KR20120038028A - 2-치환된-6-아미노-5-알킬, 알케닐 또는 알키닐-4-피리미딘카르복실산 및 6-치환된-4-아미노-3-알킬, 알케닐 또는 알키닐 피콜린산 및 그의 제초제로서의 용도 - Google Patents

2-치환된-6-아미노-5-알킬, 알케닐 또는 알키닐-4-피리미딘카르복실산 및 6-치환된-4-아미노-3-알킬, 알케닐 또는 알키닐 피콜린산 및 그의 제초제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 5-위치에 알킬, 알케닐 또는 알키닐 치환기를 갖는 6-아미노-4-피리미딘카르복실산 및 3-위치에 알킬, 알케닐 또는 알키닐 치환기를 갖는 4-아미노피콜린산 및 그들의 아민 및 산 유도체가 넓은 범위의 잡초 억제를 보여주는 효과적인 제초제이다.
<화학식 I>

Description

2-치환된-6-아미노-5-알킬, 알케닐 또는 알키닐-4-피리미딘카르복실산 및 6-치환된-4-아미노-3-알킬, 알케닐 또는 알키닐 피콜린산 및 그의 제초제로서의 용도{2-SUBSTITUTED-6-AMINO-5-ALKYL, ALKENYL OR ALKYNYL-4-PYRIMIDINECARBOXYLIC ACIDS AND 6-SUBSTITUTED-4-AMINO-3-ALKYL, ALKENYL OR ALKYNYL PICOLINIC ACIDS AND THEIR USE AS HERBICIDES}
이 출원은 2007년 10월 2일 출원된 미국 가출원 번호 제60/997,210호 및 2008년 5월 1일 출원된 출원 번호 제61/049,536호의 우선권을 주장한다. 이 발명은 특정한 신규의 2-(치환된)-6-아미노-5-(알킬, 알케닐 또는 알키닐)-4-피리미딘-카르복실레이트와 6-(치환된)-4-아미노-3-(알킬, 알케닐 또는 알키닐) 피콜리네이트 및 그들의 유도체 그리고 이들 화합물의 제초제로서의 용도에 관한 것이다.
다수의 피리미딘 카르복실산 및 그들의 살충성이 해당 분야에 공지되었다. 제WO 2005/063721 A1호, 제WO 2007/092184 A2호 및 미국 특허 제7,300,907 B2호는 일군의 2-치환된-6-아미노-4-피리미딘카르복실산 및 5-위치에 할로겐, 시아노, 티오시아나토, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 티오알킬 및 아미노 치환기를 갖는 그들의 유도체 및 그들의 제초제로서의 용도를 개시한다.
다수의 피콜린산 및 그들의 살충성이 해당 분야에 공지되었다. 미국 특허 제6,297,197 B1호; 제6,784,137 B2호; 및 제7,314,849 B2호 그리고 미국 특허 출원 공개 제2004/0198608 A1호는 일군의 6-치환된-4-아미노피콜린산 및 3-위치에 할로겐, 시아노, 티오시아나토, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 티오알킬 및 아릴옥시 치환기를 갖는 유도체 및 그들의 제초제로서의 용도를 개시한다.
수목, 풀 및 사초와 잎이 넓은 잡초에 대한 넓은 범위의 잡초 억제 및 유익한 초목 종에 대한 우수한 선택성을 갖고, 우수한 독성학적 또는 환경적 프로파일을 갖는 뛰어난 제초제를 제공하고자 한다.
이제 특정한 2-(치환된)-6-아미노-5-(알킬, 알케닐 또는 알키닐)-4-피리미딘카르복실산과 6-(치환된)-4-아미노-3-(알킬, 알케닐 또는 알키닐) 피콜린산 및 그들의 유도체가 수목, 풀 및 사초와 잎이 넓은 잡초에 대한 넓은 범위의 잡초 억제 및 유익한 초목 종에 대한 우수한 선택성을 갖는 뛰어난 제초제임이 밝혀졌다. 이 화합물은 추가로 우수한 독성학적 또는 환경적 프로파일을 가진다.
발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 카르복실산기의 농업적으로 허용가능한 유도체를 포함한다:
Figure pat00001
(상기 화학식에서
A는 N 또는 CR5를 나타내고;
R1은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 알콕시알킬, C2-C4 알킬티오알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 알콕시알케닐, C2-C4 티오알킬알케닐, C2-C4 알키닐 또는 C2-C4 할로알키닐, 포르밀, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C4 할로알킬카르보닐을 나타내며;
R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐 또는
Figure pat00002
을 나타내고,
W1은 H 또는 할로겐을 나타내고;
X1는 H, 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C2-C4 알콕시알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C2-C4 알케닐옥시, C2-C4 알키닐옥시, C2-C4 알케닐티오, C2-C4 알키닐티오, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로-알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 할로알콕시, C2-C4 할로알콕시알킬, C2-C6 할로알킬카르보닐, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 할로-알킬술포닐, C3-C6 트리알킬실릴, C2-C4 할로알케닐옥시, C2-C4 할로알키닐옥시, C2-C4 할로알케닐티오, C2-C4 할로알키닐티오, -C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -CR6NOR7, -NR6R7, -NR6OR7, -NR6SO2R7, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7 또는 -NCR6NR6R7을 나타내며;
Y1은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 할로알케닐을 나타내거나, 또는, X1 및 Y1을 함께 취했을 때, -O(CH2)nCH2-, 또는 -O(CH2)nO-를 나타내며 여기서 n = 1 또는 2이고;
Z1은 H 또는 할로겐을 나타내며;
R3 및 R4는 개별적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, 히드록시, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 아실, C1-C6 카르보알콕시, C1-C6 알킬카르바밀, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 트리알킬실릴 또는 C1-C6 디알킬 포스포닐을 나타내거나 또는 R3 및 R4와 N이 함께 5- 또는 6-원 포화 고리를 나타내고;
R5는 H 또는 할로겐을 나타내며;
R6는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타내고;
R7은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타낸다).
화학식 (I)의 바람직한 화합물은 다음의 군을 포함한다:
(1) R1은 C1-C2 알킬, C1-C2 할로알킬, C2-C3 알케닐 또는 C2-C3 할로알케닐, 가장 바람직하게는 R1은 비닐인 화학식 (I)의 화합물.
(2) R2는 시클로프로필인 화학식 (I)의 화합물.
(3) R2는
Figure pat00003
인 화학식 (I)의 화합물.
(4) W1은 H 또는 F를 나타내고, X1은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시 또는 -NR6R7을 나타내며, Y1은 Cl 또는 할로메틸을 나타내고, Z1은 H 또는 F를 나타내는 군 (3)의 화합물.
(5) R3 및 R4 가 H 또는 C1-C6 알킬인 화학식 (I)의 화합물.
가장 바람직한 화합물은 일반적으로 상기의 바람직한 군들의 조합으로 구성된 것들이라는 것이 당업자에게 이해되어 질 것이다.
본 발명은 제초 유효량의 화학식 I의 화합물 및 카르복실산기의 농업적으로 허용가능한 유도체와 농업적으로 허용가능한 보조제 또는 담체의 혼합물을 포함하는 제초 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 제초 유효량의 화합물을 식물 또는 식물의 소재지와 식물의 출현 전 토양에 적용함으로써 바람직하지 않은 식물을 치사시키거나 억제하기 위해 본 발명의 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 포함한다.
본 발명의 제초제 화합물은 다음과 같은 화학식의 4-아미노-3-(알킬, 알케닐 또는 알키닐) 피콜린산 또는 6-아미노-5-(알킬, 알케닐 또는 알키닐)-4-피리미딘카르복실산의 유도체이다:
Figure pat00004
상기 화학식에서,
A는 N 또는 CR5를 나타내고;
R1은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 알콕시알킬, C2-C4 알킬티오알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 알콕시알케닐, C2-C4 티오알킬알케닐, C2-C4 알키닐 또는 C2-C4 할로알키닐, 포르밀, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C4 할로알킬카르보닐을 나타내며;
R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐 또는
Figure pat00005
을 나타내며,
W1은 H 또는 할로겐을 나타내고;
X1는 H, 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C2-C4 알콕시알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C2-C4 알케닐옥시, C2-C4 알키닐옥시, C2-C4 알케닐티오, C2-C4 알키닐티오, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로-알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 할로알콕시, C2-C4 할로알콕시알킬, C2-C6 할로알킬카르보닐, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 할로-알킬술포닐, C3-C6 트리알킬실릴, C2-C4 할로알케닐옥시, C2-C4 할로알키닐옥시, C2-C4 할로알케닐티오, C2-C4 할로알키닐티오, -C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -CR6NOR7, -NR6R7, -NR6OR7, -NR6SO2R7, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7 또는 -NCR6NR6R7을 나타내며;
Y1은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 할로알케닐을 나타내거나, 또는, X1 및 Y1을 함께 취했을 때, -O(CH2)nCH2-, 또는 -O(CH2)nO-를 나타내며 여기서 n = 1 또는 2이고;
Z1은 H 또는 할로겐을 나타내며;
R5는 H 또는 할로겐을 나타내며;
R6는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타내고;
R7은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타낸다.
피리미딘 고리의 6-위치 또는 피리딘 고리의 4-위치의 아미노기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, 히드록시, C1-C6 알콕시 또는 아미노 치환기로 치환될 수 있다. 아미노기는 추가로 아미드, 카르바메이트, 요소, 술폰아미드, 실릴아민 또는 포스포르아미데이트로 유도될 수 있다. 이와 같은 유도체들은 아민으로 분해될 수 있다. 비치환된 아미노기 또는 1 또는 2의 알킬 치환기로 치환된 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 출현 전 및 출현 후 제초제로서 유용함이 밝혀졌다. 그들은 한 지역 내의 넓은 범위의 식물을 억제하기 위해 비-선택적(더 높은) 적용비로 또는 바람직하지 않은 식물의 선택적 억제를 더 낮은 적용비로 채택될 수 있다. 적용의 영역은 바람직하지 않은 식물의 억제가 요구되는 목장 및 방목장, 길가 및 도로부지, 전력선 및 공업 지역과, 잔디밭 및 장식적인 환경을 포함한다. 또 다른 용도는 옥수수, 쌀 및 곡물과 같은 작물 내의 불필요한 식물의 억제이다. 그들은 또한 감귤, 사과, 고무, 기름 야자나무, 삼림 등과 같은 나무 작물 내의 바람직하지 않은 식물을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 통상적으로 출현 후에 상기 화합물을 채용하는 것이 바람직하다. 추가로 통상적으로 넓은 범위의 수목, 활엽수 및 잔디 잡초 및 사초를 억제하는데 상기 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 정착 작물 내의 바람직하지 않은 식물을 억제하기 위한 화합물의 용도가 특별히 나타나있다. 화학식 I에 포함되는 2-(치환된)-6-아미노-5-(알킬, 알케닐 또는 알키닐)-4-피리미딘카르복실레이트 및 6-(치환된)-4-아미노-3-(알킬, 알케닐 또는 알키닐) 피콜린산 화합물 각각이 본 발명의 범위 내이지만, 얻어지는 제초 활성도, 작물 선택성 및 잡초 억제의 범위가 존재하는 치환기에 따라 변화한다. 임의의 특정한 제초적 이용에 적절한 화합물은 여기에 기재된 정보 및 상용의 시험을 사용해서 식별될 수 있다.
화학식 Ia의 카르복실산은 바람직하지 않은 식물을 사실상 치사시키거나 억제하는 화합물로 여겨지며 통상적으로 바람직하다. 피리미딘 카르복실산 또는 피콜린산의 산기가 유도되어 초목 또는 환경 내에서 산기로 전환될 수 있는 관련된 치환기를 형성하는 이 화합물들의 유사물질은 본질적으로 동일한 제초 효과를 가지며 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 피리미딘 고리의 4-위치 또는 피리딘 고리의 2-위치에서 카르복실산의 관능성을 설명하기 위해 사용될 시, "농업적으로 허용가능한 유도체"는 임의의 염, 에스테르, 아실히드라지드, 이미데이트, 티오이미데이트, 아미딘, 아미드, 오르토에스테르, 아실시아니드, 아실 할라이드, 티오에스테르, 티오노에스테르, 디티올에스테르, 니트릴 또는 해당 분야에 주지된 임의의 다른 산 유도체로 정의되며, 상기 유도체는 (a) 활성 성분, 즉, 2-(치환된)-6-아미노-5-(알킬, 알케닐 또는 알키닐)-4-피리미딘카르복실산, 또는 6-(치환된)-4-아미노-3-(알킬, 알케닐 또는 알키닐) 피콜린산의 제초 활성에 실질적으로 영향을 주지 않고, (b) 초목 또는 토양 내에서, pH에 따라, 해리 또는 비해리 형태의 화학식 Ia의 4-피리미딘카르복실산 또는 피콜린산으로 가수분해, 산화 또는 대사되거나 될 수 있다. 바람직한 카르복실산의 농업적으로 허용가능한 유도체는 농업적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 아미드이다. 유사하게, 6- 또는 4-위치에서의 아민 관능성을 설명하기 위해 사용될 시, "농업적으로 허용가능한 유도체"는 임의의 염, 실릴아민, 포스포릴아민, 포스핀이민, 포스포르아미데이트, 술폰아미드, 술필이민, 술폭시민, 아미날, 헤미아미날, 아미드, 티오아미드, 카르바메이트, 티오카르바메이트, 아미딘, 요소, 이민, 니트로, 니트로소, 아지드, 또는 해당 분야에 공지된 임의의 다른 질소 함유 유도체로 정의되며, 상기 유도체는 (a) 활성 성분, 즉, 2-(치환된)-6-아미노-5-(알킬, 알케닐 또는 알키닐)-4-피리미딘카르복실산, 또는 6-(치환된)-4-아미노-3-(알킬, 알케닐 또는 알키닐) 피콜린산의 제초 활성에 실질적으로 영향을 주지 않고, (b) 초목 또는 토양 내에서 자유 아민으로 가수분해되거나 될 수 있다. 역시 모 피리미딘 또는 피리딘으로 분해될 수 있는 N-산화물 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
적절한 염은 알칼리 또는 알칼리 토금속으로부터 유도된 것들 및 암모니아 및 아민으로부터 유도된 것들을 포함한다. 바람직한 양이온은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 하기 화학식의 아미늄 양이온을 포함한다:
R8R9R10NH+
상기 화학식에서, R8, R9 및 R10 각각은, 개별적으로 수소 또는 C1-C12 알킬, C3-C12 알케닐 또는 C3-C12 알키닐을 나타내며, 이들 각각은, R8, R9 및 R10이 입체적으로 양립가능하다는 조건 하에, 임의로 1종 이상의 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬-티오 또는 페닐기로 치환된다. 추가로, R8, R9 및 R10 중 임의의 둘은 함께 1 내지 12개의 탄소 원자 및 2개 이하의 산소 또는 황 원자를 함유하는 지방족 이관능성 잔기를 나타낼 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염은 화학식 I의 화합물과 금속 수산화물, 예컨대 수산화 나트륨, 또는 아민, 예컨대 암모니아, 트리메틸아민, 디에탄올아민, 2-메틸티오프로필아민, 비살릴아민, 2-부톡시에틸아민, 모르폴린, 시클로도데실아민, 또는 벤질아민의 처리로 제조될 수 있다. 아민 염은 수용성이고 바람직한 수계 제초 조성물의 제조에 적합하기 때문에 대개 화학식 I의 바람직한 형태이다.
적절한 에스테르는 C1-C12 알킬, C3-C12 알케닐 또는 C3-C12 알키닐 알콜, 예컨대 메탄올, 이소-프로판올, 부탄올, 2-에틸헥산올, 부톡시에탄올, 메톡시프로판올, 알릴 알콜, 프로파르길 알콜 또는 시클로헥산올로부터 유도된 것들을 포함한다. 에스테르는 4-피리미딘 카르복실산 또는 피콜린산과 알콜을 임의의 수의 적절한 활성제, 예컨대 펩타이드 결합 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 또는 카르보닐 디이미다졸(CDI)에 사용되는 것을 사용해서 결합시킴으로써, 화학식 I의 4-피리미딘카르복실산 또는 피콜린산의 상응하는 산염화물과 적절한 알코올을 반응시킴으로써, 상응하는 화학식 I의 4-피리미딘카르복실산 또는 피콜린산과 적절한 알코올을 산 촉매 존재하에 반응시킴으로써 또는 에스테르교환법에 의해 제조될 수 있다. 적절한 아미드는 암모니아로부터 또는 C1-C12 알킬, C3-C12 알케닐 또는 C3-C12 알키닐 모노 또는 디-치환된 아민 예를 들면, 이들로 제한되지 않는 디메틸아민, 디에탄올아민, 2-메틸티오프로필아민, 비살릴아민, 2-부톡시에틸아민, 시클로도데실아민, 벤질아민 또는 추가적인 헤테로원자를 갖는 또는 갖지 않는 시클릭 또는 방향족 아민, 예를 들면, 이들로 제한되지 않는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피롤, 이미다졸, 테트라졸 또는 모르폴린으로부터 유도된 것들을 포함한다. 아미드는 화학식 I의 상응하는 4-피리미딘카르복실산 또는 피콜린산 염화물, 혼합된 무수물, 또는 카르복실산 에스테르를 암모니아 또는 적절한 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
여기서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"과, 파생어 예컨대 "알콕시", "아실", "알킬티오" 및 "알킬술포닐"은 그 범위 내에 직쇄, 분지쇄 및 시클릭 잔기를 포함한다. 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 1 이상의 불포화 결합을 포함하도록 의도되었다.
용어 "아릴"과, 파생어 예컨대 "아릴옥시"는 페닐을 지칭한다.
달리 특정하게 제한되지 않은 경우, 파생어 예컨대 "할로"를 포함한 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
용어 "할로알킬", "할로알콕시" 및 "할로알킬티오"는 1 내지 가능한 최대의 수의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕시기를 지칭한다.
화학식 I의 화합물은 잘 알려진 화학적 과정을 사용해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물 제조를 위한 많은 과정적 세부사항들은 아래의 특허 출원들에서 찾을 수 있다: 제WO 2007/082076 A1호; 제WO 2005/063721 A1호; 미국특허 제7,300,907 B2호; 제6,297,197 B1호; 제6,784,137 B2호; 제7,314,849 B2호; 및 미국 특허 출원 공개 제2004/0198608 A1호. 상기 특허 출원에서 특정하게 언급되지 않은 중간체들은 상업적으로 입수가능, 화학 문헌에 공개된 방법으로 제조가능, 또는 표준 과정을 이용하여 상업적인 출발 물질로부터 손쉽게 합성가능하다.
반응식 1에 도시되어 있듯이, 화학식 I의 많은 2-(치환된)-6-아미노-5-(알킬, 알케닐 또는 알키닐)-4-피리미딘카르복실산 에스테르 또는 6-(치환된)-4-아미노-3-(알킬, 알케닐 또는 알키닐) 피콜린산 에스테르가 적절하게 치환된 화학식 II의 5-할로피리미딘 또는 3-할로피리딘 및 유형 III의 유기금속 화합물의 불활성 용매 중 전이 금속 촉매 존재 하에서의 반응으로 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pat00006
이 경우에 W는 N 또는 CR5일 수 있고; Q는 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있으며; R1은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 또는 알키닐기일 수 있고; M은 트리-(C1-C4 알킬)주석 또는 B(OR11)(OR12)일 수 있으며, 상기 식에서 R11 및 R12는 서로 개별적으로, 수소, C1-C6 알킬이거나, 또는 함께 취했을 때 에틸렌 또는 프로필렌기를 형성하며; "촉매"는 전이 금속 촉매, 특히 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디 클로라이드와 같은 팔라듐 촉매일 수 있다. 반응식 1의 방법이 실시예 17, 18, 21, 22, 24, 25, 27, 28 및 30에 도시된다.
반응식 2에 도시되어 있듯이, 화학식 II의 많은 2-(치환된)-6-아미노-5-할로-4-피리미딘카르복실산 에스테르가 화학식 IV의 화합물로부터 클로로포름 또는 아세토니트릴과 같은 용매 내에서 N-브로모숙신이미드와 같은 할로겐화제와의 반응으로 제조될 수 있다. 이 경우에, Q는 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다. 반응식 2의 방법이 실시예 16에 도시되어 있다.
<반응식 2>
Figure pat00007
반응식 3에 도시되어 있듯이, 화학식 I 및 IV의 많은 2-(치환된)-6-아미노-4-피리미딘카르복실산 에스테르가 화학식 V 및 VI의 적절하게 치환된 2-클로로피리미딘과 유형 VII의 유기금속 화합물의 불활성 용매 중 전이 금속 촉매 존재 하에서의 반응으로 제조될 수 있다.
<반응식 3>
Figure pat00008
이 경우에 R1은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 또는 알키닐기일 수 있고; R2는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 또는 아릴기 일 수 있으며; M은 트리-(C1-C4 알킬)주석 또는 B(OR11)(OR12)일 수 있으며, 상기 식에서 R11 및 R12는 서로 개별적으로, 수소, C1-C6 알킬이거나, 또는 함께 취했을 때 에틸렌 또는 프로필렌기를 형성하며; "촉매"는 전이 금속 촉매, 특히 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드와 같은 팔라듐 촉매일 수 있다. 반응식 3의 방법이 실시예 15 및 19에 도시된다.
반응식 4에 도시되어 있듯이, 화학식 V의 많은 2-클로로-6-아미노-5-알킬, 알케닐 또는 알키닐-4-피리미딘카르복실산 에스테르가 화학식 VIII의 적절하게 치환된 피리미딘과 유형 III의 유기금속 화합물의 불활성 용매 중 전이 금속 촉매 존재 하에서의 반응으로 수득될 수 있다.
<반응식 4>
Figure pat00009
이 경우에 R1은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 또는 알키닐기일 수 있고; M은 트리-(C1-C4 알킬)주석 또는 B(OR11)(OR12)일 수 있으며, 상기 식에서 R11 및 R12는 서로 개별적으로, 수소, C1-C6 알킬이거나, 또는 함께 취했을 때 에틸렌 또는 프로필렌기를 형성하며; "촉매"는 전이 금속 촉매, 특히 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드와 같은 팔라듐 촉매일 수 있다. 반응식 4의 방법이 실시예 13에 도시된다.
반응식 5에 도시되어 있듯이, 화학식 VIII의 많은 2-클로로-6-아미노-5-요오도-4-피리미딘카르복실산 에스테르 피리미딘이 화학식 IX의 피리미딘과 유형 X의 아민의 반응으로 수득될 수 있다. 화학식 IX의 피리미딘은 화학식 XI의 화합물로부터 옥시염화인과 같은 시약과의 원상태 또는 촉매량의 디메틸포름아미드 존재 하의 반응으로 제조될 수 있다. 반응식 5의 방법은 실시예 11 및 12에 도시된다.
<반응식 5>
Figure pat00010
여기서 또는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 화학 문헌에 개시된 일부 시약 및 반응 조건이 중간체 내에 존재하는 특정한 관능기와 양립 불가능할 수 있음이 인식된다. 이런 경우에, 합성 내로 보호/탈보호 순서 또는 관능기 상호전환의 도입이 바람직한 생성물의 수득에 도움을 줄 것이다. 보호기의 사용과 선택은 화학 합성의 당업자에게 자명할 것이다.
당업자는, 여기에 또는 화학 문헌에 개시된 바와 같이 주어진 시약의 주입 이후, 일부 경우에, 화학식 I의 화합물의 합성을 완료하기 위해 상세히 설명되지 않은 추가의 상용의 합성 단계를 수행하는 것이 필수적일 수 있음을 인식할 것이다. 당업자는 또한 여기 또는 화학 문헌에 개시된 단계들의 조합을 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 소개된 특정한 순서로 함축된 것 이외의 차례로 수행하는 것이 필수적일 수 있음을 인식할 것이다.
최종적으로, 당업자는 또한 화학식 I의 화합물 및 여기서 또는 화학 문헌에서 설명된 중간체가 다양한 친전자성, 친핵성, 라디칼, 유기금속, 산화 및 환원 반응을 거쳐 치환기가 첨가되거나 존재하는 치환기가 수정될 수 있음을 인식할 것이다.
여기서 용어 제초제는 초목을 치사시키거나, 억제하거나 또는 달리 초목의 성장에 악영향을 주는 활성 성분을 의미하기 위해 사용되었다. 제초 유효 또는 식물 억제량은 악영향을 주는 효과를 야기하는 활성 성분의 양이며 자연 발육으로부터의 일탈, 치사, 규제, 건조, 지연 등을 포함한다. 용어 초목 및 식물은 싹트는 종자, 발생하는 묘목 및 정착 식물을 포함한다.
본 발명의 화합물이 직접 초목에 또는 성장의 임의의 단계에 있는 초목의 소재지에 또는 씨 뿌리기 또는 출현 전 적용될 시 제초 활성은 본 발명의 화합물에 의해 나타난다. 관찰된 효과는 억제될 초목의 종, 초목의 성장 단계, 희석 및 분무 방울 크기의 적용 지표, 고체 성분의 입자 크기, 사용시의 환경적 조건, 채용된 특정한 화합물, 채용된 특정한 보조제 및 담체, 토양 유형 등과, 적용된 화학약품의 양에 의존한다. 해당 분야에 공지되어 있듯이 이들 및 다른 인자가 비-선택적 또는 선택적 제초 작용을 촉진하도록 조정될 수 있다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물을 출현 후에 상대적으로 미숙한 바람직하지 않은 식물에 적용하여 잡초의 최대의 억제를 달성하는 것이 바람직하다.
1 내지 1,000 g/Ha의 적용비는 일반적으로 출현 후 조작에 채용되고; 출현 전 적용에, 10 내지 2,000 g/Ha의 비가 일반적으로 채용된다. 지정된 더 높은 비는 일반적으로 넓은 종류의 바람직하지 않은 식물의 비-선택적 억제를 제공한다. 더 낮은 비는 통상적으로 선택적 억제를 제공하며 작물의 소재지에 채용될 수 있다.
본 발명의 제초 화합물은 더 넓은 종류의 바람직하지 않은 식물을 억제하기 위해 대개 1종 이상의 다른 제초제와 결합되어 적용된다. 다른 제초제와 결합되어 사용될 시, 여기 청구된 화합물은 다른 제초제 또는 제초제들과 형화되거나, 다른 제초제 또는 제초제들과 탱크 혼합되거나 다른 제초제 또는 제초제들과 순차적으로 적용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 결합되어 채용될 수 있는 몇몇의 제초제들은 다음을 포함한다: 아미드 제초제, 예컨대 알리도클로르, 베플루부타미드, 벤자독스, 벤지프람, 브로모부티드, 카펜스트롤, CDEA, 클로르티아미드, 시프라졸, 디메텐아미드, 디메텐아미드-P, 디펜아미드, 에프로나즈, 에트니프로미드, 펜트라자미드, 플루폭삼, 포메사펜, 할로사펜, 이소카르바미드, 이속사벤, 나프로파미드, 나프탈람, 페톡사미드, 프로피자미드, 퀴논아미드 및 테부탐; 아닐리드 제초제, 예컨대 클로라노크릴, 시사닐리드, 클로메프롭, 시프로미드, 디플루페니칸, 에토벤자니드, 페나술람, 플루페나셋, 플루페니칸, 메페나셋, 메플루이디드, 메타미폽, 모날리드, 나프로아닐리드, 펜타노클로르, 피콜리나펜 및 프로파닐; 아릴알라닌 제초제, 예컨대 벤조일프롭, 플람프롭 및 플람프롭-M; 클로로아세트아닐리드 제초제, 예컨대 아세토클로르, 알라클로르, 부타클로르, 부테나클로르, 델라클로르, 디에타틸, 디메타클로르, 메타자클로르, 메토라클로르, S-메토라클로르, 프레틸라클로르, 프로파클로르, 프로피소클로르, 프리나클로르, 터부클로르, 테닐클로르 및 크실라클로르; 술폰아닐리드 제초제, 예컨대 벤조플루오르, 퍼플루이돈, 피리미술판 및 프로플루아졸; 술폰아미드 제초제, 예컨대 아술람, 카르바술람, 페나술람 및 오리잘린; 항생제 제초제, 예컨대 빌라나포스; 벤조산 제초제, 예컨대 클로람벤, 디캄바, 2,3,6-TBA 및 트리캄바; 피리미디닐옥시벤조산 제초제, 예컨대 비스피리박 및 피리미노박; 피리미디닐티오벤조산 제초제, 예컨대 피리티오박; 프탈산 제초제, 예컨대 클로르탈; 피콜린산 제초제, 예컨대 아미노피랄리드, 클로피랄리드 및 피클로람; 퀴놀린카르복실산 제초제, 예컨대 퀸클로락 및 퀸머락; 비소 제초제, 예컨대 카코딜산, CMA, DSMA, 헥사플루레이트, MAA, MAMA, MSMA, 포타슘 아르세나이트 및 소듐 아르세나이트; 벤조일시클로헥산디온 제초제, 예컨대 메소트리온, 술코트리온, 테푸릴트리온 및 템보트리온; 벤조푸라닐 알킬술포네이트 제초제, 예컨대 벤푸레세이트 및 에토푸메세이트; 카르바메이트 제초제, 예컨대 아술람, 카르복사졸 클로르프로카르브, 디클로르메이트, 페나술람, 카르부틸레이트 및 터부카르브; 카르바닐레이트 제초제, 예컨대 바르반, BCPC, 카르바술람, 카르베타미드, CEPC, 클로르부팜, 클로르프로팜, CPPC, 데스메디팜, 페니소팜, 펜메디팜, 펜메디팜-에틸, 프로팜 및 스웹; 시클로헥센 옥심 제초제, 예컨대 알록시딤, 부트록시딤, 클레토딤, 클로프록시딤, 시클록시딤, 프로폭시딤, 세톡시딤, 테프랄옥시딤 및 트랄콕시딤; 시클로프로필이속사졸 제초제, 예컨대 이속사클로르톨 및 이속사플루톨; 디카르복시미드 제초제, 예컨대 벤즈펜디존, 시니돈-에틸, 플루메진, 플루미클로락, 플루미옥사진 및 플루미프로핀; 디니트로아닐린 제초제, 예컨대 벤플루랄린, 부트랄린, 디니트라민, 에탈플루랄린, 플루클로랄린, 이소프로팔린, 메탈프로팔린, 니트랄린, 오리잘린, 펜디메탈린, 프로디아민, 프로플루랄린 및 트리플루랄린; 디니트로페놀 제초제, 예컨대 디노페네이트, 디노프롭, 디노삼, 디노셉, 디노터브, DNOC, 에티노펜 및 메디노터브; 디페닐 에테르 제초제, 예컨대 에톡시펜; 니트로페닐 에테르 제초제, 예컨대 아시플루오르펜, 아클로니펜, 비페녹스, 클로메톡시펜, 클로르니트로펜, 에트니프로미드, 플루오로디펜, 플루오로글리코펜, 플루오로니트로펜, 포메사펜, 푸릴옥시펜, 할로사펜, 락토펜, 니트로펜, 니트로플루오르펜 및 옥시플루오르펜; 디티오카르바메이트 제초제, 예컨대 다조멧 및 메탐; 할로겐화 지방족 제초제, 예컨대 알로락, 클로로폰, 달라폰, 플루프로파네이트, 헥사클로로아세톤, 요오도메탄, 메틸 브로마이드, 모노 클로로아세트산, SMA 및 TCA; 이미다졸리논 제초제, 예컨대 이마자메타벤즈, 이마자목스, 아마자픽, 이마자피르, 이마자퀸 및 이마제타피르; 무기 제초제, 예컨대 암모늄 술파메이트, 보락스, 염소산칼슘, 황산구리, 황산 제1철, 포타슘 아지드, 포타슘 시아네이트, 소듐 아지드, 염소산나트륨 및 황산; 니트릴 제초제, 예컨대 브로모보닐, 브로목시닐, 클로록시닐, 디클로베닐, 요오도보닐, 이옥시닐 및 피라클로닐; 유기인 제초제, 예컨대 아미프로포스-메틸, 아닐로포스, 벤술리드, 빌라나포스, 부타미포스, 2,4-DEP, DMPA, EBEP, 포사민, 글루포시네이트, 글리포세이트 및 피페로포스; 페녹시 제초제, 예컨대 브로모페녹심, 클로메프롭, 2,4-DEB, 2,4-DEP, 디페노펜텐, 디술, 어본, 에트니프로미드, 펜테라콜 및 트리폽심; 페녹시아세트산 제초제, 예컨대 4-CPA, 2,4-D, 3,4-DA, MCPA, MCPA-티오에틸 및 2,4,5-T; 페녹시부티르산 제초제, 예컨대 4-CPB, 2,4-DB, 3,4-DB, MCPB 및 2,4,5-TB; 페녹시프로피온산 제초제, 예컨대 클로프롭, 4-CPP, 디클로르프롭, 디클로르프롭-P, 3,4-DP, 페노프롭, 메코프롭 및 메코프롭-P; 아릴옥시페녹시프로피온산 제초제, 예컨대 클로라지폽, 클로디나폽, 클로폽, 시할로폽, 디클로폽, 페녹사프롭, 페녹사프롭-P, 펜티아프롭, 플루아지폽, 플루아지폽-P, 할록시폽, 할록시폽-P, 이속사피리폽, 메타미폽, 프로파퀴자폽, 퀴잘로폽, 퀴잘로폽-P 및 트리폽; 페닐렌디아민 제초제, 예컨대 디니트라민 및 프로디아민; 피라졸릴 제초제, 예컨대 벤조페납, 피라졸리네이트, 피라술포톨, 피라족시펜, 피록사술폰 및 토프라메존; 피라졸릴페닐 제초제, 예컨대 플루아졸레이트 및 피라플루펜; 피리다진 제초제, 예컨대 크레다진, 피리다폴 및 피리데이트; 피리다지논 제초제, 예컨대 브롬피라존, 클로리다존, 디미다존, 플루펜피르, 메트플루라존, 노르플루라존, 옥사피라존 및 피다논; 피리딘 제초제, 예컨대 아미노피랄리드, 클리오디네이트, 클로피랄리드, 디티오피르, 플루록시피르, 할록시딘, 피클로람, 피콜리나펜, 피리클로르, 티아조피르 및 트리클로피르; 피리미딘디아민 제초제, 예컨대 이프리미담 및 티오클로림; 4차 암모늄 제초제, 예컨대 시퍼쿼트, 디에탐쿼트, 디펜조쿼트, 디쿼트, 모르팜쿼트 및 파라쿼트; 티오카르바메이트 제초제, 예컨대 부틸레이트, 시클로에이트, 디-알레이트, EPTC, 에스프로카르브, 에티올레이트, 이소폴리네이트, 메티오벤카르브, 몰리네이트, 오르벤카르브, 페불레이트, 프로술포카르브, 피리부티카르브, 술팔레이트, 티오벤카르브, 티오카르바질, 트리-알레이트 및 버놀레이트; 티오카르보네이트 제초제, 예컨대 디멕사노, EXD 및 프록산; 티오우레아 제초제, 예컨대 메티우론; 트리아진 제초제, 예컨대 디프로페트린, 트리아지플람 및 트리히드록시트리아진; 클로로트리아진 제초제, 예컨대 아트라진, 클로라진, 시아나진, 시프라진, 에글리나진, 이파진, 메소프라진, 프로시아진, 프로글리나진, 프로파진, 세부틸라진, 시마진, 터부틸라진 및 트리에타진; 메톡시트리아진 제초제, 예컨대 아트라톤, 메토메톤, 프로메톤, 섹부메톤, 시메톤 및 터부메톤; 메틸티오트리아진 제초제, 예컨대 아메트린, 아지프로트린, 시아나트린, 데스메트린, 디메타메트린, 메토프로트린, 프로메트린, 시메트린 및 터부트린; 트리아지논 제초제, 예컨대 아메트리디온, 아미부진, 헥사지논, 이소메티오진, 메타미트론 및 메트리부진; 트리아졸 제초제, 예컨대 아미트롤, 카펜스트롤, 에프로나즈 및 플루폭삼; 트리아졸론 제초제, 예컨대 아미카르바존, 벤카르바존, 카르펜트라존, 플루카르바존, 프로폭시카르바존, 술펜트라존 및 티엔카르바존-메틸; 트리아졸로피리미딘 제초제, 예컨대 클로란술람, 디클로술람, 플로라술람, 플루메트술람, 메토술람, 페녹술람 및 피록술람; 우라실 제초제, 예컨대 부타페나실, 브로마실, 플루프로파실, 이소실, 레나실 및 터바실; 3-페 닐우라 실; 우레아 제초제, 예컨대 벤즈티아주론, 큐밀루론, 시클루론, 디클로랄우레아, 디플루펜조피르, 디소노루론, 이소우론, 메타벤즈티아즈우론, 모니소우론 및 노루론; 페닐우레아 제초제, 예컨대 아니수론, 부투론, 클로르브로무론, 클로르에투론, 클로로톨루론, 클로록수론, 다이무론, 디페녹수론, 디메푸론, 디우론, 페누론, 플루오메투론, 플루오티우론, 이소프로투론, 리누론, 메티우론, 메틸딤론, 메토벤주론, 메토브로무론, 메톡수론, 모노리누론, 모누론, 네부론, 파라플루론, 페노벤주론, 시두론, 테트라플루론 및 티디아주론; 피리미디닐술포닐우레아 제초제, 예컨대 아미도술푸론, 아짐술푸론, 벤술푸론, 클로리무론, 시클로술파무론, 에톡시술푸론, 플라자술푸론, 플루세토술푸론, 플루피술푸론, 포르암술푸론, 할로술푸론, 이마조술푸론, 메소술푸론, 니코술푸론, 오르토술파무론, 옥사술푸론, 프리미술푸론, 피라조술푸론, 림술푸론, 술포메투론, 술포술푸론 및 트리플록시술푸론; 트리아지닐술포닐우레아 제초제, 예컨대 클로르술푸론, 시노술푸론, 에타메트술푸론, 요오도술푸론, 메트술푸론, 프로술푸론, 티펜술푸론, 트리아술푸론, 트리베누론, 트리플루술푸론 및 트리토술푸론; 티아디아졸릴우레아 제초제, 예컨대 부티우론, 에티디무론, 테부티우론, 티아자플루론 및 티디아주론; 및 분류되지 않는 제초제, 예컨대 아크롤레인, 알릴 알콜, 아자페니딘, 베나졸린, 벤타존, 벤조비시클론, 부티다졸, 칼슘 사안아미드, 캄벤디클로르, 클로르페낙, 클로르펜프롭, 클로르플루라졸, 클로르플루레놀, 신메틸린, 클로마존, CPMF, 크레졸, 오르토-디클로로벤젠, 디메피페레이트, 엔도탈, 플루오로미딘, 플루리돈, 플루로클로리돈, 플루르타몬, 플루티아셋, 인다노판, 메타졸, 메틸 이소티오시아네이트, 니피라클로펜, OCH, 옥사디아르길, 옥사디아존, 옥사지클로메폰, 펜타클로로페놀, 펜톡사존, 페닐수은 아세테이트, 피녹사덴, 프로술팔린, 피리벤족심, 피리프탈리드, 퀴노클라민, 로데타닐, 술글리카핀, 티디아지민, 트리디판, 트리메투론, 트리프로핀단 및 트리탁. 본 발명의 제초 화합물은, 추가로, 글리포세이트, 글루포시네이트, 디캄바, 이미다졸리논 또는 2,4-D와 결합하여 글리포세이트-내성, 글루포시네이트-내성, 디캄바-내성, 이미다졸리논-내성 또는 2,4-D-내성 작물에 사용될 수 있다. 취급되는 작물에 선택적이고 채택된 적용비에서 본 발명의 화합물에 의해 억제되는 잡초의 범위를 보충해 주는 제초제와 본 발명의 화합물을 함께 사용하는 것이 일반적으로 바람직하다. 본 발명의 화합물과 다른 보충적인 제초제를 동시에, 조합 제제로서, 또는 탱크 혼합으로서 적용하는 것이 또한 일반적으로 바람직하다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 공지된 제초제 완화제, 예컨대 베녹사코르, 벤티오카르브, 브라시놀리드, 클로퀸토셋 (멕실), 시오메트리닐, 다이무론, 디클로르미드, 디시클로논, 디메피페레이트, 디술포톤, 펜클로라졸-에틸, 펜클로림, 플루라졸, 플룩소페님, 푸릴라졸, 이속사디펜-에틸, 메펜피르-디에틸, MG 191, MON 4660, 나프탈산 무수물(NA), 옥사베트리닐, R29148 및 N-페닐-술포닐벤조산 아미드와 함께 그들의 선택성을 향상시키도록 채용될 수 있다. 이들은 추가적으로 유전자 조작에 의해 또는 돌연변이 및 선별에 의해 이들 또는 다른 제초제에 내성 또는 저항성으로 만들어진 많은 작물 내의 바람직하지 못한 식물을 억제하는데 채용될 수 있다. 예를 들면, 과민성 식물에서 아세토락테이트 신타제 억제제인 화합물에 내성 또는 저항성으로 만들어진 옥수수, 밀, 쌀, 대두, 사탕수수, 목화, 카놀라 및 다른 작물이 처리될 수 있다. 많은 글리포세이트 및 글루포시네이트 내성 작물 또한 단독으로 또는 이들 제초제와 함께 처리될 수 있다. 일부 작물(예컨대 목화)은 아욱신 제초제, 예컨대 2,4-디클로로페녹시아세트산에 내성을 만들었다. 이 제초제들은 이와 같은 저항성 작물 또는 다른 아욱신 내성 작물을 처리하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 I의 2-(치환된)-6-아미노-5-(알킬, 알케닐 또는 알키닐)-4-피리미딘-카르복실레이트 및 6-(치환된)-4-아미노-3-(알킬, 알케닐 또는 알키닐) 피콜리네이트 화합물을 직접 제초제로서 이용하는 것이 가능하지만, 그들을 제초 유효량의 화합물과 적어도 1종의 농업적으로 허용가능한 보조제 또는 담체를 포함하는 혼합물로 사용하는 것이 바람직하다. 특히 작물 존재 하에 선택적 잡초 억제를 위해 조성물을 적용하는데 채용된 농도에서, 적절한 보조제 또는 담체는 유익한 작물에 식물독성이 아니어야하며, 화학식 I의 화합물 또는 다른 조성물 성분과 화학적으로 반응하지 않아야 한다. 이러한 혼합물은 잡초 또는 그들의 소재지에 직접 적용을 위해 고안될 수 있거나 보통 적용 전 추가적인 담체 및 보조제와 희석되는 농축액 또는 제제일 수 있다. 그들은 고체, 예컨대, 예를 들어, 분제, 과립, 물 분산성 과립, 또는 수화성 분말, 또는 액체, 예컨대, 예를 들어, 유화가능한 농축액, 용액, 에멀젼 또는 현탁액일 수 있다.
본 발명의 제초 혼합물을 제조하는데 유용한 적절한 농업적인 보조제 및 담체는 당업자에게 주지되어있다.
채용될 수 있는 액체 담체는 물, 톨루엔, 크실렌, 석유 나프타, 곡물유, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 시클로헥사논, 트리클로로-에틸렌, 퍼클로로에틸렌, 에틸 아세테이트, 아밀 아세테이트, 부틸 아세테이트, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르 및 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아밀 알콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리디논, N,N-디메틸 알킬아미드, 디메틸 술폭시드, 액체 비료 등을 포함한다. 물은 일반적으로 농축액의 희석을 위해 선택되는 담체이다.
적절한 고체 담체는 활석, 납석 점토, 실리카, 아타풀거스(attapulgus) 점토, 고령토, 다공질 규조토(kieselguhr), 백악, 규조토(diatomaceous earth), 석회, 탄산칼슘, 벤토나이트(bentonite) 점토, 풀러 토(Fuller's earth), 목화씨 깍지, 밀가루, 대두가루, 경석, 목분, 호두껍질가루, 리그닌 등을 포함한다.
본 발명의 조성물 내에 1종 이상의 표면-활성제를 혼입하는 것이 일반적으로 바람직하다. 이러한 표면-활성제는 고체 및 액체 조성물 모두에, 특히 적용 전에 담체로 희석되도록 고안된 것에 유리하게 사용된다. 표면-활성제는 특성상 음이온계, 양이온계 또는 비이온계일 수 있고, 유화제, 습윤제, 현탁제 또는 기타 용도로 채용될 수 있다. 전형적인 표면-활성제는 알킬 술페이트의 염, 예컨대 디에탄올-암모늄 라우릴 술페이트; 알킬아릴술포네이트 염, 예컨대 칼슘 도데실-벤젠술포네이트; 알킬페놀-알킬렌 옥사이드 부가 생성물, 예컨대 노닐페놀-C18 에톡실레이트; 알콜-알킬렌 옥사이드 부가 생성물, 예컨대 트리데실 알콜-C16 에톡실레이트; 비누, 예컨대 스테아르산나트륨; 알킬나프탈렌-술포네이트 염, 예컨대 소듐 디부틸나프탈렌술포네이트; 술포숙시네이트 염의 디알킬 에스테르, 예컨대 소듐 디(2-에틸헥실) 술포숙시네이트; 소르비톨 에스테르, 예컨대 소르비톨 올레에이트; 4차 아민, 예컨대 라우릴 트리메틸-암모늄 클로라이드; 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트; 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체; 및 모노 및 디알킬 포스페이트 에스테르의 염을 포함한다
농업용 조성물에 일반적으로 사용되는 다른 보조제는 상용화제, 소포제, 금속이온 봉쇄제, 중화제 및 완충액, 부식 억제제, 염료, 탈취제, 확산제, 침투조제, 점착제, 분산제, 증점제, 빙점 강하제, 항균제 등을 포함한다. 조성물은 또한 다른 상용성 성분, 예컨대, 다른 제초제, 초목 성장 규제제, 살진균제, 살충제 등을 함유할 수 있고 액체 비료 또는 고체 입상 비료 담체, 예를 들면 질산암모늄, 요소 등과 함께 형화될 수 있다.
본 발명의 제초 조성물 중의 활성 성분의 농도는 일반적으로 0.001 중량％ 내지 98 중량％이다. 0.01 내지 90 중량％의 농도가 종종 채용된다. 농축액으로서 채용되도록 설계된 조성물 중에서, 활성 성분은 일반적으로 5 내지 98 중량％, 바람직하게는 10 내지 90 중량％의 농도로 존재한다. 이러한 조성물은 통상적으로 적용 전에 불활성 담체, 예컨대 물로 희석된다. 잡초 또는 잡초 소재지에 일반적으로 적용되는 희석된 조성물은 일반적으로 0.0001 내지 1 중량％의 활성 성분을 함유하고 바람직하게는 0.001 내지 0.05 중량％의 활성 성분을 함유한다.
본 조성물은 종래의 대지 또는 공중 살포기, 분무기 및 과립 어플리케이터, 고인 물에의 확산의 사용에 의해, 관개수에의 첨가에 의해 및 해당 분야에 공지된 다른 종래의 수단에 의해 잡초 또는 그의 소재지에 적용될 수 있다.
아래의 실시예는 본 발명의 다양한 태양을 예시하기 위해 나타내었으며 청구범위에 대한 제한으로 해석되어서는 안 된다.
<실시예>
1. 4- 클로로 -2,5- 디플루오로페닐아민의 제조
Figure pat00011
염화 주석(II) 2수화물(15.5 g, 68.7 mmol)을 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시켰고 1-클로로-2,5-디플루오로-4-니트로벤젠(2.65 g, 13.7 mmol)을 적가했다. 그 후 반응 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 조심스럽게 포화된 수성 탄산수소나트륨에 첨가하였고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 몇 회 더 세척하였고, 건조했으며, 여과하였고, 농축했으며 실리카 겔 위에서 플래쉬 크로마토그래피(헥산/디에틸 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.65 g, 73.9 % 수율): 1H NMR (CDCl3) δ7.02 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 3.81 (br s, 2H).
2. 1- 브로모 -4- 클로로 -2,5- 디플루오로벤젠의 제조
Figure pat00012
무수 브롬화 구리(II)(2.7 g, 12.1 mmol) 및 t-부틸 니트라이트(1.56 g, 15.1 mmol)를 무수 아세토니트릴(25 mL) 내에서 합쳤다. 결과로 얻은 혼합물을 65 ℃로 가열하고 무수 아세토니트릴(2 mL) 내의 4-클로로-2,5-디플루오로-페닐아민(1.65 g, 10.1 mmol) 용액을 적가하였다(격렬한 기체 발생이 관찰되었다). 반응 혼합물이 대기 온도로 냉각된 후, 그것을 2 N HCl에 첨가하였고 디에틸 에테르로 두 번 추출하였다. 그 후 유기 추출물을 모았고, 2 N HCl로 세척하고, 포화 탄산수소나트륨으로 세척했으며, 건조하였고, 농축하였으며 실리카 겔 위에서 플래쉬 크로마토그래피(헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.11 g, 48.4 % 수율): 1H NMR (CDCl3) δ7.38 (dd, 2H), 7.21 (dd, 2H).
3. 2-(4- 클로로 -2,5- 디플루오로페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란의 제조
Figure pat00013
1-브로모-4-클로로-2,5-디플루오로벤젠(1.11 g, 4.9 mmol)을 테트라히드로푸란(THF; 15 mL)에 용해시켰고 -10 ℃로 냉각시켰다. THF 내의 이소프로필-마그네슘 클로라이드(2.7 mL, 5.4 mmol)의 2.0 M 용액을 주사기로 적가하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰고, 1 시간 동안 0 ℃로 가온되도록 하였으며, 그 후 다시 -10 ℃로 냉각하였다. 그 후 THF(1.0mL) 내의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.0 g, 5.4 mmol) 용액을 적가하였고 반응 혼합물을 대기 온도로 가온되도록 하였다. 그 후 반응 혼합물을 디에틸 에테르에 첨가하였고 1 N 수산화 나트륨으로 두 번 추출하였다. 수성 상을 모았고, 농축된 HCl로 pH 3으로 산성화시켰으며, 디클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 유기 상을 모았고, 건조하였고, 여과하였으며 농축하여 추가의 정제 없이 사용된 표제 화합물을 수득하였다(0.97 g, 72.3 % 수율): 1H NMR (CDCl3) δ7.45 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 1.36 (s, 12H).
실시예 3의 과정으로 제조된 또 다른 화합물은:
Figure pat00014
2-(4-클로로-2-플루오로-5-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란이다: 1H NMR (CDCl3) δ7.58 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
4. 1-(5- 브로모 -2- 클로로페닐 )-에탄올의 제조
Figure pat00015
0 ℃에서 수산화붕소나트륨(1.182 g, 51.4 mmol)를 메탄올 내의 1-(5-브로모-2-클로로페닐)에타논(10 g, 42.8 mmol)의 교반된 용액에 첨가했다. 결과로 얻은 기포가 이는 백색 혼합물을 대기 온도로 가온되게 하였고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세톤(50 mL)으로 켄칭하였고 회전 증발로 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 건조시켰고 농축시켜 표제 화합물(10 g, 99 % 수율)을 백색 고체로써 수득했다: 1H NMR (CDCl3) δ7.75 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 5.23 (q, 1H), 1.95 (d, 1H), 1.48 (d, 3H).
실시예 4의 과정으로 제조된 또 다른 화합물은:
Figure pat00016
1-(2-클로로-6-플루오로페닐)에탄올이다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.14-7.22 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.63 (dd, 3H, J=1, 7 Hz).
5. 4- 브로모 -1- 클로로 -2-(1- 플루오로에틸 )-벤젠의 제조
Figure pat00017
0 ℃에서 비스(2-메톡시에틸)아미노술퍼 트리플루오라이드(4.5 g, 20.34 mmol)를 디클로로메탄(50 mL) 내의 1-(5-브로모-2-클로로페닐)에탄올(3.99 g, 16.95 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 결과로 얻은 용액을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 탄산수소 나트륨(100 mL)의 5 % 용액으로 켄칭하였고 결과로 얻은 기포가 이는 이상의 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석시켰고 디클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 모아진 유기 층을 1M 염산으로 세척하였고, 건조했으며 회전 증발로 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 위에서 플래쉬 크로마토그래피(헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물을 맑은 기름으로서 수득했다(2.65 g, 11.16 mmol, 65.8 % 수율): 1H NMR (CDCl3) δ7.65 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 5.88 (dq, 1H), 1.61 (dd, 3H).
실시예 5의 과정으로 제조된 또 다른 화합물은:
Figure pat00018
1-클로로-3-플루오로-2-(1-플루오로에틸)벤젠이다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.15-7.26 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.12 (dq, 1H, J=6, 46 Hz), 1.76 (ddd, 3H, J=1, 7, 23 Hz).
6. 1- 클로로 -2- 디플루오로메톡시 -3- 플루오로벤젠의 제조
Figure pat00019
2-클로로-6-플루오로페놀(1.8 g, 12.33 mmol)을 디메틸포름아미드(DMF; 22 mL) 및 물(2.2 mL)에 용해시켰다. 그 후 탄산칼륨(2.55 g, 18.5 mmol) 및 소듐 클로로디플루오로아세테이트(4.7 g, 30.8 mmol)를 첨가하였고 용액을 100 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 그 후 냉각된 반응 혼합물을 농축된 HCl(10 mL)으로 희석시켰고 결과로 얻은 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 물로 세척하였으며, 1M NaOH로 두 번 세척하였고, 염수로 한 번 세척하였으며, 건조하였고, 여과 및 진공 하에서 농축하여 추가의 정제 없이 후속하는 반응에 사용된 표제 화합물을 수득하였다(1 g, 41 % 수율).
7. 2-[4- 클로로 -3-(1- 플루오로에틸 ) 페닐 ]-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란의 제조
Figure pat00020
4-브로모-1-클로로-2-(1-플루오로에틸)벤젠(2.55 g, 10.74 mmol)을 건조 디에틸 에테르(50 mL)에 용해시켰고 -75 ℃로 냉각시켰다. -70 ℃ 미만으로 온도를 유지하면서 n-부틸리튬(4.72 mL, 11.81 mmol)을 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(2.197 g, 11.81 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 대기 온도로 가온되도록 하였다. 그 후 반응 혼합물을 물 및 디에틸 에테르로 희석하였다. 수성 상을 12 N HCl로 산성화하였고 그 후 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 건조시켰고 진공 하에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.55 g, 5.45 mmol, 50.7 % 수율): 1H NMR (CDCl3) δ7.94 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 5.96 (dq, 1H), 1.64 (dd, 3H), 1.34 (s, 12H).
실시예 7의 과정으로 제조될 수 있는 또 다른 화합물은:
Figure pat00021
[6-클로로-2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-디메틸아민이다: 1H NMR (CDCl3) δ7.35 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 2.85 (d, 6H), 1.36 (s, 12H).
8. 2-(4- 클로로 -2,3- 디플루오로페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란의 제조
Figure pat00022
헥산 내의 n-부틸리튬(2.69 ml, 6.73 mmol) 2.5M 용액을 -78 ℃로 냉각된 THF(25 mL) 내의 1-클로로-2,3-디플루오로벤젠(1 g, 6.73 mmol) 용액에 적가하였다. -78 ℃에서 45 분 후, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.253 g, 6.73 mmol)을 적가하였고 그 후 반응 혼합물을 대기 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰고 유기 상을 물로 두 번 추출하였다. 수성 추출물을 모았고, 12 N HCl로 pH 3으로 산성화시켰으며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 오일 생성물로서 표제 화합물을 수득하였다(0.93 g, 50 % 수율): 1H NMR (CDCl3) δ7.42 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 1.37 (s, 12H).
실시예 8의 과정으로 제조될 수 있는 또 다른 화합물은:
Figure pat00023
2-(4-클로로-3-디플루오로메톡시-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란이다: 1H NMR (CDCl3) δ7.1 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.8 (t, 1H), 1.23 (s, 12H).
9. 2-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3-(1- 플루오로에틸 ) 페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디 옥사보 롤란의 제조
Figure pat00024
-78 ℃에서 n-부틸리튬(13 mL, 33 mmol)의 2.5 M 용액을 THF(50 mL) 내의 디이소프로필아민(5.0 mL, 35 mmol)의 교반된 용액에 첨가했다. 결과로 얻은 무색의 용액을 -78 ℃에서 20 분 동안 교반하였고, 0 ℃로 20 분 동안 가온했으며, 그 후 다시 -78 ℃로 20 분 동안 냉각했다. -78 ℃의 THF(20 mL) 내의 1-클로로-3-플루오로-2-(1-플루오로에틸)벤젠(4.8 g, 27 mmol, 1.0 당량) 용액을 캐뉼러를 이용해 염기 용액으로 전달했다. 결과로 얻은 짙은 갈색의 용액을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(8.3 mL, 41 mmol, 1.5 당량)을 첨가했고 갈색 용액을 20 시간에 걸쳐 23 ℃로 서서히 가온했다. 반응 혼합물을 0.1 M 염산(300 mL)으로 희석시켰고 디클로로메탄으로 세 번 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 건조하고, 여과했으며 회전 증발로 농축시켜 표제 화합물을 정치하면 반-고체로 고체화되는 갈색 기름으로 얻어냈다(7.7 g, 94 % 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.62 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.13 (dq, 1H, J=6, 46 Hz), 1.75 (ddd, 3H, J=1, 7, 23 Hz), 1.36 (s, 12 H).
10. 5- 요오도 -2,6- 디옥소 -1,2,3,6- 테트라히드로피리미딘 -4- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure pat00025
메탄올(250 mL) 내에서 메틸 오로테이트(20.0 g, 118 mmol)를 요오드(12.8 g, 50 mmol) 및 과요오드산(4.8 g, 21 mmol)과 합치고 20 시간 동안 환류하며 가열하였다. 대기 온도로 냉각한 후, 회전 증발로 휘발성분을 제거하였다. 고체 잔류물을 물에 슬러리화하였고, 여과로 수집했으며, 물로 잘 세척하고 진공 하 70 ℃에서 건조하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다(34 g, 97 % 수율). 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. MS: m/z=296.
11. 2,6- 디클로로 -5- 요오도피리미딘 -4- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure pat00026
5-요오도-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(5.0 g, 17 mmol)를 POCl3 (30 mL)에 첨가하고, 0.5 mL DMF로 처리했으며 3 시간 동안 환류하며 가열했다. 과잉 POCl3를 진공하에서 제거하였고 잔류물을 얼음과 교반하였고 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 물로 세척하고, 건조한 후 증발시켰다. 잔류물을 실리카 위에서 크로마토그래피(5-15 % 에틸 아세테이트 / 헥산)하여 표제 화합물을 제조하였다(2.7 g, 48 % 수율). MS: m/z=332.
12. 6-아미노-2- 클로로 -5- 요오도피리미딘 -4- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure pat00027
2,6-디클로로-5-요오도피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(12 g, 36 mmol)를 건조 디메틸 술폭시드(DMSO; 100 mL)에 용해시켰고 외부 냉각 수욕조와 결합시 온도를 20 내지 30 ℃ 범위로 유지할 수 있는 속도의 암모니아 스트림으로 처리하였다. 90 분 후, 암모니아 추가를 완료했고 과잉 암모니아는 20 분 동안 질소 스트림의 분사로 혼합물로부터 제거되었다. 혼합물을 물에(200 mL) 교반시키면서 부었고 침전된 생성물을 에틸 아세테이트(75 mL)로 두 번 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 추출물을 물(50 mL)로 두 번, 포화 NaCl 용액으로 한번 세척하였고, 건조시켰으며 증발시켜 추가의 정제 없이 사용된 표제 화합물을 얻었다(10 g, 89 % 수율). MS: M/Z=313.
13. 6-아미노-2- 클로로 -5- 비닐피리미딘 -4- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure pat00028
6-아미노-2-클로로-5-요오도피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(10 g, 32 mmol)를 1,2-디클로로에탄(100 mL)에 용해시키고, 비닐트리부틸스타난(11.6 mL, 12.6 g, 40 mmol)로 처리했으며 질소 스트림을 10 분 동안 분사시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(1.1 g, 1.6 mmol, 5 몰%)를 첨가하였고 혼합물을 질소 분위기 하에서 3 시간 동안 환류시키며 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 10 % 수성 KHF2와 30 분 동안 교반시켰고, 규조토를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 여과 케이크를 추가의 1,2-디클로로에탄 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 모아진 여과물을 물로 세척하였고, 포화 NaHCO3로 세척하였고, 염수로 세척하였고, 건조하였으며, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 위에서 크로마토그래피(5-20 % 에틸 아세테이트 / 2 % 아세트산 함유 디클로로메탄)하여 표제 화합물을 제조하였다(4.5 g, 70 % 수율). 이 물질은 대략 5 % PPh3를 함유했으나, 추가의 정제 없이 사용되었다. MS: m/z= 213. 1H NMR(CDCl3) δ6.77(dd, 1H), 6.4(br, 2H), 5.70(d, 1H), 5.61(d, 1H).
14. 6-아미노-2- 클로로피리미딘 -4- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure pat00029
70 ℃ 미만으로 온도를 유지하기 위해 얼음조로 냉각된 DMSO(100 mL) 내의 2,6-디클로로-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(20.0 g, 97 mmol, 제조에 문헌[H. Gershon, J. Org . Chem . 1962, 27, 3507-3510] 참조) 용액에 암모니아를 서서히 버블링했다. 반응 용액의 온도가 감소하기 시작했을 때, 추가의 암모니아 첨가를 중지했다. 반응 용액의 온도가 44 ℃에 도달시, 얼음조를 제거하였다. 반응 용액의 온도가 32 ℃에 도달시, 반응 혼합물을 200 mL의 물로 희석시키고 여과했다. 여과된 생성물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 세척했으며, 진공 하에서 건조하여 추가의 정제 없이 사용된 표제 화합물을 생산했다(14.4 g, 79 % 수율). 실리카 겔 위에서 플래쉬 크로마토그래피로 표제 화합물의 분석적으로 순수한 시료를 수득했다: 1H NMR (DMSO-d 6) δ7.7 (br s, 2H), 7.00 (s, 1H), 3.84 (s, 3H).
15. 6-아미노-2-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-피리미딘-4- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure pat00030
6-아미노-2-클로로피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(2.25 g, 12 mmol), 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산(3.27 g, 16 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(842 mg, 1.2 mmol)를 12 mL의 1,2-디메톡시에탄 및 12 mL의 물 내에서 합쳤다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하였고 냉각 된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 물로 세척하였고, 건조하였으며, 진공 하에서 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 위에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 생성하였다(2.0 g, 53.5 % 수율): mp 188-190 ℃: 1H NMR (CDCl3) δ7.66 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.25 (br s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.99 (s, 3H).
실시예 15의 방법으로 제조되는 다른 화합물은 다음을 포함한다:
6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르: mp 192-194 ℃.
6-아미노-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르: mp 195 ℃ 초과시 분해.
6-아미노-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르: mp 210-213 ℃.
6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르: mp 218-220 ℃.
16. 6-아미노-5- 브로모 -2-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure pat00031
6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(778 mg, 2.5 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(489 mg, 2.75 mmol)를 클로로포름(10 mL) 내에서 합쳤고 환류시키며 12 시간 동안 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 농축시켰고 생성물을 실리카 겔 위에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(752 mg, 77 % 수율): mp 173-175 ℃: 1H NMR (CDCl3) δ7.66 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 5.73 (br s, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.01 (d, 3H).
실시예 16의 방법으로 제조되는 다른 화합물은 다음을 포함한다:
6-아미노-5-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르: mp 186-188 ℃.
6-아미노-5-브로모-2-(4-클로로페닐)피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르: mp: 154 ℃ 초과시 분해.
6-아미노-5-브로모-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르: mp 146-151 ℃.
6-아미노-5-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르: mp 197-200 ℃.
17. 6-아미노-2- 시클로프로필 -5- 메틸피리미딘 -4- 카르복실산 에틸 에스테르(화합물 1)의 제조
Figure pat00032
6-아미노-5-브로모-2-시클로프로필피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르(300 mg, 1.05 mmol; 제조에 WO 2005/063721 A1 참조), 테트라메틸주석(937 mg, 5.24 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(74 mg, 0.105 mmol)를 5 mL의 1,2-디클로로에탄에서 합하고 CEM 마이크로웨이브 반응기 내에서 150 ℃로 20 분 동안 가열했다. 결과로 얻은 반응 혼합물을 여과하고 농축했다. 생성물을 실리카 겔 위에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트 / 헥산 구배)로 정제한 후 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(116 mg, 50 % 수율): mp 130-132 ℃: 1H NMR (DMSO-d 6) δ6.85 (br s, 2H), 4.27 (q, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.28 (t, 3H), 0.84 (d, 4H).
실시예 17의 방법으로 제조되는 또 다른 화합물은:
Figure pat00033
6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 2)이다: mp 168-170 ℃: 1H NMR (CDCl3) δ7.60 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 5.21 (br s, 2H), 3.99 (d, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
18. 6-아미노-2-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-5- 비닐피리미딘 -4- 카르복실산 메틸 에스테르(화합물 3)의 제조
Figure pat00034
6-아미노-5-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(1.5 g, 3.84 mmol), 트리부틸(비닐)주석(2.436 g, 7.68 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.270 g, 0.384 mmol)를 1,2-디클로로에탄(4 mL)에서 합하고 CEM 마이크로웨이브 반응기 내에서 130 ℃로 15 분 동안 가열시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔 위로 농축시켰고 실리카 겔 위에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.06 g, 82 % 수율): mp 145-147 ℃: 1H NMR (CDCl3) δ7.64 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.84 (dd, 1H), 5.68 (m, 2H), 5.43 (br s, 2H), 3.99 (d, 3H), 3.95 (s, 3H).
실시예 18의 방법으로 제조되는 다른 화합물은 다음을 포함한다:
Figure pat00035
6-아미노-2-시클로프로필-5-비닐피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르(화합물 4): mp 155-157 ℃: 1H NMR (CDCl3) δ6.69 (dd, 1H), 5.57 (dd, 1H), 5.52 (dd, 1H), 5.13 (br s, 1H), 4.39 (1, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.38 (t, 3H), 1.07 (m, 2H), 0.96 (m, 1H).
Figure pat00036
6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-비닐피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 5): mp 137-139 ℃: 1H NMR (CDCl3) δ7.96 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 5.67 (m, 2H), 5.42 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H).
Figure pat00037
6-아미노-2-(4-클로로페닐)-5-비닐피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 6): mp 164-167 ℃: 1H NMR (CDCl3) δ8.3 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 5.6 (m, 2H), 5.37 (br s, 2H), 3.96 (s, 3H).
Figure pat00038
6-아미노-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-비닐피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 7): mp 144-148 ℃: 1H NMR (CDCl3) δ7.92 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.78 (m, 1H), 5.6 (m, 2H), 5.39 (br s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.96(s, 3H).
Figure pat00039
6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-5-비닐피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 8): mp 161-164 ℃; 1H NMR (DMSO-d 6) δ7.52 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 5.50 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
Figure pat00040
6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-(1-플루오로비닐) 피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(문헌[Bull. Chem. Soc. Jpn. 2002, 75(11), 2497-2502]에서 찾은 과정에 따라 제조된 트리부틸-(1-플루오로비닐)스타난을 이용)(화합물 9): 1H NMR (CDCl3) δ7.67 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 5.52 (br s, 2H), 5.23 (dd, 1H), 4.9 (dd, 1H), 3.99 (d, 3H), 3.95 (s, 3H).
Figure pat00041
6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 10): 1H NMR (CDCl3) δ7.62 (dd, 1H), 7.2 (dd, 1H), 5.62 (br s, 2H), 4.5 (dd, 2H), 3.99 (d, 3H), 3.92 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.37 (t, 3H).
Figure pat00042
4-tert-부톡시카르보닐아미노-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로-3-(1-플루오로비닐)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(문헌[Bull. Chem. Soc. Jpn. 2002, 75(11), 2497-2502]에서 찾은 과정에 따라 제조된 트리부틸-(1-플루오로비닐)-스타난 이용): 1H NMR (CDCl3) δ7.96 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 6.35 (br s, 1H), 5.25 (dd, 1H), 4.85 (dd, 1H), 3.96 (s, 3H). 이 화합물은 실시예 29의 화합물 30의 출발 물질이다.
19. 6-아미노-2-(4- 클로로 -2,3- 디플루오로페닐 )-5-비닐-피리미딘-4- 카르복실산 메틸 에스테르(화합물 11)의 제조
Figure pat00043
6-아미노-2-클로로-5-비닐피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(0.6 g, 2.81 mmol), 2-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(1.0 g, 3.65 mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드(197 mg, 0.28 mmol) 및 불화 세슘(0.85 g, 5.6 mmol)을 10 mL의 1,2-디메톡시에탄(DME) 및 10 mL의 물에서 합하였다. 반응 혼합물을 CEM 마이크로웨이브 반응기에서 100 ℃로 15 분 동안(후속하는 실시예에 사용된 다른 온도/시간 쌍은 110 ℃로 15 분 동안; 150 ℃로 5 분 동안이었다) 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰고, 물로 세척하였고, 건조했으며 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 위에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득했다(0.336 g, 36.7 % 수율)(mp 130-132 ℃); 1H NMR (CDCl3) δ7.74 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.8 (dd, 1H), 5.62-5.7 (m, 2H), 5.67 (m, 1H), 5.42 (br s, 2H), 3.94 (s, 3H).
실시예 19의 방법으로 제조되는 다른 화합물은 다음을 포함한다:
Figure pat00044
6-아미노-2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-5-비닐피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 12): 1H NMR (CDCl3) δ 7.84 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H), 5.62-5.70 (m, 2H), 5.41 (br s, 2H), 3.92 (s, 3H).
Figure pat00045
6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-5-메틸페닐)-5-비닐피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 13): 1H NMR (CDCl3) δ 7.83 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 5.6-5.71 (m, 2H), 5.41 (br s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
Figure pat00046
6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-3-(1-플루오로에틸)페닐)-5-비닐피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 14): mp 144-147 ℃. 1H NMR (CDCl3) δ7.88 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.83 (dd, 1H, J=12, 18 Hz), 6.17 (dq, 1H, J=6, 46 Hz), 5.62-5.72 (m, 2H), 5.46 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.79 (ddd, 3H, J=1, 7, 23 Hz).
Figure pat00047
6-아미노-2-(4-클로로-3-디플루오로메틸-2-플루오로페닐)-5-비닐피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 15): 1H NMR (CDCl3) δ8.07 (m, 1H), 7.31 (br d, 1H, J=8 Hz), 7.03 (dd, 1H, J=1, 53 Hz), 6.83 (dd, 1H, J=12.5, 18 Hz), 5.63-5.73 (m, 2H), 5.44 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H).
Figure pat00048
6-아미노-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-비닐피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 16): 1H-NMR (CDCl3) δ8.19-8.11(m, 2H,) 7.44 (t, J = 7.9Hz, s, 1H), 6.79 (dd, J = 11, 6Hz 1H), 5.68-5.60 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
Figure pat00049
6-아미노-2-(4-클로로-3-디플루오로메톡시-2-플루오로페닐)-5-비닐피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 17): 1H-NMR (CDCl3) δ7.87 (t,J = 8.6Hz, 1H,) 7.30 (dd, J = 6.92, 1.65Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 11, 6Hz, 1H), 6.63 (t, J = 73Hz, 1H), 5.8 (dd, J = 7.26, 1.3Hz, 2H), 5.46(s, 2H), 3.94(s, 3H).
Figure pat00050
6-아미노-2-(2,4-디클로로-3-메톡시페닐)-5-비닐피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 18): 1H NMR (CDCl3) δ7.38 (s, 2H), 6.83 (dd, 1H), 5.63-5.7 (m, 2H), 5.53 (br s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
Figure pat00051
6-아미노-2-(4-클로로-3-디메틸아미노-2-플루오로페닐)-5-비닐피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 19): 1H NMR (CDCl3) δ7.57 (dd, 1H), 7.2 (dd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 5.62-5.70 (m, 2H), 5.42 (br s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.9 (d, 6H).
Figure pat00052
6-아미노-2-[4-클로로-3-(1-플루오로에틸)페닐]-5-비닐피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 20): 1H NMR (CDCl3) δ8.53 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.78 (dd, 1H), 5.99 (dt, 1H), 5.6-5.66 (m, 2H), 5.35 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.69 (dd, 3H).
20. 6-아미노-2-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-5-에틸-피리미딘-4- 카르복실산 메틸 에스테르(화합물 21)의 제조
Figure pat00053
6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-비닐-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(200 mg, 0.7 mmol)을 에탄올(10 mL)에 녹였고, 수산화 팔라듐(탄소 위 20%, 50 mg)을 첨가했으며, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 후 촉매를 여과해냈고, 여과액을 농축시켰으며, 실리카 겔 위에서 플래쉬 크로마토그래피(헥산 / 에틸 아세테이트 구배)로 생성물을 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(148 mg, 62 % 수율): mp 144-146 ℃: 1H NMR (CDCl3) δ7.61 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 5.19 (br s, 2H), 3.99 (d, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.68 (q, 2H), 1.28 (t, 3H).
21. 6-아미노-2-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-5-((E)- 프로페닐 )피리미딘-4- 카르복실산 메틸 에스테르(화합물 22)의 제조
Figure pat00054
6-아미노-5-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(400 mg, 1.02 mmol), 트랜스-프로페닐 보론산(2132 mg, 1.54 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(72 mg, 0.1 mmol) 및 불화 세슘(311 mg, 2.05 mmol)을 1,2-디메톡시에탄(2 mL) 및 물(2 mL)에서 합하고 CEM 마이크로웨이브 반응기 내에서 100 ℃로 15 분 동안 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰고; 유기 상을 건조시킨 후 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 위에서 플래쉬 크로마토그래피(헥산 / 에틸 아세테이트 구배)로 정제하였고 그 후 역상 HPLC로 다시 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: mp 133-135 ℃: 1H NMR (CDCl3) δ7.63 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.35 (br s, 2H), 3.99 (d, 3H), 3.94 (s, 3H), 1.94 (dd, 3H).
실시예 21의 방법으로 제조되는 또 다른 화합물은:
Figure pat00055
6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-((Z)-프로페닐)피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 23)이다: mp 91-93 ℃: 1H NMR (CDCl3) δ7.67 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.32 (br s, 2H), 4.0 (d, 3H), 3.93 (s, 3H).
22. 6-아미노-2-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-5- 트리메틸실라닐에티닐피리미딘 -4- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure pat00056
6-아미노-5-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(1.0 g, 2.56 mmol), 트리메틸((트리부틸스타닐)에티닐)실란(1.98 g, 5.12 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.18 g, 0.256 mmol)를 1,2-디클로로에탄(10 mL)에서 합하고 CEM 마이크로웨이브 반응기 내에서 110 ℃에서 15 분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였고 그 후 실리카 겔 위에서 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 / 에틸 아세테이트 구배)로 정제하였다. 실리카 겔 위에서의 플래쉬 크로마토그래피(헥산 / 에틸 아세테이트 구배)에 의한 두 번째 정제로 표제 화합물을 제조했다(0.829 g, 79 % 수율): mp 126-128 ℃.
23. 6-아미노-2-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-5- 에티닐 -피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 24)의 제조
Figure pat00057
6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-트리메틸-실라닐에티닐피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(1.2 g, 2.94 mmol)를 메탄올(20 mL)에 용해시키고 탄산 칼륨(0.203 g, 1.471 mmol)을 첨가하였다. 대기 온도에서 1 시간 교반한 후, 형성된 침전물을 여과해냈고, 메탄올로 세척했으며, 디클로로메탄에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기 상을 건조시켰고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(0.410 g, 41.5 % 수율): mp 174-176 ℃: 1H NMR (CDCl3) δ7.7 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 5.82 (br s, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.00 (dd, 3H), 3.85 (s, 1H).
24. 4-아미노-6-(4- 클로로페닐 )-5- 플루오로 -3- 메틸피리딘 -2- 카르복실산 메틸 에스테르(화합물 25)의 제조
Figure pat00058
4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(0.400 g, 1.269 mmol), 테트라메틸스타난(3.41 g, 19.04 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.089 g, 0.127 mmol)을 합하고 CEM 마이크로웨이브 반응기 내에서 130 ℃로 25 분 동안 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카겔 위로 농축시켰고 실리카 겔 위에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득했다(0.143 g, 38.2 % 수율): 1H NMR (CDCl3) δ7.88 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 4.41 (br s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
25. 4- 아세틸아미노 -6-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-3- 메틸피리딘 -2-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure pat00059
4-아세틸아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(500 mg, 1.29 mmol), 테트라메틸주석(924 mg, 5.17 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(91 mg, 0.129 mmol) 및 테트라부틸암모늄 트리페닐디플루오로실리케이트(1.395g, 2.58 mmol)를 2 mL의 아세토니트릴 내에서 합하고 CEM 마이크로웨이브 반응기 내에서 110 ℃로 15 분 동안 가열했다. 결과로 얻은 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. 이 중간 생성물을 실리카 겔 위에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트 / 헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(419 mg, 88 % 수율). mp 182-184 ℃.
26. 4- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3- 클로로 -6-(4- 클로로페닐 )-5- 플루오로피리딘 -2- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure pat00060
4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(3 g, 9.5 mmol)를 디클로로메탄(50 mL)에 용해시켰고 대기 온도에서 디-tert-부틸 디카르보네이트(4.6 g, 21 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후에, 반응 혼합물을 농축시켰고 생성물을 실리카 겔 위에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 에세테이트/헥산 구배)로 정제하였다. 이 비스-보호된 중간체(3.2 g, 6.2 mmol)를 그 후 디클로로메탄(25 mL)에 용해시켰고 트리플루오로아세트산(1.42 g, 12.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 대기 온도에서 4 시간 동안 교반하였고 그 후 진공 하에서 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 위에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(2 g, 4.82 mmol, 두 단계에 대한 수율 50.7 %): 1H NMR (CDCl3) δ7.91 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 6.48 (br s, 1H), 4.0 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
27. 4-아미노-6-(4- 클로로페닐 )-5- 플루오로 -3- 비닐피리딘 -2- 카르복실산 메틸 에스테르(화합물 26)의 제조
Figure pat00061
4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(0.5 g, 1.59 mmol), 트리부틸(비닐)주석(1.01 g, 3.17 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.111 g, 0.159 mmol) 및 테트라부틸암모늄 트리페닐디플루오로실리케이트(1.71 g, 3.17 mmol)를 아세토니트릴(3 ml)에서 합하고, CEM 마이크로웨이브 반응기 내에서 110 ℃로 15 분 동안 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔 위로 농축시켰고 실리카 겔 위에서 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 구배)로 두 번 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체, mp 81-83 ℃로 수득하였다(46 mg, 5 % 수율). 1H NMR (CDCl3)δ 7.9 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 6.89 (dd, 1H), 5.7 (dd, 1H), 5.57 (dd, 1H), 4.72 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H).
28. 4- 아세틸아미노 -6-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-3- 비닐피리딘 -2-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure pat00062
4-아세틸아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(0.5 g, 1.29 mmol), 트리부틸(비닐)주석(0.821 g, 2.58 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.091 g, 0.129 mmol) 및 테트라부틸암모늄 트리페닐디플루오로실리케이트(1.4 g, 2.58 mmol)를 아세토니트릴(3 ml)에서 합하고 CEM 마이크로웨이브 반응기 내에서 110 ℃로 15 분 동안 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔 위로 농축시켰고 실리카 겔 위에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체, mp 143-145 ℃로 수득하였다(0.293 g, 60 % 수율). 1H NMR (CDCl3) δ7.66 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 5.66 (dd, 1H), 5.57 (dd, 1H), 4.61 (br s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (d, 3H).
실시예 28의 방법으로 제조되는 다른 화합물은 다음을 포함한다:
Figure pat00063
4-아세틸아미노-6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-비닐피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르.
29. 4-아미노-6-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-3- 메틸 -피리딘-2- 카르복실산 메틸 에스테르(화합물 27)의 제조
Figure pat00064
4-아세틸아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(369 mg, 1.0 mmol)를 메탄올(10 mL)에 용해시키고 아세틸 클로라이드(1.07 mL, 15 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 대기 온도에서 밤새 교반하였고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 수성 탄산수소나트륨에 분배시켰고; 유기 상을 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 위에서 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제한 뒤 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 구배)로 두 번째로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체, mp 122-125 ℃로 수득하였다(292 mg, 88 % 수율). 1H NMR (CDCl3) δ7.65 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.1 (m, 1H), 4.35 (br s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (d, 3H), 2.31 (s, 3H).
실시예 29의 방법으로 제조되는 다른 화합물은 다음을 포함한다:
Figure pat00065
4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-비닐피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 28): mp 118-121 ℃: 1H NMR (CDCl3) δ7.67 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.86 (dd, 1H), 5.55-5.71 (m, 2H), 4.63 (br s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H).
Figure pat00066
4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-비닐피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(화학식 29). 1H NMR (CDCl3)δ 8.0 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.8 (m, 1H), 5.6 (m, 2 h), 4.6 (s, 2H), 3.9 (s, 3H).
Figure pat00067
4-아미노-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로-3-(1-플루오로비닐)피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 30): 1H NMR (CDCl3) δ7.9 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 5.27 (dd, 1H), 4.84 (dd, 1H), 4.87 (br s, 2H).
30. 4- 아세틸아미노 -6-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-3- 트리메틸실라닐에티닐피리딘 -2- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure pat00068
4-아세틸아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(0.8 g, 2.061 mmol), 트리메틸((트리부틸스타닐)에티닐)실란(1.596 g, 4.12 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.145 g, 0.206 mmol)를 1,2-디클로로에탄(2 mL)에서 합하고 CEM 마이크로웨이브 반응기에서 130 ℃로 15 분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔 위에서 플래쉬 크로마토그래피(헥산 / 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.196 g, 21.1 % 수율). 1H NMR (CDCl3) δ9.03 (s, 1H), 8.4 (br s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.99 (d, 3H), 2.29 (s, 3H), 0.36 (s, 9H).
31. 4-아미노-6-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-3- 에티닐 -피리딘-2- 카르복실산 메틸 에스테르(화합물 31)의 제조
Figure pat00069
4-아세틸아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-트리메틸실라닐에티닐피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(0.196 g, 0.437 mmol)를 메탄올(4.36 mL)에 현탁시켰고 아세틸 클로라이드(0.310 mL, 4.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 대기 온도에서 밤새 교반하였고 그 후 건조한 상태로 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(4.36 mL)에 용해시켰고 탄산칼륨(0.121 g, 0.873 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 대기 온도에서 2 시간 동안 교반시켰고, 2 N HCl로 산성화시켰으며, 농축시켰으나 건조하지는 않게 하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 탄산수소나트륨 사이에 분배시켰고; 유기 상을 건조시켰고 농축시켰다. 결과로 얻은 생성물을 실리카 겔 위에서의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 노란색 고체, mp 167-169 ℃로 수득하였다(0.109 g, 74.6 % 수율): 1H NMR (CDCl3) δ7.7 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 5.08 (br s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (d, 3H), 3.84 (s, 1H).
32. 5-아세틸-6-아미노-2-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 32)의 제조
Figure pat00070
6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-(1-에톡시-비닐)피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(0.235 g, 0.616 mmol)를 THF(5 mL) 및 2 N HCl(0.616 mL, 1.231 mmol)에 용해시켰고 대기 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고, 물과 분쇄하였으며, 여과하였다. 생성물을 메탄올로 세척하였고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.205 g, 94 % 수율): 1H NMR (DMSO-d 6) δ7.7 (br s, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
33. 6-아미노-2-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-5- 포르밀 -피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 33)의 제조
Figure pat00071
6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-비닐-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(0.500 g, 1.5 mmol)를 THF(3 mL) 및 물(3 mL)에 용해시켰다. 사산화 오스뮴(4 mg, 0.015 mmol)을 첨가하였고 반응 혼합물을 2 분 동안 교반하였다. 그 후 과요오드산 나트륨(0.63 g, 3 mmol)을 2 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 대기 온도에서 16 시간 동안 교반하였고 그 후 물(150 mL)에 부었으며 디클로로메탄으로 세 번 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조하였고, 여과했으며 농축시켜 후속하는 반응에 충분한 순도로 표제 화합물을 얻어냈다(490 mg, 98 % 수율). 분석용 시료를 역상 크로마토그래피로 얻어냈다: 1H NMR (CDCl3) a 10.31 (s, 1H), 8.72 (br s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.03 (br s, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.01 (d, 3H).
실시예 33의 방법으로 제조되는 또 다른 화합물은:
Figure pat00072
4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-포르밀피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 34)이다: 1H-NMR (CDCl3) δ10.27 (s,1H), 7.75 (t, J=8.6 Hz, 1H,) 7.28 (dd, J =8.6 1.9Hz, 1H) 7.25 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 5.3 (s, 2H), 4.03(s, 3H) 3.98 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
34. 6-아미노-2-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐 )-5- 디플루오로메틸피리미딘 -4- 카르복실산 메틸 에스테르(화합물 35)의 제조
Figure pat00073
6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-포르밀피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(0.120, 0.35 mmol)를 온화하게 가열하며 디클로로메탄(5 mL) 및 디에틸 에테르(3 mL)에 용해시켰다. 용액을 대기 온도로 냉각되도록 한 후, 디에틸아미노술퍼트리플루오라이드(0.5 g, 3.15 mmol)를 첨가하였고 반응 혼합물을 온화하게 가열하여 맑은 용액을 수득했다. 반응 혼합물을 대기 온도에서 밤새 교반시킨 후 메탄올로 켄칭하였고 진공하에서 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 위에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(62 mg, 48 % 수율): 1H NMR (CDCl3)δ 7.69 (dd, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.24 (dd, 1H), 5.83 (br s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.0 (d, 3H).
실시예 34의 방법으로 제조되는 또 다른 화합물은:
Figure pat00074
4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-디플루오로메틸피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 36)이다: 1H-NMR (CDCl3) δ7.76 (t, J=8.2 Hz, 1H,) 7.40 (t, J = 53.4Hz, s, 1H) 7.23 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H).
35. 6-아미노-5-((E)-2- 브로모비닐 )-2-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )피리미딘-4- 카르복실산 메틸 에스테르(화합물 37)의 제조
Figure pat00075
6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-비닐피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(0.720 g, 2.13 mmol)를 클로로포름(20 mL)에 용해시켰고 브롬(0.511 g, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 대기 온도에서 2 시간 동안 교반한 후 진공 하에서 농축시켰다. 생성물을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시켰고, 트리에틸아민(0.430 g, 4.26 mmol)으로 처리했으며, 대기 온도에서 2 시간 동안 교반시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 위에서 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 / 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체, mp 171-173 ℃로 수득했다(0.5 g, 두 단계에 거친 수율 56 %): 1H NMR (CDCl3) δ 7.66 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.37 (br s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.97 (s, 3H).
36. 6-아미노-2-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-5-((E)-2- 메틸술파닐비닐 )피리미딘-4- 카르복실산 메틸 에스테르(화합물 38)의 제조
Figure pat00076
6-아미노-5-((E)-2-브로모비닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시-페닐)피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(0.915 g, 2.196 mmol)를 DMSO(10 mL)에 용해시켰고 소듐 티오메톡사이드(0.169 g, 2.416 mmol)를 첨가하였다. 대기 온도에서 30분 후, 반응 혼합물을 물로 희석시켰고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 석유 에테르로 희석시켜 잔류 DMSO의 용해도를 낮췄고, 물로 세 번 세척하였으며, 여과했고 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다(0.510 g, 60.5 % 수율): 1H NMR (CDCl3) δ 7.63 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.34 (br s, 2H), 3.99 (d, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
37. 6-아미노-5-(2- 브로모 -1- 플루오로에틸 )-2-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )피리미딘-4- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure pat00077
6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-비닐-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(0.611 g, 1.809 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(0.386 g, 2.171 mmol)를 디클로로메탄(10 ml)에 용해시켰고 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 그 후 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드(0.884 mL, 5.43 mmol)를 적가하였고 반응 혼합물을 대기 온도로 가온되도록 한 후 밤새 교반하였다. 물과 추가의 디클로로메탄을 첨가하였다. 탄산수소나트륨(0.760 g, 9.05 mmol)을 추가의 기체 발생이 관찰되지 않을 때까지 몇몇 분량으로 나누어 첨가하였다. 유기 상을 건조시켰고 진공 하에서 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 위에서 플래쉬 크로마토그래피로 두 번(첫 번째는 디클로로메탄 / 에틸 아세테이트 구배 그 후에는 헥산 / 에틸 아세테이트 구배) 정제하여 표제 화합물을 백색 고체, mp 144-146 ℃로 수득하였다(352 mg, 0.806 mmol, 44.6 % 수율): 1H NMR (CDCl3) δ7.67 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.32 (ddd, 1H), 5.77 (br s, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.0 (d, 3H), 3.77-3.94 (m, 2H).
38. 6-아미노-2-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-5-(1- 플루오로에틸 )피리미딘-4- 카르복실산 메틸 에스테르(화합물 39)의 제조
Figure pat00078
6-아미노-5-(2-브로모-1-플루오로에틸)-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(324 mg, 0.742 mmol), 트리-n-부틸주석 히드리드(0.396 mL, 1.484 mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(3.05 mg, 0.019 mmol)을 1,2-디메톡시에탄(2.5 mL)에서 합하였으며 CEM 마이크로웨이브 반응기 내에서 100 ℃로 15 분 동안 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 하에서 농축한 후 실리카 겔 위에서 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 / 에틸 아세테이트 구배)로 정제하였다. 실리카 겔 위에서의 플래쉬 크로마토그래피(헥산 / 에틸 아세테이트 구배)에 의한 두 번째 정제로 표제 화합물을 백색 고체, mp 150-152 ℃로 수득했다(162 mg, 61.0 % 수율): 1H NMR (CDCl3) δ7.64 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.26 (dq, 1H), 5.73 (br s, 2H), 4.00 (d, 3H), 3.98 (s, 3H), 1.80 (dd, 3H).
39. 6-아미노-2-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-5-(1- 메톡시에틸 )피리미딘-4- 카르복실산(화합물 40)의 제조
Figure pat00079
6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-(1-플루오로에틸)피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(0.100 g, 0.280 mmol)를 메탄올(10 mL)에 용해/현탁시켰고 2 N 수산화 나트륨(0.561 mL, 1.121 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 대기 온도에서 밤새 교반하였고, 2 N HCl로 산성화하였으며, 농축시켰다. 형성된 침전물을 여과하였고, 물로 세척하였으며, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체, mp 165-167 ℃로 수득했다(0.085 g, 85 % 수율): 1H NMR (DMSO-d 6 및 D2O 방울) δ7.60 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 4.55 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.41 (dd, 3H).
40. 6-아미노-2-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-5- 비닐피리미딘 -4- 카르복실산(화합물 41)의 제조
Figure pat00080
6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-비닐피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(200 mg, 0.59 mmol)를 메탄올(15 mL)에 용해시켰고 2 N 수산화 나트륨(1 mL, 2 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 대기 온도에서 2 시간 동안 교반하였고, 약간 과량의 2 N HCl로 산성화하였으며, 농축하였다. 형성된 결정들을 여과해냈으며, 물로 세척했고, 디에틸 에테르로 세척했으며, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득했다(136 mg, 71 % 수율): mp 167-168 ℃: 1H NMR (DMSO-d 6 및 D2O 방울) δ 7.62 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 6.65 (dd, 1H), 5.67 (m, 2H), 3.92 (d, 3H).
실시예 40의 방법으로 제조되는 다른 화합물은 다음을 포함한다:
Figure pat00081
6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-비닐피리미딘-4-카르복실산(화합물 42): mp 167-169 ℃: 1H NMR (DMSO-d 6 및 D2O 방울) δ7.91 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.65 (dd, 1H), 5.58 (m, 2H).
Figure pat00082
6-아미노-2-(4-클로로페닐)-5-비닐피리미딘-4-카르복실산(화합물 43): 1H NMR (DMSO-d 6) δ13.6 (bs, 1H), 8.26 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.19 (bs, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.54 (m, 2H). 5.63 (dd, 1H), 5.56 (dd, 1H).
Figure pat00083
6-아미노-2-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-5-비닐피리미딘-4-카르복실산(화합물 44): mp 170-172 ℃: 1H NMR (DMSO-d 6 및 D2O 방울) δ7.76 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 6.63 (dd, 1H), 5.52-5.61 (m, 2H).
Figure pat00084
6-아미노-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-비닐피리미딘-4-카르복실산(화합물 45): 1H NMR (DMSO-d 6) δ7.96 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.20 (br s, 2H), 6.65 (dd, 1H), 5.48-5.61 (m, 2H), 3.93 (s, 3H).
Figure pat00085
6-아미노-2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-5-비닐피리미딘-4-카르복실산(화합물 46): 1H NMR (CDCl3 + DMSO-d 6) δ7.79 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.02 (br s, 2H), 5.55 -5.57 (m, 2H).
Figure pat00086
6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-3-(1-플루오로에틸)페닐)-5-비닐피리미딘-4-카르복실산(화합물 47): mp 150-153 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ7.86 (br t, 1H, J=8 Hz), 7.46 (br d, 1H, J=8 Hz), 7.27 (br s, 2H), 6.65 (dd, 1H, J=12, 18 Hz), 6.16 (dq, 1H, J=6, 46 Hz), 5.49-5.65 (m, 2H), 1.73 (dd, 3H, J=7, 23 Hz).
Figure pat00087
6-아미노-2-(4-클로로-3-디플루오로메틸-2-플루오로페닐)-5-비닐피리미딘-4-카르복실산(화합물 48): 1H NMR (DMSO-d 6) δ8.06 (t, 1H, J=8 Hz), 7.57 (d, 1H, J=8 Hz), 7.13-7.43 (m, 4H), 6.66 (dd, 1H, J=11, 17 Hz), 5.51-5.67 (m, 2H).
Figure pat00088
6-아미노-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-비닐피리미딘-4-카르복실산(화합물 49): 1H-NMR (DMSO-d 6) δ8.17 (m, 2H,) 7.55 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 11, 6Hz, 1H), 5.64-5.58 (m, 2H).
Figure pat00089
6-아미노-2-(4-클로로-3-디플루오로메톡시-2-플루오로페닐)-5-비닐피리미딘-4-카르복실산(화합물 50): 1H-NMR (DMSO-d 6) δ13.61 (s, 1H,) 7.85 (t, J = 8Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7, 1.7Hz, 1H), 7.29 (bs, 2H), 7.23 (t, J = 72Hz,1H), 6.62 (dd, J = 11, 6Hz, 1H), 5.61-5.49(m, 2H).
Figure pat00090
6-아미노-2-(4-클로로-3-디메틸아미노-2-플루오로페닐)-5-비닐피리미딘-4-카르복실산(화합물 51): 1H NMR (DMSO-d 6 + D2O 방울) δ7.55 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 5.51-5.62 (m, 2H), 2.81 (d, 6H).
Figure pat00091
6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-(1-플루오로비닐)피리미딘-4-카르복실산(화합물 52): 1H NMR (DMSO-d 6 및 D2O 방울) δ7.62 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.23 (dd, 1H), 4.94 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H).
Figure pat00092
6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-4-카르복실산(화합물 53): mp 201-203 ℃: 1H NMR (DMSO-d 6 및 D2O 방울) δ7.57 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 2.11 (s, 3H).
Figure pat00093
6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-에틸피리미딘-4-카르복실산(화합물 54): 1H NMR (DMSO-d 6) δ7.59 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.18 (br s, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.56 (q, 2H), 1.08 (t, 3H).
Figure pat00094
6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-((Z)-프로페닐)피리미딘-4-카르복실산(화합물 55): 1H NMR (DMSO-d 6 및 D2O 방울) δ7.63 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.17 (dd, 1H), 5.94 (m, 1H), 1.52 (dd, 3H).
Figure pat00095
6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-에티닐피리미딘-4-카르복실산(화합물 56): 1H NMR (DMSO-d 6 및 D2O 방울) δ 7.67 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.92 (s, 3H).
Figure pat00096
6-아미노-2-시클로프로필-5-비닐피리미딘-4-카르복실산(화합물 57): mp 187-189 ℃: 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.7 (br s, 2H), 7.1 (dd, 1H), 5.92-6.07 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 1.47 (m, 4H).
Figure pat00097
4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-2-카르복실산(화합물 58): 1H NMR (DMSO-d 6 및 D2O 방울) δ 7.52 (m, 1H), 7.43 (m, 1H). 3.93 (s, 3H), 2.2 (s, 3H).
Figure pat00098
4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-비닐피리딘-2-카르복실산(화합물 59): 1H NMR (DMSO-d 6) δ7.62 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.41 (br s, 2H), 5.45-5.57 (m, 2H), 3.92 (d, 3H).
Figure pat00099
4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-비닐피리딘-2-카르복실산(화합물 60), mp 209-211 ℃. 1H NMR (MeOH-d 4) δ7.65 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 5.75 (dd, 1H), 4.68 (dd, 1H).
Figure pat00100
4-아미노-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로-3-비닐피리딘-2-카르복실산(화합물 61): 1H NMR (DMSO-d 6) δ7.87 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 5.52-5.56 (m, 2H).
41. 6-아미노-2-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-5-비닐-피리미딘-4- 카르복실산 부틸 에스테르(화합물 62)의 제조
Figure pat00101
6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-비닐-피리미딘-4-카르복실산(0.150 g, 0.46 mmol), 요오도부탄(0.111 g, 0.60 mmol) 및 탄산 리튬(0.044 g, 0.6 mmol)을 DMF(1.5 mL)에서 합하였고 60 ℃로 밤새 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 농축시켰고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시켰고 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 위에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.092 g, 52.3 % 수율): 1H NMR (CDCl3) δ 7.65 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 5.62-5.67 (m, 2H), 5.35 (br s, 2H), 4.34 (t, 3H), 3.99 (dd, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.97 (t, 3H).
42. 6-아미노-2-(4- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-5- 비닐피리미딘 -4- 카르복실산의 트리에틸아민 염(화합물 63)의 제조
Figure pat00102
1 mL의 트리에틸아민의 첨가로 6-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-비닐피리미딘-4-카르복실산(36 mg)을 10 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액 및 과잉 트리에틸아민을 진공 하에서 제거하여 표제 화합물을 정량적 수율로 수득했다.
43. 제초 조성물의 제조
다음의 예시적인 조성물에서, 부 및 백분율은 중량에 대한 것이다.
Figure pat00103
Figure pat00104
이 농축물들은 물로 희석되어 잡초를 억제하기에 적절한 농도의 에멀젼을 제공할 수 있다.
Figure pat00105
활성 성분을 상응하는 담체에 적용한 다음 이들을 혼합하고 분쇄하여 우수한 습윤성 및 현탁력을 갖는 습윤가능한 분말을 생성시켰다. 이들 습윤가능한 분말을 물로 희석함으로써 잡초를 억제하는데 적합한 농도의 현탁액을 얻는 것이 가능하다.
Figure pat00106
활성 성분을 수화 실리카에 첨가하고, 이것을 다른 성분과 혼합하고 분말로 분쇄한다. 분말을 물로 응집시키고 체질하여 -10 내지 +60 메쉬 범위 내의 과립을 수득하였다. 이들 과립을 물 중에 분산시킴으로써 잡초를 억제시키는데 적합한 농도의 현탁액을 얻는 것이 가능하다.
Figure pat00107
활성 성분을 극성 용매, 예를 들면 N-메틸피롤리디논, 시클로헥사논, 감마-부티로락톤 등 중에서 셀레톰 MP 88 담체에 또는 다른 적합한 담체에 가한다. 잡초를 억제하기 위하여 결과로 얻은 과립을 수작업, 과립 어플리케이터, 비행기 등으로 적용할 수 있다.
Figure pat00108
모든 물질들을 블렌딩하여 분말로 분쇄한 다음 물을 첨가하고 점토 혼합물을 반죽이 형성될 때까지 교반한다. 혼합물을 다이를 통해 압출시켜 적정한 크기의 과립을 수득한다.
Figure pat00109
활성 성분을 적정량의 물에 용해시키고 추가의 모노에탄올아민을 완충제로서 첨가한다. 수용성 계면활성제를 첨가할 수 있다. 물리적, 화학적 및/또는 제제 특성을 개선시키기 위하여 다른 조제를 혼입할 수 있다.
44. 일반적인 출현후 제초 활성의 평가
바람직한 시험 식물 종의 종자 또는 작은 견과를 103 평방센티미터의 표면적을 갖는 플라스틱 포트 내에서, 통상적으로 6.0 내지 6.8의 pH 및 30 ％의 유기물 함량을 갖는 썬 그로 메트로믹스
Figure pat00110
(Sun Gro MetroMix
Figure pat00111
) 306 재배 혼합물 중에 재배하였다. 확실한 발아 및 건강한 초목의 보장이 필요할 시, 살진균 처리 및/또는 다른 화학적 또는 물리적 처리를 적용하였다. 낮 동안 23-29 ℃ 및 밤 동안 22-28 ℃로 유지되는 대략 15 시간의 광주기를 갖는 온실 중에서 7-21 일 동안 식물을 성장시켰다. 영양소 및 물을 규칙적으로 첨가했고 필요할 시 보충적인 조명을 오버헤드 금속 할로겐화물 1000-와트 램프로 제공하였다. 초목이 진성 1엽기 또는 2엽기(the first or second true leaf stage)에 도달하였을 때 이들을 시험에 채용하였다.
시험하고자 하는 최고 량에 의해 결정되는, 칭량된 양의 각 시험 화합물을 25 mL 유리 바이알에 넣고 아세톤 및 디메틸 술폭시드(DMSO)의 97:3 v/v(부피/부피) 혼합물 4 mL 중에 용해시켜 농축된 모액을 얻었다. 시험 화합물이 쉽게 용해되지 않는 경우, 혼합물을 가온 및/또는 초음파 처리하였다. 수득한 농축 모액을 아세톤, 물, 이소프로필 알콜, DMSO, 아트플러스(Atplus) 411F 곡물유 농축액 및 트리톤
Figure pat00112
(Triton
Figure pat00113
) X-155 계면 활성제를 48.5:39:10:1.5:1.0:0.02 v/v 비로 함유하는 20 mL의 수성 혼합물로 희석시켜 최고 적용률을 함유하는 분무 용액을 얻었다. 추가 적용률은 12 mL의 고농도 용액을, 아세톤 및 디메틸 술폭시드 (DMSO)의 97:3 (v/v) 혼합물 2 mL 및 아세톤, 물, 이소프로필 알콜, DMSO, 아트플러스 411F 곡물유 농축액 및 트리톤 X-155 계면활성제를 48.5:39:10:1.5:1.0:0.02 (v/v) 비로 함유하는 수성 혼합물 10 mL를 함유하는 용액으로 연속적으로 희석하여 1/2X, 1/4X, 1/8X 및 1/16X 비율의 고농도 적용량을 수득함으로써 수득하였다. 화합물 요건은 187 L/ha 비율에서의 12 mL 적용 부피에 기초한다. 제제된 화합물은 평균 초목 천개 높이보다 18 인치 (43 cm) 높은 분무 높이에서 0.503 평방 미터의 적용 영역 상에 187 L/ha를 전달하도록 조정된 8002E 노즐을 장착한 오버헤드 만델(Mandel) 트랙 분무기로 초목 물질에 적용하였다. 대조군 초목에 용매 블랭크(solvent blank)를 동일한 방식으로 분무하였다.
처리된 초목 및 대조군 초목을 상기한 바와 같이 온실 중에 두었고 하부-관개로 물을 대어 시험 화합물이 씻겨나가는 것을 방지하였다. 14일 후, 비처리된 초목과 비교한 시험 초목의 상태를 눈으로 관찰했고 0은 손상 없음에 해당하고, 100은 완전한 치사에 해당하는 0 내지 100 퍼센트의 척도로 점수메겼다.
시험된 화합물, 채용된 적용량, 시험된 초목 종 및 결과의 일부를 표 1에 제공한다.
Figure pat00114
Figure pat00115
Figure pat00116
45. 일반적인 출현전 제초 활성의 평가
바람직한 시험 초목 종의 종자를 옥토(8.1의 pH 및 1.5 ％의 유기물 함량을 갖는 43 퍼센트 침니, 19 퍼센트 점토 및 38 퍼센트 모래) 및 모래를 70 대 30 비로 혼합하여 제조한 토양 매트릭스 중에서 재배하였다. 토양 매트릭스를 127 평방센티미터의 표면적을 갖는 플라스틱 포트에 담았다. 확실한 발아 및 건강한 초목의 보장을 필요로 할 시, 살진균 처리 및/또는 다른 화학적 또는 물리적 처리를 적용하였다.
시험하고자 하는 최고 적용량에 의해 결정되는, 칭량된 양의 각 시험 화합물을 25 mL 유리 바이알에 넣고 아세톤 및 DMSO의 97:3 v/v(부피/부피) 혼합물 6 mL에 용해시켜 농축된 모액을 얻었다. 시험 화합물이 쉽게 용해되지 않는 경우, 혼합물을 가온 및/또는 초음파 처리하였다. 수득한 모액은 트윈
Figure pat00117
(Tween
Figure pat00118
) 20 계면활성제의 0.1 % v/v 수용액 18 mL로 희석하여 최대 적용률을 갖는 분무 용액을 수득하였다. 추가 적용량은 12 mL의 고농도 용액을, 아세톤 및 DMSO의 97:3 (v/v) (부피/부피) 혼합물 3 mL 및 트윈
Figure pat00119
20 계면활성제의 0.1% v/v 수용액 9 mL를 함유하는 용액으로 연속 희석하여 1/2X, 1/4X, 1/8X 및 1/16X 비율의 고농도 적용량을 수득함으로써 수득하였다. 화합물 요건은 187 L/ha 비율에서의 12 mL 적용 부피에 기초한다. 제제된 화합물을 토양 표면보다 18 인치(43 cm) 높은 분무 높이에서 0.503 평방 미터의 적용 영역 상에 187 L/ha를 전달하도록 조정된 8002E 노즐을 장착한 오버헤드 만델 트랙 분무기로 토양 표면에 적용하였다. 대조군 포트에 용매 블랭크를 동일한 방식으로 분무하였다.
처리된 포트 및 대조군 포트를 낮 동안 23-29 ℃ 및 밤 동안 22-28℃의 온도와 대략 15 시간의 광주기로 유지된 온실에 두었다. 영양소 및 물을 규칙적으로 첨가했고 필요할 때 보충적인 조명을 오버헤드 금속 할로겐화물 1000-와트 램프로 제공하였다. 물은 상부-관개로 첨가하였다. 20-22일 후, 출현되고 성장한 미처리 식물의 것과 비교한 발아되고 성장한 시험 식물의 상태를 눈으로 관찰하였고 0은 손상 없음에 해당하고, 100은 완전한 치사 또는 발아 못함에 해당하는 0 내지 100％의 척도로 점수메겼다.
시험된 화합물, 채용된 적용량, 시험된 초목 종 및 결과의 일부를 표 2에 제공한다.
Figure pat00120

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 카르복실산기의 농업적으로 허용가능한 유도체.
    <화학식 I>
    Figure pat00121

    (상기 화학식에서
    A는 N을 나타내고;
    R1은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 알콕시알킬, C2-C4 알킬티오알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 알콕시알케닐, C2-C4 티오알킬알케닐, C2-C4 알키닐 또는 C2-C4 할로알키닐, 포르밀, C2-C4 알킬카르보닐 또는 C2-C4 할로알킬카르보닐을 나타내며;
    R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐 또는
    Figure pat00122

    을 나타내지만, 단, A가 N을 나타내면 R1 및 R2는 모두 C1-C4 알킬이 아니고;
    W1은 H 또는 할로겐을 나타내고;
    X1는 H, 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C2-C4 알콕시알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C2-C4 알케닐옥시, C2-C4 알키닐옥시, C2-C4 알케닐티오, C2-C4 알키닐티오, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로-알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 할로알콕시, C2-C4 할로알콕시알킬, C2-C6 할로알킬카르보닐, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 할로-알킬술포닐, C3-C6 트리알킬실릴, C2-C4 할로알케닐옥시, C2-C4 할로알키닐옥시, C2-C4 할로알케닐티오, C2-C4 할로알키닐티오, -C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -CR6NOR7, -NR6R7, -NR6OR7, -NR6SO2R7, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7 또는 -NCR6NR6R7을 나타내며;
    Y1은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 할로알케닐을 나타내거나, 또는, X1 및 Y1을 함께 취했을 때, -O(CH2)nCH2-, 또는 -O(CH2)nO-를 나타내며 여기서 n = 1 또는 2이고;
    Z1은 H 또는 할로겐을 나타내며;
    R3 및 R4는 개별적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, 히드록시, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 아실, C1-C6 카르보알콕시, C1-C6 알킬카르바밀, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 트리알킬실릴 또는 C1-C6 디알킬 포스포닐을 나타내거나 또는 R3 및 R4와 N이 함께 5- 또는 6-원 포화 고리를 나타내고;
    R5는 H 또는 할로겐을 나타내며;
    R6는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타내고;
    R7은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타낸다)
  2. 제1항에 있어서, 상기 R3 및 R4가 개별적으로 H 또는 C1-C6 알킬을 나타내는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 카르복실산기의 농업적으로 허용가능한 유도체가 농업적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 아미드인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R1이 C1-C2 알킬, C1-C2 할로알킬, C2-C3 알케닐 또는 C2-C3 할로알케닐인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 R1이 비닐인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R2가 시클로프로필인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R2가
    Figure pat00123

    인 화합물.
    (상기 화학식에서
    W1은 H 또는 할로겐을 나타내고;
    X1는 H, 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C2-C4 알콕시알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C2-C4 알케닐옥시, C2-C4 알키닐옥시, C2-C4 알케닐티오, C2-C4 알키닐티오, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로-알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 할로알콕시, C2-C4 할로알콕시알킬, C2-C6 할로알킬카르보닐, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C3-C6 트리알킬실릴, C2-C4 할로알케닐옥시, C2-C4 할로알키닐옥시, C2-C4 할로알케닐티오, C2-C4 할로알키닐티오, -C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -CR6NOR7, -NR6R7, -NR6OR7, -NR6SO2R7, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7 또는 -NCR6NR6R7을 나타내며;
    Y1은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 할로알케닐을 나타내거나, 또는, X1 및 Y1을 함께 취했을 때, -O(CH2)nCH2-, 또는 -O(CH2)nO-를 나타내며 여기서 n = 1 또는 2이고;
    Z1은 H 또는 할로겐을 나타내며;
    R5는 H 또는 할로겐을 나타내며;
    R6는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타내고;
    R7은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타낸다)
  8. 제7항에 있어서, 상기 W1이 H 또는 F를 나타내고, X1이 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시 또는 -NR6R7을 나타내며, Y1은 Cl 또는 할로메틸을 나타내고, Z1은 H 또는 F를 나타내는 화합물.
  9. 하기 화학식을 가지는 화합물 또는 카르복실산기의 농업적으로 허용가능한 유도체.
    Figure pat00124

    (상기 화학식에서
    W1은 H 또는 F를 나타내고;
    X1은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시 또는 -NR6R7을 나타내며;
    Y1은 Cl 또는 할로메틸을 나타내고;
    Z1은 H 또는 F를 나타낸다)
  10. 제1항, 제2항 및 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제초 유효량과 농업적으로 허용가능한 보조제 또는 담체의 혼합물을 포함하는 제초제 조성물.
  11. 제1항, 제2항 및 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물의 제초 유효량을 식물 또는 그의 소재지에 접촉시키거나 토양 또는 관개 수에 적용시켜 식물의 출현을 방지하는 것을 포함하는 바람직하지 않은 식물의 억제 방법.
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