KR20130008002A - 코어 안정화 마이크로캡슐, 이의 제조방법 및 이의 용도 - Google Patents

코어 안정화 마이크로캡슐, 이의 제조방법 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 코어가 산화금속 쉘 내에 캡슐화된 적어도 하나의 활성제를 포함하는 코어 안정화된 마이크로캡슐, 이의 제조방법, 이를 포함하는 조성물 및 이의 용도를 제공한다.

Description

코어 안정화 마이크로캡슐, 이의 제조방법 및 이의 용도{CORE STABILIZED MICROCAPSULES, METHOD OF THEIR PREPARATION AND USES THEREOF}
본 발명은 안정화된 코어(stabilized core)를 갖는 마이크로캡슐, 및 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
다음의 선행기술문헌이 발명의 분야에서 기술 상태를 설명하는데 관련이 있는 것으로 여겨진다.
US 5500223 US 6303149 US 6238650 US 6468509 US 6436375 US 6337089 US 5891476 DE 102004017221 WO 2008134908 US 6,270,836 WO 2008/133482 WO 2005097056
S.A.F. Bon et al., Pickering Stabilization as a Tool in the Fabrication of Complex Nanopatterned Silica Microcapsules, Langmir, 23: 9527-9530, 2007. C.A. Prestidge et al. Nanoparticle encapsulation of emulsion droplets, International Journal of Pharmaceutics 324:92-100, 2006. International Journal of Pharmaceutics, vol.126 (2000) 219-222. J.Volkhard et al. J. Microencapsulation, 18(2), 149-152, 2001.
본 발명은 하기 단계 (a) 및 (b)를 포함하는, 산화금속 쉘(metal oxide shell)내에 캡슐화된 코어를 갖는 마이크로캡슐의 제조방법을 제공한다:
(a) 수성 상에서 적어도 하나의 활성제 및 적어도 하나의 상 변화 물질을 포함하는 오일 상의 에멀젼화에 의해 수중유 에멀젼(oil-in-water emulsion)을 제조하고, 여기서 상기 오일 상 및 수성 상의 적어도 하나는 졸-겔 전구체를 포함하는 것인 단계; 및
(b) 상기 에멀젼을 마이크로캡슐 형성 조건으로 처리하여 상기 마이크로캡슐을 얻는 단계.
본 발명의 하나의 실시양태에서 적어도 하나의 산화금속 나노입자는 단계(a)의 에멀젼화 이전, 도중 및 이후에 상기 수성 상에 첨가한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 방법에 의해 얻을 수 있는 마이크로캡슐을 제공한다.
본 발명의 양태 중의 또 다른 하나에서, 본 발명은 산화금속 쉘(metal oxide shell)에 의해 캡슐화된 코어를 포함하는 마이크로 캡슐을 제공하며, 여기서 상기 코어는 약 300cP 내지 약 1,000,000cP의 점도 (예를 들면 하기에 기술되는 바와 같은 다양한 조건 하에 측정한 경우)를 가지며 또한 적어도 하나의 활성제 및 적어도 하나의 상 변화 물질을 포함하며; 상기 산화 쉘의 두께가 0.1-10 마이크론 범위이고; 또한 상기 쉘은 가수분해 및 중합된 졸 겔 전구체로부터 얻어진다. 하나의 실시양태에서 상기 코어는 적어도 하나의 활성제 및 적어도 하나의 상 변화 물질을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 상기 마이크로캡슐의 상기 쉘은 (a) 산화 금속 나노입자 및 (b) 가수분해 및 중합된 졸 겔 전구체로부터 얻어진다.
본 발명은 추가로 본 발명의 마이크로캡슐을 포함하는 조성물을 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상에게 본 발명의 조성물을 국소적으로 투여함을 포함하는, 상기 대상에서의 표면 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 여드름, 감염, 염증, 진양(puritis), 건선, 지루, 접촉 피부염, 장미증(rosacea) 및 그의 조합으로부터 선택된 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한, 본 발명의 마이크로 캡슐을 함유하는 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서 본 발명은 국소적으로 투여된 조성물의 제조를 위한, 본 발명의 마이크로캡슐의 용도를 제공한다.
본 발명은 산화금속 쉘을 갖는 마이크로캡슐을 얻는 방법으로, 상 변화 물질을 상기 마이크로캡슐의 코어 내로 혼입하면 상기 마이크로캡슐의 코어 내에 캡슐화된 활성제에 대한 예기치 않은 안정성을 제공한다는 발견에 기초한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 약간의 실시양태에서 산화금속 나노입자를 사용하여 졸-겔 전구체와 결합하는 안정한 수 불용성 코어 상에 두껍고 조밀한 피복물을 얻는 방법으로, 상기 코어 내에 혼입된 상 변화 물질을 첨가하면 캡슐화된 활성제에 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 더욱 안정성 파라미터를 제공한다.
따라서 본 발명의 하나의 양상에서는 하기 단계 (a) 및 (b)를 포함하는, 산화금속 쉘 내에 캡슐환된 코어를 갖는 마이크로캡슐을 제조하는 방법이 제공된다:
(a) 수성 상에서 적어도 하나의 활성제 및 적어도 하나의 상 변화 물질을 포함하는 오일 상의 에멀젼화에 의해 수중유 에멀젼(oil-in-water emulsion)을 제조하고, 여기서 상기 오일 상 및 수성 상의 적어도 하나는 졸-겔 전구체를 포함하는 것인 단계; 및
(b) 상기 에멀젼을 마이크로캡슐 형성 조건으로 처리하여 상기 마이크로캡슐을 얻는 단계.
본 발명에서 용어 "코어"(core)는 적어도 하나의 활성제 및 적어도 하나의 상 변화 물질을 포함하며, 둘 다 마이크로캡슐의 산화금속 쉘에 의해 둘러싸인 마이크로캡슐의 내측 부분을 의미한다. 추가적인 화합물은 예를 들면 담체, 부형제, 약학적으로 허용되는 고분자 또는 염 등을 포함하는 상기 코어 내에, 모두 생성된 마이크로캡슐의 원하는 용도에 따라 존재할 수 있으며, 이들은 상기 마이크로캡슐을 제조하는 당업자에게 자명하다는 것을 주지해야 한다. 본 발명의 상기 마이크로캡슐의 코어는 상기 적어도 하나의 활성제 및 적어도 하나의 상 형성물질을 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서 실온에서 상기 코어의 점도는 약 300cP, 350cP, 400cP, 450cP, 500cP, 550cP, 600cP, 650cP, 700cP, 750cP, 800cP, 900cP, 1000cP, 2000cP, 3000cP, 4000cP, 5000cP, 6000cP, 7000cP, 8000cP, 9000cP, 10,000cP, 20,000cP, 30,000cP, 40,000cP, 50,000cP, 60,000 cP, 70,000cP, 80,000cP, 90,000cP, 100,000cP, 200,000cP, 300,000cP, 400,000cP, 500,000cP, 600,000cP, 700,000cP, 800,000cP, 900,000cP 또는 1,000,000cP (다양한 조건에서 측정한 경우)일 수 있다. 몇몇 실시양태에서 실온에서 상기 코어의 점도는 약 300 내지 600cP이다. 다른 실시양태에서, 실온에서 상기 코어의 점도는 약 400 내지 500cP이다. 추가의 실시양태에서 실온에서 상기 코어의 점도는 약 300 내지 10,000cP이다.다른 실시양태에서 실온에서 상기 코어의 점도는 약 5,000 내지 1,000,000cP이다. 몇몇 추가의 실시양태에서 실온에서 상기 코어의 점도는 약 20,000 내지 1,000,000cP이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 코어는 실온에서 고체일 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 코어는 실온에서 반고체 상일 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 오일 상은 적어도 하나의 활성제 및 적어도 하나의 상 변화 물질을 포함한다. 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 적어도 하나의 활성제를 포함하는 수 불용성 액체 또는 수 불용성 액체 중 분산액의 형태일 수 있다.
상기 오일 상은 액체 수 불용성 활성제로 구성될 수 있으며, 이것은 또 다른 활성제이거나 또는 담체로서 작용하는 제2 수 불용성 액체 중에 용해 및/또는 분산된 제1 액체 수불용성 활성제를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 오일상은 또 다른 활성제이거나 또는 담체로서 작용하는 수 불용성 액체 중에 용해 및/또는 분산된 고체 활성제를 포함할 수 있다.
용어 "수 불용성 액체" 또는 "수 불용성 액체 중 분산액"은 실온 (20-25℃)에서 약 1 중량% 미만, 바람직하게 0.5 중량% 미만 및 가장 바람직하게 0.15% 미만의 물 중에 액체 (그 중에 포함되어 용해 및/또는 분산된 성분들을 포함함)의 용해도를 의미한다.
따라서 고체 또는 액체 성분이든 코어 내에 포함된 구성분들은 실온(20-25℃)에서 약 1 중량% 미만, 바람직하게 0.5 중량% 미만 및 가장 바람직하게 0.15 중량% 미만의 용해도를 갖는다. 수 불용성 액체는 예를 들면 스쿠알란 오일, 폴리디메틸실옥산, 미네랄 오일, 캐스터 오일, 아로매틱 200, 및 그의 혼합물일 수 있다.
본 발명에서, 용어 "졸-겔 전구체"는 임의의 금속 또는 반금속 유기 금속 모노머, 또는 그의 프리폴리머 (이것은 함께 중합된 여러 개의 모노머를 의미함)를 의미하며, 인 시튜(in-situ) 중합(무기 졸-겔 중합 공정)에 의해 글라스 또는 세라믹 재료를 얻을 수 있다. 바람직하게 졸-겔 전구체는 금속 또는 반금속 유기 금속 모노머 (예, 금속 또는 반 금속 알콕사이드 모노머)이다.
본 발명에서, 용어 "활성제"는 의약 또는 화장품에서 사용될 수 있으며 또한 최종 생성물 (화장품, 의약 등)에 적어도 하나의 원하는 성질을 부여하는 임의의 분자 또는 물질을 언급한다. 몇몇 실시양태에서, 하나의 활성제는 본 발명의 방법에 의해 얻어지는 상기 마이크로캡슐 내에 캡슐화된다. 다른 실시양태에서, 적어도 두 개의 상이한 활성제는 본 발명의 방법에 의해 얻어진 상기 마이크로캡슐 내에 캡슐화 된다. 다른 실시양태에서, 상기 적어도 두 개의 상이한 활성제는 본 발명의 방법과 독립적으로 또는 동시에 얻어진 별개의 마이크로캡슐 내에 각각 캡슐화된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "산화 금속 나노입자"는 산화 금속을 필수적으로 이루어지거나 또는 전체적으로 포함하는 거의 순수한 산화금속 나노입자를 언급한다. 몇몇 실시양태에서, 산화 금속 나노입자들은 유기 물질을 포함하지 않으며, 특히 폴리스티렌을 포함하지 않는다.
용어 "상 변화 물질"(PCM)은 노출되는 온도에 따라 그의 물질 상태 (상) 또는 적어도 그의 점도를 변화시킬 수 있는 임의의 물질을 포함하는 것을 의미한다. PCM은 전형적으로 이들을 특정한 온도에서 용융 및 고화할 수 있는 높은 융합 열을 가지며 또한 다량의 에너지를 저장 및 방출할 수 있다. 열은 PCM 물질이 고체에서 액체로 변화할 때 및 이와 반대일 때 흡수 또는 방출된다. PCM은 상 또는 점도를 변화시키는 온도 (예를 들면 그의 용융 온도)에 도달할 때, 거의 일정한 온도에서 다량의 열을 흡수한다. PCM은 모든 물질이 액체 상으로 변환될 때까지 현저한 온도 상승 없이 열을 계속 흡수한다. 액체 물질 주변의 실온이 떨어지는 경우, PCM은 고화하며, 그의 저장된 잠재 열을 방출한다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명의 방법에서 사용된 상 변화 물질은 본 발명의 방법에서 사용된 임의의 화합물과 반응성이 없는 유기 물질이며, 또한 실온에서 상기 PCM이 약 300cP 내지 1,000,000cP의 점도 (다양한 조건 하에 측정한 경우)를 갖는다는 사실을 특징으로 한다. 몇몇 실시양태에서, 실온에서 상기 PCM의 점도는 300cP, 350cP, 400cP, 450cP, 500cP, 550cP, 600cP, 650cP, 700cP, 750cP, 800cP, 900cP, 1000cP, 2000cP, 3000cP, 4000cP, 5000cP, 6000cP, 7000cP, 8000cP, 9000cP, 10,000cP, 20,000cP, 30,000cP, 40,000cP, 50,000cP, 60,000cP, 70,000cP, 80,000cP, 90,000cP, 100,000cP, 200,000cP, 300,000cP, 400,000cP, 500,000cP, 600,000cP, 700,000cP, 800,000cP, 900,000cP 또는 1,000,000cP (다양한 조건 하에 측정한 경우)일 수 있다.
하나의 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 상 변화 물질은 천연 또는 합성 파라핀 (예, 분자식 CnH2n+2을 가짐, 여기서 n=10-100), C10-C100 알칸, C10-C100 알켄 (적어도 하나의 이중 결합을 가짐), C10-C100 알킨 (적어도 하나의 삼중 결합을 가짐), 지방족 알코올 (예, 분자식 CH3(CH2)nOH을 가짐, 여기서 n=10-100) 및 지방산 (예. 분자식 CH3(CH2)2nCOOH을 가짐, 여기서 n=10-100), 또는 그의 결합물로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 상 변화 물질은 적어도 하나의 천연 또는 합성 파라핀이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 상 변화 물질은 C10-C100 지방족 알코올 (다른 실시양태에서는 C10, C20, C30, C40, C50, C60, C70, C80, C90 내지 C100 지방족 알코올)이다. 추가의 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 상 변화 물질은 C10-C100 지방족 지방산 (다른 실시양태에서는 C10, C20, C30, C40, C50, C60, C70, C80, C90 내지 C100 지방족 지방산)이다.
하나의 실시양태에서, 상기 PCM은 약 35℃ 내지 약 60℃의 온도 범위, 더욱 바람직하게는 약 35℃ 내지 약 45℃의 온도 범위에서 액화된다 (또는 적어도 실질적으로 또는 부분적으로 액화되고, 유연한 또는 반고체이며 또한 본 발명의 방법에 의해 처리할 수 있다).
본 발명의 방법에 의해 사용할 수 있는 상 변화 물질의 예는, 제한되지 않지만, 카르나우바 왁스(융점 82-86℃), 비스왁스 순수 (융점 61-65℃), 비스왁스 순백 (융점 61-65℃), 비스왁스 표백기술 (융점 61-65℃), 몬탄 왁스 표백(융점 80-86℃), 몬탄 왁스 표백, 부분 검화 (융점 99-105℃), 몬탄산 (융점 81-87℃), 탄화수소 왁스 합성 (융점 106-114℃), 미결정 왁스(융점 89-95℃), 미결정 왁스 (융점 76-82℃), 하드왁스 부분 검화 (융점 104-109℃), 비스왁스 엘로우 (융점 61-66℃), 연마용 왁스 (융점 78-84℃), 캐스터 왁스 (융점 83-89℃), 마이크로왁스(융점 89-95℃), 마이크로왁스 (융점 80-86℃), 마이크로왁스 (융점 76-82℃), 오조케라이트(Ozokerite) (융점 72-79℃), 미결정 왁스, 플라스틱 (융점 76-82℃), 미결정 왁스, 연질 (융점 74-80℃), 왁스 블렌드 (융점 62-68℃), 폴리올레핀 왁스(융점 65-75℃), 라놀린, 셀락(Shellac), 베이베리(Bayberry) 왁스 (융점 45℃), 칸데릴라 왁스 (융점. 67-79℃), 오리큐리(Ouricury) 왁스, 쌀겨 왁스 (융점 77-86℃), Soy 캔들 (왁스), 파라핀 (융점 47 - 64℃), 차이니스(Chinese) 왁스 및 그의 결합물을 포함한다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 상 변화 물질은 액체 상태이다. 따라서 상기 적어도 하나의 PCM을 첨가하기 전에, 그의 온도는 실질적으로 균질하게 액화될 때까지 상승한다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 본 발명의 방법은, 본 명세서에서 상기 및 하기에 기술되는 전체 에멀젼화 및 캡슐화를 통하여, 상기 적어도 하나의 상 변화 물질이 액체 상태인 온도 하에서 수행된다. 본 발명의 방법에서 사용되는 상기 적어도 하나의 PCM은 그의 융합 열이 실질적으로 사용된 활성제, 형성된 에멀젼 및 본 발명의 마이크로캡슐을 위해 제조된 산화 금속 쉘을 손상시키지 않고 본 발명의 방법을 수행하게 하는 것으로 주지된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 적어도 하나의 산화금속 나노입자는 단계 (a) 의 에멀젼화 이전, 도중 또는 이후에 상기 수성 상에 첨가된다.
본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 상기 방법은 얻어진 마이크로캡슐을 실온으로 냉각하는 단계를 추가로 포함한다. 상기 얻어진 마이크로캡슐의 냉각시, 상기 적어도 하나의 활성제 및 적어도 하나의 PCM을 포함하는 상기 코어의 점도는 약 300cP 내지 1,000,000cP의 값(다양한 조건 하에 측정한 경우)을 갖도록 변화하는 것으로 주지된다. 본 발명의 방법에서 사용한 이러한 PCM은 얻어진 마이크로캡슐의 코어에서 축적되며 또한 본 발명의 캡슐화 방법에 의해 형성된 산화금속 쉘의 일부에 혼입되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 방법에 의해 얻어진 이러한 마이크로캡슐은 상기 마이크로캡슐의 장기간 저장시 측정된 누출의 량으로 측정한 경우 더 높은 안정성을 입증하는 것이 더욱 주지된다.
본 발명의 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 얻어진 마이크로캡슐은 실온에서 적어도 2주의 기간 동안 안정하다. 본 발명의 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 얻어진 마이크로캡슐은 실온에서 적어도 2달의 기간 동안 안정하다. 본 발명의 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 얻어진 마이크로캡슐은 실온에서 약 2주 내지 2년의 기간 동안 안정하다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 얻어진 마이크로캡슐은 실온에서 약 2달 내지 2년의 기간 동안 안정하다. 본 문맥에서, 본 발명의 방법에 의해 얻어진 본 발명의 마이크로캡슐의 안정성은 명시된 온도 및 RH의 조건 하에 일정 기간 동안 약 0 내지 5%의 상기 활성제의 최대 누출과 함께, 상기 마이크로캡슐 내에 상기 적어도 하나의 활성제를 실질적으로 유지할 수 있는 상기 마이크로캡슐의 능력으로 측정한다.
본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 활성제 및 적어도 하나의 상 변화 물질을 캡슐화하는 상기 마이크로캡슐은 약 300cP 내지 약 1,000,000cP의 점도를 갖는다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 코어는 의약품, 화장품, 또는 농약을 포함한다.
추가로, 본 발명의 한 실시양태에 따르면 상기 코어는 외피 용제를 포함한다.
추가로 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 외피 용제는 항진균제, 항균제, 항염증제, 항진양제(anti-puritic agents), 항건선제, 항여드름제, 항주제 (anti-rosacea) 및 이의 조합으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 항 여드름제는 벤조일 퍼옥사이드, 레티노이드, 및 이의 혼합물로부터 선택된다. 레티노이드는 예를 들면 트레티노인 (모든 트랜스 레티노산, ATRA), 타자로텐, 이소-트레티노인, 아다팔렌 및 이의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 실시양태에 따르면, 상기 산화금속 나노입자는 실리카, 티타니아, 지르코니아, ZnO, 및 이의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 상기 산화금속 나노입자는 1-100 nm 범위의 입자 크기 직경(d50)을 갖는다. 다른 실시양태에서, 입자 크기 직경(d50)은 1-50 nm, 더욱 바람직하게 5-30 nm 범위이다.
용어 "1-100 나노미터 범위의 입자 크기 직경(d50)"은 적어도 50 용적%가 1-100 나노미터 범위의 직경을 갖는 입자를 포함하는 것을 의미한다.
달리 지적되지 않는 한, 나노입자 크기는 D90값을 사용하여 제공되며, 즉 상기 입자의 적어도 90%의 크기(용적당 측정)이다. 따라서 예를 들면 적어도 약 10nm의 직경을 갖는 나노입자를 언급하는 경우, 상기 나노입자의 D90값이 10 나노미터인 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. D90 값은 레이저 굴절로 측정할 수 있다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명의 방법은 단계 (a)에서 에멀졀화 이전, 도중 또는 이후에 상기 수성 상에 적어도 하나의 산화금속염을 첨가함을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 산화 금속염은 소듐 실리케이트, 포타슘 실리케이트, 소듐 티타네이트, 포타슘 티타네이트, 소듐 지르코네이트, 포타슘 지르코네이트, 및 이의 혼합물로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 산화금속 나노입자와 산화금속염 간의 중량비는 99:1 내지 1:2, 바람직하게는 50:1 내지 2:1, 더욱 바람직하게는 50:1 내지 10:1 범위이다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명의 방법은 단계 (a)의 에멀젼화 이전, 도중 또는 이후에 상기 수성 상에, 고분자제, 이가- 또는 삼가- 금속염, 고분자 응집제, 및 그의 혼합물로부터 선택된 결합 또는 가교 결합 첨가제를 첨가하는 단계를 추가로 포함한다. 이들 유형의 결합 또는 가교 결합 첨가제를 사용하는 경우 제조된 마이크로캡슐은 더욱 가교 결합되고 더 강한 산화금속 쉘을 가질 것으로 주지된다.
하나의 실시양태에서, 상기 고분자제는 소듐 알기네이트, 폴리비닐 알코올, 카르복시 메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐 피롤리돈, 및 이의 혼합물로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 이가 또는 삼가 금속염은 알루미늄 설페이트, 소듐 알루미네이트, 소듐 보레이트, 칼슘 클로라이드 및 이의 혼합물로부터 선택된다.
이론으로 제한되지 않지만, 상기 결합 또는 가교 결합 첨가제는 다음과 같이 마이크로캡슐의 이러한 강화하는 가교결합 특성을 제공할 수 있다:
알루미늄 설페이트 - 양하전 알루미늄 양이온은 음하전 산화금속 나노입자에 유인될 수 있으며, 따라서 유적(oil droplet)-수계면 상에 흡수되는 산화금속 나노입자 사이의 가교 결합제로 작용할 수 있다.
소듐 알루미네이트 - 소듐 알루미네이트는 산화금속 나노입자 표면상에서 실란올 그룹과 반응할 수 있으며, 따라서 유적-수계면 상에 흡수되는 산화금속 나노입자 사이에 가교 결합제로서 작용할 수 있다.
PVA (폴리비닐 알코올)은 수소 결합을 거쳐 산화금속 쉘(metal oxide shell)에 흡수할 수 있으며 또한 소듐 보레이트에 의해 가교 결합할 수 있다.
소듐 보레이트 - 소듐 보레이트는 상기 PVA를 마이크로캡슐의 산화금속 쉘과 가교결합할 수 있다.
소듐 알기네이트 - 소듐 알기네이트는 산화금속 쉘(산화금속 나노입자의 흡수로부터 제조됨)에 흡수할 수 있으며 또한 염화칼슘의 첨가에 의해 가교 결합할 수 있다.
PDAC 7 (폴리퀴터늄 7) - PDAC 7은 산화금속 쉘의 피복을 위해 사용할 수 있다. 양 하전되는 PDAC 7은 음 하전된 산화금속 쉘에 흡수할 수 있으며, 따라서 산화금속 나노입자들 사이에 "간격"을 줄이므로 쉘을 강화한다.
CMC (카르복시메틸 셀룰로오즈) - CMC는 산화금속 쉘의 추가적인 피복을 위해 사용할 수 있다. 이것은 PDAC 7로 피복한 후에 사용할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 상기 고분자 응집제는 폴리퀴터늄-7 (디메틸디알릴암모늄 클로라이드 아크릴아미드 공중합체), 폴리쿼터늄-1 [폴리[(디메틸이미노)-2-부텐-1,4-디일 클로라이드],α-[4-[트리스(2-하이드록시에틸)암모니오]-2-부텐일]-ω-[트리스(2-하이드록시에틸)암모니오]-,디클로라이드], 폴리쿼터늄-10 [셀룰로오즈 2-하이드록시에틸 2-(2-하이드록시-3-(트리메틸암모니오)프로폭시)에틸-2-하이드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필 에테르, 클로라이드], 키토산, 폴리라이신, 및 이의 혼합물로부터 선택된다.
하나의 실시양태에 따르면, 상기 오일 상 및 수성 상의 적어도 하나는 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 계면활성제는 양이온 계면활성제, 음이온 계면활성제, 비이온 계면활성제, 및 이의 혼합물로부터 선택된다. 하나의 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 계면활성제는 양이온 계면활성제이다. 추가의 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 양이온 계면활성제는 세틸트리메틸 암모늄 클로라이드(CTAC)이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 오일 상은 소수성 계면활성제, 소수성 고분자 계면활성제, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 상기 소수성 계면활성제 또는 소수성 고분자 계면활성제는 비이온 계면활성제이다. 상기 소수성 계면활성제는 예를 들면 음이온, 양이온, 비이온 계면활성제, 또는 이의 혼합물일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 수성 상에서 양이온 계면활성제의 농도는 0.1 내지 5 %(w/w)일 수 있으며, 다른 실시양태에서는 1 내지 5% (w/w)일 수 있다. 계면활성제의 농도는 또한 오일 상 및 수성 상의 백분율에 따라 달라진다는 것으로 이해된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 계면활성제의 농도는 오일 상의 중량으로부터 5-10 % (w/w)일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 상기 오일 상은 졸-겔 전구체를 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태에 따르면, 상기 졸-겔 전구체는 금속 알콕사이드 모노머, 반금속 알콕사이드 모노머, 금속 에스테르 모노머, 반금속 에스테르 모노머로부터 및 식 M(R)n(P)m(여기서 M은 금속성 또는 반 금속성 원소이고, R은 가수분해 가능한 치환기이며, n은 2 내지 6이며, P는 비중합성 치환기이며, 또한 m은 0 내지 6의 정수임)의 모노머, 상기중 어느 것의 부분 가수분해 및 부분 축합된 고분자, 및 상기 중 어느 것의 혼합물로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 상기 금속성 또는 반금속성 원소는 Si, Ti, Zr, Al, 및 Zn로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 졸-겔 전구체는 실리콘 알콕사이드 모노머, 실리콘 에스테르 모노머, 식 Si(R)n(P)m (여기서 R은 가수분해 가능한 치환기이며, n은 2 내지 4의 정수이며, P는 비중합성 치환기이며 또한 m은 0 내지 4의 정수임)의 모노머, 상기 중 어느 것의 부분 가수분해 및 부분 축합 고분자, 및 상기 중 어느 것의 혼합물로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 상기 실리콘 알콕사이드 모노머는 테트라메톡시 실란, 테트라에톡시 실란, 및 이의 혼합물로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, 식 Si(R)n(P)m의 모노머는 메틸 트리메톡시실란, 디메틸 디메톡시 실란 및 이의 혼합물로부터 선택된다. 또 다른 추가 실시양태에서, 상기 졸-겔 전구체는 본 명세서에서 앞서 기술된 바와 같은 모노머 (예, 금속 알콕사이드 모노머, 반금속 알콕사이드 모노머)이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 수성 상의 pH는 2 내지 9 범위이다. 또 하나의 실시양태에서, 상기 수성 상의 pH는 2 내지 7 범위이며, 더욱 바람직하게 pH는 3 내지 5 범위이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 마이크로캡슐 형성 조건은 원심분리, 여과, 증발, 수성 매체 중에 재현탁, 및 투석중 적어도 하나로부터 선택된 절차를 통하여 마이크로캡슐을 분리하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 상기 마이크로캡슐 형성 조건은 형성된 에멀젼의 pH를 약 2 내지 약 9의 범위로 조절하며, 바람직하게는 상기 pH는 3 내지 5의 범위이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 상기 마이크로캡슐 형성 조건은 상기 에멀젼의 교반을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 교반은 예를 들면 200-500 rpm에서 기계적 교반기에 의해 수행할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 상기 마이크로캡슐 형성 조건은 현탁액에서 얻어진 마이크로캡슐을 건조시킴을 포함한다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명의 방법에 의해 얻어진 생성물은 상기 형성된 마이크로캡슐의 현탁액이다.
본 발명의 추가 실시양태에 따르면, 본 발명의 방법에 의해 얻어진 생성물은 상기 마이크로캡슐의 분말이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명의 방법에 의해 얻을 수 있는 마이크로캡슐이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 산화금속 쉘에 의해 캡슐화된 코어를 포함하는 마이크로캡슐이 제공되며, 여기서 상기 코어는 약 300cP 내지 약 1,000,000cP (다양한 조건하에 측정한 경우)의 점도를 가지며; 상기 산화금속 쉘의 두께는 0.1 내지 10 마이크론 범위이며; 상기 쉘은 (a) 산화금속 나노입자, 및 (b) 가수분해 및 중합된 졸 겔 전구체로부터 얻어진다.
몇몇 실시양태에서, 실온에서 상기 코어의 점도는 350cP, 400cP, 450cP, 500cP, 550cP, 600cP, 650cP, 700cP, 750cP, 800cP, 900cP, 1000cP, 2000cP, 3000cP, 4000cP, 5000cP, 6000cP, 7000cP, 8000cP, 9000cP, 10,000cP, 20,000cP, 30,000cP, 40,000 cP, 50,000cP, 60,000cP, 70,000cP, 80,000cP, 90,000cP, 100,000cP, 200,000cP, 300,000cP, 400,000cP, 500,000cP, 600,000cP, 700,000cP, 800,000cP, 900,000cP 또는 1,000,000cP (다양한 조건하에 측정한 경우)일 수 있다.
점도 값 측정은 측정 기구, 사용된 스핀들, 속도 및 측정 온도에 따라 달라지는 것으로 주지된다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명에서 주어진 점도 측정은 소형 샘플 어댑터, 6 RPM 및 30℃에서 스핀들 #21이 장착된 Brookfield LVDV-II + Pro 점도계를 사용하여 측정하였다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 마이크로캡슐은 실온에서 약 2주 내지 약 2년의 기간 동안 안정할 수 있다 (즉 상기 캡슐화된 적어도 하나의 활성제의 적어도 약 0 내지 5%를 유지한다). 다른 실시양태에서, 본 발명의 마이크로캡슐은 실온에서 몇 달 내지 약 2년의 기간 동안 안정할 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 마이크로캡슐은 실온에서 적어도 2주의 기간 동안 안정할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 마이크로캡슐은 실온에서 적어도 2달의 기간 동안 안정할 수 있다.
추가로 본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 산화금속 쉘은 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 1, 1.5, 2 또는 5 마이크론 또는 그 이상, 바람직하게 10 마이크론 이하의 폭 (두께)를 갖는다. 코어, 쉘 등 구성분은 본 발명에서 기술된 바와 같을 수 있다.
산화금속 층의 폭은 마이크로캡슐의 원형 단면적에서 최소의 폭이 예를 들면 적어도 0.1 마이크론이 되도록 예를 들면 투과형 전자 현미경 또는 공초점 현미경을 사용하여 측정할 수 있다 (상기 폭은 마이크로캡슐의 외부 표면 (즉 산화금속 표면)에서 코어-산화금속 계면까지 최소 거리로서 측정한다).
본 발명의 또 하나의 양상에서는 본 발명의 마이크로캡슐을 포함하는 조성물이 제공된다.
또한 본 발명의 또 다른 양상에서는 코어 물질이 외피용제(dermatological agent)를 포함하는 본 발명의 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에게 국소적으로 투여함을 포함하는, 상기 대상에서의 표면 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 피부 또는 점막 등의 환자 신체 표면과 관련하는 증상, 질환 또는 장애의 치료를 포함하며, 또한 질환 또는 장애을 억제하고 (즉 그의 발전을 구속하고), 질환 또는 장애 (즉 질환 또는 장애의 복귀)을 경감하고, 또는 질환 원인 상태 (즉 질환의 증상)을 경감하는 것을 포함한다. 특정한 질환 또는 장애의 치료를 위해 사용될 수 있는 외피용제의 농도는 본 명세서에서 그의 전체가 참고로 인용되는 The Merck Index, 화학약품 및 생물의 백과사전, Rahway, NJ; Merck & Co; 1989에 기술된 바와 같을 수 있다.
개체의 필요가 변할 수 있지만, 조성물의 유효량에 대한 최적 범위의 측정은 당해분야의 기술 범위 내에 있다. 일반적으로, 당해 기술자에 의해 조절할 수 있는 약학적 조성물의 유효량을 제공하는데 필요한 투여량은 나이, 건강, 몸 상태, 체중, 수급자의 질환 또는 장애의 유형 및 정도, 치료의 빈도, 동시요법의 성질 (필요시) 및 원하는 효과(들)의 성격 및 범위에 따라 변할 것이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 참조하면, 약학적으로 허용되는 보조제 및 임의로 다른 치료제와, 본 발명의 마이크로캡슐의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 보조제는 조성물의 다른 성분들과 양립성이 있다는 의미에서 "허용 가능" 하여야 하며 그의 수급자에에 유해하지 않아야 한다.
약학적 조성물은 경구, 직장, 코, 국소 (경피, 볼 및 혀밑을 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 및 경막내) 투여 또는 임플란트에 의한 투여에 적합한 것들을 포함한다. 본 조성물은 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 방법은 임의의 보조제와 함께 본 발명에 사용된 관련 화합물 또는 이의 결합물을 도입하는 단계를 포함한다.
보조제(들)은 또한 부성분(들)으로도 불리우며, 담체, 충진제, 결합제, 희석제, 붕해제, 활제, 착색제, 향미제, 항산화제 및 습윤제와 같은 당해 분야의 통상적인 것들을 포함한다.
경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 구별되는 투여 단위 예를 들어 알약, 정제, 당의정 또는 캡슐로서, 또는 분말제 또는 과립제로서, 또는 용액제 또는 현탁제서 존재할 수 있다. 본 조성물은 또한 덩어리 또는 반죽(paste)으로 존재할 수 있다. 본 조성물은 또한 직장 투여용 좌제 또는 관장제로 추가로 처리할 수 있다.
본 발명은 추가로 본 명세서에서 전술한 바와 같이 사용하기 위한 조성물에 사용되는 지침서를 포함하는, 포장재료와 결합하는 앞서 기술된 약학적 조성물을 포함한다.
비경구 투여의 경우, 적절한 조성물은 수성 및 비수성 멸균 주사를 포함한다. 본 조성물은 예를 들면 밀봉 바이얼 및 앰풀용 단위 투여량 또는 복수 투여용 용기에 존재할 수 있으며, 또한 사용 전에, 멸균성 액상 담체 예를 들면 물의 첨가를 필요로 하는 냉동건조 (동결건조) 조건에 저장할 수 있다.
경피 투여의 경우, 예를 들면 겔, 패치 또는 스프레이가 고려될 수 있다. 예를 들면 코 흡입에 의한 폐내 투여에 적합한 조성물 또는 제형은 계량 투여 가압 에어로졸, 분무기 또는 주입기를 사용하여 발생할 수 있는 미세 먼지를 포함한다.
본 조성물의 정확한 투여량 및 투여계획은 달성하려는 치료 또는 영양 효과에 필수적으로 의존할 것이며 또한 특별한 제형, 투여 경로, 및 조성물을 투여하려고 하는 개개의 대상의 나이 및 상태에 따라 변화할 것이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 표면은 피부 또는 점막이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 상기 표면 상태는 여드름, 감염, 염증, 진양(puritis), 건선, 지루, 접촉 피부염, 장미증(rosacea) 및 그의 조합으로부터 선택된 피부질환 또는 장애이다.
추가로, 본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 본 발명에서 기술되는 바와 같은 마이크로캡슐을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 상기 코어는 여드름, 감염, 염증, 진양(puritis), 건선, 지루, 접촉 피부염, 장미증(rosacea) 및 그의 조합으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료를 위한, 외용피제를 포함한다.
또 다른 양상에서는, 본 발명의 마이크로 캡슐의 용도가 제공되며, 여기서 상기 코어는 국소적으로 투여된 조성물의 제조를 위한 외용 피제를 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 상기 국소 투여는 여드름, 건선, 지루, 접촉 피부염, 감염, 장미증(rosacea), 염증 및 그의 조합으로부터 선택된 질환 또는 장애을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서는 상기 코어가 살충제를 포함하는 본 발명의 마이크로캡슐을 포함하는 해충구제용 조성물이 제공된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 살충제는 제초제, 방충제, 살균제 및 그의 혼합물로부터 선택된다. 본 발명의 한 다른 실시양태에 따르면, 상기 조성물은 작물 보호 또는 비작물 해충 구제에서 사용된다.
예시적 실시양태의 상세한 설명
다음 실시예들은 본 발명의 양상들을 수행하는데 사용된 기술을 나타낸다. 이들 기술은 본 발명의 실시를 위한 바람직한 실시양태를 예시하지만, 당해 분야의 기술자들은 본 기술내용으로 비추어 보아 본 발명의 정신 및 의도된 범위를 벗어나지 않고 다수의 변화가 이루어질 수 있다는 것을 인식할 것이다.
달리 지시되지 않는 한, "%" 는 중량 당 중량 (w/w) %를 의미한다.
"BPO (75%)" 는 25% w/w 물과 함께 75% w/w BPO (벤조일 퍼옥사이드)를 의미한다.
"Ludox TM 50 (50%)" 은 물 (물 중 50%)중에 실리카 나노입자(약 20-30 nm의 평균 입자 크기 직경)의 분산액을 의미한다. Ludox TM 50은 이스라엘 Sigma-Aldrich에서 입수하였다.
"Ludox AM-30" 은 소듐 알루미네이트로 안정화되고 물(물 중 30% w/w)중에 분산된 콜로이드 실리카를 의미한다.
Ludox AM-30은 이스라엘 Sigma-Aldrich로부터 입수하였다.
"CTAC (29 %)" 은 물 중에 세틸 트리메틸 암모늄 클로라이드 용액 29% w/w을 의미한다.
"PVA (10%)" 는 물 중에 폴리비닐 알코올 10 % w/w의 용액을 의미한다.
"소듐 실리케이트 (25 %)" 는 물 중에 소듐 실리케이트 용액 25%w/w을 의미한다.
"GMIS" 는 글리세릴 모노이소스테아레이트를 의미한다. GMIS는 미국 Scher Chemicals에서 입수하였다.
"알루미늄 설페이트 용액 (50 %)" 또는 "알루미늄 설페이트 (50 %)" 는 물 중에 알루미늄 설페이트 데카옥타하이드레이트 용액 50% w/w을 의미한다.
"PDAC 7 (5 %)" 는 물 중에 폴리쿼터늄 7(디알릴디메틸암모늄 클로라이드/아크릴아미드 공중합체)의 용액 5 % w/w을 의미한다.
"CMC (10 %)" 는 물 중에 카르복시메틸 셀룰로오즈의 소듐 염 용액 10 % w/w을 의미한다.
"소듐 알루미네이트 (50 %)" 는 물 중에 소듐 알루미네이트 용액 50 % w/w를 의미한다.
"소듐 보레이트 (5 %)" 는 물 중에 소듐 보레이트 용액 5 % w/w을 의미한다.
"소듐 알기네이트 (5 %)" 는 물 중에 소듐 알기네이트 용액 5 % w/w의 용액을 의미한다.
"비스왁스" 는 비스왁스 순수 (융점 61-65℃), 비스 왁스 순백 (융점 61-65℃), 비스왁스 표백 기술 (융점 61-65℃)를 의미한다.
"PVP K30 (40%)" 는 물 중에 PVP K30 (폴리비닐피롤리돈 K-30) 용액 40 % w/w을 의미한다.
실시예 1: 캡슐화 공정 ATRA (E-ATRA)
코어-쉘 단계
1. 수성 상 (상 A): 2.53 g CTAC (30.7%) 및 386.27 g WFI는 자기 교반기로 균질하게 교반하였다.
2. 비스왁스 성분: 30.0 g 비스왁스는 비스왁스가 액체일 때까지 70℃로 가열하였다.
3. 오일상: 90.0 g TEOS, 및 97.01 g 수쿠알란은 자기 교반기로 용해되게 교반하였다. 30.0 g ATRA는 용액에 첨가하고 동일한 자기 교반기를 사용하여 10분 동안 더 교반하고 5000rpm으로 10분 동안 Dynomil로 분쇄하였다. 분쇄된 오일 상은 수욕을 사용하여 자기 교반 하에 55℃로 가열하였다.
4. 수성 상은 수욕을 사용하여 자기 교반하에 55℃로 가열하였다.
5. 1L 비이커에서, 91.37 g 분쇄된 오일 상 및 5.83 g 비스왁스는 수욕(상 B)를 사용하여 자기 교반 하에 55℃에서 5분간 혼합하였다.
6. 상 C: 14.0 g 소듐 실리케이트 용액 (25%) 및 30.0 g HCl 5N.
7. 상 B는 4000 rpm (Polytron 6100)의 높은 전단하에 혼합하였다.
8. 상 A는 상 B에 첨가하고, 4000rpm에서 1 분간 높은 전단으로 혼합한 후, 높은 전단 속도를 3000 rpm으로 감소시켰다.
9. 상 C는 pH 7.0+0.2에 도달할 때까지 첨가하였다.
10 HCl 5N는 pH 3.0+0.2에 도달할 때까지 에멀젼에 첨가하였다.
11. 에멀젼은 3000rpm에서 추가로 2 분간 높은 전단으로 교반하였다.
12. 에멀젼은 50℃에서 17 시간 동안 80 rpm으로 교반시킨 다음 코어 쉘 현탁액이 달성될 때까지 25℃로 냉각하였다.
피복단계 (선택적)
13. 150.0 g의 코어 셀 현탁액은 2500 rpm의 높은 전단하에 넣었다.
14. 5% NaOH 5N 는 pH 5.0 + 0.2 때까지 첨가하였다.
15. 1.2 g PDAC-7 (3%)를 첨가하고 혼합물을 1 분 동안 교반하였다.
16. 1.2 g 소듐 실리케이트 (25%)를 첨가하고 pH 는 HCl 5N 용액으로 5.0 + 0.2로 조절하고 혼합물은 1분간 교반하였다 (제1 사이클).
17. 피복 사이클 (단계 15-16)은 적어도 10번 반복하였다.
얻어진 마이크로캡슐의 코어의 점도는 475 내지 565cP 범위로 측정하였다 (소형 샘플 어댑터, 6 RPM 및 온도 30℃의 스핀들 #21이 장착된 Brookfield LVDV-II + Pro 점도계로 측정한 경우).
실시예 2 - BPO (벤조일 퍼옥사이드) (DC-246 중에 분산된 BPO)의 캡슐화
a) 오일 상의 제조: 67.68 g BPO (75%), 132.04 g DC-246 (사이클로헥사실옥산, Dow Cornig, 미국) 및 10.06 g Span 65 분산제의 혼합물 및 45.6 g의 TEOS (테트라에톡시 실란)을 먼저 4000 rpm의 높은 전단으로 2분간 분쇄한 다음 마이크로 유동화기(microfluidizer)로 15분간 분쇄하였다.
b) 수상의 제조: 6.06 g의 Myrj 45 (폴리옥시에틸렌 (8) 스테아레이트), 2.68 g CTAC (29 %), 64.54 g PVA (10 %) 및 328.13 g의 물을 포함하는 수성 상을 제조하였다.
오일 상(a)은 6000 rpm의 전단 하에 수상(b)에 2 분간 첨가하였다. 다음에, 49.93 g의 Ludox TM 50 (50 %) 및 5 ml의 소듐 실리케이트 (25 %)를 첨가한 다음, pH를 3으로 조절하였다. 혼합물을 반응기에 옮기고 20 시간 교반하였다.
실시예 3 - BPO (DC-350 중에 분산된 BPO)의 캡슐화
a) 오일상의 제조: 67.49 g BPO (75%), 130.92 g DC-350 (폴리디메틸실옥산, 미국 Dow Corning으로부터 입수) 및 10.16 g 세틸 알콜 분산제의 혼합물 및 45.42 g의 TEOS를 먼저 4000 rpm의 높은 전단으로 2분 동안 분쇄한 다음 마이크로 유동화기로 15분간 분쇄하였다.
b) 수상의 제조: 5.69 g의 Myrj 45 (폴리옥시에틸렌(8) 스테아레이트), 2.25 g CTAC (29 %), 65.05 g PVA (10 %) 및 327.24 g의 물을 포함하는 수상을 제조하였다.
두 개의 상을 50℃로 예열한 다음 오일 상(a)을 5000rpm의 전단으로 2분 동안 수상(b)에 첨가하였다. 다음에, 50.09 g의 Ludox TM 50 (50 %)을 첨가하고 용액은 점성으로 되었다. 다음에, 5 ml의 소듐 실리케이트(25 %)를 물로 100.09 g까지 희석하고 얻어진 용액은 5000 rpm의 전단으로 1 분 동안 점성 혼합물에 첨가하였다. pH는 3으로 조절한 다음 혼합물은 반응기에 옮기고 20 시간 동안 교반하였다.
실시예 4 - BPO (스쿠알란 중에 분산된 BPO)의 캡슐화
a) 오일 상의 제조: 68.64 g BPO (75%), 129.58 g 스쿠알란 (스페인 Lake Oil로부터 입수) 및 5.08 g GMIS 분산제의 혼합물 및 89.85 g의 TEOS를 먼저 10000 rpm의 높은 전단으로 2 분 동안 분쇄한 다음 마이크로 유동화기로 15 분 동안 분쇄하였다.
b) 수상의 제조: 1.18 g CTAC (29 %), 65.10 g PVA (10 %) 및 329.93 g의 물을 포함하는 수상을 제조하였다.
오일 상(a)을 5000 rpm의 전단으로 30 초 동안 수상(b)에 첨가하였다. 다음에, 49.64 g의 Ludox TM 50 (50 %)를 첨가하고 전단은 30초 더 계속하였다. 다음에, 20.72 g의 알루미늄 설페이트 용액 (50 %)을 첨가하고 얻어진 pH는 3이었다. 혼합물은 40℃로 예열된 반응기에 옮기고 혼합물은 118 rpm으로 4 시간 동안 교반하였다. 다음에, 온도는 실온으로 감소되었으며 교반은 20 시간 동안 계속하였다.
실시예 5 - BPO (스쿠알란 중에 분산된 BPO)의 캡슐화
a) 오일 상의 제조: 80.63 g BPO (75%), 108.15 g 스쿠알란 (스페인 Lake Oil로부터 입수) 및 5.71 g GMIS 분산제의 혼합물 및 27.97 g의 TEOS를 먼저 10000 rpm의 높은 전단으로 1 분 동안 분쇄한 다음 마이크로 유동화기로 15분 동안 분쇄하였다.
b) 수상의 제조: 1.02 g CTAC (29 %), 60.27 g PVA (10 %) 및 290.09 g의 물을 포함하는 수상을 제조하였다.
오일 상(a)을 5000 rpm의 전단 하에 30초 동안 수상(b)에 첨가하였다. 다음에, 30.58 g의 Ludox TM 50 (50 %)를 첨가하고 전단은 30초 더 계속하였다. 다음에, 20.09 g의 알루미늄 설페이트 용액(50 %)을 전단 하에 30초 동안 첨가하고 얻어진 pH는 3.2이었다. 혼합물을 40℃로 예열된 반응기에 옮기고 혼합물은 100rpm으로 4 시간 동안 교반하였다. 다음에, 온도는 실온으로 감소시키고 교반은 20 시간 동안 계속하였다.
실시예 6 - BPO (스쿠알란 중에 분산된 BPO)의 캡슐화
a) 오일상의 제조: 53.19 g BPO (75%), 75.21 g 스쿠알란 및 5.12 g GMIS 분산제의 혼합물 및 80.68 g의 TEOS를 먼저 10000 rpm의 높은 전단으로 1분 동안 분쇄한 다음 마이크로 유동화기로 15분 동안 분쇄하였다.
b) 수상의 제조: 4.16 g CTAC (29 %), 6.5 g PVA (10 %) 및 280.45 g의 물을 포함하는 수상을 제조하였다.
오일 상(a)은 5000 rpm의 전단 하에 30초 동안 수상(b)에 첨가하였다. 다음에, 90.11 g의 Ludox TM 50 (50 %)를 첨가하고 전단은 30초 더 계속하였다. 다음에, 15.19 g의 물에 용해된 9.96 g의 알루미늄 설페이트을 첨가하고 얻어진 혼합물을 6100rpm으로 1 분 동안 분쇄하였다. 다음에 혼합물을 38.8℃로 예열된 반응기에 옮기고 118 rpm으로 4 시간 동안 교반하였다. 다음에 온도는 실온으로 감소시키고 교반은 20 시간 동안 계속하였다.
실시예 7 - BPO (스쿠알란 중에 분산된 BPO)의 캡슐화
a) 오일 상의 제조: 106.35 g BPO (75%), 88.09 g 스쿠알란 및 4.91 g GMIS 분산제의 혼합물 및 41.05 g의 TEOS을 먼저 10000 rpm의 높은 전단으로 1분 동안 분쇄하였다. 진한 혼합물을 얻었으며 또한 마이크로 유동화기로 분쇄할 수 없었다.
b) 수상의 제조: 1.31 g CTAC (29 %), 6.3 g PVA (10 %) 및 283.1 g의 물을 포함하는 수상을 제조하였다.
오일 상(a)을 5000 rpm의 전단 하에 30초 동안 수상(b)에 첨가하였다. 다음에, 60.66 g의 Ludox TM 50 (50 %)를 첨가하고 전단은 30초 더 계속하였다. 다음에 50.18 g의 알루미늄 설페이트 (50 %)를 첨가하고 얻어진 혼합물을 6000 rpm으로 1분 동안 분쇄하였다. 다음에 혼합물을 41.8℃로 예열된 반응기에 옮기고 100rpm으로 4 시간 동안 교반하였다. 다음에, 온도는 실온 이하로 냉각하고 교반은 20 시간 동안 계속하였다.
실시예 8 - BPO (스쿠알란 중에 분산된 BPO)의 캡슐화
a) 오일 상의 제조: 106.24 g BPO (75%), 61.12 g 스쿠알란 및 5.65 g 세틸 알콜 분산제의 혼합물 및 60.49 g의 TEOS를 먼저 10000rpm의 높은 전단으로 1.5분 동안 분쇄하였다. 진한 혼합물을 얻었으며 마이크로 유동화기로 분쇄할 수 없었다.
b) 수상의 제조: 1.09 g CTAC (29 %), 61.52 g PVA (10 %) 및 269.45 g의 물을 포함하는 수상을 제조하였다.
오일 상(a)은 5000 rpm의 전단하에 30초 동안 수상(b)에 첨가하였다. 다음에, 59.87 g의 Ludox TM 50 (50 %)를 첨가하고 전단은 1분 더 계속하였다. 다음에, 21.87 g의 알루미늄 설페이트(50 %)를 첨가하고 얻어진 혼합물을 6000 rpm으로 1 분 동안 분쇄하였다. 이어서 혼합물은 40℃로 예열된 반응기에 옮기고 4 시간 동안 교반하였다. 다음에, 온도는 실온 이하로 냉각하고 교반은 20 시간 동안 계속하였다.
실시예 9 - BPO (스쿠알란 중에 분산된 BPO)의 캡슐화
a) 오일 상의 제조: 105.28 g BPO (75%), 130.13 g 스쿠알란 및 5.48 g Span 20의 혼합물 및 32.51 g의 TEOS를 먼저 10000 rpm의 높은 전단으로 1분 동안 분쇄하였다. 진한 혼합물을 얻었으며 마이크로 유동화기로 분쇄할 수 없었다.
b) 수상의 제조: 4.31 g CTAC (29 %), 6.5 g PVA (10 %) 및 279.8 g의 물을 포함하는 수성상을 제조하였다.
오일 상(a)은 4000 rpm의 전단하에 수상(b)에 첨가한 다음 90.41 g의 Ludox TM 50 (50 %)를 첨가하고 전단은 1분 계속하였다. 다음에, 20.88 g의 알루미늄 설페이트(50 %)를 첨가하고 얻어진 혼합물을 5000 rpm으로 1분 동안 분쇄하였다. 다음에 혼합물은 39.2℃로 예열된 반응기에 옮기고 103 rpm으로 4 시간 동안 교반하였다. 다음에, 온도는 실온 이하로 냉각하고 교반은 60 시간 동안 계속하였다.
실시예 10 - BPO (스쿠알란 중에 분산된 BPO)의 캡슐화
a) 오일 상의 제조: 80.25 g BPO (75%), 107.04 g 스쿠알란 및 5.01 g 세틸 알콜의 혼합물 및 30.40 g의 TEOS를 먼저 10000 rpm의 높은 전단으로 1분 동안 분쇄하였다. 진한 혼합물을 얻었으며 마이크로유동화기로 분쇄할 수 없었다.
b) 수상의 제조: 4.33 g CTAC (29 %), 6.16 g PVA (10 %) 및 279.59 g의 물을 포함하는 수상을 제조하였다.
오일 상(a)는 4000 rpm의 전단 하에 수상(b)에 첨가한 다음 59.43 g의 Ludox TM 50 (50 %)를 첨가하고, 이어서 얻어진 혼합물은 매우 진하기 때문에 8000 rpm으로 1분 동안 균질화 하였다. 다음에, 49.45 g의 알루미늄 설페이트(50 %)을 첨가하고 얻어진 혼합물은 8000 rpm으로 30초 동안 분쇄하였다. 다음에 혼합물은 41.2℃로 예열된 반응기에 옮기고 103 rpm으로 4시간 동안 교반하였다. 다음에 온도는 실온 이하로 냉각하고 교반은 20 시간 동안 계속하였다.
실시예 11 - BPO (스쿠알란 중에 분산된 BPO)의 캡슐화
a) 오일 상의 제조: 80.2 g BPO (75%), 93.5 g 스쿠알란(스페인 Lake Oil로부터 입수) 및 5.38 g Span 20의 혼합물 및 42.07 g의 TEOS를 먼저 10000 rpm의 높은 전단으로 1분 동안 분쇄한 다음 마이크로 유동화기로 15분 동안 분쇄하였다.
b) 수상의 제조: 4.05 g CTAC (29 %), 61.51 g PVA (10 %) 및 257.74 g의 물을 포함하는 수상을 제조하였다.
오일 상(a)을 4000 rpm의 전단하에 수상(b)에 첨가한 다음 61.42 g의 Ludox TM 50 (50 %)를 첨가하고 5000 rpm의 전단을 1분 동안 계속하였다. 다음에, 21.1 g 의 알루미늄 설페이트(50 %)를 첨가하고 얻어진 혼합물은 5000 rpm으로 1분 동안 분쇄하였다. 다음에 혼합물은 41.2℃로 예열된 반응기에 옮기고 103 rpm으로 4시간 동안 교반하였다. 다음에, 온도는 실온 이하로 냉각하고 교반은 20시간 동안 계속하였다.
실시예 12: 캡슐화 ATRA 및 캡슐화 BPO (E-ATRA 0.1% / E-BPO 6%)의 제 형
성분들 :
(a) E-ATRA 현탁액: 0.1% ATRA와 동일, (실시예 1에서의 절차에 따라 제조).
(b) E-BPO 현탁액: 6% BPO와 동일 (실시예 2-11 중 어느 하나에서의 절차에 따라 제조).
(c) 카르보머(Carbomer) 980: 1.2% (카르보폴 980 NF, Lubrizol)
(d) 카르보머 1342: 0.3% (Pemulen TR-2 NF, Lubrizol)
(e) 수산화 나트륨 (Merk로부터 수산화 나트륨 펠렛 엑스트라 퓨어 Ph Eur, BP, JP, NF, FCC, E 524)
(f) 물
제형 제조:
카르보머 980 및 카르보머 1342를 덩어리 없는 균질한 현탁액으로 물 속에서 분산시켰다. E-ATRA 현탁액은 카르보머 현탁액에 첨가하였다. E-BPO 현탁액은 카르보머 현탁액에 첨가하였다. 수산화 나트륨을 첨가하여 pH 값 5.0±0.1을 달성하였다. 물을 최고 100% 제형 중량으로 첨가하였다. 제형은 최종적으로 균질화 될 때까지 혼합하였다.
실시예 13: 캡슐화 ATRA 및 캡슐화 BPO (E-ATRA 0.1% / E-BPO 6%)의 제형
성분들 :
(a) E-ATRA 현탁액: 0.1% ATRA와 동일, (실시예 1에서의 절차에 따라 제조).
(b) E-BPO 현탁액: 6% BPO와 동일 (실시예 2-11 중 어느 하나에서의 절차에 따라 제조).
(c) 카르보머 980: 1.0% (카르보폴 980 NF, Lubrizol)
(d) 하이드록시에틸 셀룰로오즈: 0.7% (Natrosol? 250 HHX PHARM 하이드록시에틸 셀룰로오즈, Hercules).
(e) 수산화 나트륨 (수산화 나트륨 펠렛 엑스트라 퓨어 Ph Eur, BP, JP, NF, FCC, E 524, Merck)
(f) 물
제형 제조:
카르보머 980 및 하이드록시에틸 셀룰로오즈를 덩어리 없는 균질한 현탁액으로 물속에서 분산시켰다. E-ATRA 현탁액은 현탁액에 첨가하였다. E-BPO 현탁액은 현탁액에 첨가하였다. 수산화 나트륨을 첨가하여 pH 값 5.0±0.1을 달성하였다. 물을 최고 100% 제형 중량으로 첨가하였다. 제형은 최종적으로 균질화 될 때까지 혼합하였다.
실시예 14: 캡슐화 ATRA 및 캡슐화 BPO (E-ATRA 0.1% / E-BPO 6%)의 제형
성분들:
(a) E-ATRA 현탁액: 0.1% ATRA와 동일, (실시예 1에서의 절차에 따라 제조).
(b) E-BPO 현탁액: 6% BPO와 동일 (실시예 2-11 중 어느 하나에서의 절차에 따라 제조).
(c) 하이드록시에틸 셀룰로오즈: 1.25% (Natrosol? 250 HHX PHARM 하이드록시에틸셀룰로오즈, Hercules).
(d) 하이드록시프로필 셀룰로오즈: 0.5% (Natrosol?250 HHX PHARM 하이드록시에틸셀룰로오즈, Hercules).
(e) 글리세린: 15% (글리세린 99.5% USP, Oleochemicals)
(f) 염산 (염산 발연 37% 엑스트라 퓨어 Ph Eur, BP, JP, NF, Merck)
(g) 물
제형 제조 :
E-ATRA 현탁액은 물과 혼합하였다. E-BPO 현탁액은 E-ATRA 현탁액에 첨가하였다. 하이드록시에틸 셀룰로오즈 및 하이드록시프로필 셀룰로오즈는 별개의 용기 중에 글리세린으로 습윤시켰다. 습윤된 페이스트를 E-ATRA 및 E-BPO 현탁액에 첨가하였다. 염산을 첨가하여 pH 값 3.5±0.1을 달성하였다. 나머지 물을 최고 100% 제형에 첨가하였다. 제형은 최종적으로 균질화 될 때까지 혼합하였다.
실시예 15: 캡슐화 ATRA 및 캡슐화 BPO (E-ATRA 0.1% / E-BPO 6%)의 제형
성분들:
(h) E-ATRA 현탁액: 0.1% ATRA와 동일, (실시예 1에서의 절차에 따라 제조).
(i) E-BPO 현탁액: 6% BPO와 동일 (실시예 2-11 중 어느 하나의 절차에 따라 제조).
(j) 하이드록시에틸 셀룰로오즈: 1.25% (Natrosol? 250 HHX PHARM 하이드록시에틸 셀룰로오즈, Hercules).
(k) 하이드록시프로필 셀룰로오즈: 0.3% (Klucel?).
(l) 글리세린: 5% (글리세린 99.5% USP, Oleochemicals)
(m) 염산 (염산 발연 37% 엑스트라 퓨어 Ph Eur, BP, JP, NF, Merck)
(n) 물
제형 제조
E-ATRA 현탁액을 물과 혼합하였다. E-BPO 현탁액은 E-ATRA 현탁액에 첨가하였다. 하이드록시에틸 세룰로오즈 및 하이드록시프로필 셀룰로오즈를 별개의 용기에서 글리세린으로 습윤시켰다. 습윤된 페이스트는 E-ATRA 및 E-BPO 현탁액에 첨가하였다. 염산을 첨가하여 pH 값 3.5±0.1을 달성하였다. 나머지 물을 최고 100% 제형에 첨가하였다. 제형은 최종적으로 균질화 될 때까지 혼합하였다.
실시예 16: 캡슐화된 ATRA 및 캡슐화 BPO (E-ATRA 0.1% / E-BPO 6%)의 제형의 안정성
다음의 안정성 데이터는 Tretinoin 분석을 사용하여 수행된 실시예 12-15의 제형의 측정으로부터 얻었다. 이들 데이터는 USP32, 2009 간행본, 페이지 3779 Tretinoin cream에 따라 측정하였다.
실시예 12에서 제형의 안정성

시험
규격한계 		제로
시간 		시간
2주 1개월 2개월 3개월



ATRA 		분석 0.09-0.11% 0.107 0.103 0.099 0.091 　
RSD, % LT 3.0% 0.8 0.8 0.2 0.9 　
분해생성물의 합계
수집 데이터 		0.42 0.83 1.22 1.47 　

분해생성물 		RRT 0.25 0.34 0.23 0.22 0.19 　
RRT 0.56 　 　 0.09 0.09 　
RRT 0.86 　 　 0.09 0.09 　
RRT 0.921 　 0.07 0.09 0.09 　
RRT 0.935 　 　 0.08 0.09 　
RRT 0.963 0.09 0.09 0.08 0.08 　
RRT 1.2 　 　 0.1 0.18 　
RRT 1.24 　 0.08 0.13 0.21 　
RRT 1.578 　 0.12 0.15 0.19 　
RRT 1.592 　 0.23 0.28 0.34 　
실시예 13에서 제형의 안정성
시험
규격한계 		제로
시간 		Time
8일 1개월 2개월 3개월




ATRA 		분석 0.09-0.11% 0.106 0.104 0.099 0.094 　
RSD, % LT 3.0% 0.6 0.8 0.3 0.1 　
분해 생성물의 합계
수집 데이터		 0.51 1.0 1.57 1.91 　

분해생성물 		RRT 0.25 0.38 0.32 0.24 0.19 　
RRT 0.28 　 　 　 　 　
RRT 0.56 　 　 　 　 　
RRT 0.86 　 　 0.09 　 　
RRT 0.921 　 　 0.09 0.09 　
RRT 0.935 　 　 　 　 　
RRT 0.963 0.13 0.09 　 　 　
RRT 1.2 　 　 0.12 0.2 　
RRT 1.24 　 0.11 0.23 0.36 　
RRT 1.578 　 0.2 0.24 0.29 　
RRT 1.592 　 0.46 0.66 0.77 　
실시예 14에서 제형의 안정성

시험
규격한계 		제로
시간 		시간
2주 1개월 2개월 9개월


ATRA 		분석 0.09-0.11% 0.107 0.102 0.100 　 　
RSD, % LT 3.0% 0.8 2.5 0.9 　 　
분해 생성물의 합계

수집 데이터		 0.44 0.6 0.7 　 　

분해생성물 		RRT 0.25 0.24 0.15 0.21 　 　
RRT 0.28 　 　 　 　 　
RRT 0.56 　 　 　 　 　
RRT 0.86 　 　 　 　 　
RRT 0.921 0.1 0.09 0.12 　 　
RRT 0.935 0.1 0.09 　 　 　
RRT 0.963 　 　 　 　 　
RRT 1.2 　 　 　 　 　
RRT 1.24 　 　 　 　 　
RRT 1.52 　 　 　 　 　
RRT 1.578 　 0.11 0.16 　 　
RRT 1.592 　 0.18 0.24 　 　
실시예 15에서 제형의 안정성
시험 규격한계 제로
시간 		시간
2주 1개월 2개월 9개월



ATRA 		분석 0.09-0.11% 0.109 0.107 0.105 0.104 　
RSD, % LT 3.0% 0.7 0.4 0.2 0.5 　
분해 생성물의 합계

수집 데이터		 0.35 0.8 0.88 0.93 　


분해
생성물 		RRT 0.25 0.25 0.34 0.27 0.13 　
RRT 0.28 　 　 　 　 　
RRT 0.56 　 　 　 　 　
RRT 0.86 　 　 　 0.08 　
RRT 0.921 　 0.09 0.12 0.1 　
RRT 0.935 　 　 　 　 　
RRT 0.963 0.10 0.08 　 　 　
RRT 1.2 　 　 　 　 　
RRT 1.24 　 　 　 　 　
RRT 1.52 　 　 　 　 　
RRT 1.578 　 0.12 0.21 0.26 　
RRT 1.592 　 0.18 0.28 0.37 　
제형 12-15의 안정성 결과 (제로시간 및 40C)

제형
제로 시간 40C
1주
분석 RSD %분해
생성물 		분석 RSD %분해
생성물 		t0 으로부터 분해 %
실시예 12 0.107 0.8 0.42 0.092 1 1.88 14.0
실시예 13 0.106 0.6 0.51 0.09 0.2 2.8 15.1
실시예 14 0.107 0.8 0.44 0.098 1.2 0.9 8.4
실시예 15 0.109 0.7 0.35 0.104 0.9 0.7 4.6
제형 12-15의 안정성 결과 (25C)

제형
25C
2주 1개월 2개월
분석 RSD %분해생성물 t0에서 분해% 분석 RSD %분해생성물 t0에서 분해% 분석 RSD %분해생성물 t0에서
분해%
실시예12 0.103 0.8 0.83 3.7 0.099 0.2 1.22 7.5 0.091 0.9 1.47 15.0
실시예13 0.104 0.8 1.0 1.9 0.099 0.3 1.57 6.6 0.094 0.1 1.91 11.3
실시예14 0.102 2.5 0.6 4.7 0.100 0.9 0.7 6.5 100.0
실시예15 0.107 0.4 0.8 1.8 0.105 0.2 0.88 3.7 0.104 0.5 0.93 4.6

Claims (49)

  1. 하기 단계 (a) 및 (b)를 포함하는 산화금속 쉘(metal oxide shell) 내에 캡슐화된 코어를 갖는 마이크로캡슐의 제조방법:
    (a) 수성 상에서 적어도 하나의 활성제 및 적어도 하나의 상 변화 물질을 포함하는 오일 상의 에멀젼화에 의해 수중유 에멀젼(oil-in-water emulsion)을 제조하고, 여기서 상기 오일 상 및 수성 상의 적어도 하나는 졸-겔 전구체를 포함하하는 것인 단계; 및
    (b) 상기 에멀젼을 마이크로캡슐 형성 조건으로 처리하여 상기 마이크로캡슐을 얻는 단계.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제가 의약 또는 화장품인 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제가 외피 용제인 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 외피 용제가 항진균제, 항균제, 항염증제, 항진양제(anti-puritic agents), 항건선제, 항여드름제, 항주제(anti-rosacea agent) 및 이의 조합으로부터 선택되는 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 여드름제가 벤조일 퍼옥사이드, 레테노이드 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  6. 제 1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 산화금속 나노입자가 단계(a)의 수중유 에멀젼의 제조 이전, 도중 또는 이후에 상기 수성 상에 첨가되는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 적어도 하나의 산화금속 나노입자가 실리카, 티타니아, 지르코니아, ZnO 나노입자, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  8. 제 6항 또는 제7항에 있어서, 상기 적어도 하나의 산화금속 나노입자가 1-100 나노미터 범위의 입자 크기 직경(d50)을 갖는 방법.
  9. 제 6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 산화금속 나노입자와 오일상 사이의 중량비가 1:99 내지 3:2 범위인 방법.
  10. 제 6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 졸-겔 전구체로부터 생성된 산화금속과 상기 산화금속 나노입자 사이의 몰비가 1:99 내지 1:1 범위인 방법.
  11. 제 1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 상변화물질이 천연 또는 합성 파라핀, 지방족 알콜, 지방산 또는 이의 결합물로부터 선택되는 방법.
  12. 제 1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 상 변화 물질이 상기 에멀젼 중에 액체 상태인 방법.
  13. 제 1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 상 변화 물질이 액체 상태인 온도 하에 수행되는 방법.
  14. 제 1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 얻어진 마이크로캡슐을 실온으로 냉각하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  15. 제 1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계(a)의 에멀젼화 이전, 도중 또는 이후에 상기 수성 상에 산화금속염을 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 산화 금속염이 소듐 실리케이트, 포타슘 실리케이트, 소듐 티타네이트, 포타슘 티타네이트, 소듐 지르코네이트, 포타슘 지르코네이트, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  17. 제 1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계(a)의 에멀젼화 이전, 도중 또는 이후에 상기 수성 상에 고분자제, 이가- 또는 삼가- 금속염, 고분자 응집제, 및 그의 혼합물로부터 선택된 결합 또는 가교 결합 첨가제를 추가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 고분자제가 소듐 알기네이트, 폴리비닐 알코올, 카르복시 메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐 피롤리돈, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  19. 제 17항에 있어서, 상기 이가- 또는 삼가- 금속염이 알루미늄 설페이트, 소듐 알루미네이트, 소듐 보레이트, 칼슘 클로라이드 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  20. 제 17항에 있어서, 상기 고분자 응집제가 폴리퀴터늄-7, 폴리쿼터늄-1, 폴리쿼터늄-10, 키토산, 폴리라이신, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  21. 제 1항에 있어서, 상기 오일 상이 졸-겔 전구체를 포함하는 방법.
  22. 제 1항에 있어서, 상기 졸-겔 전구체가 금속 알콕사이드 모노머, 반금속 알콕사이드 모노머, 금속 에스테르 모노머, 반금속 에스테르 모노머로부터 및 식 M(R)n(P)m(여기서 M은 금속성 또는 반 금속성 원소이고, R은 가수분해 가능한 치환기이며, n은 2 내지 6이며, P는 비중합성 치환기이며, 또한 m은 0 내지 6의 정수임)의 모노머, 상기중 어느 것의 부분 가수분해 및 부분 축합된 고분자, 및 상기 중 어느 것의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 금속성 또는 반금속성 원소가 Si, Ti, Zr, Al, 및 Zn로부터 선택되는 방법.
  24. 제 22항에 있어서, 상기 졸-겔 전구체가 실리콘 알콕사이드 모노머, 실리콘 에스테르 모노머, 식 Si(R)n(P)m (여기서 R은 가수분해 가능한 치환기이며, n은 2 내지 4의 정수이며, P는 비중합성 치환기이며 또한 m은 0 내지 4의 정수임)의 모노머, 상기 중 어느 것의 부분 가수분해 및 부분 축합 고분자, 및 상기 중 어느 것의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 실리콘 알콕사이드 모노머가 테트라메톡시 실란, 테트라에톡시 실란, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  26. 제 24항에 있어서, 상기 식 Si(R)n(P)m의 모노머가 메틸 트리메톡시실란, 디메틸 디메톡시 실란 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  27. 제 1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성 상의 pH가 약 2 내지 약 9 범위인 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 상기 수성 상의 pH가 약 2 내지 약 7 범위인 방법.
  29. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로캡슐 형성 조건이 원심분리, 여과, 증발, 수성 매체 중에 재현탁, 및 투석중 적어도 하나로부터 선택된 절차를 통하여 마이크로캡슐을 분리하는 단계를 포함하는 방법.
  30. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로캡슐 형성 조건이 상기 에멀젼의 pH를 약 2 내지 약 9의 범위로 조절하는 단계를 포함하는 방법.
  31. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로캡슐 형성 조건이 상기 에멀젼의 교반을 포함하는 방법.
  32. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로캡슐 형성 조건이 현탁액중에 얻어진 마이크로캡슐을 건조시킴을 포함하는 방법.
  33. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로캡슐이 실온에서 약 2주 내지 약 2년의 기간 동안 안정한 방법.
  34. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제 및 적어도 하나의 상 변화 물질을 캡슐화 하는 상기 마이크로캡슐이 약 300cP 내지 약 1,000,000cP의 점도를 갖는 방법.
  35. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 마이크로캡슐.
  36. 산화금속 쉘에 의해 캡슐화된 코어를 포함하는 마이크로캡슐이며, 여기서 상기 코어는 약 300cP 내지 약 1,000,000cP의 점도를 가지며 또한 적어도 하나의 활성제 및 적어도 하나의 상 변화 물질을 포함하며, 상기 산화금속 쉘의 두께는 0.1 내지 10 마이크론 범위이며, 상기 쉘은 (a) 산화금속 나노입자, 및 (b) 가수분해 및 중합된 졸 겔 전구체로부터 얻어지는 마이크로캡슐.
  37. 제 36항에 있어서, 상기 적어도 하나의 상 변화 물질이 천연 또는 합성 파라핀, 지방족 알콜, 지방산 또는 이의 결합물로부터 선택되는 마이크로캡슐.
  38. 제 36항 또는 제37항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제가 약품, 화장품 및 농약으로부터 선택되는 마이크로캡슐.
  39. 제 36항 또는 제37항에 있어서, 상기 코어가 외피 용제를 포함하는 마이크로캡슐.
  40. 제 39항에 있어서, 상기 외피 용제가 항진균제, 항균제, 항염증제, 항진양제(anti-puritic agents), 항건선제, 항여드름제, 항주제 및 이의 조합으로부터 선택되는 방법.
  41. 제 40항에 있어서, 상기 항 여드름제가 벤조일 퍼옥사이드, 레테노이드 및 이의 혼합물로부터 선택되는 마이크로캡슐.
  42. 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 실온에서 약 2주 내지 약 2년의 기간 동안 안정할 수 있는 마이크로캡슐.
  43. 제35항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 마이크로캡슐을 포함하는 조성물.
  44. 치료를 필요로 하는 대상에게 제43항에 따른 조성물을 국소적으로 투여함을 포함하는 상기 대상에서의 표면상태를 치료하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 표면이 피부 또는 점막인 방법.
  46. 제44항에 있어서, 상기 표면상태가 여드름, 감염, 염증, 진양(puritis), 건선, 지루, 접촉 피부염, 장미증(rosacea) 및 그의 조합으로부터 선택된 피부질환, 장애 또는 상태인 방법.
  47. 여드름, 감염, 염증, 진양(puritis), 건선, 지루, 접촉 피부염, 장미증(rosacea) 및 그의 조합으로부터 선택된 피부질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 제43항에 따른 조성물.
  48. 제35항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 국소적으로 투여된 조성물을 제조하기 위한 제35항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 마이크로캡슐의 용도.
  49. 제48항에 있어서, 상기 조성물이 여드름, 건선, 지루, 접촉 피부염, 감염, 장미증(rosacea), 염증 및 그의 조합으로부터 선택된 피부질환, 장애 또는 상태를 치료를 위한 것인 용도.




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