KR20120122558A

KR20120122558A - 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 용출 안정성이 개선된 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR20120122558A
Application number: KR1020110040791A
Authority: KR
Inventors: 이상준; 장관영; 안재순; 조재민; 강경언; 이현주
Original assignee: 주식회사 바이오파마티스
Priority date: 2011-04-29
Filing date: 2011-04-29
Publication date: 2012-11-07
Also published as: WO2012148225A3; WO2012148225A2

Abstract

본 발명은 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방형 제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 폴리비닐아세테이트 및 지방산에스테르로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 서방형 기제를 포함하는 서방형 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 용출 안정성이 개선된 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법 {Sustained-release pharmaceutical composition comprising donepezil or pharmaceutically acceptable salt thereof having improved dissolution stability and method for manufacturing the same}

도네페질(donepezil)은 화학적 명칭이 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸]피페리딘인 화합물로, 도네페질 또는 이의 염(예를 들어, 염산염)은 노인성 치매의 예방 및 치료, 특히 알츠하이머 질환의 예방 및 치료에 유용한 약물로 알려져 있다(유럽등록특허 제296,560호 및 미국 특허 제4,895,841호). 상기 약물은 하루에 한 번 5 mg으로 시작하여, 4-6주 후 10 mg으로 증량하여 투약되며, 필름 코팅된 정제, 캡슐 및 과립과 같은 경구용 고체 제형의 형태로 투약된다.

현재 도네페질 또는 이의 염이 체내에서 서서히 방출되도록 함으로써 혈장 내 활성 성분의 농도를 일정하게 유지할 수 있으며 투약 횟수를 줄여 투여대상의 순응도를 높일 수 있는 서방형 제제가 요구되고 있으며, 이러한 서방형 제제는 도네페질 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물이 시간이 경과하면서 활성 물질의 방출 속도가 달라짐에 따라 안정도가 저하되어 보관기간이 단축되는 문제를 해결할 수 있을 것으로 기대된다.

서방형 제제 설계에 있어서 발생될 수 있는 문제로, 초기 약물의 과다방출(Burst-out 또는 dose-dumping)로 인해 서방 기능이 저하되는 현상과, 목적하는 시간에 약물방출이 지연되어 적절한 약물방출을 할 수 없는 현상(Lag-phase) 등이 있다. 이러한 문제점 때문에 제제 설계시 유효성분의 특징을 고려하여 서방형 기제를 선택하는 것은 매우 중요하다.

도네페질의 서방형 제제와 관련하여, 국내등록특허 제0904602호는 도네페질 또는 그의 염 및 1종 이상의 장용성 고분자를 함유하여 이루어지는 매트릭스형 서방형 제제의 구성을 개시하고 있다. 그러나, 본 발명자들이 상기 개시된 구성에 따라 서방형 제제를 제조하여 40 ℃ 및 상대습도 75% 조건 하에서 장기 보관한 후 용출 시험을 실시한 결과 용출률이 크게 감소하는 결과를 얻었으며, 또한 음식물 공급 조건 하에서의 용출 시험 실시 결과 매트릭스 정제의 붕괴로 인하여 도네페질 염산염의 서방화가 이루어지지 못함을 확인하였다.

이에, 본 발명자들은 장기간 동안 보관한 경우에도 용출 안정성이 유지되고 음식물 공급 조건 하에서도 적합한 용출 양상을 나타내는 도네페질 함유 서방형 제제를 제조하기 위하여 노력한 결과, 폴리비닐아세테이트 및 지방산에스테르로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 서방형 기제를 사용할 경우 우수한 용출 안정성을 획득할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 하나의 목적은 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 폴리비닐아세테이트 및 지방산에스테르로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 서방형 기제를 포함하는 서방형 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 하나의 목적은 상기 서방형 약학 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 폴리비닐아세테이트 및 지방산에스테르로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 서방형 기제를 포함하는 서방형 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명에서 도네페질이란 화학적 명칭이 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸]피페리딘이며, 다음과 같은 화학식을 가지는 화합물을 말한다:

또한 본 명세서 내에서 도네페질이란 모든 형태의 도네페질을 포함하며, 예를 들어 무정형 도네페질 또는 결정형 도네페질 등의 결정다형체, 수화물, 무수물 또는 용매화물의 형태일 수 있다.

본 발명에서 용어, 도네페질의 약학적으로 허용되는 염이란 도네페질과 부가염을 형성한 것이라면 한정되지 않으며, 예를 들어 염산염, 옥살산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 말레산염, 푸마르산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염 등을 포함하며, 바람직하게는 도네페질 염산염이다.

본 발명에서 도네페질 또는 이의 허용되는 염은 전체 조성물의 약 2 내지 20 중량%, 바람직하게는 약 7 내지 15 중량%로 포함될 수 있다.

본 발명의 서방형 약학 조성물은 서방형 기제로서 폴리비닐아세테이트 및 지방산에스테르로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함한다. 본 발명에서 상기 서방형 기제는 전체 조성물의 약 10 내지 80 중량%, 바람직하게는 약 20 내지 60 중량%, 보다 바람직하게는 약 25 내지 50 중량%로 포함될 수 있다. 서방형 기제의 함량이 10 중량% 미만인 경우 서방기능이 저하되어 유효성분의 과다 방출 현상이 발생할 수 있으며, 80 중량%를 초과할 경우 약물 확산이 저하되어 용출률이 떨어지는 문제가 발생할 수 있다.

본 발명에서 서방형 기제로서 폴리비닐아세테이트의 경우, 폴리비닐아세테이트 단독으로 또는 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐아세테이트의 혼합물 형태로 사용할 수 있으며, 예를 들어 시판되고 있는 콜리돈(Kollidon®SR, BASF, 독일)을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐아세테이트 혼합물은 위액 또는 장용 용액에 녹지 않는 물질과 녹는 물질이 서로 혼합된 것이며, 바람직하게, 상기 혼합물은 폴리비닐피롤리돈 대 폴리비닐아세테이트를 8 대 1 내지 2의 중량비로 포함할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 폴리비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 혼합 고분자는 고형 제제를 형성하도록 물질을 지지하여 주는 역할을 할 뿐만 아니라, 일정시간이 경과 후 수중에서 제제 내 기공을 형성하는데 중요한 역할을 한다. 또한, 폴리비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 혼합 고분자는 pH에 상관없이 일정한 방출 양상을 나타내고, 수중 방치시 오랜 시간이 지나더라도 지속적인 방출을 가능하게 하므로 도네페질을 서방화시키는데 중요한 성분이다.

바람직하게, 상기 폴리비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 혼합물은 습윤 보조제의 역할을 하는 계면활성제를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기한 계면활성제의 예로는 소디움 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate) 또는 이의 유도체, 폴록사머(poloxamer) 또는 이의 유도체, 각종 폴리소르베이트(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 및 폴리옥시 소르비탄 모노스테아레이트) 또는 소르비탄 에스테르 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 소디움 라우릴 설페이트를 포함할 수 있다. 이러한 계면활성제를 포함하는 경우 폴리비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈이 위액이나 장용 용액과 접촉시 습윤의 효과가 증대되고 가용화가 용이해진다. 본 발명의 구체적인 실시예에서는, 폴리비닐아세테이트 80 중량%, 폴리비닐피롤리돈 19 중량%, 소디움 라우릴 설페이트 0.8 중량% 및 콜로이달 실리카 0.2 중량%로 이루어진 폴리비닐아세테이트 및 폴리비닐피롤리돈 혼합물(Kollidon®SR, BASF, 독일)을 사용하였다.

본 발명에서 서방형 기제로서 지방산에스테르는, 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate), 수소화 카스터 오일(큐티나®, 스테아릴, 세토스테아릴 또는 세틸알코올, 글리세릴 팔미토스테아레이트 또는 글리세릴 모노올레이트와 같은 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드, 또는 고체 파라핀 등을 포함하며, 바람직하게는 글리세릴 베헤네이트를 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 상표명 COMPRITOL®888 ATO 로 알려진 글리세릴 베헤네이트를 사용할 수 있으며, 이 화합물은 매트릭스 투과성의 뛰어난 조절을 가능하게 한다.

본 발명의 서방형 기제인 폴리비닐아세테이트 및/또는 지방산에스테르는 다양한 pH 조건에서도 일정한 방출 양상을 나타내며, 직타법, 건식 또는 습식 과립법, 용융 과립법 등을 통한 제조를 가능하게 하며, 용출 초기의 급격한 약물 방출(burst-out effect)을 최소화 시킬 수 있고, 물리화학적인 조건에 내구성이 뛰어난 특징을 가지고 있다. 또한, 폴리비닐아세테이트나 지방산에스테르는 모두 소수성이므로 고온 다습한 조건에서도 안정성을 유지할 수 있다.

본 발명의 서방형 약학 조성물은 용출 조절제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에서 상기 용출 조절제는 전체 조성물의 약 0.1 내지 50 중량%, 바람직하게는 약 5 내지 30 중량%로 포함될 수 있다.

일반적으로 매트릭스 정제는 용출 초기보다 후기에 용출률이 저하되어 약물 방출이 완벽하게 일어나지 않는 단점이 있다. 이에 본 발명자들은 카르복시메틸에틸셀룰로오스 또는 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체와 같은 용출 조절제를 사용하여 용출 후기에도 초기와 비슷한 용출 패턴을 얻을 수 있었다.

본 발명의 서방형 약학 조성물은 도네페질 또는 이의 염의 효과적인 1일 1회 복용을 위해 2시간에 20 내지 40%, 4시간에 40 내지 60%, 및 10시간에 80% 이상의 용출률을 나타냄을 특징으로 한다 (실험예의 표 4 참조).

또한, 본 발명의 서방형 약학 조성물은 장기간 보관 후에도 용출률에 큰 변화 없이 용출 안정성을 유지함을 특징으로 한다. 본 발명의 구체적인 실시예에 의하면, 본 발명의 서방형 제제를 4개월 동안 40 ℃ 및 75% 상대습도에서 유지시켜 보관한 후 대한약전 제2법(패들법)에 따라 용출 양상을 측정한 결과 용출률의 변화가 거의 없었으나, 서방형 기제로 에틸셀룰로오스를 사용하여 습식 과립법으로 제조한 종래의 제제는 용출률이 크게 감소한 것을 확인할 수 있었다.

또한, 본 발명의 서방형 약학 조성물은 음식물 공급 조건 하에서도 생물학적 동등성을 나타내는 적합한 용출 양상을 나타냄을 특징으로 한다. 본 발명의 구체적인 실시예에 의하면, 본 발명의 서방형 제제에 대하여 위장관 환경과 유사한 인 비트로 조건 하에서 용출 시험을 실시하였을 때에도 용출률 차이가 미미하였으나, 서방형 기제로 에틸셀룰로오스를 사용한 종래의 제제의 경우 초기에 갑작스런 용출률의 변화가 나타남을 확인할 수 있었다.

따라서, 본 발명의 서방형 약학 조성물은 장기관 보관이나 음식물 섭취 환경 등 다양한 환경에서도 우수한 용출 안정성을 나타냄을 알 수 있다.

본 발명의 도네페질 함유 서방형 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 첨가제란 생물체를 상당히 자극하지 않고 투여 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 말한다. 또한, 상기 첨가제는 제제의 제조, 압축성, 외관 및 맛을 향상시킬 수 있으며, 예를 들면, 안정화제, 계면활성제, 활택제, 가용화제, 완충제, 감미제, 기제, 흡착제, 교미제, 결합제, 현탁화제, 경화제, 항산화제, 광택제, 착향제, 향미제, 안료, 코팅제, 습윤제, 습윤 조정제, 충전제, 소포제, 청량화제, 저작제, 정전 방지제, 착색제, 당의제, 등장화제, 연화제, 유화제, 점착제, 점증제, 발포제, pH조절제, 부형제, 분산제, 붕해제, 방수제, 방부제, 보존제, 용해 보조제, 용제, 유동화제 등을 필요에 따라 첨가할 수 있다.

첨가제의 구체예로서는 정제백당, 포도당, 트레할로오스, 락토오스, 말토오스, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 에리트리톨, 사카린 나트륨, 아스파테임, 아세설팜칼륨, 수크랄로오즈, 감초 추출물, 스테비아 추출물, 라한과 추출물, 옥수수 전분, 감자전분, 밀전분, 탄산수소나트륨, 염화나트륨, 결정 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 히프로멜로우즈프탈산에스테르, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 덱스트린, 알파화 전분, 아라비아검, 트라가칸트, 젤라틴, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 카르복시비닐폴리머, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 수소 첨가 식물유, 마크로골, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유60, 함수이산화규소, 실리콘유, 한천, 셸락, 글리세린, 방향성 정유류, 수용성 식용 색소, 황산화철, 황색삼 이산화철, 삼이산화철, 갈색 산화철, 흑산화철, 이산화 티탄, 레이크 색소, 벤조산, 벤조산나트륨, 파라옥시 벤조산, 폴리소르베이트 80, 글리세린 지방산 에스테르, 백랍, 중쇄지방산 트리글리세리드, 아스코르빈산, 토코페롤, 티오황산나트륨, 에데트산나트륨, 오렌지나 레몬 등의 감귤계 향료나 커피계 향료, 초콜릿계 향료, 요구르트계 향료, 밀크계 향료나 레몬유, 페퍼민트유, 스페어 민트유, 스파이스유 등의 식물 정유 등을 들 수가 있으나, 약제학상 이용 가능한 것이면 특별히 한정되지 않는다.

본 발명의 서방형 제제는 경구 제제이면 특별히 한정되지는 않지만, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제 또는 펠릿 형태로 제제화될 수 있으며, 매트릭스 투여 제형을 형성하는 것이 바람직하다. 매트릭스형 서방형 제제는 약물과 서방형 기제가 제제 중에 균일하게 분포하는 구조로, 제조가 용이하고 제제의 소형화 관점에서 유용하다. 또한, 필요에 따라 매트릭스형 서방형 제제에 대해 필름 코팅 등을 실시할 수 있다.

본 발명의 서방형 제제 투여의 특정 형식 및 투여량은 환자의 특성, 특히 연령, 체중, 생활 방식, 증상의 수준 및 경우에 따라 주치의에 의해 선택될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 서방형 제제는 혈장 내 활성 성분의 농도를 일정하게 유지하고 투약 횟수를 줄여 투여대상이 순응 가능하도록 1일 1회 투약하기에 적합한 형태로 제공될 수 있다.

본 발명의 도네페질 함유 서방형 제제는 노인성 치매의 예방 및 치료, 특히 알츠하이머 질환의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다.

또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 도네페질 또는 이의 염을 함유하는 서방형 약학 조성물의 제조방법에 관한 것이다.

구체적으로, 본 발명은

(a) 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 폴리비닐아세테이트 및 지방산에스테르로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 서방형 기제를 혼합하는 단계; 및

(b) 상기 혼합물을 압축 성형하는 단계를 포함하는 서방형 약학 조성물 제조방법에 관한 것이다.

바람직한 양태로서, 상기 단계 (a)에서 약학적으로 허용되는 첨가제를 동시에 혼합할 수 있다. 예를 들어 윤활제, 충전제 또는 희석제, 결합제, 붕해제 등을 1종 이상 포함할 수 있고, 기타 통상적으로 사용되는 방습제, 감미제 또는 착습제 등을 포함할 수 있다.

또한, 압축 성형 공전 전에 혼합물을 조립하는 공정, 예를 들면 습식 조립법, 건식 조립법, 유동층 조립, 압출 조립, 분무 건조 조립 등의 조립 공정을 추가로 포함할 수 있으며, 또는 상기 혼합 후에 타정기를 이용한 직타법으로 압축 성형하여 제조할 수도 있다. 상기 혼합 및 압축 성형은 제제학 분야에서의 통상의 방법에 따라 행해질 수 있다.

본 발명에 서방형 제제는 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 방출 속도를 효과적으로 제어할 수 있어 혈장 내 활성 성분의 농도를 일정하게 유지하고 투약 횟수를 줄여 투여대상의 순응도를 높일 수 있으므로 대상 질환의 개선된 치료 또는 예방효과를 나타낼 수 있다. 특히 본 발명의 서방형 제제는 음식물 공급 조건 하에서도 적합한 용출 양상을 나타낼 뿐만 아니라, 4개월의 장기간 동안 보관한 경우에도 용출률의 변화가 없는 등 다양한 용출 조건 하에서 현저히 향상된 용출 안정성을 가진다.

도 1은 실시예 1에 의해 제조된 도네페질 염산염 서방형 정제의 제조 직후, 시간에 따른 용출 양상을 나타낸 그래프이다.
도 2는 비교예 2에 의해 제조된 도네페질 염산염 서방형 정제의 제조 직후, 시간에 따른 용출 양상을 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 1에 의해 제조된 도네페질 염산염 서방형 정제의 제조 4개월 후, 시간에 따른 용출 양상을 나타낸 그래프이다.
도 4는 비교예 1에 의해 제조된 도네페질 염산염 서방형 정제의 제조 4개월 후, 시간에 따른 용출 양상을 나타낸 그래프이다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 내지 10. 도네페질을 함유하는 서방형 제제의 제조

하기 표 1 및 표 2의 성분 및 함량에 따라 도네페질을 함유하는 서방형 제제를 정제 형태로 제조하였다 (단위 : mg).

구체적으로, 도네페질 염산염, 폴리비닐아세테이트, 글리세릴 베헤네이트, 메타아크릴산-아크릴산에틸 공중합체(Eudragit®L100-55), 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 함수유당 및 히드록시프로필셀룰로오스를 하기 표 1 및 표 2의 함량에 따라 준비하여 30 메쉬 체로 거르고 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 스테아린산 마그네축하고, 오실레이터(AR402, Erweka)를 이용하여 분쇄하여 건식 과립물을 수득하였다. 상기 건식 과립물을 압축하여 200mg 정제를 얻은 후 오파드라이®85F665007로 코팅하여 최종 필름코팅정제를 제조하였다.

	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6
도네페질 염산염	23	23	23	23	23	23
폴리비닐아세테이트 (Kollidon®SR)	60	60	0	0	100	0
글리세릴 베헤네이트 (Compritol®888 ATO)	0	0	55	55	0	100
메타아크릴산-아크릴산에틸 공중합체(Eudragit®L100-55)	40	0	40	0	40	0
카르복시메틸에틸셀룰로오스 (CMEC)	0	40	0	40	0	40
함수유당	70	70	75	75	30	30
히드록시프로필셀룰로오스	6	6	6	6	6	6
스테아린산 마그네슘	1	1	1	1	1	1
오파드라이®85F665007	8	8	8	8	8	8
합계	208	208	208	208	208	208

	실시예7	실시예8	실시예9	실시예10
도네페질 염산염	23	23	23	23
폴리비닐아세테이트 (Kollidon®SR)	60	60	0	0
글리세릴 베헤네이트 (Compritol®888 ATO)	0	0	55	55
메타아크릴산-아크릴산에틸 공중합체(Eudragit®L100-55)	10	60	0	0
카르복시메틸에틸셀룰로오스 (CMEC)	0	0	10	60
함수유당	100	50	105	55
히드록시프로필셀룰로오스	6	6	6	6
스테아린산 마그네슘	1	1	1	1
오파드라이®85F665007	8	8	8	8
합계	208	208	208	208

비교예 1 및 2. 도네페질을 함유하는 서방형 제제의 제조

비교제제로서 국내등록특허 제0904602호에 따른 제제를 제조하였다. 즉 하기 표 3의 성분 및 함량에 따라 도네페질을 함유하는 서방형 제제를 정제 형태로 제조하였다 (단위 : mg).

구체적으로, 도네페질 염산염, 에토셀 10FP (에틸셀룰로오스), 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체 및 젖당을 하기 표 3의 함량에 따라 준비하여 교반 조립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스를 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 조립하고, 조립 과립을 건조기를 이용하여 가온 건조한 후 정립하였다. 정립 후 스테아린산 마그네슘을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여 제정함으로써, 200mg 중에 도네페질 염산염 23mg을 함유하는 직경 8mm의 정제를 얻었다. 얻어진 정제에 대해서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 수용성 필름 코팅을 실시하여 필름정을 수득하였다.

	비교예1	비교예2
도네페질 염산염	23	23
에토셀 10FP	50	44
메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체	36	42
젖당	84.4	84.4
히드록시프로필셀룰로오스	6	6
순수	q.s.	q.s.
스테아린산 마그네슘	0.6	0.6
히드록시프로필메틸셀룰로오스 코팅	8	8
합계	208	208

* 상기 q.s.는 충분한 양을 의미한다.

실험예 1. 정제 제조 직후의 용출 시험

실시예와 비교예에 의해 제조된 도네페질 염산염 서방형 정제의 제조 직후 용출시험을 실시하였다. 용출 시험은 매질로서 pH 6.8의 포스페이트 버퍼 900㎖를 사용하여 37 ℃ 에서 대한약전 제2법인 패들법에 따라 50 rpm의 패들을 회전시키며 각 정제의 용출 양상을 시험하였다. 그 결과를 표 4 및 표 5에 나타내었다 (단위 : 중량%).

시간	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6	실시예7	실시예8	실시예9	실시예10
1	20.5	21.6	24.5	22.4	16.4	15.9	30.7	21.6	23.9	16.6
2	33.4	34.2	37.6	34.4	25.1	23.1	42.2	31.3	31.9	25.1
3	45.3	47.1	50.0	46.5	32.8	30.8	50.4	46.6	43.0	40.0
4	56.6	58.4	60.5	57.5	39.6	37.6	56.0	56.6	52.1	47.4
6	73.0	72.8	77.1	73.8	50.0	44.9	66.1	74.5	59.6	68.7
8	85.0	86.9	88.8	85.5	58.3	53.5	71.5	85.0	71.5	83.5
10	93.4	95.7	97.1	95.6	65.7	62.3	75.2	97.2	76.5	96.7

시간	비교예1	비교예2
1	24.2	21.2
2	32.5	31.3
3	42.5	41.0
4	49.8	48.7
6	56.3	64.6
8	67.9	81.2
10	75.4	95.4

실험예 2. 정제 제조 직후 및 제조 4개월 후의 용출 시험

실시예 1, 4 및 비교예 2에 의해 제조된 도네페질 염산염 서방형 정제의 제조 직후 용출시험 및 제조 4개월 후에 용출 시험을 실시하였다. 각 정제는 4개월 동안 약제 조성물을 40 ℃ 및 75% 상대습도에서 유지시켜 보관하였다. 용출 시험은 용해 매질로서 pH 6.8의 포스페이트 버퍼 900㎖를 사용하여 37 ℃ 에서 대한약전 제2법인 패들법에 따라 50 rpm의 패들을 회전시키며 각 정제의 용출 양상을 시험하였다. 그 결과를 표 6, 도 1 및 도 2에 나타내었다 (단위 : 중량%).

시간	실시예1		실시예4		비교예2
시간	0개월	4개월	0개월	4개월	0개월	4개월
1	20.5	22.6	22.4	21.8	21.2	10.7
2	33.4	35.2	34.4	33.1	31.3	19.5
3	45.3	45.1	46.5	43.2	41.0	28.8
4	56.6	54.4	57.5	52.0	48.7	36.2
6	73.0	68.7	73.8	66.9	64.6	48.2
8	85.0	79.8	85.5	78.6	81.2	61.1
10	93.4	87.7	95.6	91.6	95.4	75.3

상기 표 6에 나타난 바와 같이, 비수용성 고분자를 이용 건식과립하여 제조한 실시예 1 및 실시예 4의 정제의 경우 4개월이 지나도 용출률의 변화가 없었으나, 서방형 기제로 에틸셀룰로오스를 사용하여 제조한 비교예 2의 정제의 경우 4개월 후 용출률이 크게 감소하는 것을 확인할 수 있었다.

실험예 3. 음식물 공급 조건 하에서의 용출 시험

서방형 정제의 경우 음식물 공급 조건하에서의 생물학적 동등성 시험이 필요하므로, "M. Zahirul I. Khan. International Journal of Pharmaceutics 140(19~6) 131 143 Dissolution testing for sustained or controlled release oral dosage forms and correlation with in vivo data: challenges and opportunities" 에 기재된 바에 따라 음식물 공급 조건 하에서 생물학적 동등성 시험을 예측하기 위한 인 비트로 용출 시험을 실시하였다.

구체적으로, 실시예 1의 서방형 정제를 용해 매질로서 위장관 환경과 유사한 pH 1.2의 염산/염화나트륨 용액 900ml를 사용하고, 하기 표 7에 나타낸 바와 같은 물질을 추가하여 시간에 따른 용출 시험을 실시하였다. 그 결과를 표 7 및 도 3에 나타내었다 (단위 : 중량%).

시간	무첨가	폴리스티렌 비드	오일	펩신
1	31.0	33.5	31.1	32.5
2	41.5	45.0	42.7	44.5
3	49.5	53.3	51.1	53.9
4	56.9	61.0	58.0	61.1
6	68.2	72.3	69.5	71.2
8	76.7	80.0	77.2	77.8
10	82.2	85.6	82.9	81.9

또한, 비교예 1의 서방형 정제에 대해서도 용해 매질로서 pH 1.2의 염산/염화나트륨 용액 900ml를 사용하였고, 하기 표 8에 나타낸 바와 같은 물질을 추가하여 시간에 따른 용출 시험을 실시하였다. 그 결과를 표 8 및 도 4에 나타내었다 (단위 : 중량%).

시간	무첨가	폴리스티렌 비드	오일	펩신
1	28.2	36.1	33.6	36.8
2	42.4	50.9	53.8	49.1
3	52.7	64.3	65.8	67.5
4	60.8	78.8	77.0	79.6
6	73.8	99.0	98.8	97.9
8	83.1	101.1	102.1	100.6
10	89.4	102.4	103.1	103.1

이들의 용출시험의 결과에서, 본 발명의 실시예 1의 정제는 식사의 영향을 고려한 용출 시험에서도 용출률 차이가 미미한 반면, 종래 기술로 제조된 서방형 정제인 비교예 1의 정제는 음식물 섭취 후 위장관 환경을 모방한 조건에서 용출률의 변화가 크게 나타남을 알 수 있었다. 이는, 종래 기술에 따라 에틸셀룰로오스를 서방형 기제로 사용한 정제의 경우 음식물이 공급된 위장관 환경 하에서 음식물 충격에 의해 붕괴되면서 갑작스런 용출이 일어날 수 있음을 시사하는 것으로 해석된다. 이처럼 본 발명에 따른 서방형 제제의 경우, 용출률이 음식물 섭취에 영향을 받지 않고 매우 우수한 용출 안정성을 나타냄을 확인할 수 있었다.

Claims

도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 폴리비닐아세테이트 및 지방산에스테르로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 서방형 기제를 포함하는 서방형 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 염은 도네페질 염산염인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 폴리비닐아세테이트는 폴리비닐피롤리돈 대 폴리비닐아세테이트를 8 대 1 내지 2의 중량비로 포함된 혼합물 형태로 포함된 것인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 지방산에스테르는 글리세릴 베헤네이트, 수소화 카스터 오일, 스테아릴, 세토스테아릴 또는 세틸알코올, 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드, 및 고체 파라핀으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 서방형 기제는 전체 조성물의 10 내지 80 중량%로 포함된 것인 조성물.
제1항에 있어서, 용출 조절제를 추가로 포함하는 조성물.
제6항에 있어서, 상기 용출 조절제는 카르복시메틸에틸셀룰로오스 또는 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체를 포함하는 것인 조성물.
제6항에 있어서, 상기 용출 조절제는 전체 조성물의 0.1 내지 50 중량%로 포함된 것인 조성물.
제1항에 있어서, 약학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 알츠하이머 질환을 예방 및 치료하기 위한 조성물.
(a) 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 폴리비닐아세테이트 및 지방산에스테르로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 서방형 기제를 혼합하는 단계; 및
(b) 상기 혼합물을 압축 성형하는 단계를 포함하는, 제1항의 서방형 약학 조성물의 제조방법.