KR20120052247A - 사이클릭（아자）인돌리진카복스아미드, 이의 제조방법 및 이의 약제로서의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 Ia 및 Ib의 사이클릭 인돌리진카복스아미드 및 아자인돌리진카복스아미드에 관한 것이며, 이들은 유용한 약제학적 활성 화합물이다.
화학식 Ia
Figure pct00060

화학식 Ib
Figure pct00061

위의 화학식 Ia 및 Ib에서,
R, Ra, R10, R20, R30, R40, Y, n, p 및 q는 특허청구범위에 정의한 바와 같다.
구체적으로는, 이들은 효소 레닌을 억제하고 상기 레닌-안지오텐신 시스템의 활성을 조절하며, 예를 들면, 고혈압과 같은 질환의 치료에 유용하다.
본 발명은 추가로 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 제조방법, 이의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

사이클릭（아자）인돌리진카복스아미드, 이의 제조방법 및 이의 약제로서의 용도{Cyclic (aza)indolizinecarboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals}
본 발명은 화학식 Ia 및 Ib의 사이클릭 인돌리진카복스아미드 및 아자인돌리진카복스아미드에 관한 것이며, 이들은 유용한 약제학적 활성 화합물이다.
화학식 Ia
Figure pct00001
화학식 Ib
Figure pct00002
위의 화학식 Ia 및 Ib에서,
R, Ra, R10, R20, R30, R40, Y, n, p 및 q는 하기 정의한 바와 같다.
구체적으로는, 이들은 효소 레닌을 억제하며, 레닌-안지오텐신 시스템의 활성을 조절하며, 예를 들면, 고혈압과 같은 질환의 치료에 유용하다. 본 발명은 추가로 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 제조방법, 이의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 레닌-안지오텐신 시스템(RAS; 이는 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템, RAAS로도 나타냄)은 심근 기능 뿐만 아니라 전해질 균형 및 체액 용량 유지에 대한 주요한 조절자이고, 혈압의 결정자이다(참조: 예를 들면, E. Lonn, Can. J. Cardiol. 20(Suppl. B)(2004), 83B; I. A. Reid, Am. J. Physiol.: Advances in Physiology Education 20(1998), S236). 이는 안지오텐신 수용체에 결합하는 옥타펩티드 호르몬인 안지오텐신 II의 작용을 통해 작용한다. 안지오텐신 II의 형성은 2개의 주요 단계를 수반한다. 제1 단계에서, 레닌(EC 3.4.23.15; 이전의 EC 3.4.99.19 및 EC 3.4.4.15), 340개의 아미노산 아스파르틸 프로테이나제는 안지오텐시노겐을 분해하여 생물학적으로 불활성인 데카펩티드 안지오텐신 I을 형성한다. 제2 단계에서, 안지오텐신 I은 아연-의존성 프로테아제 안지오텐신-전환 효소(ACE)에 의해 안지오텐신 II로 전환된다. 레닌은 주로 생물학적 불활성 프로레닌 형태로 신장의 방사구체 세포에서 생성된다. 신장으로부터의 이의 방출 및 정상혈압을 가진 사람에서 활성화 및 후속적인 RAS 활성화는, 나트륨 또는 용적 고갈에 의해 또는 혈압 강하에 의해 자극된다.
RAS 활성은 몇 가지 병리학적 상태의 주요한 결정자인데, 그 이유는 상기 시스템의 주요 효능기 분자인 안지오텐신 II가 동맥 혈관수축에 의한 직접적인 방법과 세포외 체액 용적의 증가가 수반되는 부신으로부터의 나트륨-보유 호르몬 알도스테론을 방출시키는 것 뿐만 아니라 말단기(end-organ) 손상에 기여하는 혈관, 심장 및 신장 조직에 대한 성장-촉진 효과를 가짐에 의한 간접적인 방법 둘 다에 의해 혈압을 증가시키기 때문이다.
RAS의 약리학적 차단은 다양한 질환, 예를 들면, 고혈압을 치료하는 정립된 방식이다[참조예: Handbook of Hypertension, W. H. Birkenhager et al.(ed.), Elsevier Science Publishers, Amsterdam(1986), vol. 8, 489]. 그러나, RAS 차단제, ACE 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제의 현재 사용되는 유형으로 달성되는 치료학적 반응은 효과적이기는 하지만 제한적이다. 이는 이들 제제에 의해 레닌의 상승이 유도되어 ACE에 의한 경로 이외의 경로를 통해 안지오텐신 II로 전환될 수 있는 안지오텐신 I이 증가하기 때문일 수 있다. 안지오텐시노겐의 Leu10-Val11 펩티드 결합의 분해를 촉매하여 안지오텐신 펩티드를 형성시킴으로써 RAS에서의 초기 및 속도 제한 단계를 제어하는 레닌의 억제는 완전한 RAS를 억제하고, 따라서 보다 효율적일 것이다. 추가로, ACE의 억제가 또한, 예를 들면, 기침 또는 혈관부종과 같은 ACE 억제제의 부작용과 관련되는, 브래디키닌과 같은 ACE에 의해 분해되는 기타 펩티드의 농도에 영향을 미치지만, 레닌은 안지오텐시노겐이 이의 유일한 천연 기질이라는 점에서 특이적이다. 따라서, 레닌의 억제는 혈압을 낮출 뿐만 아니라(참조: M. Moser et al., J. Clin. Hypertension, 9(2007), 701) 심장, 신장 및 뇌와 같은 기관의 기관 보호를 제공하는 특이적이고 강력한 경로를 제공하므로, 고혈압 치료 이외에도 심혈관계의 장애, 예컨대 심부전, 심기능부전, 심부전, 심근경색증, 심비대, 혈관비대, 좌심실 기능부전, 특히 심근경색후 좌심실 기능부전, 재협착증 및 협심증; 신장 질환, 예컨대 신장 섬유증, 신부전 및 신기능부전; 당뇨 합병증, 예컨대 신장병 및 망막병증; 녹내장; 및 뇌 질환, 예컨대 뇌출혈(예를 들면, 신장 질환 및 심장 손상에 대한 RAS의 작용과 관련됨)을 치료하는데 유용하다[참조예: U. C. Brewster, Am. J. Med. 116(2004), 263; J. Gaedeke et al., Expert Opin. Pharmacother. 7(2006), 377; B. Pilz et al., Hypertension 46(2005), 569)].
분리가능한 펩티드 결합의 다양한 안정한 전이-상태 동족체를 갖는 사람 레닌의 다수의 펩티드성 및 펩티드유사성 억제제가 약 1980년 이래로 개발되어 치료제로서의 레닌의 유효성에 기여하여 왔다[참조예: B. B. Scott et al., Curr. Protein Pept. Sci. 7(2006), 241; J. Maibaum et al., Expert Opin. Ther. Patents 13(2003), 589]. 그러나, 이들 화합물은 일반적으로 불충분한 생체이용율(참조: H. D. Kleinert, Cardiovasc. Drugs Therapy 9(1985), 645) 또는 작용 기간과 같은 결핍, 또는 높은 생산비용을 겪고 있다. 최근에, 경구 활성 레닌 억제제인 알리스키렌(참조: Drugs Fut. 26(2001), 1139; J. Wood et al., J. Hypertens. 23(2005), 417; M. Azizi et al., J. Hypertens. 24(2006), 243)이 시판되었다. 그러나, 알리스키렌의 특성 프로필은, 예를 들면, 경구 생체이용율에 대해 아직 이상적이지 않으며, 알리스키렌의 특정한 단점은 4개의 키랄성 중심을 갖는 복잡한 분자 구조와 이의 다단계 합성법이다. 따라서, 바람직한 특성, 예를 들면, 경구 생체이용율, 낮은 분자 복잡성 및 간단한 합성 접근법에 대한 바람직한 특성을 나타내는 신규한 비-펩티드성 소분자 레닌-억제제가 여전히 매우 요구된다. 본 발명은 화학식 Ia 및 Ib의 레닌-억제 사이클릭(아자)인돌리진카복스아미드를 제공함으로써 이러한 요구를 충족시킨다.
다양한 인돌리진 및 아자인돌리진 유도체는 이미 기술되어 있다. 예를 들면, 특정한 인돌리진 유도체, 즉 Y가 탄소원자인 경우 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 존재하는 바이사이클릭 환 시스템을 함유하는 화합물은 암 또는 염증성 장애와 같은 질환의 치료에 유용한 PDE4의 억제제에 관한 WO 2004/054507이나 호흡 질환의 치료에 유용한 CRTH2 수용체의 리간드에 관한 WO 2006/136859에 기재되어 있다. 특정한 5-아자인돌리진, 또는 피롤로[1,2-b]피리다진, 유도체, 즉 Y가 질소원자인 경우 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 존재하는 바이사이클릭 환 시스템을 함유하는 화합물은 패혈성 쇼크 또는 성인 호흡 곤란 증후군과 같은 질환의 치료에 유용한 sPLA2의 억제제에 관한 EP 1085021이나 암과 같은 증식성 장애 및 염증성 장애의 치료에 유용한 단백질 키나제의 억제제에 관한 WO 2005/030144에 기재되어 있다. 아미드 질소원자가 1,4- 또는 1,5-디아자사이클로알칸 환 시스템의 환 구성원이고 융합 위치에 인접한 (아자)인돌리진 환 시스템의 5원 환에서의 탄소원자들 중 하나가 사이클릭 그룹을 가지며, 융합 위치에 인접하지 않은 (아자)인돌리진 환 시스템의 5원 환에서의 탄소원자가 탄소원자를 통해 (헤테로)방향족 그룹에 연결되어 있는, 본 발명의 인돌리진카복스아미드 및 아자인돌리진카복스아미드는 아직 기술된 적이 없다.
따라서, 본 발명의 주제는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, 이의 입체이성체 형태들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체 형태들의 임의 비율의 혼합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물이다.
화학식 Ia
Figure pct00003
화학식 Ib
Figure pct00004
위의 화학식 Ia 및 Ib에서,
Ra는 수소, 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되거나(여기서, 상기 2개의 그룹 Ra는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다), 상기 2개의 그룹 Ra는 함께 2가 (C2-C5)-알킬 그룹이고;
R은 수소, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R1에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬, 및 (C3-C7)-사이클로알킬로부터 선택되거나(여기서, 모든 그룹 R은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다), 상기 2개의 그룹 R은 동일한 탄소원자에 함께 결합되어 2가 (C2-C5)-알킬 그룹을 형성하고;
R1은 (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, Het1, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R2-N(R3)-C(O)-, R4-O-C(O)- 및 시아노로부터 선택되고;
R2는 수소, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬, 및 (C3-C7)-사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 모든 그룹 R2는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
R3, R4, R6, R7 및 R8은 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 여기서 모든 그룹 R3, R4, R6, R7 및 R8은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
R5는 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R6-N(R7)-C(O)-, R8-O-C(O)-, 시아노, (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 Het1로부터 선택되고;
R10은 수소, (C1-C6)-알킬-O-C(O)- 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-C(O)-로부터 선택되고;
R20은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m- 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R30은 (C5-C7)-사이클로알킬, (C5-C7)-사이클로알케닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬 및 사이클로알케닐은 불소, (C1-C4)-알킬 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고, 페닐 및 헤테로아릴은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R40은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R41-N(R42)-, Het2, R41-N(R42)-C(O)-, Het2-C(O)-, 시아노, R41-N(R42)-S(O)2- 및 Het2-S(O)2-로부터 선택되고, 여기서 모든 치환기 R40은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
R41은 수소, (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-로부터 선택되고, 여기서 모든 그룹 R41은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
R42는 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 여기서 모든 그룹 R42는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
Y는 N, CH 및 C((C1-C4)-알킬)로부터 선택되고;
헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹이고, 여기서 상기 환 질소원자들 중 하나는 수소원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환기를 가질 수 있고, 상기 헤테로아릴 그룹은 환 탄소원자를 통해 결합하며;
Het1은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 포화 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹이고, 여기서 그룹 Het1은 환 탄소원자 또는 환 질소원자를 통해 결합하고, 환 질소원자들은 수소원자, 또는 (C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-C(O)- 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-C(O)-로부터 선택된 치환기를 가질 수 있고, 환 황원자는 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있고, Het1은 환 탄소원자 상에서 불소, (C1-C4)-알킬 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Het2는 환 질소원자(이를 통해 그룹 Het2가 결합한다)를 포함하고 또한 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 환 헤테로원자를 임의로 포함하는, 포화 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹이고, 여기서 상기 추가의 환 질소원자는 수소원자, 또는 (C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-C(O)- 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-C(O)-로부터 선택된 치환기를 갖고, 상기 환 황원자는 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있고, Het2는 환 탄소원자 상에서 불소, (C1-C4)-알킬 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
m은 0, 1 및 2로부터 선택되고, 여기서 모든 숫자 m은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
p 및 q는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며, 2 및 3으로부터 선택되고;
v는 0, 1 및 2로부터 선택되고, 모든 숫자 v는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
모든 알킬 그룹은 서로 독립적으로 하나 이상의 불소원자에 의해 임의로 치환되고;
모든 사이클로알킬 그룹은, 별도의 언급이 없는 한, 서로 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R1 및 R5에 존재하는 모든 페닐 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)2- 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환된다.
그룹, 치환기 또는 숫자와 같은 구조 요소들이 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서 여러번 나타날 수 있다면, 이들은 모두 서로 독립적이고 각각의 경우 지시된 의미 중의 어느 것을 가질 수 있으며, 각각의 경우 임의의 다른 이러한 구조 요소와 동일하거나 상이할 수 있다.
알킬 그룹, 즉 포화 탄화수소 잔기는 직쇄(선형) 또는 분지형일 수 있다. 이는 이들 그룹이 치환되거나 또 다른 그룹, 예를 들면, 알킬-O- 그룹(알킬옥시 그룹, 알콕시 그룹) 또는 알킬-S(O)m- 그룹의 일부인 경우에도 적용된다. 각각의 정의에 따라, 알킬 그룹 중의 탄소수는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 및 이소프로필 포함), 부틸(n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸 포함), 펜틸(n-펜틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 3급-펜틸 포함), 및 헥실(n-헥실, 3,3-디메틸부틸 및 이소헥실 포함)이다. 알킬-O-의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시 및 n-펜톡시이다. 알킬-S(O)m-의 예는 메틸설파닐-(CH3-S-), 메탄설피닐-(CH3-S(O)-), 메탄설포닐-(CH3-S(O)2-), 에틸설파닐-(CH3-CH2-S-), 에탄설피닐-(CH3-CH2-S(O)-), 에탄설포닐-(CH3-CH2-S(O)2-), 1-메틸에틸설파닐-((CH3)2CH-S-), 1-메틸에탄설피닐-((CH3)2CH-S(O)-) 및 1-메틸에탄설포닐-((CH3)2CH-S(O)2-)이다. 본 발명의 한 양태에서, 숫자 m은 0 및 2로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 m은 0이고, 또다른 양태에서 m은 2이며, 여기서 모든 숫자 m은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다.
치환된 알킬 그룹은 임의의 위치에서 치환될 수 있으며, 단 생성된 화합물은 충분히 안정하고 약제학적 활성 화합물로서 적합하다. 특정 그룹 및 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물이 충분히 안정하고 약제학적 활성 화합물로서 적합하다는 전제조건은 일반적으로 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 중의 모든 그룹에 적용된다. 알킬 그룹이 임의로 하나 이상의 불소원자에 의해 치환된다면, 이는 치환되지 않거나, 즉 불소원자를 갖지 않거나, 예를 들면, 임의 위치에 존재할 수 있는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 불소원자에 의해, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 불소원자에 의해, 또는 1, 2 또는 3개의 불소원자에 의해 치환될 수 있다. 예를 들면, 플루오로-치환된 알킬 그룹에서, 하나 이상의 메틸 그룹은 각각 3개의 불소원자를 가질 수 있으며 트리플루오로메틸 그룹으로 존재할 수 있고/있거나 하나 이상의 메틸렌 그룹(CH2)은 각각 2개의 불소원자를 가질 수 있고 디플루오로메틸렌 그룹으로서 존재할 수 있다. 불소에 의한 그룹의 치환에 대한 설명은 상기 그룹이 추가로 다른 치환기를 갖고/갖거나 또 다른 그룹, 예를 들면, 알킬-O- 그룹의 일부인 경우에도 적용된다. 플루오로-치환된 알킬 그룹의 예는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 및 헵타플루오로이소프로필이다. 플루오로-치환된 알킬-O- 그룹의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 및 3,3,3-트리플루오로프로폭시이다. 플루오로-치환된 알킬-S(O)m- 그룹의 예는 트리플루오로메틸설파닐-(CF3-S-), 트리플루오로메탄설피닐-(CF3-S(O)-) 및 트리플루오로메탄설포닐-(CF3-S(O)2-)이다.
적용 가능하다면, 알킬 그룹에 대한 상기 설명은 치환된 알킬 그룹의 알킬 부분으로도 간주될 수 있는 2가 알킬 그룹 CvH2v을 포함하는 2가 알킬 그룹(알칸디일 그룹)에도 상응하게 적용된다. 따라서, 2가 알킬 그룹 CvH2v을 포함하는 2가 알킬 그룹은 또한 직쇄 또는 분지형일 수 있으며, 인접 그룹에 대한 결합은 임의의 위치에서 존재할 수 있고, 동일한 탄소원자 또는 상이한 탄소원자로부터 출발할 수 있으며, 이들은 불소에 의해 치환될 수 있다. 2가 알킬 그룹의 예는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2- 및 -CH2-C(CH3)2-이다. 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 불소원자를 함유할 수 있는 플루오로-치환된 2가 알킬 그룹의 예는, 예를 들면, -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, -C(CH3)2-CF2- 및 -CF2-C(CH3)2-이다. 2가 알킬 그룹 CvH2v 중의 숫자 v가 0(영)이라면, 상기 그룹에 결합된 2개의 인접한 그룹은 단일 결합을 통해 서로에 직접 결합한다. 예를 들면, 그룹 R40이 그룹 (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-이고 상기 그룹이 자유로운 결합을 나타내면서 CvH2v 잔기 옆의 말단선(하이픈)에 의해 기호로 나타낸 CvH2v 잔기를 통해 상기 분자의 나머지에 결합하고, 숫자 v가 0인 경우, (C3-C7)-사이클로알킬 그룹은 그룹 R40을 갖는 탄소원자에 단일결합을 통해 직접 결합한다. 본 발명의 한 양태에서, 숫자 v는 0 및 1로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이는 0이며, 또 다른 양태에서 이는 1이고, 모든 숫자 v는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다.
사이클로알킬 그룹에서 환 탄소원자의 수는 3, 4, 5, 6 또는 7개일 수 있다. 사이클로알케닐 그룹에서 환 탄소원자의 수는 5, 6 또는 7개일 수 있다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이고, 사이클로알케닐의 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐이다. 사이클로알케닐 그룹에서 이중결합은 상기 그룹이 상기 (아자)인돌리진 환에 결합하는 위치 1에서 상기 탄소원자에 대해 임의의 위치에 존재할 수 있으므로, 사이클로알케닐은, 예를 들면, 사이클로펜트-1-엔일, 사이클로펜트-2-엔일, 사이클로펜트-3-엔일, 사이클로헥스-1-엔일, 사이클로헥스-2-엔일, 사이클로헥스-3-엔일, 사이클로헵트-1-엔일, 사이클로헵트-2-엔일, 사이클로헵트-3-엔일, 사이클로헵트-4-엔일일 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, 임의 그룹의 정의에서 (C3-C7)-사이클로알킬과 같은 사이클로알킬 그룹은 상기 특정한 사이클로알킬 그룹 중의 임의의 하나 이상으로부터 선택되며, 예를 들면, 사이클로프로필 및 사이클로부틸로부터 선택되거나, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸로부터 선택되거나, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되거나, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되거나, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸로부터 선택되고, 모든 사이클로알킬 그룹은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다. 유사하게는, 한 양태에서, 사이클로알케닐 그룹은 상기 특정한 사이클로알케닐 그룹 중의 임의의 하나 이상으로부터 선택되며, 예를 들면, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐로부터 선택되거나, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐로부터 선택되거나, 사이클로펜트-1-엔일, 사이클로펜트-2-엔일, 사이클로헥스-1-엔일, 사이클로헥스-2-엔일, 사이클로헵트-1-엔일 및 사이클로헵트-2-엔일로부터 선택되거나, 사이클로펜트-2-엔일, 사이클로펜트-3-엔일, 사이클로헥스-2-엔일, 사이클로헥스-3-엔일, 사이클로헵트-2-엔일, 사이클로헵트-3-엔일 및 사이클로헵트-4-엔일로부터 선택되거나, 사이클로펜트-2-엔일 및 사이클로헥스-2-엔일로부터 선택되거나, 사이클로펜트-2-엔일, 사이클로헥스-2-엔일 및 사이클로헵트-2-엔일로부터 선택된다. 본 발명의 한 양태에서, R30을 나타내는 사이클로알케닐 그룹이 (아자)인돌라진 환에 결합되는 탄소원자는 이중 결합의 일부가 아니다. 즉, 상기 사이클로알케닐 그룹은 사이클로알크-1-엔일 그룹이 아니다. 사이클로알킬 그룹 및 사이클로알케닐 그룹은 일반적으로 하나 이상의 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해 임의로 치환된다. 즉, 이들은 치환되지 않아서 알킬 치환기를 갖지 않거나, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한(C1-C4)-알킬 치환기, 예를 들면, 메틸 그룹 및/또는 에틸 그룹 및/또는 이소프로필 그룹 및/또는 3급-부틸 그룹, 특히 메틸 그룹에 의해 치환되며, 상기 치환기들은 임의의 위치에 존재할 수 있다. 알킬-치환된 사이클로알킬 그룹의 예는 1-메틸-사이클로프로필, 2,2-디메틸-사이클로프로필, 1-메틸-사이클로펜틸, 2,3-디메틸-사이클로펜틸, 1-메틸-사이클로헥실, 4-메틸-사이클로헥실, 4-이소프로필-사이클로헥실, 4-3급-부틸-사이클로헥실 및 3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실이다. 알킬-치환된 사이클로알케닐 그룹의 예는 1-메틸-사이클로펜트-2-엔일, 2-메틸-사이클로펜트-2-엔일, 3-메틸-사이클로펜트-2-엔일, 3,4-디메틸-사이클로펜트-3-엔일, 1-메틸-사이클로헥스-2-엔일, 2-메틸-사이클로헥스-2-엔일, 3-메틸-사이클로헥스-2-엔일, 4-메틸-사이클로헥스-2-엔일, 2-메틸-사이클로헥스-3-엔일, 3-메틸-사이클로헥스-3-엔일, 4-메틸-사이클로헥스-3-엔일, 2,3-디메틸-사이클로헥스-2-엔일, 4,4-디메틸-사이클로헥스-2-엔일, 3,4-디메틸-사이클로헥스-3-엔일이다. 사이클로알킬 그룹 및 사이클로알케닐 그룹은 일반적으로 또한 하나 이상의 불소원자에 의해 임의로 치환된다. 즉, 이들은 치환되지 않아서 불소원자를 함유하지 않거나, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 불소원자에 의해 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 불소원자에 의해 치환된다. 사이클로알킬 그룹 및 사이클로알케닐 그룹은 또한 불소 및 알킬에 의해 동시에 치환될 수 있다. 상기 불소원자는 임의의 위치에 존재할 수 있으며 또한 알킬 치환기에 존재할 수도 있다. 플루오로-치환된 사이클로알킬 그룹의 예는 1-플루오로-사이클로프로필, 2,2-디플루오로-사이클로프로필, 3,3-디플루오로-사이클로부틸, 1-플루오로-사이클로헥실, 4,4-디플루오로-사이클로헥실 및 3,3,4,4,5,5-헥사플루오로-사이클로헥실이다. 플루오로-치환된 사이클로알케닐 그룹의 예는 1-플루오로-사이클로펜트-2-엔일, 1-플루오로-사이클로헥스-2-엔일, 4-플루오로-사이클로헥스-2-엔일, 4,4-디플루오로-사이클로헥스-2-엔일이다. 본 발명의 한 양태에서, 사이클로알킬 그룹은 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되지 않는다. 사이클로알킬 그룹 또는 사이클로알케닐 그룹이, R30을 나타내는 사이클로알킬 그룹 또는 사이클로알케닐 그룹의 경우에서와 같이 하이드록시와 같은 추가의 치환기에 의해 치환될 수 있다면, 이는 하이드록시와 같은 하나 이상의 이러한 추가의 치환기에 의해서만 치환되고 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 치환기에 의해서는 치환될 수 없거나, 하나 이상의 이러한 추가의 치환기에 의해 치환되는 동시에 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 한 양태에서, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹 상에 존재할 수 있는 하이드록시와 같은 이러한 추가의 치환기들의 개수는 1, 2 또는 3개이고, 또 다른 양태에서 1개 또는 2개이며, 또 다른 양태에서 1이다. 한 양태에서, 사이클로알킬 그룹 또는 사이클로알케닐 그룹에서 모든 치환기의 총수는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고, 또 다른 양태에서 1, 2, 3, 4 또는 5이며, 또 다른 양태에서 1, 2 또는 3이다. 하이드록시와 같은 이러한 추가의 치환기는 임의의 위치에 존재할 수 있고, 단 생성된 화합물이 충분히 안정하고 약제학적 활성 화합물에서 아그룹으로서 적합하다. 한 양태에서, 하이드록시 치환기는, R30을 나타내는 사이클로알케닐 그룹 또는 사이클로알킬 그룹의 위치 1에 존재하지 않는다. 한 양태에서는, 사이클로알케닐 그룹에서 하이드록시 치환기는 이중결합의 일부인 탄소원자상에 존재하지 않는다. 하이드록시-치환된 사이클로알킬 그룹의 예는 3-하이드록시-사이클로부틸, 2-하이드록시-사이클로펜틸, 3-하이드록시-사이클로펜틸, 3,4-디하이드록시-사이클로펜틸, 2-하이드록시-사이클로헥실, 3-하이드록시-사이클로헥실, 4-하이드록시-사이클로헥실, 2,3-디하이드록시-사이클로헥실, 2,4-디하이드록시-사이클로헥실, 3,4-디하이드록시-사이클로헥실, 3,5-디하이드록시-사이클로헥실, 3,4,5-트리하이드록시-사이클로헥실, 2-하이드록시-사이클로헵틸, 3-하이드록시-사이클로헵틸, 4-하이드록시-사이클로헵틸이다. 하이드록시-치환된 사이클로알케닐 그룹의 예는 5-하이드록시-사이클로펜트-2-엔일, 4-하이드록시-사이클로헥스-2-엔일, 5-하이드록시-사이클로헥스-2-엔일, 6-하이드록시-사이클로헥스-2-엔일, 6-하이드록시-사이클로헥스-3-엔일이다. 그룹 (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-에 존재할 수 있는 그룹 사이클로알킬알킬-의 예는 사이클로프로필메틸-, 사이클로부틸메틸-, 사이클로펜틸메틸-, 사이클로헥실메틸-, 사이클로헵틸메틸-, 사이클로프로필디플루오로메틸-, 사이클로부틸디플루오로메틸-, 사이클로펜틸디플루오로메틸-, 사이클로헥실디플루오로메틸-, 사이클로헵틸디플루오로메틸-, 1-사이클로프로필에틸-, 2-사이클로프로필에틸-, 1-사이클로부틸에틸-, 2-사이클로부틸에틸-, 1-사이클로펜틸에틸-, 2-사이클로펜틸에틸-, 1-사이클로헥실에틸-, 2-사이클로헥실에틸-, 1-사이클로헵틸에틸-, 2-사이클로헵틸에틸-이다.
옥사닐 그룹 또는 테트라하이드로-2H-피라닐 그룹으로 나타낼 수도 있는 R30을 나타내는 테트라하이드로피라닐 그룹은 임의의 탄소원자를 통해 결합될 수 있으며 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일일 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, 테트라하이드로피라닐은 테트라하이드로피란-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이고, 또 다른 양태에서 테트라하이드로피라닐은 테트라하이드로피란-4-일이다.
치환된 페닐 그룹에서, 치환기는 임의의 위치에 존재할 수 있다. 일치환된 페닐 그룹에서, 치환기는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 존재할 수 있다. 이치환된 페닐 그룹에서, 치환기는 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 존재할 수 있다. 삼치환된 페닐 그룹에서, 치환기는 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치 또는 3,4,5-위치에 존재할 수 있다. 페닐 그룹이 4개의 치환기를 갖는 경우, 이 중에서 1, 2, 3 또는 4개의 치환기는, 예를 들면, 불소원자일 수 있으며, 치환되지 않은 환 탄소원자는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 존재할 수 있다. 다치환된 페닐 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이 상이한 치환기를 갖는다면, 각각의 치환기는 임의의 적합한 위치에 존재할 수 있고, 본 발명은 모든 위치에서의 이성체를 포함한다. 치환된 페닐 그룹에서 치환기의 수는 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있다. 한 양태에서, 치환된 페닐 그룹과 치환된 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기를 가질 수 있고, 또 다른 양태에서 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기를 가질 수 있고, 또 다른 양태에서는 1개의 치환기를 가질 수 있으며, 여기서 모든 페닐 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적이다. 본 발명의 한 양태에서, 치환된 페닐 및 헤테로아릴 그룹에서 치환기는 서로 독립적으로 각각의 정의에서 열거된 치환기들 중의 하나 이상으로부터 선택되며, 예를 들면, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)m-으로부터 선택되거나, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)2-로부터 선택되거나, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로부터 선택되거나, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되거나, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 단 치환기들은 각각의 페닐 또는 헤테로아릴 그룹의 정의에 포함되며, 모든 알킬 그룹들은 치환되지 않거나, 하나 이상의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 불소-치환된 알킬을 함유하는 치환기의 예로서, CF3 자체, CF3-O- 또는 CF3-S-와 같은 그룹 CF3(트리플루오로메틸)을 포함하는 치환기들이 치환되지 않은 알킬을 포함하는 치환기 이외에 각각의 치환기 목록에 포함될 수 있다.
방향족 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환 시스템의 잔기인 헤테로아릴 그룹에서, 상기 그룹의 정의에 나타낸 환 헤테로원자는 임의의 조합에서 존재할 수 있으며 임의의 적합한 위치에서 존재할 수 있으며, 단 그룹이 이의 정의와 긴밀하게 연결되고 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물이 안정하고 약제학적 활성 화합물로서 적합하다. 수소원자 또는 알킬과 같은 치환기를 가질 수 있는 그룹 헤테로아릴의 정의에서 특정하게 지칭된 환 질소원자 중 하나는 환외 원자 또는 그룹이 결합되는 피롤, 피라졸, 이미다졸 또는 트리아졸과 같은 5원 환 시스템 중의 환 질소원자이다. 헤테로아릴 그룹이 유도될 수 있는 환 시스템의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸(예: [1,2,3]트리아졸 및 [1,2,4]트리아졸), 옥사졸([1,3]옥사졸), 이속사졸([1,2]옥사졸), 티아졸([1,3]티아졸), 이소티아졸([1,2]티아졸), 옥사디아졸(예: [1,2,4]옥사디아졸, [1,3,4]옥사디아졸 및 [1,2,5]옥사디아졸), 티아디아졸(예: [1,3,4]티아디아졸), 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진(예: [1,2,3]트리아진, [1,2,4]트리아진 및 [1,3,5]트리아진)이다. 본 발명의 한 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고, 본 발명의 또 다른 양태에서 헤테로아릴은 지시된 바와 같이 정의된 하나의 환 헤테로원자를 포함한다. 또 다른 양태에서 헤테로아릴은 티오페닐, 티아졸릴 및 피리디닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 티오페닐 및 피리디닐로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 헤테로아릴은 티오페닐이고, 또 다른 양태에서 헤테로아릴은 피리디닐이다. 헤테로아릴 그룹은 임의의 환 탄소원자를 통해 결합할 수 있다. 예를 들면, 티오페닐 그룹(티에닐 그룹)은 티오펜-2-일(2-티에닐) 또는 티오펜-3-일(3-티에닐)일 수 있고, 푸라닐은 푸란-2-일 또는 푸란-3-일일 수 있으며, 피리디닐(피리딜)은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일일 수 있고, 피라졸릴은 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일 또는 2H-피라졸-3-일일 수 있고, 이미다졸릴은 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일 또는 3H-이미다졸릴-4-일일 수 있으며, 티아졸릴은 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 또는 티아졸-5-일일 수 있고, [1,2,4]트리아졸릴은 1H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 2H-[1,2,4]트리아졸-3-일 또는 4H-[1,2,4]트리아졸-3-일일 수 있다.
치환된 헤테로아릴 그룹에서, 치환기는 임의의 위치에 존재할 수 있으며, 예를 들면, 티오펜-2-일 그룹 또는 푸란-2-일 그룹에서 3-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치에 존재하며, 티오펜-3-일 그룹 또는 푸란-3-일 그룹에서 2-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치에 존재하며, 피리딘-2-일 그룹에서 3-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치에 존재하며, 피리딘-3-일 그룹에서 2-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치에 존재하며, 피리딘-4-일 그룹에서 2-위치 및/또는 3-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치에 존재한다. 한 양태에서, 치환된 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고, 또 다른 양태에서 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고, 또 다른 양태에서 1개의 치환기에 의해 치환된다. 수소원자 또는 치환기를 가질 수 있는 환 질소원자가 존재한다면, 질소원자 상의 치환기는, 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 또는 3급-부틸 그룹일 수 있으며, 상기 그룹들은 하나 이상의 불소원자에 의해 임의로 치환된다. 일반적으로, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서 적합한 환 질소원자, 예를 들면, 피리디닐 그룹 중의 질소원자 또는 [1,2,5]옥사디아졸릴 그룹 중의 질소원자는 또한 옥시도 치환기 -O-를 가질 수 있으므로, 상기 화합물은 N-옥사이드의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, Het1 중의 환 헤테로원자는 N 및 O로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 O 및 S로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 이들은 O 원자이고, 또 다른 양태에서 이들은 N 원자이다. 한 양태에서, Het1에서 환 헤테로원자의 수는 1이다. 한 양태에서, Het1에서 2개의 환 산소원자는 인접한 환 위치에 존재하지 않으며, 또 다른 양태에서 O 및 S로부터 선택된 2개의 환 헤테로원자는 인접한 환 위치에 존재하지 않으며, 또 다른 양태에서 2개의 환 헤테로원자는 인접한 환 위치에 존재하지 않는다. Het1이 결합되는 환 질소원자를 제외하고는 Het1 중의 환 질소원자는 수소원자 또는 특정된 치환기를 가질 수 있다. 한 양태에서, Het1 중의 환 질소원자 상의 임의의 치환기는 (C1-C4)-알킬 및 (C1-C6)-알킬-O-C(O)-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 (C1-C6)-알킬-O-C(O)- 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-C(O)-로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 (C1-C6)-알킬-O-C(O)-로부터 선택된다. 한 양태에서, Het1 중의 환 탄소원자 상의 임의의 치환기는 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 (C1-C4)-알킬 및 옥소로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 (C1-C4)-알킬로부터 선택된다. Het1이 치환기로서 임의의 옥소 그룹을 함유하는 경우, 한 양태에서 이러한 옥소 치환기가 2개 이하 존재하고, 또 다른 양태에서 이러한 옥소 치환기가 1개 이하 존재한다. 한 양태에서, Het1 상의 임의의 치환기의 수는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 또 다른 양태에서 1, 2, 3 또는 4이며, 또 다른 양태에서 1, 2 또는 3이고, 또 다른 양태에서 1 또는 2이며, 또 다른 양태에서 1이고, 또 다른 양태에서 Het1은 치환되지 않는다. Het1은 임의의 적합한 환 탄소원자 또는 환 질소원자를 통해 결합될 수 있다. 한 양태에서, Het1은 환 탄소원자를 통해 결합된다. 또 다른 양태에서 Het1은 환 질소원자를 통해 결합된다. Het1은 4원, 5원, 6원 또는 7원일 수 있다. 한 양태에서, Het1은 4원 또는 5원이고, 또 다른 양태에서 5원 내지 7원이며, 또 다른 양태에서 5원 또는 6원이고, 또 다른 양태에서 5원이며, 또 다른 양태에서 6원이다. Het1이 한 양태에서 선택되는 것 중의 임의의 하나 이상으로부터 Het1의 예는 옥세탄-2-일 및 옥세탄-3-일을 포함하는 옥세타닐; 테트라하이드로푸란-2-일 및 테트라하이드로푸란-3-일을 포함하는 테트라하이드로푸라닐; 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일 및 테트라하이드로피란-4-일을 포함하는 테트라하이드로피라닐; 옥세판-2-일, 옥세판-3-일 및 옥세판-4-일을 포함하는 옥세파닐; [1,3]디옥솔란-2-일 및 [1,3]디옥솔란-4-일을 포함하는 [1,3]디옥솔라닐; [1,4]디옥산-2-일을 포함하는 [1,4]디옥사닐; 티에탄-2-일 및 티에탄-3-일을 포함하는 티에타닐; 테트라하이드로티오펜-2-일 및 테트라하이드로티오펜-3-일을 포함하는 테트라하이드로티오페닐; 테트라하이드로티오피란-2-일, 테트라하이드로티오피란-3-일 및 테트라하이드로티오피란-4-일을 포함하는 테트라하이드로티오피라닐; [1,4]디티안-2-일을 포함하는 [1,4]디티안일; 아제티딘-1-일, 아제티딘-2-일 및 아제티딘-3-일을 포함하는 아제티디닐; 피롤리딘-1-일, 피롤리디닐-2-일 및 피롤리디닐-3-일을 포함하는 피롤리디닐; 피페리딘-1-일, 피페리디닐-2-일, 피페리디닐-3-일 및 피페리디닐-4-일을 포함하는 피페리디닐; 아제판-1-일, 아제판-2-일, 아제판-3-일 및 아제판-4-일을 포함하는 아제파닐; 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일 및 이미다졸리딘-4-일을 포함하는 이미다졸리디닐; 옥사졸리딘-2-일, 옥사졸리딘-3-일, 옥사졸리딘-4-일 및 옥사졸리딘-5-일을 포함하는 옥사졸리디닐; 티아졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 티아졸리딘-4-일 및 티아졸리딘-5-일을 포함하는 티아졸리디닐; 피페라진-1-일 및 피페라진-2-일을 포함하는 피페라지닐; 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일 및 모르폴린-4-일을 포함하는 모르폴리닐; 티오모르폴린-2-일, 티오모르폴린-3-일 및 티오모르폴린-4-일을 포함하는 티오모르폴리닐이며, 이들은 모두 Het1에 대해 특정한 바와 같이 임의로 치환된다.
본 발명의 한 양태에서, Het2가 결합되는 환 질소원자 이외에 Het2에 임의로 존재하는 추가의 환 헤테로원자는 N 및 O로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 O 및 S로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 이는 O 원자이고, 또 다른 양태에서 이는 N 원자이다. 한 양태에서, Het2가 결합되는 환 질소원자 이외에 Het2에는 어떠한 추가의 환 헤테로원자도 존재하지 않는다. 한 양태에서, 2개의 환 헤테로원자는 Het2의 인접한 환 위치에 존재하지 않는다. Het2가 결합되는 환 질소원자 이외에 Het2에 존재하는 추가의 환 질소원자는 수소원자 및 특정된 치환기를 갖는다. 한 양태에서, Het2에서 이러한 추가의 환 질소원자 상의 임의의 치환기는 (C1-C4)-알킬 및 (C1-C6)-알킬-O-C(O)-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 (C1-C6)-알킬-O-C(O)- 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-C(O)-로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 (C1-C6)-알킬-O-C(O)-로부터 선택된다. 한 양태에서, Het2에서 환 탄소원자 상의 임의의 치환기는 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 (C1-C4)-알킬 및 옥소로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 (C1-C4)-알킬로부터 선택된다. Het2가 치환기로서 옥소 그룹을 함유하는 경우, 한 양태에서 이러한 옥소 치환기가 2개 이하 존재하고, 또 다른 양태에서 이러한 옥소 치환기가 1개 이하 존재한다. 한 양태에서, Het2 상의 임의의 치환기의 수는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 또 다른 양태에서 1, 2, 3 또는 4이며, 또 다른 양태에서 1, 2 또는 3이고, 또 다른 양태에서 1 또는 2이며, 또 다른 양태에서 1이고, 또 다른 양태에서 Het2는 치환되지 않는다. Het2는 4원, 5원, 6원 또는 7원일 수 있다. 한 양태에서, Het2는 4원 또는 5원이고, 또 다른 양태에서 5원 내지 7원이며, 또 다른 양태에서 5원 또는 6원이고, 또 다른 양태에서 5원이며, 또 다른 양태에서 6원이다. Het2가 한 양태에서 선택되는 것 중의 임의의 하나 이상으로부터 Het2의 예는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 아제판-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 티아졸리딘-3-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일이고, 이들은 모두 Het2에 대해 특정한 바와 같이 임의로 치환된다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 본 발명의 한 양태에서, 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이고, 또 다른 양태에서 불소 또는 염소이며, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서 나타나는 모든 할로겐은 서로 독립적이다.
본 발명은 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 모든 입체이성체 형태, 예를 들면, 시스/트랜스 이성체를 포함하는 모든 가능한 에난티오머 및 부분입체이성체를 포함한다. 마찬가지로, 본 발명은 둘 이상의 입체이성체 형태의 혼합물, 예를 들면, 시스/트랜스 이성체를 포함하는 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 모든 비율의 혼합물을 포함한다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 함유된 비대칭 중심, 예를 들면, 화학식 Ia 및 Ib에 도시된 치환되거나 치환되지 않은 알킬 그룹 또는 디아자사이클로알칸 환에 함유된 비대칭 중심은 모두 서로 독립적으로 S 배위 또는 R 배위이다. 본 발명은 좌선성 대장체와 우선성 대장체 둘 다인 에난티오머에 관한 것이며, 상기 에난티오머는 에난티오머적으로 순수한 형태, 실질적으로 에난티오적으로 순수한 형태, 라세미체 형태, 및 상기 2개의 에난티오머의 모든 비율의 혼합물 형태이다. 본 발명은 마찬가지로 순수한 형태 및 실질적으로 순수한 형태 및 2개 이상의 부분입체이성체의 모든 비율의 혼합물 형태의 부분입체이성체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 모든 시스/트랜스 이성체를 순수한 형태 및 실질적으로 순수한 형태로, 그리고 상기 시스 이성체와 트랜스 이성체의 모든 비율의 혼합물 형태로 포함한다. 시스/트랜스 이성체화는, 예를 들면, 치환된 사이클로알칼 환에서, 그리고 화학식 Ia 및 Ib에 도시한 디아자사이클로알칼 환에서 나타날 수 있다. 개별적인 입체이성체의 제조는, 필요한 경우, 통상적인 방법에 따른 혼합물의 분해에 의해 수행될 수 있으며, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해, 또는 합성시 입체화학적으로 균일한 출발 화합물의 사용에 의해, 또는 입체선택적 반응에 의해 수행될 수 있다. 임의로, 입체이성체의 분리 전, 유도체화가 수행될 수 있다. 입체이성체의 혼합물의 분리는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 스테이지에서 또는 상기 합성 과정의 중간체의 스테이지에서 수행될 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 모든 호변이성체 형태를 포함한다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물이 하나 이상의 산성 및/또는 염기성 그룹, 즉 염- 형성 그룹을 함유하는 경우, 본 발명은 또한 이들의 상응하는 생리학적으로 또는 독물학적으로 허용되는 염, 즉 무독성 염, 특히 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 상기 염들은 무기 또는 유기 염 성분을 함유할 수 있다. 염은, 예를 들면, 산성 그룹, 예를 들면, 카복실산 그룹(HO-CO-), 및 무독성 무기 또는 유기 염기를 함유하는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물로부터 형성될 수 있다. 적합한 염기는, 예를 들면, 알칼리 금속 화합물 또는 알칼리토금속 화합물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨, 또는 암모니아, 유기 아미노 화합물 및 4급 암모늄 하이드록사이드이다. 염을 제조하기 위한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물과 염기와의 반응은 일반적으로 용매 또는 희석제 중에서 통상적인 과정에 따라 수행된다. 생리학적 및 화학적 안정성으로 인해, 산성 그룹의 유익한 염은 많은 경우 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 질소원자 상에 하나 이상의 유기 그룹을 가질 수도 있는 암모늄 염이다. 염기성, 즉 양성자화가능한 그룹, 예를 들면, 아미노 그룹을 함유하는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, R10이 수소인 경우 화학식 Ia 및 Ib에 도시된 디아자사이클로알칸 잔기, 또는 Y가 질소원자인 (아자)인돌리진 잔기 중의 6원 환과 같은 또 다른 염기성 헤테로사이클은 생리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염 형태로, 예를 들면, 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 아세트산, 벤조산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산과의 염으로서 존재할 수 있으며, 이는 일반적으로 통상적인 과정에 따라 용매 또는 희석제 중에서 산과의 반응에 의해 화학식 Ia 및 Ib의 화합물로부터 제조될 수 있다. 일반적으로, 특히 2개 이상의 염기성 그룹을 함유하는 화합물의 산 부가염의 경우, 수득된 염에서 상기 염 성분들의 비는 화학양론적 비로부터 높거나 낮게 가변적일 수 있으며, 예를 들면, 1개 또는 2개의 염기성 그룹을 함유하는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물과 1가 산과의 산 부가염의 경우 몰 비 1:1 또는 1:2일 수 있고, 적용된 조건에 따라 가변적일 수 있다. 본 발명은 비-화학양론적 비로 상기 성분들을 함유하는 염을 포함하며, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 산 부가염이 산을 2배 몰량으로 함유한다는 지시는, 예를 들면, 상기 수득된 염에서 더 낮거나 더 높은 산의 양을 허용하는데, 예를 들면, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 1몰당 산 약 1.8 또는 약 2.1몰을 함유한다. 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물이 상기 분자 중에 산성 및 염기성 그룹을 동시에 함유한다면, 본 발명은 또한 언급된 염 형태 이외에 내부 염(베타인, 쯔비터이온)을 포함한다. 본 발명은 또한 낮은 생리학적 허용성으로 인해 약제로서 직접 사용하기에 적합하지 않지만, 예를 들면 음이온 전환 또는 양이온 전환에 의해 화학적 반응을 위한 또는 생리학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로서 적합한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 모든 염을 포함한다. 본 발명의 주제는 또한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 이들의 염의 용매화물, 예컨대 수화물 및 (C1-C4)-알칸올과 같은 알콜과의 부가물, 특히 생리학적으로 허용되는 용매화물 뿐만 아니라 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 활성 대사물 및 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 프로드럭, 즉 시험관내에서 필수적으로 약리학적 활성을 나타내지 않을 수 있지만 생체내에서 화학식 Ia 또는 Ib의 약리학적 활성 화합물로 전환되는 화합물, 예를 들면, 대사적 가수분해에 의해 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물로 전환되는 화합물이다. 이러한 프로드럭의 예는, 아실화가능한 질소원자, 예를 들면, R10이 수소인 경우 화학식 Ia 및 Ib에서 나타낸 디아자사이클로알칸 잔기에서 그룹 R10을 갖는 질소원자가 알킬-O-CO- 그룹 또는 아실 그룹(예: 알킬-CO- 그룹)을 가져서 카바메이트 그룹 또는 아미드 그룹으로 전환되는 화합물, 또는 카복실산 그룹이 에스테르화되는 화합물이다.
상기 두 그룹 Ra가 함께 2가 (C2-C5)-알킬 그룹이라면, 본 발명의 한 양태에서, 상기 2가 알킬 그룹은 2개의 떨어진 탄소원자를 통해 그룹 Ra를 갖는 탄소원자에 결합되어 그룹 Ra를 갖는 탄소원자와 함께 사이클로알칸 환을 형성하고, 상기 환에 화학식 Ia 및 Ib에서 나타낸 (아자)인돌리진 환 및 그룹 R20이 동일한 환 위치에 결합된다. 상기 사이클로알칸 환은, 일반적으로 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서의 사이클로알칸 환과 같이, 하나 이상의 (C1-C4)-알킬 그룹, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 메틸 그룹, 및/또는 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 불소원자를 가질 수 있다. 상기 사이클로알칸 환은 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산 환일 수 있으며, 이들은 모두 치환되지 않거나 지시한 바와 같이 알킬 및/또는 불소에 의해 치환될 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, 상기 사이클로알칸 환은 치환되지 않거나 지시한 바와 같이 알킬 및/또는 불소에 의해 치환될 수 있는 사이클로프로판이다. 즉, 이러한 양태에서, 2가 (C2-C5)-알킬 그룹은 치환되지 않거나 지시한 바와 같이 알킬 및/또는 불소에 의해 치환되는 에탄-1,2-디일 그룹(1,2-에틸렌 그룹)이다. 한 양태에서, 2가 (C2-C5)-알킬 그룹은 (C2-C4)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C2-C3)-알킬 그룹이며, 또 다른 양태에서 C2-알킬 그룹이다. 본 발명의 한 양태에서, 그룹 Ra는 수소 및 불소로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되거나(여기서, 상기 2개의 그룹 Ra는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다), 이러한 모든 양태에서 2개의 그룹 Ra는 함께 2가 (C2-C5)-알킬 그룹을 형성한다. 본 발명의 한 양태에서, 그룹 Ra는 수소 및 불소로부터 선택된 동일하거나 상이한 그룹이고, 또 다른 양태에서 이들은 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 그룹이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 그룹 Ra는 동일하고, 수소, 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되거나, 2개의 그룹 Ra는 함께 2가 (C2-C5)-알킬 그룹을 형성한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 그룹 Ra는 둘 다 수소이거나, 2개의 그룹 Ra는 함께 2가 (C2-C5)-알킬 그룹을 형성한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 그룹 Ra는 둘 다 수소이다. 즉, 그룹 C(Ra)2는 그룹 CH2이다. 한 양태에서, Ra를 나타내는 (C1-C4)-알킬 그룹은 (C1-C2)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 이는 메틸 그룹이다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ia 및 Ib에 나타낸 디아자사이클로알칸 잔기에 존재하는 1, 2, 3 또는 4개의 그룹 R, 또 다른 양태에서 1, 2 또는 3개의 그룹 R, 또 다른 양태에서 1 또는 2개의 그룹 R, 또 다른 양태에서 1개의 그룹 R은 상기 또는 하기 정의된 바와 같고, 수소를 포함하는 R의 개별적인 정의에 포함되는 모든 정의로부터 선택되며, 모든 기타 그룹 R은 수소이고, 수소가 아닌 모든 그룹 R은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, 모든 그룹 R은 수소이고, 화학식 Ia 및 Ib에 나타낸 디아자사이클로알칸 잔기는 그룹 R10을 갖지만 환 탄소원자 상에서 어떠한 치환기에 의해서도 치환되지 않는 피페라진 환, 호모피페라진 환 또는 1,5-디아조칸 환이다. 또 다른 양태에서, 모든 그룹 R은 수소이고, 화학식 Ia 및 Ib에 나타낸 디아자사이클로알칸 잔기는 그룹 R10을 갖지만 환 탄소원자 상에서 어떠한 치환기에 의해서도 치환되지 않는 피페라진 환이다. 수소가 아닌 그룹 R이 디아자사이클로알칸 잔기의 임의의 위치에 존재할 수 있다. 예를 들면, 수소가 아닌 하나의 R 그룹이 존재하는 경우, 한 양태에서 이러한 그룹 R은 그룹 R10을 갖는 환 질소원자와 인접한 환 탄소원자 상에 존재하고, 또 다른 양태에서 이러한 그룹 R은 그룹 R10을 갖지 않는 환 질소원자와 인접한 환 탄소원자 상에 존재하며, 또 다른 양태에서, 이는 숫자 p 및 q 중 하나 이상이 3인 경우에 적용되며, 이러한 그룹 R은 어떠한 환 질소원자에도 인접하지 않은 탄소원자 상에 존재한다. 수소가 아닌 2개의 R 그룹이 존재하는 경우, 한 양태에서 이러한 2개의 그룹 R은 그룹 R10을 갖는 환 질소원자와 인접한 하나의 동일한 환 탄소원자 상에 존재하고, 또 다른 양태에서 이러한 2개의 그룹 R 중 하나는 그룹 R10을 갖는 환 질소원자와 인접한 상기 2개의 각각의 환 탄소원자 상에 존재하고, 또 다른 양태에서 이러한 2개의 그룹 R은 그룹 R10을 갖지 않는 환 질소원자와 인접한 하나의 동일한 환 탄소원자 상에 존재하며, 또 다른 양태에서 이러한 2개의 그룹 R 중의 하나는 그룹 R10을 갖지 않는 환 질소원자와 인접한 상기 2개의 각각의 환 탄소원자 상에 존재하고, 또 다른 양태에서 이러한 2개의 그룹 R 중 하나는 그룹 R10을 갖는 환 질소원자와 인접한 환 탄소원자 상에 존재하고, 나머지 그룹 R은 그룹 R10을 갖지 않는 환 질소원자와 인접한 환 탄소원자 상에 존재하며, 여기서 상기 마지막 양태에서, 상기 그룹 R을 갖는 2개의 환 탄소원자는 쇄 (C(R)2)p 또는 쇄 (C(R)2)q에서 디아자사이클로알칸 잔기의 동일한 쪽에 존재하거나, 상기 디아자사이클로알칸 잔기의 다른 쪽에, 즉 하나는 쇄 (C(R)2)p에 존재하고 나머지 하나는 쇄 (C(R)2)q에 존재할 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 그룹 R은 수소, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R1에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬, 및 (C3-C7)-사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 모든 그룹 R은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다. 또 다른 양태에서, 그룹 R은 수소, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R1에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬로부터 선택되거나(여기서, 모든 그룹 R은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다), 상기 2개의 그룹 R이 동일한 탄소원자에 함께 결합되어 2가 (C2-C5)-알킬 그룹을 형성한다. 또 다른 양태에서, 그룹 R은 수소, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R1에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬로부터 선택되고, 여기서, 모든 그룹 R은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, R을 나타내는 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬 그룹은 임의로 치환된 (C1-C4)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 임의로 치환된 (C1-C2)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 임의로 치환된 메틸 그룹이다. 2개의 그룹 R이 함께 2가 (C2-C5)-알킬 그룹인 경우, 본 발명의 한 양태에서 상기 2가 알킬 그룹은 2개의 떨어져 있는 탄소원자를 통해 그룹 R을 갖는 탄소원자에 결합되어 그룹 R을 갖는 탄소원자와 함께 스피로-융합된 사이클로알칸 환을 형성한다. 상기 사이클로알칸 환은, 일반적으로 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 중의 사이클로알칸 환과 같이, 하나 이상의 (C1-C4)-알킬 그룹, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 메틸 그룹, 및/또는 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 불소원자를 가질 수 있다. 상기 사이클로알칸 환은 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산 환일 수 있고, 이들은 모두 치환되지 않거나 지시된 바와 같이 알킬 및/또는 불소에 의해 치환될 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, 상기 사이클로알칸 환은 치환되지 않거나 지시된 바와 같이 알킬 및/또는 불소에 의해 치환될 수 있는 사이클로프로판 환이다. 즉, 이러한 양태에서, 2가 (C2-C5)-알킬 그룹은 치환되지 않거나 지시된 바와 같이 알킬 및/또는 불소에 의해 치환되는 에탄-1,2-디일 그룹(1,2-에틸렌 그룹)이다. 한 양태에서, 2가 (C2-C5)-알킬 그룹은 (C2-C4)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C2-C3)-알킬 그룹이며, 또 다른 양태에서 C2-알킬 그룹이다.
본 발명의 한 양태에서, R을 나타내는 알킬 그룹은 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 치환기 R1에 의해 임의로 치환되고, 또 다른 양태에서 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기 R1에 의해 임의로 치환되며, 또 다른 양태에서 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기 R1에 의해 임의로 치환되고, 또 다른 양태에서 1개의 치환기 R1에 의해 임의로 치환되며, 또 다른 양태에서 R을 나타내는 알킬 그룹은 치환되지 않고, 여기서 R을 나타내는 모든 알킬 그룹은 이들의 치환 패턴에 관하여 서로 독립적이다. 한 양태에서, R1은 (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 하이드록시, R2-N(R3)-C(O)-, R4-O-C(O)- 및 시아노로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 페닐, 헤테로아릴, 하이드록시, R2-N(R3)-C(O)-, R4-O-C(O)- 및 시아노로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 페닐, 하이드록시, R2-N(R3)-C(O)- 및 R4-O-C(O)-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 페닐, 하이드록시 및 R2-N(R3)-C(O)-로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 하이드록시, R2-N(R3)-C(O)- 및 R4-O-C(O)-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 하이드록시 및 R2-N(R3)-C(O)-로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 R2-N(R3)-C(O)- 및 R4-O-C(O)-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R1은 R2-N(R3)-C(O)-이다.
본 발명의 한 양태에서, 그룹 R2는 수소, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 그룹 R2는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬, 및 (C3-C7)-사이클로알킬로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 그룹 R2는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬이고, 여기서 모든 그룹 R2는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다. 한 양태에서, R2를 나타내는 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬 그룹은 임의로 치환된 (C2-C6)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 임의로 치환된 (C1-C4)-알킬 그룹이며, 또 다른 양태에서 임의로 치환된 (C2-C4)-알킬 그룹이다. 한 양태에서, R2를 나타내는 알킬 그룹은 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 치환기 R5에 의해 임의로 치환되고, 또 다른 양태에서 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기 R5에 의해 임의로 치환되며, 또 다른 양태에서 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기 R5에 의해 임의로 치환되고, 또 다른 양태에서 1개의 치환기 R5에 의해 임의로 치환되며, 또 다른 양태에서 R2를 나타내는 알킬 그룹은 치환되지 않으며, R2를 나타내는 모든 알킬 그룹은 이들의 치환 패턴에 관하여 서로 독립적이다.
본 발명의 한 양태에서, R3은 수소 및 (C1-C2)-알킬로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소 및 메틸로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 R3은 (C1-C4)-알킬이고, 또 다른 양태에서 R3은 수소이다.
본 발명의 한 양태에서, R4는 수소 및 (C1-C3)-알킬로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R4는 (C1-C4)-알킬이고, 또 다른 양태에서 R4는 (C1-C3)-알킬이며, 또 다른 양태에서 R4는 수소이다.
본 발명의 한 양태에서, R5는 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R6-N(R7)-C(O)-, R8-O-C(O)-, (C3-C7)-사이클로알킬, 헤테로아릴 및 Het1로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R6-N(R7)-C(O)-, (C3-C7)-사이클로알킬, 헤테로아릴 및 Het1로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R6-N(R7)-C(O)-, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het1로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, R6-N(R7)-C(O)-, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het1로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het1로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 하이드록시 및 (C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 (C1-C4)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het1로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R6-N(R7)-C(O)-, R8-O-C(O)-, 헤테로아릴 및 Het1로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R6-N(R7)-C(O)-, 헤테로아릴 및 Het1로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R6-N(R7)-C(O)- 및 Het1로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, R6-N(R7)-C(O)- 및 Het1로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O- 및 Het1로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)m-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 (C1-C4)-알킬-O- 및 Het1로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 R5는 (C1-C4)-알킬-O-이고, 또 다른 양태에서 R5는 Het1이며, 또 다른 양태에서 R5는 하이드록시이고, 또 다른 양태에서 R5는 R6-N(R7)-C(O)-이다. 한 양태에서, R5를 나타내는 그룹 헤테로아릴은 피리디닐 그룹이다. 한 양태에서, R5를 나타내는 그룹 Het1은 1 또는 2개의 환 헤테로원자를 포함하며, 이들 중 하나는 산소원자이고 임의로 존재하는 나머지 하나는 산소 및 질소로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 이는 산소원자인 하나의 환 헤테로원자와 임의로 하나의 추가의 환 헤테로원자(질소원자 임)를 포함하고, 또 다른 양태에서 이는 산소원자인 하나의 환 헤테로원자를 포함하고, 또 다른 양태에서 R5를 나타내는 그룹 Het1은 테트라하이드로피라닐 그룹이다.
본 발명의 한 양태에서, R6은 수소 및 (C1-C2)-알킬로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소 및 메틸로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 R6은 (C1-C4)-알킬이고, 또 다른 양태에서 R6은 수소이다.
본 발명의 한 양태에서, R7은 수소 및 (C1-C2)-알킬로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소 및 메틸로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 R7은 (C1-C4)-알킬이고, 또 다른 양태에서 R7은 수소이다.
본 발명의 한 양태에서, R8은 수소 및 (C1-C3)-알킬로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R8은 (C1-C4)-알킬이고, 또 다른 양태에서 R8은 (C1-C3)-알킬이고, 또 다른 양태에서 R8은 수소이다.
본 발명의 한 양태에서, R10은 수소 및 (C1-C6)-알킬-O-CO-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소 및 (C1-C4)-알킬-O-CO-로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 R10은 수소이다.
본 발명의 한 양태에서, R20은 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 티오페닐, 티아졸릴 및 피리디닐로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 티오페닐 및 피리디닐로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 티오페닐이며, 또 다른 양태에서 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 피리디닐이며, 이들은 모두 지시된 바와 같이 임의로 치환된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R20은 지시된 바와 같이 임의로 치환된 페닐이다. 한 양태에서, 그룹 R20에서 임의의 치환기의 수는 1, 2, 3 또는 4이고, 또 다른 양태에서 1, 2 또는 3이며, 또 다른 양태에서 1 또는 2이고, 또 다른 양태에서 1이다. 치환된 그룹 R20에서의 치환기는 일반적으로 치환된 페닐 및 헤테로아릴 그룹에 대하여 위에서 지시한 바와 같은 임의의 위치에서 탄소원자 상에 존재할 수 있다. 따라서, 예를 들면, R20을 나타내는 일치환된 페닐 그룹의 경우, 치환기는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 존재할 수 있으며, 이치환된 페닐 그룹의 경우, 치환기들은 2 및 3위치, 또는 2 및 4위치, 또는 2 및 5위치, 또는 2 및 6위치, 또는 3 및 4위치, 또는 3 및 5위치에 존재할 수 있다. 마찬가지로, R20을 나타내는 삼치환된 페닐 그룹은 임의의 위치에 치환기들을 가질 수 있으며, 예를 들면, 불소 및/또는 염소 및 메틸에 의해 삼치환된 페닐 그룹의 경우 3-클로로-2,6-디메틸-페닐, 3-플루오로-2,6-디메틸-페닐, 6-클로로-3-플루오로-2-메틸-페닐 또는 2-클로로-3-플루오로-6-메틸-페닐과 같은 그룹일 수 있다. 한 양태에서, 그룹 R20에 존재할 수 있는 치환기들은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)m-으로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 예를 들면, 염소, 불소 및 메틸로부터 선택되며, 여기서 본 발명의 한 양태에서 그룹 R20에서 치환기들 중의 알킬 그룹은 치환되지 않거나 하나 이상의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 불소-치환된 알킬을 함유하는 치환기들의 일례로서, CF3 자체, CF3-O- 또는 CF3-S-와 같은 그룹 트리플루오로메틸을 포함하는 치환기들은 치환되지 않은 알킬을 포함하는 치환기 이외에 치환기들의 각 목록에 포함될 수 있으며, 본 발명의 또 다른 양태에서 그룹 R20에서 치환기들 중 알킬 그룹은 불소에 의해 치환되지 않으므로, 마지막 양태에서 상기 알킬은 치환되지 않은 알킬을 의미한다. 상기 언급된 특정 그룹 이외에 그룹 R20을 나타낼 수 있는 특정한 그룹(본 발명의 한 양태에서 R20은 이들 중 하나 이상으로부터 선택된다)은, 예를 들면, 페닐, 즉 치환되지 않은 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-메틸-페닐(o-톨릴), 3-메틸-페닐(m-톨릴), 4-메틸-페닐(p-톨릴), 2-에틸-페닐, 3-에틸-페닐, 4-에틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 2,3-디플루오로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 3,4-디플루오로-페닐, 3,5-디플루오로-페닐, 2,3-디클로로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2,5-디클로로-페닐, 2,6-디클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 3,5-디클로로-페닐, 2-클로로-3-플루오로-페닐, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 2-클로로-5-플루오로-페닐, 2-클로로-6-플루오로-페닐, 3-클로로-2-플루오로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 3-클로로-5-플루오로-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 5-클로로-2-플루오로-페닐, 2,3-디메틸-페닐, 2,4-디메틸-페닐, 2,5-디메틸-페닐, 2,6-디메틸-페닐, 3,4-디메틸-페닐, 3,5-디메틸-페닐, 2-플루오로-3-메틸-페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 2-플루오로-6-메틸-페닐, 3-플루오로-2-메틸-페닐, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 3-플루오로-5-메틸-페닐, 4-플루오로-2-메틸-페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, 5-플루오로-2-메틸-페닐, 2-클로로-3-메틸-페닐, 2-클로로-4-메틸-페닐, 2-클로로-5-메틸-페닐, 2-클로로-6-메틸-페닐, 3-클로로-2-메틸-페닐, 3-클로로-4-메틸-페닐, 3-클로로-5-메틸-페닐, 4-클로로-2-메틸-페닐, 4-클로로-3-메틸-페닐, 5-클로로-2-메틸-페닐, 2-메톡시-3-메틸-페닐, 2-메톡시-4-메틸-페닐, 2-메톡시-5-메틸-페닐, 2-메톡시-6-메틸-페닐, 3-메톡시-2-메틸-페닐, 3-메톡시-4-메틸-페닐, 3-메톡시-5-메틸-페닐, 4-메톡시-2-메틸-페닐, 4-메톡시-3-메틸-페닐, 5-메톡시-2-메틸-페닐을 포함한다.
본 발명의 한 양태에서, R30은 (C5-C7)-사이클로알킬, (C5-C7)-사이클로알케닐, 테트라하이드로피라닐 및 페닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 (C5-C7)-사이클로알킬, 테트라하이드로피라닐 및 페닐로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 (C5-C7)-사이클로알킬, (C5-C7)-사이클로알케닐 및 페닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 (C5-C7)-사이클로알킬, (C5-C7)-사이클로알케닐 및 테트라하이드로피라닐로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 (C5-C7)-사이클로알킬, (C5-C7)-사이클로알케닐, 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 (C5-C7)-사이클로알킬, 테트라하이드로피라닐, 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 (C5-C7)-사이클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 (C5-C7)-사이클로알킬 및 (C5-C7)-사이클로알케닐로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 (C5-C7)-사이클로알킬 및 페닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되, 또 다른 양태에서 R30은 페닐이고, 여기서 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 페닐 및 헤테로아릴 그룹은 모두 지시된 바와 같이 임의로 치환된다. 한 양태에서, R30을 나타내는 사이클로알킬 그룹은 (C5-C6)-사이클로알킬이고, 또 다른 양태에서 사이클로헥실이다. 한 양태에서, R30을 나타내는 사이클로알케닐 그룹은 (C5-C6)-사이클로알케닐이고, 또 다른 양태에서 사이클로헥세닐이다. 한 양태에서, R30을 나타내는 헤테로아릴 그룹은 티오페닐 및 피리디닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이는 티오페닐이며, 또 다른 양태에서 이는 피리디닐이고, 이들은 모두 지시된 바와 같이 임의로 치환된다. 한 양태에서, 그룹 R30에서 임의의 치환기들의 수는 1, 2, 3 또는 4개이고, 또 다른 양태에서 1, 2 또는 3개이며, 또 다른 양태에서 1 또는 2개이고, 또 다른 양태에서 1이며, 또 다른 양태에서 그룹 R30은 치환되지 않는다. 치환된 그룹 R30에서의 치환기들은, 일반적으로 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 페닐 및 헤테로아릴 그룹에 대해 위에서 지시된 바와 같이 임의의 위치에서 탄소원자 상에 존재할 수 있다. 예를 들면, R30을 나타내는 일치환된 페닐 그룹의 경우, 치환기는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 존재할 수 있으며, 이치환된 페닐 그룹의 경우, 치환기들은 2 및 3위치, 또는 2 및 4위치, 또는 2 및 5위치, 또는 2 및 6위치, 또는 3 및 4위치, 또는 3 및 5위치에 존재할 수 있다. 한 양태에서, R30을 나타내는 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹에 존재할 수 있는 치환기들은 불소, 메틸 및 하이드록시로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 불소 및 메틸로부터 선택된다. 본 발명의 한 양태에서, R30을 나타내는 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹 내의 치환기들은 하이드록시이다. 또 다른 양태에서, R30을 나타내는 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹은 치환되지 않는다. 한 양태에서, R30을 나타내는 페닐 또는 헤테로아릴 그룹에 임의로 존재하는 치환기들은 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 시아노로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 여기서 이러한 본 발명의 한 양태에서 R30을 나타내는 페닐 또는 헤테로아릴 그룹에서 치환기들 중 알킬 그룹은 치환되지 않거나 하나 이상의 불소원자에 의해 치환될 수 있으며, 불소-치환된 알킬을 함유하는 치환기들의 예로서, CF3 자체 또는 CF3-O-와 같은 그룹 트리플루오로메틸을 포함하는 치환기들은 치환되지 않은 알킬을 포함하는 치환기 이외에 치환기들의 각 목록에 포함될 수 있으며, 본 발명의 또 다른 양태에서 그룹 R30에서 치환기들 중의 알킬 그룹은 불소에 의해 치환되지 않으므로, 마지막 양태에서 상기 알킬은 치환되지 않은 알킬을 의미한다. 본 발명의 한 양태에서, R30을 나타내는 페닐 또는 헤테로아릴 그룹에 임의로 존재하는 치환기들은 할로겐으로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 불소, 염소 및 브롬으로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 불소 및 염소로부터 선택된다. 그룹 R30으로서 나타낼 수 있는 특정한 그룹(본 발명의 한 양태에서 R30은 이들 중의 하나 이상으로부터 선택된다)은, 예를 들면, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜트-2-엔일, 사이클로헥스-2-엔일, 사이클로헵트-2-엔일, 4-플루오로-사이클로헥실, 4-메틸-사이클로헥실, 2-하이드록시-사이클로펜틸, 3-하이드록시-사이클로펜틸, 2-하이드록시-사이클로헥실, 3-하이드록시-사이클로헥실, 4-하이드록시-사이클로헥실, 2-하이드록시-사이클로헵틸, 3-하이드록시-사이클로헵틸, 4-하이드록시-사이클로헵틸, 4,4-디플루오로-사이클로헥실, 3,3-디메틸-사이클로헥실, 4,4-디메틸-사이클로헥실, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 페닐, 즉 치환되지 않은 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-브로모-페닐, 4-브로모-페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메톡시-피리딘-3-일, 4-메톡시-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리딘-4-일, 3-메톡시-피리딘-4-일을 포함한다.
치환기 R40은 화학식 Ia 및 Ib에 나타낸 (아자)인돌리진 잔기의 6원 환(이는 그룹 Y를 갖지 않으며 융합 위치에 있지 않다)에서의 임의의 위치의 환 탄소원자 상에 존재할 수 있다. 치환기 R40의 수 n이 3 미만인 경우, 화학식 Ia 및 Ib에 나타낸 (아자)인돌리진 잔기의 6원 환(이는 그룹 Y를 갖지 않거나 융합 위치에 있으며 치환기 R40을 갖지 않는다)의 상기 위치에서 모든 탄소원자는 수소원자를 갖는다. 즉, 각각의 위치에서 CH 그룹이 존재한다. 상기 숫자 n이 0인 경우, 이러한 환 탄소원자 3개가 모두 수소원자를 갖는다. 하나의 치환기 R40을 갖는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 경우, 본 발명의 한 양태에서 상기 치환기 R40은 그룹 Y에 인접한 화학식 Ia 및 Ib에 나타낸 (아자)인돌리진 잔기 중의 6원 환에서 환 탄소원자 상에 존재하고, 또 다른 양태에서 치환기 R40은 하나의 환 탄소원자에 의해 그룹 Y로부터 분리되는 환 탄소원자 상에 존재하고, 또 다른 양태에서 치환기 R40은 2개의 환 탄소원자에 의해 그룹 Y로부터 분리되는 환 탄소원자 상에 존재한다. 2개의 치환기 R40을 갖는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 경우, 한 양태에서, 치환기 R40은 그룹 Y에 인접한 환 탄소원자 상에, 그리고 1개의 환 탄소원자에 의해 그룹 Y로부터 분리되는 환 탄소원자 상에 존재하고, 또 다른 양태에서 치환기 R40은 그룹 Y에 인접한 환 탄소원자 상에, 그리고 2개의 환 탄소원자에 의해 그룹 Y로부터 분리되는 환 탄소원자 상에 존재하며, 또 다른 양태에서 치환기 R40은 하나의 환 탄소원자에 의해 그룹 Y로부터 분리되는 환 탄소원자 상에, 그리고 2개의 환 탄소원자에 의해 그룹 Y로부터 분리되는 환 탄소원자 상에 존재한다. 본 발명의 한 양태에서, 치환기 R40의 수 n은 0, 1 또는 2이고, 또 다른 양태에서 이는 0 또는 1이다. 본 발명의 한 양태에서 상기 수 n은 1 또는 2이고, 또 다른 양태에서 n은 1이다. 또 다른 양태에서 상기 수 n은 0이다. 즉, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물에는 치환기 R40이 전혀 존재하지 않는다. 본 발명의 한 양태에서, R40은 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, R41-N(R42)-, Het2, R41-N(R42)-C(O)-, Het2-C(O)-, 시아노, R41-N(R42)-S(O)2- 및 Het2-S(O)2-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R41-N(R42)-, Het2, R41-N(R42)-C(O)-, Het2-C(O)-, R41-N(R42)-S(O)2- 및 Het2-S(O)2-로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, Het2, R41-N(R42)-C(O)-, Het2-C(O)-, R41-N(R42)-S(O)2- 및 Het2-S(O)2-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R41-N(R42)-C(O)-, Het2-C(O)-, R41-N(R42)-S(O)2- 및 Het2-S(O)2-로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, R41-N(R42)-, Het2, R41-N(R42)-C(O)- 및 Het2-C(O)-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, R41-N(R42)-C(O)- 및 Het2-C(O)-로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, Het2, R41-N(R42)-C(O)- 및 Het2-C(O)-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, R41-N(R42)-C(O)- 및 Het2-C(O)-로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C4)-알킬-O-, R41-N(R42)-C(O)- 및 Het2-C(O)-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C4)-알킬, R41-N(R42)-, Het2, R41-N(R42)-C(O)- 및 Het2-C(O)-로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C4)-알킬, R41-N(R42)-C(O)- 및 Het2-C(O)-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐, Het2, R41-N(R42)-C(O)- 및 Het2-C(O)-로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 할로겐, R41-N(R42)-C(O)- 및 Het2-C(O)-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R41-N(R42)-C(O)- 및 Het2-C(O)-로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 할로겐 및 R41-N(R42)-C(O)-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐 및 Het2-C(O)-로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 할로겐, 하이드록시 및 (C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 할로겐 및 (C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 R40은 (C1-C4)-알킬-O-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R40은 R41-N(R42)-C(O)-이고, 또 다른 양태에서 R40은 Het2-C(O)이고, 여기서 모든 치환기 R40은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, R41은 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 수소 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R41은 (C1-C4)-알킬로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 R41은 수소이고, 여기서 모든 그룹 R41은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, R42는 수소 및 메틸로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R42는 (C1-C4)-알킬이고, 또 다른 양태에서 R42는 수소이고, 여기서 모든 그룹 R42는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, Y는 CH 및 C((C1-C4)-알킬)로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 N, CH 및 C(CH3)으로부터 선택되며, 또 다른 양태에서 N 및 CH로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 Y는 CH이고, 또 다른 양태에서 Y는 N이다. 본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 화학식 Ia의 화합물, 이의 입체이성체 형태들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체 형태들의 임의 비율의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물이고, 또 다른 양태에서 이는 그룹 Y가 CH 및 C((C1-C4)-알킬)로부터 선택되는 화학식 Ia의 화합물, 이의 입체이성체 형태들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체 형태들의 임의 비율의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물(즉, 이는 화학식 Ic로 나타낼 수 있는 인돌리진-3-카복스아미드 유도체이다)이고, 또 다른 양태에서 이는 그룹 Y가 N인 화학식 Ia의 화합물, 이의 입체이성체 형태들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체 형태들의 임의 비율의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물(즉, 이는 화학식 Id로 나타낼 수 있는 5-아자인돌리진-3-카복스아미드 유도체 또는 피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복스아미드 유도체이다)이다.
화학식 Ic
Figure pct00005
화학식 Id
Figure pct00006
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 화학식 Ib의 화합물, 이의 입체이성체 형태들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체 형태들의 임의 비율의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물이고, 또 다른 양태에서 이는 그룹 Y가 CH 및 C((C1-C4)-알킬)로부터 선택되는 화학식 Ib의 화합물, 이의 입체이성체 형태들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체 형태들의 임의 비율의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물(즉, 이는 화학식 Ie로 나타낼 수 있는 인돌리진-1-카복스아미드 유도체이다)이고, 또 다른 양태에서 이는 그룹 Y가 N인 화학식 Ib의 화합물, 이의 입체이성체 형태들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체 형태들의 임의 비율의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물(즉, 이는 화학식 If로 나타낼 수 있는 5-아자인돌리진-1-카복스아미드 유도체 또는 피롤로[1,2-b]피리다진-5-카복스아미드 유도체이다)이다.
화학식 Ie
Figure pct00007
화학식 If
Figure pct00008
화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 본 발명의 화합물에 대해 상기 및 하기 모든 기술 및 설명은 일반적으로 화학식 Ic, Id, Ie 및 If의 화합물에 상응하게 적용된다. 특히, 화학식 Ic, Id, Ie 및 If의 화합물에서 R, Ra, R10, R20, R30, R40, n, p 및 q는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서의 일반적인 정의에서 또는 상기 또는 하기 특정된 임의의 양태에서 정의한 바와 같다. 화학식 Ic 및 Ie의 화합물에서 그룹 R45는 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된다. 한 양태에서, R45는 수소 및 메틸로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R45는 수소이다. 본 발명의 한 양태에서, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 그룹 Y가 N, CH 및 C((C1-C4)-알킬)로부터 선택되는 화학식 Ia의 화합물, 또는 그룹 Y가 CH 및 C((C1-C4)-알킬)로부터 선택되는 화학식 Ib의 화합물, 이의 입체이성체 형태들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체 형태들의 임의 비율의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물이다. 즉, 이러한 양태에서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 화학식 Ic, Id 및 Ie로 나타낼 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 숫자 p는 2이고, 숫자 q는 2 및 3으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, p 및 q는 둘 다 2이다. 즉, 화학식 Ia 및 Ib에 나타낸 디아자사이클로알칸 환은 피페라진 환이고, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 화학식 Ig 또는 Ih의 화합물, 이의 입체이성체 형태들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체 형태들의 임의 비율의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물이다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 본 발명의 화합물에 대해 모든 기술 및 설명은 일반적으로 화학식 Ig 및 Ih의 화합물에 상응하게 적용된다. 특히, 화학식 Ig 및 Ih의 화합물에서 R, Ra, R10, R20, R30, R40, Y 및 n은 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서의 일반적인 정의에서 또는 상기 또는 하기 특정된 임의의 양태에서 정의한 바와 같다.
화학식 Ig
Figure pct00009
화학식 Ih
Figure pct00010
본 발명의 주제는 화학식 Ia 및 Ib의 모든 화합물이며, 여기서 그룹, 치환기 및 숫자와 같은 임의의 하나 이상의 구조 요소들은 특정한 양태들 또는 상기 요소들의 정의 중의 임의의 양태 또는 정의에서 정의한 바와 같거나, 요소들의 예로서 본원에 언급된 임의의 하나 이상의 특정한 의미를 갖고, 하나 이상의 특정된 양태들 및/또는 정의 및/또는 요소들의 특정한 의미들의 모든 조합이 본 발명의 주제이며, 화학식 Ia의 화합물에서 구조 요소들은 화학식 Ib의 화합물에서의 구조 요소와 무관하게 정의되며 상기 2개의 화학식의 화합물에서 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 화학식 Ia 및 Ib의 이러한 모든 화합물에 대해, 이들의 모든 입체이성체 형태 또는 이의 입체이성체 형태들의 임의 비율의 혼합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물은 본 발명의 주제이다. 마찬가지로, 또한 본 발명의 양태들을 나타내는 예시 화합물들과 같은 본원에 기재된 모든 특정한 화합물(여기서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 일반적인 정의에서 구조 요소들은 각각의 특정 화합물에 존재하는 특정한 의미를 갖는다)에 대해, 이들의 입체이성체 형태들 중의 어느 것 및 이의 입체이성체 형태들의 임의 비율의 혼합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물 형태가 본 발명의 주제임이 적용된다. 특정 화합물이 본원에서 유리 화합물 및/또는 특정 염으로서 기술되는 지의 여부와 상관 없이, 유리 화합물의 형태 뿐만 아니라 이의 모든 생리학적으로 허용되는 염 형태, 특정 염이 기술된다면, 추가로 특정 염 형태, 그리고 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물 형태는 본 발명의 주제이다.
임의의 하나 이상의 구조 요소가 임의의 상기 특정한 양태 또는 정의에서 정의한 본 발명의 화합물의 한 예로서, p 및 q가 둘 다 2이고 R10이 수소 및 (C1-C6)-알킬-O-C(O)-로부터 선택되며 그룹 Ra가 둘 다 수소인 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, 즉 R10이 수소 및 (C1-C6)-알킬-O-C(O)-로부터 선택되고 Ra가 수소인 화학식 Ig 및 Ih의 화합물이 언급될 수 있다. 또 다른 예는 p 및 q가 둘 다 2이고 그룹 R 중 1, 2 또는 3개가 서로 독립적으로 수소, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기 R1에 의해 임의로 치환되는 (C1-C6)-알킬, 및 (C3-C7)-사이클로알킬로부터 선택되거나, 이들 그룹 R 2개가 동일한 탄소원자에 함께 결합되어 2가 (C2-C5)-알킬 그룹을 형성하고 나머지 모든 그룹 R이 수소이고, R10이 수소 및 (C1-C6)-알킬-O-C(O)-로부터 선택되고 그룹 Ra가 둘 다 수소인 화학식 Ia 및 Ib의 화합물이다. 또 다른 예는, p 및 q가 둘 다 2이고 그룹 R 중 1, 2 또는 3개가 서로 독립적으로 수소, 및 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기 R1에 의해 임의로 치환되는 (C1-C6)-알킬로부터 선택되거나, 모든 나머지 그룹 R이 수소이고, R10이 수소이고, 그룹 Ra가 둘 다 수소인 화학식 Ia 및 Ib의 화합물이다. 모든 나머지 그룹들 및 숫자들이 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 일반적인 정의 및 임의의 특정한 양태 또는 정의에서와 같이 정의되는 모든 이러한 화합물들은 이의 입체이성체 형태들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체 형태들의 임의 비율의 혼합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물 형태로 본 발명의 주제이다.
또 다른 이러한 예는,
Ra가 수소 및 불소로부터 선택되고;
R이 수소, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R1에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬로부터 선택되거나(여기서, 모든 그룹 R은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다), 상기 2개의 그룹 R이 동일한 탄소원자에 함께 결합되어 2가 (C2-C5)-알킬 그룹을 형성하고;
R1이 페닐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, R2-N(R3)-C(O)-, R4-O-C(O)- 및 시아노로부터 선택되고;
R2가 수소, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬로부터 선택되고, 여기서 모든 그룹 R2는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
R3, R4, R6, R7 및 R8이 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 여기서 모든 그룹 R3, R4, R6, R7 및 R8은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
R5가 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R6-N(R7)-C(O)-, R8-O-C(O)-, 시아노, (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 Het1로부터 선택되고;
R10이 수소 및 (C1-C6)-알킬-O-C(O)-로부터 선택되고;
R20이 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m- 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R30이 (C5-C7)-사이클로알킬, 테트라하이드로피라닐, 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬은 불소, (C1-C4)-알킬 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고, 페닐 및 헤테로아릴은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R40이 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R41-N(R42)-, Het2, R41-N(R42)-C(O)-, Het2-C(O)-, 시아노, R41-N(R42)-S(O)2- 및 Het2-S(O)2-로부터 선택되고, 여기서 모든 치환기 R40은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
R41이 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 여기서 모든 그룹 R41은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
R42가 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 여기서 모든 그룹 R42는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
Y가 N, CH 및 C((C1-C4)-알킬)로부터 선택되고;
헤테로아릴이 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹이고, 여기서 상기 환 질소원자들 중 하나는 수소원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환기를 가질 수 있고, 상기 헤테로아릴 그룹은 환 탄소원자를 통해 결합하며;
Het1이 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 포화 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹이고, 여기서 그룹 Het1은 환 탄소원자 또는 환 질소원자를 통해 결합하고, 환 질소원자들은 수소원자, 또는 (C1-C4)-알킬 및 (C1-C6)-알킬-O-C(O)-로부터 선택된 치환기를 가질 수 있고, 환 황원자는 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있고, Het1은 환 탄소원자 상에서 불소, (C1-C4)-알킬 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Het2가 환 질소원자(이를 통해 그룹 Het2가 결합한다)를 포함하고 또한 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 환 헤테로원자를 임의로 포함하는, 포화 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹이고, 여기서 상기 추가의 환 질소원자는 수소원자, 또는 (C1-C4)-알킬 및 (C1-C6)-알킬-O-C(O)-로부터 선택된 치환기를 갖고, 상기 환 황원자는 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있고, Het2는 환 탄소원자 상에서 불소, (C1-C4)-알킬 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
m이 0, 1 및 2로부터 선택되고, 여기서 모든 숫자 m은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
n이 0, 1 및 2로부터 선택되고;
p 및 q가 2이고;
v가 0, 1 및 2로부터 선택되고, 모든 숫자 v는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
모든 알킬 그룹이 서로 독립적으로 하나 이상의 불소원자에 의해 임의로 치환되고;
모든 사이클로알킬 그룹이, 별도의 언급이 없는 한, 서로 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R1 및 R5에 존재하는 모든 페닐 및 헤테로아릴 그룹이 서로 독립적으로, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)2- 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되는,
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 이의 입체이성체 형태들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체 형태들의 임의 비율의 혼합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물이다.
또 다른 이러한 예는,
Ra가 수소이고;
그룹 R 중 1개 또는 2개가 각각 독립적으로 수소, 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기 R1에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬로부터 선택되고, 나머지 그룹 R이 수소이며;
R1이 하이드록시, R2-N(R3)-C(O)- 및 R4-O-C(O)-로부터 선택되고;
R2가 수소, 및 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기 R5에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬로부터 선택되고, 여기서 모든 그룹 R2는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
R3, R4, R6, R7 및 R8이 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 여기서 모든 그룹 R3, R4, R6, R7 및 R8은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
R5가 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R6-N(R7)-C(O)-, R8-O-C(O)-, 헤테로아릴 및 Het1로부터 선택되고;
R10이 수소 및 (C1-C6)-알킬-O-C(O)-로부터 선택되고;
R20이 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
R30이 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
R40이 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, R41-N(R42)-, Het2, R41-N(R42)-C(O)- 및 Het2-C(O)-로부터 선택되고, 여기서 모든 치환기 R40은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
R41이 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 여기서 모든 그룹 R41은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
R42가 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 여기서 모든 그룹 R42는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
Y가 N, CH 및 C((C1-C4)-알킬)로부터 선택되고;
헤테로아릴이 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹이고, 여기서 상기 환 질소원자들 중 하나는 수소원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환기를 가질 수 있고, 상기 헤테로아릴 그룹은 환 탄소원자를 통해 결합하며;
Het1이 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 포화 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹이고, 여기서 그룹 Het1은 환 탄소원자 또는 환 질소원자를 통해 결합하고, 환 질소원자들은 수소원자, 또는 (C1-C4)-알킬 및 (C1-C6)-알킬-O-C(O)-로부터 선택된 치환기를 가질 수 있고, 환 황원자는 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있고, Het1은 환 탄소원자 상에서 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Het2가 환 질소원자(이를 통해 그룹 Het2가 결합한다)를 포함하고 또한 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 환 헤테로원자를 임의로 포함하는, 포화 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹이고, 여기서 상기 추가의 환 질소원자는 수소원자, 또는 (C1-C4)-알킬 및 (C1-C6)-알킬-O-C(O)-로부터 선택된 치환기를 갖고, 상기 환 황원자는 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있고, Het2는 환 탄소원자 상에서 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
m이 0, 1 및 2로부터 선택되고, 여기서 모든 숫자 m은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
n이 0, 1 및 2로부터 선택되고;
p 및 q가 2이고;
모든 알킬 그룹이 서로 독립적으로 하나 이상의 불소원자에 의해 임의로 치환되고;
R5에 존재하는 모든 헤테로아릴 그룹이 서로 독립적으로, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)2- 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되는,
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 이의 입체이성체 형태들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체 형태들의 임의 비율의 혼합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물이다.
본 발명의 또 다른 주제는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, 이들의 염 및 용매화물의 제조방법이며, 상기 방법은 아래에 개략화하였으며 상기 방법에 의해 상기 화합물들이 수득될 수 있다. 예를 들면, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 제조하기 위한 한 가지 접근법에서, 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 화학식 IIa 및 IIb에 나타낸 카복실산 그룹 대신 반응성 카복실산 유도체 그룹, 예를 들면, 카복실산 클로라이드 그룹이 존재하는 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 각각 수득하고, R10이 수소인 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 제조하는 경우 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물에서 보호 그룹 R50을 제거하며, 임의로 임의의 기타 보호된 그룹 또는 전구체 그룹들을 최종 그룹들로 전환시킨다. 즉, 화학식 III, IVa 및 IVb의 화합물에서 그룹 R50은 (C1-C6)-알킬-O-CO- 또는 (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-CO-(상기 그룹은 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물과 반응하지 않도록 R50을 갖는 질소원자를 보호한다)일 수 있거나, R50은 상기 질소원자에서의 반응을 방지하고 나중에 제거되어, R10이 수소인 화학식 Ia 또는 Ib의 최종 화합물을 제공하는 또 다른 보호 그룹일 수 있다.
Figure pct00011
위의 반응식에서,
화학식 IIa, IIb, III, IVa 및 IVb의 화합물에서 R, Ra, R20, R30, R40, Y, n, p 및 q는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서 정의된 바와 같고,
추가의 관능기는 보호된 형태 또는 이후 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있으며,
R50은 수소를 제외하고 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서 R10에 대해 정의된 바와 같거나, R50은 보호 그룹이다.
트리플루오로아세트산 또는 염화수소와 같은 산으로 처리함으로써 나중에 제거될 수 있는 3급-부틸옥시카보닐 그룹과 같은 그룹 이외에, 상기 질소원자에서의 반응을 방지하는 그룹의 예는 팔라듐 촉매와 같은 촉매의 존재하에 수소화에 의해 나중에 제거될 수 있는 벤질 그룹 및 벤질옥시카보닐 그룹, 또는 피페리딘과의 처리에 의해 나중에 제거될 수 있는 플루오렌-9-일옥시카보닐 그룹이다.
화학식 IVa 및 IVb의 화합물을 제공하기 위한, 화학식 IIa 및 IIb의 카복실산 또는 이의 반응성 유도체와 화학식 III의 디아자사이클로알칸과의 반응은 아미드 결합의 형성을 포함하며, 이러한 아미드 커플링에 대한 표준 조건하에 수행될 수 있다. 화학식 IIa 또는 IIb의 카복실산이 상기 반응에 사용된다면, 이는 일반적으로 반응성 유도체로 전환되며, 이는 분리되거나 동일계 내에서 제조되거나, 통상적인 아미드 커플링 시약에 의해 동일반응계에서 활성화될 수 있다. 예를 들면, 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물은 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 (1-클로로-2-메틸-프로페닐)-디메틸아민으로 처리하여 카복실산 클로라이드로 전환되거나, 반응성 에스테르로 전환되거나, 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트와 같은 알킬 클로로포르메이트로 처리하여 혼합 무수물로 전환될 수 있거나, 이는 프로판포스폰산 무수물; N,N'-카보닐디이미다졸(CDI)과 같은 N,N'-카보닐디아졸; N,N'-디이소프로필카보디이미드(DIC), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)과 같은 카보디이미드; 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT) 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT)과 같은 첨가제와 함께 사용되는 카보디이미드; O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 O-(시아노(에톡시카보닐)메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU)와 같은 우로늄계 커플링 시약; 또는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 또는 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP)와 같은 포스포늄계 커플링 시약과 같은 시약으로 활성화될 수 있다. 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물의 활성화 및 화학식 IIa 또는 IIb 의 활성화 화합물 또는 반응성 카복실산 유도체와 화학식 III의 화합물과의 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 예컨대 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 에테르, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄(DME) 중에서, 또는 톨루엔과 같은 탄화수소 또는 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소 중에서, 또는 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리딘-2-온(NMP)과 같은 아미드 중에서, 예를 들면, 용매들의 혼합물 중에서, 약 0℃ 내지 약 60℃의 온도에서, 트리에틸아민, 에틸-디이소프로필아민, N-메틸모르폴린 또는 피리딘과 같은 3급 아민이나 알칼리 금속 카보네이트(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘)와 같은 염기성 알칼리 금속 화합물과 같은 적합한 염기의 존재하에 수행된다.
화학식 IIa의 카복실산, 또는 화학식 IIa에 나타낸 카복실산 그룹 대신에 카복실산 유도체 그룹, 예를 들면, 카복실산 클로라이드 그룹을 함유하는 화합물은 화학식 V의 (아자)인돌리진으로부터 카복실실산 그룹 또는 카복실산 유도체 그룹을 직접 유도함으로써 수득될 수 있거나, 우선 화학식 V의 화합물 내로 알데히드 그룹을 도입하여 화학식 VI의 화합물을 수득한 다음, 상기 알데히드 그룹을 카복실산 그룹으로 산화시킴으로써 수득될 수 있다.
Figure pct00012
화학식 V 및 VI의 화합물에서 Ra, R20, R30, R40, Y 및 n은 화학식 Ia의 화합물에서 정의한 바와 같고, 추가의 관능기는 보호된 형태로 존재하거나 나중에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다.
카복실산 그룹 또는 카복실산 유도체 그룹의 화학식 V의 화합물 내로의 직접적인 도입은 포스겐 또는 포스겐 유도체(예: 트리포스겐)와의 반응에 의해 편리하게 달성될 수 있으며, 상기 반응은 화학식 IIa의 화합물의 산 클로라이드를 형성시키며, 이는 이후 추가의 활성화 단계 및 분리 없이 화학식 III의 화합물과의 후속 반응에서 사용될 수 있다. 상기 포스겐 또는 포스겐 유도체(예: 트리포스겐)와의 반응은 일반적으로 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 또는 벤젠과 같은 탄화수소 또는 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소, 또는 용매들의 혼합물에서 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서, 바람직하게는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 수행된다[참조: G. A. M. Giardina et al., Farmaco 54(1999), 364]. 화학식 V의 (아자)인돌리진의 화학식 VI의 화합물로의 포밀화는 편리하게는 빌스마이어(Vilsmeier) 반응의 조건하에 수행될 수 있다(참조: G. Jones, Organic Reactions 49(1997), 1). 상기 빌스마이어 시약은 불활성 비양성자성 용매, 예컨대 탄화수소 또는 염소화 탄화수소(예: 벤젠, 디클로로메탄 또는 클로로포름), 또는 DME 또는 과량의 DMF와 같은 에테르, 또는 이들의 혼합물에서 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 디메틸포름아미드(DMF) 및 적합한 무기 또는 유기 클로라이드(예: 포스겐, 옥살릴 클로라이드 또는 옥시염화인)으로부터 동일반응계에서 제조할 수 있다. 바람직하게는, 용매로서 과량의 DMF 중의 옥시염화인이 사용된다. 빌스마이어 시약과 화학식 V의 화합물과의 반응은 일반적으로 약 0℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행된다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물들의 제조에서 모든 반응들의 후처리와 같이 일반적으로 표준 조건하에 수행될 수 있는 상기 반응 혼합물의 가수분해성 후처리를 수행하면 화학식 VI의 알데히드가 수득된다. 상기 알데히드를 화학식 IIa의 카복실산으로 산화시키기 위한 시약들은 과망간산칼륨과 같은 과망간산염[이는 물과 불활성 유기 용매(예: 아세톤과 같은 케톤, 또는 THF와 같은 에테르)의 혼합물 중에 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 대략 중성 pH 값에서 사용될 수 있다], 또는 할로겐 산화제, 예컨대 아염소산나트륨과 같은 아염소산염[이는 2-메틸부트-2-엔의 존재하에 물과 불활성 용매(예: 3급-부탄올과 같은 알콜 또는 THF와 같은 에테르, 또는 이들의 혼합물)와의 혼합물 중에서 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서 약산성 pH 값에서, 예를 들면, 디하이드로겐포스페이트의 존재하에 사용될 수 있다]이다.
화학식 V의 화합물 및 추가의 (아자)인돌리진 유도체의 제조에 사용될 수 있는 합성 과정은, 예를 들면, 문헌[T. Uchida et al., Synthesis(1976), 209]에 기재되어 있다. 그룹 Y가 임의로 치환된 탄소원자인 화학식 V의 화합물, 즉 화학식 Va의 화합물은 2-위치에 R30-CH2- 치환기를 갖는 피리딘 유도체, 즉 화학식 VII의 화합물 및 화학식 VIII의 3-치환된 1-할로-프로파논으로부터 익히 공지된 치치바빈(Tschitschibabin) 방법에 의해 합성될 수 있다[참조예: A. E. Tschitschibabin, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 60(1927), 1607; W. Chai et al., Synlett(2003), 2086].
Figure pct00013
화학식 Va, VII, VIII 및 IX의 화합물에서 Ra, R20, R30, R40 및 n은 화학식 Ia의 화합물에서 정의한 바와 같고, 추가의 관능기는 보호된 형태 또는 나중에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 Va, VII 및 IX의 화합물에서 그룹 R45는 화학식 Ic의 화합물에서 정의한 바와 같다. 즉, R45는 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 화학식 Ia의 화합물에서 Y가 임의로 치환된 탄소원자인 경우 그룹 Y에 존재하는 수소원자 및 알킬 그룹에 상응한다. 화학식 VIII의 화합물에서 그룹 X1은 바람직하게는 염소 또는 브롬이므로, 화학식 IX의 화합물에서 음이온 X1 -은 클로라이드 이온 또는 브로마이드 이온이지만, 예를 들면, 음이온 교환이 수행되는 경우 또 다른 음이온일 수도 있고, 화학식 IX의 화합물은 분리된다.
인돌리진 유도체를 제조하기 위한 치치바빈 방법에 따라, 화학식 VII의 2-(R30-CH2)-치환된 피리딘 유도체는 화학식 VIII의 할로-프로파논으로 4급화되어 화학식 IX의 4급 염을 제공하며, 이후 이는 염기의 존재하에 폐환되어 화학식 Va의 화합물을 제공한다. 상기 과정은 화학식 IX의 화합물을 분리하거나 분리하지 않으면서 수행될 수 있다. 상기 화학식 VII 및 VIII의 화합물의 반응과 상기 폐환 반응은 일반적으로 용매 중에서, 예컨대 톨루엔과 같은 탄화수소, THF 또는 디옥산과 같은 에테르, 또는 아세톤 또는 2-부타논과 같은 케톤, 또는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜, 또는 물 중에서, 또는 용매들의 혼합물 중에서, 예를 들면, 약 50℃ 내지 약 110℃에서 가열하면서 수행된다. 상기 폐환 단계에서 염기로서, 무기 염기, 예컨대 염기성 알칼리 금속 염, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨과 같은 탄산염 또는 탄산수소염, 또는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민과 같은 아민, 또는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)이 사용될 수 있다. 상기 반응은 또한 이후 폐환 단계에서 염기로서 작용하는 화학식 VII의 피리딘 유도체 과량으로 수행할 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 시판중이거나, 표준 조건하에 다양한 과정에 의해, 예를 들면, 2-위치에서 그룹 R30-CH2- 대신 염소 원자를 함유하는 각각의 화합물로부터 각각의 9-(R30-CH2)-치환된 9-보라비사이클로[3.3.1]노난(참조예: A. Flaherty et al., Org. Lett. 7(2005), 4975)과 반응시킴으로써 수득되거나, 2-위치에서 그룹 R30-CH2- 대신 메틸 원자를 함유하는 각각의 화합물로부터, 예를 들면, 리튬 아미드, 또는 n-부틸리튬과 같은 유기 리튬 화합물과의 금속화반응 및 상기 메틸 그룹 상에 금속화된 화합물과 그룹 R30을 도입하는 친전자성 시약, 예를 들면, 적합한 반응성 할로-치환되거나 설포닐옥시-치환된 사이클로알칸, 사이클로알켄, 테트라하이드로피란, 벤젠 또는 헤테로아렌 유도체와의 직접 반응에 의해 수득되거나, 상기 메틸 그룹 상에 금속화된 화합물을 디이소프로필케톤과 우선 반응시킨 다음, 상기 수득된 1,1-디이소프로필-2-(피리딘-2-일)-에탄올 유도체를 문헌[T. Niwa et al., Angew. Chem. Int. Ed. 46(2007), 2643]의 과정에 따라 상기 친전자성 시약과 반응시킴으로써 수득될 수 있으며, 상기 반응들은, 필요한 경우, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트 또는 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트과 같은 팔라듐 화합물, 및 트리페닐포스핀, 트리사이클로헥실포스핀 또는 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-비페닐과 같은 포스핀의 존재하에 수행된다. 마찬가지로, 화학식 VIII의 화합물은 시판중이거나, 표준 조건하에 다양한 과정에 의해, 예를 들면, 그룹 X1 대신 수소원자를 함유하는 화학식 VIII의 각각의 화합물을 문헌[H. Y. Choi et al., Org. Lett. 5(2003), 411]에 기술된 브롬화-탈브롬화 과정에 따라 브롬과 반응시킴으로써 X1이 브롬인 화학식 VIII의 화합물을 제공함으로써 제조되거나, 각각의 2-R20-치환된 아세틸 클로라이드를 트리메틸실릴 디아조메탄과 반응시키고 상기 중간체 3-R20-치환된 1-디아조-프로판-2-온을 수소화브롬산으로 처리하여 X1이 브롬인 화학식 VIII의 화합물을 제공(참조: N. Desideri, Lett. Org. Chem. 3(2006), 546)함으로써 제조되거나, 화학식 R20-M1의 각각의 화합물[여기서, R20은 화학식 Ia의 화합물에서 정의된 바와 같고, 추가의 관능기는 보호된 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있고, M1은 마그네슘 모노할라이드 그룹(이 경우, 화학식 R20-M1의 화합물은 그리냐드 화합물이다)이거나 M1은 리튬과 같은 금속이다]을 바람직하게는 요오드화구리(I)와 같은 구리 화합물의 존재하에 클로로메틸-옥시란, 특히 에피클로로하이드린과 반응시킨 다음, 상기 수득된 3-R20-치환된 1-클로로-프로판-2-올을 2차 알콜 산화에 통상적인 다수의 제제 중 하나에 의해, 예를 들면, 데스-마틴 페리오디난 시약, 즉 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온에 의해 케톤으로 산화시켜 X1이 염소인 화학식 VIII의 화합물을 제공(참조: H.-D. Becker et al., J. Org. Chem. 54(1989), 3182; K. Okano et al., J. Am. Chem. Soc. 128(2006), 7136)함으로써 제조될 수 있다. 필요한 경우, X1이 염소인 화학식 VIII의 화합물은 편리하게는, 예를 들면, 아세톤과 같은 용매 중에서 브롬화리튬으로 처리하여 X1이 브롬인 화학식 VIII의 각각의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Y가 질소원자인 화학식 V의 화합물, 즉 화학식 Vb의 화합물은, 화학식 X의 니트로 화합물과 화학식 XI의 알데히드로부터 수득할 수 있는 화학식 XII의 니트로올레핀과 화학식 XIII의 이소시아노아세테이트로부터 바톤-자드(Barton-Zard) 피롤 합성법(참조: D. H. R. Barton et al., Tetrahedron 46(1990), 7587)에 따라 수득할 수 있는 화학식 XIV의 피롤 유도체를 통해 합성할 수 있는데, 상기 피롤 환 상에서 N-아민화에 의해 화학식 XV의 화합물을 수득하고, 이를 화학식 XVI의 말론알데히드산 에스테르 아세탈과 반응시키고, 화학식 XVII의 화합물에서 아자인돌리진 환 시스템의 6원 환에 관능기를 도입하고/하거나 개질시킴으로써 합성할 수 있다.
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화학식 Vb, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI 및 XVII에서 Ra, R20, R30, R40 및 n은 화학식 Ia의 화합물에서 정의한 바와 같고, 추가의 관능기는 보호된 형태 또는 나중에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 동일하거나 상이할 수 있는 그룹 R51, R52 및 R53은 편리하게는, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 3급-부틸과 같은 (C1-C4)-알킬 그룹이다. 화학식 Vb의 화합물의 이러한 합성법을 위한 출발 화합물은 시판중이거나 문헌에 기술되고 당분야의 숙련가들에게 공지된 표준 과정에 따라 수득될 수 있으며, 하기에서 개략화하였다.
화학식 XII의 니트로올레핀을 제공하기 위한 화학식 X의 니트로 화합물과 화학식 XI의 알데히드와의 축합반응은 일반적으로 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소 중에서, 예를 들면, 공비증류에 의한 물 제거하에 용매의 환류 온도에서 및/또는 아세트산과 같은 산, n-부틸아민과 같은 아민, 또는 암모늄 아세테이트 또는 n-부틸암모늄 아세테이트와 같은 암모늄 염을 첨가하면서 상기 성분들을 가열함으로써 수행한다. 크노에베나겔 반응에 따라, 예를 들면, 아세트산 중에서 환류 온도에서 암모늄 아세테이트의 존재하에 화학식 R20-CHO의 알데히드(여기서, R20은 화학식 Ia의 화합물에서 정의한 바와 같고, 추가의 관능기는 보호된 형태 또는 전구체 그룹 형태로 존재할 수 있다)와 니트로메탄과의 유사한 축합 반응, 및, 예를 들면, 문헌[A. K. Sinhababu et al., Tetrahedron Lett. 24(1983), 227]에 기술된 바와 같이 실리카 겔의 존재하에 나트륨 보로하이드라이드에 의한 상기 수득된 화학식 R20-CH=CH-NO2의 니트로스티렌(여기서, R20은 화학식 Ia의 화합물에서 정의한 바와 같고, 추가의 관능기는 보호된 형태 또는 전구체 그룹 형태로 존재할 수 있다)의 환원반응에 의해, 그룹 Ra가 수소인 화학식 X의 화합물이 수득될 수 있다. 화학식 R20-C(Ra)2-NO2의 각각의 화합물(여기서, Ra 및 R20은 화학식 Ia의 화합물에서 정의한 바와 같고, 추가의 관능기는 보호된 형태 또는 전구체 그룹 형태로 존재할 수 있다)이 디메틸 설폭사이드 중에서 수소화나트륨의 존재하에 니트로메탄과 반응하는, Ra가 수소가 아닌 화학식 X의 화합물의 제조과정이 문헌[N. Kornblum et al., J. Org. Chem. 46(1981), 1037]에 기술되어 있다. 화학식 XIV의 피롤 유도체를 제공하기 위한 화학식 XII의 화합물과 화학식 XIII의 이소시아노아세트산 에스테르와의 반응은 바람직하게는 불활성 용매, 예컨대 THF 또는 디옥산과 같은 에테르, 이소프로판올과 같은 알콜, 또는 용매들의 혼합물 중에서 염기, 예를 들면, 테트라메틸구아니딘 또는 DBU의 존재하에 수행된다(참조: D. H. R. Barton et al., Tetrahedron 46(1990), 7587; J. A. Pfefferkorn et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 17(2007), 4538).
화학식 XV의 화합물을 제공하기 위해 화학식 XIV의 화합물을 N-아민화하기 위한 시약으로서, 하이드록실아민-O-설폰산/수산화칼륨, 암모니아/염화암모늄/차아염소산나트륨/수산화나트륨, 또는 O-(4-니트로벤조일)-하이드록실아민/칼륨 3급-부톡사이드가 언급될 수 있다. 바람직하게는, N-아미노화는 불활성 용매, 예컨대 DMF와 같은 아미드 중에서 화학식 XIV의 화합물을 수소화나트륨과 같은 염기 및 아민화제로서의 O-(2,4-디니트로페닐)-하이드록실아민으로 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서 처리함으로써 수행한다(참조: C. Legault et al., J. Org. Chem. 68(2003), 7119; P. H. Boyle et al., ARKIVOC(2003)(vii), 67; K. S. Kim et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16(2006), 3937). 화학식 XV의 피롤 유도체의 1-아미노-그룹을 화학식 XVI의 말론알데히드산 에스테르 아세탈의 마스킹된 알데히드 그룹으로 축합시킨 다음, 폐환시켜 화학식 XVII의 4-하이드록시-피롤로[1,2-b]피리다진 유도체(이는 또한 토토머 형태로 존재할 수 있으며, 4-옥소-1,4-디하이드로-피롤로[1,2-b]피리다진 또는 1H-피롤로[1,2-b]피리다진-4-온 유도체로서 지정된다)를 제공하는 단계는 불활성 용매, 예를 들면, DMF와 같은 아미드 중에서, 예를 들면, 약 40℃ 내지 약 100℃의 온도로 가열하면서, 처음에는 산성 조건하에, 예를 들면, 톨루엔-4-설폰산과 같은 설폰산의 존재하에, 이후에는 염기성 조건하에, 예를 들면, DBU와 같은 유기 염기의 존재하에 상기 성분들을 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
화학식 Vb의 화합물 또는 화학식 Ia의 최종 화합물에서 목적하는 치환기에 따라, 치환기는 나중에 화학식 XVII의 화합물에서 아자인돌리진 환 시스템 내의 6원 환에 도입될 수 있고/있거나 화학식 XVII의 화합물 중의 에스테르 그룹 및/또는 하이드록시 그룹은 개질되거나 제거될 수 있다. 예를 들면, 하이드록시 그룹 은 알킬화 될 수 있거나, 할로겐화인, 예를 들면, 옥시염화인과 같은 할로겐화제로 처리함으로써 할로겐원자, 예를 들면, 염소원자로 대체될 수 있다. 이러한 대체는 또한 화학식 XVII 또는 Vb의 화합물의 DMF 및 옥시염화인과의 빌스마이어 포밀화와 함께 발생하여, 예를 들면, 위에서 개략화한 화학식 VI의 화합물을 제공할 수 있다. 하이드록시 그룹이 염소원자로 대체된 화학식 XVII의 화합물에서, 또는 빌스마이어 포밀화에 이어서 화학식 IIa의 카복실산으로의 산화 및 임의의 추가 반응에 의한 화학식 XVII의 화합물로부터 수득한 화합물에서, 아자인돌리진 환 시스템의 6원 환 중의 염소원자는 이후 치환 반응으로 또 다른 그룹으로 대체될 수 있거나, 이는, 예를 들면, 목탄 상의 팔라듐과 같은 전이금속 촉매 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 수소화에 의해 수소원자로 대체될 수 있다. 에스테르 그룹은 마찬가지로, 예를 들면, 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물로 처리함으로써 카복실산으로 가수분해시키고, 상기 카복실산을 퀴놀린 중의 구리로 가열함으로써 탈카복실화시킴으로써 수소원자로 대체할 수 있다. 상기 카복실산은 또한 화학식 IIa의 카복실산과 화학식 III의 화합물과의 반응에 대해 상기 개략화한 바와 같이 카복스아미드로 전환될 수 있다. 상기 에스테르 그룹, 또는 상기 카복실산 또는 이로부터 수득한 적합한 카복스아미드는 알데히드로 직접 환원될 수 있거나, 이들은 상기 하이드록시메틸 화합물로 환원될 수 있고 이는 알데히드로 산화될 수 있으며, 상기 알데히드 그룹은 과산(peracid)을 사용한 산화 및 가수분해에 의해 바이엘-빌리저(Baeyer-Villiger) 과정에 따라 하이드록시 그룹 내로 전환될 수 있으며, 여기서 상기 하이드록시 그룹은 이후 알킬화될 수 있다. 상기 에스테르 또는 상기 카복실산으로부터 수득한 1급 카복스아미드 그룹은 니트릴 그룹으로 전환될 수 있으며, 필요한 경우, 다양한 기타 개질이 수행될 수 있다. 화학식 Vb 및 XVII의 화합물에서 (아자)인돌리진 환 시스템의 6원 환에서 관능기의 도입, 개질 및 제거에 대한 이들 설명은 화학식 IIa, IIb, Va, XX의 화합물 및 상기 또는 하기 정의된 기타 화합물에 상응하게 적용되며, 여기서 관능기 또한 도입, 개질 또는 제거될 수 있다. 이들 화합물의 이러한 반응의 추가 예로서, 브롬 치환기의 도입이 언급될 수 있으며, 이는 편리하게는 브롬으로 처리하고 후속적으로 DBU와 같은 염기로 처리함으로써 브롬화/탈브롬화 순서를 통해 수행될 수 있거나(참조: A. Kakehi et al., Chem. Pharm. Bull. 52(2004), 279), 예를 들면, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매 및 트리(o-톨릴)포스핀과 같은 포스핀의 존재하에 부흐발트-하트빅(Buchwald-Hartwig) 반응 조건하에 브롬 또는 요오드 치환기와 같은 할로겐 치환기의 아민으로의 대체를 통한 아미노-치환된 화합물의 제조를 통해 수행될 수 있다(참조: J. P. Wolfe et al., Acc. Chem. Res. 31(1998), 8052).
화학식 IIb의 화합물, 또는 화학식 IIb에 나타낸 카복실산 그룹 대신 에스테르 그룹과 같은 카복실산 유도체 그룹을 함유하는 각각의 화합물들, 즉 화학식 XX의 화합물은 화학식 XVIII의 피리딘-2-일-아세트산 에스테르 또는 피리다진-3-일-아세트산 에스테르 및 화학식 VIII의 3-치환된 1-할로-프로파논으로부터 출발하는 과정에서 합성될 수 있으며, 상술한 화학식 Va의 화합물의 합성과 같은 익히 공지된 치치바빈 방법을 수반한다. 이러한 과정에 대한 추가의 정보 역시, 예를 들면, 문헌[T. Uchida et al., Synthesis(1976), 209]에서 찾을 수 있다.
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화학식 XVIII, XIX 및 XX에서 Ra, R20, R30, R40, Y 및 n은 화학식 Ib의 화합물에서 정의한 바와 같고, 추가의 관능기는 보호된 형태 또는 나중에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 XVIII, XIX 및 XX의 화합물에서 그룹 R54는 메틸, 에틸 또는 3급-부틸과 같은 (C1-C4)-알킬 그룹일 수 있지만, 벤질과 같은 또 다른 그룹일 수도 있다. 그룹 COOR54 대신 카복실산 그룹 COOH을 함유하는 화학식 XX의 화합물들(이들 화합물은 화학식 XX의 화합물로부터 용이하게 수득된다)은 화학식 IIb의 화합물이므로, 수소는 화학식 XX의 화합물에서 R54의 추가의 정의로서 간주될 수 있다.
화학식 XVIII의 화합물은 시판중이거나, 표준 조건하에 다양한 과정에 의해, 예를 들면, 그룹 CH2-COOR54 대신 염소 원자를 함유하는 각각의 헤테로아렌으로부터 디알킬 말로네이트와의 반응 및 상기 수득된 디알킬 헤테로아렌-말로네이트의 에스테르 그룹들 중 하나의 가수분해 및 탈카복실화에 의해 수득할 수 있거나, 그룹 CH2-COOR54 대신 메틸 그룹을 함유하는 각각의 헤테로아렌으로부터, 예를 들면 n-부틸리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 리튬 화합물에 의한 금속화 및 디알킬 카보네이트와의 반응에 의해 수득될 수 있다(참조: EP 1958946; A. Ohsawa et al., Chem. Pharm. Bull. 26(1978), 3633). 화학식 XIX의 화합물을 제공하기 위한 화학식 VIII 및 XVIII의 화합물의 반응은 화학식 IX의 화합물을 제공하기 위한 화학식 VII 및 VIII의 화합물의 반응 및 화학식 Va의 화합물을 제공하기 위한 화학식 IX의 화합물의 폐환반응에 대해 위에서 개략화한 바와 유사하게, 바람직하게는 화학식 IX의 화합물에 상응하는 중간체 염을 분리하지 않으면서, 예를 들면, 상기 화합물을 용매, 예컨대 아세톤 또는 2-부타논과 같은 케톤 중에서 염기, 예컨대 탄산수소나트륨과 같은 알칼리 금속 탄산수소염과 함께 상기 성분들을 약 50℃ 내지 약 100℃의 온도로 가열함으로써 수행할 수 있다. 그룹 R30을 도입하여 화학식 XX의 화합물을 제공하기 위해, 화학식 XIX의 화합물은 바람직하게는 전이금속-촉매된 커플링 반응에서, 예를 들면, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)와 같은 팔라듐 화합물 및 염기, 예컨대 아세트산칼륨과 같은 염기성 알칼리 금속 염의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 DMF 또는 NMP와 같은 아미드 중에서 약 60℃ 내지 약 120℃의 온도에서 화학식 R30-X2의 화합물(여기서, R30은 화학식 Ib의 화합물에서 정의한 바와 같고, 추가의 관능기는 보호된 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있고, X2는 적합한 이탈 그룹, 예를 들면, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐이다)과 반응한다.
화학식 IIa 및 IIb의 화합물과의 아미드 커플링 반응으로 반응시켜 화학식 IVa 및 IVb의 화합물을 제공하고 그룹 R50을 그룹 R10으로 임의로 전환한 후 화학식 Ia 및 Ib의 최종 화합물을 제공하는 화학식 III의 디아자사이클로알칸은 시판중이거나, 문헌(참조예: WO 96/31501; WO 2005/026177; WO 2005/061510; S. Fustero et al., Org. Lett. 9(2007), 5283)에 기술된 표준 과정에 따라 또는 이와 유사하게 제조될 수 있으며, 이는 또한 다음에 예시되는 방식에 설명된다. p 및 q가 둘 다 2이고 그룹 R 중 하나가 수소가 아니고 나머지 모든 그룹 R이 수소인 화학식 III의 키랄성 화합물은, 예를 들면, 화학식 XXI의 키랄성 α-아미노산 유도체 및 화학식 XXII의 N-벤질-글리신 에스테르로부터 출발하는 과정으로 제조될 수 있다. 이러한 과정에 따라, 수소가 아닌 그룹 R을 갖는 키랄성 탄소원자가 화학식 III의 화합물의 그룹 NH에 인접하게 존재하는 화학식 III의 화합물, 예를 들면, 화학식 IIIa의 화합물, 및 수소가 아닌 그룹 R을 갖는 키랄성 탄소원자가 화학식 III의 화합물의 그룹 NR50에 인접하게 존재하는 화합물, 예를 들면, 화학식 IIIb의 화합물이 수득될 수 있다. 추가로, 이러한 과정에 따라, 예를 들면, S-배위 또는 R 배위(또는 L 배위 또는 D 배위)를 갖는 α-아미노산 유도체 또는 이들의 라세미 혼합물이 사용되는지에 따라 키랄성 탄소원자가 S 배위를 갖거나 R 배위를 갖거나 라세미 혼합물로서 존재하는 화학식 III의 화합물이 수득될 수 있다
Figure pct00016
화학식 IIIa, IIIb, XXI, XXIII 및 XXIV의 화합물에서 그룹 R 및 R50은 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서 정의한 바와 같고, 추가의 관능기는 보호된 형태 또는 나중에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 즉, 이들은 이러한 과정이 R이 수소인 경우 수행되지 않는다는 점을 제외하고는 화학식 III의 화합물에서와 같이 정의된다. 상기 그룹 R55는 편리하게는 (C1-C4)-알킬 그룹, 예를 들면, 메틸 또는 에틸이다. 화학식 IIIa, XXII, XXIII 및 XXIV의 화합물에서 그룹 Bn은 벤질 그룹이다. 화학식 XXI 및 XXIII의 화합물에서 그룹 Boc는 3급-부틸옥시카보닐 그룹이다. 화학식 XXI 및 XXII의 출발 화합물은 시판중이거나 각각의 아미노산으로부터 표준 과정에 따라 수득될 수 있다. 화학식 XXI의 화합물과 화학식 XXII의 화합물과의 아미드 커플링 반응을 위해, 화학식 XXI의 화합물은 활성화되거나 반응성 유도체로 전환되며, 상기 반응은 화학식 IIa 및 IIb의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응에 대해 위에서 개략화한 바와 같이 표준 조건하에 수행된다. 마찬가지로, 예를 들면, 트리플루오로아세트산을 사용한 처리에 의한 화학식 XXIII의 화합물로부터의 Boc 그룹의 제거, 예를 들면, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민과 같은 아민으로 처리함으로써 상기 Boc 그룹이 수소원자로 대체된 상기 수득된 화학식 XXIII의 화합물을 폐환시켜 화학식 XXIV의 디케토피페라진 유도체를 수득하는 반응, 예를 들면, 수소화리튬알루미늄과 같은 금속 수소화물 환원제로 처리함으로써 화학식 XXIV의 화합물을 환원시켜 화학식 IIIa의 화합물을 제공하는 반응, 및 화학식 IIIb의 화합물이 제조되어야 하는 경우, 예를 들면, 화학식 IIIb의 화합물에서 그룹 R50이 에스테르 그룹, 예컨대 알킬-O-C(O)-, 사이클로알킬-O-C(O)- 또는 Boc 그룹과 같은 사이클로알킬알킬-O-C(O)- 그룹인 경우 클로로포르메이트, 또는 디-3급-부틸 디카보네이트와 같은 디카보네이트를 사용한 처리에 의한 그룹 R50의 도입, 및, 예를 들면, 전이금속 촉매, 예컨대 목탄상의 수산화팔라듐(II)과 같은 팔라듐 촉매의 존재하의 수소화에 의한 Bn 그룹의 제거가 표준 조건하에 수행될 수 있다.
화학식 IIIa 및 IIIb의 화합물에서 그룹 R에서의 및/또는 환 질소원자 상의 다양한 개질을 수행하여 화학식 III의 추가의 화합물들을 제공할 수 있다. 예를 들면, 상기 개략화한 과정에서 사용되는 화학식 XXI의 화합물이 β 메틸 에스테르와 같은 (S)-N-3급-부톡시카보닐-아스파르트산 β 알킬 에스테르, 또는 (S)-N-3급-부톡시카보닐-아스파르트산 β-벤질 에스테르인 경우, 즉 그룹 R이, 예를 들면, 화학식 XXIV의 화합물을, 예를 들면, 약 60℃의 온도에서 THF 중의 수소화리튬알루미늄으로 환원시키는 반응에서 그룹 -CH2-C(O)-OCH3 또는 -CH2-C(O)-O-벤질인 경우, 상기 β 에스테르 그룹이 동시에 하이드록시메틸 그룹으로 환원될 수 있으므로, 상기 도입된 그룹 R50이 Boc 그룹인 경우 화학식 IIIc의 화합물, 즉 화합물 (S)-2-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르가 수득될 수 있다. 하이드록시 그룹이 3급-부틸-디메틸-실릴 클로라이드로 처리함으로써 실릴 에테르로서 보호될 수 있고 나중에 불화칼륨과 같은 플루오라이드로 처리함으로써 탈보호되는 화학식 IIIc의 화합물에서, 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 불화세슘은, 예를 들면, 상기 환이 탄산수소나트륨과 같은 염기의 존재하에 벤질 클로로포르메이트로 처리함으로써 벤질옥시카보닐 그룹의 도입에 의해 보호되는 환 내의 NH 그룹일 수 있다.
Figure pct00017
화학식 XXV의 상기 수득된 화합물에서 상기 하이드록시 그룹이 알킬화되어 알킬-O- 그룹을 제공하거나, 예를 들면, 메탄설포네이트로의 전환에 의해 활성화되고 알칸티올 또는 금속 시아나이드와 반응하여 티오에테르 또는 니트릴을 제공할 수 있거나, 산화되어 예를 들면, 데스-마틴 페리오디난 시약(상기 참조)으로 처리함으로써 화학식 XXVI의 알데히드를 제공할 수 있다. 화학식 XXV의 화합물의 메탄설포네이트 및 화학식 XXVI의 화합물은 또한 기타 친핵성 화합물, 예를 들면, 아미노 화합물과 반응할 수 있으며, 헤테로사이클이 제조되고, 화학식 XXVI의 화합물이, 예를 들면, 화학식 VI의 알데히드의 산화에 대해 위에서 개략화한 바와 같이 아염소산나트륨으로 처리함으로써 화학식 XXVII의 카복실산으로 산화될 수 있다. 화학식 XXV의 화합물은 또한, 예를 들면, 피리디늄 디크로메이트로 처리함으로써 화학식 XXVII의 화합물로 직접 산화시킬 수 있다. 화학식 XXVII의 카복실산은 화학식 IIa 및 IIb의 화합물에 대해 위에서 개략화한 바와 같이 활성화되어 카복스아미드 및 헤테로사이클로 전환되거나, 예를 들면, 용매, 예컨대 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤 중에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 할로알칸으로 처리함으로써 에스테르화되어 화학식 XXVIII의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 XXVIII의 화합물에서 뿐만 아니라 화학식 IIId의 화합물에서 그룹 R56은, 예를 들면, 메틸 또는 에틸과 같은 (C1-C4)-알킬 그룹이다. 화학식 XXVIII의 화합물에서 벤질옥시카보닐 그룹 Bn-O-C(O)-이 목탄상 팔라듐과 같은 전이금속 촉매의 존재하에 촉매적 수소화에 의해 제거되어 화학식 IIId의 화합물을 제공하며, 이는 이후 화학식 IIa 및 IIb의 화합물과 반응하여 화학식 IVa 및 IVb의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 XXVIII의 화합물에서와 같이, 위에서 개략화한 화학식 IIIc의 화합물로부터 수득될 수 있는 모든 기타 화합물에서도 벤질옥시카보닐 그룹이 제거될 수 있으며 유리 NH 그룹을 함유하는 각각의 화합물들이 화학식 IIa 및 IIb의 화합물과 반응하여 화학식 IVa 및 IVb의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 IVa 및 IVb의 추가의 화합물들은, 예를 들면, 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 벤질옥시카보닐 그룹 대신 Boc 그룹을 제거하고, 상기 수득된 화합물들을 화학식 IIa 및 IIb의 화합물과 반응시키고, 최종적으로 벤질옥시카보닐 그룹을 제거함으로써 수득될 수 있다.
화학식 III의 화합물에서 이외에도, 또는 상기 개략한 바와 같은 화학식 III의 화합물의 제조과정에서, 관능기의 각각의 개질이 또한 이루어질 수 있거나, 관능기가 또한 도입된 다음, 화학식 III의 화합물과 화학식 IIa 및 IIb의 화합물과의 반응이, 즉 화학식 IVa 및 IVb의 화합물에서 이루어질 수 있다. 이전에 이루어진 모든 설명은 이러한 합성 접근법에 상응하게 적용된다. 예를 들면, 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물은 화학식 IIIc의 화합물과 반응할 수 있으며, 이러한 반응에서 화학식 IIIc의 화합물 중의 하이드록시 그룹은 일반적으로, 예를 들면, 이미다졸의 존재하에 3급-부틸-디메틸-실릴 클로라이드로 처리함으로써 수득되는 3급-부틸-디메틸-실릴 에테르로서 보호되며, 이후 플로라이드 처리에 의해 분해되어 화학식 IVc 또는 IVd의 화합물을 제공한다. 상기 개략화한 과정과 유사하게, 화학식 IVc 및 IVd에서 나타낸 CH2OH 그룹은 데스-마틴 페리오디난 시약으로 처리함으로써 알데히드 그룹 C(O)H로 산화시킬 수 있고, 상기 알데히드 그룹은 이후 아염소산나트륨으로 산화되어 화학식 IVe 및 IVf의 카복실산을 제공할 수 있다.
Figure pct00018
화학식 IVc, IVd, IVe 및 IVf의 화합물에서 Ra, R20, R30, R40, Y 및 n은 화학식 IVa 및 IVb의 화합물에서 정의한 바와 같고, Boc는 3급-부틸옥시카보닐 그룹이다. 화학식 IVe 및 IVf의 화합물은 화학식 IIId의 화합물과 화학식 IIa 및 IIb의 화합물과의 반응 및, 예를 들면, R56이 메틸 또는 에틸인 경우 수산화리튬 처리에 의한 상기 에스테르 그룹 C(O)-OR56의 가수분해에 의해 잘 수득된다. 화학식 IVe 및 IVf에 나타낸 C(O)-OH 그룹은 활성화되거나 화학식 IIa 및 IIb의 화합물에 대해 위에서 개략화한 바와 같이 반응성 유도체로 전환되고, 화학식 R2-N(R3)-H의 아민(여기서, 그룹 R2 및 R3은 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서 정의된 바와 같고, 추가의 관능기는 보호된 형태로 존재하거나 나중에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다)과 반응하여 화학식 IVe 및 IVf의 각각의 화합물들을 제공하며, 여기서 상기 그룹 C(O)-OH는 그룹 C(O)-N(R3)-R2로 대체되며, 상기 Boc 그룹을 제거하기 위해 트리플루오로아세트산 또는 염화수소로 처리함으로써 R10이 수소인 화학식 Ia 및 Ib의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 IVc 및 IVd의 화합물에서 이루어질 수 있는 추가의 그룹들의 개질의 또 다른 예로서, 화학식 IVc 및 IVd에 나타낸 하이드록시 그룹의 알콕시 그룹으로의 전환이 언급될 수 있으며, 이는 화학식 IVc 또는 IVd의 화합물을 반응성 할로알칸, 예를 들면, 브로모알칸 또는 요오도알칸으로 알킬화시키거나, 알칸올을, 하이드록시 그룹 대신 이탈 그룹, 예컨대 화학식 IVc 또는 IVd의 화합물을 메탄설포닐 클로라이드와, 예를 들면, 불활성 용매, 예컨대 케톤(예: 아세톤 또는 부타논) 또는 아미드(예: DMF 또는 NMP)의 존재하에 반응시킴으로써 수득되는 메탄설포닐옥시 그룹을 함유하는 화합물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. p 및 q가 둘 다 2이고 그룹 R 중 하나가 수소가 아니며 기타 모든 그룹 R이 수소인 화합물의 제조에 대한 모든 설명은 다른 화합물에 상응하게 적용된다.
화학식 Ia 및 Ib의 추가의 화합물을 수득하기 위해, 관능기의 다양한 기타 변형이 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서 뿐만 아니라 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 합성에서 중간체로서 나타나는 화합물에서 수행될 수 있다. 상기 분자들 전부에 대해, 예를 들면, 하이드록시 그룹이 표준 조건하에 알칼리 금속 탄산염과 같은 염기의 존재하에 불활성 용매 중에서 각각의 할로겐 화합물, 특히 브로마이드 또는 요오다이드와 알킬화시킴으로써 에테르화될 수 있거나, 미츠노부(Mitsunobu) 반응 조건하에 디에틸 아조디카복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트와 같은 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀과 같은 포스핀의 존재하에, 불활성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 또는 디옥산과 같은 에테르 중에서 각각의 알콜로 알킬화함으로써 에테르화될 수 있는 것이 적용된다(참조: O. Mitsunobu, Synthesis(1981), 1). 아미노 그룹은 알킬화를 위한 표준 조건하에, 예를 들면, 할로겐 화합물과의 반응에 의해 또는 카보닐 화합물의 환원성 아민화에 의해, 또는 예를 들면 활성화 카복실산 또는 카복실산 유도체(예: 산 클로라이드 또는 무수물)와의 반응에 의해 개질될 수 있다. 카복실산 그룹은 활성화되거나 상기 개략화한 바와 같이 반응성 유도체로 전환되고, 알콜 또는 아민과 반응하여 에스테르 또는 아미드를 제공할 수 있다. 알킬-S- 그룹은 과산화수소와 같은 과산화물 또는 과산으로 산화되어 알킬-S(O)- 또는 알킬-S(O)2- 그룹을 제공할 수 있으며, 보호된 머캅토 그룹은 탈보호되고 산화되어 설폰산을 제공할 수 있으며, 이는 이후 표준 조건하에 활성화되고 아민과 반응하여 설폰아미드를 제공할 수 있다. 예를 들면, 메탄설포닐 또는 트리플루오로메탄설포닐 유도체로 전환됨으로써 활성하되는 하이드록시 그룹, 및 반응성 할로겐 원자는 친핵성 치환 반응 및 금속-촉매화 반응에서 산소, 황, 질소 또는 탄소원자를 통해 결합된 그룹으로 대체될 수 있다.
이미 위에서 지시한 바와 같이, 화학식 IVa 및 IVb의 화합물에서 그룹 R50이 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서 그룹 R10의 의미 중 하나를 갖고, 모든 나머지 그룹들이 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 정의에 의해 포함되는 바람직한 의미를 갖는 경우, 화학식 IVa 및 IVb의 화합물은 이미 화학식 Ia 및 Ib의 최종 화합물이다. R50이 보호 그룹이고 R10이 수소인 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물이 제조되고/되거나 임의의 기타 그룹이 보호된 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재하는 경우, 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물은 보호 그룹의 제거 및/또는 임의의 기타 그룹의 전환에 의해 화학식 Ia 또는 Ib의 목적하는 화합물로 최종적으로 전환될 수 있다. 이미 위에서 지시한 바와 같이, 반응 또는 부반응의 바람직하지 않은 경로를 피하기 위해, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 합성에서 임의의 하나 이상의 단계에서, 관능기는 일반적으로 보호된 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 합성의 최종 단계 이외의 단계에서도, 보호 그룹들이 제거될 수 있으며, 전구체 그룹이 또한 합성의 기타 스테이지에서 전환될 수 있다. 각각의 합성 전략 및 적합한 보호 그룹에 대한 세부사항 및 이들의 도입 및 제거가 당분야의 숙련가에게 공지되며, 예를 들면, 문헌[P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed.(2007), John Wiley & Sons]에서 찾아볼 수 있다. 일반적으로 언급될 수 있는 보호 그룹의 예는 하이드록시 그룹의 벤질 에테르 및 카복실산 그룹의 벤질 에스테르와 같은 벤질 보호 그룹(이들로부터 벤질 그룹이 팔라듐 촉매의 존재하에 촉매적 수소화에 의해 제거될 수 있다); 카복실산 그룹의 3급-부틸 에스테르와 같은 3급-부틸 보호 그룹(이들로부터 3급-부틸 그룹이 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 제거될 수 있다); 에스테르 및 아미드의 형태로 하이드록시 그룹 및 아미노 그룹을 보호할 수 있고 산성 또는 염기성 가수분해에 의해 분해될 수 있는 아실 보호 그룹; 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 분해될 수 있는, R10이 수소인 경우 화학식 Ia 및 Ib에 나타낸 디아자사이클로알칸 잔기의 일부인 사이클릭 아미노 그룹을 포함하는 아미노 그룹의 3급-부톡시카보닐 유도체에서와 같은 알킬옥시카보닐 보호 그룹; 및 실릴 에테르 형태의 하이드록시 그룹을 보호할 수 있고 플루오라이드 처리에 의해 분해될 수 있는 3급-부틸-디메틸-실릴 및 트리메틸실릴과 같은 실릴 보호 그룹이다. 언급될 수 있는 전구체 그룹의 예는 촉매적 수소화에 의해 또는 나트륨 디티오나이트를 사용한 환원에 의해 아미노 그룹으로 전환될 수 있는 니트로 그룹, 및 가수분해에 의해 카복스아미드 그룹 및 카복실산 그룹으로 전환될 수 있는 시아노 그룹이다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 제조에서 수행되는 반응은 자체 공지되며 표준 문헌, 예를 들면, 문헌[Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Thieme; Organic Reactions, John Wiley & Sons; or R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. ed.(1999), John Wiley & Sons] 및 상기 문헌에서 인용된 문헌에 기재된 과정에 의해 또는 상기 과정과 유사하게 당분야의 숙련가들에게 익숙한 방법으로 수행될 수 있다.
본 발명의 주제는 또한, 화학식 IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IIId, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, V, Va, Vb, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIV, XV, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXIII, XXIV, XXVI, XXVII, XXVIII의 화합물(여기서, R, Ra, R20, R30, R40, R45, R50, R51, R53, R54, R55, R56, Bn, Boc, X1, Y, n, p 및 q는 위에서 정의한 바와 같다)을 포함하는, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 합성시 나타나는 신규한 출발 화합물 및 중간체, 이의 입체이성체 형태들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체 형태들의 임의 비율의 혼합물, 및 이의 염, 및 이들 중 어느 것의 용매화물, 및 중간체로서의 이의 용도이다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 대해 위에서 주어진 본 발명의 그룹 및 수 및 양태들의 일반적인 설명, 바람직한 정의가 상기 중간체 및 출발 화합물에 상응하게 적용된다. 본 발명의 주제는 특히 신규한 특정 출발 화합물 및 본원에 기개된 중간체이다. 이들이 유리 화합물 및/또는 특정 염으로서 기재되었는지의 여부와는 무관하게, 이들은 유리 화합물의 형태와 이의 염 형태 둘 다 본 발명의 주제이고, 특정 염이 기재된다면, 이러한 특정 염 형태 및 이들 중 어느 것의 용매화물 형태도 추가로 본 발명의 주제이다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 하기 기술되는 약리학적 시험에서, 그리고 당분야의 숙련가에게 공지된 기타 약리학적 시험에서, 예를 들면, 사람 레닌의 억제가 측정되는 시험관내 시험에서 또는 항고혈압 활성과 기타 활성이 생체내에서 측정되는 동물 모델에서 나타낼 수 있는 바와 같이 효소 레닌을 억제한다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은, 예를 들면, 폐고혈압을 포함하는 고혈압, 및 심혈관계의 기타 장애 및 심장 질환, 예컨대 심부전, 심근경색증, 협심증, 심기능부전, 심부전, 심비대, 심근섬유증, 혈관비대, 좌심실 기능부전, 특히 심근경색후 좌심실 기능부전, 내피 기능부전, 허혈성 및 폐색성 말초 순환 장애 및 혈관성형술후 재협착증을 포함하는 재협착증의 치료, 신장 질환, 예컨대 신장 섬유증, 신허혈, 신부전 및 신기능부전의 치료, 및 기타 질환, 예를 들면, 신장병 및 망막병증과 같은 당뇨병 복합증, 뇌출혈, 녹내장 및 말단기 손상과 같은 뇌질환의 치료에 적합하다. 질환의 치료는 경감, 완화 또는 치료를 목적으로 유기체의 기존의 병리학적 변화 또는 기능부전이나 기존 증상의 치료, 및 발병의 예방 또는 억제나 발병하는 경우 완화를 목적으로 유기체의 병리학적 변화 또는 기능부전이나 증상이 발병하기 쉽고 이의 예방 또는 방지를 요하는 사람 또는 동물에서 상기 병리학적 변화 또는 기능부전이나 증상의 예방 또는 방지를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, 질환 이력으로 인해 심근경색후 심실부전이 발병하기 쉬운 환자에서 예방용 또는 방지용 의약 치료에 의해, 심실부전의 발병이 방지될 수 있거나 병세 및 후유증이 감소된다. 질환의 치료는 급성 케이스와 만성 케이스 둘 다 일어날 수 있다.
그러므로, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물은 동물, 특히 포유동물, 특정하게는 사람에서 이들 자체만으로의 약제 또는 의약으로서, 또 다른 화합물과의 혼합물로서, 또는 약제학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 주제는 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물 뿐만 아니라, 활성 성분으로서 유효 투여량의 하나 이상의 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 즉 하나 이상의 약제학적으로 무해한 비히클 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 및 의약이다. 본 발명의 주제는 또한 상기 또는 하기 언급된 질환, 예를 들면, 고혈압의 치료에 사용하거나 레닌을 억제하기 위한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물 뿐만 아니라, 상기 또는 하기 언급된 질환, 예를 들면, 고혈압의 치료용 의약을 제조하거나 레닌 억제용 약제를 제조하기 위한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물의 용도이며, 여기서 상기 질환의 치료는 이들의 치료와 예방을 포함한다. 본 발명의 주제는 상기 또는 하기 언급된 칠환의 치료를 요하는 사람 또는 동물에게 유효량의 하나 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는 상기 또는 하기 언급된 질환의 치료방법이다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 의약은 장내로, 예를 들면, 경구, 구강내, 설하 또는 직장 투여되거나 비경구적으로, 예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하 주사 또는 주입에 의해 투여되거나 또 다른 형태의 투여, 예컨대 국부, 피부관통, 경피, 기관내, 비내 또는 안내 투여로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 의약은 보통 약 0.5 내지 약 90중량%의 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 함유한다. 약제학적 조성물 및 의약에서 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물의 활성 성분의 양은 단위 투여량당 일반적으로 약 0.2mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 0.2mg 내지 약 500mg, 특히 바람직하게는 약 1mg 내지 약 300mg이다. 약제학적 조성물 및 의약의 제조는 자체 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 이를 위해, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 하나 이상의 고체 또는 액체 비히클 및/또는 부형제와 함께, 필요하다면 하나 이상의 기타 활성 성분, 예를 들면, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 수용체 길항제, 이뇨제, 엔도텔린 수용체 길항제, 엔도텔린 전환 효소 억제제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 칼슘 채널 차단제, 이소소르비디니트레이트와 같은 질산염, β-수용체 차단제, α1-아드레노수용체 길항제, 칸나비노이드 수용체 길항제, 칼륨 채널 조절제, 트롬복산 신테타제 억제제, 항-세로토닌생성제, 또는, 예를 들면 고혈압, 심부전, 당뇨병과 관련된 혈관 질환, 또는 급성 또는 만성 신부전과 같은 신장 질환을 치료하는데 유용한 또 다른 제제와 병용하여 혼합하고, 적합한 투여 제형으로 제형화된 후, 사람 의약 또는 수의용 의약에서 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 주제는 또한 유효 투여량의 하나 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물 및 하나 이상의 기타 활성 성분 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이며, 여기서 상기 기타 활성 성분은 고혈압, 심근경색증, 심부전, 당뇨병과 관련된 혈관 질환, 심기능부전 또는 신기능부전과 같은 말단기 상해, 급성 또는 만성 신부전과 같은 신장 질환, 재협착증 또는 녹내장의 치료에 유용하며, 이러한 기타 활성 성분의 예로서 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 수용체 길항제, 이뇨제, 엔도텔린 수용체 길항제, 엔도텔린 전환 효소 억제제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 칼슘 채널 차단제, 이소소르비디니트레이트와 같은 질산염, β-수용체 차단제, α1-아드레노수용체 길항제, 칸나비노이드 수용체 길항제, 칼륨 채널 조절제, 트롬복산 신테타제 억제제, 항-세로토닌생성제가 언급될 수 있다.
비히클 및 부형제로서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물과 바람직하지 않은 방식으로 반응하지 않는 적합한 유기 및 무기 물질이 사용될 수 있다. 언급될 수 있는 예는 물, 식물성 오일, 왁스, 알콜(예: 에탄올, 이소프로판올, 1,2-프로판디올, 벤질 알콜 또는 글리세롤, 폴리올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜), 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 탄수화물(예: 락토즈 또는 전분), 스테아르산 및 이의 염(예: 마그네슘 스테아레이트), 활석, 라놀린, 석유 젤리, 또는 이들의 혼합물, 예를 들면, 물과 하나 이상의 유기 용매의 혼합물(예: 물과 알콜의 혼합물)이다. 경구용 및 직장용으로, 특히, 예를 들면, 정제, 제피정, 당의정, 과립, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 좌제, 용액, 바람직하게는 오일성, 알콜성 또는 수성 용액, 시럽, 쥬스 또는 드롭스, 추가로 현탁액 또는 유액과 같은 약제학적 제형이 사용될 수 있다. 예를 들면, 주사 또는 주입에 의해 비경구용으로, 특히, 용액, 바람직하게는 수용액과 같은 약제학적 제형이 사용될 수 있다. 국부용으로, 특히, 연고, 크림, 페이스트, 로션, 겔, 스프레이, 발포체, 에어로졸, 용액 또는 분말과 같은 약제학적 제형이 사용될 수 있다. 추가의 적합한 약제학적 제형은, 예를 들면, 임플란트 및 패치와 흡입에 맞춰진 제형이다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물과 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 또한 동결건조시킬 수 있으며, 상기 수득된 동결건조물은, 예를 들면, 주사 가능한 조성물의 생산에 사용된다. 특히 경구 투여용으로, 리포좀 조성물이 또한 적합하다. 약제학적 조성물 및 의약에 함유될 수 있는 부형제 또는 첨가제의 유형의 한 예로서, 윤활제, 방부제, 증점제, 안정제, 붕해제, 습윤제, 데포 작용 달성제, 유화제, 염, 예를 들면, 삼투압에 영향을 미치는 염, 버퍼 물질, 착색제 및 방향 물질이 언급될 수 있다. 상기 약제학적 조성물 및 약제는 또한 하나 이상의 기타 활성 성분 및/또는, 예를 들면, 하나 이상의 비타민을 함유할 수 있다.
일반적으로, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 투여량은 특정 경우의 상황에 좌우되며, 통상적인 규칙 및 절차에 따라 담당의에 의해 조절된다. 이는, 예를 들면, 투여될 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 및 이의 효능 및 작용 기간, 개별 증상의 본질 및 증세, 성별, 연령, 체중 및 치료받을 사람 또는 동물의 개별적인 반응도, 상기 치료가 급성 또는 만성 또는 예방성인지의 여부, 또는 추가의 약제학적 활성 화합물이 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물에 추가해서 투여되는지의 여부에 따라 좌우된다. 보통, 체중이 약 75kg인 성인에게 투여하는 경우, 1일 체중 1kg당 약 0.1mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 1일 체중 1kg당 약 1mg 내지 약 10mg(각각의 경우, 체중 1kg당 mg 단위)의 투여량이면 충분하다. 상기 1일 투여량은 단일 투여량 형태로 투여되거나 개별 투여 횟수, 예를 들면, 2회, 3회 또는 4회의 개별 투여량으로 나눌 수 있다. 상기 투여는 또한 연속적으로, 예를 들면, 연속식 주사 또는 주입에 의해 수행될 수 있다. 특정 경우의 상황에 따라, 상기 지시된 투여량으로부터 다소간 벗어날 필요가 있을 수 있다.
사람 의약 및 수의용 의약에서의 약제학적 활성 화합물 이외에, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 또한 생화학적 조사에서의 보조제로서 또는 과학적 기구로서 또는, 레닌의 억제를 의도하는 경우, 진단용으로, 예를 들면, 생물학적 샘플의 시험관내 진단에서 사용될 수 있다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 이의 염이 또한, 예를 들면, 추가의 약제학적 활성 물질을 제조하기 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
염기성 그룹을 함유하는 실시예에서 제조되는 화합물이 역상(RP) 컬럼 물질 상에서 제조용 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정제되고, 통상적으로, 상기 용출제가 트리플루오로아세트산(TFA)를 함유하는 아세토니트릴(ACN)과 물의 구배 혼합물인 경우, 이들은 일반적으로 동결건조 조건과 같은 후처리의 세부사항에 따라 트리플루오로아세트산과의 산 부가염 형태로 수득된다. 이와 같이 함유된 트리플루오로아세트산(이의 양은 가변적일 수 있으며, 예를 들면, 2개의 염기성 그룹을 함유하는 화합물의 경우 최대 약 2당량의 산일 수 있다)은 상기 실시예의 제목에서 명칭을 명기하지 않고 상기 구조식에 나타내지 않았지만, 실시예의 설명에 지시된다. 이는 염산과의 산 부가염과 같은 또 다른 산 부가염의 형태로 수득되는 화합물들에 상응하게 적용되며, 이들의 양도 마찬가지로 가변적일 수 있고, 예를 들면, 2개의 염기성 그룹을 함유하는 화합물의 경우 최대 약 2당량의 산일 수 있고, 이는 상기 실시예의 제목에 명칭이 명기되지 않고 상기 구조식에 나타내지 않았지만, 실시예의 설명에서 지시된다.
화합물의 확인
상기 제조된 화합물들은 일반적으로 분광학적 데이타 및 크로마토그래피 데이타, 특히 분석적 HPLC/MS 확인(LC/MS) 조합에 의해 수득되는 질량 스펙트럼(MS) 및 HPLC 보류 시간(Rt; 분), 및 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼에 의해, 융점 또는 분해점(Mp, ℃)에 의해 및/또는 광학 회전(α, 즉, 특정 농도 c(g/100ml)에서의 [a]D 20, °(도))에 의해 특성이 분석된다. 달리 특정하지 않는 한, 1H-NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 및 용매로서의 DMSO-D6 중에서 기록된다. 상기 NMR 확인에서, 화학적 쉬프트 δ(ppm), 수소원자의 수 및 피크의 다중도(s: 단일선, d: 이중선, dd: 이중 이중선, t: 삼중선, dt: 이중 삼중선, q: 사중선, m: 다중선; br: 브로드)가 주어진다. MS 확인에서, 일반적으로 분자 이온(M, 예를 들면 M+) 또는 사용된 이온화 방법에 따라 형성되는 이온 M+1(양성자화 분자 이온 MH+, 즉 M+1+)의 피크의 질량수(m/z)가 주어진다. 일반적으로, 이온화 방법은 전기분무 이온화(ESI)이다. 사용된 LC/MS 방법의 세부사항은 다음과 같다.
LC/MS 방법 LC1
컬럼: 워터스 엑퀴티(Waters Acquity) BEH C18, 50 × 2.1mm, 1.7㎛; 유량: 1.0ml/min; 용출제 A: 물 + 0.05% TFA; 용출제 B: ACN + 0.035% TFA; 구배: 1.6분 내의 98% A + 2% B 내지 0% A + 100% B로부터 1.5분 동안의 0% A + 100% B에 이어, 3.0분 내의 98% A + 2% B; MS 이온화 방법: ESI+
LC/MS 방법 LC2
컬럼: 워터스 엑스브릿지(Waters XBridge) C18, 30 × 4.6mm, 3㎛; 유량: 1.0ml/min; 용출제 A: 물 + 0.1% 포름산; 용출제 B: ACN + 0.01% 포름산; 구배: 5.5분 내의 95% A + 5% B 내지 0% A + 100% B에 이어, 2분 동안의 0% A + 100% B에 이어, 8분 내의 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ESI+
LC/MS 방법 LC3
컬럼: 와이엠씨 제이 스피어(YMC J'sphere) ODS H80, 20 × 2.1mm, 4㎛; 유량: 1ml/min; 용출제 A: 물 + 0.05% TFA; 용출제 B: ACN; 구배: 2분 내의 96% A + 4% B 내지 5% A + 95% B에 이어, 0.4분 동안의 5% A + 95% B에 이어, 0.05분 내의 96% A + 4% B; MS 이온화 방법: ESI+
LC/MS 방법 LC4
컬럼: 루나(Luna) C18, 10 × 2mm, 3㎛; 유량: 1.1ml/min; 용출제 A: 물 + 0.05% TFA; 용출제 B: ACN + 0.05% TFA; 구배: 1.2분 내의 93% A + 7% B 내지 5% A + 95% B에 이어, 0.2분 동안의 5% A + 95% B에 이어, 0.05분 내의 93% A + 7% B; MS 이온화 방법: ESI+
약어
ACN 아세토니트릴
DBU 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
EA 에틸 아세테이트
EDIA 에틸-디이소프로필아민
HEP n-헵탄
MOH 메탄올
NMP N-메틸피롤리딘-2-온
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
실시예 1
[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-인돌리진-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00019
단계 1: 1-클로로-3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-프로판-2-온
0.867g(35.67mmol)의 마그네슘 조각을 건조시키고 아르곤하에 17ml의 무수 THF 중에 현탁시켰다. 이어서, 17ml의 무수 THF 중의 1,2-디브로모에탄(0.14ml, 1.62mmol) 및 2-브로모-6-플루오로-톨루엔(6.74g, 35.67mmol)의 용액을 적가하여 부드러운 환류를 유지시켰다. 일단 상기 마그네슘이 소모되면, 요오드화구리(I)(0.432g, 2.27mmol)를 첨가한 다음, DMF(8ml) 중의 에피클로로하이드린(3.00g, 32.42mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 다음, 염화암모늄(120ml)의 포화 용액으로 켄칭시켰다. 상기 유기 층을 분리하고, 상기 수성 상을 EA로 2회 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 염화암모늄의 포화 용액으로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/EA, 100:0 내지 90:10)에 의해 정제하여 6.89g의 1-클로로-3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-프로판-2-올을 수득하였다. 3.92g(16.23mmol)의 상기 알콜을 아르곤하에 DCM 중에 용해시키고, 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온(데스-마틴 페리오디난 시약; 7.57g, 16.23mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 디에틸 에테르(150ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1N 염산(70ml)으로 3회 세척하고 염화나트륨의 포화 용액으로 2회 세척하며, 에테르로 추출하였다. 상기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 증발 건조시켰다. 2.69g의 상기 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
단계 2: 1-브로모-3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-프로판-2-온
단계 1의 화합물(3.20g, 15.95mmol)을 아세톤(70ml) 중에 용해시키고, 브롬화리튬(11.08g, 127.59mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 생성된 고체를 EA 중에 용해시키고, 상기 용액을 물로 2회 세척한 다음, 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 증발 건조시켰다. 3.66g의 상기 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
단계 3: 2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-인돌리진
단계 2의 화합물(1.50g, 6.12mmol) 및 2-벤질-피리딘(2.071g, 12.24mmol)을 아세톤(30ml) 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 농축 건조시키고, 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산)에 의해 정제하여 0.653g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-인돌리진-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 3의 화합물(0.635g, 2.01mmol)을 아르곤하에 DCM(5ml) 중에 용해시키고 0℃에서 냉각시켰다. 피리딘(0.16ml, 2.01mmol) 및 트리포스겐(0.598g, 2.01mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 80분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시킨 DCM(15ml) 중의 1-3급-부톡시카보닐-피페라진(1.50g, 8.05mmol) 및 트리에틸아민(1.12ml, 8.05mmol)의 용액에 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 1N 염산으로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 상기 추출물을 탄산수소나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 염화나트륨의 포화 용액으로 2회 세척하였다. 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 DCM/MOH(100:0로부터 98:2로의 구배)를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 사이클로헥산/EA(100:0으로부터 70:30으로의 구배)을 사용하여 후속적으로 실리카 겔 크로마토그래피하여 0.815g의 4-[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-인돌리진-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 연분홍색 분말로서 수득하였다. 3급-부톡시카보닐 그룹을 제거하고 하이드로클로라이드로 전환시키기 위해, 0.689g의 상기 수득된 생성물을 DCM(10ml) 중에 용해시키고, 상기 용액을 0℃로 냉각시키며 기체상 염화수소로 포화시켰다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과하며 디에틸 에테르로 세척하고 감압하에 건조시켜 0.53g의 상기 표제 화합물을 [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-인돌리진-3-일]-피페라진-1-일-메타논 하이드로클로라이드의 형태로 하기 특징을 갖는 회백색 분말로서 수득하였다:
Mp: 263℃
LC/MS(방법 LC 1): m/z = 428 [MH+]; Rt = 1.10분
Figure pct00020

실시예 2
[1-사이클로헥실-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-인돌리진-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00021
단계 1: 2-사이클로헥실메틸-피리딘
문헌[J. M. Ontoria et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16(2006), 4026]에 제시된 과정의 변형된 과정에 따라, 10ml의 무수 THF 중의 2-메틸-피리딘(0.50g, 5.37mmol)의 용액을 아르곤 대기하에 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 2.36ml, 5.91mmol)을 적가하고, 상기 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-브로모-사이클로헥센(0.68ml, 5.91mmol)을 적가하고, 상기 온도를 주변 온도로 3시간에 걸쳐서 승온시켰다. 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 20ml의 물의 첨가에 의해 켄칭시키고 EA로 2회 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 증발 건조시켜 0.436g의 2-(사이클로헥스-2-엔-1-일메틸)-피리딘을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 상기 생성물을 8.4ml의 에탄올에 용해시키고, 목탄상 5% 팔라듐(수중 50%; 0.087g)을 첨가하며, 상기 혼합물을 3.2bar의 수소압하에 4시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 이어서, 상기 촉매를 여과시키고, 상기 여액을 감압하에 증발 건조시켜 0.415g의 상기 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
단계 2: 1-사이클로헥실-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-인돌리진
단계 1의 화합물(0.415g, 2.37mmol) 및 실시예 1의 단계 2의 화합물(0.58g, 2.37mmol)을 15ml의 아세톤에 용해시키고, 상기 용액을 환류하에 36시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 증발 건조시키고, 상기 고체(0.92g)를 10ml의 이소프로판올 중에 용해시켰다. 탄산나트륨(0.70g, 6.57mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반한 다음, 감압하에 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 DCM 및 물에 용해시키고, 상기 수성 상을 DCM으로 2회 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(HEP/EA, 100:0에 이어서 70:30)에 의해 정제시켜 0.489g의 상기 표제 화합물을 농후한 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: [1-사이클로헥실-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-인돌리진-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 2의 화합물(0.488g, 1.52mmol)을 아르곤하에 DCM(15.2ml) 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 피리딘(0.12ml, 1.52mmol) 및 트리포스겐(0.45g, 1.52mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(0.85ml, 6.07mmol) 및 1-3급-부톡시카보닐-피페라진(1.13g, 6.07mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 1N 염산으로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 상기 유기 상들을 탄산수소나트륨의 포화 용액으로 세척하고 염화나트륨의 포화 용액으로 2회 세척하며 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하며 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(사이클로헥산/EA, 100:0에 이어서 50:50)에 의해 정제하여 0.686g의 4-[1-사이클로헥실-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-인돌리진-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 베이지색 발포체로서 수득하였다. 상기 수득된 생성물을 10ml의 DCM 중에 용해시키고, 상기 용액을 질소 대기하에 0℃로 냉각시키며, 1.91ml의 DCM 중의 TFA(1.91ml, 25.7mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고, 상기 잔사를 톨루엔과 2회 혼합하여 다시 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(DCM/MOH, 9:1, 1%의 암모니아 함유)에 의해 정제하여 0.600g의 [1-사이클로헥실-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-인돌리진-3-일]-피페라진-1-일-메타논을 수득하였다. 상기 하이드로클로라이드로 전환시키기 위해, 상기 수득된 생성물을 15ml의 DCM 중에 용해시키고 디옥산(0.69ml, 2.77mmol) 중의 염화수소의 4N 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압하에 농축 건조시켰다. 상기 고체를 디에틸 에테르로 3회 분쇄하고 여과하며 65℃에서 진공에서 건조시켜 0.422g의 상기 표제 화합물을 [1-사이클로헥실-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-인돌리진-3-일]-피페라진-1-일-메타논 하이드로클로라이드의 형태로 하기 특성을 갖는 회백색 분말로서 수득하였다:
Mp: 317-318℃
LC/MS(방법 LC2): m/z = 434.2 [MH+]; Rt = 4.10분
Figure pct00022

실시예 3
[2-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-1-페닐-인돌리진-3-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00023
단계 1: 1-브로모-3-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-2-프로파논
아르곤하에 0℃로 냉각시킨 헥산(6.54ml, 13.07mmol) 중의 트리메틸실릴-디아조메탄의 2M 용액에 THF와 ACN의 혼합물(1:1) 24ml 중의 2-클로로-6-플루오로-페닐아세틸 클로라이드(1.23g, 5.94mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 48% 수성 브롬산(5.91ml, 52.28mmol)을 적가하고, 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 40ml의 물을 첨가하였다. 상기 수성 상을 EA로 2회 추출하며, 상기 합한 유기 상들을 물, 탄산수소나트륨의 포화 용액 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/EA, 100:0에 이어서 95:5)에 의해 정제하여 1.20g의 상기 표제 화합물을 융점이 47℃인 백색 분말로서 수득하였다.
단계 2: 2-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-1-페닐-인돌리진
단계 1의 화합물(1.17g, 4.41mmol) 및 2-벤질-피리딘(1.49g, 8.82mmol)을 아세톤(15ml) 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 농축 건조시키고, 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(DCM/MOH, 100:0에 이어서 95:5)에 의해 정제하여 1.13g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 4-[2-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-1-페닐-인돌리진-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
단계 2의 화합물(0.576g, 1.72mmol)을 아르곤하에 DCM(8ml) 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 피리딘(0.14ml, 1.72mmol) 및 트리포스겐(0.509g, 1.72mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을, 0℃로 냉각시킨 DCM(8ml) 중의 1-3급-부톡시카보닐-피페라진(1.28g, 6.85mmol) 및 트리에틸아민(0.86ml, 6.85mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 1N 염산으로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 포화 탄산수소나트륨 용액으로, 포화 염화나트륨 용액으로 두번 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(사이클로헥산/EA, 100:0에 이어서 75:25)에 의해 정제하여 0.895g의 상기 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다.
단계 4: [2-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-1-페닐-인돌리진-3-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 3의 화합물(0.886g, 1.62mmol)을 DCM(6.5ml) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 디옥산(2.02ml, 8.08mmol) 중의 염화수소의 4N 용액을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 농축 건조시켰다. 상기 잔사를 디에틸 에테르로 수회 분쇄하고 여과하고 디에틸 에테르로 세정하며 65℃에서 진공에서 건조시켜 0.70g의 상기 표제 화합물을 [2-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-1-페닐-인돌리진-3-일]-피페라진-1-일-메타논 하이드로클로라이드의 형태로 하기 특징을 갖는 회백색 분말로서 수득하였다:
Mp: 304℃
LC/MS(방법 LC1): m/z = 448 [MH+]; Rt = 1.05분
Figure pct00024

실시예 4
2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-3-(피페라진-1-카보닐)-인돌리진-7-카복실산 메틸아미드
Figure pct00025
단계 1: 메틸 2-벤질-피리딘-4-카복실레이트
밀봉된 튜브에서 아르곤하에 35ml의 무수 DMF에 인산삼칼륨(9.28g, 43.71mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-비페닐(SPhos, 0.239g, 0.58mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.065g, 0.29mmol), 메틸 2-클로로-피리딘-4-카복실레이트(2.50g, 14.57mmol) 및 B-벤질-9-보라비사이클로[3.3.1]노난(6.80g, 32.05mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 200ml의 EA 내로 희석하고, 상기 용액을 100ml의 1N 수산화나트륨 용액으로 3회, 100ml의 염수로 2회 세척하였다. 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 이어서, 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/EA, 100:0에 이어서 80:20)에 의해 정제하여 2.784g의 상기 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 메틸-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-인돌리진-7-카복실레이트
단계 1의 화합물(1.555g, 6.84mmol) 및 실시예 1의 단계 2의 화합물(1.677g, 6.84mmol)을 28.5ml의 아세톤 중에 용해시키고, 상기 용액을 밤새 가열 환류시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고, 상기 잔사를 28.5ml의 이소프로판올 중에 용해시켰다. 탄산나트륨(2.176g, 20.53mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 105℃에서 가열하였다. 상기 고체를 여과 제거하고, 상기 여액을 감압하에 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/EA, 100:0에 이어서 95:5)에 의해 정제하여 0.497g의 상기 표제 화합물을 55℃에서 용융하는 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 메틸-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-3-포밀-1-페닐-인돌리진-7-카복실레이트
아르곤하에 0℃에서 냉각시킨 옥시염화인(0.35ml, 3.82mmol)에 무수 DMF(0.34ml, 4.46mmol)를 적가하고, 상기 혼합물을 5분 동안 교반하여 침전물을 형성시켰다. 1.5ml의 DMF를 첨가하고, 0℃에서 15분 동안 계속 교반하였다. 상기 혼합물에 5ml의 DMF 중의 단계 2의 화합물(0.476g, 1.27mmol)의 용액을 적가하고,상기 혼합물을 1.5시간 동안 60℃에서 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 6.5ml의 물 중의 아세트산나트륨(0.837g)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하고 감압하에 증발 건조시켯다. 상기 잔사를 EA 중에 용해시키고, 상기 용액을 탄산수소나트륨의 포화 용액, 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/EA, 100:0에 이어서 90:10)에 의해 정제하여 0.297g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: 2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-7-메톡시카보닐-1-페닐-인돌리진-3-카복실산
단계 3의 화합물(0.293g, 0.73mmol)을 4ml의 3급-부탄올 중에 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. 상기 현탁액에 1ml의 물 중의 인산이수소나트륨(0.263g, 2.19mmol)의 용액, THF(2.19ml, 4.38mmol) 중의 2-메틸-2-부텐의 2M 용액 및 아염소산나트륨(0.124g, 1.09mmol)을 소분획으로 나누어 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 2ml의 물 중의 인산이수소나트륨(0.263g, 2.19mmol)의 용액, THF(2.19ml, 4.38mmol) 중의 2-메틸-2-부텐의 2M 용액 및 아염소산나트륨(0.124g, 1.09mmol)을 1회 이상 다시 첨가하고, 추가로 48시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 염수 및 EA의 1:1 혼합물 30ml를 첨가하고, 상기 유기 상을 분리하며, 상기 수성 상을 EA로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발 건조시켜 0.420g의 상기 미정제 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 5: 3-(4-3급-부톡시카보닐-피페라진-1-카보닐)-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-인돌리진-7-카복실산 메틸 에스테르
0℃로 냉각시킨 3.5ml의 DMF 중의 단계 4에서 수득한 상기 미정제 화합물(0.420g, 0.69mmol), 1-3급-부톡시카보닐-피페라진(0.142g, 0.76mmol) 및 트리에틸아민(0.48ml, 2.78mmol)의 용액에, TBTU(0.490g, 1.53mmol)를 소분획으로 나누어첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 10ml의 EA 및 20ml의 염수를 첨가하고, 상기 수성 상을 분리시키며 EA로 2회 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 물, 1N 염산, 물, 탄산수소나트륨의 포화 용액 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/EA, 100:0에 이어서 70:30)에 의해 정제하여 0.162g의 상기 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 3-(4-3급-부톡시카보닐-피페라진-1-카보닐)-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-인돌리진-7-카복실산
단계 5의 화합물(0.159g, 0.27mmol)을 2ml의 디옥산에 용해시키고, 0.8ml의 물 중의 수산화리튬 수화물(0.034g, 0.82mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 용매들을 감압하에 증발시키고, 상기 잔사를 6ml의 물에 용해시키며 1N 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 상기 생성물을 여과 제거하고 EA로 용해시키며, 상기 용액을 염수로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 증발시켜 0.139g의 상기 표제 화합물을 담갈색 분말로서 수득하였다.
단계 7: 4-[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-7-메틸카바모일-1-페닐-인돌리진-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
단계 6의 화합물(0.139g, 0.24mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드(0.022g, 0.32mmol) 및 트리에틸아민(0.17ml, 0.97mmol)을 2ml의 DMF 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. TBTU(0.195g, 0.61mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물(8ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EA로 3회 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 1N 염산, 물, 탄산수소나트륨의 포화 용액 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(DCM/MOH, 100:0에 이어서 96:4)에 의해 정제하여 0.065g의 상기 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 8: 2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-3-(피페라진-1-카보닐)-인돌리진-7-카복실산 메틸아미드
단계 7의 화합물(0.065g, 0.11mmol)을 1.1ml의 DCM 중에 용해시키고 0℃로 냉각시키며, 디옥산(0.54ml, 2.20mmol) 중의 염화수소의 4N 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압하에 증발 건조시켰다. 상기 수득된 고체를 디에틸 에테르로 수회 분쇄하고 40℃에서 진공에서 건조시켰다. 0.053g의 상기 표제 화합물을 2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-3-(피페라진-1-카보닐)-인돌리진-7-카복실산 메틸아미드 하이드로클로라이드의 형태로 하기 특징을 갖는 담황색 고체로서 수득하였다:
Mp: 205℃
LC/MS(방법 LC1): m/z = 485 [MH+]; Rt = 0.94분
Figure pct00026

실시예 5
[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-인돌리진-3-일]-[(S)-3-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1]-일-메타논
Figure pct00027
단계 1:(S)-4-벤질-2-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
디-3급-부틸 디카보네이트(8.737g, 40.3mmol)를 130ml의 DCM 중의 (S)-4-벤질-피페라진-2-에탄올(WO 2005/026177에 따라 메틸 N-벤질-글리시네이트 및 N-3급-부톡시카보닐-L-아스파르트산 β-메틸 에스테르로부터 제조됨; 5.88g, 26.69mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압하에 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/EA, 100:0에 이어서 70:30)에 의해 정제하여 6.711g의 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2:(S)-2-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
100ml의 에탄올 중의 단계 1의 화합물(6.675g, 20.83mmol)의 용액에 목탄상 20% 수산화팔라듐 0.293g을 첨가하고, 상기 용액을 4bar의 수소압하에 실온에서 밤새 수소화하였다. 상기 촉매를 여과 제거하고, 상기 여액을 증발 건조시켜 4.636g의 상기 표제 화합물을 회색 오일로서 수득하였다.
단계 3:(S)-2-[2-(3급-부틸-디메틸-실릴옥시)-에틸)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
3급-부틸-디메틸-실릴 클로라이드(3.62g, 24.02mmol) 및 이미다졸(3.27g, 48.03mmol)을 75ml의 DCM 중의 단계 2의 화합물(4.609g, 20.01mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 50ml의 물에 이어, 50ml의 염수로 세척하였다. 상기 수성 상을 DCM으로 1회 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발시켜 6.90g의 상기 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 4:(S)-2-[2-(3급-부틸-디메틸-실릴옥시)-에틸]-4-[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-인돌리진-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 1의 단계 3의 화합물(1.00g, 3.17mmol)을 15ml의 DCM 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 피리딘(0.26ml, 3.17mmol), 및 톨루엔(1.67ml, 3.17mmol) 중의 포스겐의 20% 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 트리에틸아민(0.44ml, 3.49mmol)을 함유하는 25ml의 DCM 중의 단계 3의 화합물(1.202g, 3.49mmol)의 용액에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM(25ml)을 첨가하고, 상기 용액을 25ml의 0.5N 염산, 25ml의 탄산수소나트륨의 포화 용액 및 25ml의 염수로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/EA, 85:15에 이어서 80:20)에 의해 정제하여 1.33g의 상기 표제 화합물을 70℃에서 용융하는 회백색 분말로서 수득하였다.
단계 5:(S)-4-[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-인돌리진-3-카보닐]-2-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
THF(2.82ml, 2.82mmol) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을, 아르곤하에 0℃로 냉각시킨 7.5ml의 THF 중의 단계 4의 화합물(1.29g, 1.88mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 100ml의 염화암모늄의 포화 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 각각 50ml의 EA로 2회 추출하고, 상기 합한 유기 상들을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(DCM/MOH, 100:0에 이어서 98:2)에 의해 정제하여 1.069g의 상기 표제 화합물을 85℃에서 용융하는 회백색 분말로서 수득하였다.
단계 6: [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-인돌리진-3-일]-[(S)-3-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1]-일-메타논
0℃로 냉각시킨 1.75ml의 DCM 중의 단계 5의 화합물(0.10g, 0.17mmol)의 용액에 디옥산(0.87ml, 3.50mmol) 중의 염화수소의 4N 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 상기 수득된 고체를 디에틸 에테르로 수회 분쇄하고 60℃에서 진공에서 건조시켜 0.070g의 상기 표제 화합물을 [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-인돌리진-3-일]-[(S)-3-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1]-일-메타논 하이드로클로라이드의 형태로 하기 특징을 갖는 회백색 분말로서 수득하였다:
Mp: 202℃
LC/MS(방법 LC1): m/z = 472 [MH+]; Rt = 1.07분
Figure pct00028

실시예 6
2-{(S)-4-[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-인돌리진-3-카보닐]-피페라진-2-일}-N-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-아세트아미드
Figure pct00029
단계 1:(S)-4-[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-인돌리진-3-카보닐]-2-(2-옥소-에틸)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
아르곤하에 10ml의 DCM 중의 실시예 5의 단계 5의 화합물(0.955g, 1.67mmol)의 용액에 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온(7.78g, 1.84mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 다음, 40ml의 디에틸 에테르로 희석하였다. 상기 용액을 수산화나트륨의 1N 용액(15ml)으로 3회, 염수(15ml)로 2회 세척하였다. 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발 건조시켜 0.965g의 상기 표제 화합물을 녹색 분말로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2: {(S)-1-3급-부톡시카보닐-4-[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-인돌리진-3-카보닐]-피페라진-2-일}-아세트산
단계 1(0.960g, 1.69mmol)에서 수득한 화합물을 9.6ml의 3급-부탄올에 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 2.4ml의 물 중의 인산이수소나트륨(0.607g, 5.06mmol)의 용액, THF(5.06ml, 10.11mmol) 중의 2-메틸-부트-2-엔의 2M 용액 및 아염소산나트륨(0.286g, 2.53mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 3.75시간 동안 교반하였다. 염수(30ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 EA로 3회 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 1N 염산으로 2회, 염수로 1회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(DCM/MOH, 100:0에 이어서 96:4)에 의해 정제하여 0.398g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3:(S)-4-[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-인돌리진-3-카보닐]-2-{[(테트라하이드로피란-4-일메틸)-카바모일]-메틸}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
4-아미노메틸-테트라하이드로피란(0.047g, 0.40mmol), EDIA(0.19ml, 1.08mmol) 및 단계 2의 화합물(0.190g, 0.27mmol)의 교반된 빙냉 용액에, TBTU(0.259g, 0.81mmol)를 소분획으로 나누어 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(8ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EA로 3회 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 1N 염산, 물, 탄산수소나트륨의 포화 용액 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/EA, 100:0에 이어서 50:50)에 의해 정제하여 0.117g의 상기 표제 화합물을 오렌지색 검으로서 수득하였다.
단계 4: 2-{(S)-4-[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-인돌리진-3-카보닐]-피페라진-2-일}-N-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-아세트아미드
0℃로 냉각시킨 1.65ml의 DCM 중의 단계 3의 화합물(0.113g, 0.17mmol)의 용액에 디옥산(0.41ml, 1.65mmol) 중의 염화수소의 4N 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 상기 고체를 디에틸 에테르로 수회 분쇄하고 40℃에서 진공에서 건조시켜 0.071g의 상기 표제 화합물을 하기 특성을 갖는 2-{(S)-4-[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-인돌리진-3-카보닐]-피페라진-2-일}-N-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-아세트아미드 하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다:
Mp: 147℃
LC/MS(방법 LC1): m/z = 583 [MH+]; Rt = 1.10분
Figure pct00030

실시예 7
3-(2-{(S)-4-[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-인돌리진-3-카보닐]-피페라진-2-일}-아세틸아미노)-2,2-디메틸-프로피온아미드
Figure pct00031
단계 1: [(S)-4-벤질옥시카보닐-1-3급-부톡시카보닐-피페라진-2-일]-아세트산
(S)-2-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1,4-디카복실산 4-벤질 에스테르 1-3급-부틸 에스테르(참조: WO 96/31501; S. Fustero et al., Org. Lett. 9(2007), 5283; 2.862g, 7.85mmol)를 78.5ml의 DCM 중에 용해시키고, 피리디늄 디크로메이트(14.772g, 39.27mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 염수(330ml)로 희석하고 EA(70ml)로 3회 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 물(300ml)로 세척하고 규조토 상에서 여과하며 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하며 감압하에 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 EA 중에 용해시키고 수산화나트륨의 1N 용액으로 3회 추출하였다. 상기 합한 수성 상을 6N 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시키고 EA로 추출하며, 상기 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 증발 건조시켰다. 2.226g의 상기 표제 화합물을 농후한 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2:(S)-2-메톡시카보닐메틸-피페라진-1,4-디카복실산 4-벤질 에스테르 1-3급-부틸 에스테르
45ml의 아세톤 중의 단계 1의 화합물(2.52g, 6.66mmol)의 용액에 탄산칼륨(5.522g, 39.96mmol) 및 요오도메탄(1.24ml, 19.98mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 상기 여액을 농축 건조시켰다. 상기 잔사를 EA 중에 용해시키고 염수로 2회 세척하며 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하며 감압하에 증발시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/EA, 100:0에 이어서 85:15)에 의하여 정제시켜 2.334g의 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3:(S)-2-메톡시카보닐메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
40ml의 MOH 중의 단계 2의 화합물(2.317g, 5.90mmol)에 목탄상의 10% 팔라듐 0.063g을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4bar의 수소압하에 45분 동안 수소화시켰다. 상기 촉매를 여과 제거하고, 상기 여액을 감압하에 증발 건조시켰다. 1.488g의 상기 표제 화합물을 담회색 오일로서 수득하였다.
단계 4:(S)-4-[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-인돌리진-3-카보닐]-2-메톡시카보닐메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
0℃에서 20ml의 DCM 중의 실시예 1의 단계 3의 화합물(1.32g, 4.19mmol)의 용액에 피리딘(0.34ml, 4.19mmol)을 첨가한 다음, 톨루엔(2.20ml, 4.19mmol) 중의 포스겐의 20% 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 32ml의 DCM 중의 단계 3의 화합물(1.189g, 4.60mmol) 및 트리에틸아민(0.58ml, 4.60mmol)의 빙냉(0℃) 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 30ml의 DCM으로 희석하고 1N 염산으로 2회 세척하며 포화 탄산수소나트륨 용액으로 2회 세척하고 염수로 2회 세척하였다. 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/EA, 80:20에 이어, 70:30)에 의해 정제하여 1.44g의 상기 표제 화합물을 담황녹색 분말로서 수득하였다.
단계 5: {(S)-1-3급-부톡시카보닐-4-[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-인돌리진-3-카보닐]-피페라진-2-일}-아세트산
15.5ml의 디옥산 중의 단계 4의 화합물(1.40g, 2.33mmol)의 용액에 수산화리튬의 1M 수용액 3.5ml를 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 용매를 감압하에 증발시키고, 상기 잔사를 45ml의 물에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고 5N 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 상기 수득된 현탁액을 EA로 추출하고, 상기 합한 유기 상들을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 증발 건조시켰다. 1.37g의 상기 표제 화합물을 103-105℃에서 용융하는 녹색 고체로서 수득하였다.
단계 6:(S)-2-[(2-카바모일-2-메틸-프로필카바모일)-메틸]-4-[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-인돌리진-3-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
단계 5의 화합물(0.176g, 0.30mmol)을 0℃에서 2.5ml의 무수 DCM 중에 용해시켰다. 3-아미노-2,2-디메틸-프로피온아미드(0.044g, 0.38mmol), EDIA(0.13ml, 0.75mmol) 및 TBTU(0.120g, 0.38mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 이어서, EA(15ml)를 첨가하고, 상기 용액을 물, 1N 염산, 탄산수소나트륨의 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하며 감압하에 증발시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(EA/MOH, 100:0에 이어서 97:5, 이후 95:5)에 의해 정제하여 0.188g의 상기 표제 화합물을 녹갈색 왁스로서 수득하였다.
단계 7: 3-(2-{(S)-4-[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-인돌리진-3-카보닐]-피페라진-2-일}-아세틸아미노)-2,2-디메틸-프로피온아미드
디옥산(0.68ml, 2.71mmol) 중의 염화수소의 4N 용액을 2.7ml의 무수 DCM 중의 단계 6의 화합물(0.185g, 0.27mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시킨 후, 상기 수득된 고체를 무수 디에틸 에테르/DCM(9:1)으로 분쇄하고 45℃에서 진공에서 건조시켜 0.131g의 상기 표제 화합물을 3-(2-{(S)-4-[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-인돌리진-3-카보닐]-피페라진-2-일}-아세틸아미노)-2,2-디메틸-프로피온아미드 하이드로클로라이드의 형태로 하기 특성을 갖는 담녹색 분말로서 수득하였다:
Mp: 174-176℃
LC/MS(방법 LC1) m/z = 584 [MH+]; Rt = 1.04분
Figure pct00032

실시예 8
6-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-5-페닐-7-(피페라진-1-카보닐)-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카복실산 메틸아미드
Figure pct00033
단계 1: 1-플루오로-2-메틸-3-((E)-2-니트로-에테닐)-벤젠
크노에베나겔(Knoevenagel) 축합은 115℃에서 300ml의 아세트산 중에서 3-플루오로-2-메틸-벤즈알데히드(20.721g, 150mmol), 니트로메탄(48.75ml, 900mmol) 및 암모늄 아세테이트(34.687g, 450mmol)를 3.5시간 동안 교반함으로써 수행하였다. 상기 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고, 상기 잔사를 250ml의 EA 중에 용해시켰다. 상기 용액을 물(250ml)로 세척하고 1N 수산화나트륨 용액(125ml)으로 3회 세척하며 염수(125ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과하고 증발 건조시켰다. 24.18g의 상기 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1-플루오로-2-메틸-3-(2-니트로-에틸)-벤젠
문헌[A. K. Sinhababu et al., Tetrahedron Lett. 24(1983), 227]에 기술된 과정과 유사하게, 이소프로판올(275ml) 및 클로로포름(825ml) 중의 단계 1의 화합물(16.85g, 93.01mmol)의 용액에 무수 실리카 겔(110g)을 첨가한 다음, 나트륨 보로하이드라이드(7.038g, 186.02mmol)를 소분획으로 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 10ml의 5N 염산을 서서히 첨가함으로써 켄칭시켰다. 10분 동안 교반한 후, 상기 실리카 겔을 여과 제거하고, 상기 여액을 감압하에 농축 건조시켰다. 상기 잔사를 150ml의 DCM 중에 용해시키고, 상기 용액을 물(75ml) 및 염수(75ml)로 세척하며 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하며 증발 건조시켜 15.02g의 상기 표제 화합물을 농후한 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 1-플루오로-2-메틸-3-(2-니트로-3-페닐-프로프-2-엔-1-일)-벤젠
49ml의 톨루엔 중의 단계 2의 화합물(17.951g, 98mmol), 벤즈알데히드(10.43ml, 102.90mmol), n-부틸아민(0.49ml, 4.90mmol) 및 아세트산(0.28ml, 4.90mmol)을 딘-스타크 장치에서 6시간 동안 180℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 감압하에 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 49ml의 톨루엔 중에 용해시키고, 벤즈알데히드(10.43ml, 102.90mmol), n-부틸아민(0.49ml, 4.90mmol) 및 아세트산(0.28ml, 4.90mmol)을 첨가하며, 상기 혼합물을 딘-스타크 장치 중에서 3시간 동안 180℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 감압하에 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 25ml의 디에틸 에테르/펜탄(1:1)으로 분쇄하였다. 상기 고체를 여과 제거하고, 사이클로헥산으로 세정하며 75ml의 DCM 중에 용해시켰다. 상기 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발 건조시켜 21.57g의 상기 표제 화합물을 111-112℃에서 용융하는 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 4-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-3-페닐-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르
단계 3의 화합물(21.45g, 79.07mmol) 및 에틸 이소시아노아세테이트(10.37ml, 94.88mmol)를 5℃에서 질소 대기하에 225ml의 무수 THF 중에 용해시키고, DBU(14.16ml, 94.88mmol)를 적가하였다. 상기 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 200ml의 물 및 200ml의 EA를 첨가하였다. 상기 유기 상을 1N 염산(200ml) 및 염수(150ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/EA, 90:10에 이어서 85:15)에 의해 정제하여 16.68g의 상기 표제 화합물을 120 내지 122℃에서 용융하는 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 1-아미노-4-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-3-페닐-1H-피롤-2-카복실산 에틸 에스테르
0℃에서 질소 대기하에 60ml의 무수 DMF 중의 단계 4의 화합물(6.748g, 20.00mmol)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60%, 0.960g, 24mmol)을 소분획으로 나누어 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 15분에 걸쳐서 실온으로 가온하였다. 다시 0℃로 냉각시킨 후, O-(2,4-디니트로-페닐)-하이드록실아민(참조: C. Legault et al., J. Org. Chem. 68(2003), 7119; P. H. Boyle et al., ARKIVOC(2003)(vii), 67; 4.779g, 24.00mmol)을 소분획으로 나누어 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(250ml) 및 EA(250ml)를 첨가하고, 상기 유기 상을 각각 125ml의 1N 수산화나트륨 용액으로 2회 세척하고 125ml의 염수로 세척하며 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하며 감압하에 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 우선 사이클로헥산/DCM(40:60에 이어서 20:80, 이후 0:100)으로 용출한 다음, DCM/EA(97.5:2.5에 이어서 95:5)로 용출하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 6.33g의 상기 표제 화합물을 87 내지 88℃에서 용융하는 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 6-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-4-옥소-5-페닐-1,4-디하이드로-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카복실산 에틸 에스테르
질소하에 180ml의 무수 DMF 중의 단계 5의 화합물(6.290g, 17.85mmol)의 용액에 에틸 3,3-디에톡시-프로파노에이트(10.42ml, 53.55mmol) 및 p-톨루엔설폰산 수화물(0.509g, 2.68mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 60℃로 냉각시킨 후, DBU(13.32ml, 89.24mmol)를 적가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(600ml)을 첨가하고, 상기 용액을 EA(200ml)로 4회 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 0.5 N 염산(300ml) 및 염수(300ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 사이클로헥산으로 수회 분쇄하고 50℃에서 진공에서 건조시켰다. 5.43g의 상기 표제 화합물을 176 내지 177℃에서 용융하는 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 4-클로로-6-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-7-포밀-5-페닐-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카복실산 에틸 에스테르
옥시염화인(24.5ml, 268.00mmol)을 단계 6의 화합물(5.42g, 13.40mmol)에 서서히 첨가한 다음, 무수 DMF(5.18ml, 67mmol)에 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 농축 건조시켰다. 상기 잔사를 DCM(200ml) 중에 용해시키고, 상기 용액을 실온에서 탄산수소나트륨의 포화 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물(50ml) 및 DCM(200ml)을 첨가하고, 상기 상들을 분리하며, 상기 수성 상을 DCM(100ml)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 탄산수소나트륨의 포화 용액 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/EA, 85:15에 이어서 80:20)에 의해 정제하여 5.19g의 상기 표제 화합물을 110 내지 111℃에서 용융하는 황색 고체로서 수득하였다.
단계 8: 4-클로로-3-에톡시카보닐-6-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-5-페닐-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카복실산
단계 7의 화합물(5.15g, 11.42mmol)을 3급-부탄올(90ml) 중에 현탁시키고, THF(34.27ml, 68.53mmol) 중의 이소부텐의 2M 용액, 25ml의 물 중의 인산이수소나트륨(4.111g, 34.27mmol)의 용액 및 아염소산나트륨(1.937g, 17.13mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 염수(200ml), 물(50ml), EA(400ml) 및 DCM(100ml)을 첨가하고, 상기 유기 상을 분리시키고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 수득한 고체를 사이클로헥산으로 수회 분쇄하고 50℃에서 진공에서 건조시켰다. 5.23g의 상기 표제 화합물을 193 내지 194℃에서 용융하는 황색 고체로서 수득하였다.
단계 9: 7-(4-3급-부톡시카보닐-피페라진-1-카보닐)-4-클로로-6-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-5-페닐-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카복실산 에틸 에스테르
50ml의 무수 DCM 중의 단계 8의 화합물(2.335g, 5.00mmol), 1-3급-부톡시카보닐-피페라진(1.024g, 5.50mmol), EDIA(2.18ml, 12.50mmol) 및 TBTU(1.766g, 5.50mmol)를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 0.5N 염산(75ml)으로 세척하고, 상기 수성 상을 DCM(25ml)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 탄산수소나트륨의 포화 용액(50ml) 및 염수(50ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/EA, 80:20에 이어서 75:25)에 의해 정제하여 3.01g의 상기 표제 화합물을 88 내지 90℃에서 용융하는 황색 고체로서 수득하였다.
단계 10: 7-(4-3급-부톡시카보닐-피페라진-1-카보닐)-6-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-5-페닐-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카복실산 에틸 에스테르
29.6ml의 에탄올/THF(1:1) 중의 단계 9의 화합물(1.880g, 2.96mmol)을 목탄상의 10% 팔라듐 0.315g 및 트리에틸아민(0.62ml, 4.44mmol)의 존재하에 실온에서 3.5시간 동안 2bar의 수소압하에 수소화시켰다. 상기 촉매를 여과 제거하고, 상기 여액을 염수(50ml)로 세척하며 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하며 감압하에 농축 건조시켰다. 1.67g의 상기 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 11: 7-(4-3급-부톡시카보닐-피페라진-1-카보닐)-6-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-5-페닐-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카복실산
단계 10의 화합물(1.680g, 2.80mmol)을 20ml의 디옥산 중에 용해시키고, 수산화리튬(4.30ml, 4.30mmol)의 1M 수용액을 첨가하였다. 실온에서 45분 동안 교반한 후, 상기 디옥산을 감압하에 증발시키고, 50ml의 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5N 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 상기 고체를 여과 제거하고, 물로 세정하며 EA(100ml) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 물(50ml) 및 염수(50ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발 건조시켜 1.64g의 상기 표제 화합물을 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다.
단계 12: 4-[6-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-3-메틸카바모일-5-페닐-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
5ml의 DCM 중의 단계 11에서 수득한 화합물(0.286g, 0.50mmol)의 용액에 EDIA(0.26ml, 1.50mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드(0.051g, 0.75mmol), THF(2.5ml, 0.50mmol) 중의 메틸아민의 2M 용액 및 TBTU(0.107g, 0.57mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, DCM(15ml)으로 희석시키고 0.5M 염산, 탄산수소나트륨의 포화 용액 및 염수로 세척하며 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하며 감압하에 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/EA, 30:70에 이어서 20:80, 이후 10:90)에 의해 정제하여 0.153g의 상기 표제 화합물을 153 내지 154℃에서 용융하는 황색 고체로서 수득하였다.
단계 13: 6-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-5-페닐-7-(피페라진-1-카보닐)-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카복실산 메틸아미드
2.6ml의 DCM 중의 단계 12의 화합물(0.150g, 0.260mmol)의 용액에 디옥산(0.64ml, 2.56mmol) 중의 염화수소의 4N 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 상기 수득된 고체를 디에틸 에테르로 수회 분쇄하고 50℃에서 진공에서 건조시켜 0.118g의 상기 표제 화합물을 6-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-5-페닐-7-(피페라진-1-카보닐)-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카복실산 메틸아미드 하이드로클로라이드의 형태로 하기 특성을 갖는 옅은 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Mp: 208-210℃
LC/MS(방법 LC1): m/z = 486 [MH+]; Rt = 0.93분
Figure pct00034

실시예 9
[6-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-5-페닐-피롤로[1,2-b]피리다진-7-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00035
실시예 8의 단계 11의 화합물(0.057g, 0.10mmol), 구리 분말(0.007g, 0.10mmol) 및 퀴놀린(0.40ml)의 혼합물을 170℃에서 1.25시간 동안 예열된 오일욕 내로 투입하였다. 실온으로 냉각시키고 감압하에 상기 휘발물을 증발시킨 후, 상기 잔사를 EA(10ml) 중에 용해시키고, 상기 용액을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과하고 농축 건조시켰다. 상기 수득된 오렌지색 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(DCM/MOH, 100:0에 이어서 90:10)에 의해 정제하였다. 상기 생성물을 2ml의 DCM 중에 용해시키고, 디옥산(0.25ml, 0.98mmol) 중의 염화수소의 4N 용액을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 용액을 증발 건조시켰다. 상기 수득한 고체를 디에틸 에테르로 수회 분쇄하고 50℃에서 진공에서 건조시켜 0.016g의 상기 표제 화합물을 [6-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-5-페닐-피롤로[1,2-b]피리다진-7-일]-피페라진-1-일-메타논 하이드로클로라이드의 형태로 하기 특성을 갖는 오렌지색 고체로서 수득하였다:
Mp: 140-142℃
LC/MS(방법 LC1): m/z = 429 [MH+]; Rt = 1.25분
Figure pct00036

실시예 10
[6-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-3-하이드록시-5-페닐-피롤로[1,2-b]피리다진-7-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00037
단계 1: 4-[6-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-3-(N-메톡시-N-메틸-카바모일)-5-페닐-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
15ml의 무수 DCM 중의 실시예 8의 단계 11의 화합물(1.002g, 1.75mmol), N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.213g, 2.19mmol), EDIA(0.76ml, 4.38mmol) 및 TBTU(0.702g, 2.19mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM(15ml)을 첨가하고, 상기 용액을 0.5N 염산(30ml), 탄산수소나트륨의 포화 용액(15ml) 및 염수(15ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/EA, 50:50에 이어서 40:60, 이후 35:65)에 의해 정제하여 0.99g의 상기 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 4-[6-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-3-포밀-5-페닐-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
질소 대기하에 0℃로 냉각시킨 11ml의 무수 THF 중의 단계 1의 화합물(0.990g, 1.61mmol)의 용액에 THF 중의 리튬 트리-3급-부톡시-알루미늄의 1M 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 내지 5℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 황산수소칼륨(20ml)의 0.5M 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 1분 동안 격렬하게 교반한 다음, EA(30ml)로 2회 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 탄산수소나트륨의 포화 용액(20ml) 및 염수(40ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/EA, 70:30에 이어서 65:35)에 의해 정제하여 0.363g의 상기 표제 화합물을 208 내지 209℃에서 용융하는 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 4-[6-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-3-하이드록시-5-페닐-피롤로[1,2-b]피리다진-7-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
7.1ml의 DCM 중의 단계 2의 화합물(0.395g, 0.71mmol)의 용액에 77% 3-클로로-퍼벤조산(0.239g, 1.06mmol)을 소분획으로 나누어 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 2.75시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM(15ml) 및 탄산수소나트륨의 포화 용액(15ml)을 첨가하고, 상기 수성 상을 분리시키고 DCM(15ml)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 염수(30ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발 건조시켰다. 상기 수득한 오일을 14ml의 MOH 중에 용해시키고 실온에서 15분 동안 탄산칼륨(0.147g, 1.06mmol)의 존재하에 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고(15ml), 상기 혼합물을 황산수소칼륨의 1M 수용액을 적가함으로써 pH 5로 산성화시켰다. 이어서, 상기 용액을 각각 15ml의 EA로 2회 추출하고, 상기 합한 유기 상들을 염수(15ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(DCM/EA, 80:20에 이어서 60:40, 이후 40:60)에 의해 정제하여 0.180g의 상기 표제 화합물을 165℃에서 용융하는 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: [6-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-3-하이드록시-5-페닐-피롤로[1,2-b]피리다진-7-일]-피페라진-1-일-메타논
단계 3의 화합물(0.109g, 0.20mmol)을 3ml의 무수 DCM 중에 용해시키고, 디옥산(1.0ml, 4.0mmol) 중의 염화수소의 4M 용액을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 감압하에 증발 건조시켰다. 상기 수득한 고체를 디에틸 에테르로 수회 분쇄하고 55℃에서 진공에서 건조시켜 0.073g의 상기 표제 화합물을 [6-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-3-하이드록시-5-페닐-피롤로[1,2-b]피리다진-7-일]-피페라진-1-일-메타논 하이드로클로라이드의 형태로 하기 특성을 갖는 녹황색 고체로서 수득하였다:
Mp: 206-208℃
LC/MS(방법 LC1): m/z = 445 [MH+]; Rt = 0.96분
Figure pct00038

실시예 11
[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-3-페닐-인돌리진-1-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00039
단계 1: 1-브로모-3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-프로판-2-온
문헌[H. Y. Choi et al., Org. Lett. 5(2003), 411]에 기재된 과정과 유사하게, 아세트산(12ml) 중의 브롬(8.46g, 52.95mmol)의 용액을 아세트산(4ml) 중의 1-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-프로판-2-온(4.00g, 24.07mmol)의 용액 및 아세트산(4ml) 중의 브롬화수소의 33% 용액에 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세톤을 첨가하고, 상기 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 감압하에 증발시킨 후, 상기 잔사를 DCM으로 수회 추출하였다. 상기 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키며 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 제조용 HPLC에 의해 정제하여 4.10g의 상기 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
LC/MS(방법 LC3): m/z = 245 [M+]
단계 2: 2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-인돌리진-1-카복실산 메틸 에스테르
부탄-2-온(43ml) 중의 단계 1의 화합물(3.89g, 15.88mmol), 피리딘-2-일아세트산 메틸 에스테르(1.65g, 10.92mmol) 및 탄산수소나트륨(4.59g, 54.60mmol)을 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 상기 고체를 여과에 의해 제거하고, 상기 여액을 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(HEP/EA)에 의해 정제하여 1.99g의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC4): m/z = 298 [MH+]
단계 3: 2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-3-페닐-인돌리진-1-카복실산 메틸 에스테르
NMP 중의 단계 2의 화합물(1.79g, 6.02mmol), 요오도-벤젠(1.47g, 7.22mmol), 아세트산칼륨(1.18g, 12.03mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(844mg, 1.20mmol)를 아르곤하에 10분 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 물(844mg, 36.10mmol)을 첨가하고, 12시간 동안 계속 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM으로 희석시키며 물로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키며 증발시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(HEP/EA)에 의해 정제하여 729mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC4): m/z = 374 [MH+]
단계 4: 2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-3-페닐-인돌리진-1-카복실산
단계 3의 화합물(250mg, 0.67mmol)을 디옥산(10ml) 중에 용해시키고 수산화나트륨의 10N 수용액 10ml로 처리하였다. 상기 혼합물을 12시간 동안 90℃로 가열하고 실온으로 냉각시키며 묽은 염산으로 중화시켰다. 상기 수성 상을 DCM으로 추출하고, 상기 합한 유기 상들 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하였다. 상기 용액을 증발시켜 258mg의 미정제 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS(방법 LC4): m/z = 360 [MH+]
단계 5: 4-[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-3-페닐-인돌리진-1-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
DMF(2ml) 중의 단계 4에서 수득한 미정제 화합물(125mg, 0.35mmol), 1-3급-부톡시카보닐-피페라진(67.9mg, 0.37mmol), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(73.4mg, 0.38mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(61.3mg, 0.40mmol)의 용액에 N-메틸-모르폴린(0.115ml, 1.04mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물로 켄칭시키며 EA로 추출하였다. 상기 유기 층을 분리시키고 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 증발시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(HEP/EA)에 의해 정제하여 158mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC4): m/z = 528 [MH+]
단계 6: [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-3-페닐-인돌리진-1-일]-피페라진-1-일-메타논
DCM(8ml) 및 TFA(4ml) 중의 단계 5의 화합물(158mg, 299mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔사를 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 상기 표제 화합물을 함유하는 분획들을 합하고 밤새 동결건조시켰다. 상기 수득된 고체를 소량의 MOH 중에 용해시키고 0.1N 염산과 혼합하며, 상기 혼합물을 밤새 동결건조시켜 108mg의 상기 표제 화합물을 하기 특성을 갖는 [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-3-페닐-인돌리진-1-일]-피페라진-1-일-메타논 하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다:
LC/MS(방법 LC4): m/z = 428.20 [MH+]; Rt = 0.82분
Figure pct00040

실시예 12
[7-브로모-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-3-페닐-인돌리진-1-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00041
단계 1: 7-브로모-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-3-페닐-인돌리진-1-카복실산 메틸 에스테르
실시예 11의 단계 3의 화합물(550mg, 1.47mmol)을 벤젠(15ml)과 클로로포름(15ml)과의 혼합물 중에 용해시키고, 교반하면서 실온에서 브롬(235mg, 1.47mmol)으로 처리하였다. 2시간 후, DBU(224mg, 1.47mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하고 잔여 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(HEP/EA)에 의해 정제하여 460mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC4): m/z = 452 [M+]
단계 2: 7-브로모-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-3-페닐-인돌리진-1-카복실산
단계 1의 화합물(450mg, 0.99mmol)을 1,4-디옥산(10ml) 중에 용해시키고 수산화나트륨의 10N 수용액 10ml로 처리하였다. 상기 혼합물을 12시간 동안 90℃로 가열하고 실온으로 냉각시키며 묽은 염산으로 중화시켰다. 상기 수성 상을 DCM으로 추출하고, 상기 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후 수득한 미정제 표제 생성물을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
LC/MS(방법 LC4): m/z = 439 [MH+]
단계 3: 4-[7-브로모-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-3-페닐-인돌리진-1-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
DMF(5ml) 중의 단계 2에서 수득한 미정제 화합물(219mg, 0.50mmol), 1-3급-부톡시카보닐-피페라진(98mg, 0.55mmol), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(105mg, 0.55mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(88mg, 0.58mmol)의 용액에 N-메틸-모르폴린(330㎕, 3.00mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 켄칭하고 EA로 추출하였다. 상기 유기 층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시키며 여과하고 증발시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(HEP/EA)에 의해 정제하였다. 300mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS(방법 LC4): m/z = 607 [MH+]
단계 4: [7-브로모-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-3-페닐-인돌리진-1-일]-피페라진-1-일-메타논
DCM(4ml) 및 TFA(2ml) 중의 단계 3의 화합물(70mg, 115μmol)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용매들을 증발시키고, 상기 생성된 고체를 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 상기 표제 화합물을 함유하는 분획들을 합하여 밤새 동결건조시켰다. 상기 수득된 고체를 소량의 MOH 중에 용해시키고 0.1N 염산과 혼합하며, 상기 혼합물을 밤새 동결건조시켜 15mg의 상기 표제 화합물을 하기 특성을 갖는 [7-브로모-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-3-페닐-인돌리진-1-일]-피페라진-1-일-메타논 하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다:
LC/MS(방법 LC4): m/z = 508.2 [MH+]; Rt = 0.85분

상술한 예시 화합물들과 유사하게, 실시예 13 내지 46의 화합물들을 제조하였다.
실시예 13
2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-3-(피페라진-1-카보닐)-인돌리진-6-카복실산 메틸아미드
Figure pct00043
상기 표제 화합물을 2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-페닐-3-(피페라진-1-카보닐)-인돌리진-6-카복실산 메틸아미드 하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
Mp: 273℃
LC/MS(방법 LC1): m/z = 485; Rt = 0.99분
실시예 14
(2-벤질-3-페닐-인돌리진-1-일)-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00044
상기 표제 화합물을 (2-벤질-3-페닐-인돌리진-1-일)-피페라진-1-일-메타논 하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS(방법 LC3): m/z = 396.20; Rt = 1.09분
실시예 15
[2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-3-페닐-인돌리진-1-일)-((S)-3-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pct00045
상기 표제 화합물을 [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-3-페닐-인돌리진-1-일)-((S)-3-메틸-피페라진-1-일)-메타논 하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS(방법 LC4): m/z = 442.20; Rt = 0.83분
실시예 16
[7-브로모-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-3-페닐-인돌리진-1-일)-((S)-3-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pct00046
상기 표제 화합물을 [7-브로모-2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-3-페닐-인돌리진-1-일)-((S)-3-메틸-피페라진-1-일)-메타논 하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS(방법 LC4): m/z = 521; Rt = 0.88분
실시예 17
[2-(2,6-디메틸-벤질)-1-페닐-인돌리진-3-일)-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pct00047
상기 표제 화합물을 [2-(2,6-디메틸-벤질)-1-페닐-인돌리진-3-일)-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-메타논 하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
Mp: 302℃
LC/MS(방법 LC1): m/z = 438; Rt = 4.01분
표 1에 열거한 실시예 18 내지 21의 화합물은 화학식 Iv의 화합물이다. 이들은 하이드로클로라이드의 형태로 수득되었다. 이들은 [1-(임의로 치환된 페닐)-2-(치환된 벤질)-인돌리진-3-일]-피페라진-1-일-메타논으로 명명될 수 있으며, 명명법 규칙으로 인한 변형을 허용하면서, 예를 들면, 실시예 20의 경우 [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-1-(3-플루오로-페닐)-인돌리진-3-일]-피페라진-1-일-메타논으로 명명될 수 있다.
화학식 Iv
Figure pct00048
Figure pct00049
표 2에 열거된 실시예 22 내지 46의 화합물은 화학식 Iw의 화합물이다. 이들은 하이드로클로라이드의 형태로 수득되거나, 실시예 32, 33 및 37의 경우 디하이드로클로라이드의 형태로 수득되었다. 이들은 그룹 Y가 CH인 경우 [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-(임의로 7-R40-치환된)-1-페닐-인돌리진-3-일]-R90-메타논으로 명명되거나, Y가 N인 경우 [6-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-(임의로 3-R40-치환된)-5-페닐-피롤로[1,2-b]피리다진-7-일]-R90-메타논으로 명명될 수 있으며, 명명법 규칙으로 인한 변형을 허용하면서, 예를 들면, 실시예 35의 경우 [2-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-7-메톡시-1-페닐-인돌리진-3-일]-피페라진-1-일-메타논으로 명명되거나, 실시예 42의 경우 6-(3-플루오로-2-메틸-벤질)-7-{(S)-3-[(2-메톡시-에틸카바모일)-메틸]-피페라진-1-카보닐}-5-페닐-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카복실산 에틸아미드로 명명될 수 있다.
화학식 Iw
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054

상기 기술된 예시 화합물과 유사하게 제조될 수 있는 화학식 Iw의 추가의 화합물을 표 3에 열거하였다. 이들은 표 2에 열거된 화합물에 대해 위에서 지시한 바와 같이 명명될 수 있다.
Figure pct00055
약리학적 시험
A) 레닌의 억제
본 발명의 화합물의 레닌-억제 활성은 비-내인성 형광성 펩티드 기질이 안지오텐시노겐의 분해 위치에 상응하는 Leu-Val 결합에서 특이적으로 레닌에 의해 분해되는 시험관내 시험으로 나타내었다.
5nM의 농도에서의 재조합 사람 레닌(Cayman, no. 10006217)을 다양한 농도의 시험 화합물들과 10μM의 농도의 합성 기질 Dabcyl-γ-Abu-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-EDANS(Bachem, no. M-2050; Dabcyl은 4-(4-디메틸아미노-페닐아조)-벤조일 그룹을 의미하고, EDANS는 5-[(2-아미노에틸)아미노]-나프탈렌-1-설폰산과의 아미드를 의미한다)로 2시간 동안 실온에서 0.1 M NaCl, 2.5mm EDTA 및 1.25mg/ml 소 혈청 알부민을 함유하는 0.05M 트리스 완충액(pH 8) 중에서 배양하였다. 형광 공명 에너지 전달로 인한 형광 증가는 마이크로플레이트 분광형광계에서 330nm의 여기 파장 및 485nm의 방출 파장에서 기록하였다. 억제 농도 IC50은 상기 시험 화합물의 농도의 함수로서 레닌 활성의 억제%로부터 계산되었다. 이러한 시험에서, 상기 예시 화합물은 일반적으로 레닌을 약 10μmol/l(10μM) 미만의 IC50 값으로 억제하였다. 상기 실시예에서 지시된 수득된 염 형태의 화합물들로 측정된 대표적인 IC50 값들을 표 4에 열거한다.
Figure pct00056
B) 사람 혈장에서 레닌의 억제
본 발명의 화합물의 레닌-억제 활성은 또한 사람 혈장의 존재하에 시험관내 시험에서 나타내었다. 상기 과정은 30nM의 농도에서의 사람 재조합 레닌이 다양한 농도의 시험 화합물들과 25μM의 농도의 형광성 기질 Dabcyl-γ-Abu-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-EDANS로 37℃에서 30분 동안과 실온에서 30분 동안 사람 혈장(Innovative Research, 항응고제로서의 EDTA K3 상에 수집된 풀링된 정상 사람 혈장, no. IPLA-5)중에서 배양되는 점을 제외하고는 약리학적 시험 A에서 기술된 과정에 따른다.
C) 항고혈압 활성
본 발명의 화합물의 생체내 항고혈압 활성은 사람 레닌과 안지오텐시노겐 유전자 둘 다를 과발현하는 이중 형질전환 마우스(dTghRenhAgt 마우스; 참조: D. C. Merrill et al., J. Clin. Invest. 97(1996), 1047; R. L. Davisson et al., J. Clin. Invest. 99(1997), 1258; J. L. Lavoie et al., Acta Physiol. Scand. 81(2004), 571; 각각 사람 레닌 형질전환 및 사람 안지오텐시노겐 형질전환을 갖는 집단을 육종함으로써 입수 가능하다)에서 나타낼 수 있다. 간단하게는, 이러한 시험에서, 자유롭게 움직이는 숫컷 dTghRenhAgT 마우스의 동맥압은 원격 모니터링에 의해 측정한다. 이러한 목적을 위해, 무선 송신기(모델 TA11PA-10, DSI)의 카테터를 마취하의 dTghRenhAgT 마우스의 좌측 경동맥 내로 이식한다. 동물들을 12시간 명/암 주기로 유지시키고 먹이와 물에 자유롭게 접근하게 한다. 1주일의 회복 기간 후, 동맥압 및 심박수를 24시간 동안 모니터링하여 기준선 값을 설정한다. 이어서, 동물들이 비히클(0.6%의 메틸셀룰로즈 및 0.5%의 TweenR 80을 함유하는 물) 중의 1일 투여량의 시험 화합물이나, 대조용으로서 비히클만을 위관영양에 의해 경구 섭취한다. 혈류역학 파라미터를 추가로 24시간 동안 연속적으로 기록하고, 최대 평균 동맥압 강하 효과 및 항고혈압 활성 기간을 측정한다(평균 동맥압 = 확장기 혈압 +　1/3ㆍ(수축기 혈압 - 확장기 혈압)). 화합물들은 1일 체중 1kg당 3mg 및 10mg과 같은 다양한 투여량으로 스크리닝된다.

Claims (12)

  1. 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 이의 입체이성체 형태들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체 형태들의 임의 비율의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
    화학식 Ia
    Figure pct00057

    화학식 Ib
    Figure pct00058

    위의 화학식 Ia 및 Ib에서,
    Ra는 수소, 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되거나(여기서, 상기 2개의 그룹 Ra는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다), 상기 2개의 그룹 Ra는 함께 2가 (C2-C5)-알킬 그룹이고;
    R은 수소, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R1에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬, 및 (C3-C7)-사이클로알킬로부터 선택되거나(여기서, 모든 그룹 R은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다), 상기 2개의 그룹 R은 동일한 탄소원자에 함께 결합되어 2가 (C2-C5)-알킬 그룹을 형성하고;
    R1은 (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, Het1, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R2-N(R3)-C(O)-, R4-O-C(O)- 및 시아노로부터 선택되고;
    R2는 수소, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬, 및 (C3-C7)-사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 모든 그룹 R2는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
    R3, R4, R6, R7 및 R8은 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 여기서 모든 그룹 R3, R4, R6, R7 및 R8은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
    R5는 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R6-N(R7)-C(O)-, R8-O-C(O)-, 시아노, (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 Het1로부터 선택되고;
    R10은 수소, (C1-C6)-알킬-O-C(O)- 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-C(O)-로부터 선택되고;
    R20은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m- 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R30은 (C5-C7)-사이클로알킬, (C5-C7)-사이클로알케닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬 및 사이클로알케닐은 불소, (C1-C4)-알킬 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고, 페닐 및 헤테로아릴은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되며;
    R40은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R41-N(R42)-, Het2, R41-N(R42)-C(O)-, Het2-C(O)-, 시아노, R41-N(R42)-S(O)2- 및 Het2-S(O)2-로부터 선택되고, 여기서 모든 치환기 R40은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
    R41은 수소, (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-로부터 선택되고, 여기서 모든 그룹 R41은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
    R42는 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 여기서 모든 그룹 R42는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
    Y는 N, CH 및 C((C1-C4)-알킬)로부터 선택되고;
    헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹이고, 여기서 상기 환 질소원자들 중 하나는 수소원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환기를 가질 수 있고, 상기 헤테로아릴 그룹은 환 탄소원자를 통해 결합하며;
    Het1은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 포화 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹이고, 여기서 그룹 Het1은 환 탄소원자 또는 환 질소원자를 통해 결합하고, 환 질소원자들은 수소원자, 또는 (C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-C(O)- 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-C(O)-로부터 선택된 치환기를 가질 수 있고, 환 황원자는 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있고, Het1은 환 탄소원자 상에서 불소, (C1-C4)-알킬 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    Het2는 환 질소원자(이를 통해 그룹 Het2가 결합된다)를 포함하고 또한 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 환 헤테로원자를 임의로 포함하는, 포화 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹이고, 여기서 상기 추가의 환 질소원자는 수소원자, 또는 (C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-C(O)- 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-O-C(O)-로부터 선택된 치환기를 갖고, 상기 환 황원자는 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있고, Het2는 환 탄소원자 상에서 불소, (C1-C4)-알킬 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    m은 0, 1 및 2로부터 선택되고, 여기서 모든 숫자 m은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
    n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    p 및 q는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며, 2 및 3으로부터 선택되고;
    v는 0, 1 및 2로부터 선택되고, 모든 숫자 v는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
    모든 알킬 그룹은 서로 독립적으로 하나 이상의 불소원자에 의해 임의로 치환되고;
    모든 사이클로알킬 그룹은, 별도의 언급이 없는 한, 서로 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R1 및 R5에 존재하는 모든 페닐 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)2- 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, p 및 q가 2인 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 이의 입체이성체 형태들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체 형태들의 임의 비율의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R20이 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m- 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐인, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 이의 입체이성체 형태들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체 형태들의 임의 비율의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R30이 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐인, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 이의 입체이성체 형태들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체 형태들의 임의 비율의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Ra가 수소 및 불소로부터 선택되고;
    R이 수소, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R1에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬로부터 선택되거나(여기서, 모든 그룹 R은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다), 상기 2개의 그룹 R이 동일한 탄소원자에 함께 결합되어 2가 (C2-C5)-알킬 그룹을 형성하고;
    R1이 페닐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, R2-N(R3)-C(O)-, R4-O-C(O)- 및 시아노로부터 선택되고;
    R2가 수소, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬로부터 선택되고, 여기서 모든 그룹 R2는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
    R3, R4, R6, R7 및 R8이 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 여기서 모든 그룹 R3, R4, R6, R7 및 R8은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
    R5가 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R6-N(R7)-C(O)-, R8-O-C(O)-, 시아노, (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 Het1로부터 선택되고;
    R10이 수소 및 (C1-C6)-알킬-O-C(O)-로부터 선택되고;
    R20이 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m- 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R30이 (C5-C7)-사이클로알킬, 테트라하이드로피라닐, 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬은 불소, (C1-C4)-알킬 및 하이드록시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고, 페닐 및 헤테로아릴은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되며;
    R40이 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CvH2v-, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, R41-N(R42)-, Het2, R41-N(R42)-C(O)-, Het2-C(O)-, 시아노, R41-N(R42)-S(O)2- 및 Het2-S(O)2-로부터 선택되고, 여기서 모든 치환기 R40은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
    R41이 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 여기서 모든 그룹 R41은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
    R42가 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고, 여기서 모든 그룹 R42는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
    Y가 N, CH 및 C((C1-C4)-알킬)로부터 선택되고;
    헤테로아릴이 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹이고, 여기서 상기 환 질소원자들 중 하나는 수소원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환기를 가질 수 있고, 상기 헤테로아릴 그룹은 환 탄소원자를 통해 결합하며;
    Het1이 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 포화 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹이고, 여기서 그룹 Het1은 환 탄소원자 또는 환 질소원자를 통해 결합하고, 환 질소원자들은 수소원자, 또는 (C1-C4)-알킬 및 (C1-C6)-알킬-O-C(O)-로부터 선택된 치환기를 가질 수 있고, 환 황원자는 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있고, Het1은 환 탄소원자 상에서 불소, (C1-C4)-알킬 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    Het2가 환 질소원자(이를 통해 그룹 Het2가 결합된다)를 포함하고 또한 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 환 헤테로원자를 임의로 포함하는, 포화 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹이고, 여기서 상기 추가의 환 질소원자는 수소원자, 또는 (C1-C4)-알킬 및 (C1-C6)-알킬-O-C(O)-로부터 선택된 치환기를 갖고, 상기 환 황원자는 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있고, Het2는 환 탄소원자 상에서 불소, (C1-C4)-알킬 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    m이 0, 1 및 2로부터 선택되고, 여기서 모든 숫자 m은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
    n이 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    p 및 q가 2이고;
    v가 0, 1 및 2로부터 선택되고, 여기서 모든 숫자 v는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있으며;
    모든 알킬 그룹이 서로 독립적으로 하나 이상의 불소원자에 의해 임의로 치환되고;
    모든 사이클로알킬 그룹이, 별도의 언급이 없는 한, 서로 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R1 및 R5에 존재하는 모든 페닐 및 헤테로아릴 그룹이 서로 독립적으로, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, (C1-C4)-알킬-S(O)2- 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되는,
    화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 이의 입체이성체 형태들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체 형태들의 임의 비율의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 그룹들 R 중 1개, 2개 또는 3개가 서로 독립적으로 수소; 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기 R1에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬; 및 (C3-C7)-사이클로알킬로부터 선택되거나, 이들 그룹 R 중 2개가 동일한 탄소원자에 함께 결합되어 2가 (C2-C5)-알킬 그룹을 형성하고, 나머지 모든 그룹 R이 수소인, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 이의 입체이성체 형태들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체 형태들의 임의 비율의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물인, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 이의 입체이성체 형태들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체 형태들의 임의 비율의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물인, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 이의 입체이성체 형태들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체 형태들의 임의 비율의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  9. 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure pct00059

    (위의 반응식에서,
    R, Ra, R20, R30, R40, Y, n, p 및 q는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고,
    추가의 관능기는 보호된 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있으며,
    R50은 수소를 제외하고는 제1항 내지 제8항에서 R10에 대해 정의된 바와 같거나, R50은 보호 그룹이다); 및
    R10이 수소인 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 제조하는 경우 보호 그룹 R50을 제거하는 단계를 포함하는,
    제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 제조방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 Ia 또는 Ib의 하나 이상의 화합물, 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  12. 고혈압, 심부전, 심근경색증, 협심증, 심기능부전, 심비대, 심근섬유증, 혈관비대, 좌심실 기능부전, 재협착증, 신장 섬유증, 신허혈, 신부전, 신기능부전, 신장병, 망막병증, 허혈성 또는 폐색성 말초 순환 장애, 녹내장 또는 말단기(end-organ) 손상 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물의 용도.
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