혼합물의 Vz보다 약 2.6배 더 크다.
Figure pct00030
화합물 1(S)와 화합물 1(R) 사이의 생체내에서의 차이를 인간 대상체에서 조사한다. 도 10A 및 도 10B에는 100 mg의 회전장애 이성질체의 단회 경구 용량의 투여 후 72시간의 기간에 대하여 도시한 화합물 1(S) 및 화합물 1(R)의 혈장중 농도의 그래프가 도시되어 있다. 화합물 1(S)의 최대 농도는 화합물 1(R)의 최대 농도의 2배 초과만큼 크다. 혈장중 화합물의 농도가 72시간의 기간에 걸쳐 감소하지만, 두 화합물의 농도 차이는 추가로 넓혀지지 않으면 유지된다. 혈중 화합물 농도의 이러한 차이는 화합물 1(S)가 시간이 지남에 따라 더욱 점진적으로 감소하기 때문에 넓어지는 것으로 보이며, 반면 화합물 1(R)은 비교적 더욱 빠르게 혈액으로부터 제거되는 것으로 보인다. 10 mg의 용량에서, 화합물 1(S)의 최대 혈장중 농도는 여전히 화합물 1(R)의 최대 농도의 약 2배이며, 도 10C 및 도 10D를 참조한다.
도 11에는 전혈장 중 14C 방사성 동위원소 표지 화합물 1(S) 및 1(R)의 농도가 도시되어 있다. 대상체에게 화합물 1(S) 및 화합물 1(R)의 라세미 혼합물 25 mg을 7일 동안 매일 투약하였다. 4일에, 상기 용량을 40 nCi의 표지된 화합물 1(S) 또는 표지된 화합물 1(R)로 '스파이크'하였다. (총 투여량은 여전히 25 mg의 라세미 혼합물이었으며, 그 이유는 표지된 물질의 양이 0.1 mg 미만이어서 이것이 투여량에 현저하게 영향을 미치지 못하기 때문이었다.) 도 11에는 스파이크된 물질을 4일에 투여할 때 출발하고 그 후 수일 동안 계속되는 전체 방사성 동위원소 표지 물질의 약동학적 프로필이 도시되어 있다.
이 시험에서 둘 모두의 화합물은 그의 최대 농도 값에 빠르게 도달하였으며, 혈류 중 농도의 꾸준한 감소를 시작하였다. 1일 이후, 화합물 1(R)의 양, 약 500 neq/mL는 약 2,000 neq/mL인 화합물 1(S)의 농도의 약 1/4이다. 화합물 1(S)와 비교하여 혈중에서의 화합물 1(R)의 더욱 빠른 감소는 투약한지 50시간에서 더욱 명백해지며, 여기서, 화합물 1(S)의 혈장중 농도는 약 10-50 neq/mL인 화합물 1(R)의 농도와 비교하여 500 내지 1,000 neq/mL이다. 화합물 1(R)의 농도는 도 11에서 화합물 1(S)의 보다 점진적이고 온화한 기울기와 비교하여 화합물 1(R)의 곡선의 더욱 첨예한 기울기에 의해 예시되는 바와 같이 화합물 1(S)의 농도보다 더 빠르게 감소한다.
표 2에는 도 11에서의 데이터를 기반으로 하여 화합물 1(S) 및 1(R)의 인간 대상체에서의 반감기, Cmax 및 AUC 값이 요약되어 있다. 거의 64시간에, 화합물 1(S)는 반감기가 11시간 미만인 화합물 1(R)의 반감기의 6배만큼 긴 반감기를 갖는다. 화합물 1(S)의 Cmax 값은 화합물 1(R)의 것의 2배만큼 길며, 화합물 1(S)의 AUC 값은 화합물 1(R)의 것의 4배 초과이다. 이들 결과는 화합물 1(S)가 경구 투약 후 인간 대상체에서 화합물 1(R)과 비교하여 예기치 않은 그리고 매우 상이한 약동학적 프로필을 가짐을 입증한다. 화합물 1(S)는 증가된 Cmax 및 AUC 값뿐만 아니라 유의하게 더 긴 반감기를 가지며, 따라서 화합물 1(S)는 화합물 1(R)과 비교하여 인간에 있어서 보다 큰 노출을 생성한다.
따라서 화합물 1(S)는 화합물 1(S) 또는 라세미 혼합물에 비하여 예기치 못한 이점을 제공하며, 화합물 1(S)를 이용한 인간의 치료는 화합물 1(R) 또는 라세미체를 이용한 치료보다 활성 약물의 더욱 고도한, 더욱 안정한 혈장중 수준을 제공할 수 있으며, 그와 동시에 다른 물질 또는 화합물 1(R)의 대사산물에의 대상체의 노출을 감소시킨다.
Figure pct00031
이론에 구애됨이 없이, 화합물 1(S)와 비교하여 화합물 1(R)의 낮아진 노출은 두 화합물들 사이의 흡수 및 제거의 차이를 시사한다. LC-MS (액체 크로마토그래피-질량 분광법)를 이용한 측정에 따르면 화합물 1(R)은 소변에서 우선적으로 제거된다. 또한, 화합물 1(R)은 보다 큰 분포 부피, Vz를 갖는 것으로 밝혀졌으며, 화합물 1(S)보다 더 큰 배설 속도 및 더 낮은 흡수 속도를 갖는다. 화합물 1(R)은 또한 화합물 1(S)보다 더 빠르게 대사될 수 있다. 이유에 관계없이, 화합물 1(R)은 경구 투여될 경우 화합물 1(S)보다 혈장에서 훨씬 덜 이용가능하며 (순환), 화합물 1(S)는 약물에 대한 훨씬 더 안정한 노출 및 대사산물에 대한 훨씬 더 낮은 노출을 제공한다.
노출의 차이에 대한 또 다른 가능한 설명은 화합물 1(R)이 시간이 지남에 따라 화합물 1(S)로 상호전환된다는 것이다. 화합물 1(R)의 투여 이후, 대략 14%의 화합물 1(R)이 4시간 이내에 혈장에서 화합물 1(S)로 전환되는 것으로 나타난 반면, 화합물 1(S)의 투여에 의해서는 4시간에 걸쳐 1% 미만의 화합물 1(S)가 화합물 1(R)로 전환되었다. 그러나, 이러한 소량의 전환은 단지 생체내에서의 조금의 노출율 차이를 차지하여야 하며, 다른 요인, 예컨대 화합물 1(R)의 선택적 제거가 화합물 1(R)의 낮아진 노출율에서 중요한 역할을 할 가능성이 있다.
화합물 1(S)와 화합물 1(R) 사이의 생체내에서의 차이는 대사 산물의 생성까지 연장된다. 예를 들어, 회전장애 이성질체 1(S) 또는 1(R)의 50 mg/kg의 단회 경구 용량 후, 래트 소변을 샘플링하고 대사산물에 대하여 분석하였다. 도 12A 및 도 12B에는 소변에서 발견된 대사산물의 LC-MS 분석 결과가 도시되어 있다. 화합물 1(S)에 노출시킨 래트는 13.4분에서의 피크로 표시되는 하나의 화합물 및 14.5분에서의 훨씬 더 작은 피크로 표시되는 제2 화합물을 주로 생성하였다. 반면에, 화합물 1(R)을 투여한 래트로부터의 소변의 분석적 추적은 13.5, 14.4, 및 15.6분에서의 3개의 주 피크 및 12.1분에서의 작은 피크를 특징으로 한다. 이는 화합물 1(R)이 생체내에서 대사되어 화합물 1(S)와 비교하여 더 많은 대사 산물을 생성함을 입증하며, 2가지 회전장애 이성질체가 신체에 의해 정확하게 동일한 방식으로 대사되는 것은 아님을 시사한다.
도 13A 내지 도 13D는 생체내에서 화합물 1(R)에 비하여 화합물 1(S)의 예기치 못한 안정성을 추가로 예시한다. 이들 시험에 있어서, 방사성 동위원소 표지된 화합물 1(S) 또는 방사성 동위원소 표지된 화합물 1(R)을 인간 대상체에 경구 투여하였다. 대상체 유래의 혈장의 샘플을 투여한지 1시간 후 및 72시간 후에 시험하였다. 이 분석은 화합물 1(S) (약 21-22분에 용출)를 화합물 1(R)로부터 분리하는 것으로 공지된 HPLC 조건을 이용하여서, 이들 화학종 사이의 임의의 상호전환을 관찰할 수 있었다. 이것은 또한 생체내에서 이들로부터 형성된 주 대사산물로부터 이들 두 물질을 분할한다.
도 13A 내지 도 13D에 도시된 바와 같이 어느 하나의 방사성 동위원소 표지된 화합물을 투여한지 1시간 후 및 72시간 후 방사성 동위원소 표지된 화합물을 인간 혈장으로부터 분리하고 HPLC로 분석하였다. 각각의 스펙트럼에서의 UV 추적을 피크의 아이덴티티 (identity)의 확인을 위하여 체류 시간 표준으로서 제공하지만, 관찰할 중요한 데이터는 C-14 방사성 표지체 시그날이며, 이는 화합물 1(S), 1(R) 및 이들 화합물의 공지된 대사산물에 있어서의 체류 시간에서의 작은 정사각형으로 표시된다. 도 13A에서, 화합물 1(S) (약 22분에서의 큰 피크) 및 대사산물 (약 14분에서의 작은 피크)의 2가지의 방사성 동위원소 표지된 피크가 관찰된다. 도 13B에서, 2개의 지배적인 C-14 데이터점, 22분에서의 화합물 1(R) 및 14분에서의 대사산물이 존재한다. 이 경우, 대사산물의 수준은 심지어 화합물 1(R)을 투여한지 단지 1시간 후에도 거의 화합물 1(R)의 수준만큼 크다. 따라서 화합물 1(S)는 인간 혈장에서 화합물 1(R)보다 대사산물 형성이 덜하며, 1시간 후에 크게 변경되지 않은 채 남아있다. 72시간에, 화합물 1(S)로부터 형성된 대사산물의 양은 모 화합물 1(S)의 양보다 훨씬 더 적다 - 도 13C - . 적시에 이 시점에서 소량의 화합물 1(R)이 존재하는 것으로 보이며, 이는 화합물 1(S)의 화합물 1(R)로의 약간의 상호전환이 생체내에서 일어날 수 있음을 시사한다. 72시간에서 화합물 1(R)에 있어서, 주로 대사산물이 검출되며 매우 적은 화합물 1(R)이 관찰되고, 실제로, 화합물 1(R)보다 더 많은 화합물 1(S)가 존재할 수 있는 것으로 보이며, 이는 소량의 상호전환이 일어날 수 있음을 또한 시사하는데, 도 13D를 참조한다.
따라서, 방사성 동위원소 표지된 화합물 1(R)을 투약한 후 풍부한 대사산물은 인체에 의해 비교적 빠르게 대사된다. 화합물 1(S)를 포함하는 혈장 샘플 중 대사산물의 훨씬 더 낮은 수준은 대사작용의 보다 낮은 수준을 시사하며, 투여한지 72시간 후의 화합물 1(S)의 보다 높은 농도는 이 이성질체가 단회 용량으로부터의 보다 긴 노출을 제공함을 보여준다.
화합물 1(S)는 더욱 긴 생체내 반감기, 감소된 투약량 및 증가된 생체내에서의 노출의 이점을 제공한다. 그러나 화합물 1(R)의 약동학적 특성은 일부 상황 및 대상체에서의 그의 사용에 있어서 특정한 이점을 또한 제공한다. 화합물 1(R)의 상이한 약동학적 프로필은 반감기가 보다 긴 화합물 1(S)의 보다 느린 전달을 제공한다. 예를 들어, 이전에 논의된 바와 같이 화합물 1(R)의 화합물 1(S)로의 상호전환은 화합물 1(S)에의 지연된 노출의 전달을 위한 방법을 제공할 수 있으며, 이때 화합물 1(R)의 짧은 반감기로 인하여 높은 혈장중 농도의 활성 약물에의 노출이 단축된다. 따라서, 화합물 1(R)의 보다 느린 개시 프로필은 Cmax 값이 큰 약물이라기보다는 오히려 곡선하 면적 (area under the curve, AUC) 프로필이 보다 큰 약물이 요망될 경우, 또는 비교적 신속한 제거 (짧은 반감기)가 요망될 경우 유리할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 화합물 1(R)을 포함한다. 특히 염증 상태 또는 혈액암의 치료에 바람직한 실시양태, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 화합물 1(S)를 포함한다.
거울상 이성질체들의 키랄 분할은 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)법, 결정화법 또는 효소의 이용에 의해 실시될 수 있다. 본원에 기술된 것은 본 발명의 화합물을 제공하기 위하여 HPLC를 이용하는 키랄 분할법이다. 예를 들어, 화학식 1의 회전장애 이성질체들의 혼합물은 화학식 1(S) 또는 1(R)의 화합물로 분리될 수 있다. 토론 목적을 위해서는, 실시예 3에 기술된 바와 같이 정상 크로마토그래피 분리에 의해 단리되고 8.7 min 및 13.0 min에 용출된 화합물 1의 분할된 회전장애 이성질체가 각각 회전장애 이성질체 1(S) 및 1(R)로 지칭된다.
당업계의 숙련자라면 다수의 유형의 기기, 컬럼 및 용출제가 개개의 회전장애 이성질체의 분리에 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 적합한 HPLC 기기는 당업계의 숙련자에게 잘 알려진 방법에 따라 구성된다. 그러한 구성은 펌프, 주입구 및 검출기를 변함없이 포함한다.
크로마토그래피 컬럼은 '정상' 또는 '역상'으로 특성화될 수 있다. 일반적으로, 정상 컬럼은 극성 정상 상을 가지며, 역상 컬럼은 비극성 정상 상을 갖는다. 적합한 키랄 컬럼은 사전 패키징된 것으로 구매될 수 있거나 당업계의 숙련자에 의해 패킹될 수 있다. 적합한 키랄 컬럼은 미국 19341 펜실베니아주 엑스톤 피오 박스 564 스프링데일 드라이브 730 소재의 키랄 테크놀로지즈 인크. (Chiral Technologies Inc.)로부터 구매될 수 있는 키랄셀 (CHIRALCEL)®OD-H, OB-H, OF, OG, OJ-RH 및 OJ뿐만 아니라 키랄 키랄팩(CHIRALPAK)®IA, IB, AD-H, AS, AD-RH, AS-RH 및 IC 컬럼도 포함한다. 키랄팩® IA 컬럼용 패킹 조성물은 5 μM 실리카겔 상에 고정된 아밀로스 트리스 (3,5-디메틸페닐카르바메이트)이다. 당업계의 숙련자라면 다른 판매자로부터 구매된 다수의 다른 키랄 컬럼이 본 발명의 이성질체들의 분리에 적당함을 인식한다. 패킹 물질은 상이한 비드 크기의 것으로도 구매될 수 있다. 예비 분리에 적합한 비드 크기는 직경이 약 20 마이크로미터 이하이다. 분석적 분리에 적합한 비드 크기는 직경이 약 10 마이크로미터 이하이다.
당업계의 숙련자라면 HPLC법에 사용되는 적절한 이동상이 다양한 조합 및 비의 용매로부터 선택될 수 있음을 이해할 것이다. 적합한 이동상은 당업계의 숙련자에게 잘 알려진 방법에 따라 결정된다. 이동상은 유기 용매, 예컨대 알칸, 알콜, 에테르, 물과 같은 염소화 용매, 및 완충된 물을 포함할 수 있다. 유기 용매의 비제한적 예는 헥산, n-헥산, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소부탄올, 프로판올, 이소프로판올 (IPA), 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 테트라히드로푸란 (THF), 메틸-t-부틸 에테르, 트리클로로메탄, 디클로르메탄, 클로로포름, 1,4-디옥산, 톨루엔, 아세톤, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트를 포함한다. 염기성 또는 산성 샘플에 있어서, 키랄 분리의 최적화를 위하여 첨가제가 이동상 내에 혼입될 수 있다. 1차 아민, 예컨대 디에틸아민 (DEA), 디이소프로필아민, 부틸 아민 및 트리에틸아민 (TEA)이 염기로서 사용될 수 있다. 산의 비제한적 예는 황산, 트리플루오로아세트산, 염산, 아세트산 및 포름산을 포함한다. 다른 무기 이동상 첨가제, 예컨대 KPF6, NaClO4, NaBF4, NaH2PO4가 또한 사용될 수 있다. 이동상 혼합물의 비제한적 예는 50:50:0.2의 메탄올/에탄올/DEA; 70:30:0.1의 헥산/에탄올/DEA; 70:30:0.1의 헥산/이소프로판올/DEA; 40:60:0.06의 헥산/이소프로판올/DEA; 및 50:50, 60:40 또는 70:30의 물/아세토니트릴을 포함한다. 염기성 화합물의 역상 스크리닝에 사용되는 이동상의 비제한적 예는 30:70의 pH 9의 보레이트/아세토니트릴 및 30:70의 100 mM의 수성 KPF6/아세토니트릴을 포함한다.
분석적 또는 예비적 크로마토그래피법의 설명에 대해서는 각각 실시예 2 및 실시예 3을 참조한다.
효소 활성 (또는 다른 생물학적 활성)의 저해제로서의 화합물들의 상대적인 효능은 각각의 화합물이 미리 결정된 정도로 활성을 저해하는 농도를 결정하고 그 후 그 결과들을 비교함으로써 확립될 수 있다. 전형적으로, 바람직한 결정은 생화학적 분석에서 활성의 50%를 저해하는 농도, 즉, 50% 저해 농도 또는 "IC50"이다. IC50 결정은 당업계에 공지된 통상적인 기술을 이용하여 성취될 수 있다. 일반적으로, IC50은 연구 중인 저해제의 일련의 농도의 존재 하에 주어진 효소의 활성을 측정함으로써 결정될 수 있다. 그 후 실험적으로 수득된 효소 활성 값은 사용된 저해제 농도에 대하여 도시된다. (임의의 저해제의 부재 하에서의 활성과 비교할 때) 50% 효소 활성을 나타내는 저해제의 농도는 IC50 값으로 취해진다. 이와 유사하게, 다른 저해 농도가 적절한 활성 결정을 통하여 정의될 수 있다. 예를 들어, 일부 세팅에서는 90% 저해 농도, 즉, IC90을 확립하는 것이 바람직할 수 있다.
본원에서 사용되는 "치료"라는 용어는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 그 장애를 갖는 것으로 진단되지는 않은 동물에서 장애가 발생하는 것을 예방하거나; 장애를 저해하거나, 예를 들어, 그의 발병을 늦추거나 저지하거나; 장애를 경감시키거나, 예를 들어 그의 퇴보 또는 제거를 야기하거나; 장애를 개선시키거나, 즉, 장애와 관련된 증상의 중증도를 감소시킴을 지칭한다. "장애"는 한정됨이 없이 의학적 장애, 질환, 상태, 증후군 등을 포함하고자 한다.
본 발명의 방법은 동물 대상체, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 영장류, 더욱 더 바람직하게는 인간을 치료하는 다양한 양식을 포괄한다. 치료될 수 있는 포유동물 동물 중에는 예를 들어 인간, 개 및 고양이를 포함하는 반려 동물 (애완 동물); 소, 말, 양, 돼지 및 염소를 포함하는 농장 동물; 래트, 마우스, 토끼, 기니아피그 및 인간외 영장류를 포함하는 실험실용 동물; 및 동물원 표본이 있다. 포유동물외 동물은 예를 들어 조류, 어류, 파충류 및 양서류를 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물 및 조성물의 덕을 보는 임의의 대상체가 본 발명의 투여 방법에 적절하다.
제약 조성물의 제형화 및 투여 기술이 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co, Easton, PA, 1990]에서 발견될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 임의의 통상적인 방법, 예를 들어 혼합 공정, 용해 공정, 과립화 공정, 당의정 (dragee)-제조 공정, 미분화 공정, 유화 공정, 캡슐화 공정, 포획 공정, 용융-방사 공정, 분무-건조 공정 또는 동결건조 공정을 이용하여 제조될 수 있다. 최적의 제약 제형은 투여 경로 및 원하는 투여량에 따라 당업계의 숙련자에 의해 결정될 수 있다. 그러한 제형은 투여되는 에이전트의 물리적 상태, 안정성, 생체내 방출 속도 및 생체내 제거 속도에 영향을 줄 수 있다. 치료되는 상태에 따라 이들 제약 조성물은 전신용으로 또는 국소용으로 제형화되어 투여될 수 있다.
제약 조성물은 적합한 제약상 허용되는 담체를 포함하도록 제형화되며, 임의로 부형제 및 보조제 - 이는 활성 화합물을 제약상 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 함 - 를 함유할 수 있다. 투여 양식은 일반적으로 담체의 성질을 결정한다. 예를 들어, 비경구 투여용 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함할 수 있다. 비경구 투여에 적합한 담체는 염수, 완충 염수, 덱스트로스, 물 및 기타 생리학상 양립가능한 용액 중에서 선택될 수 있다. 비경구 투여에 바람직한 담체는 생리학상 양립가능한 완충액, 예컨대 행크액 (Hank's solution), 링거액 (Ringer's solution) 또는 생리학상 완충 염수이다. 조직 또는 세포 투여에 있어서, 침투되는 특정 장벽에 대하여 적절한 침투제가 제형에 사용된다. 그러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 단백질을 포함하는 제제에 있어서, 제형은 안정화 물질, 예컨대 폴리올 (예를 들어, 수크로스) 및/또는 계면활성제 (예를 들어, 비이온성 계면활성제) 등을 포함할 수 있다.
대안적으로, 비경구용의 제형은 적절한 유성 주사 현탁액으로 제조되는 활성 화합물의 분산액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참깨유, 및 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드 또는 리포좀을 포함한다. 수성의 주사용 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 임의로, 상기 현탁액은 고도로 농축된 용액이 제조되게 하기 위하여 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정제 또는 에이전트를 또한 포함할 수 있다. 활성제의 pH-민감성 용해 및/또는 지속 방출을 제공하는 수성 중합체, 예를 들어 메타크릴릭 중합체, 예컨대 룀 아메리카 인크. (Roehm America Inc.) (미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재)로부터 입수가능한 유드라기트 (EUDRAGIT)®가 코팅 또는 매트릭스 구조체로서 또한 사용될 수 있다. 에멀젼, 예를 들어 수중유 및 유중수 분산액이 또한 사용될 수 있으며, 이는 유화제 또는 분산제 (표면 활성 물질; 계면활성제)에 의해 임의로 안정화된다. 현탁액은 현탁제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 메타수산화알루미늄, 벤토나이트, 한천-한천, 트래거캔스 검 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다.
활성제를 포함하는 리포좀이 또한 비경구 투여에 이용될 수 있다. 일반적으로 리포좀은 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유도된다. 리포좀 형태의 조성물은 기타 성분, 예를 들어 안정제, 보존제, 부형제 등을 또한 포함할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴)을 포함한다. 리포좀의 형성 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어 문헌[Prescott (Ed.), Methods in Cell Biology, Vol. XIV, p. 33, Academic Press, New York (1976)]을 참조한다.
경구 투여에 적합한 투여형의, 에이전트를 함유하는 제약 조성물은 당업계에 잘 알려진 제약상 허용되는 담체를 이용하여 제형화될 수 있다. 경구 투여용으로 제형화된 제제는 정제, 알약, 캡슐, 카세제, 당의정, 로젠지제, 리퀴드, 겔, 시럽, 슬러리, 엘릭시르, 현탁액 또는 분말의 형태일 수 있다. 예시를 위해서는, 경구용의 제약 제제는 활성 화합물을 고형 부형제와 조합하고, 임의로, 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원할 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립들의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 얻어질 수 있다. 경구 제형은 비경구용에 대하여 기술한 것과 유형 면에서 유사한 액상 담체, 예를 들어, 완충 수성 용액, 현탁액 등을 이용할 수 있다.
바람직한 경구 제형은 정제, 당의정 및 젤라틴 캡슐을 포함한다. 이들 제제는 한정됨이 없이 하기를 포함하는 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다:
a) 희석제, 예컨대 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당류;
b) 결합제, 예컨대 규산마그네슘알루미늄, 옥수수, 밀, 쌀, 감자 등으로부터의 녹말;
c) 셀룰로스 물질, 예컨대 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 검, 예컨대 아라빅 검 및 트래거캔스 검과, 단백질, 예컨대 젤라틴 및 콜라겐;
d) 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 녹말, 한천, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨, 또는 발포성 조성물;
e) 윤활제, 예컨대 실리카, 활석, 스테아르산 또는 그의 마그네슘 또는 칼슘 염, 및 폴리에틸렌 글리콜;
f) 착향제 및 감미제;
g) 예를 들어 생성물을 확인하거나 활성 화합물의 양 (투여량)을 특성화하기 위한 착색제 또는 안료; 및
h) 기타 성분, 예컨대 보존제, 안정제, 팽윤제, 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염, 및 완충제.
젤라틴 캡슐은 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 코팅 및 젤라틴으로 만들어진 연질의 밀봉된 캡슐뿐만 아니라 젤라틴으로 만들어진 푸시-핏 (push-fit) 캡슐도 포함한다. 푸시-핏 캡슐은 충전제, 결합제, 윤활제 및/또는 안정제 등과 혼합된 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에 있어서 활성 화합물은 적합한 유체, 예컨대 지방 오일, 액상 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜 - 안정제를 포함하거나 포함하지 않음)에 용해 또는 현탁될 수 있다. 당의정 코어에는 적합한 코팅, 예컨대 농축 당 용액이 제공될 수 있으며, 상기 당 용액은 아라빅 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 라커액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 또한 포함할 수 있다.
제약 조성물은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염으로서 제공될 수 있다. 염은 흔히 수성 용매 또는 기타 양성자성 용매 중의 용해도가 상응하는 유리 산 또는 염기 형태보다 더 크다. 제약상 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 산성 모이어티를 포함하는 화합물은 적합한 양이온에 의해 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 양이온은 예를 들어 알칼리 금속 (예를 들어 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리 토류 (예를 들어 칼슘 또는 마그네슘) 양이온을 포함한다.
염기성 모이어티를 포함하는 본 발명의 화합물은 적합한 산에 의해 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Berge, et al., J Pharm Sci (1977) 66: 1]에는 제약상 허용되는 염이 상세하게 기술되어 있다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 원위치에서 제조되거나 유리 염기 작용체를 적합한 산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다.
대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포롤술포네이트, 신나메이트, 디글루코네이트, 포르메이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히푸레이트, 히드록시아세테이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트 (이소티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 또는 술페이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피루베이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트 또는 히드로겐 포스페이트, 글루타메이트, 비카르보네이트, 살리실레이트, p-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
무기 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
염기 부가염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 원위치에서 제조되거나 카르복실산-함유 모이어티를 적합한 염기, 예컨대 제약상 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 반응시킴으로써 또는 암모니아 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 기반으로 한 양이온, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄의 염 등과, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 에틸암모늄, 디에틸암모늄, 트리에틸암모늄 등을 포함하는 비독성 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등을 포함한다.
염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트; 장쇄 알킬 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 아릴알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드; 및 기타의 것과 같은 에이전트로 4차화될 수 있다. 용해성 또는 분산성이 변형된 생성물이 그에 의해 수득된다.
본 발명의 목적상 용매화물은 고체 상태 또는 액체 상태에서 용매 분자에 의한 배위를 통하여 복합체를 형성하는 본 발명의 화합물의 형태를 지칭한다. 용매의 비제한적 예로는 물, 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 아세트산이 있다.
본 발명의 화합물은 전구약 형태, 즉, 대상체에의 투여 후 본 발명의 화합물을 방출하는 보호된 형태로 제조될 수 있다. 전형적으로, 보호기는 체액에서, 예컨대 혈류에서 가수분해됨으로써 활성 화합물을 방출하거나, 생체내에서 산화 또는 환원되어 활성 화합물을 방출한다. 전구약에 대한 토론은 문헌[Smith and Williams Introduction to the Principles of Drug Design, Smith, HJ.; Wright, 2nd ed., London (1988)]에서 발견된다.
선택된 제형 및 투여 경로는 개별 대상체, 대상체에서 치료될 상태의 성질, 및 일반적으로, 주치의의 판단에 따라 맞추어진다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 주사에 의해, 가장 바람직하게는 정맥내 주사에 의해 투여되지만, 피하 또는 복강내 주사 등에 의해서도 투여된다. 추가의 비경구 투여 경로는 근육내 및 관절내 주사를 포함한다. 정맥내 또는 비경구 투여에 있어서, 화합물은 필요할 경우 부형제를 이용하여 적합한 액체 형태로 제형화된다. 조성물은 리포좀 또는 기타 적합한 담체를 포함할 수 있다. 정맥내 주사의 경우, 용액은 행크액과 같은 표준 제제를 이용하여 등장성으로 만들어진다.
주사 외에, 다른 투여 경로가 또한 이용될 수 있다. 화합물은 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 경구 투여에 적합한 기타 형태로 제형화될 수 있다. 적합한 부형제의 이용에 의해 이들 화합물은 좌약제 또는 비강내 스프레이를 사용하여 점막을 통하여 또한 투여될 수 있다. 경피 투여가 적합한 침투제의 사용 및 방출 속도의 제어에 의해 또한 초래될 수 있다.
본 화합물은 정맥내 투여 또는 경피 투여에서와 같이 단회 용량, 시간이 지남에 따른 용량으로서 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있다. 투여량은 화합물이 예를 들어 정맥내 투여와 비교하여 경구 투여되거나 경피 투여될 경우 더욱 높을 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 투여량 범위는 이들 고려사항에 따라 달라지지만, 일반적으로 본 화합물은 체중 1 kg당 약 0.1 ㎍-5 mg의 범위로 투여되며; 바람직하게는 상기 범위는 체중 1 kg당 약 1 ㎍-300 ㎍; 더 바람직하게는 체중 1 kg당 약 10 ㎍-100 ㎍이다. 따라서, 전형적인 70 kg 인간 대상체에 있어서, 투여량 범위는 약 0.7 ㎍-350 mg; 바람직하게는 약 700 ㎍-21 mg; 가장 바람직하게는 약 700 ㎍-10 mg이다. 특정 실시양태에서, 본 화합물은 체중 1 kg당 5-15 mg의 범위로 투여된다. 특정 실시양태에서, 본 화합물은 체중 1 kg당 11 mg 미만의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 본 화합물은 체중 1 kg당 10 mg의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 적합한 투여량은 1-500 mg의 양이다. 특정 실시양태에서, 적합한 투여량은 1-250 mg의 양이다. 특정 실시양태에서, 적합한 투여량은 1-100 mg이다. 특정 실시양태에서, 적합한 투여량은 1-50 mg의 양이다. 특정 실시양태에서, 적합한 투여량은 1-25 mg의 양이다. 특정 실시양태에서, 적합한 투여량은 10 mg, 17 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 200 mg, 250 mg 및 400 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 양이며, 이는 적은 이탈 (+/-<10%)이 일반적으로 용인됨을 인식한 것이다. 특정 실시양태에서, 적합한 투여량은 경구 투여된다.
제약상 허용되는 담체 중에 제형화된 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 제조하고, 적절한 용기 내에 두고, 지시된 상태의 치료용으로 표지할 수 있다. 따라서, 제조 물품, 예컨대 본 발명의 화합물의 투여 형태 및 화합물의 사용 설명서를 포함하는 라벨을 포함하는 용기가 또한 고려된다. 키트도 고려된다. 예를 들어, 키트는 의학적 상태의 치료에서의 조성물의 사용에 대한 설명서를 포함하는 패키지 삽입물 및 제약 조성물의 투여 형태를 포함할 수 있다. 어느 하나의 경우에, 라벨 상에 지시된 조건은 염증 상태의 치료를 포함할 수 있다.
달리 정의되지 않으면, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어, 기호 및 기타 과학 용어 또는 술어는 본 발명이 속하는 기술분야의 숙련자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는 것으로 의도된다. 일부의 경우에, 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 용어는 명료함을 위하여 및/또는 손쉬운 참조를 위하여 본원에 정의되며, 본원에서의 그러한 정의의 포함은 당업계에서 일반적으로 이해되는 것에 비하여 상당한 차이를 나타내는 것으로 반드시 파악되는 것은 아니어야 한다. 본원에 기술되거나 참조된 다수의 기술 및 절차는 당업계의 숙련자에 의해 통상적인 방법을 사용하여 일반적으로 이용되며 잘 이해된다. 적절할 경우, 구매가능한 키트 및 시약의 사용을 포함하는 절차는 달리 나타내지 않으면 제조업자가 정의한 프로토콜 및/또는 파라미터에 따라 일반적으로 실시된다.
본원에 주어진 일반적인 방법에 대한 토론은 단지 예시적인 목적을 위한 것으로 의도된다. 다른 대안적인 방법 및 실시양태가 본 개시내용의 개관시에 당업계의 숙련자에게 자명해진다.
"또는"이라는 접속사로 연결된 항목들의 군은 그 군 사이에서의 상호 배타성을 필요로 하는 것으로 해독되어서는 안되며, 오히려 명백하게 달리 진술되지 않으면 "및/또는"으로 또한 해독되어야 한다. 본 발명의 항목, 요소 또는 성분이 단수형으로 기술되거나 특허청구될 수 있지만, 단수형에 대한 제한이 명백하게 진술되지 않으면 복수형이 본 발명의 범주 이내인 것으로 고려된다.
하기 실시예는 예시를 위하여 제공되며 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-메틸-3-o-톨릴퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-메틸-3-o-톨릴퀴나졸린-4(3H)-온, 화합물 1의 합성 도식이 도 1에 도시되어 있다. 2-아미노-6-메틸벤조산, 화합물 1"를 2-클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 2-(-2-클로로아세트아미도)-6-메틸벤조산, 화합물 2"를 생성하였다. o-톨루이딘 및 포스포릴 트리클로라이드와의 반응에 의해 환화 중간체 3"를 생성하였다. 디BOC-보호 아데닌과의 추가의 반응에 의해 BOC 보호 생성물 4"를 수득하고, 이를 탈보호시켜 2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5- 메틸-3-o-톨릴퀴나졸린-4(3H)-온, 화합물 1을 생성하였다.
화합물 1의 회전장애 이성질체를 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분할할 수 있다. 중간체 화합물 3" 및 4"도 회전장애 이성질체를 포함하며, 이들 중간체 중 어느 하나를 HPLC로 분할하는 것을 각각 후속 단계 c 및 d 이전에 또한 실시할 수 있다.
실시예 2
회전장애 이성질체의 분리를 위한 분석적 HPLC법의 개발
이 실시예에는 화학식 1의 거울상 이성질체, 2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-메틸-3-o-톨릴퀴나졸린-4(3H)-온을 분리하는 HPLC 분석 방법의 개발이 기술되어 있다. 다양한 회전장애 이성질체들의 분리법을 개발하고 최적화하기 위하여, 당업게의 숙련자는 유동 속도, 이동상 및 컬럼의 선택과 같은 크로마토그래피 파라미터들을 이용하여 실험할 수 있다. 정상 및 역상 컬럼에 대한 방법이 기술되어 있다.
정상. 이 실시예에서, 화합물 1의 거울상 이성질체 혼합물을 처음에 키랄셀®OD-H 및 OJ뿐만 아니라 키랄팩®IA, IB, AD-H, AS 및 IC 컬럼을 가로질러 그리고 50:50:0.1의 메탄올/에탄올/DEA 및 99.9:0.1의 아세토니트릴/DEA를 극성 유기 이동상으로 이용하여 스크리닝하였다. 회전장애 이성질체들의 부분적인 분리가 이동상인 50:50:0.1의 메탄올/에탄올/DEA를 사용하여 키랄팩®AD-H에서 관찰되었다. 이 부분적인 분리가 개선될 수 있는지를 결정하기 위하여, 컬럼을 에탄올/DEA로 용출시켰다. 완전한 분리는 1.66의 알파 및 대략 20분의 실행 시간을 이용하여 이들 조건을 사용하여 수득하였다.
70:30:0.1의 헥산/에탄올/DEA 및 70:30:0.1의 헥산/이소프로판올/DEA 이동상을 이용하여 키랄셀®OB-H, OF 및 OG뿐만 아니라 동일 세트의 컬럼을 가로질러 스크리닝을 또한 행하였다. 70:30:0.1의 헥산/이소프로판올/DEA 이동상을 이용하면 전도유망한 분리가 IATM 컬럼에서 나타났지만, 28분의 실행 시간은 약간 길었다. 40:60:0.06의 헥산/이소프로판올/DEA의 이동상을 이용하여 실행 시간을 15분으로 감소시켰다. 이 분리는 에탄올/DEA 이동상을 이용하면 AD-H 컬럼에서 달성한 분리에 비하여 탁월하였다. IATM 컬럼에서의 화합물 1의 회전장애 이성질체의 크로마토그램이 도 2A에 예시되어 있다.
따라서, 화합물 1의 거울상 이성질체 혼합물의 분리를 위한 최종 조건은 250 mm L x 4.6 mm ID의 치수를 갖는 키랄팩®IATM 컬럼의 사용을 포함하였다. 샘플을 에탄올에 용해시키고, 40:60:0.06의 헥산/이소프로판올/디에틸아민의 이동상을 사용하였다. 유동 조건은 1.0 mL/min의 속도, 25℃였으며, 생성물의 UV 검출은 215 nm에서 모니터링하였다. 실행 시간은 약 15분이었다. 7.4 min 및 12.3 min에서의 2개의 주 피크는 각각 화합물 1, 1(S) 및 1(R)의 첫 번째 및 두 번째 회전장애 이성질체를 나타낸다.
역상. 2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-메틸-3-o-톨릴퀴나졸린-4(3H)-온, 화합물 1의 거울상 이성질체 혼합물의 샘플을 아세토니트릴에서 조합시키고, 스크리닝에 사용하였다. 샘플을 키랄팩® AD-RH®, AS-RH®, IBTM, ICTM, 및 키랄셀®OJ-RH® 컬럼으로 스크리닝하고, 30:70의 pH 9의 보레이트/아세토니트릴 및 30:70의 100 mM 수성 KPF6/아세토니트릴 이동상을 이용하여 용출시켰다. 부분적인 분리가 상기 이동상 둘 모두에서 ICTM 컬럼에서 관찰되었으며, 기저선 분리가 OJ-RH® 컬럼을 이용하면 상기 이동상 둘 모두에서 관찰되었다. OJ-RH® 컬럼에서 입증된 분리를 개선시키기 위한 노력을 하였다. 컬럼을 50:50, 60:40, 및 70:30의 물/아세토니트릴로 용출시켰다. 이들 실험에서, 완충제를 이동상에 첨가하지 않아 그러한 완충제가 실제로 필요한지를 결정하였다. 그 결과로부터, 완충제가 이 분리에 필요하지 않음이 명백해졌으며, 그 이유는 모든 3가지의 물/아세토니트릴 이동상이 OJ-RH® 컬럼에서 우수한 분리를 생성하였기 때문이다. 이들 조건 중, 용매 앞의 가까운 곳에서 간섭 피크가 용출되지 않는다면, 50:50의 물/아세토니트릴 아세토니트릴을 이용한 분리가 꽤 우수하였지만, 60:40의 물/아세토니트릴을 이용한 OJ-RH® 컬럼에서의 분리가 권고되었다. 60:40의 물/아세토니트릴을 이용한 OJ-RH® 컬럼에서의 회전장애 이성질체의 분리의 크로마토그램이 도 2B에 도시되어 있다. 4.7 min 및 7.1 min에서의 2개의 주 피크는 화합물 1의 2가지의 회전장애 이성질체를 나타냈다.
거울상 이성질체 혼합물은 정상 및 역상 방법 둘 모두에서 충분히 분할되었다 (정상: 키랄팩® IA, 250 mm L x 4.6 mm ID, 40:60:0.06의 헥산/IPA/DEA, 1.0 mL/min, 25℃, 215 nm; 역상: 키랄셀®OJ-RH, 150 mm L x 4.6 mm ID, 61:40의 물/아세토니트릴, 0.8 mL/min, 25℃; 230 nm). 정상 방법에서 분할된 2개의 피크는 역상 방법에서는 역순으로 용출됨이 관찰되었다. 이는 정상에서 7.4분에서 용출된 제1 피크로부터의 화합물을 단리하고 역상 방법으로 분석한 후 결정하였다. 이 단리된 물질은 역상 방법에서는 7.1분에서의 제2 피크에 상응하는 시점에서 용출되었다 - 도 2B - .
실시예 3
회전장애 이성질체의 예비 HPLC 분리 및 입체화학적 절대 배열
이 실시예는 HPLC를 사용하여 화합물 1의 2가지 회전장애 이성질체를 분리하는 것을 입증한다.
분석 방법을 개발하고, 거울상 이성질체 혼합물의 적은 샘플을 이소프로판올에 1.45 mg/mL의 농도로 용해시키고, 하기 조건을 이용하여 정상 컬럼 내로 5 μL를 주입하였다: 키랄팩® IA, 4.6 mm ID x 250 mm L, 40/60/0.1의 헥산/IPA/DEA, 0.8 mL/min, 30℃. 2개의 피브가 8.7 min 및 13.0 min에서 분할된다 (도 3A). 이들 분석 조건 및 HPLC 추적을 이용하여 분리된 생성물의 조성물을 확인하였다.
2.80 g의 화합물 1을 실온에서 275 nm의 검출 파장을 이용하여 40/60/0.1의 헥산/IPA/DEA 이동상을 이용하여 키랄팩® IA 예비 컬럼에서 분리하였다. 2가지의 거울상 이성질체, 화합물 1(S) 및 화합물 1(R)이 단리되었으며, 이는 각각 컬럼으로부터 첫 번째 용출되는 피크 및 두 번째 용출되는 피크에 상응하였다.
1.24 g의 첫 번째 용출된 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체 1(S)를 단리하고, 상기에 기술한 분석 방법 하에 분석하였다 (0.8 mL IPA 중 0.96 mg). 도 3B에 도시된 HPLC 추적에 의하면 8.7 min에서 주 피크가 있으며, 이는 99.0%의 e.e를 나타냈다.
1.38 g의 두 번째 용출된 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체 1(R)을 단리하고, 상기에 기술한 동일한 분석 방법 하에 분석하였다 (1 mL IPA 중 1.72 mg). 도 3C에 도시된 HPLC 추적에 의하면 13.0 min에서 주 피크가 있으며, 이는 98.8%의 e.e를 나타냈다.
토론의 목적상, 정상 크로마토그래피 분리에 의해 단리한 그리고 이 실시예에서 기술한 바와 같이 8.7 min 및 13.0 min의 시점에서 용출시킨 화합물 1의 분할된 회전장애 이성질체는 각각 회전장애 이성질체 1(S) 및 1(R)로 지칭하였다.
각각의 단리된 화합물의 절대 배열을 x선 크리스탈로그래피 데이터로부터 해명하였다. 용출되는 첫 번째 피크는 화합물 1(S)로 예시되는 S 배열을 할당하였으며, 용출되는 두 번째 피크는 화합물 1(R)로 예시되는 R 배열을 할당하였다.
실시예 4
화합물 1, 1(S) 및 1(R)의 시험관내 활성
이 실시예는 p110알파, p110베타, p110감마 및 p110델타 이소형에 대한 화합물 1, 1(S) 및 1(R)의 시험관내 활성을 입증하였다.
화합물 1과, 입체장애 이성질체 1(S) 및 1(R)의 시험관내 활성은 도 5A 및 도 5B에 예시된 바와 같이 다양한 이소형의 p110의 저해에서 유사한 프로필을 가졌다. 모든 3가지 화합물은 생화학적 분석 (도 5A) 또는 세포-기반 분석 (도 5B)에서 선택적 p110δ 저해를 나타냈다. 약동학적 연구에서 발견된 바와 같이 화합물 1(S)와 화합물 1(R) 사이에는 놀라운 생체내 차이가 관찰되며, 이는 대상체에 있어서 1(S)의 증가된 노출 및 1(R)의 감소된 노출에 주로 관련되었다.
실시예 5
래트, 개 및 인간에 있어서 화합물 1(S) 및 1(R)의 혈장중 농도
이 실시예는 시간이 지남에 따른 혈장 또는 래트, 개 및 인간 대상체에서의 화합물 1(S) 및 1(R)의 농도를 추적하였다.
약동학적 연구의 수행을 위하여, 화합물 1을 퀴나졸리논 고리의 위치 3의 페닐의 오르토-메틸기에서의 14C를 이용하여 방사성 동위원소로 표지하였다.
방사성 동위원소로 표지된 화합물 1:
Figure pct00032
태그된 라세미 혼합물 또는 분리된 회전장애 이성질체를 경구 경로 및 i.v. 경로를 통하여 래트, 개 및 인간 대상체에게 투여하였다. 화합물들은 임의의 용해 속도 차이가 화합물의 약동학적 프로필에서 그 역할을 하지 못하도록 PEG 100에 용해시켰다. 화합물 1(S)와 화합물 1(R) 사이의 적당한 용해도 차이가 도 4에 요약된 바와 같이 다양한 수성 용액에서 관찰되었다. 화합물의 투여 후, 대상체의 혈장을 시간이 지남에 따라 샘플링하고, 샘플에 존재하는 화합물 1(S) 또는 1(R)의 농도를 확인 및 측정하도록 개발된 분석용 HPLC법에 의해 평가하였다. 혈장에서 측정된 가장 풍부한 이성질체는 화합물 1(S)이며, 이는 대상체에의 노출의 70-80%를 차지함이 관찰되었다.
도 6에는 라세미 화합물 1의 50 mg/kg의 단회 용량을 암컷 래트에 경구 투여한 후 24시간에 걸친 화합물 1(S) 및 화합물 1(R)의 혈장중 농도가 도시되어 있다. 투약한지 4시간 후, 화합물 1(S)의 농도는 혈액에서 꾸준히 증가하며, 투약한지 8시간 후 화합물 1(R)의 평균 농도는 화합물 1(S)의 농도의 대략 1/4이다. 이는 래트에 경구 투여될 경우 화합물 1(S)와 화합물 1(R) 사이의 생체내 노출 차이를 입증하며, 여기서, 상기 대상체는 화합물 1(R)에의 노출보다 화합물 1(S)에의 노출이 증가되었다.
도 7에는 라세미체 1의 50 mg/kg의 단회 용량을 암컷 개에 경구 투여한 후 24시간에 걸친 화합물 1(S) 및 화합물 1(R)의 혈장중 농도가 도시되어 있다. 투약한 후 대략 1시간 내에, 화합물 1(S) 및 화합물 1(R)의 최대 농도가 도달되었다. 이 시점에서, 화합물 1(R)의 농도는 화합물 1(S)의 농도의 절반 미만이다. 이는 개에 경구 투여될 경우 화합물 1(S)와 화합물 1(R) 사이의 생체내 노출 차이를 입증하며, 여기서, 상기 대상체는 화합물 1(R)에의 노출보다 화합물 1(S)에의 노출이 증가되었다. 약동학적 거동에서의 이러한 큰 차이들은 예측할 수 있는 것이 아니었다.
도 8에는 라세미 화합물 1의 100 mg의 단회 용량을 인간 대상체에 경구 투여한 후 72시간에 걸친 화합물 1(S) 및 화합물 1(R)의 혈장중 농도가 도시되어 있다. 2시간 이내에 화합물 1(S) 및 화합물 1(R)의 최대 농도가 도달되었다. 최대 농도의 시점에서, 화합물 1(R)의 농도는 화합물 1(S)의 농도의 절반 미만인데, 화합물 1(S)는 당해 동물에 있어서 노출의 대략 70%를 차지한다. 둘 모두의 화합물의 농도가 그 후 꾸준히 감소하지만, 투약한지 72시간 후 화합물 1(S)의 농도는 화합물 1(R)의 농도의 10배를 충분히 초과한다. 이는 인간에게 경구 투여될 경우 화합물 1(S)와 화합물 1(R) 사이의 놀라운 생체내 노출 차이를 입증하며, 여기서, 상기 대상체는 화합물 1(R)에 비하여 화합물 1(S)에의 노출이 증가되었다. 더욱이, 화합물 1(S)의 반감기는 72시간의 시점을 지나는 것으로 보였다. 인간에 있어서 화합물 1(S)의 수일의 반감기는 개에 있어서의 반감기보다 더 길었다. 비교를 위하여, 화합물 1(R)의 반감기는 대략 9시간이었다. 인간에 있어서 화합물 1(S)의 긴 반감기는 보다 낮은 투여량의 투여를 허용하였다. 감소된 투여 용량은 대상체에 있어서 화합물의 원하지 않는 부작용 - 만약에 있다면 - 을 또한 감소시킬 수 있으며, 라세미 혼합물의 투여에 비하여 또는 화합물 1(R)에 비하여 이점을 제공하였다.
실시예 6
래트에서의 화합물 1(S) 및 1(R)의 경구 투여 대 i.v. 투여
이 실시예에서는 래트에서의 화합물 1(S) 및 1(R)의 경구 투여 대 정맥내 투여를 비교하였다.
암컷 래트 대상체에게 단회 볼루스 i.v. 용량 (도 9A) 또는 경구 용량 (도 9B)을 통하여 단회 용량의 화합물 1(S) 또는 화합물 1(R) (1.5 mg/kg)을 투여하였다. 투여한 후 24시간의 기간에 걸친 상이한 시점에서 화합물 1(S) 또는 화합물 1(R)의 혈장중 농도를 측정하였다.
도 9에는 암컷 래트 대상체에게 단회 볼루스 정맥내 용량 (도 9A) 또는 경구 용량 (도 9B)을 통하여 단회 용량의 화합물 1(S) 또는 화합물 1(R) (1.5 mg/kg)을 투여한 후 24시간의 기간에 걸친 화합물 1(S) 및 화합물 1(R)의 혈장중 농도가 도시되어 있다. 정맥내 투여 연구에서 4시간의 시점에서 화합물 1(R)의 노출 수준은 화합물 1(S)의 농도의 대략 1/5이었다. 24시간에서는 둘 모두의 화합물의 농도는 매우 낮으며, 실험 오차 이내였다. 화합물을 경구 투여한 래트의 혈장중 화합물 1(S)의 농도는 12시간의 시점에서의 화합물 1(R)의 농도를 크게 초과하는 것으로 밝혀졌다. 이는 래트에 정맥내 또는 경구 투여할 때 화합물 1(S)와 화합물 1(R) 사이의 생체내 노출 차이를 입증하며, 여기서, 상기 대상체는 화합물 1(R)에 비하여 화합물 1(S)에의 노출이 증가되었다.
실시예 7
단회 i.v. 용량 이후 래트에서의 화합물 1(S) 및 화합물 1(R)의 약동학적 파라미터
이 실시예에서는 단회 i.v. 용량 이후 암컷 스프라그 돌리 (SD) 래트에서의 화합물 1(S) 및 1(R)의 약동학적 파라미터들을 비교하였다. SD 래트에 단회 볼루스 정맥내 용량의 화합물 1(S) (1.5 mg/kg), 화합물 1(R) (1.5 mg/kg) 또는 화합물 1 (3 mg/kg)을 투여하고, 대상체에 존재하는 화합물을 시간이 지남에 따라 측정하였다. 이 데이터를 기반으로 하여 약동학적 파라미터들을 계산하였으며, 이는 표 3에 요약된 바와 같다.
가장 주목할 만한 것은 화합물 1(R)의 반감기이며, 이는 래트에서 회전장애 이성질체 1(S) 또는 라세미 혼합물 1의 반감기보다 약 2.8배 더 컸다. 화합물 1(R)은 말단 상의 부피 (Vz)의 값이 14,833 mL/kg이며, 이는 화합물 1(S) 또는 라세미 혼합물의 Vz보다 약 2.6배 더 컸다.
Figure pct00033
실시예 8
단회 경구 용량 이후 인간에서의 화합물 1(S) 및 화합물 1(R)의 약동학적 파라미터
이 실시예에서는 라세미 혼합물의 단회 경구 용량 이후 인간에서의 화합물 1(S) 및 1(R)의 약동학적 파라미터들을 비교하였다. 2가지 투약 연구가 수행되었다. 인간 대상체에 100 mg의 단회 경구 용량의 라세미 혼합물 1을 경구 투여하고, 각각의 회전장애 이성질체 화합물의 혈장중 농도 수준을 72시간의 기간에 걸쳐 측정하였다. 또 다른 연구에서, 인간 대상체에 10 mg의 단회 경구 용량의 라세미 혼합물 1을 경구 투여하고, 각각의 회전장애 이성질체 화합물의 혈장중 농도 수준을 120시간의 기간에 걸쳐 측정하였다.
도 10A 및 도 10B에는 100 mg의 개개의 회전장애 이성질체의 단회 경구 용량의 투여 후 72시간의 기간에 대하여 도시한 화합물 1(S) 및 화합물 1(R)의 혈장중 농도의 그래프가 도시되어 있다. 화합물 1(S)의 최대 농도는 화합물 1(R)의 최대 농도의 2배 초과만큼 크다. 혈장중 화합물의 농도가 72시간의 기간에 걸쳐 감소하지만, 두 화합물의 농도 차이는 추가로 넓혀지지 않으면 유지되었다. 혈중 화합물 농도의 이러한 차이는 화합물 1(S)가 시간이 지남에 따라 더욱 점진적으로 감소하기 때문에 넓어지는 것으로 보이며, 반면 화합물 1(R)은 비교적 더욱 빠르게 혈액으로부터 제거되는 것으로 보였다.
10 mg의 용량에서, 화합물 1(S)의 최대 혈장중 농도는 여전히 화합물 1(R)의 최대 농도의 약 2배이며, 도 10C 및 도 10D를 참조한다.
실시예 9
인간 혈장중의 방사성 동위원소 표지된 화합물 1(S) 및 1(R)
이 실시예에서는 매일의 투약 요법의 중간에 인간 혈장중의 방사성 동위원소 표지된 화합물 1(S) 및 1(R)의 농도를 비교하였다.
대상체에게 화합물 1(S) 및 화합물 1(R)의 라세미 혼합물 25 mg을 7일 동안 매일 투약하였다. 4일에, 상기 용량을 40 nCi의 표지된 화합물 1(S) 또는 표지된 화합물 1(R)로 '스파이크'하였다. (총 투여량은 여전히 25 mg의 라세미 혼합물이었으며, 그 이유는 표지된 물질의 양이 0.1 mg 미만이어서 이것이 투여량에 현저하게 영향을 미치지 못하기 때문이었다.) 이 시점으로부터 대상체의 혈장을 시간이 지남에 따라 샘플링하고, 방사성 동위원소 표지된 화합물을 검출 및 정량화하였다.
도 11에는 전혈장 중 14C 방사성 동위원소 표지 화합물 1(S) 및 1(R)의 농도가 도시되어 있다. 도 11에는 스파이크된 물질을 4일에 투여할 때 출발하고 그 후 수일 동안 계속되는 전체 방사성 동위원소 표지 물질의 약동학적 프로필이 도시되어 있다.
이 시험에서 둘 모두의 화합물은 그의 최대 농도 값에 빠르게 도달하였으며, 혈류 중 농도의 꾸준한 감소를 시작하였다. 1일 이후, 화합물 1(R)의 양, 약 500 neq/mL는 화합물 1(S)의 농도의 약 1/4로 강하된 것인데, 화합물 1(S)의 농도는 약 2000 neq/mL이었다. 화합물 1(S)와 비교하여 혈중에서의 화합물 1(R)의 더욱 빠른 감소는 투약한지 50시간에서 더욱 명백해지며, 여기서, 화합물 1(S)의 혈장중 농도는 약 10-50 neq/mL인 화합물 1(R)의 농도와 비교하여 500 내지 1,000 neq/mL이었다. 화합물 1(R)의 농도는 도 11에서 화합물 1(S)의 보다 점진적이고 온화한 기울기와 비교하여 화합물 1(R)의 곡선의 더욱 첨예한 기울기에 의해 예시되는 바와 같이 화합물 1(S)의 농도보다 더 빠르게 감소하였다.
표 4에는 도 11에서의 데이터를 기반으로 하여 화합물 1(S) 및 1(R)의 인간 대상체에서의 반감기, Cmax 및 AUC 값이 요약되어 있다. 거의 64시간에, 화합물 1(S)는 반감기가 11시간 미만인 화합물 1(R)의 반감기의 6배만큼 긴 반감기를 가졌다. 화합물 1(S)의 Cmax 값은 화합물 1(R)의 것의 2배만큼 길며, 화합물 1(S)의 AUC 값은 화합물 1(R)의 것의 4배 초과이다. 이들 결과는 화합물 1(S)가 경구 투약 후 인간 대상체에서 화합물 1(R)과 비교하여 예기치 않은 그리고 매우 상이한 약동학적 프로필을 가짐을 입증하였다. 화합물 1(S)는 증가된 Cmax 및 AUC 값뿐만 아니라 유의하게 더 긴 반감기를 가지며, 따라서 화합물 1(S)는 화합물 1(R)과 비교하여 인간에 있어서 보다 큰 노출을 생성한다. 따라서 화합물 1(S)는 화합물 1(R) 또는 라세미 혼합물에 비하여 예기치 못한 이점을 제공하며, 화합물 1(S)를 이용한 인간의 치료는 화합물 1(R) 또는 라세미체를 이용한 치료보다 활성 약물의 더욱 고도한, 더욱 안정한 혈장중 수준을 제공할 수 있으며, 그와 동시에 다른 물질 또는 화합물 1(R)의 대사산물에의 대상체의 노출을 감소시켰다.
Figure pct00034
실시예 10
래트에서 화합물 1(S) 및 화합물 1(R)로부터 형성된 대사 산물
이 실시예에서는 화합물 1(S) 및 화합물 1(R)의 투여 후 래트에서의 대사 산물의 형성을 비교하였다.
50 mg/kg의 단회 경구 용량의 회전장애 이성질체 1(S) 또는 1(R)을 래트 대상체에게 투여하였다. 후속적으로 래트 소변을 샘플링하고 LC-MS 기기를 이용하여 분석하였다.
도 12A 및 도 12B에는 소변에서 발견된 대사산물의 LC-MS 결과가 도시되어 있다. 화합물 1(S)에 노출시킨 래트는 13.4분에서의 피크로 표시되는 하나의 화합물 및 14.5분에서의 훨씬 더 작은 피크로 표시되는 제2 화합물을 주로 생성하였다 - 도 12A - . 반면에, 화합물 1(R)을 투여한 래트로부터의 소변의 분석적 추적은 13.5, 14.4, 및 15.6분에서의 3개의 주 피크 및 12.1분에서의 작은 피크를 특징으로 하였다 - 도 12B - . 이는 화합물 1(R)이 생체내에서 대사되어 화합물 1(S)와 비교하여 더 많은 대사 산물을 생성함을 입증하며, 2가지 회전장애 이성질체가 신체에 의해 정확하게 동일한 방식으로 대사되는 것은 아님을 시사한다.
실시예 11
인간 대상체에서 화합물 1(S) 및 화합물 1(R)로부터 형성된 대사 산물
이 실시예에서는 화합물 1(S) 및 화합물 1(R)의 투여 후 인간 대상체에서의 대사 산물의 형성을 비교하였다.
이들 시험에 있어서, 방사성 동위원소 표지된 화합물 1(S) 또는 1(R)을 인간 대상체에게 경구 투여하였다. 대상체 유래의 혈장의 샘플을 투여한지 1시간 후 및 72시간 후에 시험하고, 이들의 방사성 동위원소 표지된 내용물에 대하여 분석하였다. 이 분석은 화합물 1(S) (약 21-22분에 용출)를 화합물 1(R)로부터 분리하는 것으로 공지된 HPLC 조건을 이용하여서, 이들 화학종 사이의 임의의 상호전환을 관찰할 수 있었다. 이것은 또한 생체내에서 이들로부터 형성된 주 대사산물로부터 이들 두 물질을 분할한다.
도 13A 내지 도 13D는 생체내에서 화합물 1(R)에 비하여 화합물 1(S)의 예기치 못한 안정성을 추가로 예시한다. 각각의 스펙트럼에서의 UV 추적을 피크의 아이덴티티의 확인을 위하여 체류 시간 표준으로서 제공하지만, 관찰할 중요한 데이터는 C-14 방사성 표지체 시그날이며, 이는 화합물 1(S), 1(R) 및 이들 화합물의 공지된 대사산물에 있어서의 체류 시간에서의 작은 정사각형으로 표시하였다. 도 13A에서, 화합물 1(S) (약 22분에서의 큰 피크) 및 대사산물 (약 14분에서의 작은 피크)의 2가지의 방사성 동위원소 표지된 피크가 관찰되었다. 도 13B에서, 2개의 지배적인 C-14 데이터점, 22분에서의 화합물 1(R) 및 14분에서의 대사산물이 존재하였다. 이 경우, 대사산물의 수준은 심지어 화합물 1(R)을 투여한지 단지 1시간 후에도 거의 화합물 1(R)의 수준만큼 컸다. 따라서 화합물 1(S)는 인간 혈장에서 화합물 1(R)보다 대사산물 형성이 덜하며, 1시간 후에 크게 변경되지 않은 채 남아있었다. 72시간에, 화합물 1(S)로부터 형성된 대사산물의 양은 모 화합물 1(S)의 양보다 훨씬 더 적었으며 - 도 13C - , 따라서 대부분의 검출된 14C 검출 표지체는 활성 약물에 상응하였다. 적시에 이 시점에서 소량의 화합물 1(R)이 존재하는 것으로 보이며, 이는 화합물 1(S)의 화합물 1(R)로의 약간의 상호전환이 생체내에서 일어날 수 있음을 시사한다. 72시간에서 화합물 1(R)에 있어서, 주로 대사산물이 검출되며 매우 적은 화합물 1(R)이 관찰되고, 실제로, 화합물 1(R)보다 더 많은 화합물 1(S)가 존재할 수 있는 것으로 보이며, 이는 소량의 상호전환이 일어날 수 있음을 또한 시사하는데, 도 13D를 참조한다.
따라서, 방사성 동위원소 표지된 화합물 1(R)을 투약한 후 풍부한 대사산물은 화합물 1(R)이 인체에 의해 비교적 빠르게 대사되었다. 화합물 1(S)를 포함하는 혈장 샘플 중 대사산물의 낮은 수준 내지는 존재하지 않는 수준은 대사작용의 보다 낮은 수준을 시사하며, 투여한지 72시간 후의 화합물 1(S)의 보다 높은 농도는 이 이성질체가 단회 용량으로부터의 보다 긴 노출을 제공함을 보여주었다.
실시예 12
라세미 혼합물에 비하여 단일한 회전장애 이성질체가 탁월함에 대한 증거
이 실시예에서는 라세미 혼합물에 비하여 단일한 화합물 1(S) 회전장애 이성질체의 대사적 차이를 비교하였다. 회전장애 이성질체 1(S)는 인간에 있어서 라세미 혼합물 1보다 더 큰 노출성을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 이는 회전장애 이성질체 1(R)의 더욱 큰 대사 및 회전장애 이성질체 1(S)의 더욱 큰 대사적 안정성 덕분일 수 있다.
인간의 약동학적 특성은 라세미 혼합물 및 화합물 1(S) 둘 모두를 매일 1회 10 mg 투여한 후 수득하였다. 화합물 1(S)의 Cmax 값은 라세미 혼합물의 것보다 30% 더 큰 반면, AUC0 -24 값은 1일에 2.4배, 그리고 7일에 40% 증가하였다. 100% 생체이용률의 결정에 의해 입증되는 바와 같이 용량이 낮고 잘 흡수되기 때문에 화합물 1(R)의 대사는 보다 클 가능성이 있다. 더욱 큰 정도 및 복잡성의 화합물 1(R) 대사는 인간 및 래트 생체내 대사에 대한 연구뿐만 아니라 인간 간 마이크로좀 및 단백질 결합의 시험관내 연구에 의해서도 지지되었다.
라세미 혼합물을 투약한 인간으로부터 소변을 수집하고, LC/MS/MS 를이용하여 가능한 대사산물에 대하여 평가하였다. 비키랄 방법에서 진정한 라세미 표준물을 이용하는 것을 5가지의 대사산물로 확인하였다. 5가지의 확인된 대사산물 중에서, 4가지는 회전장애 이성질체들의 라세미 혼합물로 구성되었다. 따라서, 총 9가지의 대사산물이 인간 소변에서 관찰되었다. 하기 도면은 화살표의 두께를 이용하여 대략적인 상대적 풍부성을 나타내었다.
Figure pct00035
게다가, 라세미 혼합물을 투약한 인간 대상체 유래의 혈장은 2가지의 대사산물 및 2가지의 회전장애 이성질체를 포함하는 것으로 확인되었다. 대사산물들 중 하나 (M1b)는 활성 시험 품목의 모 수준을 10% 초과하였다. 하기 도면은 화살표의 두께를 이용하여 대략적인 상대적 풍부성을 나타내었다.
Figure pct00036
이와는 대조적으로, 화합물 1(S)는 대사에 대하여 더욱 안정하며 이것은 단일 엔티티 (entity)이기 때문에, 혈장중 프로파일을 단순화하였다. 대사산물에 대하여 분석한 인간 혈장 샘플에서, 단지 하나의 대사산물, M1a가 관찰되었으며, 이는 모 수준의 10% 미만이었고, 이는 더욱 낮은 위험성 및 단순화된 약물 개발 경로를 제시하였다.
Figure pct00037
이성질체들의 전환이 키랄 중심을 이성질화하는 것은 아님이 밝혀졌다는 사실을 기반으로 하면, 화합물 1(S)를 투약한 인간 대상체의 예기된 배출 대사산물은 덜 복잡할 가능성이 있다. 라세미 혼합물에서 관찰되는 9가지와는 대조적으로 이것은 5가지의 총 대사산물을 포함하는 것으로 예상되었다. 하기 도면은 화살표의 두께를 이용하여 대략적인 상대적 풍부성을 나타내었다.
Figure pct00038
실시예 13
콜라겐 유도성 관절염 래트에서 이성질체 1(S)의 항-관절염 활성에 대한 증거
콜라겐 유도성 관절염 (CIA) 래트에서의 화합물 1(S)의 영향을 측정하고, 비히클 또는 메토트렉세이트에 노출시킨 대상체와 비교하였다. 도 14에는 생체내에서 CIA의 중증도에 대한 비히클, 화합물 1(S) 또는 MTX의 영향을 비교하는 그래프가 도시되어 있다. 그래프는 화합물을 투약한 후의 일수의 함수로서 관절염 스코어를 도시하고 있으며, 이는 화합물 1(S)가 래트 모델에서 관절염의 중증도의 감소에 활성을 가짐을 보여주었다. 도 14에서는 CIA 래트 모델에서 항-콜라겐 항체 수준에 대한 비히클, 화합물 1(S) 및 다양한 수준의 메토트렉세이트의 영향을 비교하였다. 도 15에서는 생체내에서의 항-관절염 활성의 추가의 증거가 관찰되었으며, 여기서, 화합물 1(S)를 투여한 래트는 비히클만을 투여한 래트와 비교하여 콜라겐 항체 수준 감소의 징후를 보였다. 다양한 화합물로 처리한 CIA 래트 대상체에서의 방사선 사진 평가에 의하면 비히클만으로 처리한 대상체와 비교하여 화합물 1(S)로 처리한 대상체의 X선 스코어가 감소됨이 밝혀졌다 - 도 16 - . 도 17A 내지 도 17D에는 비히클, 화합물 1(S) 또는 MTX (0.5 mg/kg 및 2.5 mg/kg)로 처리한 CIA 래트로부터 촬영한 조직 샘플의 이미지가 예시되어 있다. 이미지의 짙은 영역은 비히클과 비교하여 화합물 1(S)로 처리한 대상체로부터의 샘플에서 감소하였으며, 이는 MTX로 처리한 대상체로부터 촬영한 이미지와 유사하였다. 관절염의 CIA 래트 모델에서의 이들 연구는 화합물 1(S)가 생체내에서 항-염증 활성을 가지며, 이는 관절염과 같은 염증 상태의 치료에 사용될 수 있음을 보여주었다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1(R)의 상응하는 거울상 이성질체를 초과하여 존재하는 하기 화학식 1(S)의 회전장애 이성질체를 포함하는 광학 활성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 1(S)>
    Figure pct00039

    <화학식 1(R)>
    Figure pct00040
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1(R)의 상응하는 회전장애 이성질체가 실질적으로 없는 광학 활성 화합물.
  3. 하기 화학식 1(S)의 상응하는 거울상 이성질체를 초과하여 존재하는 하기 화학식 1(R)의 회전장애 이성질체를 포함하는 광학 활성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 1(R)>
    Figure pct00041

    <화학식 1(S)>
    Figure pct00042
  4. 제3항에 있어서, 화학식 1(S)의 상응하는 회전장애 이성질체가 실질적으로 없는 광학 활성 화합물.
  5. 제1항에 따른 광학 활성 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  6. 제3항에 따른 광학 활성 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  7. 알러지성 비염, 천식, 아토피성 피부염, 만성 폐쇄성 폐질환 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 다발성 경화증 (multiple sclerosis, MS), 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis, RA) 및 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제1항에 따른 광학 활성 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 상태를 치료하는 방법.
  8. 알러지성 비염, 천식, 아토피성 피부염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 다발성 경화증 (MS), 류마티스 관절염 (RA) 및 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 인간에게 하기 화학식 1(S)의 광학 활성 회전장애 이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 상기 상태를 치료하는 방법.
    <화학식 1(S)>
    Figure pct00043
  9. 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종인 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제1항에 따른 광학 활성 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간에 있어서 상기 암을 치료하는 방법.
  10. 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종인 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 하기 화학식 1(S)의 광학 활성 회전장애 이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간에 있어서 상기 암을 치료하는 방법.
    <화학식 1(S)>
    Figure pct00044
  11. 하기 화학식 1의 라세미 혼합물의 분리에 의해 수득되고 거울상 이성질체와 비교할 때 정상 키랄 컬럼 상에서의 체류 시간이 더 짧음을 특징으로 하는 광학 활성 회전장애 이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 1>
    Figure pct00045
  12. 제11항에 있어서, 수득된 광학 활성 회전장애 이성질체는 하기에 도시된 화학식 1(R)의 화합물이 실질적으로 없는 하기에 도시된 화학식 1(S)의 화합물로 대부분 이루어진 회전장애 이성질체.
    <화학식 1(S)>
    Figure pct00046

    <화학식 1(R)>
    Figure pct00047
  13. 제11항에 있어서, 수득된 광학 활성 회전장애 이성질체는 하기에 도시된 화학식 1(S)의 화합물이 실질적으로 없는 하기에 도시된 화학식 1(R)의 화합물로 대부분 이루어진 회전장애 이성질체.
    <화학식 1(S)>
    Figure pct00048

    <화학식 1(R)>
    Figure pct00049
  14. 하기 화학식 1의 라세미 혼합물의 분리에 의해 수득되고 거울상 이성질체와 비교할 때 정상 키랄 컬럼 상에서의 체류 시간이 더 길다는 것을 특징으로 하는 광학 활성 회전장애 이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 1>
    Figure pct00050
  15. 제14항에 있어서, 수득된 광학 활성 회전장애 이성질체는 하기에 도시된 화학식 1(R)의 화합물이 실질적으로 없는 하기에 도시된 화학식 1(S)의 화합물로 대부분 이루어진 회전장애 이성질체.
    <화학식 1(S)>
    Figure pct00051

    <화학식 1(R)>
    Figure pct00052
  16. 제14항에 있어서, 수득된 광학 활성 회전장애 이성질체는 하기에 도시된 화학식 1(S)의 화합물이 실질적으로 없는 하기에 도시된 화학식 1(R)의 화합물로 대부분 이루어진 회전장애 이성질체.
    <화학식 1(S)>
    Figure pct00053

    <화학식 1(R)>
    Figure pct00054
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