KR20120123042A - 신규 벤조산 피롤로피리딘 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 식의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서 A, Cy, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 NURR-1 핵수용체의 조절체이다.
상기 식에서 A, Cy, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 NURR-1 핵수용체의 조절체이다.
Description
본 발명은 피롤로피리딘 유형의 신규 화합물, 우선적으로 벤조산 피롤로피리딘 유형의 유도체, 및 그의 제조 방법 및 특히 NURR-1 핵수용체를 수반하는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약의 활성 성분으로서의 그의 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 퇴행성신경계 질환 및 특히 파킨슨병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물의 제조를 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
퇴행성신경계 질환은 신경계의 진행성 이상을 특징으로 하는 질환으로서 정의된다. 상기 질환은 중추 또는 말초 신경계의 감염된 구조의 위축과 종종 연관된다. 특히, 질환 예컨대 알츠하이머병, 크로에펠츠-야곱병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 리소좀 질환, 전진적 상핵 마비, 다발성 경화증 및 근위축성측삭경화증을 포함한다. 이들 퇴행성신경계 질환 중에서, 파킨슨병은 전세계적으로 약 4백만명을 감염시킨 병이다. 모든 연령의 개인을 감염시키지만, 연장자가 더 보편적이다 (이 질환에 의해 감염된 65세 초과의 사람의 2%). 흑색질의 도파민 뉴런의 신경퇴행을 특징으로 한다. 이들 유형의 뉴런은 도파민을 합성하고, 이를 신경전달물질로서 사용한다.
관계는 도파민 결핍 및 신경 장애 사이에서 확립될 수 있었다. 도파민은 수의 운동, 인지 기능 및 감정 관련 행동의 발달을 제어하는데 중심적인 역할을 발휘한다.
파킨슨병의 현재의 치료 전략은 대사 전구체 예컨대 L-DOPA의 투여를 통해 도파민 결핍을 보충하여 증상을 완화하는 것을 기반으로 한다.
그러나, 현재, 이 병리학의 보급의 증가는 뉴런 생존 및 분화에서 유익한 역할을 발휘하는 신규 치료제의 개발이 필수적이었다.
이 발달로 파킨슨병의 병인과 연관된 핵수용체를 활성화시킬 수 있는 화합물이 확인되었다.
뇌에서 강하게 발현된 고아(orphan) 핵수용체의 수퍼패밀리의 멤버인 전사 인자 NURR-1은 중뇌의 도파민 뉴런의 발달 및 유지에 필수적인 역할을 하는 것으로 확인되었다 (Zetterstrom et al. 1997, Science 276 (5310): 248-50).
NURR-1 핵수용체 도파민 뉴런 (DA)의 특이 유전자의 조절을 통해 도파민 표현형을 유지하는 것과 연관된다. 또한 독소 공격에 대항하여 뉴런을 보호하여 DA 뉴런의 생존을 촉진한다. 따라서 NURR-1 핵수용체는 도파민 뉴런을 위한 특이 전사 인자로서 쓰이고, 그 뉴런의 활성은 파킨슨병에서 도파민 신경전달을 조정하여 조절될 수 있다.
이 수용체는 핵수용체의 패밀리의 많은 다른 멤버의 헤테로파트너인 핵수용체인 RXR (레티노이드 X 수용체)를 갖는 모노머, 호모다이머 또는 헤테로다이머의 형태로 DNA에 결합한다. RXR는 많은 생리적 방법, 예컨대 지방 및 글루코오스 대사, 발달 및 분화와 관련된다. 따라서 NURR-1는 α 및 γ 아이소형의 RXR와 상호작용한다. RXRα는 언제 어디서나 발현되고, 반면에 RXRγ의 발현은 뇌에서, 특히 선조체, 시상하부 및 뇌하수체에서 주로 집중된다.
형성된 복합물 NURR-1/RXRα 및 NURR-1/RXRγ는 RXR 리간드에 대응하여 전사를 조절할 수 있다. 따라서 RXR는 NURR-1의 전사 활성화 포텐셜을 긍정적으로 조절한다.
NURR-1/RXRα 및 NURR-1/RXRγ 복합물의 활성을 유조할 수 있는 화학물의 확인은 결과적으로 파킨슨병을 치료하기 위한 신규 경로를 제공할 수 있어야 한다.
문헌 WO 2003/015 780은 파킨슨병을 치료하기 위한 활성인 헤테로시클릭 화합물을 개시하고 있다. PPAR 수용체에 대한 친화도를 갖는 헤테로시클릭 화합물은 문헌 WO 2005/009 958에 기재되어 있다.
더욱이, 문헌 FR 2 903 105, FR 2 903 106 및 FR 2 903 107은 NURR-1 수용체의 활성자인 화합물을 기재하고 있고, 한편 NGFI-B 패밀리(이 중 NURR-1가 한 멤버이다)의 수용체의 활성을 조절하는 헤테로시클릭 화합물의 용도는 문헌 WO 2005/047 268에 기재되어 있다.
인자 Xa 억제제인 것으로 제공된 헤테로시클릭 화합물은 문헌 WO 98/25611에 기재되어 있다. 5-HT6 수용체 조절체로서 제공된 다른 헤테로시클릭 화합물은 문헌 WO 2008/101 247 및 WO 2010/002 802에 기재되어 있다.
하기 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 유도체는 문헌(Tetrahedron, vol. 53, No. 10, pp. 3637-3648, 1997)에 기재되어 있다:
- 2-[[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]카보닐]벤조산;
- N,N-디에틸-4-[히드록시[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]-2-메톡시-3-피리딘카복사미드;
- N,N-디에틸-2-메톡시-4-[[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]카보닐]-3-피리딘카복사미드;
- N,N-디에틸-4-[1-히드록시-1-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]에틸]-2-메톡시-3-피리딘카복사미드.
이들 화합물은 폴리아자테트라시클릭 화합물의 합성에서 중간체이다.
발명의 요지
제 1측면에 따라, 본 발명은 파킨슨병에서 관찰된 신경성퇴행을 억제할 수 있는, NURR-1/RXRα 및 NURR-1/RXRγ 효능제인 하기로부터 선택된 피롤로피리딘 유형의 신규 화합물에 관한 것이다:
(i) 식 I의 화합물:
상기 식에서:
그룹 A 중의 하나는 질소 원자를 나타내고 다른 그룹 A는 탄소 원자를 나타내고;
Cy는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 임의로 전체 또는 부분적으로 할로겐화된 그룹 (C1-C4)알킬, 또는 그룹 (C1-C4)알콕시를 나타내고;
R2 및 R3은, 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 그룹 (C1-C4)알킬, 히드록실 그룹 또는 그룹 (C1-C4)알콕시를 나타내고;
R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 그룹 (C1-C4)알킬 또는 히드록실 그룹을 나타내고;
또는 R4 및 R5는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 에틸렌 그룹 (C=CH2) 또는 카보닐 그룹 (C=O)을 형성하고;
R6은 그룹 -COOR9 또는 카복실산 생물동족체 그룹, 바람직하게는 그룹 -COOR9를 나타내고;
R7은 그룹 (C1-C4)알킬 로 임의 치환된 페닐, 또는 그룹 (C1-C4)알킬로 임의 치환된 6- 내지 10-원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
R8은 수소 원자, 그룹 (C1-C4)알킬 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R9는 수소 원자 또는 그룹 (C1-C4)알킬을 나타내고;
(ii) 상기 식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.
제2 측면에 따라, 본 발명은, 특히 퇴행성신경계 질환, 특히 파킨슨병의 치료 및/또는 예방에서 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 언급된 화합물, 및 또한 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제3 측면에 따라, 본 발명은 질환의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 활성 성분으로서 적어도 하나의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이고, 여기서 NURR-1 수용체는 특히 퇴행성신경, 특히 예컨대 파킨슨병과 연관된다.
제4 측면에 따라, 본 발명은 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이고, 여기서 NURR-1 수용체는 특히 퇴행성신경계 질환, 및 더 특히 파킨슨병과 연관되고, 상기 방법은 그의 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그와 같은 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 투여하는 것으로 이루어진다.
상세한 설명
용어 "알킬 그룹"은 선형 또는 분지형일 수 있는 포화 탄화수소 기반 사슬을 의미한다. 예를 들면, 및 비제한적으로, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 1-메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 1-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1-메틸펜틸 또는 1,1-디메틸부틸 그룹일 수 있다.
용어 "할로겐"는 브롬, 불소 또는 염소 원자를 의미한다.
용어 "부분 또는 전체적으로 할로겐화된 알킬 그룹"은 상기에서 정의된 알킬 그룹을 의미하고, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다. 언급될 수 있는 예는 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸 그룹을 포함한다.
용어 "알콕시 그룹"은 그룹 OR (여기서 R은 상기에서 정의된 알킬 그룹이다)을 의미한다. 언급될 수 있는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 1-메틸에톡시, 1,1-디메틸에톡시, 1-메틸프로폭시 및 2-메틸프로폭시 그룹을 포함한다.
용어 "5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리"는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 및 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 모노사이클을 의미한다. 언급될 수 있는 예는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸릴, 티에닐 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐 그룹을 포함한다.
용어 "6- 내지 10-원 헤테로방향족 고리"는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자 및 더 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 불포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 그룹을 의미하고, 상기 그룹는 (C1-C4)알킬로 임의 치환된다. 언급될 수 있는 예는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 1,2,3,4-이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라지닐, 인돌릴, 2,3-디하이드로인돌릴, 벤조푸릴, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 3,4-디하이드로-1,4-벤족사지닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조디옥시닐, 이미다조티아졸릴 및 벤족사졸릴 그룹을 포함한다.
용어 "카복실산 생물동족체 그룹"은, 하기에 기재된 바와 같이 화학 및 물리적 유사성을 가지며 카복실 그룹과 대략적으로 유사한 생물학적 특성을 생산하는 그룹을 의미한다: Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, p. 283 "Bioisosterism In Drug Design"; Graham, Theochem., 1995, 343, pp. 105-109 "Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres".
언급될 수 있는 카복실산 생물동족체 그룹의 예는 임의 치환된 아실하이드라진 그룹, 임의 치환된 아실하이드라진 카복실레이트, 임의 치환된 알킬 및 아릴 설포닐카바모일, 카복사미드, 임의 치환된 설폰아미드, 옥사디아졸론, 임의 치환된 포스포네이트, 임의 치환된 이소티아졸, 임의 치환된 이속사졸, 임의 치환된 이속사졸론, 테트라졸, 임의 치환된 티아졸리딘디온 및 임의 치환된 티옥소티아졸리디논을 포함한다. 유익하게는, 카복실산 생물동족체 그룹은 그룹 -SO2NHR10, -CONHNHCOOR11, -CONR12R13 및 -CONHSO2R14 (여기서 R10, R11, R12, R13 및 R14는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 그룹 (C1-C4)알킬이다), 및 바람직하게는 그룹 -CONR12R13 및 -CONHSO2R14로부터 선택된다. 카복실산 생물동족체 그룹은 하기 그룹으로부터 또한 선택될 수 있다:
여기서 기호 *는 고리 Cy에의 부착점을 나타낸다.
식 I의 화합물 (여기서 치환체 R4 및 R5는 상이하다)은 비대칭 중심을 갖는다. 이들 화합물에 대해, 본 발명은 라세미 화합물 둘 모두를 포함하고, 각각의 광학 이성체은 따로따로 고려된다.
식 I의 화합물 (여기서 R6은 그룹 COOH를 나타낸다)은 유리 산 또는 염의 형태로 사용될 수 있는 카복실산이고, 상기 염은 상기 산을 비독성 및 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 미네랄 또는 유기 염기와 조합시켜 얻는다. 미네랄 염기 중에서, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 하이드록사이드를 사용할 수 있다. 유기 염기 중에서, 예를 들면, 아민, 아미노 알콜, 염기성 아미노산 예컨대 리신 또는 아르기닌을 사용할 수 있거나, 대안적으로 화합물은 4원화 암모늄 관능기, 예를 들면 베타인 또는 콜린을 보유한다. 식 (I)의 산과 미네랄 또는 유기 염기와의 염은 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면 화학양론적 양의 식 (I)의 산 (여기서 R6 = COOH) 및 화학양론적 양의 염기를 용매, 예를 들면 물 또는 수성-알콜성 혼합물에서 혼합하고, 그 다음 얻은 용액을 동결건조하여 종래와 같이 얻을 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에 따라, 상기 발명은 하기 화합물을 제외한 식 I의 화합물에 관한 것이다:
- 2-[[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]카보닐]벤조산;
- N,N-디에틸-4-[히드록시[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]-2-메톡시-3-피리딘카복사미드;
- N,N-디에틸-2-메톡시-4-[[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]카보닐]-3-피리딘카복사미드;
- N,N-디에틸-4-[1-히드록시-1-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]에틸]-2-메톡시-3-피리딘카복사미드.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 패밀리는 식 (I) (여기서 R1는 할로겐 원자 또는 전체 또는 부분적으로 할로겐화된 그룹 (C1-C4)알킬을 나타내고/거나 R8은 수소 원자를 나타낸다)에 해당한다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 바람직한 패밀리는 식 (I)에 해당하고,
상기 식에서:
Cy는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
R1는 할로겐 원자 또는 임의의ly 전체 또는 부분적으로 할로겐화된 그룹 (C1-C4)알킬을 나타내고;
R2 및 R3은, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실 그룹,
또는 R4 및 R5는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 카보닐 그룹 (C=O)을 나타내고;
R6은 그룹 -COOR9 을 나타내고;
R7은 그룹 (C1-C4)알킬 로 임의 치환된 페닐을 나타내고;
R8은 수소 원자를 나타내고;
R9는 수소 원자 또는 그룹 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
이 패밀리 중에서, 바람직한 화합물은 식 (I) (여기서 R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 히드록실 그룹이다)의 화합물이다.
상기에 기재된 화합물 중에서, 바람직한 것은 하기 조건의 적어도 하나를 만족시키는 것이다:
Cy는 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 푸릴 또는 피리딜, 바람직하게는 페닐 또는 티에닐을 나타내고;
R2 및 R3 각각은 수소 원자를 나타내고;
R4 및 R5 각각은 수소 원자를 나타낸다.
가장 특히 바람직한 화합물로서, 하기를 언급할 수 있다:
5-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]메틸]-티오펜-2-카복실산,
3-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-2-벤조산,
2-클로로-4-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
5-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-푸란-3-카복실산,
5-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-피리딘-3-카복실산,
4-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-티오펜-2-카복실산,
5-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-2-플루오로-벤조산,
2-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]메틸]-티아졸-4-카복실산,
메틸 4-[1-(4-(1-메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-벤조에이트,
4-[[1-[[3-(1-메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
메틸 4-[[1-[(3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-6-일)설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-벤조에이트,
4-[[1-[(3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-6-일)설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
메틸 4-[1-(4-(1-메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]-벤조에이트,
4-[[1-[[4-(1-메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
메틸 4-[1-(4-(1-메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-벤조에이트,
4-[1-(4-(1-메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-벤조산,
메틸 4-[[1-[(3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-6-일)설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]-벤조에이트,
4-[[1-[(3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-6-일)설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
메틸 4-[1-(4-(1-메틸에틸)페닐설포닐)-5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]-벤조에이트,
4-[[5-클로로-1-[[4-(1-메틸에틸)페닐]설포닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
메틸 4-[1-(3-(1,1-디메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-벤조에이트,
4-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
메틸 4-{히드록시-[1-(3-(1-메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메틸}-벤조에이트,
메틸 4-[1-(3-(1-메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-벤조에이트,
4-[[1-[[3-(1-메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
메틸 4-{히드록시-[1-(3-(1,1-디메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메틸}-벤조에이트,
메틸 4-[1-(3-(1,1-디메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-벤조에이트,
4-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
메틸 4-{히드록시-[5-클로로-1-(4-(1-메틸에틸)페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메틸}-벤조에이트,
메틸 4-[5-클로로-1-(4-(1-메틸에틸)페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-벤조에이트,
4-[[5-클로로-1-[[4-(1-메틸에틸)페닐]설포닐]- 1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
5-{히드록시[1-(3-(1,1-디메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]메틸}티오펜-2-카복실산,
5-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]플루오로메틸]-N,N-디에틸-2-티오펜카복사미드,
5-{1-(3-(1,1-디메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카보닐}티오펜-2-카복실산,
4-[[5-클로로-1-[[4-(1-메틸에틸)페닐]설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]벤조산, 나트륨 염,
4-[[5-클로로-1-[[4-(1-메틸에틸)페닐]설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]벤조산, 피페라진 염,
4-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]메틸]벤조산,
5-[[1-[[4-(1,1-메틸에틸)페닐]설포닐]-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]티오펜-2-카복실산,
N-{4-[1-(3-tert-부틸벤젠설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]벤조일}메탄설폰아미드.
제조 및 실시예에서의 것을 포함하는 이하에 기재된 합성은 식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법을 설명한다. 이들 합성에서, 치환체 A, Cy, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은, 달리 지적되지 않으면, 식 I의 화합물에 대해 상기에서 지적된 의미를 갖는다.
제1 구현예에 따라, 식 I의 화합물 (여기서 R4는 H, OH 또는 (C1-C4)알킬 및 R5는 H를 나타낸다)은 도식 1에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
도식 1
단계 (a)
식 (II) (여기서 LG는 바람직하게는 요오드이다)의 아민은 적당한 염기, 예를 들면 피리딘의 존재에서, 실온에서 약 2 내지 24시간의 기간 동안 설포닐 클로라이드 R7SO2Cl과 반응된다. 그 다음, 이렇게 얻은 반응 매체는 적당한 용매, 예를 들면 디옥산에서, 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 약 1 내지 6시간의 기간 동안 적당한 염기, 예를 들면 칼륨 하이드록사이드와 반응된다. 식 (III)의 화합물을 이렇게 얻는다.
단계 (b)
식 (III)의 화합물은 구리 아이오다이드 및 팔라듐 기반 촉매, 예를 들면 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드의 존재에서, 적당한 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)에서 2-프로핀-1-올과 반응된다. 그 다음, 적당한 염기가 첨가되는데, 그 예는 예를 들면 디에틸아민 또는 트리에틸아민이고, 반응 혼합물은 약 1 내지 6시간의 기간 동안 실온 내지 용매의 환류 온도에서 가열된다. 하나의 변형에 따라, 가열은 마이크로웨이브 오븐에서 약 5 내지 30분의 기간 동안 수행될 수 있다. 식 (IV)의 화합물을 이렇게 얻고, 여기서 R8은 수소 원자를 나타낸다.
단계 (b')
식 (III)의 화합물은 팔라듐 기반 촉매, 예를 들면 팔라듐 아세테이트, 및 리튬 클로라이드의 존재에서 적당한 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)에서 식 (XXII)의 알킨과 반응된다. 그 다음 적당한 염기가 첨가되는데, 그 예는 탄산칼륨이고, 반응 혼합물은 약 1 내지 24시간의 기간 동안 실온 내지 용매의 환류 온도에서 가열된다. 하나의 변형에 따라, 가열은 마이크로웨이브 오븐에서 약 5 내지 30분의 기간 동안 수행될 수 있다. 식 (IV')의 화합물을 이렇게 얻고, 여기서 R8은 그룹 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
단계 (c)
식 (IV) 또는 (IV')의 화합물은 적당한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 (DCM)에서, 0 ℃의 온도에서 또는 실온에서 약 1시간 내지 4일의 기간 동안 브롬의 공급원, 예를 들면 인 트리브로마이드와, 또는 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN)의 존재에서 적당한 용매, 예를 들면 환류 탄소 테트라클로라이드에서, 24시간 동안 N-브로모석신이미드 (NBS)와 반응된다. 식 (V)의 화합물을 이렇게 얻는다.
단계 (d)
적당한 용매, 예를 들면 에탄올/디옥산 혼합물)의 화합물에서 용해된 식 (V)의 화합물은 팔라듐 기반 촉매, 예를 들면 복합물 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2의 존재에서, 및 적당한 염기, 예를 들면 탄산칼륨의 존재에서 식 (HO)2B-Cy(R2,R3)-R6의 화합물과 반응되고, 반응 혼합물은 약 1 내지 6시간의 기간 동안 실온 내지 용매의 환류 온도에서 가열된다. 하나의 변형에 따라, 가열은 마이크로웨이브 오븐에서 약 5 내지 30분의 기간 동안 수행될 수 있다. 식 (I)의 화합물을 이렇게 얻는다. 필요하다면 (R6 = COOR9 및 R9 = (C1-C4)알킬일 때), 식 (I)의 화합물의 에스테르 관능기는, 예를 들면 당해분야의 숙련가에게 공지된 절차에 따라 미네랄 염기 예컨대 리튬 하이드록사이드의 작용을 통해 가수분해되어, 식 (I)의 화합물 (여기서 R6 = COOH)을 얻는다.
제2 구현예에 따라, 식 I의 화합물 (여기서 R4 및 R5는 H를 나타낸다)은 도식 2에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
도식 2
LG = I, Br, 토실레이트
단계 (e)
식 (VI)의 화합물은 적당한 염기, 예를 들면 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU)의 존재에서, 실온에서, 약 1 내지 6시간의 기간 동안디에틸 옥살레이트와 반응된다. 필요하다면, 얻은 화합물은 적당한 용매, 예를 들면 아세토니트릴에서, 0 내지 50 ℃의 온도에서, 약 1 내지 96시간의 기간 동안 할로겐화제, 예를 들면 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)와 반응된다. 식 (VII)의 화합물을 이렇게 얻는다.
단계 (f)
식 (VII)의 화합물은 적당한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란 (THF)에서, 실온에서 약 1 내지 6시간의 기간 동안 적당한 염기, 예를 들면 나트륨 하이드라이드로 처리되고, 그 다음 실온에서 약 2 내지 24시간의 기간 동안 설포닐 클로라이드 R7SO2Cl와 반응된다. 식 (VIII)의 화합물을 이렇게 얻는다.
단계 (g)
식 (VIII)의 화합물은 적당한 용매, 예를 들면 톨루엔에서, 약 -78 ℃ 내지 실온의 온도에서, 약 1 내지 24시간의 기간 동안 적당한 환원제, 예를 들면 DIBAL-H 또는 LiAlH4로 처리된다. 식 (IV)의 화합물을 이렇게 얻는다.
단계 (c)
이 단계는 도식 1에 대해 기재된 단계 (c)와 동일하고 식 (V) 의 화합물이 생산된다.
단계 (d)
이 단계는 도식 1에 대해 기재된 단계 (d)와 동일하고 식 (I)의 화합물이 생산된다. 필요하다면 (R6 = COOR9 및 R9 = (C1-C4)알킬일 때), 식 (I)의 화합물의 에스테르 관능기는 예를 들면 당해분야의 숙련가에게 공지된 절차에 따라 미네랄 염기 예컨대 리튬 하이드록사이드의 작용을 통해 가수분해되어, 식 (I)의 화합물 (여기서 R6 = COOH)을 얻는다.
제3 구현예에 따라, 식 I의 화합물 (여기서 R2, R3, R4, R5 및 R8은 H를 나타내고, Cy는 티아졸릴을 나타내고 R6는 COOH를 나타낸다)은 도식 3에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
도식 3
LG = I, Br, 토실레이트
단계 (a)
이 단계는 도식 1에 대해 기재된 단계 (a)와 동일하고 식 (III) 의 화합물이 생산된다.
단계 (b)
이 단계는 도식 1에 대해 기재된 단계 (b)와 동일하고 식 (IV) 의 화합물이 생산된다.
단계 (c)
이 단계는 도식 1에 대해 기재된 단계 (c)와 동일하고 식 (V) 의 화합물이 생산된다.
단계 (h)
식 (V)의 화합물은 적당한 용매, 예를 들면 DCM에서, 상 이동 촉매, 예를 들면 테트라부틸암모늄 브로마이드의 존재에서, 실온에서 약 1 내지 4일의 기간 동안 칼륨 시아나이드와 반응된다. 식 (IX)의 화합물을 이렇게 얻는다.
단계 (i)
적당한 용매, 예를 들면 THF/물 혼합물에서 용해된 식 (IX)의 화합물은 약 80 내지 120 ℃의 온도에서 약 1 내지 6시간의 기간 동안 디에틸 디티오포스페이트와 반응된다. 식 (X)의 화합물을 이렇게 얻는다.
단계 (j)
식 (X)의 화합물은 적당한 용매, 예를 들면 에탄올에서, 실온에서 약 12 내지 36시간의 기간 동안 브로모피루브산과 반응된다. 식 (I)의 화합물을 이렇게 얻는다.
제4 구현예에 따라, 식 I의 화합물 (여기서 R4 및 R8은 H를 나타내고 Cy는 페닐을 나타낸다)은 도식 4에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
도식 4
단계 (a)
이 단계는 도식 1에 대해 기재된 단계 (a)와 동일하고 식 (III) 의 화합물이 생산된다.
단계 (k)
식 (XV)의 아세틸렌성 유도체는 트리알킬실란, 예를 들면 트리에틸실란, 및 임의의 촉매량의 산, 예를 들면 트리플루오로아세트산의 존재에서, 적당한 용매, 예를 들면 DCM에서, 실온에서 약 4 내지 8일의 기간 동안 환원된다. 식 (XIV)의 화합물을 이렇게 얻는다.
단계 (l)
식 (III) 및 (XIV)의 화합물은 구리 아이오다이드 및 팔라듐 기반 촉매, 예를 들면 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드의 존재에서, 적당한 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)에서 반응된다. 그 다음, 적당한 염기, 예를 들면 디에틸아민 또는 트리에틸아민이 첨가되고, 반응 혼합물은 약 1 내지 6시간의 기간 동안 실온 내지 용매의 환류 온도에서 가열된다. 하나의 변형에 따라, 가열은 마이크로웨이브 오븐에서 약 5 내지 30분의 기간 동안 수행될 수 있다. 식 (XII)의 화합물을 이렇게 얻는다.
단계 (m)
R9가 H 이외일 때, 식 (XII)의 화합물의 에스테르 관능기는 당해분야의 숙련가에게 공지된 절차에 따라, 예를 들면 미네랄 염기 예컨대 리튬 하이드록사이드의 작용을 통해, 적당한 용매, 예를 들면 THF 또는 THF/물 혼합물에서, 실온 내지 용매의 환류 온도에서 가수분해된다. 식 (I)의 화합물을 이렇게 얻는다.
제5 구현예에 따라, 식 I의 화합물 (여기서 R8은 H를 나타낸다)은 도식 5에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
도식 5
LG = I, Br, 토실레이트
단계 (a)
이 단계는 도식 1에 대해 기재된 단계 (a)와 동일하고 식 (III)의 화합물이 생산된다.
단계 (n)
식 (III) 및 (XV)의 화합물은 구리 아이오다이드 및 팔라듐 기반 촉매, 예를 들면 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드의 존재에서, 적당한 용매, 예를 들면 DMF에서 반응된다. 그 다음, 적당한 염기, 예를 들면 디에틸아민 또는 트리에틸아민이 첨가되고, 반응 혼합물은 약 1 내지 6시간의 기간 동안 실온 내지 용매의 환류 온도에서 가열된다. 하나의 변형에 따라, 가열은 마이크로웨이브 오븐에서 약 5 내지 30분의 기간 동안 수행될 수 있다. 식 (XIII)의 화합물을 이렇게 얻는다.
단계 (o)
식 (XIII)의 화합물은 트리알킬실란, 예를 들면 트리에틸실란, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 및 임의의 촉매량의 산, 예를 들면 트리플루오로아세트산의 존재에서, 적당한 용매, 예를 들면 DCM에서, 실온에서 약 6 내지 18시간의 기간 동안 환원된다. 식 (XII)의 화합물을 이렇게 얻는다.
단계 (m)
이 단계는 도식 4에 대해 기재된 단계 (m)와 동일하고 식 (I)의 화합물이 생산된다.
제6 구현예에 따라, 식 I의 화합물 (여기서 R4 및 R5는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 에틸렌 그룹 (C=CH2)를 형성하고, R6는 COOH를 나타내고 R8은 H를 나타낸다)은 도식 6에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
도식 6
단계 (a)
이 단계는 도식 1에 대해 기재된 단계 (a)와 동일하고 식 (III) 의 화합물이 생산된다.
단계 (n)
이 단계는 도식 5에 대해 기재된 단계 (n)와 동일하고 식 (XVIII) 의 화합물이 생산된다.
단계 (o)
이 단계는 도식 5에 대해 기재된 단계 (o)와 동일하고 식 (XVII) 의 화합물이 생산된다.
단계 (m)
이 단계는 도식 4에 대해 기재된 단계 (m)와 동일하고 식 (I)의 화합물이 생산된다.
제7 구현예에 따라, 식 I의 화합물 (여기서 R4 및 R5는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 카보닐 그룹을 형성하고 R8은 H를 나타낸다)은 도식 7에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
도식 7
LG = I, Br, 토실레이트
단계 (a)
이 단계는 도식 1에 대해 기재된 단계 (a)와 동일하고 식 (III) 의 화합물이 생산된다.
단계 (n)
이 단계는 도식 5에 대해 기재된 단계 (n)와 동일하고 식 (XXI) 의 화합물이 생산된다.
단계 (p)
식 (XXI)의 화합물은 적당한 용매, 예를 들면 DCM에서, 실온에서 약 6 내지 18시간의 기간 동안 적당한 산화제, 예를 들면 피리디늄 디크로메이트로 처리된다. 식 (XX)의 화합물을 이렇게 얻는다.
단계 (m)
이 단계는 도식 4에 대해 기재된 단계 (m)와 동일하고 식 (I)의 화합물이 생산된다.
제8 구현예에 따라, 식 I의 화합물 (여기서 R4는 할로겐 원자를 나타내고 R5는 수소 원자를 나타낸다)은 도식 8에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
도식 8
단계 (a)
이 단계는 도식 1에 대해 기재된 단계 (a)와 동일하고 식 (III) 의 화합물이 생산된다.
단계 (n)
이 단계는 도식 5에 대해 기재된 단계 (n)와 동일하고 식 (XIII')의 화합물이 생산된다.
단계 (q)
식 (XIII')의 화합물은 실온에서 약 30분 내지 2시간 동안 할로겐화제, 예를 들면 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)와 반응하여, 식 I의 화합물을 얻는다.
대체로, 식 I의 화합물 (여기서 R6는 COOH를 나타낸다)의 카복실산 관능기는 유익하게는 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법, 예컨대 하기에 기재된 방법에 따라 카복실산 생물동족체 그룹으로 대체될 수 있다.
본 발명에 따른 식 I의 화합물 (여기서 R6는 아실하이드라진, 아실하이드라진 카복실레이트 또는 옥사디아졸론 생물동족체 그룹을 나타낸다)은 하기로 이루어진 방법에 따라 제조될 수 있다:
a) 커플링제 특히 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 (EDCI)/1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAT) 시약 쌍의 존재에서, 유기 용매 특히 예컨대 톨루엔에서, 실온에서 2 내지 24시간 동안 식 (I)의 화합물 (여기서 R6는 COOH를 나타낸다)를 카바제이트와 반응시켜, 식 (I)의 아실하이드라진 카복실레이트 화합물 (여기서 R6는 CONHNHCOOR11을 나타내고 R11는 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 나타낸다)을 얻는다;
b) 필요하다면, 당해분야의 숙련가에게 공지된 절차에 따라 예를 들면 용매 특히 예컨대 디클로로메탄에서 상기 식 (I)의 화합물을 산 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여 상기 언급된 식 (I)의 화합물을 탈보호하여, 아실하이드라진을 얻는다;
c) 필요하다면, 커플링제 예컨대 카보닐디이미다졸 (CDI)의 존재에서 유기 용매 예컨대 디클로로메탄에서, 실온에서 2 내지 15시간 동안 아실하이드라진을 고리화하여 식 (I)의 옥사디아졸론 (여기서 R6는 하기를 나타낸다)을 얻는다:
본 발명에 따른 식 I의 화합물 (여기서 R6는 카복사미드 생물동족체 그룹을 나타낸다)은 커플링제 특히 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 (EDCI)/1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAT) 시약 쌍의 존재에서, 유기 용매 특히 예컨대 디클로로메탄에서, 실온에서 2 내지 24시간 동안 식 (I)의 화합물 (여기서 R6는 COOH을 나타낸다)을 아민과 반응시켜 식 I의 카복사미드 화합물 (여기서 R6는 CONR12R13을 나타내고 R12 및 R13은 독립적으로는 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 나타낸다)을 얻는 것으로 이루어진 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 식 I의 화합물 (여기서 R6는 설포닐카바모일 생물동족체 그룹 또는 유도된 그룹을 나타낸다)은 커플링제 특히 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드/4-디메틸아미노피리딘 (EDCI/DMAP) 시약 쌍의 존재에서 유기 용매 예컨대 디클로로메탄에서 실온에서 12 내지 24시간의 기간 동안 식 I (여기서 R6는 COOH를 나타낸다)의 화합물을 설폰아미드와 커플링시키는 것으로 이루어진 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 식 I의 화합물 (여기서 R6는 이속사졸 생물동족체 그룹 또는 유도된 그룹 예컨대 이속사졸론 그룹을 나타낸다)은 하기로 이루어진 방법에 따라 제조될 수 있다:
a) 카보닐디이미다졸 (CDI)을 사용하여 식 (I)의 화합물 (여기서 R6는 COOH를 나타낸다)의 산 관능기를 활성화시키고 이를 에틸 모노말로네이트의 마그네슘 염과 반응시킨다;
b) 히드록실아민의 존재에서 및 염기성 매체에서 실온에서 2 내지 4일 동안 고리화시켜 식 I의 화합물 (여기서 R6는 하기를 나타낸다)을 얻는다:
식 R7SO2Cl, (HO)2B-Cy(R2,R3)-R6, (II), (VI), (XV), (XV'), (XVI), (XIX) 및 (XXII)의 화합물는 상업적으로 이용가능하거나 당해분야의 숙련가에게 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 본 발명은 상기에 기재된 제조 방법, 및 이들 방법에서 사용된 중간체에 관한 것이다. 특히, 발명의 요지는 식 (IV), (IV'), (V), (VII), (VIII), (IX), (X), (XII), (XIII), (XIII'), (XVII), (XVIII), (XX) 및 (XXI)의 화합물, 및 이들 화합물의 가능한 염이다.
식 (I)에 따른 화합물의 제조의 하기 예는, 발명을 더 명확하게 이해되도록 할 것이다.
본 발명의 범위를 제한하지 않는 이들 예에서, 용어 "제조"는 중간체 화합물의 합성을 기재하는 예를 나타내고, 및 용어 "실시예"는 본 발명에 따른 식 I의 화합물의 합성을 기재하는 예를 나타낸다.
하기 약어는 하기와 같이 사용되었다:
CuI 구리 아이오다이드
DAST 디에틸아미노황 트리플루오라이드
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DBU 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
eq. 당량
h 시간
HCl 염산
min 분
mM 밀리몰
RT 실온
TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
융점 (m.p.)은 자동 기계 (Optimelt)를 사용하여 측정되었고, 핵자기공명스펙트럼 값은 신호와 연관된 양성자의 수 및 기호의 형태 (단일선 s, 이중선 d, 삼중선 t, 사중선 q, 다중선 m, 이중선들의 이중선 dd)에 의해 TMS (테트라메틸실란)에 대해 계산된 화학 이동(δ)으로 특징을 나타낸다. 사용된 작업 주파수 (메가헤르츠) 및 용매는 각각 화합물에 대해 나타낸다.
실온은 20 ℃±5 ℃이다.
제조 1: 3-(1,1-디메틸에틸)-N-(2-
아이오도
-6-
트리플루오로메틸피리딘
-3-일)벤젠-설폰아미드
9.07 g (38.96 mM)의 3-tert-부틸벤젠설포닐 클로라이드를 10.0 mL의 피리딘 중 6.60 g (22.92 mM)의 2-아이오도-6-트리플루오로메틸피리딘-3-일아민의 용액에 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 매체를 물로 희석하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 1N 염산 용액으로 세정하고, 그 다음 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 14.40 g의 증발 잔여물을 50.0 mL의 1,4-디옥산에서 용해시키고, 56.4 mL (169.28 mM)의 3M 칼륨 하이드록사이드를 첨가하고, 그 다음 반응 혼합물을 1시간 동안 환류했다. 매체를 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 물에서 용해시키고, 용액을 농축 염산으로 산성화시키고, 그 다음 DCM로 2회 추출했다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 석유 에테르로 세정하고, 그 다음 부크너 깔때기 상에서 여과했다. 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 얻었다 (8.80 g, 수율 = 86%). m.p. = 125 ℃.
제조 2: [1-(3-(1,1-디메틸에틸)
페닐설포닐
)-5-
트리플루오로메틸
-1H-
피롤로[3,2-b]피리딘
-2-일]메탄올
10.0 mL의 DMF 중 2.00 g (4.13 mM)의 3-tert-부틸-N-(2-아이오도-6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)벤젠설폰아미드 (제조 1)의 용액을 제조했다. 0.04 g (0.21 mM)의 CuI, 0.14 g (6.19 mM)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 및 0.35 g (6.19 mM)의 2-프로핀-1-올울 첨가했다. 5.0 mL의 트리에틸아민를 이 혼합물에 첨가하고, 그 다음 이 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 10분 동안 120 ℃에서 조사했다. 매체를 감압 하에서 농축하고, 증류 잔여물을 용리액으로서 90/10 및 그 다음 80/20 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피로 정제했다. 표제 생성물을 베이지색 고형물의 형태로 얻었다 (1.29 g; 수율 = 76%). m.p. = 118 ℃.
제조 3: 2-
브로모메틸
-1-(3-(1,1-디메틸에틸)
페닐설포닐
)-5-
트리플루오로
-
메틸
-1H-
피롤로[3,2-b]피리딘
25.0 mL의 DCM 중 1.29 g (3.13 mM)의 [1-(3-(1,1-디메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]메탄올 (제조 2)의 용액을 제조했다. 1.69 g (6.26 mM)의 인 트리브로마이드를 적가했다. 이 반응 혼합물을 4일 동안 실온에서 교반했다. 100 mL의 포화 탄산칼륨 용액 및 100 mL의 물을 첨가하고, 그 다음 혼합물을 DCM (50 mL)로 2회 추출했다. 유기 상들을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 표제 생성물을 베이지색 고형물의 형태로 얻었다 (1.62 g, 수율 = 100%). m.p. = 124 ℃.
실시예
1: 5-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)
페닐
]
설포닐
]-5-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피롤로[3,2-b]피리딘
-2-일]
메틸
]티오펜-2-
카복실산
4.0 mL의 에탄올 및 1.0 mL의 1,4-디옥산 중 230 mg (0.48 mM)의 2-브로모메틸-1-(3-tert-부틸벤젠-설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (제조 3)의 용액을 제조했다. 99.8 mg (0.58 mM)의 5-(디히드록시보릴)-2-티오펜카복실산, 39.5 mg (0.58 mM)의 Pd(dppf)Cl2·DCM 복합물 및 80 mg (0.58 mM)의 탄산칼륨을 이 용액에 첨가했다. 이 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 20분 동안 120 ℃에서 조사했다. 매체를 물로 희석하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 포화 염수 용액으로 세정하고, 그 다음 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 증류 잔여물을 물/메탄올/0.1% TFA 혼합물로 용리하는 UV 검출 (LC-UV) (SunFire? C18 칼럼 상) 액체 크로마토그래피로 정제했다. 기대한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축했다. 표제 생성물을 오렌지색 오일의 형태로 얻었다 (25 mg, 수율 = 10%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 13.00 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.00 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 1.18 (s, 9H).
제조 4: 4-
메틸
-5-니트로-2-
트리플루오로메틸피리딘
25.0 g (115.2 mM)의 2-브로모-4-메틸-5-니트로피리딘, 44.3 g (230 mM)의 메틸 플루오로설포닐디플루오로아세테이트 및 17.6 g (92.2 mM)의 CuI를 250 mL의 DMF에서 현탁시켰다. 이 반응 혼합물을 120 ℃에서 48시간 동안 교반했다. 매체를 냉각시키고, 그 다음 1000 mL의 포화 암모늄 클로라이드 용액 100 mL의 암모늄 하이드록사이드로 희석하고, 그 다음 균질화될 때까지 교반했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 잔여물을 용리액으로서 95/5 및 그 다음 90/10 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피로 정제했다. 기대한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축했다. 표제 생성물을 갈색 오일의 형태로 얻었다 (8.0 g, 수율 = 34%).
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 9.29 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 2.68 (s, 3H).
제조 5: 에틸 5-
트리플루오로메틸
-1H-
피롤로[2,3-c]피리딘
-2-
카복실레이트
14.8 mL (109.45 mM) 디에틸 옥살레이트 6.0 g (23.29 mM)의 4-메틸-5-니트로-2-트리플루오로메틸피리딘 (제조 4)의 용액을 제조했다. 8.65 g (56.8 mM)의 DBU를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반했다. 매체를 감압 하에서 농축하고, 잔여물을 그 다음 120 mL의 아세트산에서 용해시켰다. 이 혼합물을 60 ℃로 되게 하고, 2.60 g (46.6 mM)의 철을 첨가했다. 매체를 70 ℃에서 밤새 가열했다. 매체를 물로 희석하고, 형성된 침전물을 여과 제거하고, 물로 3회 세정했다. 고형물을 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 용액을 여과했다. 수득한 여과물을 감압 하에서 농축했다. 표제 생성물을 갈색 고형물의 형태로 얻었다 (5.70 g, 수율 = 95%). m.p. = 142 ℃.
제조 6: 에틸 1-(3-(1,1-디메틸에틸)
페닐설포닐
)-5-
트리플루오로메틸
-1H-
피롤로[2,3-c]피리딘
-2-
카복실레이트
오일 중 60%에서 1.55 g (38.7 mM)의 나트륨 하이드라이드를 20.0 mL의 THF에서 아르곤 하에서 현탁시켰다. 20.0 mL의 THF 중 5.0 g (19.36 mM)의 에틸 5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트 (제조 5)의 용액을 제조하고, 그 다음 이 용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가했다. 매체를 1시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 6.76 g (29.0 mM)의 3-tert-부틸벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 매체를 물로 희석하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 포화 염수 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 증류 잔여물을 용리액으로서 90/10 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피로 정제했다. 기대한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축했다. 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 얻었다 (7.25 g, 수율 = 82%). m.p. = 70 ℃.
제조 7: [1-(3-(1,1-디메틸에틸)
페닐설포닐
)-5-
트리플루오로메틸
-1H-
피롤로[2,3-c]피리딘
-2-일]메탄올
140 mL의 톨루엔 중 7.25 g (15.9 mM)의 에틸 1-(3-(1,1-디메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트 (제조 6)의 용액을 제조하고, 아르곤 하에서. 이 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 톨루엔 중1.0 mol/L에서 40 mL의 DIBAL-H를 적가했다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 -70 ℃에서 교반했다. 매체를 300 mL의 물로 희석하고, 그 다음, 나트륨 수소 카보네이트 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가했다. 이 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반했다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 증류 잔여물을 90/10 내지 70/30 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제했다. 기대한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축했다. 표제 생성물을 베이지색 고형물의 형태로 얻었다 (4.08 g, 수율 = 62%).
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 9.43 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.92 (d, 2H), 1.23 (s, 9H)
제조 8: 2-
브로모메틸
-1-(3-(1,1-디메틸에틸)
페닐설포닐
)-5-
트리플루오로
-
메틸
-1H-
피롤로[2,3-c]피리딘
이 화합물을 제조 3에서 기재된 절차에 따라 제조 7의 화합물로부터 백색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 68%). m.p. = 115 ℃.
실시예
2: 3-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)
페닐
]
설포닐
]-5-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피롤로[2,3-c]피리딘
-2-일]
메틸
]-2-벤조산
이 화합물을 제조 8의 화합물 및 3-(디히드록시보릴)벤조산의 화합물로부터 실시예 1에서 기재된 절차에 따라, 백색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 36%). m.p. = 196 ℃.
실시예
3: 2-
클로로
-4-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)
페닐
]
설포닐
]-5-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피롤로[2,3-c]피리딘
-2-일]
메틸
]벤조산
이 화합물을 제조 8의 화합물 및 4-(디히드록시보릴)-2-클로로벤조산으로부터 실시예 1에서 기재된 절차에 따라, 백색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 21%).
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 13.35 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.52 (t, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 1.20 (s, 9H).
실시예
4: 5-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)
페닐
]
설포닐
]-5-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피롤로[2,3-c]피리딘
-2-일]
메틸
]푸란-3-
카복실산
이 화합물을 제조 8의 화합물 및 5-(디히드록시보릴)-3-푸란카복실산으로부터 실시예 1에서 기재된 절차에 따라, 갈색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 8%).
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 12.70 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.54 (t, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 1.20 (s, 9H).
실시예
5: 5-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)
페닐
]
설포닐
]-5-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피롤로[2,3-c]피리딘
-2-일]
메틸
]피리딘-3-
카복실산
이 화합물을 제조 8의 화합물 및 5-(디히드록시보릴)-3-피리딘카복실산으로부터 실시예 1에서 기재된 절차에 따라, 갈색-흑색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 7%).
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 13.50 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.51 (t, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 1.19 (s, 9H).
실시예
6: 4-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)
페닐
]
설포닐
]-5-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피롤로[2,3-c]피리딘
-2-일]
메틸
]티오펜-2-
카복실산
이 화합물을 제조 8의 화합물 및 4-(디히드록시보릴)-2-티오펜카복실산으로부터 실시예 1에서 기재된 절차에 따라, 갈색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 11%).
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 13.15 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 1.20 (s, 9H).
실시예
7: 5-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)
페닐
]
설포닐
]-5-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피롤로[2,3-c]피리딘
-2-일]
메틸
]-2-
플루오로벤조산
이 화합물을 제조 8의 화합물 및 5-(디히드록시보릴)-2-플루오로벤조산으로부터 실시예 1에서 기재된 절차에 따라, 갈색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 18%).
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 13.25 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.69 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.27 (t, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 1.20 (s, 9H).
제조 9: [1-(3-(1,1-디메틸에틸)
페닐설포닐
)-5-
트리플루오로메틸
-1H-
피롤로[3,2-b]피리딘
-2-일]
아세토니트릴
13 mL의 DCM 중 1.62 g (3.41 mM)의 2-브로모메틸-1-(3-tert-부틸벤젠설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (제조 3)의 용액을 제조했다. 3.24 mL의 물, 0.11 g (0.34 mM)의 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 0.33 g (5.11 mM)의 칼륨 시아나이드를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반했다. 100 mL의 10% 나트륨 티오설페이트 용액을 매체에 첨가하고, 수득한 혼합물을 100 mL의 DCM으로 3회 추출했다. 유기 상들을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 조합하고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 증류 잔여물을 용리액으로서 95/5 및 그 다음 90/10 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피로 정제했다. 기대한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축했다. 표제 생성물을 황색 수지 형태로 얻었다 (280 mg, 수율 = 19%).
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 8.67 (d, 1H), 7.92-7.50 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 1.22 (s, 9H).
제조 10: 2-[1-(3-(1,1-디메틸에틸)
페닐설포닐
)-5-
트리플루오로메틸
-1H-
피롤로[3,2-b]피리딘
-2-일]
티오아세트아미드
5.6 mL의 THF 및 11.2 mL의 물 중 280 mg (0.66 mM)의 [1-(3-(1,1-디메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]아세토니트릴 (제조 9)의 용액을 제조했다. 494 mg (2.66 mM)의 디에틸 디티오포스페이트를 첨가하고, 그 다음 이 반응 혼합물을 밤새 100 ℃에서 교반했다. 2000 mg (10.74 mM)의 디에틸 디티오포스페이트를 첨가하고, 교반을 100 ℃에서 4시간 동안 계속했다. 매체를 100 mL의 물로 희석하고, 그 다음 혼합물을 50 mL의 DCM으로 4회 추출했다. 유기 상들을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 조합하고, 감압 하에서 농축했다. 증류 잔여물을 용리액으로서 90/10, 그 다음 80/20 및 70/30 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피로 정제했다. 기대한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축했다. 표제 생성물을 황색 고형물의 형태로 얻었다 (280.00 mg, 수율 = 92%).
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 8.62 (d, 1H), 7.76-7.83 (m, 4H), 7.57 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 1.22 (s, 9H).
실시예
8: 2-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)
페닐
]
설포닐
]-5-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피롤로[3,2-b]피리딘
-2-일]
메틸
]티아졸-4-
카복실산
2.0 mL의 에탄올 중 200 mg (0.44 mM)의 2-[1-(3-(1,1-디메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]티오아세트아미드 (제조 10)의 용액을 제조하고, 그 다음 110 mg (0.66 mM)의 브로모피루브산을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반했다. 150 mL의 에틸 아세테이트를 매체에 첨가하고, 그 다음, 수득한 혼합물을 50 mL의 10% 탄산나트륨으로 3회 및 그 다음 50 mL의 0.2 M 염산으로 세정했다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 그 다음 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 얻었다 (94 mg, 수율 = 41%). m.p. = 180 ℃.
제조 11: N-(3-
아이오도
-5-
트리플루오로메틸피리딘
-2-일)-4-(1-
메틸에틸
)벤젠-
설폰아미드
이 화합물을 3-아이오도-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일아민 및 4-이소프로필벤젠설포닐 클로라이드로 개시하는 제조 1에서 기재된 절차에 따라, 황색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 52%). m.p. = 124 ℃.
제조 12:
메틸
4-
프로프
-2-
이닐벤조에이트
40 mL의 DCM 중 5.97 g (31.4 mM)의 메틸 4-(1-히드록시프로프-2-이닐)벤조에이트의 용액을 제조했다. 20 mL (62.9 mM)의 트리플루오로아세트산 및 그 다음 10.0 mL (62.9 mM)의 트리에틸실란를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 7일 동안 교반했다. 매체를 감압 하에서 농축했다. 증류 잔여물을 용리액으로서 95/5 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피로 정제했다. 기대한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축했다. 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 얻었다 (3.23 g, 수율 = 61%). m.p. = 78 ℃.
실시예
9:
메틸
4-[1-(4-(1-
메틸에틸
)
페닐설포닐
)-5-
트리플루오로메틸
-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-2-
일메틸
]
벤조에이트
이 화합물을 제조 11 및 12의 화합물로 개시하는 제조 2에서 기재된 절차에 따라, 베이지색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 56%). m.p. = 123 ℃.
실시예
10: 4-[[1-[[3-(1-
메틸에틸
)
페닐
]
설포닐
]-5-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-2-일]
메틸
]벤조산
16.0 mL의 THF 및 4.0 mL의 물 중 140 mg (0.27 mM)의 메틸 4-[1-(4-(1-메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸]벤조에이트 (실시예 9)의 용액을 제조했다. 13.65 mg (0.33 mM)의 리튬 하이드록사이드를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반했다. 매체를 물로 희석하고, 그 다음 농축 염산으로 산성화시키고, DCM로 2회 추출했다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 증류 잔여물을 용리액으로서 물/아세토니트릴/0.1% TFA 혼합물을 갖는 (SunFire? C18 칼럼 상) UV 검출 (LC-UV)로 액체 크로마토그래피로 정제했다. 기대한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축했다. 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 얻었다 (113 mg, 수율 = 83%). m.p. = 218 ℃.
제조 13: 4-
아이오도
-6-
트리플루오로메틸피리딘
-3-
일아민
a) tert-부틸 (6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)카바메이트
30 mL의 1,4-디옥산 중 5.0 g (30.84 mM)의 3-아미노-6-(트리플루오로메틸)피리딘 및 6.73 g (30.84 mM)의 디-tert-부틸 디카보네이트의 용액을 제조했다. 이 반응 혼합물을 환류에서 19시간 동안 교반했다. 8.08 g (37.01 mM)의 디-tert-부틸 디카보네이트를 첨가하고, 매체를 환류에서 24시간 동안 교반했다. 6.73 g (30.84 mM)의 디-tert-부틸 디카보네이트를 첨가하고, 매체를 환류에서 24시간 동안. 매체를 감압 하에서 농축하고, 증류 잔여물을 용리액으로서 90/10 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피로 정제했다. 기대한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축했다. 보호된 생성물을 베이지색 고형물의 형태로 얻었다 (10.9 g, 수율 = 100%). m.p. = 117 ℃.
b) tert-부틸 (4-아이오도-6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)카바메이트
300 mL의 디에틸 에테르 중 10.80 g (41.19 mM)의 tert-부틸 (6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)카바메이트의 용액을 제조했다. 15.5 mL의 N,N,N',N' 테트라메틸에틸렌디아민을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 카다이스(cardice)-아세톤의 배쓰에서 -78 ℃로 냉각시키고, 그 다음 5분에 걸쳐 헥산 중 64.3 mL (103 mM)의 1.60 M n-부틸리튬을 첨가했다. 매체를 30분 동안 -10 ℃에서 교반하고 그 다음 -78 ℃로 냉각시켰다. 16.0 mL의 THF 중 13.59 g (53.5 mM)의 요오드의 용액을 빠르게 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 실온에서 16시간 동안 교반했다. 매체를 200 mL의 물 및 그 다음 400 mL의 포화 나트륨 바이설파이트 용액으로 가수분했다. 그 다음 에테르로 추출했다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 증류 잔여물을 용리액으로서 100/0 및 그 다음 95/5 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피로 정제했다. 기대한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축했다. 아이오도 생성물을 황색 오일의 형태로 얻었다 (5.04 g, 수율 = 37%).
1H NMR (250 MHz, DMSO) δ = 9.05 (넓은 s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 1.40 (s, 9H).
c) 4-아이오도-6-트리플루오로메틸피리딘-3-일아민
100 mL의 DCM 중 5.04 g (13 mM)의 tert-부틸 (4-아이오도-6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)카바메이트의 용액을 제조했다. 10 mL의 트리플루오로아세트산을 이 용액에 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 매체를 물로 희석하고, 그 다음 DCM로 추출했다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 증류 잔여물을 용리액으로서 100/0 그 다음 95/5 및 90/10 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피로 정제했다. 기대한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축했다. 표제 생성물을 베이지색 고형물의 형태로 얻었다 (620.00 mg, 수율 = 16%). m.p. = 116 ℃.
제조 14: N-(2-
아이오도
-4-
트리플루오로메틸피리딘
-3-일)(3,4-
디하이드로
-4-
메틸
-2H-1,4-벤족사진-6-일)
설폰아미드
이 화합물을 4-아이오도-6-트리플루오로메틸피리딘-3-일아민 (제조 13) 및 3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-6-일설포닐 클로라이드로 개시하는, 제조 1에서 기재된 절차에 따라, 황색 오일의 형태로 얻었다 (수율 = 68%).
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 10.14 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.80 (s, 3H).
실시예
11:
메틸
4-[[1-[(3,4-
디하이드로
-4-
메틸
-2H-1,4-
벤족사진
-6-일)
설포닐
]-5-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피롤로[2,3-c]피리딘
-2-일]
메틸
]
벤조에이트
이 화합물을 제조 12 및 14의 화합물로 개시하는 제조 2에서 기재된 절차에 따라, 백색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 25%). m.p. = 207 ℃.
실시예
12: 4-[[1-[(3,4-
디하이드로
-4-
메틸
-2H-1,4-
벤족사진
-6-일)
설포닐
]-5-(
트리플루오로
-메틸)-1H-
피롤로[2,3-c]피리딘
-2-일]
메틸
]벤조산
이 화합물을 실시예 11의 화합물로 개시하는, 실시예 10에서 기재된 절차에 따라, 백색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 43%). m.p. = 192 ℃.
제조 15: N-(4-
트리플루오로메틸
-6-
아이오도피리딘
-3-일)-4-(1-
메틸에틸
)벤젠-
설폰아미드
이 화합물을 4-아이오도-6-트리플루오로메틸피리딘-3-일아민 (제조 13) 및 4-(1-메틸에틸)벤젠설포닐 클로라이드로 개시하는, 제조 1에서 기재된 절차에 따라, 베이지색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 95%). m.p. = 156 ℃.
실시예
13:
메틸
4-[1-(4-(1-
메틸에틸
)
페닐설포닐
)-5-
트리플루오로메틸
-1H-
피롤로[2,3-c]피리딘
-2-
일메틸
]
벤조에이트
이 화합물을 제조 12 및 15의 화합물로 개시하는, 제조 2에서 기재된 절차에 따라, 베이지색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 33%). m.p. = 160 ℃
실시예
14: 4-[[1-[[4-(1-
메틸에틸
)
페닐
]
설포닐
]-5-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피롤로[2,3-c]피리딘
-2-일]
메틸
]벤조산
이 화합물을 실시예 13의 화합물로 개시하는, 실시예 10에서 기재된 절차에 따라, 백색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 24%). m.p. = 218 ℃.
제조 16: N-(2-
아이오도
-6-
트리플루오로메틸피리딘
-3-일)-4-(1-
메틸에틸
)벤젠-
설폰아미드
이 화합물을 2-아이오도-6-트리플루오로메틸피리딘-3-일아민 및 4-이소프로필벤젠설포닐 클로라이드로 개시하는 제조 1에서 기재된 절차에 따라, 담황색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 98%).
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 10.35 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.72 (dd, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.20 (d, 6H).
실시예
15:
메틸
4-[1-(4-(1-
메틸에틸
)
페닐설포닐
)-5-
트리플루오로메틸
-1H-
피롤로[3,2-b]피리딘
-2-
일메틸
]
벤조에이트
이 화합물을 제조 12 및 16의 화합물로 개시하는 제조 2에서 기재된 절차에 따라, 베이지색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 15%). m.p. = 98.5 ℃.
실시예
16: 4-[1-(4-(1-
메틸에틸
)
페닐설포닐
)-5-
트리플루오로메틸
-1H-
피롤로[3,2-b]피리딘
-2-
일메틸
]벤조산
이 화합물을 실시예 15 의 화합물로 개시하는 실시예 10에서 기재된 절차에 따라, 백색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 14%).
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 12.89 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.83 (d, 3H), 7.72 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.91 (m.1H), 1.13 (d, 6H).
제조 17: N-(3-
아이오도
-5-
트리플루오로메틸피리딘
-2-일)(3,4-
디하이드로
-4-
메틸
-2H-1,4-벤족사진-6-일)
설폰아미드
이 화합물을 3-아이오도-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일아민 및 3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-6-일설포닐 클로라이드로 개시하는 제조 1에서 기재된 절차에 따라, 갈색 오일의 형태로 얻었다 (수율 = 66%).
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 10.43 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.88 (s, 3H).
실시예
17:
메틸
4-[[1-[(3,4-
디하이드로
-4-
메틸
-2H-1,4-
벤족사진
-6-일)
설포닐
]-5-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-2-일]
메틸
]
벤조에이트
이 화합물을 제조 12 및 17의 화합물로 개시하는, 제조 2에서 기재된 절차에 따라, 오렌지색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 30%). m.p. = 202 ℃.
실시예
18: 4-[[1-[(3,4-
디하이드로
-4-
메틸
-2H-1,4-
벤족사진
-6-일)
설포닐
]-5-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-2-일]
메틸
]벤조산
이 화합물을 실시예 17의 화합물로 개시하는, 실시예 10에서 기재된 절차에 따라, 백색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 21%). m.p. = 234 ℃.
제조 18: N-(6-
클로로
-4-
아이오도피리딘
-3-일)-4-(1-
메틸에틸
)
벤젠설폰아미드
이 화합물을 6-클로로-4-아이오도피리딘-3-일아민 및 4-이소프로필벤젠설포닐 클로라이드로 개시하는 제조 1에서 기재된 절차에 따라, 오렌지색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 97%). m.p. = 160 ℃.
실시예
19:
메틸
4-[1-(4-(1-
메틸에틸
)
페닐설포닐
)-5-
클로로
-1H-
피롤로[2,3-c]피리딘
-2-
일메틸
]
벤조에이트
이 화합물을 제조 12 및 18의 화합물로 개시하는 제조 2에서 기재된 절차에 따라, 갈색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 44%). m.p. = 123 ℃.
실시예
20: 4-[[5-
클로로
-1-[[4-(1-
메틸에틸
)
페닐
]
설포닐
]-1H-
피롤로[2,3-c]피리딘
-2-일]
메틸
]벤조산
이 화합물을 실시예 19의 화합물로 개시하는 실시예 10에서 기재된 절차에 따라, 베이지색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 13%). m.p. = 228 ℃.
실시예
21:
메틸
4-[1-(3-(1,1-디메틸에틸)
페닐설포닐
)-5-
트리플루오로메틸
-1H-
피롤로[3,2-b]피리딘
-2-
일메틸
]
벤조에이트
이 화합물을 제조 1 및 12의 화합물로 개시하는, 제조 2에서 기재된 절차에 따라, 오렌지색 페이스트의 형태로 얻었다 (수율 = 4%).
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 8.67 (d, 1H), 7.86 (m, 3H), 7.73 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.36 (d, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).
실시예
22: 4-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)
페닐
]
설포닐
]-5-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피롤로[3,2-b]피리딘
-2-일]
메틸
]벤조산
이 화합물을 실시예 21의 화합물로 개시하는, 실시예 10에서 기재된 절차에 따라, 백색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 33%). m.p. = 240 ℃.
제조 19: N-(3-
아이오도
-5-
트리플루오로메틸피리딘
-2-일)-3-(1-
메틸에틸
)벤젠-
설폰아미드
이 화합물을 3-아이오도-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일아민 및 3-이소프로필벤젠설포닐 클로라이드의 화합물로 개시하는, 제조 1에서 기재된 절차에 따라, 황색 오일의 형태로 얻었다 (수율 = 84%).
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 10.70 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 1.23 (d, 6H).
실시예
23:
메틸
4-{히드록시[1-(3-(1-
메틸에틸
)
페닐설포닐
)-5-
트리플루오로
-
메틸
-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-2-일]
메틸
}
벤조에이트
이 화합물을 제조 19의 화합물 및 메틸 4-(1-히드록시프로프-2-이닐)벤조에이트로부터 제조 2에서 기재된 절차에 따라, 황색 오일의 형태로 얻었다 (수율 = 60%).
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 8.72 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.43 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.57 (m, 2H), 3.87 (s,3H), 2.74 (m, 1H), 1.08 (dd, 6H).
실시예
24:
메틸
4-[1-(3-(1-
메틸에틸
)
페닐설포닐
)-5-
트리플루오로메틸
-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-2-
일메틸
]
벤조에이트
10 mL의 DCM 중 220 mg (0.41 mM)의 메틸 4-{히드록시[1-(3-이소프로필벤젠설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸}-벤조에이트 (실시예 23)의 용액을 제조했다. 이 용액을 얼음 배쓰로 0 ℃로 냉각시키고, 그 다음, 4.19 mL (33.05 mM)의 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (4.19 mL; 33.05 mM; 80.00 eq.) 및 2.0 mL (12.39 mM)의 트리에틸실란을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 매체를 포화 탄산나트륨 용액으로 서서히 가수분해하고, 그 다음 DCM로 추출했다. 유기 상을 물로 세정하고, 그 다음 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 증류 잔여물을 용리액으로서 95/5 및 그 다음 90/10 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피로 정제했다. 기대한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축했다. 얻은 생성물을 시클로헥산으로 세정하고, 그 다음 왓트만(Whatman) 필터 페이퍼를 통해 여과했다. 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 얻었다 (90 mg, 수율 = 42%). m.p. = 110 ℃.
실시예
25: 4-[[1-[[3-(1-
메틸에틸
)
페닐
]
설포닐
]-5-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-2-일]
메틸
]벤조산
이 화합물을 실시예 실시예 24의 화합물로 개시하는, 10에서 기재된 절차에 따라, 백색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 17%). m.p. = 203 ℃.
제조 20: N-(3-
아이오도
-5-
트리플루오로메틸피리딘
-2-일)-3-(1,1-디메틸에틸)-벤젠-설
폰아미드
이 화합물을 3-아이오도-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일아민 및 3-tert-부틸벤젠설포닐 클로라이드로 개시하는 제조 1에서 기재된 절차에 따라, 베이지색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 72%). m.p. = 135 ℃.
실시예
26:
메틸
4-{히드록시[1-(3-(1,1-디메틸에틸)
페닐설포닐
)-5-
트리플루오로
-
메틸
-1H-피롤로[
2,3-b]피리딘
-2-일]
메틸
}
벤조에이트
이 화합물을 제조 20의 화합물 및 메틸 4-(1-히드록시-프로프-2-이닐)벤조에이트로 개시하는 제조 2에서 기재된 절차에 따라, 황색 오일의 형태로 얻었다 (수율 = 92%).
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 8.73 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.57 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.21 (s, 9H).
실시예
27:
메틸
4-[1-(3-(1,1-디메틸에틸)
페닐설포닐
)-5-
트리플루오로메틸
-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-2-
일메틸
]
벤조에이트
이 화합물을 실시예 26의 화합물로 개시하는 실시예 24에서 기재된 절차에 따라, 황색 오일의 형태로 얻었다 (수율 = 92%). 이 화합물을 하기 실시예에서 얻은 바와 같이 사용했다.
실시예
28: 4-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)
페닐
]
설포닐
]-5-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-2-일]
메틸
]벤조산
이 화합물을 실시예 27 의 화합물로 개시하는 실시예 10에서 기재된 절차에 따라, 백색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 22%). m.p. = 209 ℃.
제조 21: N-(5-
클로로
-3-
아이오도피리딘
-2-일)-4-(1-
메틸에틸
)벤젠-
설폰아미드
이 화합물을 5-클로로-3-아이오도피리딘-3-일아민 및 4-이소프로필벤젠설포닐 클로라이드로 개시하는, 제조 1에서 기재된 절차에 따라, 오렌지색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 15%).
1H NMR (250 MHz, DMSO) δ = 10.42 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 2.97 (m, 1H), 1.21 (d, 6H).
실시예
29:
메틸
4-{히드록시[5-
클로로
-1-(4-(1-
메틸에틸
)
페닐설포닐
)-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-2-일]
메틸
}
벤조에이트
이 화합물을 제조 21의 화합물 및 메틸 4-(1-히드록시프로프-2-이닐)벤조에이트로부터 제조 2에서 기재된 절차에 따라, 황색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 58%). m.p. = 77 ℃.
실시예
30:
메틸
4-[5-
클로로
-1-(4-(1-
메틸에틸
)
페닐설포닐
)-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-2-
일메틸
]
벤조에이트
이 화합물을 실시예 29의 화합물로 개시하는, 실시예 24에서 기재된 절차에 따라, 베이지색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 77%). m.p. = 186 ℃.
실시예
31: 4-[[5-
클로로
-1-[[4-(1-
메틸에틸
)
페닐
]
설포닐
]-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-2-일]
메틸
]벤조산
이 화합물을 실시예 30의 화합물로 개시하는 실시예 10에서 기재된 절차에 따라, 백색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 100%). m.p. = 227 ℃.
제조 22: 5-(1-
히드록시프로프
-2-
이닐
)티오펜-2-
카복실산
23.4 mL의 증류된 THF 중 2.342 g (15.0 mM)의 5-포르밀-2-티오펜카복실산의 용액을 제조했다. 에틸마그네슘 브로마이드 (0.50 mol/l; 30.0 mM)의 60.0 mL의 용액을 적가했다. 매체를 실온에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 200 mL의 얼음 및 70 mL의 1 M HCl의 혼합물에 붓고, 100 mL의 DCM 및 그 다음 50 mL로 2회 추출했다. 유기 상들을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 조합하고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 표제 생성물을 베이지색 고형물의 형태로 얻었다 (2.6 g, 수율 = 100%). m.p. = 128 ℃.
실시예
32: 5-{히드록시[1-(3-(1,1-디메틸에틸)
페닐설포닐
)-5-
트리플루오로메틸
-1H-
피롤로[3,2-b]피리딘
-2-일]
메틸
}티오펜-2-
카복실산
이 화합물을 제조 1 및 제조 22 의 화합물로부터제조 2에서 기재된 절차에 따라, 백색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 5%). m.p. = 100 ℃
실시예
33: 5-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)
페닐
]
설포닐
]-5-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피롤로[3,2-b]피리딘
-2-일]
플루오로메틸
]-N,N-
디에틸
-2-
티오펜카복사미드
10 mL의 DCM 중 160 mg (0.30 mM)의 5-{히드록시[1-(3-(1,1-디메틸에틸)-페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]메틸}-티오펜-2-카복실산 (실시예 32)의 용액을 제조했다. 238.55 μl의 (n-Bu)3N (1.0 mM)를 첨가하고, 그 다음 매체를 5분 동안 교반했다. 용매 및 과잉 시약을 증발 제거했다. 얻은 비정질 고형물을 10 mL의 DCM에서 재용해시켰다. 이 용액을 아르곤 분위기 하에서 -78 ℃로 냉각시켰다. 238.75 μl의 DAST (1.78 mM)을 적가했다. 매체를 1시간 동안 -78 ℃에서 교반하고, 그 다음 실온으로 따뜻하게 하고, 추가 1시간 동안 교반했다. 100 mL의 탄산나트륨 용액을 첨가하고, 그 다음 40 mL의 10 M HCl 용액을 첨가하고, 혼합물을 100 mL의 DCM 및 그 다음 50 mL로 2회 추출했다. 유기 상들을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 및 용매를 증발 제거했다. 증류 잔여물을 물/아세토니트릴 혼합물로 용리하는 (SunFire? C18 칼럼상) 반-분취 LC-MS 액체 크로마토그래피로 정제했다. 기대한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 농축 건조했다. 표제 생성물을 갈색 고형물의 형태로 얻었다 (19.85 mg, 수율 = 11%).
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 8.75 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.30 (d, 1H), 3.46 (넓은 s, 4H), 1.18 (m, 15H).
실시예
34: 5-{ 1-(3-(1,1-디메틸에틸)
페닐설포닐
)-5-
트리플루오로메틸
-1H-
피롤로
-[3,2-b]피리딘-2-
카보닐
}티오펜-2-
카복실산
5 mL의 아세토니트릴 및 5 mL의 물 중 110.00 mg (0.20 mM)의 5-{히드록시[1-(3-(1,1-디메틸-에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]메틸}티오펜-2-카복실산 (실시예 32)의 용액을 제조했다. 260.95 mg (1.84 mM)의 나트륨 수소 포스페이트를 첨가했다. 매체를 15분 동안 실온에서 교반했다. 110.83 mg의 나트륨 클로라이드 (1.22 mM), 0.24 mL (13.0 g/l; 0.04 mM)의 나트륨 하이퍼클로라이트 용액 및 3.19 mg의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 (0.02 mM)를 첨가했다. 매체를 5시간 동안 실온에서 교반했다. 25 mL의 10% 티오설페이트 용액, 50 mL의 물 및 25 mL의 M HCl를 첨가하고, 그 다음 혼합물을 50 mL의 DCM으로 4회 추출했다. 유기 상들을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 및 용매를 증발 제거했다. 증류 잔여물을 물/아세토니트릴 혼합물로 용리하는 (SunFire? C18 칼럼 상) 반-분취 LC-MS 액체 크로마토그래피로 정제했다. 기대한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 농축 건조했다. 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 얻었다 (12 mg, 수율 = 11%). m.p. = 108 ℃.
실시예
35: 4-[[5-
클로로
-1-[[4-(1-
메틸에틸
)
페닐
]
설포닐
]-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-2-일]
메틸
]벤조산,
나트륨 염
.
2.5 mL의 THF 중 50 mg (0.11 mM)의 4-[[5-클로로-1-[[4-(1-메틸-에틸)-페닐]설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]벤조산 (실시예 31)의 용액을 제조했다. 0.21 mL의 나트륨 하이드록사이드 (0.50 mol/l; 0.11 mM)을 첨가했다. 반응 매체를 밤새 실온에서 교반하고, 그 다음 진공 하 증발시켜 31 mg의 나트륨 염을 백색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 63%). m.p. = 218 ℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 8.32 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.91 (m, 1H), 1.15 (d, 6H).
실시예
36: 4-[[5-
클로로
-1-[[4-(1-
메틸에틸
)
페닐
]
설포닐
]-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-2-일]
메틸
]벤조산, 피페라진 염.
4 mL의 THF 중 46.20 mg (0.10 mM)의 4-[[5-클로로-1-[[4-(1-메틸에틸)-페닐]설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]벤조산 (실시예 31)의 용액을 제조했다. 8.49 mg의 피페라진 (0.10 mM)를 첨가했다. 반응 매체를 24시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 진공 하 증발시켜 40 mg의 피페라진 염을 백색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 80%). m.p. = 105 ℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 8.34 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.79 (s, 8H), 1.14 (d, 6H).
제조 23: 1-(3-(1,1-디메틸에틸)
페닐설포닐
)-2.3-디메틸-5-
트리플루오로
-
메틸
-1H-
피롤로[3,2-b]피리딘
10 mL의 DMF 중 제조 1의 화합물 242.14 mg (0.50 mM)의 용액을 제조했다. 11.22 mg (0.04 mM)의 팔라듐 아세테이트, 21.20 mg (0.50 mM)의 무수 리튬 클로라이드, 345.51 mg (2.50 mM)의 탄산칼륨 및 그 다음 135.23 mg (2.5 mM)의 2-부틴을 첨가했다. 매체를 마이크로웨이브로 30분 동안 100 ℃에서 조사했다. 100 mL의 물을 첨가했다. 수득한 혼합물을 4회 100 mL의 DCM로 4회 및 그 다음 100 mL의 에틸 아세테이트로 4회 추출했다. 유기 상들을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 매체를 감압 하에서 농축하고, 증류 잔여물을 용리액으로서 95/5 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피로 정제했다. 220 mg의 표제 생성물을 황색 오일의 형태로 얻었다 (수율 = 91.5%).
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 8.66 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.69 (dt, 1H), 7.53 (t, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.21 (s, 9H).
실시예
37: 4-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)
페닐
]
설포닐
]-3-
메틸
-5-(
트리플루오로
-
메틸
)-1H-
피롤로[3,2-b]피리딘
-2-일]
메틸
]벤조산
5 mL의 탄소 테트라클로라이드 중 310.0 mg (0.76 mM)의 1-(3-(1,1-디메틸에틸)페닐설포닐)-2.3디메틸-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (제조 23)의 용액을 제조했다. 180.0 mg (1.01 mM)의 N-브로모석신이미드 (NBS)를 첨가하고, 그 다음 매체를 환류시켰다. 그 다음, 12.40 mg (0.08 mM)의 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN)을 첨가하고, 그 다음 매체를 환류에서 24시간 동안 교반했다. 50%의 전환도가 관찰되었다. 추가 200.00 mg (1.12 mM)의 NBS 및 그 다음 24.8 mg (0.16 mM)의 AIBN를 첨가하고, 교반을 환류에서 24시간 동안 계속했다. 25 mL의 DCM를 매체에 첨가하고, 용매를 증발 제거했다. 증류 잔여물을 용리액으로서 95/5 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하하여, 435 mg의 2-브로모메틸-1-(3-(1,1-디메틸에틸)페닐설포닐)-3-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘을 오렌지색 고형물의 형태로 얻었다 (순도 = 58%).
10 mL의 디메틸 에테르 (DME) 및 2 mL의 물의 혼합물 중 200.0 mg (0.41 mM)의 이전의 화합물의 용액을 제조했다. 33.38 mg (0.04 mM)의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로루르-디클로로메탄 복합물, 101.73 mg (0.61 mM)의 4-카복시페닐보론산 및 399.50 mg (1.23 mM)의 세슘 카보네이트를 첨가했다. 매체를 환류에서 2시간 동안 교반했다. 100 mL의 물 및 100 mL의 M HCl를 첨가하고, 수득한 혼합물을 100 mL의 DCM으로 4회 추출했다. 유기 상들을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발 제거했다. 증류 잔여물을 물/아세토니트릴/TFA 혼합물로 용리하는 (Discovery? 칼럼 상) 반-분취 LC-MS 액체 크로마토그래피로 정제했다. 기대한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 농축 건조했다. 표적 생성물을 베이지색 고형물의 형태로 얻었다 (20 mg, 수율 = 9.6%).
제조 24: [1-(4-(1,1-
메틸에틸
)
페닐설포닐
)-5-
클로로
-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-2-일]메탄올
이 화합물을 제조 21의 화합물 및 2-프로핀-1-올로부터 제조 2에서 기재된 절차에 따라, 베이지색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 78%). m.p. = 140 ℃.
제조 25: 2-
브로모메틸
-[1-(4-(1,1-
메틸에틸
)
페닐설포닐
)-5-
클로로
-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
이 화합물을 제조 3에서 기재된 절차에 따라 제조 24의 화합물로부터 백색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 65%). m.p. = 138 ℃.
실시예
38: 5-[[1-[[4-(1,1-
메틸에틸
)
페닐
]
설포닐
]-5-
클로로
-1H-
피롤로[2,3-b]피리딘
-2-일]
메틸
]티오펜-2-
카복실산
이 화합물을 제조 25의 화합물 및 5-(디히드록시보릴)-2-티오펜카복실산으로부터 실시예 1에서 기재된 절차에 따라, 베이지색 고형물의 형태로 얻었다 (수율 = 3%). m.p. = 210-243 ℃.
실시예
39: N-{4-[1-(3-
tert
-
부틸벤젠설포닐
)-5-
트리플루오로메틸
-1H-
피롤로[3,2-b]피리딘
-2-
일메틸
]
벤조일
}
메탄설폰아미드
12 mL의 디클로로메탄 중 실시예 22의 화합물의 240 mg (0.46 mM)의 용액을 제조했다. 89.07 mg (0.46 mM)의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 (EDCI), 56.76 mg (0.46 mM)의 4-디메틸아미노피리딘 및 88.839 mg (0.93 mM)의 메탄설폰아미드를 첨가했다. 반응 매체를 20시간 동안 실온에서 교반했다. 그 다음 감압 하에서 농축하고, 증류 잔여물을 H2O/CH3CN/0.1% TFA 혼합물로 용리하는 분취 액체 크로마토그래피 (LC-MS)로 정제했다. 기대한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축하여 원하는 생성물을 백색 고형물의 형태로 얻었다 (수율: 39%). m.p. = 95 ℃.
약리적 활성
본 발명의 화합물은 어떤 퇴행신경성 병리를 치료 또는 예방하기 위한 포텐션을 평가하기 위해 생물학적 테스트를 수행했다.
NURR-1 핵수용체 및 RXR 핵수용체에 의해 형성된 헤테로다이머의 활성자로서 거동하는 본 발명에 따른 화합물의 능력은 시험관내 테스트로 측정되었다.
전이활성 테스트는 일차 스크리닝 테스트로서 사용되었다. Cos-7 세포는 NURR-1-Gal4 인간 수용체의 제작물을 발현시키는 플라스미드, RXR 인간 수용체 (RXRα 또는 RXRγ 수용체)를 발현시키는 플라스미드 및 리포터 플라스미드 5Gal4pGL3-TK-Luc로 공-형질전이되었다. 형질전이는 화학 제제를 사용하여 수행되었다 (Jet PEI).
형질전이된 세포는 384-웰 플레이트로 분배되었고, 24시간 동안 정치되었다.
24시간 후, 배양 매체는 변했다. 테스트 생성물이 배양 배지에서 첨가되었다 (10-4 내지 3×10-10 M의 최종 농도). 밤새 인규베이션 후, 루시페라제 발현은 제조자의 설명에 따라 "SteadyGlo"의 첨가 후에 측정되었다 (Promega).
2×10-5 M (RXR 효능제)에서의 4-[[6-메틸-2-페닐-5-(2-프로페닐)-4-피리미디닐]아미노]벤조산 (Wallen-Mackenzie et al. 2003, Genes & Development 17: 3036-3047에 기재된 참조 XCT0135908)이 참조로서 사용되었다.
유도 수준은 각각의 헤테로다이머의 기초 활성에 대해 계산되었다. 결과는 참조 (참조의 유도 수준은 임의로 100%와 같다)로 얻은 유도 수준에 대한 유도 수준의 백분율로서 표현되었다.
예로써, 본 발명에 따른 화합물 중에서, 하기 결과는 참조 활성자 화합물 NURR-1/RXR (XCT0135908)에 대한 백분율로서 표현하여 얻는다:
본 발명에 따른 화합물은 많아야 137% (NURR1/RXRα) 및 86% (NURR1/RXRγ)인 유도 수준 및 많아야 11 nM (NURR1/RXRα) 및 73 nM (NURR1/RXRγ)인 EC50 값을 보여준다.
이들 시험관내 결과는, 본 발명의 화합물이 어떤 세포 모델에 대한 질환의 기전을 변형시킬 수 있고 도파민 뉴런의 세포사와 싸울 수 있는 신경보호 제제를 생성하여 퇴행 과정을 멈출 수 있다는 것을 보여준다. 따라서 퇴행성신경계 질환 및 더 특히 파킨슨병의 예방 및/또는 치료를 위한 약물의 활성 성분으로서 사용하기 위한 이들 화합물의 이점을 확인한다.
발명은 또한, 활성 성분으로서, 적어도 하나의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 측면에 따라, 본 특허출원은 NURR-1 수용체가 연관된 질환 특히 퇴행성신경계 질환 및 더 특히 파킨슨병의 예방 및/또는 치료를 위한, 식 (I)의 화합물 또는 그와 같은 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 용도를 포함하는 것을 지향한다.
다른 측면에 따라, 본 특허출원은 NURR-1 수용체가 연관된 질환 특히 퇴행성신경계 질환 및 더 특히 파킨슨병의 예방 및/또는 치료 방법을 포함하는 것을 지향하고, 상기 방법은 그의 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물 또는 그와 같은 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 투여하는 것으로 이루어진다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 비경구용 형태, 또는 바람직하게는, 경구 투여, 예를 들면 정제 또는 겔 캡슐을 얻기 위해 약제학적으로 허용가능한 부형제를 사용하여 종래대로 제조될 수 있다.
주사가능 형태의 경우에, 식 I의 화합물은 유익하게는 수성 매체에서 가용성 염의 형태오 사용될 것이다. 이전에 지적된 바와 같이, 염은 우선적으로 식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 비독성 염기 사이에서 형성된다. 제형은 가용성 부형제의 존재에서 등장 수성 매체 화합물의 용액, 또는 희석 용매가 즉석으로 첨가되는 화합물의 동결건조물일 수 있다. 이들 제제는 환자의 요건의 함수로서 관류 형태로 또는 볼러스(bolus)로서, 주사될 수 있다.
실제로, 화합물의 비경구 투여의 경우에, 사람의 1일 복용량은 바람직하게는 2 내지 250 mg일 것이다.
경구 투여용 제제는 바람직하게는 본 발명의 미세 분쇄된 또는 더 잘 미분화된 화합물을 함유하는 겔 캡슐 또는 정제의 형태일 것이고 당해분야의 숙련가에게 공지된 부형제, 예를 들면 락토오스, 예비젤라틴화 전분 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합될 것이다.
예로써, 실시예 2의 500 g의 미세 분쇄된 화합물, 500 g의 예비젤라틴화 전분, 1250 g의 락토오스, 15 g의 나트륨 라우릴 설페이트 및 235 g의 폴리비닐피롤리돈으로부터 형성된 혼합물이 과립화되었다. 그 다음 이 과립화 혼합물은 20 g의 마그네슘 스테아레이트 및 80 g의 미세결정 셀룰로오스에 첨가되었고, 얻은 혼합물은, 밀링 및 스크리닝 후 260-mg 겔 캡슐로 나누어졌다. 50 mg의 활성 성분을 함유하는 겔 갭슐 각각을 이렇게 얻었다.
실제로, 화합물의 경구 투여의 경우에, 사람의 1일 복용량은 바람직하게는 5 내지 500 mg일 것이다. 이 효과에 대해, 5 내지 250 mg의 활성 성분을 포함하는 단위 용량 및 바람직하게는 5 내지 100 mg의 활성 성분을 포함하는 단위 용량이 사용될 수 있다.
Claims (15)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서:
그룹 A 중의 하나는 질소 원자를 나타내고 다른 그룹 A는 탄소 원자를 나타내고;
Cy는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 임의로 전체 또는 부분적으로 할로겐화된 그룹 (C1-C4)알킬, 또는 그룹 (C1-C4)알콕시를 나타내고;
R2 및 R3은, 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 그룹 (C1-C4)알킬, 히드록실 그룹 또는 그룹 (C1-C4)알콕시를 나타내고;
R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 그룹 (C1-C4)알킬 또는 히드록실 그룹을 나타내고;
또는 R4 및 R5는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 에틸렌 그룹 (C=CH2) 또는 카보닐 그룹 (C=O)을 형성하고;
R6은 그룹 -COOR9 또는 그룹 -SO2NHR10, -CONHNH-COOR11, -CONR12R13 또는 -CONHSO2R14, 또는 하기 그룹을 나타내고;
또는
R7은 그룹 (C1-C4)알킬로 임의 치환된 페닐, 또는 그룹 (C1-C4)알킬로 임의 치환된 6- 내지 10-원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
R8은 수소 원자, 그룹 (C1-C4)알킬 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R9는 수소 원자 또는 그룹 (C1-C4)알킬을 나타내고;
R10, R11, R12, R13 및 R14는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 그룹 (C1-C4)알킬을 나타내고;
단 하기 화합물은 제외된다:
2-(1-페닐설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일-카보닐)벤조산;
N,N-디에틸-4-[히드록시[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]-2-메톡시-3-피리딘카복사미드;
N,N-디에틸-2-메톡시-4-[[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]카보닐]-3-피리딘카복사미드;
N,N-디에틸-4-[1-히드록시-1-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]에틸]-2-메톡시-3-피리딘카복사미드. - 청구항 1에 있어서, R8은 수소 원자를 나타내는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1에 있어서,
Cy는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
R1는 할로겐 원자 또는 임의로 전체 또는 부분적으로 할로겐화된 그룹 (C1-C4)알킬을 나타내고;
R2 및 R3은, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실 그룹을 나타내고;
또는 R4 및 R5는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 카보닐 그룹 (C=O)를 형성하고;
R6은 그룹 -COOR9를 나타내고;
R7은 그룹 (C1-C4)알킬로 임의 치환된 페닐을 나타내고;
R8은 수소 원자를 나타내고;
R9는 수소 원자 또는 그룹 (C1-C4)알킬을 나타내는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 청구항 1 내지 3 중 어느 하나의 항에 있어서, Cy는 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 푸릴 또는 피리딜을 나타내는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 4 중 어느 하나의 항에 있어서, R2 및 R3 각각은 수소 원자를 나타내는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 하나의 항에 있어서, R4 및 R5 각각은 수소 원자를 나타내는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
5-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]메틸]-티오펜-2-카복실산,
3-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-2-벤조산,
2-클로로-4-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
5-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-푸란-3-카복실산,
5-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-피리딘-3-카복실산,
4-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-티오펜-2-카복실산,
5-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-2-플루오로-벤조산,
2-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]메틸]-티아졸-4-카복실산,
메틸 4-[1-(4-(1-메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-벤조에이트,
4-[[1-[[3-(1-메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
메틸 4-[[1-[(3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-6-일)설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-벤조에이트,
4-[[1-[(3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-6-일)설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
메틸 4-[1-(4-(1-메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]-벤조에이트,
4-[[1-[[4-(1-메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
메틸 4-[1-(4-(1-메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-벤조에이트,
4-[1-(4-(1-메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-벤조산,
메틸 4-[[1-[(3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-6-일)설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]-벤조에이트,
4-[[1-[(3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-6-일)설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
메틸 4-[1-(4-(1-메틸에틸)페닐설포닐)-5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]-벤조에이트,
4-[[5-클로로-1-[[4-(1-메틸에틸)페닐]설포닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
메틸 4-[1-(3-(1,1-디메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-벤조에이트,
4-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
메틸 4-{히드록시-[1-(3-(1-메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메틸}-벤조에이트,
메틸 4-[1-(3-(1-메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-벤조에이트,
4-[[1-[[3-(1-메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
메틸 4-{히드록시-[1-(3-(1,1-디메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메틸}-벤조에이트,
메틸 4-[1-(3-(1,1-디메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-벤조에이트,
4-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
메틸 4-{히드록시-[5-클로로-1-(4-(1-메틸에틸)페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메틸}-벤조에이트,
메틸 4-[5-클로로-1-(4-(1-메틸에틸)페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-벤조에이트,
4-[[5-클로로-1-[[4-(1-메틸에틸)페닐]설포닐]- 1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
5-{히드록시[1-(3-(1,1-디메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]메틸}티오펜-2-카복실산,
5-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]플루오로메틸]-N,N-디에틸-2-티오펜카복사미드,
5-{1-(3-(1,1-디메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카보닐}티오펜-2-카복실산,
4-[[5-클로로-1-[[4-(1-메틸에틸)페닐]설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]벤조산, 나트륨 염,
4-[[5-클로로-1-[[4-(1-메틸에틸)페닐]설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]벤조산, 피페라진 염,
4-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]메틸]벤조산,
5-[[1-[[4-(1,1-메틸에틸)페닐]설포닐]-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]티오펜-2-카복실산,
N-{4-[1-(3-tert-부틸벤젠설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]벤조일}메탄설폰아미드. - 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서:
그룹 A 중의 하나는 질소 원자를 나타내고 다른 그룹 A는 탄소 원자를 나타내고;
Cy는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 임의로 전체 또는 부분적으로 할로겐화된 그룹 (C1-C4)알킬, 또는 그룹 (C1-C4)알콕시를 나타내고;
R2 및 R3은, 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 그룹 (C1-C4)알킬, 히드록실 그룹 또는 그룹 (C1-C4)알콕시를 나타내고;
R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 그룹 (C1-C4)알킬 또는 히드록실 그룹을 나타내고;
또는 R4 및 R5는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 에틸렌 그룹 (C=CH2) 또는 카보닐 그룹 (C=O)을 형성하고;
R6은 그룹 -COOR9 또는 그룹 -SO2NHR10, -CONHNH-COOR11, -CONR12R13 또는 -CONHSO2R14, 또는 하기 그룹을 나타내고;
또는
R7은 그룹 (C1-C4)알킬로 임의 치환된 페닐, 또는 그룹 (C1-C4)알킬로 임의 치환된 6- 내지 10-원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
R8은 수소 원자, 그룹 (C1-C4)알킬 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R9는 수소 원자 또는 그룹 (C1-C4)알킬을 나타내고;
R10, R11, R12, R13 및 R14는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 그룹 (C1-C4)알킬을 나타낸다. - NURR-1 핵수용체를 수반하는 질환의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서 A, Cy, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 청구항 8에서 정의된 바와 같다. - 청구항 9에 있어서, 퇴행성신경계 질환의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 10에 있어서, 파킨슨병의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 8 내지 11 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
5-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]메틸]-티오펜-2-카복실산,
3-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-2-벤조산,
2-클로로-4-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
5-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-푸란-3-카복실산,
5-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-피리딘-3-카복실산,
4-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-티오펜-2-카복실산,
5-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-2-플루오로-벤조산,
2-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]메틸]-티아졸-4-카복실산,
메틸 4-[1-(4-(1-메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-벤조에이트,
4-[[1-[[3-(1-메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
메틸 4-[[1-[(3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-6-일)설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-벤조에이트,
4-[[1-[(3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-6-일)설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
메틸 4-[1-(4-(1-메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]-벤조에이트,
4-[[1-[[4-(1-메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
메틸 4-[1-(4-(1-메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-벤조에이트,
4-[1-(4-(1-메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-벤조산,
메틸 4-[[1-[(3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-6-일)설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]-벤조에이트,
4-[[1-[(3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤족사진-6-일)설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
메틸 4-[1-(4-(1-메틸에틸)페닐설포닐)-5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸]-벤조에이트,
4-[[5-클로로-1-[[4-(1-메틸에틸)페닐]설포닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
메틸 4-[1-(3-(1,1-디메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-벤조에이트,
4-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
메틸 4-{히드록시-[1-(3-(1-메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메틸}-벤조에이트,
메틸 4-[1-(3-(1-메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-벤조에이트,
4-[[1-[[3-(1-메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
메틸 4-{히드록시-[1-(3-(1,1-디메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메틸}-벤조에이트,
메틸 4-[1-(3-(1,1-디메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-벤조에이트,
4-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
메틸 4-{히드록시-[5-클로로-1-(4-(1-메틸에틸)페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-메틸}-벤조에이트,
메틸 4-[5-클로로-1-(4-(1-메틸에틸)페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸]-벤조에이트,
4-[[5-클로로-1-[[4-(1-메틸에틸)페닐]설포닐]- 1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]-벤조산,
5-{히드록시[1-(3-(1,1-디메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]메틸}티오펜-2-카복실산,
5-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]플루오로메틸]-N,N-디에틸-2-티오펜카복사미드,
5-{1-(3-(1,1-디메틸에틸)페닐설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카보닐}티오펜-2-카복실산,
4-[[5-클로로-1-[[4-(1-메틸에틸)페닐]설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]벤조산, 나트륨 염,
4-[[5-클로로-1-[[4-(1-메틸에틸)페닐]설포닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]벤조산, 피페라진 염,
4-[[1-[[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]설포닐]-3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]메틸]벤조산,
5-[[1-[[4-(1,1-메틸에틸)페닐]설포닐]-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸]티오펜-2-카복실산,
N-{4-[1-(3-tert-부틸벤젠설포닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]벤조일}메탄설폰아미드. - 활성 물질로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물:
상기 식에서 A, Cy, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 청구항 8에서 정의된 바와 같다. - 퇴행성신경계 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도:
상기 식에서 A, Cy, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 청구항 8에서 정의된 바와 같다. - 청구항 14에 있어서, 파킨슨병을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물의 제조를 위한 용도.
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Legal Events
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| PA0105 | International application |
Patent event date: 20120705 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
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| N231 | Notification of change of applicant | ||
| PN2301 | Change of applicant |
Patent event date: 20141001 Comment text: Notification of Change of Applicant Patent event code: PN23011R01D |
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| PC1203 | Withdrawal of no request for examination | ||
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |