KR20120136430A - 안정성이 향상된 고형 제제 및 그 제조 방법 - Google Patents

안정성이 향상된 고형 제제 및 그 제조 방법 Download PDF

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야스히로 이시카와
야스키 가토
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교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 광안정성 등의 보존 안정성이 우수한 고형 제제 및 그 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로, 유효 성분을 함유하는 핵부와, 그 핵부를 덮는 분말 산포제를 함유하는 핵피복층을 포함한 소제제와, 이 소제제를 덮는 광촉매 활성 또는 반도체의 성질을 나타내는 화합물을 함유하는 피막을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제, 및 유효 성분을 함유하는 핵부에, 분말 산포제를 함유하는 핵피복층의 구성 성분을, 파우더 코팅법으로 코팅하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 그 고형 제제의 제조 방법을 제공한다.

Description

안정성이 향상된 고형 제제 및 그 제조 방법{SOLID PHARMACEUTICAL PREPARATION WITH IMPROVED STABILITY AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}
본 발명은, 광안정성 등의 보존 안정성이 우수한 고형 제제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
의약품, 식품, 농약, 동물용 약 등의 유효 성분을 함유하는 고형 제제는, 그것을 사용하는 환경이나 보존하는 환경에 있어서, 안정적인 것이 요구되고 있다. 고형 제제에 함유되는 유효 성분에 따라서는, 빛에 의해 불안정한 경우가 있고, 지금까지 유효 성분을 함유하는 소제제와, 산화티탄 등의 차광제를 함유하는 피막을 조합한 제제로 함으로써 안정화시키는 방법이 많이 제안되고 있다. 예를 들면, 세르틴돌을 함유하는 소제제와, 차광제로서 산화티탄을 함유하는 피막으로 이루어지는 고형 제제 (세립제, 과립제, 정제) 가 알려져 있다 (특허 문헌 1 참조).
한편, 예를 들면 산화티탄 등은 금속염이므로, 유효 성분과 접촉함으로써 화학반응을 야기하는 경우가 있다. 그 대책으로서 소제제의 표면을 불활성인 물질로 덮음으로써, 산화티탄 등을 함유하는 피막에 유효 성분이 접촉되지 않게 하는 방법이 알려져 있다. 예를 들면, 비타민 K 를 함유하는 핵부, 차광제로서 산화티탄을 함유하는 피막, 및 유효 성분 함유 핵부와 피막 사이의 수용성 고분자를 함유하는 중간 피막으로 이루어지는 고형 제제가 알려져 있다 (특허 문헌 2 참조).
또, 예를 들면 산화티탄 등은 자외선에 의해 프리 라디칼이 발생되는 것이 알려져 있고, 프리 라디칼 및 그 2 차 반응 생성물에 의해 유효 성분의 화학반응이 야기되는 경우가 있다. 그래서, 예를 들면, 유효 성분을 함유하는 소제제와, 자외선에 의해 프리 라디칼이 발생될 수 있는 차광제, 및 프리 라디칼 소거제를 함유하는 피막으로 이루어지는 의약 제제가 보고되고 있다 (특허 문헌 3 참조). 그러나, 프리 라디칼 소거제에는 그것 자체나 프리 라디칼과의 반응에 의해 생성되는 물질 등에 의해, 유효 성분을 불안정하게 할 우려가 있다.
특허 문헌 1 : 국제 공개 제97/39752호 팜플렛
특허 문헌 2 : 일본 공개특허공보2002-104960호
특허 문헌 3 : 일본 공개특허공보 평11-147819호
발명의 목적은 유효 성분을 함유하는 소제제와, 그 소제제를 덮는 피막을 포함한 고형 제제로서, 광안정성 등의 보존 안정성이 우수한 고형 제제 및 그 제조 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 이하의 (1)?(9) 에 관한 것이다.
(1) 유효 성분을 함유하는 핵부와, 이 핵부를 덮는 분말 산포제를 함유하는 핵피복층을 포함한 소제제와, 이 소제제를 덮는 광촉매 활성 또는 반도체의 성질을 나타내는 화합물을 함유하는 피막을 함유하는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
(2) 광촉매 활성 또는 반도체의 성질을 나타내는 화합물이, 산화티탄, 산화철, 산화아연 또는 산화규소인 상기 (1) 에 기재된 고형 제제.
(3) 유효 성분이, 프리 라디칼 또는 그 2 차 반응 생성물과 반응 활성이 있는 유효 성분인 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 고형 제제.
(4) 분말 산포제가 당, 전분, 전분 유도체, 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체 중 어느 1 개 이상인 상기 (1)?(3) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제.
(5) 분말 산포제가 당과 전분 및/또는 난수용성 무기염과의 조합인 상기 (1)?(3) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제.
(6) 당이 유당 또는 백당인 상기 (4) 또는 (5) 기재된 고형 제제.
(7) 고형 제제의 형상이 산제, 세립제 또는 과립제인 상기 (1)?(6) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제.
(8) 고형 제제의 형상이 정제인 상기 (1)?(6) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제.
(9) 유효 성분을 함유하는 핵부에 분말 산포제를 함유하는 핵피복층의 구성 성분을, 파우더 코팅법으로 코팅하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 (1)?(8) 중 어느 하나에 기재된 고형 제제의 제조 방법.
본 발명에 의해 광안정성 등의 보존 안정성이 우수한 고형 제제 및 그 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 고형 제제는 유효 성분을 함유하는 소제제와, 이 소제제를 덮는 피막을 포함한 고형 제제이다. 본 발명의 고형 제제에서의 소제제란, 코팅되는 것이 가능한 제제에 관한 것이다. 이 소제제의 형상은 특별히 한정되지 않지만, 산제, 세립제, 과립제 또는 정제의 형상인 것이 바람직하다. 본 명세서에서, 산제, 세립제 또는 과립제 형상의 소제제를 소과립이라 하고, 정제 형상의 소제제를 소정이라고 한다. 본 발명의 고형 제제에서의 소제제는 유효 성분을 함유하는 핵부와, 이 핵부를 덮는 분말 산포제를 함유하는 핵피복층을 포함하고, 이 핵부란 파우더 코팅되는 것이 가능한 제제이고, 핵피복층이란 이 핵부를 피복하는 피복층이다. 또, 본 발명의 고형 제제에서의 피막이란, 이 핵피복층에 추가로 외측을 덮는 피막이고, 예를 들면 광촉매 활성 또는 반도체의 성질을 나타내는 화합물을 함유하는 코팅 조성물을 코팅하여 형성되는 피막이다.
본 발명에서의 유효 성분으로는 특별히 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 예를 들면 광촉매 활성 또는 반도체의 성질을 나타내는 화합물에 의해 생성되는 프리 라디칼 또는 그 2 차 반응 생성물, 예를 들면 슈퍼 옥사이드 라디칼 (O2 ㆍ-, ㆍO2H) 또는 히드록시 라디칼 (ㆍOH) 과 반응 활성이 있는 유효 성분 등을 들 수 있다. 프리 라디칼 또는 그 2 차 반응 생성물과 반응 활성이 있는 유효 성분은, 프리 라디칼과 직접 또는 간접적으로 반응 활성이 있는 것을 포함하고, 예를 들면 슈퍼 옥사이드 라디칼 또는 히드록시 라디칼에 의해 분해하는 유효 성분, 슈퍼 옥사이드 라디칼 또는 히드록시 라디칼이 제제 성분과 반응하여 생기는 알데히드 (예를 들면, 포름알데히드, 아세트알데히드 등), 산 (예를 들면 포름산 등), 과산화물 등에 의해 분해되는 유효 성분 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 B1, 비타민B2, 비타민 B6, 비타민 C, 비타민 B12, 단백질, 아미노산, 올리고당, 아스피린, 아세트아미노펜, 에텐자미드, 이브프로펜, 디펜히드라민, 클로르페닐라민, 디히드로코데인, 노스카핀, 메틸에페드린, 카페인, 세라펩타제, 리조팀, 디클로페낙나트륨, 케토프로펜, 인도메타신, 부콜롬, 펜타조신, 클로르프로마진, 레세르핀, 알프라졸람, 클로르디아제폭사이드, 디아제팜, 이미프라민, 마프로틸린, 에스타졸람, 니트라제팜, 디아제팜, 페노바르비탈나트륨, 스코폴라민, 파파베린, 시티콜린, 메클로페녹사트, 페니토인, 카르바마제핀, 이소프로테레놀, 디아스타아제, 내성 유산균, 비피더스균, 란소프라졸, 오메프라졸, 라베프라졸, 파모티딘, 시메티딘, 라니티딘, 덱스트로메토르판, 구안파신, 코데인, 디페니돌, 메토클로프라마이드, 레발로르판, 테오필린, 살부타몰, 암렉사녹스, 세라트로다스트, 옥시테트라사이클린, 트리암시놀론아세토니드, 클로르헥시딘, 리도카인, 디펜히드라민, 프로메타딘, 이소티펜딜, 디곡신, 프로카인아미드, 프로프라놀롤, 핀돌롤, 이소소르비드, 푸로세미드, 델라프릴, 캡토프릴, 히드랄라진, 라베탈롤, 마니디핀, 칸데사르탄실렉세틸, 메틸도파, 로사탄, 발살탄, 에프로살탄, 일베살탄, 타소살탄, 텔미살탄, 폴라살탄, 페닐에프린, 카르보크로멘, 몰시도민, 베라파밀, 심바스타틴, 플라바스타틴, 트레피부톤, 세파렉신, 아목시실린, 피브메실리남, 세포티암, 세포조프란, 세프메녹심, 세프설로딘나트륨, 암피실린, 시클라실린, 술베니실린나트륨, 날리딕스산, 에녹사신, 카루모남나트륨, 톨부타미드, 보그리보오스, 피오글리타존, 트로글리타존, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트, 이플리플라본, 메토카르바몰, 메클리진, 디멘히드리네이트, 리오치로닌나트륨, 덱사메타손, 프레드니솔론, 옥센들론, 류프로렐린, 아편, 모르핀, 이페카, 옥시코돈, 아편알카로이드, 코카인, 알로퓨리놀, 콜히친, 5-플루오로유라실, 미토마이신, 식 (I)
[화학식 1]
Figure pat00001
[식 중, A 는 단결합, -CH=CH- 또는 (CH2)n- (식 중, n 은 1?3 의 정수를 나타냄) 를 나타내고, R1 및 R2는 동일 또는 상이하며, 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나, 또는 인접하는 질소 원자와 함께 복소환기를 형성함] 으로 표시되는 디벤조 [b, e] 옥세핀 유도체 (이하 화합물 (I) 이라 함) 등 및 그들의 약학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다. 또, 그 중에서도, 아미노기 또는 이미노기를 가지는 유효 성분이 바람직하다.
약학적으로 허용되는 염은 예를 들면 약학적으로 허용되는 산부가염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 산부가염으로는 예를 들면 염산염, 브롬화 수소산염, 질산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 예를 들면 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염 등의 유기산염을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 금속염으로서는, 예를 들면 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 예를 들면 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 아연염을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 암모늄염으로는 예를 들면 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 염을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 유기 아민 부가염으로는 예를 들면 모르폴린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 아미노산 부가염으로는 예를 들면 리신, 글리신, 페닐알라닌, 아스파르트산, 글루타민산 등의 부가염을 들 수 있다.
식 (I) 의 각 기의 정의에서 저급 알킬로는 예를 들면 탄소수 1?6 의 직쇄 상 또는 분기상의 알킬, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있다. 인접하는 질소 원자와 함께 형성되는 복소환기로는, 예를 들면, 피롤리디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, N-메틸피페라지닐, 피라졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴 등을 들 수 있다.
화합물 (I) 은, 일본 공개특허공보 소63-10784호에 개시된 방법으로, 또는 거기에 준하여 제조할 수 있다.
화합물 (I) 중에서도, A 가 CH2 이고, R1 및 R2 가 모두 CH3 인 화합물이 바람직하고, 화합물 (I) 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 바람직한 구체예로는 식 (A)
[화학식 2]
Figure pat00002
로 표시되는 (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디히드로디벤조 [b,e] 옥세핀-2-아세트산 염산염 (이하 화합물 (A) 라고 함) 을 들 수 있다.
본 발명에서의 분말 산포제란, 고형의 첨가제 또는 고형의 첨가제와 액체 또는 반고형의 첨가제를 혼합한 것에 관한 것이고, 고형의 첨가제는 분말 또는 결정 형태의 분말이다. 또, 본 발명의 고형 제제의 제조에서 사용되는 분말 산포제의 입자직경은 현미경법 또는 체분급법으로 측정했을 때의 체적 평균 입자직경에서 약 100㎛ 이하인 것이 바람직하고, 약 50㎛ 이하인 것이 보다 바람직하며, 약 40㎛ 이하인 것이 더욱 바람직하다. 이것은 소제제의 제조에서 이 소제제를 고수율로 얻는 관점에서도 바람직하다.
이 분말 산포제로의 첨가제로는 예를 들면 당 (예를 들면 유당, 백당, 말토오스 등), 당 알코올 (예를 들면 만니톨, 말티톨, 에리스리톨 등), 전분 (예를 들면 옥수수 전분, 쌀 전분, 밀 전분 등), 전분 유도체 (예를 들면 히드록시프로필 스타치, 카르복시메틸스타치나트륨 등), 셀룰로오스 (예를 들면 결정 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스 등), 셀룰로오스 유도체 (예를 들면 메틸 셀룰로오스, 카르복시 프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 크로스카르멜로스나트륨, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시 메틸 셀룰로오스, 카르복시 메틸 셀룰로오스 칼슘 등), 난수용성 무기염 (예를 들면 탤크, 경질 무수 규산, 메타규산 알루민산나트륨, 인산 칼슘 등) 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용되고, 바람직하게는 당, 전분, 전분 유도체, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체 등 (구체적으로는 당의 백당 또는 유당, 전분의 옥수수 전분, 전분 유도체의 히드록시프로필스타치 또는 카르복시메틸스타치나트륨, 셀룰로오스의 결정 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체의 크로스카르멜로스나트륨, 저치환도 히드록시 프로필 셀룰로오스, 카르복시 메틸 셀룰로오스 또는 카르복시 메틸 셀룰로오스 칼슘 등) 에서 선택되는 1개 이상의 물질을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 당, 전분, 셀룰로오스 등 (구체적으로는 유당, 백당, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스 등) 에서 선택되는 하나 이상의 물질을 들 수 있고, 가장 바람직하게는 당 (구체적으로는 백당 등) 을 들 수 있다. 이 첨가제는 평형 함수율이 바람직하게는 10% 이하, 보다 바람직하게는 5% 이하인 첨가제 중에서 선택하는 것이 보다 바람직하다. 이 첨가제를 조합하여 사용하는 경우에는 당, 전분, 전분 유도체, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체 등 (구체적으로는 당의 백당 또는 유당, 전분의 옥수수 전분, 전분 유도체의 히드록시프로필스타치 또는 카르복시메틸스타치나트륨, 셀룰로오스의 결정 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체의 크로스카르멜로스나트륨, 저치환도 히드록시 프로필 셀룰로오스, 카르복시 메틸 셀룰로오스 또는 카르복시 메틸 셀룰로오스 칼슘 등) 에서 선택되는 1 개 이상의 물질을 주로 사용하는 것이 바람직하고, 당, 전분, 셀룰로오스 등 (구체적으로는 유당, 백당, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스 등) 에서 선택되는 1 개 이상의 물질을 주로 사용하는 것이 더욱 바람직하고, 당 (구체적으로는 백당 등) 을 주로 사용하는 것이 가장 바람직하다. 당을 주로 사용하는 경우에는 전분 및/또는 난수용성 무기염과 조합하는 것이 바람직하고, 유당 또는 백당을 주로 사용하는 경우에는 옥수수 전분, 탤크 또는 경질 무수 규산과 조합하는 것이 보다 바람직하다. 당을 주로 사용하는 경우에 전분 및/또는 난수용성 무기염과 조합하는 것은 소제제의 제조에서 이 소제제를 고수율로 얻는 관점에서도 바람직하다.
본 발명의 고형 제제에서의 소제제는 유효 성분을 함유하는 핵부와 분말 산포제를 함유하는 핵피복층을 포함하지만, 이 핵부는 유효 성분 외에, 다른 유효 성분 및/또는 첨가제 (상기 첨가제와 동일 의미) 를 함유하고 있어도 된다.
핵부에 함유되는 첨가제로는 예를 들면 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제 등 및 그들의 조합을 들 수 있다.
부형제로서는, 예를 들면 당 (예를 들면 유당, 백당, 말토오스 등), 당 알코올 (예를 들면 만니톨, 말티톨, 에리스리톨 등), 전분 (예를 들면 옥수수 전분, 쌀 전분, 밀 전분 등), 셀룰로오스 (예를 들면 결정 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스 등), 셀룰로오스 유도체 (예를 들면 크로스카르멜로스나트륨, 저치환도 히드록시 프로필 셀룰로오스, 카르복시 메틸 셀룰로오스, 카르복시 메틸 셀룰로오스 칼슘 등), 난수용성 무기염 (예를 들면 탤크, 경질 무수 규산, 메타규산 알루민산나트륨, 인산 칼슘 등) 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용되고, 바람직하게는 당, 전분, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체 등 (구체적으로는 당의 백당 또는 유당, 전분의 옥수수 전분, 셀룰로오스의 결정 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체의 크로스카르멜로스나트륨, 저치환도 히드록시 프로필 셀룰로오스, 카르복시 메틸 셀룰로오스 또는 카르복시 메틸 셀룰로오스 칼슘 등) 에서 선택되는 1 개 이상의 물질을 들 수 있고 더욱 바람직하게는 당, 전분, 셀룰로오스 등 (구체적으로는 유당, 백당, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스 등) 에서 선택되는 1 개 이상의 물질을 들 수 있다.
붕괴제로서 예를 들면 셀룰로오스 (예를 들면 결정 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스 등), 셀룰로오스 유도체 (예를 들면 크로스카르멜로스나트륨, 저치환 히드록시 프로필 셀룰로오스, 카르멜로스칼슘 등), 전분 (예를 들면 옥수수 전분, α화 전분, 부분 α화 전분 등), 전분 유도체 (히드록시프로필스타치, 카르복시메틸스타치나트륨 등), 크로스포비돈, 벤토나이트 등을 들 수 있고 이들을 단독으로 또는 2 종 이상 사용해도 된다.
결합제로서 예를 들면 셀룰로오스 유도체 (예를 들면 메틸 셀룰로오스, 카르복시 메틸 셀룰로오스, 카르복시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 등), 셀룰로오스 (예를 들면 결정 셀룰로오스 등), 전분(예를 들면 α화 전분 등), 폴리 비닐 알코올, 폴리 비닐피롤리돈, 플루란, 덱스트린, 아라비아 고무, 젤라틴 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 2 종 이상 사용해도 된다.
활택제로는 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 경화유, 자당 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 2 종 이상 사용해도 된다.
또, 핵피복층은 분말 산포제 이외의 첨가제 (예를 들면 결합제 (상기 핵부에서의 결합제와 동일 의미), 활택제 (상기 핵부에서의 활택제와 동일 의미) 등) 를 제조 단계에서 분말 산포제를 함유하는 핵피복층의 구성 성분에 의해 상기 핵부가 코팅되는 것을 저해하지 않는 한 함유해도 되고, 원하는 대로 상기 유효 성분을 함유해도 된다.
본 발명의 고형 제제에서의 피막은 광촉매 활성 또는 반도체의 성질을 나타내는 화합물을 함유하지만, 이 화합물 (이하 화합물 B 라고 함) 로서는 예를 들면 광촉매 활성 또는 반도체의 성질을 나타내는 금속 화합물, 규소 화합물, 유기 화합물, 착물 물질 등을 들 수 있고, 바람직하게는 광촉매 활성 또는 반도체의 성질을 나타내는 금속 화합물, 규소 화합물 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 산화티탄, 산화철 (구체적으로는 황색 3이산화철, 3이산화철, 황산화철, 흑산화철 등), 산화아연, 산화규소 등을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 산화티탄을 들 수 있다. 본 발명에서의 산화티탄은 루틸형 및 아나타제형 중 어느 하나의 결정형이어도 되고, 그 입자직경에 대해서도 특별히 한정되지 않는다. 이들 산화티탄은, 결정형이나 입자직경이 다른 2 종 이상을 함께 사용해도 된다. 또, 화합물 B 에 대해서는, 색상이 다른 2 종 이상을 함께 사용하는 것이 바람직하다. 화합물 B 를 2 종 이상 함께 사용하는 경우의 조합은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 산화티탄과 예를 들면, 산화철(구체적으로는 황색3이산화철, 3이산화철, 황산화철, 흑산화철 등), 산화아연, 산화규소 등과의 조합을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 산화티탄과 산화철 (구체적으로는 황색3이산화철, 3이산화철 등) 의 조합을 들 수 있다.
본 발명의 고형 제제에서 피막은, 상기 화합물 B 에 추가하여, 별도 차광제, 활택제 또는 분산제를 함유하고 있어도 되고, 예를 들면, 철단, 카본블랙, 약용탄, 황산바륨, 식용 황색 4 호 알루미늄 레이크, 식용 적색 2 호, 식용 적색 3 호, 식용 적색 102 호, 구리 클로르핀 등을 들 수 있다.
본 발명의 고형 제제에서 피막은 추가로 예를 들면 코팅 기제, 가소제, 결합제 등의 코팅제를 함유하고 있어도 되고, 이 코팅제는 각각 2 종 이상 혼합하여 사용해도 된다.
코팅 기제로는 예를 들면 위용성 필름 코팅제, 장용성 필름 코팅제, 서방성 필름 코팅제를 들 수 있고, 위용성 필름 코팅 기제로는 예를 들면, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시 에틸 셀룰로오스, 메틸 히드록시 에틸 셀룰로오스 등의 셀룰로오스계 고분자, 폴리 비닐 아세탈 디에틸 아미노 아세테이트, 아미노 알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E, 폴리 비닐피롤리돈 등의 합성 고분자, 플루란 등의 다당류 등을 들 수 있고, 장용성 필름 코팅 기제로서는 예를 들면, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시 메틸 에틸 셀룰로오스, 아세트산 프탈산 셀룰로오스 등의 셀룰로오스계 고분자, 메타크릴산 코폴리머 L, 메타크릴산 코폴리머 LD, 메타크릴산 코폴리머 S 등의 아크릴산계 고분자, 셀락 등의 천연물 등을 들 수 있고, 서방성 필름 코팅 기제로는 예를 들면, 에틸 셀룰로오스 등의 셀룰로오스계 고분자, 아미노 알킬 메타크릴레이트 코폴리머 RS, 아크릴산 에틸ㆍ메타크릴산 메틸 코폴리머 등의 아크릴산계 고분자 등을 들 수 있다.
가소제로는 예를 들면 시트르산 트리에틸, 중쇄(中鎖)지방산 트리글리세라이드, 프탈산 디에틸, 프탈산 디부틸, 트리아세틴, 부틸 프탈릴 부틸 글리코레이트, 글리세릴 카프릴산 에스테르 등의 에스테르； 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등의 알코올 등을 들 수 있다.
결합제 및 그 외의 코팅제로는 예를 들면 유당, 백당, 탤크, 탄산칼슘, 젤라틴, 아라비아 고무, 카르나우바 왁스 등을 들 수 있다.
본 발명의 고형 제제에서의 핵부는 구형, 원주형, 부정형 등 어느 하나의 형상이어도 되고, 그 입자직경은 통상 사용되는 임의의 입자직경 (예를 들면, 현미경법 또는 체분급법으로 측정했을 때의 체적 평균 입자직경으로 0.4?약 2.0㎜) 이다. 또, 추가로 핵부가 심(芯)부와 심피복층으로 구성되어 있어도 된다. 핵부의 제조는 예를 들면 습식 조립법, 건식 조립법 등에 의해 실시할 수 있다. 습식 조립법으로는, 예를 들면 압출 조립법 (스크루 압출식 조립 장치, 롤 압출식 조립 장치등에 의함), 전동 조립법 (회전 드럼형 조립 장치, 원심 전동형 조립 장치 등에 의함), 유동층 조립법 (유동층 조립 장치, 전동 유동층 조립 장치 등에 의함), 교반 조립법 (교반 조립 장치 등에 의함) 등을 들 수 있지만, 보다 구체적으로는, 예를 들면 유효 성분 및 첨가제를 혼합하고, 얻어진 혼합물에 용매 또는 결합제 용액을 첨가해 조립하고, 얻어진 조립물을 건조하는 방법 등을 들 수 있다. 용매로는 예를 들어, 물, 에탄올, 이소프로필 알코올, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 결합제 용액으로는 예를 들면 물, 에탄올, 이소프로필 알코올, 이들 혼합 용매 등에 결합제를 용해한 것을 들 수 있으며, 결합제의 수용액이 최적이다. 건식 조립법으로는 예를 들면 시판되는 건식 조립기를 사용하여 플레이크를 제조하거나, 타정기에 의해 슬러그정을 제조하고, 얻어진 플레이크 또는 슬러그정을 시판되는 해쇄기 또는 정립기로 파쇄하는 것으로 조립물을 얻는 파쇄 조립법 등을 들 수 있다. 또, 바람직하게는 각각의 조립물은 적당히 분쇄 및/또는 체분급함으로써 원하는 입자직경을 가지게 된다.
한편, 핵부가 심부와 심피복층으로 구성되는 경우의 심부는, 상기 핵부의 제조와 동일하게 제조되거나 (이 심부는 유효 성분을 함유하지 않는 것이 바람직하다), 시판되는 구형 시드 입자에서 얻어진다. 심피복층은 심피복층의 성분 (유효 성분을 함유함) 을 심부에 파우더 코팅법 또는 스프레이 코팅법으로 코팅하여 제조할 수 있고, 파우더 코팅법에 따라 제조하는 것이 바람직하다. 심피복층의 파우더 코팅법에 의한 제조는 후기의 과립제의 제조 방법에서의 핵피복층을 가진 소과립을 제조하는 공정에서의 분말 산포제를 함유하는 핵피복층의 구성 성분에 의한 코팅 때와 동일하게, 심부에 심피복층의 성분을 코팅하여 제조할 수 있고, 핵피복층에서의 바람직한 형태는 각각 심피복층의 바람직한 형태이기도 하다. 심피복층의 스프레이 코팅법에 따르는 제조는 유효 성분과 필요에 따라 첨가제를 용매 (상기 용매와 동일 의미) 또는 결합제 용액 (상기 결합제 용액과 동일 의미) 으로 용해 또는 현탁시켜, 심부에 스프레이함으로써 실시된다. 스프레이 코팅법은, 예를 들면 종래형의 팬(pan)형 코팅기, 통기식 코팅기, 유동층형 코팅 장치, 전동 유동형 코팅 장치등을 사용하여 실시된다. 구형 시드 입자는, 예를 들면, 정제 백당, 백당ㆍ옥수수 전분 혼합물, 유당ㆍ결정 셀룰로오스 혼합물, 결정 셀룰로오스 등으로 이루어지고, 이 시드 입자의 입자직경은, 일반적으로 현미경법 또는 체분급법으로 측정했을 때의 체적 평균 입자직경이고, 180?1180㎛ 이다.
본 발명의 고형 제제는 예를 들면 상기 핵부에 분말 산포제를 코팅하고, 원하는 대로 정립, 해쇄 및/또는 (원하는 대로 다른 첨가제와 함께) 타정하고, 소제제를 제조하는 공정과 얻어진 소제제에 화합물 B 를 함유하는 코팅 조성물을 코팅 하고 피막을 가지는 고형 제제를 제조하는 공정이 포함되는 제조 방법에 의해 제조 할 수 있다.
이하, 본 발명의 고형 제제의 제조 방법에 대해 형상마다 상세하게 설명한다. 단, 이하의 제조 방법은 예를 나타내는 것으로서 본 발명의 고형 제제 제조 방법을 한정시키는 것은 아니다.
[과립제의 제조 방법]
본 발명의 고형 제제 중, 형상이 과립제인 고형 제제는, 예를 들면 상기 핵부에 상기 분말 산포제를 코팅하여 핵피복층을 가지는 소과립을 제조하는 공정, 이어서 상기 화합물 B 를 함유하는 코팅 조성물을 이 소과립에 코팅하고 피막을 가지는 과립제를 제조하는 공정을 포함한 제조 방법으로 제조된다.
핵피복층을 가지는 소과립은, 예를 들면 분말 산포제를 함유하는 핵피복층의 구성 성분 (유효 성분을 함유하지 않는 것이 바람직하다) 을, 핵부에 파우더 코팅법으로 코팅하여 제조할 수 있다. 파우더 코팅법은 첨가제와 필요에 따라 유효 성분을 혼합하여 분말 산포제로 하고, 용매 (상기 용매와 동일 의미) 또는 결합제 용액 (상기 결합제 용액과 동일 의미) 을 스프레이하면서, 분말 산포제를 산포하고 핵부에 적층시키는 방법이다. 파우더 코팅법은, 예를 들면 회전 드럼형 조립 장치, 원심 전동형 조립 장치, 전동 조립 장치, 전동 유동층 조립 장치 등을 사용하여 실시된다. 핵피복층은 1개의 층뿐아니라 복수의 층에서 형성되어 있어도 된다. 이 경우, 각층에 사용하는 성분의 종류 및/또는 배합량을 바꾸어도 된다.
핵부는 구형, 원주형, 부정형 등 어떤 형상이라도 되지만, 핵피복층 및 피막이 균일하게 형성되기 쉽도록, 구형인 것이 바람직하다. 이 점에서 유효 성분과 첨가제의 혼합물을 연합 (교반 조립 장치 등에 의함) 하고, 압출 조립 (스크루 압출 조립 장치, 롤 압출식 조립 장치 등에 의함) 을 실시한 후에 구형화 정립 (회전 원판형 정립 장치, 원심 전동형 조립 장치, 전동 유동층 조립 장치 등에 의함) 하여 제조한 핵부나, 구형의 시드 입자를 심부로서 사용하고, 이 심부에 심피복층의 성분 (유효 성분을 함유함) 을 코팅하여 제조한 핵부가 보다 바람직하다. 이 핵부의 입자직경은 현미경법 또는 체분급법으로 측정했을 때의 체적 평균 입자직경으로 180?1180㎛ 인 것이 바람직하고, 300?650㎛ 인 것이 보다 바람직하다.
피막을 가지는 과립제는, 예를 들면 화합물 B 를 함유하는 코팅 조성물을 용매 (상기 용매와 동일 의미) 에 용해 및/또는 분산시키고, 상기와 동일하게 제조한 소과립에 코팅하여 제조할 수 있다. 코팅은 예를 들면 종래형의 팬형 코팅기, 통기식 코팅기, 유동층형 코팅 장치, 전동 유동형 코팅 장치, 원심 전동형 코팅 장치 등을 사용하여 실시된다.
[산제 또는 세립제의 제조 방법]
본 발명의 고형 제제 가운데, 형상이 산제인 고형 제제는 일반적인 산제라면 어떤 것이라도 되며, 예를 들면 30 호 (500㎛) 체를 통과하지 않는 것이 전량의 5% 이하인 것이 바람직하다.
본 발명의 고형 제제 중, 형상이 세립제인 고형 제제는 일반적인 세립제라면 어떤 것이라도 되며, 예를 들면 30 호 (500㎛) 체를 통과하지 않는 것이 전량의 5% 이하이고, 200 호 (75㎛) 체를 통과하는 것이 전량의 10% 이하인 것이 바람직하다.
본 발명의 고형 제제 중, 형상이 산제 또는 세립제인 고형 제제는 예를 들면 상기 과립제의 제조 방법과 동일하게 제조하여, 각 공정에서 적당히 분쇄 및/또는 체분급함으로써 원하는 입자직경으로 하는 것으로 제조할 수 있다.
[정제의 제조 방법]
본 발명의 고형 제제 중, 형상이 정제인 고형 제제는 예를 들면 상기 과립제, 상기 산제 또는 세립제의 제조 방법에서의 핵피복층을 가지는 소과립에 필요에 따라 첨가제 (상기 핵부에서의 첨가제와 동일 의미) 의 분말 및/또는 조립물을 추가하여 혼합하는 공정, 얻어진 혼합물을 타정함으로써 소정을 제조하는 공정, 이어서 화합물 B 를 함유하는 코팅 조성물을 이 소정에 코팅하고 피막을 가지는 정제를 제조하는 공정을 포함한 제조 방법으로 제조할 수 있다.
조립물의 제조는, 예를 들면 습식 조립법, 건식 조립법 등에 의해 실시할 수 있다. 습식 조립법으로는, 예를 들면 압출 조립법 (스크루 압출 조립 장치, 롤 압출식 조립 장치 등에 의함), 전동 조립법 (회전 드럼형 조립 장치, 원심 전동형 조립 장치 등에 의함), 유동층 조립법 (유동층 조립 장치, 전동 유동층 조립 장치 등에 의함), 교반 조립법 (교반 조립 장치 등에 의함) 등을 들 수 있지만, 보다 구체적으로는, 첨가제를 혼합하고, 얻어진 혼합물에 용매 (상기 용매와 동일 의미) 또는 결합제 용액 (상기 결합제 용액과 동일 의미) 을 첨가하여 조립하고, 얻어진 조립물을 건조하는 방법 등을 들 수 있다. 건식 조립법으로는 예를 들면 시판되는 건식 조립기를 사용하여 플레이크를 제조하거나, 타정기에 의해 슬러그정을 제조하고, 얻어진 플레이크 또는 슬러그정을 시판되는 해쇄기 또는 정립기로 파쇄함으로써 조립물을 얻는 파쇄 조립법 등을 들 수 있다. 또, 바람직하게는 각각의 조립물은 적당히 분쇄 및/또는 체분급함으로써 원하는 입자직경을 가지게 된다.
소정은 상기 서술한 바와 같이 핵피복층을 가지는 소과립에 필요에 따라 첨가제의 분말 및/또는 조립물을 첨가하여 혼합하고, 얻어진 혼합물을 타정함으로써 제조할 수 있는데, 타정 때의 타정압은 예를 들면 3?30kN 의 범위에서 적당하게 선택할 수 있다. 소정의 중량은 특별히 제한되지 않고, 예를 들면 1 정당 30?3000㎎ 이다.
피막을 가지는 정제는, 예를 들면 화합물 B 를 함유하는 코팅 조성물을 용매 (상기 용매와 동일 의미) 에 용해 및/또는 분산시켜, 상기 소정에 코팅하여 제조할 수 있다. 코팅은 예를 들면 종래형의 팬형 코팅기, 통기식 코팅기, 유동층형 코팅 장치, 전동 유동형 코팅 장치 등을 사용하여 실시된다.
본 발명의 고형 제제는 경구 투여할 수 있으면 어떠한 형상의 것이라도 되지만, 그 중에서도, 산제, 세립제, 과립제 또는 정제의 형상인 것이 바람직하고, 세립제 또는 과립제의 형상인 것이 보다 바람직하다. 또, 본 발명의 고형 제제를 캡슐에 충전하고, 본 발명의 고형 제제를 함유하는 캡슐제나, 필요에 따라 다른 첨가제 등과 함께 혼합 및/또는 조립하여 본 발명의 고형 제제를 함유하는 입자형태 제제 또는 드라이 시럽이나, 본 발명의 고형 제제를 함유하는 멀티풀 유닛정으로 하여도 된다.
[멀티풀 유닛형 정제의 제조 방법]
본 발명의 고형 제제를 함유하는 멀티풀 유닛정은 본 발명의 고형 제제에 필요에 따라 첨가제 (상기 핵부에서의 첨가제와 동일 의미) 의 분말 및/또는 조립물 (형상이 정제인 본 발명의 고형 제제에서의 소정을 제조할 때의 조립물과 동일 의미) 을 첨가하여 혼합하는 공정, 얻어진 혼합물을, 형상이 정제인 본 발명의 고형 제제에서의 소정을 제조할 때와 동일하게 타정하는 공정을 포함한 제조 방법으로 제조할 수 있다. 이 때 외부 활택 타정법으로 타정하는 것이 바람직하다. 또 현미경법 또는 체분급법으로 측정했을 때의 체적 평균 입자직경으로, 400㎛ 이하의 형상이 세립제인 본 발명의 고형 제제와 당 알코올 (예를 들면 만니톨, 말티톨, 에리스리톨 등), 붕괴제 (상기 핵부에서의 붕괴제와 동일 의미) 및 필요에 따라 다른 첨가제 (상기 핵부에서의 첨가제와 동일 의미) 를 혼합하는 공정을 포함한 제조 방법으로 다양한 유닛형의 구강내 속붕괴정을 제조할 수 있다.
본 발명의 고형 제제에서의 피막에서, 피막 중의 화합물 B 의 양은 소제제 100 중량부에 대해서 0.6 중량부 이상인 것이 바람직하고, 0.8?50 중량부인 것이 보다 바람직하고, 1?25 중량부인 것이 더욱 바람직하다. 또, 화합물 B 로서 산화티탄 또는 산화티탄과 산화철 (구체적으로는 황색 3이산화철, 3이산화철 등) 과의 조합을 사용했을 경우에는, 산화티탄 또는 산화티탄과 산화철로, 소제제 100 중량부에 대해서 0.6 중량부 이상인 것이 바람직하고, 0.8?50 중량부인 것이 보다 바람직하고, 1?25 중량부인 것이 더욱 바람직하다.
소제제에 대한 피막량은 소제제 100 중량부에 대해서 1?1000 중량부인 것이 바람직하고, 1.5?100 중량부인 것이 보다 바람직하고, 1.5?50 중량부인 것이 더욱 바람직하다. 소제제에 코팅하기 위한 화합물 B 를 함유하는 코팅 조성물을 용매에 용해 및/또는 분산시킬 때의 이 코팅 조성물의 농도는, 일반적으로 0.1?50 중량%인 것이 바람직하고, 0.5?20중량% 인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 고형 제제에서의 소제제 중의 유효 성분에 대해서는 핵피복층 중, 유효 성분의 양이, 이 핵피복층에서의 전체 성분 100 중량부에 대해서 0.5 중량부 이하인 것이 바람직하고, 핵피복층 중의 유효 성분의 양이 이 핵피복층에서의 전체 성분 100 중량부에 대해서 0.05?0.5 중량부이고, 핵부 중에 나머지의 유효 성분을 함유하거나, 또는 핵피복층 중에 유효 성분을 함유하지 않고, 핵부 중에 유효 성분의 전부를 함유하는 것이 보다 바람직하고, 핵피복층 중에 유효 성분을 함유하지 않고, 핵부 중에 유효 성분의 전부를 함유하는 것이 더욱 바람직하다. 전술한 것처럼 본 발명의 고형 제제에서 소제제에서는 핵피복층 중에 유효 성분을 함유하지 않고, 핵부 중에 유효 성분의 모든 것을 함유하는 것이 바람직하지만, 이 경우 피막 중의 성분이나 제제 외부의 공기나 습기와의 접촉에 의한 유효 성분의 안정성의 저하나, 유효 성분이 제제 외부로 이동하여 없어지는 일도 한층 더 억제할 수 있다.
본 발명의 고형 제제 중에 포함되는 각 첨가제의 양은 제제에서 일반적인 사용량 범위 내이면 상관없다. 또, 결합제를 결합제 용액으로서 사용하는 경우에는 결합제 용액 중의 결합제의 농도는 일반적으로 0.1?50중량% 인 것이 바람직하고 0.5?20중량% 인 것이 보다 바람직하고, 본 발명의 고형 제제는 결합제 용액의 스프레이에 의해 첨가된 결합제 외에, 분말로 첨가된 결합제를 함유하고 있어도 된다.
또, 핵피복층의 양은 소제제 100 중량부에 대해서 5?90 중량부인 것이 바람직하고, 10?75 중량부인 것이 보다 바람직하고, 10?50 중량부인 것이 더욱 바람직하다. 이 핵피복층의 양이 5 중량부 이상에서는, 핵부 전체를 분말 산포제로 코팅하는 것이 보다 용이하게 되고, 90 중량부 이하에서는 세립제 또는 과립제로서 적정 입자 사이즈의 소제제를 제조하기가 보다 쉽다.
핵부가 심부와 심피복층로 이루어지는 경우의 심피복층의 양은 심피복층의 제조를 파우더 코팅법으로 실시하는 경우에는 심부 100 중량부에 대해서 5?90 중량부인 것이 바람직하고 10?75 중량부인 것이 보다 바람직하고 10?50 중량부인 것이 더욱 바람직하며, 심피복층의 제조를 스프레이 코팅으로 실시하는 경우는 0.1?90 중량부인 것이 바람직하고, 0.5?50 중량부인 것이 보다 바람직하고, 1?30 중량부인 것이 더욱 바람직하다.
이하에, 실시예에 기초하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1
표 1 에 나타내는 과립제를 이하의 순서에 따라 제조했다.
소과립； 심부로서의 정제 백당 구상 과립 (논파렐-103, 32?42 메쉬, 프로인트 산업 제조, 이하 동일) 600g 에 원심 전동형 조립 장치 (CF-360；CF그라뉴레이터 360, 프로인트 산업 제조, 이하 동일)를 사용하여, 히드록시 프로필 셀룰로오스 (HPC-SSL, 닛폰 소다 제조, 이하 동일) 수용액 (5중량%) 을 스프레이하면서, 화합물 (A) (쿄와 발효 제조, 이하 동일) 6g 과 백당 분말 (닛쿄꾸 백당, 닛신 제당 제조, 이하 동일) 114g 의 혼합 분말을 산포하고, 화합물 (A) 를 함유하는 핵부를 얻었다. 이어서, 이 핵부에 대해, 동일하게 히드록시 프로필 셀룰로오스 수용액 (5중량%) 을 스프레이하면서, 백당 분말 480g 을 파우더 코팅함으로써 소과립을 얻었다.
피막을 가지는 과립제；표 1 의 처방에 따라, 피막 성분을 정제수에 용해 및 분산하고, 고형분 농도 11.6 중량%의 스프레이액을 준비했다. 상기에서 얻어진 소과립 800g 에 CF-360 을 사용하고, 스프레이액을 소과립 100 중량부에 대해서 피막이 건조 상태에서 17.4 중량부가 될 때까지 스프레이함으로써 과립제를 얻었다.
실시예 2
표 1 에 나타내는 과립제를 이하의 순서에 따라 제조했다.
소과립；심부로서의 정제 백당 구상 과립 600g 에 CF-360 을 사용하고, 히드록시 프로필 셀룰로오스 수용액 (5중량%) 을 스프레이하면서, 화합물 (A) 6g 과 백당 분말 294g 의 혼합 분말을 산포하고, 화합물 (A) 을 함유하는 핵부를 얻었다. 이어서, 이 핵부에 대하여, 동일하게 히드록시 프로필 셀룰로오스 수용액 (5중량%) 을 스프레이하면서, 백당 분말 300g 을 파우더 코팅함으로써 소과립을 얻었다.
피막을 가지는 과립제；실시예 1 과 동일하게 하여 과립제를 얻었다.
실시예 3
표 1 에 나타내는 과립제를 이하의 순서에 따라 제조했다.
소과립；심부로서의 정제 백당 구상 과립 600g 에 CF-360 을 사용하고, 히드록시 프로필 셀룰로오스 수용액 (5중량%) 을 스프레이하면서, 화합물 (A) 6g 과 백당 분말 78g 과 옥수수 전분 (Starch1500, 카라콘 제조, 이하 동일) 36g 의 혼합 분말을 산포하고, 화합물 (A) 를 함유하는 핵부를 얻었다. 이어서, 이 핵부에 대하여, 동일하게 히드록시 프로필 셀룰로오스 수용액 (5중량%) 을 스프레이하면서, 백당 분말 336g 과 옥수수 전분 144g 의 혼합 분말을 파우더 코팅함으로써 소과립을 얻었다.
피막을 가지는 과립제；실시예 1 과 동일하게 하여 과립제를 얻었다.
실시예 4
표 1 에 나타내는 과립제를 이하의 순서에 따라 제조했다.
소과립；심부로서의 정제 백당 구상 과립 600g 에 CF-360 을 사용하고, 히드록시 프로필 셀룰로오스 수용액 (5중량%) 을 스프레이하면서, 화합물 (A) 6g 과 백당 분말 113g 과 경질 무수 규산 (사일리시아 350, 후지 시리시아 화학 제조) 1g 의 혼합 분말을 산포, 화합물 (A) 를 함유하는 핵부를 얻었다. 이어서, 이 핵부에 대하여, 동일하게 히드록시 프로필 셀룰로오스 수용액 (5중량%) 을 스프레이하면서, 백당 분말 475g 과 경질 무수 규산 5g 의 혼합 분말을 파우더 코팅함으로써 소과립을 얻었다.
피막을 가지는 과립제；실시예 1 과 동일하게 하여 과립제를 얻었다.
실시예 5
표 1 에 나타내는 과립제를 이하의 순서에 따라 제조했다.
소과립；심부로서의 정제 백당 구상 과립 600g 에 CF-360 을 사용하고, 히드록시 프로필 셀룰로오스 수용액 (5중량%) 을 스프레이하면서, 화합물 (A) 6g 과 백당 분말 108g 과 탤크 (리스브란, 키하라 화성 제조, 이하 동일) 6g 의 혼합 분말을 산포하고, 화합물 (A) 를 함유하는 핵부를 얻었다. 이어서, 이 핵부에 대하여, 동일하게 히드록시 프로필 셀룰로오스 수용액 (5중량%) 을 스프레이하면서, 백당 분말 456g 과 탤크 24g 의 혼합 분말을 파우더 코팅함으로써 소과립을 얻었다.
피막을 가지는 과립제；실시예 1 과 동일하게 하여 과립제를 얻었다.
비교예 1
표 1 에 나타내는 과립제를 이하의 순서에 따라 제조했다.
소과립；핵부로서의 정제 백당 구상 과립 1080g 에 CF-360 을 사용하고, 히드록시 프로필 셀룰로오스 수용액 (5중량%) 을 스프레이하면서, 화합물 (A) 6g 과 백당 분말 114g 의 혼합 분말을 파우더 코팅함으로써 소과립을 얻었다.
피막을 가지는 과립제；실시예 1 과 동일하게 하여 과립제를 얻었다.
비교예 2
표 1 에 나타내는 과립제를 이하의 순서에 따라 제조했다.
소과립；핵부로서의 정제 백당 구상 과립 900g 에 CF-360 을 사용하고, 히드록시 프로필 셀룰로오스 수용액 (5중량%) 을 스프레이하면서, 화합물 (A) 6g 과 백당 분말 294g 의 혼합 분말을 파우더 코팅함으로써 소과립을 얻었다.
피막을 가지는 과립제；실시예 1 과 동일하게 하여 과립제를 얻었다.
비교예 3
표 1 에 나타내는 과립제를 이하의 순서에 따라 제조했다.
소과립；핵부로서의 정제 백당 구상 과립 600g 에 CF-360 을 사용하고, 히드록시 프로필 셀룰로오스 수용액 (5중량%) 을 스프레이하면서, 화합물 (A) 6g 과 백당 분말 594g 의 혼합 분말을 파우더 코팅함으로써 소과립을 얻었다.
피막을 가지는 과립제；실시예 1 과 동일하게 하여 과립제를 얻었다.
Figure pat00003
(단위: 중량비)
시험예 1 (광안정성 시험)
실시예 1?5 및 비교예 1?3 에서 얻은 각 과립제를 사용하여, 광안정성 시험을 실시했다. 광안정성 시험은, 샬레 상에 각 과립제를 균일하게 배치하고, 25℃, 상대 습도 60% 의 항온조 내에서 주백색광(daylight white light) (D65) 램프 1000Lux 광을 50일간 (120만 Luxㆍhr) 조사함에 따라 실시했다. 광 노출 후, 샘플링을 실시하고, 고속 액체 크로마토그래피에 의해 화합물 (A) 의 유연(類緣) 물질 생성량을 구했다. 광안정성 시험의 결과를 표 2 에 나타낸다. 유연 물질 (B) 은 화합물 (A) 의 기하 이성체로서, 광이성화에 의해 생성되고, 고형 제제에서 차광 보존하에서는 발생하지 않는다.
고속 액체 크로마토그래피 조건
컬럼; Inertsil C8 4.6×250㎜ GL Sciences Inc.
컬럼 온도; 40℃ 부근의 일정 온도
이동상; 0.05 mol/L 인산 완충액 (pH3.5): 아세토니트릴 = 550mL : 450mL + 라우릴 황산나트륨 2.3g
검출 방법: 자외선 흡광 광도법 (파장 299nm)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 비교예 1 비교예 2 비교예 3
유연물질 (B) 의 생성량 (%) 0.00 0.00 0.00 0.00 00.0 0.13 0.09 0.03
B 이외의 유연물질의 총생성량 (%) 0.01 0.00 0.33 0.14 0.15 2.31 1.51 0.60
표 2 에서 소제제가 핵부와 핵피복층으로 이루어지는 실시예 1?5 에서 얻어진 각 과립제에서는 핵피복층이 없는 비교예 1?3 에서 얻어진 각 과립제와 비교하여, 광 노출하에서의 유연 물질 (B) 및 그 외의 유연 물질생성의 현저한 억제가 관찰되었다. 즉 유효 성분을 함유하는 핵부와, 그 핵부를 덮는 분말 산포제를 함유하는 핵피복층을 함유하는 소제제와, 그 소제제를 덮는 광촉매 활성 또는 반도체의 성질을 나타내는 화합물을 함유하는 피막을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제는 광안정성 등의 보존 안정성이 뛰어난 고형 제제인 것이 확실해졌다.
실시예 6
표 3 에 나타내는 과립제를 이하의 순서에 따라 제조했다.
소과립；심부로서의 정제 백당 구상 과립 2000g 에 CF-360 을 사용하고, 히드록시 프로필 셀룰로오스 수용액 (5.9중량%) 을 스프레이하면서, 화합물 (A) 23.55g 과 백당 분말 [상기 백당을 분쇄기 (샘플밀 KIIWG-1F, 후지 파우달 제조) 를 사용하여 분쇄하고, 체적 평균 입자직경을 약 30㎛ 로 했다, 이하 동일] 368.8g 과 경질 무수 규산 (아도소리다 101, 프로인트 산업 제조, 이하 동일) 2.83g 의 혼합 분말을 산포하고, 화합물 (A) 을 함유하는 핵부를 얻었다. 이어서, 이 핵부에 대하여, 동일하게 히드록시 프로필 셀룰로오스 수용액 (5.9 중량%) 을 스프레이하면서, 백당 분말 1587.8g 과 경질 무수 규산 12.25g 과의 혼합 분말을 파우더 코팅함으로써 소과립을 얻었다 (이상의 소과립의 제조를 3회 반복했다) .
얻어진 소과립을 통풍 건조기 (VD-1000 SJ, 닛토 리카 공업 주식회사) 로 건조시킨 후, 진동체 502 CBH (후지 파우달 제조)를 사용하여 분급 (355?850㎛) 했다. 얻어진 소과립은 고수율 (분급 수율 96%) 이었다.
피막을 가지는 과립제；표 3 의 처방에 따라, 피막 성분을 정제수에 용해 및 분산하고, 고형분 농도 11.6 중량% 의 스프레이액을 준비했다. 상기에서 얻어진 소과립 9300g 에 유동층 조립 건조기 (후로코타 FLO-15 EX, 프로인트 산업 제조)를 사용하여, 소과립 100 중량부에 대해서 피막이 건조 상태에서 17.4 중량부가 될 때까지 스프레이액을 스프레이 코팅함으로써 과립제를 얻었다.
얻어진 코팅 과립을, 진동체 502 CBH (후지 파우달제) 를 사용하여 분급 (355?850㎛, 분급수율 96%) 하고, 경질 무수 규산을 코팅 과립 99.9% 중량부 당 0.1% 중량부 첨가 혼합하여 제제를 얻었다.
Figure pat00004
본 발명에 의해, 광안정성 등의 보존 안정성이 우수한 고형 제제 및 그 제조방법이 제공된다.

Claims (3)

  1. 유효 성분으로서 식 (A)
    Figure pat00005

    로 표시되는 (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-아세트산 염산염을 함유하는 핵부와,
    이 핵부를 덮는, 당을 함유하는 분말이 코팅된 핵피복층을 함유하는 소제제와,
    이 소제제를 덮는 산화티탄, 산화철, 산화아연 또는 산화규소 중 어느 1 개 이상의 화합물을 함유하는 피막을 포함하는 정제, 산제, 세립제 또는 과립제의 제조 방법에 있어서,
    유효 성분을 함유하는 핵부에, 핵피복층의 구성 성분을, 파우더 코팅법으로 코팅하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제, 산제, 세립제 또는 과립제의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    분말이 당과 난수용성 무기염의 조합인 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    당이 유당 또는 백당인 제조 방법.
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