KR20120007331A

KR20120007331A - 카르바페넴계 화합물들의 개선된 제조방법

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Publication number: KR20120007331A
Application number: KR1020100068045A
Authority: KR
Inventors: 이경주; 손회주; 최두성; 임석태; 박영원; 김영욱; 조상희
Original assignee: 주식회사 경보제약; (주) 파마젠
Priority date: 2010-07-14
Filing date: 2010-07-14
Publication date: 2012-01-20

Abstract

본 발명은 2-(치환메르캅토)-1β-메틸-카르바페넴계 항생물질의 개선된 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 화학식III의 엔올포스페이트화합물과 보호된 메르캅토화합물(HR₂)을 축합반응하여 화학식II의 화합물을 물속에서 무정형으로 분리하는 단계; 및
상기 분리된 화학식 II의 화합물을 정제하지 않고 금속촉매인 팔라듐히드록시드-카르본으로 수소화 반응하여 탈보호화함으로써 2-(치환메르캅토)-1β-메틸-카르바페넴화합물 화학식I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법으로 ,최종산물의 수율과 순도가 우수하다는 장점이 있는 경제적이고 효율적인 제조방법에 관한 것이다.

Description

카르바페넴계 화합물들의 개선된 제조방법{AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF CARBAPENEM COMPOUNDS}

본 발명은 엔올포스페이트화합물인 화학식III의 C-2위치에, 보호된 메르캅토화합물을 축합 반응시킨 후 물속에서 무정형의 보호된 카르바페넴계 화합물을 제조하고, 이를 건조하지 않으며 정제도 하지 않은채, 팔라듐히드록시드-카르본 금속촉매 하에 수소화 반응을 수행하여 탈보호화 함으로써 고수율 및 고순도로 2-(치환메르캅토)-1β-메틸-카르바페넴계 화합물을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.

1976년에 티에나마이신이 발견된 이래 카르바페넴계 항생물질 연구가 활발해져서 이미페넴을 비롯하여 많은 우수한 항균활성을 갖는 카르바페넴계 화합물이 개발되었다. 그러나 이들 카르바페넴계 화합물의 상당수는 데히드로펩타아제-1(DHP-1)에 의해 용이하게 대사되는 단점을 갖고 있었다.

그 때문에 DHP-1 에 대한 안정성 향상을 목표로 한 연구가 활발히 이루어져, 1984년에 머크사에 의해 우수한 항균 활성을 유지하면서도 화학적, 물리적으로 안정적이고 DHP-1에 대해서도 우수한 저항성을 갖는 1β-메틸-카르바페넴계 화합물(이미페넴)이 개발 되었다.

그 이후 여러 회사에서 엔올포스페이트 화합물인 화학식III에, 보호된 메르캅토화합물인 HR2를 축합 반응하여, 치환된 메르캅토화합물인 화학식II를 제조한 후 탈보호하여 2-(치환메르캅토)-1β-메틸-카르바페넴계 항생물질인 화학식I의 화합물들을 개발하여 상용화하고 있다.

[화학식III]

[화학식II]

[화학식I]

PNB는 파라니트로벤질기이다.

R₂는,

(2S,4S)-4-메르캅토-2-[[[3-(2-프로페닐옥시)카르보닐]페닐]아미노]카르보닐-1-피롤리딘카르복실산 2-프로페닐에스테르, (2S,4S)-4-메르캅토-2-[[[3-(p-니트로벤질옥시)카르보닐]페닐]아미노]카르보닐-1-피롤리딘카르복실산 p-니트로벤질에스테르, 6-티오-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,2-a][1,2,4]트리아졸트리플루오로아세트산염, 2-설파모일아미노메틸-1-p-니트로벤질옥시카보닐-4-메르캅토피롤리딘, 또는 4-니트로벤질(2S,4S)-2-[(디메틸아미노)카보닐]-4-메르캅토피롤리딘-1-카르복실레이트이다.

R₃는,

(2S,4S)-4-메르캅토-2-[[(3-카르복시페닐)아미노]카르보닐]-3-피롤리딘, 6-티오-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,2-a][1,2,4]트리아졸, 4-티오-2-설파모일아미노메틸피롤리딘, 또는 4-티오-(2S),(4S)-2-[(디메틸아미노)카보닐]피롤리딘이다.

화학식I의 화합물로서, 하기 화학식Ia로 나타내는 에르타페넴,

하기 화학식Ib로 나타내는 비아페넴,

하기 화학식Ic로 나타내는 도리페넴,

하기 화학식Id로 나타내는 메로페넴 등이 개발되었다.

이들 2-(치환메르캅토)-1β-메틸-카르바페넴계 화합물들의 제조방법을 살펴보면, 출발물질로 사용되는 엔올포스페이트 화합물인 화학식III은 Tetrahedron Letter 2293(1982); Tetrahedron 48, 55(1992);US 4,888,344(1987)에서의 반응식 1과 같은 방법으로 제조하여 사용하였다.

[반응식 1]

상기반응식 1에서 TBS는 t-부틸디메틸실릴기를 나타내고, PNB는 p-니트로벤질기를 나타낸다.

R₂는,

R₃는,

상기 반응식 1에서, 종래의 엔올포스페이트화합물인 화학식III의 화합물과, 보호된 메르캅토화합물인 HR₂화합물를 축합반응 하여, 보호된 2-(치환메르캅토)-1β-메틸-카르바페넴계 항생물질을 제조하는 방법을 살펴보면, US 5,478,820(1995), US 4,888344(1987), JP 35366(1992), EP480100(1992), JP35366(1992), JP272426(1996)에서는 축합반응 후 유기용매로 추출한 다음 컬럼크로마토그라피 방법으로, 보호된 2-(치환메르캅토)-1β-메틸-카르바페넴(화학식IIa, IIb, IIc, 및 IId)을 60%~80%의 낮은 수율로 분리하였다.

또한 US2007/0249827A1에서는 보호된 2-(치환메르캅토)-1β-메틸-카르바페넴인 화학식IId 화합물을 유기용매에서 결정화하여 87%의 수율로 수득하였고 결정형으로 등록하였다.

두 번째 반응인 보호된 2-(치환메르캅토)-1β-메틸-카르바페넴의 탈보호화반응을 살펴보면, WO2006/035300(2005), EP0528678(2001), US 4,888344(1987), EP289801(1990)에서 금속 촉매로 고가의 5~10% 팔라듐-카르본을 사용하였으나 수율이 40~75%밖에 되지 않았다.

그 원인은 팔라듐-카르본을 사용하여 탈보호화할 경우 불순물이 다량 생성되어 수율저하의 원인이 되었다.

이에 본 연구진은 이러한 문제점을 해결하기 위하여 카르바페넴계 항생제 제조에 범용적으로 적용가능하고, 수율 손실을 최소화하여 경제적이며, 불순물을 최소화하여 대량생산이 가능한 획기적인 방법을 개발하게 되었다.

US 5,478,820(1995) US 4,888344(1987) JP 35366(1992) EP480100(1992) JP35366(1992) JP272426(1996) US2007/0249827A1 WO2006/035300(2005) EP0528678(2001) US 4,888344(1987) EP289801(1990)

Tetrahedron Letter 2293(1982); Tetrahedron 48, 55(1992);US 4,888,344(1987)

종래의 카르바페넴계 항생제 제조과정의 문제점은,

첫째, 엔올포스페이트화합물인 화학식III과 보호된 메르캅토화합물인 HR₂을반응시킨 후, 화학식II와 같은 보호된 2-(치환메르캅토)-1β-메틸-카르바페넴 화합물들을 분리할 때, 비용이 고가이며 생산현장에서 사용하기 어려운 컬럼크로마토그래피 방법을 사용해야 하는 문제점이 있다.

또 다른 방법인 유기용매에서 결정화하여 분리하는 방법을 살펴보면, 메로페넴의 전구체인 IId 화합물의 경우, 유기용매에서 결정화하기 때문에 10%이상의 수율 손실을 피할 수 없게 된다. 따라서, 수율을 극대화할 수 있는 경제적인 방법이 절실히 필요한 상태이다.

둘째, 보호된 2-(치환메르캅토)-1β-메틸-카르바페넴에서 탈보호하기위하여 고가인 금속촉매제인 팔라듐-카르본를 사용할 경우 불순물의 생성을 최소화할 수 없기 때문에 불순물을 최소화할 수 있는 다른 금속촉매를 사용하여 수율증가를 이루고, 제조공정을 단순화하여 산업적으로 적용하기에 적합한 2-(치환메르캅토)-1β-메틸-카르바페넴의 제조방법을 개발하는데 그 목적이 있다.

상기목적을 달성하기 위하여 2-(치환메르캅토)-1β-메틸-카르바페넴계 화합물인 화학식I의 개선된 제조방법은,

i) 하기 화학식III으로 표시되는 엔올포스페이트화합물과 보호된 메르캅토화합물인 HR₂을 염기 존재 하에 축합 반응하여, 보호된 2-(치환메르캅토)-1β-메틸-카르바페넴 화합물인 화학식II의 화합물을 물속에서 무정형으로 고체화하여 분리하는 단계;

ii) 보호된 2-(치환메르캅토)-1β-메틸-카르바페넴화합물인 하기 화학식II의 화합물을, 촉매제로 팔라듐히드록시드-카르본의 존재하에 탈보호화함으로써 화학식I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.

[반응식2]

상기 반응식 2에서, PNB은 p-니트로벤질기를 나타내고

R₂는,

(2S,4S)-4-메르캅토-2-[[[3-(2-프로페닐옥시)카르보닐]페닐]아미노]카르보닐-1-피롤리딘카르복실산 2-프로페닐에스테르, (2S,4S)-4-메르캅토-2-[[[3-(p-니트로벤질옥시)카르보닐]페닐]아미노]카르보닐-1-피롤리딘카르복실산 p-니트로벤질에스테르, 6-티오-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,2-a][1,2,4]트리아졸트리플루오로아세트산염, 2-설파모일아미노메틸-1-p-니트로벤질옥시카보닐-4-메르캅토피롤리딘, 또는 4-니토로벤질(2S,4S)-2-[(디메틸아미노)카보닐]-4-메르캅토피롤리딘-1-카복실레이트이다.

R₃는,

(2S,4S)-4-메르캅토-2-[[(3-카르복시페닐)아미노]카르보닐]-3-피롤리딘, 6-티오-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,2-a][1,2,4]트리아졸, 4-티오-2-설파모일아미노메틸피롤리딘, 또는 4-티오-(2S),(4S)-2-[(디메틸아미노)카르보닐]피롤리딘이다.

본 발명의 일 태양에 따르면, i) 단계에서 제조된 무정형의 화학식 II의 화합물들은 더이상 정제 및 건조되지 않고 탈보호화될 수 있다.

화학식 II의 화합물들은 하기 화학식 IIa, IIa-1, IIb, IIc, 및/또는 IId로 나타내는 보호된 2-(치환메르캅토)-1β-메틸-카르바페넴 유도체들이다.

[화학식 IIa]

[화학식 IIa-1]

[화학식 IIb]

[화학식 IIc]

[화학식 IId]

상기 반응식 2의 과정을 살펴보면,

i)단계에서 상기 화학식III으로 표시되는 엔올포스페이트화합물과 보호된메르캅토화합물인 HR₂을 축합반응시킨 후 냉각수에 반응액을 가하여 무정형의 고체로 분리한 다음, ii)단계에 사용할 수 있는 방법이며, 상기 분리된 무정형의 고체는 더이상 정제 및 건조과정을 거치지 않을 수 있다.

따라서 i)단계 제조수율이 98%이상으로 손실이 거의 발생하지 않고 효율적이면서도 99%의 고순도로 제조할 수 있는 경제적인 방법이다.

한편, 상기 반응식 2의 ii)단계는, 보호된 2-(치환메르캅토)-1β-메틸-카르바페넴 화합물인 화학식II을 탈보호화하는 방법으로서, 기존에 사용된 팔라듐-카르본대신 팔라듐하이드록시드-카르본을 사용함으로써 불순물을 최소화하여 고순도 및 고수율로 2-(치환메르캅토)-1β-메틸-카르바페넴 유도체인 화학식I을 제조할 수 있는, 경제적이며 대량생산이 가능한 효율적인 제조방법이다.

본 발명에 따르면, 보호된 2-(치환메르캅토)-1β-메틸-카르바페넴 유도체들을 물속에서 결정화하기 때문에 수율이 98%이상으로 수율손실이 거의 없으며, 또한 습체의 수득물을 건조하지 않고 다음 단계인 탈보호반응을 수행할 수 있으므로 산업적으로 매우 효율적인 방법이라 할 수 있다.

또한, 탈보호 반응시 팔라듐-카르본 대신 팔라듐히드록시드-카르본을 사용함으로써 불순물의 생성을 최소화하여 고 순도 및 고 수율로 제조할 수 있는 매우 경제적인 방법을 개발하였다.

도 1은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 화학식IIc화합물에 대한 XRD 그래프로서, 무정형인 것을 나타내고 있다.

본 발명에 따른 2-(치환메르캅토)-1β-메틸-카르바페넴의 제조방법을 상기 반응식 2를 근거로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

첫 번째 반응인 i)단계의 반응 과정은 상기 화학식 III의 엔올포스페이트화합물을, 염기 존재 하에서 보호된 메르캅토화합물인 HR₂와 축합 반응시킨 후, 냉각수에 가하여 화학식 IIa, IIa-1, IIb, IIc, 및/또는 IId 화합물들을 무정형으로 분리하는 단계이다.

반응물인 HR₂의 사용량은 엔올포스페이트화합물인 화학식 III에 대하여 1~1.2당량이고, 반응용매로는 극성용매인 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 중에서 선택된 용매 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다.

염기로는 3급 아민 화합물, 예를 들면, N,N-디메틸아미노피리딘의 방향족아민, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 또는 트리메틸아민을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민을 사용한다. 염기의 사용량은 엔올포스페이트화합물인 화학식 III에 대하여 1~10당량이며, 바람직하게는 1~3당량이다. 반응은 25~-50℃, 바람직하게는 -15~-20℃에서 1~3시간 반응시킨다. 반응완료 후 결정화할 경우, 사용된 용매의 4배 내지 10배 부피의 냉각된 물에 반응액을 서서히 적가하여 무정형의 고체로 분리한다. 이때 반응액을 냉각수에 적가하면서 pH가 7이 넘지 않도록 1N HCl로 조절하면서 적가하여야 한다. 바람직하게는 pH 4~7 사이로 조절한다.

상기에서 i)단계에서 얻은 무정형의 조생성물인 화학식 IIa, IIa-1, IIb, IIc, 및/또는 IId의 화합물들은 건조 및 더 이상의 정제과정 없이, 두 번째 반응인 탈보호화 반응에 사용할 수 있다.

두 번째 반응인 ii)단계의 반응 과정은 상기 무정형의 조생성물인 화학식IIa, IIa-1, IIb, IIc, 및/또는 IId의 화합물들을 수소화 반응시켜서 탈보호화 하여 본 발명이 목적하는 상기화학식 Ia, Ib, Ic, 및/또는 Id의 화합물들을 제조하는 단계이다.

상기한 탈보호화 반응은 조생성물인 화학식IIa, IIa-1, IIb, IIc, 및/또는 IId의 화합물에 대하여 0.2 내지 20몰%의 팔라듐하이드록시드-카르본 금속 촉매 하에 수행할 수 있다.

반응용매로는 정제수, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 프로판올,이소프로판올, 부탄올, 에틸아세테이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 단독용매 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다.

반응온도는 0~25℃, 바람직하게는 15℃이고. 2~10kg/m² 압력 하에서 2 내지 8시간 반응한 다음 에틸아세테이트로 추출하여 불순물을 제거하고, 수층의 pH를 3~6으로 조절한다. 수층에 아세톤, 테트라히드로푸란, 메탄올, 프로판올, 또는 이소프로판올을 가하고 0~5℃에서 3~24시간 동안 결정화한 후 여과하고 건조하여, 두 단계 전체수율을 76~80%의 고 수율과 98%이상의 고 순도로 제조하였다.

본 발명은 하기의 실시예에 의하여 보다 더 잘 이해될 수 있으며, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 첨부된 특허 청구범위에 의하여 보호범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.

[실시예]

A. 화학식 III의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 조생성물 제조

실시예 1

(4R,5S,6S)-p-니트로벤질-3-[[(3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-1-[[4-니트로벤질)옥시]카르보닐]-3-피롤리디닐]티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3,2,0]헵트-2-엔-카르복실레이트(화학식 IId의 화합물)의 제조

디메틸포름아미드 500ml에 화학식III의 화합물인 엔올포스페이트 화합물 120g(201.9mmol)과 4-니트로벤질-(2S,4S)-2-[(디메틸아미노)카르보닐]-4-메르캅토피롤리딘-1-카복실레이트 74g(209.4mmol)을 가하여 용해시킨 후 -20℃로 냉각하였다. 여기에 디이소프로필에틸아민 40ml를 서서히 적가한 후, 동 온도에서 1시간 교반하였다. 2L의 냉각수에 상기 반응액을 서서히 적가하여 결정화하였다. 이때 pH가 7이 넘지 않도록 1N 염산수용액으로 조절하며 적가하고 최종 pH를 6.5로 조절하였다.

0~5℃에서 1시간 교반 후 여과하여 화학식 IId의 화합물의 조생성물 450g(습체)을 얻었다.

건조수율: 138g(98%)

순도(HPLC): 99.4%

실시예 2

(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-p-니트로벤질-5-(N-설파모일아미노)메틸피롤리딘-3-일]티오-6[(1R)-1-히드록시에틸-1-메틸-1-카르바-2-페넴-3-카르복실산 p-니트로벤질에스테르(화학식IIc의 화합물)의 제조

디메틸아세트아미드 50ml에 화학식III의 화합물인 엔올포스페이트 화합물 12g(20.2mmol)과 (2S,4S)-1-p-니트로벤질옥시카르보닐-2-(N-설파모일아미노)메틸-4-메르캅토피롤리딘 8.16g(20.9.mmol)을 가하여 용해시킨 후 -20℃로 냉각하였다. 여기에 디이소프로필에틸아민4ml(23mmol)를 서서히 적가한 후 동 온도에서 1시간 교반하였다.

300ml의 냉각수에 상기 반응액을 서서히 적가하여 결정화하였다. 이때 pH가 7이 넘지 않도록 1N HCl로 조절하며 적가하여 pH를 6.0로 조절하였다.

0~5℃에서 1시간 교반 후 여과하여 화학식IIc의 화합물의 조생성물 55g(습체)을 얻었다.

건조수율:14.57g(98.2%)

순도: 99.2%

실시예 3

6-[[2(4R,5S,6S)-카르복시-6-[(1R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3,2,0]헵트-2-엔-3-일]티오]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,2-a][1,2,4]트리아졸 p-니트로벤질에스테르(화학식 IIb의 화합물)의 제조

아세토니트릴 50ml에 화학식III의 화합물인 엔올포스페이트 화합물 12g(20.2mmol)과 6-티오-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,2-a][1,2,4]트리아졸트리플루오로아세트산염 5.37g(20.9.mmol)을 가하여 용해시킨 후 -20℃로 냉각하였다. 여기에 디이소프로필에틸아민 5ml를 서서히 적가한 후, 동 온도에서 1시간 교반하였다.

400ml의 냉각수에 상기 반응액을 서서히 적가하여 결정화하였다. 이때 pH가 7이 넘지 않도록 1N HCl로 조절하며 적가하여 pH를 6.8로 조절하였다.

0~5℃에서 1시간 교반 후 여과하여 화학식 IIb의 화합물의 조생성물 30g(습체)을 얻었다.

건조수율: 9.73g(99%)

순도: 99.1%

실시예 4

[4R-[3(3S*,5S*),4α,5β,6β(R*)]]-6-(1-히드록시에틸)-4-메틸-3-[[[1-[(2-프로페닐옥시)카르보닐]-5-[[3-[(2-프로페닐옥시)카르보닐]페닐]아미노]카르보닐-3-피롤리딘일]티오]-7-옥소-1-아자바이시클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카르복실산 p-니트로벤질에스테르(화학식 IIa의 화합물)의 제조

아세토니트릴 40ml,디메틸포름아미드 10ml에 화학식III의 화합물인 엔올포스페이트 화합물 12g(20.2mmol)과 (2S,시스)-4-메르캅토-2-[[[3-(2-프로페닐옥시)카르보닐]페닐]아미노]카르보닐]-1-피롤리딘카르복실산 2-프로페닐에스테르 7.57g(20.9.mmol)을 가하여 용해시킨 후 -20℃로 냉각하였다. 여기에 디이소프로필에틸아민 10ml를 서서히 적가한 후 동 온도에서 1시간 교반하였다.

0~5℃에서 1시간 교반 후 여과하여 화학식 IIa의 화합물의 조생성물 35g(습체)을 얻었다.

건조수율:14.34g(98.5%)

순도: 99.3%

실시예 5

[4R-[3(3S*,5S*),4α,5β,6β(R*)]]-6-(1-히드록시에틸)-4-메틸l-3-[[[1-[(2-p-니트로벤질옥시)카르보닐]페닐]아미노]카르보닐-3-피롤리딘닐]티오-7-옥소-1-아자바이시클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카르복실산 p-니트로벤질에스테르(화학식 IIa-1의 화합물)의 제조

아세토니트릴 40ml, 디메틸아세트아미드 10ml에 화학식III의 화합물인 엔올포스페이트 화합물 12g(20.2mmol)과 (2S,시스)-4-메르캅토-2-[[[3-(2-p-니트로벤질옥시)카르보닐]페닐]아미노]카르보닐]-1-피롤리딘카르복실산 p-니트로벤질에스테르 12.13g(20.9.mmol)을 가하여 용해한 후 -20℃로 냉각하였다. 여기에 디이소프로필에틸아민 8ml를 서서히 적가한 후, 동 온도에서 1시간 교반하였다.

0~5℃에서 1시간 교반 후 여과하여 화학식 IIa-1의 화합물의 조생성물 40g(습체)을 얻었다.

건조수율 :18.31g(98%)

순도: 99.3%

B. 화학식 II의 화합물로부터 화학식 I의 화합물 제조

실시예 6

(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3,2,0]헵트-2-엔-카르복실산(화학식Id의 화합물)의 제조

실시예 1에서 얻은 화학식IId의 화합물인 조생성물 450g(습체)을 THF 1.4L 에 용해시킨 후 버퍼수용액 1.1L(N-몰포린 20ml를 정제수 1.08L에 가한 후 아세트산으로 pH7로 조절한 용액)를 가하고 5% 팔라듐히드록시드-카르본 28g을 가하고 실온에서 6시간 동안 수소를 가하여 5kg/m²의 압력 하에 탈보호반응을 하였다.

반응액을 여과하고 물 50ml로 세척한 후 에틸아세테이트 1L를 가하여 층 분리하였다. 수층을 0~5℃로 냉각하고 여기에 6L의 아세톤을 가하여 일야 교반 후 여과하였다. 고체를 냉각된 아세톤으로 세척하고 건조하여 화학식Id의 화합물 58.8g을 얻었다.

두단계 총 수율:76%

순도: 99.3%(HPLC)

¹H-NMR(D₂O)δ 1.24(3H,d), 1.32(3H,d), 1.92(1H,m), 3.02(3H,s), 3.08(3H,s), 3.31~3.50(3H,m), 3.68(1H,m), 4.07(1H,m), 4.22~4.30(2H,m)

실시예 7

(1R,5S,6S)-6[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[5-설프아미도메틸피롤리딘-3-일]티오-1-메틸-1-카르바-2-페넴-3-카르복실산(화합물Ic의 화합물)의 제조

실시예 2에서 얻은 화학식IIc의 화합물인 조생성물 55g(wet)을 THF 140ml 에 용해한 후 버퍼수용액 110ml(N-몰포린 2ml를 정제수 108ml에 가한 후 아세트산으로 pH7로 조절한 용액)를 가하고 5% 팔라듐히드록시드-카르본 5.6g을 가하고 실온에서 6시간 동안 수소를 가하여 5kg/m²의 압력 하에 탈보호반응을 하였다.

반응액을 여과하고 물 10ml로 세척한 후 에틸아세테이트 100ml를 가하고 30분 동안 교반 후 층 분리하였다. 수층을 0~5℃로 냉각하고 pH를 5.5로 조절하고 600ml의 아세톤을 가하여 일야 교반 후 여과하였다. 고체를 냉각된 아세톤으로 세척하고 건조하여 화합물Ic의 화합물 6.8g을 얻었다.

두 단계 총 수율:80.3%

순도: 99.1%(HPLC)

¹H-NMR(D₂O)δ1.23(3H,d), 1.28(3H,d), 1.65~1.84(1H,m), 2.63~2.82(1H,m), 3.26~3.60( 5H,m), 3.64~3.77(1H,m), 3.85~4.12(2H,m), 4.16~4.30(2H,m)

실시예8

(1R,5S,6S)-2-[6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,2-a][1,2,4]트리아졸륨-6-일 ) ]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸-1-메틸-카르바페넴-3-카르복실레이트(화학식Ib의 화합물)의 제조

실시예 3에서 얻은 화학식IIb의 화합물인 조생성물 30g(wet)을 THF 140ml, 아세테이트버퍼수용액 110ml(N-몰포린 2ml를 정제수 108ml에 가한 후 아세트산으로 pH7로 조절한 용액)를 가하고 5% 팔라듐히드록시드-카르본 2.8g을 가하고 실온에서 2시간 동안 수소를 가하여 5kg/m²의 압력하에 탈보호반응을 하였다.

반응액을 여과하고 물 10ml로 세척한 후 에틸아세테이트 100ml를 가하고 30분 교반 후 층 분리하였다. 수층을 0~5℃로 냉각하고 pH를 5.5로 조절한 후 이소프로필알코올 600ml을 가하고 일야 교반한 다음 여과하였다. 고체를 냉각된 이소프로필알코올로 세척하고 건조하여 화학식Ib의 화합물 5.44g을 얻었다.

두 단계 총 수율:77%

순도: 99.03%(HPLC)

¹H-NMR(D₂O)δ: 1.28(3H,d), 1.32(3H,d), 3.45(1H,dd), 3.57(1H,dd), 4.32(1H,q), 4.36(1H,dd), 4.74~4.85(2H,m), 4.97~5.06(1H,m), 5.07~5.18(2H,m), 9.07(1H,s), 9.08(1H,s)

실시예9

(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(3-카르복시페닐)아미노]카르보닐-3-피롤리디닐]티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카르복실산(화학식Ia의 화합물)의 제조

실시예 5에서 얻은 화학식IIa-1의 화합물인 조생성물 40g(wet)을 THF 140ml,아세테이트버퍼수용액 110ml(N-몰포린 2ml를 정제수 108ml에 가한 후 아세트산으로 pH7로 조절한 용액)를 가하고 5% 팔라듐히드록시드-카르본 5.6g을 가하고 실온에서 6시간 동안 5kg/m²의 압력하에 수소화 반응하여 탈보호반응을 하였다.

반응액을 여과하고 물 10ml로 세척한 후 에틸아세테이트 100ml를 가하고 30분 교반 후 층 분리하였다. 수층을 0~5℃로 냉각하고 pH를 4.5로 조절한 후 이소프로필알코올 600ml을 가하고 일야 교반 한 다음 여과하였다. 고체를 냉각된 이소프로필알코올로 세척하여 화학식Ia 화합물 7.5g을 얻었다.

두 단계 총 수율:78%

순도: 98.5%(HPLC)

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 1.17(6H,d), 1.95(1H,m), 2.84(1H,m), 3.11(1H,dd), 3.23(1H,dd), 3.41(1H,q), 3.67(1H,dd), 3.90(1H,q), 3.40(1H,t), 4.22(1H,dd), 4.27(1H,t), 7.48(1H,t), 7.71(1H,d), 7.87(1H,d), 8.26(1H,s)

상기 실시예에서와 같이, 2-(치환메르캅토)-1β-메틸-카르바페넴 유도체들, 즉, 화학식Ia, Ib, Ic, 및/또는 Id를 제조하기 위한 두 단계 전체수율이 각각 78, 77. 80, 및 76%로서 수율이 높으며, 순도 또한 98%이상으로 제조할 수 있고, IIa, IIa-1, IIb, IIc, 및/또는 IId를 정제하지 않으며 건조하지 않고서 다음 탈보호화 반응을 할 수 있어 효율적이었다.

Claims

i) 하기 화학식III으로 나타내는 화합물과, 보호된 메르캅토화합물 HR₂을 축합반응 시켜 하기 화학식II로 나타내는 화합물을 물속에서 무정형으로 분리하는 단계; 및
ii) 하기 화학식II로 나타내는 화합물을 탈보호화 하여 하기 화학식I로 나타내는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 카르바페넴계 화합물의 제조방법:

[화학식III]

[화학식II]

[화학식I]

상기 식에서 PNB는 파라니트로벤질기이고,
R₂는
(2S,4S)-4-메르캅토-2-[[[3-(2-프로페닐옥시)카르보닐]페닐]아미노]카르보닐-1-피롤리딘카르복실산 2-프로페닐에스테르, (2S,4S)-4-메르캅토-2-[[[3-(p-니트로벤질옥시)카르보닐]페닐]아미노]카르보닐-1-피롤리딘카르복실산 p-니트로벤질에스테르, 6-티오-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,2-a][1,2,4]트리아졸트리플루오로아세트산염, 2-설파모일아미노메틸-1-p-니트로벤질옥시카보닐-4-메르캅토피롤리딘, 또는 4-니트로벤질(2S,4S)-2-[(디메틸아미노)카보닐]-4-메르캅토피롤리딘-1-카르복실레이트이며,
R₃는
(2S,4S)-4-메르캅토-2-[[(3-카르복시페닐)아미노]카르보닐]-3-피롤리딘, 6-티오-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,2-a][1,2,4]트리아졸, 4-티오-2-설파모일아미노메틸피롤리딘, 또는 4-티오-(2S),(4S)-2-[(디메틸아미노)카보닐]피롤리딘이다.
제1항에 있어서,
상기 화학식 II로 나타내는 화합물은 하기 화학식 IIa, IIa-1, IIb, IIc, 또는 IId의 화합물이고,
상기 화학식 I로 나타내는 화합물은 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 화합물인 방법:

[화학식 IIa]

[화학식 IIa-1]

[화학식 IIb]

[화학식 IIc]

IIc

[화학식 IId]

[화학식Ia]

[화학식Ib]

[화학식Ic]

[화학식Id]

.
제1항 또는 제2항에 있어서,
단계 i)의 반응용매로 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 아세토니트릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 용매 또는 이들의 혼합용매를 사용하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
단계 i)의 분리단계는, 반응액을 냉각수에 가하여 pH 4~7사이에서 무정형의 화학식II의 화합물을 분리하는 것을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서,
상기 분리된 무정형의 화학식 II의 화합물을 더 이상 정제 및 건조하지 않고 탈보호화 반응을 수행하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
단계 ii)의 탈보호화 반응은 금속촉매로서 팔라듐하이드록사이드-카르본 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
단계 ii)의 반응용매로 정제수, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 에틸아세테이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 단독용매 또는 이들의 혼합용매를 사용하는 방법.