KR20130109958A - 헤테로아릴-사이클로헥실-테트라아자벤조[e]아줄렌 - Google Patents

헤테로아릴-사이클로헥실-테트라아자벤조[e]아줄렌 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 헤테로아릴-사이클로헥실-테트라아자벤조[e]아줄렌, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 V1a 수용체 조절제, 특히 V1a 수용체 길항제로서 작용한다. 본 발명의 활성 화합물은 월경불순, 남녀 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간경화증, 신증후군, 불안, 우울성 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 및 공격적 행동의 증상에서 말초적으로 및 중추적으로 작용하는 치료제로서 유용하다.
[화학식 I]
Figure pct00172

상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.

Description

헤테로아릴-사이클로헥실-테트라아자벤조[E]아줄렌{HETEROARYL-CYCLOHEXYL-TETRAAZABENZO[E]AZULENES}
본 발명은 V1a 수용체 조절제, 특히 V1a 수용체 길항제로서 작용하는 헤테로아릴-사이클로헥실-테트라아자벤조[e]아줄렌, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
바소프레신은 주로 시상하부의 실방핵에 의해 생성되는 9개의 아미노산으로 된 펩티드이다. 말초에서, 바소프레신은 신경호르몬으로 작용하고 혈관수축, 글리코겐분해 및 항이뇨를 자극한다.
클래스 I G-단백질 커플링된 수용체에 속하는 3종의 바소프레신 수용체가 공지되어 있다. V1a 수용체는 뇌, 간, 혈관 평활근, 폐, 자궁 및 정소에서 발현되고, V1b 또는 V3 수용체는 뇌 및 뇌하수체에서 발현되고, V2 수용체는 신장에서 발현되어 신장에서 물 재흡수를 조절하고 바소프레신의 항이뇨 효과를 매개한다(문헌[Robben, et al. (2006). Am J Physiol Renal Physiol. 291, F257-70, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"]). 따라서, V2 수용체에서 활성을 나타내는 화합물은 혈액 항상성에 대한 부작용을 초래할 수 있다.
옥시토신 수용체는 바소프레신 수용체 패밀리에 관한 것이고 뇌 및 말초에서 신경호르몬 옥시토신의 영향을 매개한다. 옥시토신은 중추적인 불안완화 효과를 나타내는 것으로 여겨진다(문헌[Neumann (2008). J Neuroendocrinol. 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males"]). 따라서, 중추적인 옥시토신 수용체 길항작용은 원치 않는 부작용으로 간주되는 불안유발 효과를 야기할 수 있다.
뇌에서 바소프레신은 신경조절제로서 작용하고 스트레스를 받는 동안 편도에서 상승된다(문헌[Ebner, et al. (2002). Eur J Neurosci. 15, 384-8., "Forced swimming triggers vasopression release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"]). 스트레스를 많이 받는 생활이 주요 우울증 및 불안증을 유발할 수 있고(문헌[Kendler, et al. (2003). Arch Gen Psychiatry. 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety"]), 상기 우울증 및 불안증은 종종 주요 우울증에 앞서 불안증을 나타내면서 매우 높은 공존장애를 보인다(문헌[Regier, et al. (1998). Br J Psychiatry Suppl. 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders"]). V1a 수용체는 뇌, 특히 불안증의 조절에서 중요한 역할을 수행하는 편도, 외측 중격 및 해마와 같은 가장자리 영역에서 광범위하게 발현된다. 실제로, V1a 녹-아웃 마우스는 플러스-미로, 개방된 공간 및 명암 상자에서 불안한 거동의 감소를 보인다(문헌[Bielsky, et al. (2004). Neuropsychopharmacology. 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice"]). 또한 중격에서 안티센스 올리고뉴클레오티드 주사를 사용하여 V1a 수용체를 하향조절하면 불안한 거동이 감소된다(문헌[Landgraf, et al. (1995). Regul Pept. 59, 229-39., "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats"]). 바소프레신 또는 V1a 수용체는 또한 다른 신경정신병적 장애와 관련되어 있다: 최근 유전학적 연구는 인간 V1a 수용체의 프로모터의 서열 다형성(polymorphism)을 자폐 스펙트럼 장애와 관련시켰고(문헌[Yirmiya, et al. (2006). 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"]), 바소프레신의 비강내 투여는 남성의 공격성에 영향을 주는 것으로 밝혀졌고(문헌[Thompson, et al. (2004). Psychoneuroendocrinology. 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication"]), 바소프레신 농도는 정신분열증 환자(문헌[Raskind, et al. (1987). Biol Psychiatry. 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients"]) 및 강박 장애 환자(문헌[Altemus, et al. (1992). Arch Gen Psychiatry. 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder"])에서 증가되는 것으로 밝혀졌다.
V1a 수용체는 또한 고립로 핵(solitary tract nucleus)에서 혈압 및 심박수를 중추적으로 조절함으로써 뇌에서의 바소프레신의 심혈관 영향을 매개한다(문헌[Michelini and Morr은(1999). Ann N Y Acad Sci. 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise"]). V1a 수용체는 말초에서 혈관 평활근의 수축을 유도하고, V1a 수용체의 만성 억제는 심근 경색 래트에서 혈류역학적 파라미터를 개선시킨다(문헌[Van Kerckhoven, et al. (2002). Eur J Pharmacol. 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats"]). 따라서, 혈액-뇌 장벽을 통한 침투를 개선시키는 V1a 길항제가 유리할 것으로 예측된다.
바소프레신 V1a 수용체 길항제는 임상에서 월경불순을 감소시키는 데 있어서 효과적인 것으로 밝혀졌다(Brouard, et al. (2000). Bjog. 107, 614-9, "Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhoea"). V1a 수용체 길항제는 여성 성기능장애의 치료와도 관련되어 있다(Aughton, et al. (2008). Br J Pharmacol. doi:10.1038/bjp.2008.253, "Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro"). 최근 연구에서, V1a 수용체 길항제는 발기 기능장애 및 조기 사정 둘 다에 있어서 치료 효과를 나타낸다고 제안되었다(Gupta, et al. (2008). Br J Pharmacol. 155, 118-26, "Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors").
본 발명은 월경불순, 남녀 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간경화증, 신증후군, 불안, 우울성 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 또는 공격적 행동의 증상에서 말초적으로 또는 중추적으로 작용하기에 유용한 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 본원에 기술된 바와 같다.
본 발명의 목적은 V1a 수용체 조절제, 특히 V1a 수용체 길항제로서 작용하는 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가 목적은, 선택성이 전술된 바와 같은 원치 않는 비-표적 관련된 부작용을 야기할 가능성을 낮출 것으로 예상되기 때문에, V1a 수용체의 선택적 억제제를 제공하는 것이다.
이러한 V1a 길항제는 월경불순, 남녀 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간경화증, 신증후군, 불안, 우울성 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 및 공격적 행동의 증상에서 말초적으로 및 중추적으로 작용하는 치료제로서 유용하다. 본 발명과 관련하여 바람직한 처방은 불안증, 우울증, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 및 공격적 행동의 치료이다.
V1a 활성은 실험 단락에 기재된 바와 같이 검출될 수 있다.
본원에서 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 사용되든 아니면 다른 용어와 함께 사용되든 관계없이 적용된다.
본원에 사용된 용어 "C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 선형 또는 분지형(단일 분지 또는 다중 분지된) 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이때 상기 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, 예를 들면 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 이소프로필(i-프로필), n-부틸, i-부틸(이소-부틸), 2-부틸(2급-부틸), t-부틸(3급-부틸) 등이 있다. 특히 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 더욱 특히 메틸, 에틸 및 이소프로필이다.
용어 "C1 -6-알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기와 함께, R'가 상기 정의된 알킬인 -O-R' 기를 의미하며, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 3급-부톡시 등이 있다. 특히 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 더욱 특히 메톡시이다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 6 내지 14개, 특히 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 방향족 고리를 갖거나 적어도 하나가 방향족인 다중 축합 고리를 갖는 방향족 탄소환형 기를 의미한다. 그 예로는 페닐(Ph), 벤질, 나프틸, 바이페닐, 안트릴, 아잘렌일 또는 인단일을 들 수 있다. 특히 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 5 내지 6원 고리를 갖고 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하되 적어도 하나의 헤테로환형 고리가 방향족인 환형 방향족 기를 의미한다. 용어 "5원 헤테로아릴"은, 단일 5원 고리를 갖고 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 기를 의미한다. 특히 단일 5원 고리는 2개의 N 및 1개의 O, 2개의 N 및 1개의 S, 2개의 N, 1개의 S 및 1개의 N, 또는 1개의 O 및 1개의 N을 갖는다. "5원 헤테로아릴"의 예로는 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 1H-피라졸-1-일 등을 수 있다. 특히 티아졸-4-일, [1,2,3]옥사다이아졸-5-일, 1,2,4]티아다이아졸-5-일, 이속사졸-3-일, 옥사졸-2-일, 티아졸-2-일, [1,2,4]옥사다이아졸-3-일, [1,2,4]티아다이아졸-3-일 및 [1,3,4]옥사다이아졸-2-일이다. 특정 "5원 헤테로아릴"은 탄소 원자를 통해 사이클로헥실-잔기에 부착된다.
함께 "4, 5, 6 또는 7개의 탄소를 포함하는 고리"를 형성하는 2개의 인접한 R*에 의해 치환된 "5원 헤테로아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 5원 방향족 고리를 갖고 독립적으로 O, S 및 N, 특히 O 및 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리 및 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자, 특히 6개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 고리를 갖는 것을 의미한다. 그 예로는 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]이속사졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸릴, 5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d]이속사졸 등이다. 특히 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일 및 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸-3-일이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8원 탄소 고리를 의미하며, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이다. 특히 3, 4, 5 또는 6원 탄소 고리를 갖는 사이클로알킬 기이다. 특히 사이클로부틸 및 사이클로펜틸을 포함한다.
용어 "시아노"는, 단독으로 또는 다른 기와 함께, -CN 기를 의미한다.
용어 "하이드록시"는, 단독으로 또는 다른 기와 함께, -OH 기를 의미한다.
용어 "Boc"는, 단독으로 또는 다른 기와 함께, -C(=O)O(CH3)3 기를 의미한다.
용어 "할로겐"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 염소(Cl), 요오드(I), 불소(F) 및 브롬(Br)을 의미한다. 특정 할로겐은 F 및 Cl, 특히 Cl이다.
용어 "할로겐-C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 하나 또는 다수의 할로겐으로 치환된 C1 -6-알킬 기를 의미한다. 특히 "플루오로-C1 -6-알킬"이며, 예를 들면 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CF2CHF2 등을 들 수 있다.
용어 "하이드록시-C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 하나 또는 다수의 하이드록시로 치환된 C1 -6-알킬을 의미한다. 예를 들면, 하이드록시메틸-, 2-하이드록시에틸-, 2-하이드록시-1-메틸-에틸- 또는 2-하이드록시프로필- 등을 들 수 있다.
용어 "시아노-C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 하나 또는 다수의 시아노로 치환된 C1 -6-알킬을 의미한다. 예를 들면, 시아노메틸-, 2-시아노에틸-, 2-시아노-1-메틸-에틸- 또는 2-시아노프로필- 등을 들 수 있다.
용어 "할로겐-C1 -6-알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 하나 또는 다수의 할로겐, 특히 플루오로로 치환된 C1 -6-알콕시 기를 의미한다. 특히 플루오로-C1-6-알콕시이다. 예를 들면, F-CH2-O-이다.
치환기의 수를 나타낼 때 사용되는 용어 "하나 또는 다수"는 1개 치환되는 것으로부터 가능한 한 가장 많이 치환될 수 있는 개수를 의미한다. 즉, 1개의 수소가 치환되는 것으로부터 모든 수소가 치환되는 것까지를 의미한다. 이에 의해, 1, 2 또는 3개의 치환기가 바람직하다. 더욱 특히 1 또는 2개의 치환기, 또는 1개의 치환기가 바람직하다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체" 및 "약학적으로 허용가능한 보조 물질"은 제제의 다른 성분들과 상용가능한 담체 및 보조 물질, 예컨대 희석제 또는 부형제를 의미한다.
용어 "약학 조성물"은 특정 성분들을 예정된 양 또는 비율로 포함하는 생성물뿐만 아니라 특정 성분들을 특정 양으로 조합하여 직접적으로 또는 간접적으로 수득되는 임의의 생성물을 포괄한다. 바람직하게는, 1종 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함하는 임의 성분인 담체를 포함하는 생성물뿐만 아니라 임의의 2종 이상의 성분들의 조합, 착화 또는 응집으로부터, 또는 1종 이상의 성분들의 해리로부터, 또는 1종 이상의 성분들의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 수득되는 임의의 생성물을 포괄한다.
용어 "억제제"는 특정 리간드와 특정 수용체 간의 결합과 경쟁하거나, 이를 감소 또는 방해하거나, 또는 특정 단백질의 기능을 감소 또는 방해하는 화합물을 의미한다.
용어 "중간 억제 농도"(IC50)는 시험관 내에서 생물학적 과정의 50% 억제율을 달성하는 데 필요한 특정 화합물의 농도를 의미한다. IC50 값은 로그 함수에 의해 pIC50 값(-log IC50)으로 전환될 수 있고, 이때 IC50 값이 높을수록 효능은 기하급수적으로 커진다. IC50 값은 절대값이 아니지만, 실험 조건 예컨대 사용되는 농도에 의존한다. IC50 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 절대 억제 상수(Ki)로 전환될 수 있다(문헌[Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099]). 용어 "억제 상수"(Ki)는 수용체에 대한 특정 억제제의 절대적인 결합 친화도를 나타낸다. 이는 경쟁 결합 분석법을 사용하여 측정되고, 경쟁 리간드(예컨대, 방사성리간드)가 존재하지 않는 경우 특정 억제제가 수용체의 50%를 차지하게 되는 농도와 같다. Ki 값은 로그 함수에 의해 pKi 값(-log Ki)로 전환될 수 있으며, 이때 Ki 값이 높을수록 효능은 기하급수적으로 커진다.
용어 "치료 효과량"은 질환 상태를 치료하기 위해 개체에게 투여되는 경우 이러한 질환 상태의 치료에 효과적인 충분한 화합물의 양을 의미한다. 상기 "치료 효과량"은 화합물, 치료되는 질환 상태, 치료 질환의 중증도, 개체의 연령 및 상대적 건강, 투여 경로 및 형태, 담당 의사 또는 수의사의 판단, 및 기타 요인들에 따라 달라질 수 있다.
변수와 관련된 용어 "본원에 정의된" 및 "본원에 기재된"은 변수의 광의의 정의뿐만 아니라 있다면 바람직한, 더 바람직한 및 가장 바람직한 정의를 참조로 포함한다.
화학 반응과 관련된 용어 "처리", "접촉" 및 "반응"은 적합한 조건 하에서 2개 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하여 기재된 및/또는 목적하는 생성물을 생성하는 것을 의미한다. 기재된 및/또는 목적하는 생성물을 생성하는 반응은 초기에 첨가된 2개의 시약의 조합으로부터 반드시 직접적으로 형성될 필요는 없으며, 즉 궁극적으로는 기재된 및/또는 목적하는 생성물을 형성하는 혼합물로 생성되는 하나 이상의 중간체가 있을 수 있다.
용어 "방향족"은 문헌, 특히 IUPAC 문헌[Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)]에 정의된 통상적인 방향성(aromaticity) 개념을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 치료 활성을 갖지 않으며 비-독성인 임의 성분을 나타내며, 예를 들면 약학 제품의 제형화에 사용되는 붕해제, 결합제, 충전제, 용제, 완충제, 등장화제, 안정화제, 항산화제, 계면활성제 또는 윤활제를 들 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 심하지 않아 인간 및 동물의 조직과 접촉해서 사용하기에 적합한 염을 의미한다. 무기산 및 유기산과의 염의 적합한 예는 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산, 트라이플루오로아세트산 등과의 염을 포함한다. 염산 및 폼산이 바람직하다. 더 바람직하게는 염산이다.
용어 "이탈기"는 합성 유기 화학에서 통상적으로 결합되는 기, 즉 치환 반응 조건 하에서 교체가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설포닐옥시, 예컨대 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 티오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시 및 티에닐옥시, 다이할로포스피노일옥시, 임의로 치환되는 벤질옥시, 이소프로필옥시, 및 아실옥시를 포함한다.
하기 표에는 본원에서 사용된 약어들이 기재되어 있다.
Figure pct00002
Figure pct00003
본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 상기 화합물의 사용 방법 및 제조 방법을 제공한다.
본 발명을 그 특정 실시양태를 참조하여 기술하였지만, 그에 여러 가지 변화를 가할 수 있고 본 발명의 진의 및 범주를 벗어나지 않으면서 균등 범위의 치환이 가능하다는 것은 당해 분야 숙련자라면 이해할 수 있을 것이다. 또한, 본 발명의 목적하는 진의 및 범주에 맞추기 위해 물질, 공정 또는 공정 단계의 구체적인 상황, 물질 또는 조성에 많은 변경을 가할 수 있다. 이러한 모든 변형은 본원에 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 드는 것으로 의도된다. 모든 개별 실시양태들을 조합할 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태(개별 입체이성질체 각각 및 이들의 혼합물, 즉 개별 광학 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함함)를 포함한다. 분자 상의 다양한 치환기의 성질에 따라 추가 비대칭 중심이 존재할 수 있다. 이러한 비대칭 중심 각각은 2종의 광학 이성질체를 독립적으로 생성할 것이고, 혼합물 형태 및 순수한 또는 부분적으로 정제된 화합물 형태의 모든 가능한 광학 이성질체 및 부분입체이성질체가 본 발명에 포함된다. 본 발명은 이들 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태를 포함한다. 상기 부분입체이성질체의 독립적인 합성 또는 상기 부분입체이성질체의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법의 적절한 변형에 의해 당해 분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 상기 부분입체이성질체의 절대적인 입체화학은 필요에 따라 공지된 절대적인 구조의 비대칭 중심을 함유하는 시약의 사용에 의해 유도체화되는 결정성 생성물 또는 결정성 중간체의 x-선 결정학에 의해 측정될 수 있다. 필요한 경우, 화합물들의 라세미체 혼합물은 개별 거울상이성질체가 단리되도록 분리될 수 있다. 분리는 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 화합물들의 라세미체 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물과 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성한 후 표준 방법, 예컨대 분별 결정 또는 크로마토그래피를 이용하여 개별 부분입체이성질체를 분리함으로써 수행할 수 있다.
이는 특히 화학식 I의 화합물의 아릴-헤드 기(HG), 즉 하기 화학식의 기에 적용된다.
Figure pct00004
상기 식에서,
적어도 1 내지 4개의 탄소 원자는 비대칭 탄소 원자이고, R3은 비대칭 탄소 원자를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명이 헤드 기의 모든 개별 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함함을 이해해야한다.
특히, 이들 헤드 기 HG는 다음과 같고, 더욱 특히 HG는 다음의 트랜스이다.
Figure pct00005
또한, 본원에 기재된 본 발명의 모든 실시양태들은 서로 조합될 수 있음을 이해해야한다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 하기 i) 내지 ix)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
i) H,
ii) -C1 -6-알킬(이는 OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
iii) -S(O)2-C1 -6-알킬(이때, C1 -6-알킬은, OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
iv) -C(O)-C1 -6-알킬(이때, C1 -6-알킬은, OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
v) -C(O)O-C1 -6-알킬(이때, C1 -6-알킬은, OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
vi) 사이클로알킬(이는 OH, 할로겐, 시아노, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
vii) S(O)2-(CH2)q-NRiRii(이때, q는 0 또는 1이고, Ri 및 Rii는 각각 독립적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Ri 및 Rii는 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 옥소, 할로겐, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
viii) -(CH2)r-NRiiiRiv(이때, r은 1, 2 또는 3이고, Riii 및 Riv는 각각 독립적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Riii 및 Riv는 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 옥소, 할로겐, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨), 및
ix) -C(O)(CH2)s-NRvRvi(이때, s는 1, 2 또는 3이고, Rv 및 Rvi는 각각 독립적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Rv 및 Rvi는 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 옥소, 할로겐, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
R2는 할로겐이고;
R3은 (R*)n으로 치환되거나 비치환된 5원 헤테로아릴(이때, 각각의 R*는 독립적으로 할로겐, C1 -6-알킬, 할로겐-C1 -6-알킬 및 하이드록시-C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1, 2 또는 3이고; 서로 인접한 2개의 R*는 4, 5, 6 또는 7개의 탄소를 포함하는 고리를 형성할 수 있음)이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, R1은 메틸이고 R2는 클로로이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, R1은 수소이고 R2는 클로로이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, R1은 Boc이고 R2는 클로로이다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 기 정의를 가진 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00007
상기 식에서,
R1은 하기 i) 내지 ix)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
i) H,
ii) -C1 -6-알킬(이는 OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
iii) -S(O)2-C1 -6-알킬(이때, C1 -6-알킬은, OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
iv) -C(O)-C1 -6-알킬(이때, C1 -6-알킬은, OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
v) -C(O)O-C1 -6-알킬(이때, C1 -6-알킬은, OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
vi) 사이클로알킬(이는 OH, 할로겐, 시아노, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
vii) S(O)2-(CH2)q-NRiRii(이때, q는 0 또는 1이고, Ri 및 Rii는 각각 독립적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Ri 및 Rii는 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 옥소, 할로겐, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
viii) -(CH2)r-NRiiiRiv(이때, r은 1, 2 또는 3이고, Riii 및 Riv는 각각 독립적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Riii 및 Riv는 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 옥소, 할로겐, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨), 및
ix) -C(O)(CH2)s-NRvRvi(이때, s는 1, 2 또는 3이고, Rv 및 Rvi는 각각 독립적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Rv 및 Rvi는 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 옥소, 할로겐, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
R2는 할로겐이고;
R3은 (R*)n으로 치환되거나 비치환된 5원 헤테로아릴(이때, 각각의 R*는 독립적으로 할로겐, C1 -6-알킬 및 할로겐-C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 또는 2이고; 서로 인접한 2개의 R*는 4, 5, 6 또는 7개의 탄소를 포함하는 고리를 형성할 수 있음)이다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 하기 i) 내지 ix)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
i) H,
ii) -C1 -6-알킬(이는, 할로겐 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
iii) -S(O)2-C1 -6-알킬(이때, C1 -6-알킬은 비치환됨),
iv) -C(O)-C1 -6-알킬(이때, C1 -6-알킬은 1 또는 2개의 OH로 치환되거나 비치환됨),
v) -C(O)O-C1 -6-알킬(이때, C1 -6-알킬은 비치환됨),
vi) 비치환된 사이클로알킬,
vii) -S(O)2-(CH2)q-NRiRii(이때, q는 0이고, Ri 및 Rii는 각각 독립적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨),
viii) -(CH2)r-NRiiiRiv(이때, r은 2이고, Riii 및 Riv는 각각 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨), 및
ix) -C(O)(CH2)s-NRvRvi(이때, s는 1이고, Rv 및 Rvi는 각각 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨).
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2,2-다이플루오로-에틸, 2-메톡시-에틸, 2-메틸아미노-에틸, 아세틸, 2-다이메틸아미노-아세틸, 2-하이드록시-아세틸, Boc, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 다이메틸설폰아미딜 및 메탄설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 하기 i) 내지 v)로 이루어진 군으로부터 선택되는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
i) H,
ii) -C1 -6-알킬(이는, 1 또는 2개의 할로겐으로 치환되거나 비치환됨),
iii) -S(O)2-C1 -6-알킬,
iv) -C(O)-C1 -6-알킬(이때, C1 -6-알킬은 1 또는 2개의 OH로 치환되거나 비치환됨), 및
v) 비치환된 사이클로알킬.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R1은 H, 메틸, 2,2-다이플루오로-에틸, 사이클로부틸, 아세틸 및 메탄설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R1은 H이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R1은 -C1-6-알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R1은 메틸이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R1은 에틸이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R1은 이소프로필이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R1은, 1 또는 2개의 할로겐으로 치환된 -C1 -6-알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R1은 2,2-다이플루오로-에틸이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R1은, 1 또는 2개의 C1 -6-알콕시로 치환된 C1 -6-알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R1은 2-메톡시-에틸이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R1은 -S(O)2-C1-6-알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R1은 메탄설포닐이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R1은 -C(O)-C1-6-알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R1은 아세틸이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R1은, 1 또는 2개의 OH로 치환된 -C(O)-C1 -6-알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R1은 2-하이드록시-아세틸이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R1은 -C(O)O-C1-6-알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R1은 Boc이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R1은비치환된 사이클로알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R1은 사이클로부틸이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R1은 사이클로펜틸이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R1은 -S(O)2-(CH2)q-NRiRii(이때, q는 0이고, Ri 및 Rii는 각각 독립적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이다,
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R1은 다이메틸설폰아미딜이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R1은 -(CH2)r-NRiiiRiv(이때, r은 2이고, Riii 및 Riv는 각각 독립적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R1은 2-메틸아미노-에틸이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R1은 -C(O)(CH2)s-NRvRvi(이때, s는 1이고, Rv 및 Rvi은 각각 독립적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R1은 2-다이메틸아미노-아세틸이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R2는 클로로 또는 플루오로이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R2는 클로로이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R2는 플루오로이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은
i) [1,2,4]옥사다이아졸릴,
ii) [1,3,4]옥사다이아졸릴,
iii) 옥사졸릴,
iv) 티아졸릴,
v) [1,2,4]티아다이아졸릴,
vi) 이속사졸릴, 및
vii) 1H-피라졸릴
로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들은 각각 (R*)n으로 치환되거나 비치환되며, 이때 각각의 R*는 독립적으로 할로겐 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1, 2 또는 3이거나, 또는 서로 인접한 R*는 이들이 부착되는 원자들과 함께 6개의 탄소를 포함하는 고리를 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은
i) [1,2,4]옥사다이아졸릴,
ii) [1,3,4]옥사다이아졸릴,
iii) 옥사졸릴,
iv) 티아졸릴,
v) [1,2,4]티아다이아졸릴, 및
vi) 이속사졸릴
로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들은 각각 (R*)n으로 치환되거나 비치환되며, 이때 각각의 R*는 독립적으로 할로겐 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 또는 2이고, 서로 인접한 R*는 이들이 부착되는 원자들과 함께 6개의 탄소를 포함하는 고리를 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 옥사졸-2-일, 1H-피라졸-1-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 3,4,5-트라이메틸-1H-피라졸-1-일, 3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일, 3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸-3-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일, 4,5-비스(하이드록시메틸)이속사졸-3-일, 4,5-다이메틸-이속사졸-3-일, 4,5-다이메틸-옥사졸-2-일, 4,5-다이메틸티아졸-2-일, 4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일, 4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일, 4-메틸-옥사졸-2-일, 4-메틸-티아졸-2-일, 5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d]이속사졸, 5-클로로-4-메틸티아졸-2-일, 5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-에틸-이속사졸-3-일, 5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-3-일, 5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 5-메틸-옥사졸-2-일, 옥사졸-2-일 및 티아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 2-메틸-티아졸-4-일, 3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일, 3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸-3-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일, 4,5-다이메틸-이속사졸-3-일, 4,5-다이메틸-옥사졸-2-일, 4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일, 4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일, 4-메틸-옥사졸-2-일, 4-메틸-티아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 티아졸-2-일, 5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-에틸-이속사졸-3-일, 5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-3-일, 5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일, 5-메틸-이속사졸-3-일 및 5-메틸-옥사졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 [1,2,4]옥사다이아졸릴, 이속사졸릴, [1,2,4]티아다이아졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들은 각각 (R*)n(이때, n은 1 또는 2이고, 각각의 R*는 독립적으로 할로겐 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 [1,2,4]옥사다이아졸릴, [1,3,4]옥사다이아졸릴, [1,2,4]티아다이아졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이며, 이들은 각각 1 또는 2개의 C1 -6-알킬로 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 이속사졸릴이며, 이는 각각 (R*)n(이때, n은 1 또는 2이고, 각각의 R*는 독립적으로 할로겐 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 5-에틸-이속사졸-3-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 5-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-3-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-메틸-옥사졸-2-일, 4-메틸-티아졸-2-일, 4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일, 4,5-다이메틸-이속사졸-3-일, 4,5-다이메틸-옥사졸-2-일 및 4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 [1,2,4]옥사다이아졸릴이며, 이는 (R*)n(이때, n은 1 또는 2이고, 각각의 R*는 독립적으로 할로겐 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 [1,2,4]옥사다이아졸릴이며, 이는 C1 -6-알킬로 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 [1,3,4]옥사다이아졸릴이며, 이는 (R*)n(이때, n은 1 또는 2이고, 각각의 R*는 독립적으로 할로겐 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 [1,3,4]옥사다이아졸릴이며, 이는 C1 -6-알킬로 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 옥사졸릴이며, 이는 (R*)n(이때, n은 1 또는 2이고, 각각의 R*는 독립적으로 할로겐 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 옥사졸릴이며, 이는 (R*)n(이때, n은 1 또는 2이고, 각각의 R*는 독립적으로 할로겐 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 5-클로로-4-메틸옥사졸-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 옥사졸릴이며, 이는 (R*)n(이때, n은 1 또는 2이고, 각각의 R*는 독립적으로 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 4,5-다이메틸-옥사졸-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 4-메틸-옥사졸-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 옥사졸-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 5-메틸-옥사졸-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 티아졸릴이며, 이는 (R*)n(이때, n은 1 또는 2이고, 각각의 R*는 독립적으로 할로겐 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 5-클로로-4-메틸티아졸-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 티아졸릴이며, 이는 C1 -6-알킬로 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 4-메틸-티아졸-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 2-메틸-티아졸-4-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 4,5-다이메틸티아졸-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 티아졸-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 [1,2,4]티아다이아졸릴이며, 이는 (R*)n(이때, n은 1 또는 2이고, 각각의 R*는 독립적으로 할로겐 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 [1,2,4]티아다이아졸릴이며, 이는 C1 -6-알킬로 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 5-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 이속사졸릴이며, 이는 (R*)n(이때, n은 1 또는 2이고, 각각의 R*는 독립적으로 할로겐 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 서로 인접한 2개의 R*는 6개의 탄소를 포함하는 고리를 형성할 수 있음)로 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 이속사졸릴이며, 이는 (R*)n(이때, n은 2이고, 각각의 R*는 독립적으로 C1 -6-알킬이고, 서로 인접한 2개의 R*는 6개의 탄소를 포함하는 고리를 형성함)로 치환된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 이속사졸릴이며, 이는 (R*)n(이때, n은 1 또는 2이고, 각각의 R*는 독립적으로 C1 -6-알킬이고, 서로 인접한 2개의 R*는 5개의 탄소를 포함하는 고리를 형성함)로 치환된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d]이속사졸이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 4,5-다이메틸-이속사졸-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 이속사졸릴이며, 이는 (R*)n(이때, n은 1 또는 2이고, 각각의 R*는 독립적으로 할로겐 및 하이드록시-C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 치환된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 4,5-비스(하이드록시메틸)이속사졸-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 이속사졸릴이며, 이는 (R*)n(이때, n은 1 또는 2이고, 각각의 R*는 독립적으로 할로겐 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 치환된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 5-에틸-이속사졸-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 5-메틸-이속사졸-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 1H-피라졸-1-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 1H-피라졸-1-일이며, 이는 (R*)n(이때, n은 1, 2 또는 3이고, 각각의 R*는 독립적으로 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 치환된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이되, 이때 R3은 3,4,5-트라이메틸-1H-피라졸-1-일이다.
본 발명에 따른 화합물의 예는 실험 부분 및 하기 표 2에 기재된다.
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
본 발명의 특정 화합물들은 실시예에 나타내었다. 특히 하기 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
트랜스-8-클로로-1-(4-옥사졸-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
시스 -8-클로로-1-(4-피라졸-1-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
시스 -8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-5-메틸-1-(4-피라졸-1-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-5-메틸-1-(4-피라졸-1-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-5-메틸-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-(2-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-에틸)-메틸-아민,
트랜스-1-[4-(4,5-Bis-하이드록시메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-1-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-에타논,
트랜스-1-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-에타논,
트랜스-1-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-2-하이드록시-에타논,
트랜스-1-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-2-다이메틸아미노-에타논,
트랜스-8-클로로-1-(4-옥사졸-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-(4-피라졸-1-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-(4-피라졸-1-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-(4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-(4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,4,5-트라이메틸-피라졸-1-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,4,5-트라이메틸-피라졸-1-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,4,5-트라이메틸-피라졸-1-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,5-다이메틸-피라졸-1-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,5-다이메틸-피라졸-1-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,5-다이메틸-피라졸-1-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-설폰산 다이메틸아마이드,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-(2,2-다이플루오로-에틸)-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-(2,2-다이플루오로-에틸)-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-사이클로부틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-사이클로부틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-사이클로펜틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-에틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-에틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-이소프로필-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-이소프로필-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메탄설포닐-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메탄설포닐-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-옥사졸-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피라졸-1-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-플루오로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-플루오로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-플루오로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌, 및
트랜스-클로로-1-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌.
본 발명의 특정 화합물들은 실시예에 나타내었다. 더욱 특히 하기 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
트랜스-8-클로로-1-(4-옥사졸-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-(4-옥사졸-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-옥사졸-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-(4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-(4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-클로로-1-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-1-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-에타논,
트랜스-8-클로로-5-메탄설포닐-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-사이클로부틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-(2,2-다이플루오로-에틸)-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-(2-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-에틸)-메틸-아민,
트랜스-8-클로로-5-에틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-1-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-2-하이드록시-에타논,
트랜스-1-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-2-다이메틸아미노-에타논,
트랜스-8-클로로-5-이소프로필-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-설폰산 다이메틸아마이드,
트랜스-8-플루오로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-플루오로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-플루오로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
시스 -8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-5-메틸-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-에틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-이소프로필-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-사이클로부틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-사이클로펜틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-(2,2-다이플루오로-에틸)-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-1-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-에타논,
트랜스-8-클로로-5-메탄설포닐-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌, 및
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌.
더 바람직한 화합물은 하기 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
트랜스-8-클로로-1-(4-옥사졸-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-(4-옥사졸-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-옥사졸-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-(4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-(4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-클로로-1-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 * HCl,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-1-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-에타논,
트랜스-8-클로로-5-메탄설포닐-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-사이클로부틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-(2,2-다이플루오로-에틸)-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-(2-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-에틸)-메틸-아민,
트랜스-8-클로로-5-에틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-1-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-2-하이드록시-에타논,
트랜스-1-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-2-다이메틸아미노-에타논 하이드로푸메이트,
트랜스-8-클로로-5-이소프로필-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-설폰산 다이메틸아마이드,
트랜스-8-플루오로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-플루오로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-플루오로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 * HCl,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 * HCl,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
시스 -8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-5-메틸-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 * HCl,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 * HCl,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-에틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-이소프로필-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-사이클로부틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-사이클로펜틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-(2,2-다이플루오로-에틸)-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-1-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-에타논,
트랜스-8-클로로-5-메탄설포닐-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 * HCl,
시스 -8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 * HCl,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 * HCl,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 * HCl,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 * HCl,
시스 -8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌, 및
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌.
더 바람직한 화합물은 하기 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 * HCl,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 * HCl,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 * HCl,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-사이클로부틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-1-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-에타논,
트랜스-8-클로로-5-메탄설포닐-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-5-사이클로부틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌, 및
트랜스-8-클로로-5-(2,2-다이플루오로-에틸)-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 방법에 의해 수득될 수 있는 임의의 실시양태에 기재된 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 방법에 의해 언제든 수득될 수 있는 임의의 실시양태에 기재된 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 임의의 실시양태에 기재된 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 월경불순, 남녀 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간경화증, 신증후군, 불안, 우울성 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 및 공격적 행동의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 임의의 실시양태에 기재된 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 임의의 실시양태에 기재된 화합물을 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 임의의 실시양태에 기재된 화합물을 포함하는, 월경불순, 남녀 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간경화증, 신증후군, 불안, 우울성 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 및 공격적 행동의 예방 또는 치료에 유용한 약학 조성물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 약제의 제조를 위한 임의의 실시양태에 기재된 화합물의 용도이다.
본 발명의 특정 실시양태는 월경불순, 남녀 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간경화증, 신증후군, 불안, 우울성 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 및 공격적 행동의 예방 또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 임의의 실시양태에 기재된 화합물의 용도이다.
본 발명의 특정 실시양태는 월경불순, 남녀 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간경화증, 신증후군, 불안, 우울성 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 및 공격적 행동의 예방 또는 치료를 위한 임의의 실시양태에 기재된 화합물의 용도이다.
본 발명의 특정 실시양태는 임의의 실시양태에 기재된 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 월경불순, 남녀 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간경화증, 신증후군, 불안, 우울성 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 및 공격적 행동의 치료 및/또는 예방 방법이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00023
[화학식 III]
Figure pct00024
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
상기 방법은 하기 일반 반응식 및 절차 A 내지 R에 의해 더 상세히 기재된다.
[반응식 1: 일반 반응식 A]
Figure pct00025
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 하이드라자이드와 화학식 III의 티오락탐의 열 축합에 의해 제조될 수 있다. 화학식 II의 화합물의 합성은 이하에 기재된 일반 반응식 D 내지 R에 요약되어 있다. 화학식 III의 화합물은 이하에 기재되는 일반 반응식 C에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다. 일반 반응식 A는 이하에서 일반 절차 XV로 더 설명된다.
[반응식 2: 일반 반응식 B]
Figure pct00026
R1이 H가 아닌 화학식 I의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법에 따라, 예를 들어 화학식 I-2의 화합물(R1이 H인 화학식 I의 화합물)을 무기 염기, 예컨대 탄산염, 또는 유기 염기, 예컨대 3급 아민 및 화학식 R1-LG(이때, LG는 이탈기, 예컨대 할로겐 또는 설포닐임)의 친전자성 반응물(이는 상업적으로 입수될 수 있거나, 또는 당해 분야에 널리 공지되어 있는 방법 및 출발 물질을 사용하여 용이하게 제조됨)로 처리함으로써 화학식 I-2의 화합물로부터 제조할 수 있다. 다르게는, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-2의 화합물을 케톤 또는 알데하이드 및 적절한 환원제, 예를 들어 보로하이드라이드 유도체, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드로 연속적으로 처리하여 환원성 알킬화를 통해 수득할 수 있다. 다르게는, 화학식 I의 화합물(이때, R1은 아실 기임)은 화학식 I-2의 아민을 카복실산과 커플링시킴으로써 제조할 수 있다. 당해 분야에 공지된 통상적인 시약 및 프로토콜을 사용하여 상기 아마이드 커플링을 달성할 수 있다. 화학식 I-2의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 화학식 I의 화합물의 치환기 R1을 절단하여 수득할 수 있다. 화학식 I-2의 화합물은 염으로서 편리하게 수득될 수 있거나, 또는 화학식 I-1의 화합물(R1이 3급-부톡시카보닐인 화학식 I의 화합물)을 적절한 용매 중의 산, 예를 들어 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 중의 메탄설폰산, 또는 메탄올 중의 염산으로 처리하여 염기성 수성 후처리를 수행한 후 상기 염 또는 유리 염기로서 용이하게 수득할 수 있다. 일반 반응식 B는 이하에서 일반 절차 XVI 및 XVII로 더 설명된다.
[반응식 3: 일반 반응식 C]
Figure pct00027
화학식 III-1의 티오락탐(R1이 3급-부톡시카보닐인 화학식 III의 화합물)은 다음과 같이 수득될 수 있다: 화학식 a의 2-니트로벤질 알코올의 화학식 b의 벤질 클로라이드로의 전환은 유기 3급 아민 염기의 존재 하에 염소화 시약, 예컨대 티오닐 클로라이드를 사용하여 수행할 수 있다. 화학식 b의 화합물을 유기 3급 아민 염기의 존재 하에서 글리신 에틸 에스터 하이드로클로라이드로 알킬화하고 생성된 화학식 c의 화합물을 다이-3급-부틸 다이카보네이트 및 촉매량의 4-N,N-다이메틸아미노피리딘을 사용하여 N-보호를 수행함으로써 화학식 d의 화합물을 수득한다. 할로겐화아연, 예컨대 브롬화아연으로 전처리된 차콜 상의 팔라듐 또는 백금 상에서 수소화 반응을 수행하여 상기 니트로 기를 선택적으로 환원시켜 화학식 e의 아닐린 중간체를 수득한다. 화학식 f의 락탐으로의 고리화는 화학식 e의 화합물을 테트라하이드로푸란 중의 적절한 염기, 예컨대 칼륨 3급-부톡사이드로 처리하여 달성한다. 화학식 III-1의 티오락탐은 화학식 f의 화합물을 승온에서 로손 시약 또는 오황화인으로 처리하여 수득한다.
[반응식 4: 일반 반응식 D]
Figure pct00028
화학식 V의 4-헤테로아릴-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 중간체는, 실온과 환류 온도 사이의 반응 온도에서 팔라듐(II) 아세테이트와 트라이페닐포스핀의 1:2 혼합물 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 비스포스핀 리간드 또는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 1:1 혼합물의 촉매량 존재 하에 그리고 염기 예컨대 칼륨 포스페이트 또는 칼륨 카보네이트(무수 또는 수용액으로 사용됨)의 존재 하에 적합한 유기 용매 예컨대 1,4-다이옥산, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔 중에서 화학식 IV의 4-트라이플루오로메탄설포닐옥시-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 및 헤테로아릴 보론산, 헤테로아릴 보론산 에스터 또는 헤테로아릴 트라이플루오로보레이트 염으로부터 스즈키(Suzuki) 반응 조건 하에 제조될 수 있다. 다르게는, 화학식 V의 4-헤테로아릴-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 중간체는, 실온과 환류 온도 사이의 반응 온도에서 적합한 유기 용매 예컨대 테트라하이드로푸란 및 Pd(PPh)3 중에서 화학식 IV의 4-트라이플루오로메탄설포닐옥시-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 및 헤테로아릴 아연 할라이드로부터 네기시(Negishi) 반응 조건 하에 제조될 수 있다. 다르게는, 화학식 V의 화합물은, 환류 온도에서 적합한 용매 예컨대 알콜 중에서 염기 예컨대 칼륨 카보네이트 및 적합한 팔라듐 촉매 예컨대 (1,3-다이이소프로필이미다졸-2-일리덴)(3-클로로피리딜)팔라듐(II) 클로라이드의 존재 하에 화학식 VII의 칼륨 트라이플루오로보레이트 염과 화학식 R3-X의 헤테로아릴 할라이드를 커플링시켜 제조될 수 있다. 화학식 VII의 칼륨 트라이플루오로보레이트 염은 실온에서 아세톤과 물의 혼합물 중에서 화학식 VI의 (RS)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터를 칼륨 수소 다이플루오라이드로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 VI의 화합물은 90℃에서 적절한 용매 예컨대 1,4-다이옥산 중에서 적절한 염기 예컨대 칼륨 아세테이트 및 적절한 팔라듐 촉매 예컨대 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센과 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물의 1:1 혼합물의 존재 하에 화학식 IV의 화합물을 비스(피나콜라토)다이보론과 커플링시킴으로써 수득될 수 있다. 일반 반응식 D는 일반 절차 I 및 III에 의해 하기에서 더 설명된다.
[반응식 5: 일반 반응식 E]
Figure pct00029
화학식 VIII의 4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 에스터 중간체는 일반적으로 실온에서 차콜 또는 백금(IV) 옥사이드 상의 팔라듐 또는 백금의 촉매량 존재 하에 적절한 용매 예컨대 에틸 아세테이트 또는 알콜 중에서 수소 기체 분위기(1바) 하에 화학식 V의 4-헤테로아릴-사이클로헥스-3-에닐 카복실산 에스터 중간체를 환원시킴으로써 시스와 트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득된다. 화학식 V 및 VIII의 화합물(이의 잔기 R3은 플루오린 외의 다른 하나 이상의 할라이드 치환기에 의해 치환됨)은 상기 반응 조건 하에서 부분적 또는 완전 탈할로겐화될 수 있다. 탈할로겐화 반응으로 형성된 산은 상기 반응 혼합물에 트라이알킬 아민 같은 염기를 첨가하여 중화될 수 있다. 팔라듐 또는 백금 촉매의 아연 할라이드에 의한 전처리는 일부 경우 화학식 V 및 VIII의 화합물(이때 R3은 플루오린 외의 다른 하나 이상의 할라이드 치환기에 의해 치환됨)의 탈할로겐화를 방지 또는 감소시킬 수 있다. 일반 반응식 E는 일반 절차 VIII 내지 IX에 의해 하기에서 더 설명된다.
[반응식 6: 일반 반응식 F]
Figure pct00030
화학식 VIII의 4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 에스터 중간체의 시스/트랜스 혼합물은, 일부 경우에, 실리카 겔 칼럼 또는 고성능 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 통상의 방법에 의해 화학식 VIII-a의 순수한 시스-4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 에스터 중간체와 화학식 VIII-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 에스터 중간체로 분리가능할 수 있고, 이들은 실온에서 수성 나트륨 하이드록사이드 용액과 에터계 용매 예컨대 1,4-다이옥산, 테트라하이드로푸란 또는 다이에틸 에터의 혼합물 중에서 교반하는 것과 같은 표준 조건 하에 화학식 IX-a의 순수한 시스-4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 중간체와 화학식 IX-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 중간체로 비누화될 수 있다. 다르게는, 화학식 IX-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 중간체는 환류 온도에서 적절한 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 톨루엔 중의 적절한 염기, 예를 들어 알칼리 금속 알콕사이드(예컨대, 나트륨 또는 칼륨 메틸레이트 또는 에틸레이트)를 사용하여 화학식 VIII의 4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 에스터 중간체의 시스/트랜스-혼합물 중 시스 이성질체의 에피머화 후, 실온에서 수성 나트륨 하이드록사이드 용액과 에터계 용매 예를 들어 1,4-다이옥산, 테트라하이드로푸란 또는 다이에틸 에터의 혼합물에서 교반하는 것과 같은 표준 조건 하에 상기 조질 반응 혼합물(이는 화학식 IX-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 중간체와 화학식 VIII-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 에스터 중간체의 혼합물로 이루어질 수 있음)의 비누화에 의해 수득될 수 있다. 에피머화 반응이 알콜 용매에서 수행되는 경우, 상기 조질 반응 혼합물은 다르게는 농축 황산에 의해 산성화되고 가열 환류되어 화학식 VIII-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 에스터 중간체를 수득할 수 있다. 화학식 IX의 4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 중간체의 시스/트랜스 혼합물은 일부 경우 실리카 겔 칼럼 또는 고성능 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 통상의 방법에 의해 화학식 IX-a의 순수한 시스-4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 중간체와 화학식 IX-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산 카복실산 중간체로 분리될 수 있다. 일반 반응식 F는 일반 절차 X 및 XII에 의해 하기에서 더 예시된다.
[반응식 7: 일반 반응식 G]
Figure pct00031
화학식 VIII의 4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체는 하이드라진 수화물과 함께 가열함으로써 화학식 II의 하이드라자이드로 전환될 수 있다. 다르게는, 화학식 VIII의 에스터는 수성 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드 용액과 에터계 용매 예를 들어 다이옥산, 테트라하이드로푸란 또는 다이에틸 에터의 2상(biphasic) 혼합물을 사용하여 화학식 IX의 카복실산으로 가수분해될 수 있다. 화학식 II의 하이드라자이드는 화학식 IX의 산 중간체를 예를 들어 에틸 클로로포메이트, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 펩티드 커플링제로 활성화한 후 하이드라진과 커플링함으로써 수득될 수 있다. 일반 반응식 G는 일반 절차 XIII 및 XIV에 의해 하기에 더 예시된다.
[반응식 8: 일반 반응식 H]
Figure pct00032
화학식 X의 사이클로헥산-1,4-다이카복실산 모노 에스터는 적절한 용매 예를 들어 다이클로로메탄 중의 촉매량의 DMF의 존재 하에 카복실산을 카복실산 클로라이드 예를 들어 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드로 전환하는 통상의 방법을 사용하여 화학식 XI의 클로로카보닐-사이클로헥산카복실산 에스터로 전환될 수 있다. 화학식 XI의 산 클로라이드는 절절한 용매 예를 들어 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 중의 염기 예를 들어 트라이에틸아민의 존재 하에 화학식 g의 아민과 커플링함으로써 화학식 XII의 아마이드로 전환되거나, 또는 화학식 h의 아민과 커플링함으로써 화학식 XIII의 아마이드로 전환될 수 있다. 화학식 XIV의 카보닐 유도체는 화학식 XII의 아세탈 유도체를 산 예를 들어 트라이플루오로메틸설폰산으로 처리하거나, 또는 옥살릴 클로라이드, DMSO 및 염기 예를 들어 트라이에틸아민에 의한 처리 또는 데스-마틴 퍼요오디난에 의한 처리와 같은 당해 분야에 공지된 통상의 방법을 사용하여 알콜 기를 산화시켜 수득될 수 있다. 화학식 XIV의 화학식 VIII-1A로의 고리화는 적절한 용매 예를 들어 아세토니트릴 중의 적절한 탈수화제 예를 들어 인 옥시클로라이드, 또는 헥사클로로에탄, 트라이페닐포스핀 및 염기 예컨대 트라이에틸아민의 혼합물에 의한 처리에 의해 이루어질 수 있다. 일반 반응식 H는 일반 절차 III, IV 및 VII에 의해 하기에 더 예시된다.
[반응식 9: 일반 반응식 I]
Figure pct00033
화학식 VIII-1B의 화합물은, 친전자성 할로겐화 시약 X-LG(여기서, X는 할로겐이고, LG는 적절한 이탈기임)에 의해 직접 처리하거나, 또는 저온에서 알킬 리튬 시약과 같은 강 염기에 의한 연속적인 탈양성자화한 후 친전자성 할로겐화 시약 X-LG에 의한 처리에 의해 할로겐화되어 화학식 VIII-1C의 화합물을 수득할 수 있다. 할로겐화 시약 X-LG의 예는 셀렉트플루오르(Selectfluor(등록상표)), N-플루오로다이벤젠설폰이미드(NFSI), 1-플루오로피리디늄 염, 브롬, 요오드, N-클로로석신이미드, N-브로모석신이미드, N-요오도석신이미드, 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸하이단토인 또는 테트라알킬암모늄 트라이할라이드 염이다. 유사하게, 화학식 VIII-ID의 화합물은 친전자성 할로겐화 시약 X-LG에 의한 처리에 의해 할로겐화되어 화학식 VIII-IE의 화합물을 수득할 수 있다.
통상적으로 -78℃ 내지 0℃ 범위의 냉각 하에 적절한 용매, 전형적으로 에터계 용매 예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 다이에틸 에터 중의 알칼리-리튬 시약 예를 들어 n-부틸리튬, 2급-부틸리튬 또는 3급-부틸리튬에 의한 화학식 VIII-1C 또는 VIII-1E의 할로겐화된 화합물의 연속적인 처리 후 알킬화제 RB-LG(여기서, LG는 적절한 이탈 기임)의 첨가에 의해 각각 화학식 VIII-1F 또는 VIII-1G의 알킬화된 화합물을 수득하는 것과 같은 이들 조건 중 하나의 조건 하에, 화학식 VIII-1C의 할로겐화된 화합물은 화학식 VIII-1F의 화합물로 전환될 수 있고 화학식 VIII-1E의 할로겐화된 화합물은 화학식 VIII-1G의 화합물로 전환될 수 있다. 다르게는, 화학식 VIII-1F 또는 VIII-1G의 알킬화된 화합물은, 각각 화학식 VIII-1C 또는 VIII-1E의 알킬화된 화합물을 적절한 용매 예를 들어 N,N-다이메틸아세트아마이드 중의 적절한 팔라듐 촉매 또는 전-촉매(pre-catalyst)의 존재 하에 그리고 필요한 경우 구리(I) 요오다이드와 같은 조촉매의 존재 하에 화학식 RB 4Sn의 테트라알킬주석 시약과 반응시키거나, 또는 적절한 용매 또는 용매 혼합물 예를 들어 N,N-다이메틸아세트아마이드 또는 테트라하이드로푸란 또는 테트라하이드로푸란과 1,3-다이메틸-2-이미다졸리디논의 혼합물 중의 적절한 전이 금속 촉매 또는 전-촉매 예를 들어 니켈 또는 팔라듐 착물, 예를 들어 비스(트라이페닐포스핀)다이클로로니켈(II) 또는 (1,3-다이이소프로필이미다졸-2-일리덴)(3-클로로피리딜)팔라듐(II) 클로라이드의 존재 하에 화학식 RBZnX의 알킬아연 할라이드와 반응시키거나, 또는 적절한 용매 예를 들어 N,N-다이메틸포름아마이드, 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란 또는 상기 용매와 물의 혼합물 중의 적절한 염기 예를 들어 칼륨 또는 나트륨 카보네이트의 존재 하에 적절한 팔라듐 촉매 또는 전-촉매 예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 모노- 또는 다이-포스핀 유도체의 혼합물의 존재 하에서 알킬보론산 RBB(OH)2, 알킬보론산 에스터 또는 화학식 RB 3Bi의 트라이알킬비스무스 유도체와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
[반응식 10: 일반 반응식 J]
Figure pct00034
화학식 XVI의 4-하이드록시메틸-사이클로헥산카복실산 에스터는, 승온, 통상적으로는 환류 온도에서 촉매량의 산 예를 들어 농축 황산의 존재 하에 알콜 중에서 4-하이드록시메틸-사이클로헥산카복실산 XV의 에스터화에 의하거나, 또는 당해 분야에 공지된 통상적인 방법, 예를 들어 보란 유도체 예컨대 보란-다이메틸설파이드 착물을 사용한 화학식 X의 사이클로헥산-1,4-다이카복실산 모노 에스터의 환원에 의해 제조될 수 있다. 화학식 XVI의 알콜 중간체는 1차 알콜 기의 산화를 위한 당해 분야에 공지된 통상적인 방법, 예를 들어 옥살릴 클로라이드, DMSO 및 염기 예컨대 트라이에틸아민에 의한 처리를 사용하여 화학식 XVII의 알데하이드 중간체로 산화될 수 있다. 화학식 XIX의 하이드록사모일 클로라이드 중간체는 화학식 XVIII의 알독심 중간체(이는 화학식 XVII의 알데하이드 중간체를 나트륨 아세테이트의 존재 하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리함으로써 수득될 수 있음)의 염소화에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 11: 일반 반응식 K]
Figure pct00035
화학식 IX-2의 이속사졸 중간체는, 니트릴 옥사이드(이는 염기 예를 들어 트라이에틸아민의 존재 하에 화학식 XIX의 하이드록사모일 클로라이드 중간체로부터 염산을 제거하여 동일계에서 형성됨)의 화학식 i의 엔아민 중간체과의 3+2 고리화 후, 모폴린을 환류 온도에서 6 M 염산으로 처리하여 제거함으로써 수득될 수 있다. 화학식 i의 엔아민 중간체는 예를 들어 티타늄 시약 예컨대 티타늄 테트라클로라이드 또는 테트라이소프로폭사이드의 존재 하에서 당해 분야에 공지된 통상적인 조건 하에 케톤을 모폴린과 반응시켜 수득될 수 있다.
[반응식 12: 일반 반응식 L]
Figure pct00036
화학식 IX-2A의 이속사졸 중간체는, 니트릴 옥사이드(이는 염기 예를 들어 트라이에틸아민의 존재 하에 화학식 XIX의 하이드록사모일 클로라이드 중간체로부터 염산을 제거하여 동일계에서 형성됨)의 화학식 j의 엔올 에스터 중간체와의 3+2 고리화 후, 상기 반응 조건 하에 카복실산 R"'COOH를 동시에 제거함으로써 수득될 수 있다.
[반응식 13: 일반 반응식 M]
Figure pct00037
화학식 VIII-2B의 화합물은, 친전자성 할로겐화 시약 X-LG(여기서, X는 할로겐이고, LG는 적절한 이탈기임) 처리에 의해 할로겐화됨으로써 화학식 VIII-2C의 화합물을 수득할 수 있다. 할로겐화 시약 X-LG의 예는 셀렉트플루오르, N-플루오로다이벤젠설폰이미드(NFSI), 1-플루오로피리디늄 염, 브롬, 요오드, N-클로로석신이미드, N-브로모석신이미드, N-요오드석신이미드, 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸하이단토인 또는 테트라알킬암모늄 트라이할라이드 염이다. 화학식 VIII-2D의 화합물(여기서, X'은 브롬 또는 요오드임)은, 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 테트라하이드로푸란과 1,3-다이메틸-2-이미다졸리디논의 4:1 혼합물 중에 적절한 촉매 예를 들어 ((1,3-다이이소프로필이미다졸-2-일리덴)(3-클로로피리딜))팔라듐 다이클로라이드의 존재 하에 화학식 RB'-ZnX의 알킬 아연 할라이드와 커플링함으로써 화학식 VIII-2E의 화합물로 변형될 수 있다.
[반응식 14: 일반 반응식 N]
Figure pct00038
화학식 VIII-3의 이속사졸 중간체는, 하이드록실 아민 하이드로클로라이드 및 나트륨 아세테이트에 의해 연속적으로 처리하고 촉매량의 파라-톨루엔설폰산의 존재 하에 톨루엔 중에서 환류 온도에서 가열함으로써 화학식 XX의 중간체로부터 수득될 수 있다. 화학식 XX의 화합물은 저온에서 화학식 m의 하이드라존을 강 염기 예를 들어 리튬 N,N-다이아이소프로필아마이드에 의해 탈보호시킨 후, 화학식 XI의 화합물로 아실화함으로써 수득될 수 있다. 화학식 m의 화합물은 적절한 용매 예를 들어 에탄올 중에서 촉매량의 산 예를 들어 파라-톨루엔설폰산의 존재 하에 통상적인 방법, 예를 들어 하이드라진 유도체 NH2-NR""R""에 의한 처리에 의해 화학식 l의 케톤으로부터 수득될 수 있다.
[반응식 15: 일반 반응식 O]
Figure pct00039
화학식 VIII-4의 옥사다이아졸 중간체는 환류 온도에서 아세토니트릴 중의 트라이플루오로메탄설폰산 및 다이메틸다이클로로실란의 존재 하에 화학식 XXI의 다이아실 하이드라진 중간체의 고리화에 의해 수득될 수 있다. 화학식 XXI의 다이아실 하이드라진 중간체는 염기 예를 들어 트라이에틸아민의 존재 하에 통상적인 방법, 예를 들어 에틸 클로로포메이트에 의한 처리에 의해 화학식 X의 사이클로헥산-1,4-다이카복실산 모노 에스터를 무수물로, 또는 또 다른 활성 형태 예를 들어 화학식 XI의 산 클로라이드로 연속적으로 변형시킨 후, 화학식 n의 하이드라자이드 중간체에 의한 처리에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 16: 일반 반응식 P]
Figure pct00040
화학식 VIII-5의 옥사다이아졸 중간체는, 염기 예를 들어 트라이에틸아민의 존재 하에 화학식 XI의 산 클로라이드 중간체의 화학식 o의 N-하이드록스아미딘 유도체에 의한 처리 후, 적절한 용매 예를 들어 다이옥산 중에서 촉매량의 산 예를 들어 파라-톨루엔설폰산의 존재 하에 환류 온도에서 가열함으로써 수득될 수 있다.
[반응식 17: 일반 반응식 Q]
Figure pct00041
화학식 VIII-6의 옥사다이아졸 중간체는, 환류 온도에서 적절한 용매 예를 들어 톨루엔 중에서 화학식 XXIII의 N-하이드록스아미딘 중간체의 화학식 p의 카복실산 무수물에 의한 처리에 의하거나, 또는 적절한 용매 예를 들어 다이클로로메탄 중에서 염기 예를 들어 트라이에틸아민의 존재 하에 화학식 XIX의 하이드록사모일 클로라이드 중간체의 화학식 q의 이미데이트 염에 의한 처리에 의해 수득될 수 있다. 화학식 XXIII의 N-하이드록스아미딘 중간체는, 환류 온도에서 화학식 XVIII의 알독심 중간체의 아세트산 무수물에 의한 탈수 및 승온, 전형적으로 환류 온도에서 적절한 용매 예를 들어 알콜 중에서 염기 예를 들어 나트륨 카보네이트의 존재 하에 생성 화학식 XXII의 니트릴 중간체의 하이드록실아민 하이드로클로라이드에 의한 처리에 의해 제조될 수 있다. 일반 반응식 Q는 일반 절차 V, VI 및 XI에 의해 하기에 더 예시된다.
[반응식 18: 일반 반응식 R]
Figure pct00042
로손 시약에 의한 처리에 의해 화학식 XXIV의 4-카바모일-사이클로헥산카복실산 에스터는 화학식 XXV의 4-티오카바모일-사이클로헥산카복실산 에스터로 전환될 수 있고, 이는 적절한 용매 예를 들어 알콜 중에서 요오드의 존재 하에 화학식 s의 티오아마이드 유도체에 의한 처리에 의해 화학식 VIII-7의 티아다이아졸 중간체로 고리화될 수 있다. 다르게는, 화학식 XXV의 4-티오카바모일-사이클로헥산카복실산 에스터는 화학식 r의 N,N-다이메틸카복실산 아세탈에 의한 축합에 의해 화학식 XXVI의 N-[1-다이메틸아미노-에틸리덴]-티오아세트아마이드 중간체로 전환될 수 있다. 화학식 VIII-8의 티아다이아졸 중간체는 적절한 용매 예를 들어 알콜 중에서 피리딘의 존재 하에 하이드록실아민-O-설폰산에 의한 화학식 XXVI의 중간체의 고리화에 의해 수득될 수 있다.
[반응식 19: 일반 반응식 S]
Figure pct00043
화학식 VIII-2F의 이속사졸 중간체는 화학식 t의 알킨 유도체의 니트릴 옥사이드(이는 적절한 유기 용매 예컨대 다이에틸 에터, 테트라하이드로푸란, 다이클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 벤젠, 헥산 또는 에틸 아세테이트, 또는 상기 유기 용매와 물의 혼합물 중에서 적절한 염기 예를 들어 아민 염기, 예컨대 트라이에틸 아민 또는 에틸다이이소프로필아민, 또는 카보네이트 염기, 예컨대 칼륨 또는 나트륨 카보네이트의 존재 하에 화학식 XIX의 하이드록사모일 클로라이드 중간체로부터 염산의 제거에 의해 동일반응계에서 형성됨)에 의한 3+2 고리화에 의해 수득될 수 있다.
[반응식 20: 일반 반응식 T]
Figure pct00044
화학식 XXVIII의 4-(N'-3급-부톡시카보닐-하이드라진)-사이클로헥산카복실산 에스터는 적절한 용매 예를 들어 다이클로로메탄 중에서 3급-부틸 하이드라진카복실레이트 및 적절한 환원제 예컨대 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드와 아세트산의 혼합물에 의한 환원성 아민화에 의해 화학식 XXVII의 4-옥소-사이클로헥산카복실산 에스터로부터 제조될 수 있다. 적절한 유기 용매 예를 들어 다이옥산, 다이에틸 에터 또는 메탄올 중에서 화학식 XXVIII의 중간체의 N'-3급-부톡시카보닐 기의 염산 처리에 의한 절단은 화학식 XXIX의 4-하이드라지노-사이클로헥산카복실산 에스터 하이드로클로라이드 염을 생성한다. 화학식 VIII-9의 4-피라졸-1-일-사이클로헥산카복실산 에스터는 통상적으로 환류 온도에서 적절한 용매 예를 들어 알콜, 예컨대 에탄올 중에서 화학식 XXIX-9의 4-하이드라지노-사이클로헥산카복실산 에스터 하이드로클로라이드 염의 화학식 u의 1,3-다이카보닐 유도체, 화학식 v의 1-보호된 1,3-다이카보닐 유도체 또는 화학식 w의 2-보호된 1,3-다이카보닐 유도체에 의한 축합에 의해 수득될 수 있다.
상응하는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 당해 분야 숙련자에게 공지된 표준 방법, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 적절한 용매 예를 들어 다이옥산 또는 THF에 용해시키고 적정량의 상응하는 산을 첨가함으로써 수득될 수 있다. 생성물은 통상적으로 여과 또는 크로마토그래피로 단리할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염으로의 전환은 상기 화합물을 염기로 처리하여 수행할 수 있다. 이러한 염을 형성하는 하나의 가능한 방법은, 예를 들어 1/n 당량의 염기성 염, 예컨대 M(OH)n(이때, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 수임)을 적절한 용매(예컨대, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로푸란-물 혼합물) 중의 화합물 용액에 첨가하고 용매를 증발 또는 동결건조하여 제거하는 것이다.
화학식 I의 화합물 및 모든 중간체 생성물의 제조가 본 실시예에 기재되어 있지 않는 경우, 이들은 전술된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 당해 분야에 공지되어 있거나, 또는 당해 분야에 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있다.
약리 시험
본 발명의 화합물은 V1a 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 V1a 수용체의 선택적 억제제이므로 원치 않는 비-표적 관련 부작용을 야기할 가능성이 낮다. V1a 활성은 이하에 기재된 바와 같이 검출될 수 있다.
인간 V1a 수용체를 총 인간 간 RNA로부터 RT-PCR로 클로닝하였다. 코딩 서열을 발현 벡터 내에 서브클로닝하고 서열분석을 수행하여 증폭된 서열의 본질을 확인하였다. 인간 V1a 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 입증하기 위해, 결합 연구를 수행하였다. 발현 벡터로 일시적으로 형질감염시킨 HEK293 세포로부터 세포막을 준비하여 하기 프로토콜에 따라 20 ℓ 발효기 내에서 성장시켰다.
세포 50 g을 새로 제조된 빙냉 용해 완충제 30 ㎖(50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 10 mM 이염화마그네슘(pH 7.4로 조절됨) + 프로테아제 억제제의 완전 칵테일(로슈 다이아그노스틱스))에 재현탁시켰다. 폴리트론으로 1분 동안 균질화시키고 얼음 위에서 80% 강도로 2분 동안 2회 초음파처리하였다(비브라셀 초음파처리기). 제제를 4℃ 및 500 g에서 20분 동안 원심분리하고, 펠렛을 버리고, 상청액을 4℃ 및 43,000 g(19,000 rpm))에서 1시간 동안 원심분리하였다. 펠렛을 용해 완충제 12.5 ㎖ 및 수크로스 20% 12.5 ㎖에 재현탁시키고, 폴리트론을 이용하여 1 내지 2분 동안 균질화시켰다. 단백질 농도는 브래드포드 방법으로 측정하고, 분취액을 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 결합 연구를 위해, 규소산이트륨 SPA 비드(아머샴(Amersham(등록상표))) 60 mg을 결합 완충제(50 mM 트리스, 120 mM 염화나트륨, 5 mM 염화칼륨, 2 mM 이염화칼슘, 10 mM 이염화마그네슘) 중의 막 분취액과 15분 동안 혼합하였다. 이어서, 비드/막 혼합물 50 ㎕를 96웰 플레이트의 웰 각각에 첨가한 후, 4 nM 3H-바소프레신(어메리칸 레이디오레이블드 케미칼스) 50 ㎕를 첨가하였다. 총 결합 측정을 위해, 결합 완충제 100 ㎕를 웰 각각에 첨가하고, 비특이적 결합 측정을 위해 8.4 mM 빙냉 바소프레신 100 ㎕를 첨가하고, 화합물 시험을 위해 2% 다이메틸 설폭사이드 중의 화합물 각각의 계대 희석물 100 ㎕를 첨가하였다. 상기 플레이트를 실온에서 1시간 동안 항온처리하고, 1,000 g에서 1분 동안 원심분리하고, 팩커드 탑-카운트(Packard Top-Count) 상에서 카운팅하였다. 비특이적 결합 카운트를 각 웰로부터 차감하고 데이터를 100%로 설정된 최대 특이적 결합으로 표준화하였다. IC50을 계산하기 위해, 비선형 회귀 모델(XLfit)을 이용하여 곡선을 피팅하고, 쳉-프로소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 이용하여 Ki를 계산하였다.
하기 대표적인 데이터는 본 발명에 따른 화합물의 인간 V1a 수용체에 대한 길항 활성을 보여준다.
Figure pct00045
약학 조성물
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예를 들어 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 예를 들어 좌제의 형태로 직장으로 행해질 수 있거나, 또는 예를 들어 주사액의 형태로 비경구로 이루어질 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적 불활성, 무기 또는 유기 부형제로 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등이 상기 부형제, 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐제용 부형제로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 부형제는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 폴리올 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다. 주사액에 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 부형제는, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
뿐만 아니라, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 약학 제제는 또한 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수도 있다.
투여량은 넓은 한계 내에서 달라질 수 있고 물론 각각의 구체적인 경우에 개별 요건에 맞게 조정될 수 있다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 1인당 약 10 내지 1,000 mg인 것이 적절하지만, 필요에 따라 상기 상한을 초과할 수도 있다.
본 발명에 따른 조성물의 예는 예시적인 것으로서 이들로 한정되지 않는다:
실시예 A
통상적인 방식으로 하기 조성의 정제가 제조된다:
Figure pct00046
제조 절차
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립을 적절한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 성분 5를 첨가하고 3분 동안 혼합하고 적절한 프레스 상에서 타정한다.
실시예 B-1
하기 조성의 캡슐제가 제조된다:
Figure pct00047
제조 절차
1. 적절한 혼합기 내에서 성분 1, 2 및 3을 30분 동안 혼합한다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적절한 캡슐 내로 충전시킨다.
먼저 화학식 I의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 혼합기 내에서 혼합한 후, 분쇄기 내에서 분쇄한다. 혼합물을 혼합기로 다시 옮기고, 탈크(및 스테아르산 마그네슘)를 첨가하고 완전히 혼합하였다. 혼합물을 기계로 적절한 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킨다.
실시예 B-2
하기 조성의 연질 젤라틴 캡슐이 제조된다:
Figure pct00048
Figure pct00049
제조 절차
화학식 I의 화합물은 다른 성분의 가온 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리한다.
실시예 C
하기 조성의 좌제가 제조된다:
Figure pct00050
제조 절차
좌제 덩어리를 유리 또는 스틸 용기 내에서 용해시키고 완전히 혼합하고 45℃로 냉각시킨다. 이때, 화학식 I의 미세한 분말 화합물을 첨가하고 이 분말이 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적절한 크기의 좌제 주형 내에 붓고, 냉각시킨 후, 좌제를 상기 주형으로부터 제거하고 왁스지 또는 금속 호일로 개별 포장한다.
실시예 D
하기 조성의 주사액이 제조된다:
Figure pct00051
제조 절차
화학식 I의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400과 주사용 물(일부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산으로 pH를 5.0으로 조절한다. 잔류량의 물을 첨가하여 부피를 1.0 ㎖로 조절한다. 용액을 여과하고, 적절한 덮개를 이용하여 바이알 내로 충전시키고 멸균한다.
실시예 E
하기 성분의 샤쉐가 제조된다:
Figure pct00052
제조 절차
화학식 I의 화합물을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화시킨다. 과립을 스테아르산마그네슘 및 풍미제와 혼합하고 샤쉐 내로 충전시킨다.
실시예
하기 실시예들은 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주되어서는 안 되고 단지 본 발명의 대표적인 예로서 간주되어야 한다.
화학식 IV 의 중간체
(RS)-4-트라이플루오로메탄설포닐옥시-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터
Figure pct00053
-78℃에서 테트라하이드로푸란(580 ml) 중의 에틸-4-사이클로헥사논카복실레이트(25.0 g, 147 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(154 ml, 154 mmol) 중의 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 1M 용액을 첨가하였다. 1시간 동안 교반 후 테트라하이드로푸란(80 ml) 중의 N-페닐-비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)(55.1 g, 154 mmol) 용액을 첨가하였다. 냉각조를 첨가 완료 후 30분 후에 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M 수성 나트륨 수소 설페이트 용액(154 ml, 154 mmol)으로 켄칭하였다. 용매를 회전 증발(40℃의 수조)에 의해 제거하였다. 잔사를 3급-부틸 메틸 에터(500 ml)와 0.5 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(400 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 400 ml의 0.5 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액으로 2회, 200 ml의 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 1회 및 100 ml의 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(41.8 g, 94.2%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e: 273([M-C2H5]-.
화학식 VI 의 중간체
(RS)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터
Figure pct00054
1,4-다이옥산(30 ml) 중의 (RS)-4-트라이플루오로메탄설포닐옥시-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터(3.0 g, 9.92 mmol), 칼륨 아세테이트(2.92 g, 29.8 mmol) 및 비스(피나콜라토)다이보론(3.78 g, 14.9 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(0.17 g, 0.30 mmol) 및 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(0.22 g, 0.30 mmol)을 첨가한 후 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ml)와 물(150 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 유기층을 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축 건조하였다. n-헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 플래시-크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.95 g, 70%)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 281([M+H]+)
화학식 VII 의 중간체
칼륨(RS)-(4-(에톡시카보닐)사이클로헥스-1-엔일)트라이플루오로보레이트
Figure pct00055
아세톤(9 ml) 및 물(3 ml) 중의 (RS)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터(0.37 g, 1.32 mmol)의 용액에 칼륨 수소 다이플루오라이드(0.41 g, 5.28 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후 용매 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 가온된 아세토니트릴(20 ml)에서 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축 건조하여 표제 화합물(0.35 g, 정량적)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화학식 V의 4- 헤테로아릴 - 사이클로헥스 -3- 엔카복실산 에스터 중간체
일반 절차 (I):
무수 테트라하이드로푸란(0.3 M) 중의 (RS)-4-트라이플루오로메탄설포닐옥시-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터(1 당량), 헤테로아릴 아연 할라이드(1-1.2 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.05 당량)의 혼합물을 환류 온도에서 14 내지 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 유기 용매 예컨대 3급-부틸 메틸 에터 또는 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 유기 용매로 2회 또는 3회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축 건조하였다. 플래시-크로마토그래피로 정제하여 화학식 V의 4-헤테로아릴-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 중간체를 수득하였다.
일반 절차 ( II ):
알콜 예컨대 에탄올 또는 메탄올(0.2 M) 중의 칼륨(RS)-(4-(에톡시카보닐)사이클로헥스-1-엔일)트라이플루오로보레이트(1 당량), 헤테로아릴 할라이드(1.2 당량) 및 칼륨 카보네이트(3 당량)의 혼합물에 (1,3-다이이소프로필이미다졸-2-일리덴)(3-클로로피리딜)팔라듐(II) 클로라이드(0.02 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 1 내지 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 유기 용매 예컨대 3급-부틸 메틸 에터 또는 에틸 아세테이트에서 분쇄하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축 건조하였다. 플래시-크로마토그래피로 정제하여 화학식 V의 4-헤테로아릴-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 중간체를 수득하였다.
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥스 -3- 엔카복실산 에스터 1
( RS )-4-티아졸-2-일- 사이클로헥스 -3- 엔카복실산 에틸 에스터
Figure pct00056
일반 절차 (II)에 따라 2-브로모티아졸로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 33% 수율로 수득하였다. MS m/e: 238([M+H]+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥스 -3- 엔카복실산 에스터 2
( RS )-4-(4- 메틸 -티아졸-2-일)- 사이클로헥스 -3- 엔카복실산 에틸 에스터
Figure pct00057
표제 화합물을 일반 절차 (II)에 따라 2-클로로-4-메틸티아졸로부터 황색 오일로서 41% 수율로 수득하였다. MS m/e: 252([M+H]+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥스 -3- 엔카복실산 에스터 3
( RS )-4-(2- 메틸 -티아졸-4-일)- 사이클로헥스 -3- 엔카복실산 에틸 에스터
Figure pct00058
표제 화합물을 일반 절차 (II)에 따라 4-브로모-2-메틸티아졸로부터 연황색 오일로서 66% 수율로 수득하였다. MS m/e: 252([M+H]+)
화학식 XI 의 중간체
트랜스 -4- 클로로카보닐 - 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00059
0 내지 5℃에서 다이클로로메탄(30 ml) 중의 트랜스-1,4-사이클록산다이카복실산 모노메틸에스터(2.0 g, 11 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(1.1 ml, 13 mmol) 및 촉매량의 N,N-다이메틸포름아마이드를 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 n-헥산(100 ml)에서 분쇄하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(2.2 g, 정량적)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화학식 XII , XIII 및 XIV 의 아마이드 중간체
일반 절차 ( III ): 아마이드 커플링
0 내지 5℃에서 다이클로로메탄(0.2 M) 중의 화학식 g 또는 h의 아민(1.1 내지 1.5 당량) 및 트라이에틸아민(1.1 당량)의 용액에 다이클로로메탄(0.2 내지 1.0 M) 중의 화학식 XI의 산 클로라이드(1 당량)의 용액을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 유기 용매 예컨대 에틸 아세테이트 또는 3급-부틸 메틸 에터 및 물 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 유기 용매로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 각각 화학식 XII 또는 XIII의 아마이드 중간체를 수득하였다.
일반 절차 ( IV ): 스원 ( Swern ) 산화
-78℃에서 무수 다이클로로메탄(0.1 내지 0.2 M) 중의 다이메틸설폭사이드(2.4 당량)의 용액에 옥살릴 클로라이드(1.2 당량)를 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 -50℃에서 5분 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(0.2 내지 0.5 M) 중의 화학식 XIII의 아마이드 중간체(1 당량)의 용액을 -65℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반 후 트라이에틸아민(5.0 당량)을 첨가하였다. 냉각조를 첨가 완료 후 30분 후에 제거하고, 반응 혼합물을 -30℃ 내지 -10℃에서 1 M 수성 염산 용액(3 당량)으로 켄칭하였다. 혼합물을 유기 용매 예컨대 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 유기 용매로 1회 또는 2회 추출한다. 합친 유기층을 염수 또는 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 화학식 XIV의 중간체를 수득한다.
아마이드 1
트랜스-4-(2,2-다이에톡시-에틸카바모일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00060
일반 절차 (III)에 따라 아미노 아세트알데하이드 다이에틸 아세탈 및 트랜스-4-클로로카보닐-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 302([M+H]+)
아마이드 2
트랜스-4-(2-옥소-에틸카바모일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00061
1,2-다이메톡시에탄(30 ml) 중의 트랜스-4-(2,2-다이에톡시-에틸카바모일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(900 mg, 2.99 mmol) 및 트라이플루오로메탄설폰산(996 mg, 4.48 mmol)의 용액을 40℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml) 및 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(50 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 100 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(740 mg, 정량적)을 연갈색 점성 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e: 228([M+H]+)
아마이드 3
트랜스-4-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸카바모일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00062
일반 절차 (III)에 따라 S-(+)-2-아미노-1-프로판올 및 트랜스-4-클로로카보닐-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 56% 수율로 수득하였다. MS m/e: 244([M+H]+)
아마이드 4
트랜스-4-((S)-1-메틸-2-옥소-에틸카바모일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00063
일반 절차 (IV)에 따라 트랜스-4-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸카바모일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 240([M-H]-)
아마이드 5
트랜스-4-((S)-2-하이드록시-프로필카바모일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00064
일반 절차 (III)에 따라 (S)-1-아미노프로판-2-올 및 트랜스-4-클로로카보닐-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 57% 수율로 수득하였다. MS m/e: 244([M+H]+)
아마이드 6
트랜스-4-(2-옥소-프로필카바모일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00065
일반 절차 (IV)에 따라 트랜스-4-((S)-2-하이드록시-프로필카바모일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 242([M+H]+)
아마이드 7
트랜스-4-(2-하이드록시-1-메틸-프로필카바모일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00066
일반 절차 (III)에 따라 3-아미노부탄-2-올 및 트랜스-4-클로로카보닐-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 72% 수율로 수득하였다. MS m/e: 258([M+H]+)
아마이드 8
트랜스-4-(1-메틸-2-옥소-프로필카바모일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00067
일반 절차 (IV)에 따라 트랜스-4-(2-하이드록시-1-메틸-프로필카바모일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 256([M+H]+)
화학식 XVI 의 중간체
4- 하이드록시메틸 - 사이클로헥산카복실산 에스터 1
시스 /트랜스 -4- 하이드록시메틸 - 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(3:1)
Figure pct00068
에탄올(316 ml) 중의 시스 /트랜스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥산카복실산(10.0 g, 63.2 mmol)의 용액에 촉매량의 황산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 20시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(150 ml) 및 2 M 수성 나트륨 카보네이트 용액(100 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하였다. 유기층을 100 ml의 물로 1회 및 50 ml의 염수로 1회 세척하였다. 합친 수성 층을 100 ml의 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일(11.5 g, 98.1%)로서 수득하였다. MS m/e: 187([M+H]+)
4- 하이드록시메틸 - 사이클로헥산카복실산 에스터 2
트랜스 -4- 하이드록시메틸 - 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00069
0 내지 5℃에서 테트라하이드로푸란(540 ml) 중의 트랜스-4-(메톡시카보닐)사이클로헥산카복실산(10.0 g, 53.7 mmol)의 용액에 보란-다이메틸설파이드 착물(6.80 g, 80.6 mmol)을 첨가하였다. 냉각조를 15분 후 제거하고 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 was quenched with 메탄올(17.2 g, 537 mmol)로 켄칭하고, 20분 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 3급-부틸 메틸 에터(300 ml)에서 분쇄하고 데칼리트(Decalite) 패드 상에서 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(300 ml) 및 1 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(100 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 유기층을 100 ml의 물로 1회 세척하였다. 합친 수성 층을 150 ml의 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합친 유기층을 50 ml 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(8.75 g, 94.6%)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS m/e: 172(M+)
화학식 XVII 의 중간체
4- 포밀 - 사이클로헥산카복실산 에스터 1
시스 /트랜스 -4- 포밀 - 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터
Figure pct00070
-78℃에서 다이클로로메탄(150 ml) 중의 옥살릴 클로라이드(2.8 ml, 32 mmol)의 용액에 다이메틸설폭사이드(5.0 ml, 64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -50℃에서 5분 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(30 ml) 중의 시스 /트랜스-4-하이드록시메틸-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(3:1)(5.0 g, 27 mmol)의 용액을 -65℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후 트라이에틸아민(18.7 ml, 134 mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후 15분 후에 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발에 의해 약 20 내지 30 ml로 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(200 ml) 및 0.5 M 수성 염산 용액(100 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 100 ml의 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합친 유기층을 100 ml의 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(4.9 g, 98%)을 연황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e: 185([M+H]+)
4- 포밀 - 사이클로헥산카복실산 에스터 2
트랜스 -4- 포밀 - 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00071
-78℃에서 무수 다이클로로메탄(400 ml) 중의 다이메틸설폭사이드(9.53 g, 122 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(7.74 g, 61.0 mmol)를 서서히 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 -50℃에서 5분 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(108 ml) 중의 트랜스-4-하이드록시메틸-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(8.75 g, 50.8 mmol)의 용액을 -65℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반 후 트라이에틸아민(25.7 g, 254 mmol)을 첨가하였다. 냉각조를 첨가 완료 후 15분 후에 제거하였다. -10℃에서 반응 혼합물을 1 M 수성 염산 용액(152 ml, 152 mmol)으로 켄칭하였다. 층들을 분리하였다. 유기층을 250 ml의 물로 2회 및 100 ml의 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일(9.3 g, 정량적)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화학식 XVIII 의 중간체
4-( 하이드록시이미노 - 메틸 )- 사이클로헥산카복실산 에스터 1
시스 /트랜스 -( E/Z )-4-( 하이드록시이미노 - 메틸 )- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터
Figure pct00072
에탄올(248 ml) 중의 시스 /트랜스-4-포밀-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(4.56 g, 24.8 mmol)의 용액에 나트륨 아세테이트(2.44 g, 29.7 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.06 g, 29.7 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반 후 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(200 ml) 및 1 M 수성 나트륨 카보네이트 용액(100 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 200 ml의 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합친 유기층을 100 ml의 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(5.15 g, 정량적)을 연황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e: 200([M+H]+)
4-( 하이드록시이미노 - 메틸 )- 사이클로헥산카복실산 에스터 2
트랜스 -( E/Z )-4-( 하이드록시이미노 - 메틸 )- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00073
0 내지 5℃에서 메탄올(250 ml) 중의 트랜스-4-포밀-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(8.65 g, 50.8 mmol)의 용액에 나트륨 아세테이트(12.5 g, 152 mmol) 및 이어서 하이드록실아민 하이드로클로라이드(10.6 g, 152 mmol)를 첨가하였다. 냉각조를 첨가 완료 후 10분 후에 제거하고, 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(300 ml) 및 0.5 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 유기층을 150 ml의 0.5 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액으로 1회 세척하였다. 합친 수성 층을 150 ml의 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합친 유기층을 150 ml의 0.5 M 수성 염산 용액으로 1회 및 100 ml의 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(8.5 g, 90%)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e: 185(M+)
화학식 XIX 의 중간체
4-( 클로로(하이드록시이미노)메틸 )- 사이클로헥산카복실산 에스터 1
시스 /트랜스 -에틸 4-( 클로로(하이드록시이미노)메틸 ) 사이클로헥산카복실레이트
Figure pct00074
0℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(12.5 ml) 중의 시스 /트랜스-(E/Z)-4-(하이드록시이미노-메틸)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(0.50 g, 2.5 mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드(0.37 g, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 냉각조 첨가 완료 후 10분 후에 제거하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 다이에틸 에터(150 ml) 및 물(50 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 유기층을 50 ml의 물로 1회 및 30 ml의 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(0.58 g, 99%)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e: 198([M-Cl]+)
4-( 클로로(하이드록시이미노)메틸 )- 사이클로헥산카복실산 에스터 2
트랜스- 메틸 4-( 클로로(하이드록시이미노)메틸 ) 사이클로헥산카복실레이트
Figure pct00075
0 내지 5℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(135 ml) 중의 트랜스-(E/Z)-4-(하이드록시이미노-메틸)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(5.0 g, 27 mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드(3.78 g, 28.3 mmol)를 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이에틸 에터(250 ml) 및 빙수 혼합물(200 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 200 ml의 물로 2회 및 100 ml의 염수로 1회 세척하였다. 합친 수성 층을 150 ml의 다이에틸 에터로 1회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(6.1 g, 정량적)을 무색 점성 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화학식 XX 의 중간체
트랜스-4-[2-(다이메틸-하이드라조노)-사이클로헥산카보닐]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
a) N ' - 사이클로헥실리덴 - N , N - 다이메틸 - 하이드라진
Figure pct00076
에탄올(20 ml) 중의 사이클로헥사논(2.00 g, 20.4 mmol) 및 N,N-다이메틸하이드라진(1.50 ml, 20.4 mmol)의 용액에 촉매량의 톨루엔-4-설폰산 1수화물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 쿠겔로(Kugelrohr) 증류(60 내지 80℃, 5 mbar)로 정제하여 표제 화합물(2.50 g, 87%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 141([M+H]+)
a) 트랜스 -( RS )-4-[2-( 다이메틸 - 하이드라조노 )- 사이클로헥산카보닐 ]- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00077
0 내지 5℃에서 무수 테트라하이드로푸란(10 ml) 중의 N,N-다이이소프로필아민(1.59 ml, 11.2 mmol)의 용액에 n-헥산(7.00 ml, 11.2 mmol) 중의 1.6 M n-부틸 리튬을 첨가하였다. 15분 후 N'-사이클로헥실리덴-N,N-다이메틸-하이드라진(1.50 g, 10.7 mmol)을 첨가한 후, 90분 동안 교반하였다. 생성 용액을 -65℃에서 무수 테트라하이드로푸란(50 ml) 중의 트랜스-4-클로로카보닐-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(2.19 g, 10.7 mmol)의 용액에 캐뉼러 적가하였다. -78℃에서 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 냉각조를 제거하고 -5℃에서 반응 혼합물을 아세트산(0.65 ml, 11 mmol)의 첨가로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(150 ml) 및 포화 암모늄 클로라이드 용액(100 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 100 ml의 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합친 유기층을 50 ml의 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. N-헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.98 g, 30%)을 순도 60%의 연황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 309([M+H]+)
화학식 XXI 의 중간체
트랜스-4-(N'-아세틸-하이드라지노카보닐)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00078
0 내지 5℃에서 무수 테트라하이드로푸란 중의 트랜스-1,4-사이클록산다이카복실산 모노메틸에스터(1.0 g, 5.4 mmol) 및 트라이에틸아민(1.6 ml, 11 mmol)의 용액에 에틸 클로로포름에이트(0.54 ml, 5.6 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 침전된 암모늄염을 여과에 의해 제거하였다. 여액에 테트라하이드로푸란(5 ml) 중의 아세틸 하이드라자이드(0.46 g, 5.6 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(250 ml) 및 물(250 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 250 ml 2회 및 추가로 150 ml 6회의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(0.83 g, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 241([M-H]-)
화학식 XXII 의 중간체
일반 절차 (V)
아세트산 무수물(21 당량) 중의 화학식 XVIII의 알독심 중간체(1 당량)의 용액을 환류 온도에서 16 내지 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 2 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 유기 용매 예컨대 에틸 아세테이트 또는 3급-부틸 메틸 에터로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시-크로마토그래피는 화학식 XXII의 니트릴 중간체를 수득하였다.
4- 시아노 - 사이클로헥산카복실산 에스터 1
시스 - 4- 시아노 - 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터
Figure pct00079
및
4- 시아노 - 사이클로헥산카복실산 에스터 2
트랜스 -4- 시아노 - 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터
Figure pct00080
일반 절차 (V)에 따라 시스 /트랜스-(E/Z)-4-(하이드록시이미노-메틸)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 크로마토그래픽 분리 후 시스 -4-시아노-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터 및 트랜스-4-시아노-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 수득하였다.
시스 -4-시아노-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 무색 액체로서 70% 수율로 수득하였다. MS m/e: 181(M+)
트랜스-4-시아노-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 무색 액체로서 15% 수율로 수득하였다. MS m/e: 181(M+)
4- 시아노 - 사이클로헥산카복실산 에스터 3
시스 /트랜스 -4- 시아노 - 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(4:1)
Figure pct00081
일반 절차 (V)에 따라 시스 /트랜스-(E/Z)-4-(하이드록시이미노-메틸)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터롭루터 표제 화합물을 연황색 액체로서 88% 수율로 수득하였다. MS m/e: 181(M+)
화학식 XXIII 의 중간체
일반 절차 ( VI )
에탄올(0.2 M) 중의 화학식 XXII의 니트릴 중간체(1.0 당량), 나트륨 카보네이트(1.0 내지 1.2 당량) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.0 내지 1.2 당량)의 혼합물을 환류 온도에서 24 내지 72시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에서 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 0.1 M 수성 염산 용액으로 3회 추출하였다. 합친 수성 층을 염기 예를 들어 나트륨 카보네이트 또는 나트륨 하이드록사이드 첨가로 pH 8로 조절하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 화학식 XXIII의 하이드록사미딘 중간체를 수득하였다.
4-( N - 하이드록시카바미미도일 )- 사이클로헥산카복실산 에스터 1
시스 - 4-( N - 하이드록시카바미미도일 )- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터
Figure pct00082
일반 절차 (VI)에 따라 시스 -4-시아노-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 32% 수율로 수득하였다. MS m/e: 215([M+H]+)
4-( N - 하이드록시카바미미도일 )- 사이클로헥산카복실산 에스터 2
시스 /트랜스 -4-( N - 하이드록시카바미미도일 )- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터
Figure pct00083
일반 절차 (VI)에 따라 시스 /트랜스-4-시아노-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 28% 수율로 수득하였다. MS m/e: 215([M+H]+)
화학식 XXV 의 중간체
트랜스-4-티오카바모일-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00084
테트라하이드로푸란(55 ml) 중의 트랜스-4-카바모일-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(2.00 g, 10.8 mmol) 및 로손(Lawesson) 시약(2.2 g, 5.4 mmol)의 용액을 환류 온도에서 3.5시간 동안 가열하였다. 가열조를 제거하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 n-헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 플래시-크로마토그래피로 정제하여 핑크색 고체를 수득하고, 이를 톨루엔(10 ml)에서 분쇄하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(1.04 g, 48%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 202([M+H]+)
화학식 XXVI 의 중간체
트랜스-4-[1-다이메틸아미노-에틸리덴티오카바모일]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00085
트랜스-4-티오카바모일-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(0.72 g, 3.6 mmol) 및 N,N-다이메틸아세트아마이드 다이메틸 아세탈(0.95 g, 7.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. n-헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 플래시-크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.90 g, 93%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 271([M+H]+)
화학식 XXVIII 의 중간체
4-( N' - 3급- 부톡시카보닐 - 하이드라지노 )- 사이클로헥산카복실산 에스터 1
시스 - 4-( N' - 3급- 부톡시카보닐 - 하이드라지노 )- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터
Figure pct00086
및
4-( N' - 3급- 부톡시카보닐 - 하이드라지노 )- 사이클로헥산카복실산 에스터 2
트랜스 -4-( N' - 3급- 부톡시카보닐 - 하이드라지노 )- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터
Figure pct00087
다이클로로메탄(29 ml) 중의 에틸 4-옥소-사이클로헥산카복실레이트(1.00 g, 5.88 mmol), 3급-부틸 하이드라진카복실레이트(1.16 g, 8.81 mmol) 및 아세트산(0.34 ml, 5.9 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 빙수조 상에서 0℃로 냉각하였다. 0 내지 5℃에서 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(2.49 g, 11.8 mmol)를 첨가하였다. 냉각조를 첨가 완료 후 제거하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후 에탄올(5 ml)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 50 ml의 물로 1회 세척하였다. 수성 층(pH 4)을 50 ml의 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 50 ml의 수성 2 M 나트륨 카보네이트 용액으로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. n-헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 플래시-크로마토그래피로 정제하여 시스 -4-(N'-3급-부톡시카보닐-하이드라지노)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(1.05 g, 62%) 및 트랜스-4-(N'-3급-부톡시카보닐-하이드라지노)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(0.63 g, 37%)를 수득하였다.
시스 -4-(N'-3급-부톡시카보닐-하이드라지노)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 점성 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 287([M+H]+).
트랜스-4-(N'-3급-부톡시카보닐-하이드라지노)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 287([M+H]+).
화학식 XXIX 의 중간체
4- 하이드라지노 - 사이클로헥산카복실산 에스터 하이드로클로라이드 1
트랜스 -4- 하이드라지노 - 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드
Figure pct00088
1,4-다이옥산(5.5 ml, 22 mmol) 중의 4 M 수소 클로라이드 용액 중의 트랜스-4-(N'-3급-부톡시카보닐-하이드라지노)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(0.625 g, 2.18 mmol)의 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 3급-부틸 메틸 에터로 세척하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 187([M+H]+).
4- 하이드라지노 - 사이클로헥산카복실산 에스터 하이드로클로라이드 2
시스 - 4- 하이드라지노 - 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드
Figure pct00089
1,4-다이옥산(9.0 ml, 36 mmol) 중의 4 M 수소 클로라이드 용액 중의 시스 -4-(N'-3급-부톡시카보닐-하이드라지노)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(1.03 g, 3.60 mmol)의 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 3급-부틸 메틸 에터로 세척하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 187([M+H]+).
화학식 VIII 의 4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 중간체
일반 절차 ( VII ): 옥사졸 형성
0 내지 5℃에서 아세토니트릴(0.1 M) 중의 화학식 XIV의 케토-아마이드 중간체(1 당량), 헥사클로로에탄(3 당량) 및 트라이에틸아민(6 당량)의 용액에 트라이페닐포스핀(3 당량)을 조금씩 첨가하였다. 냉각조를 첨가 완료 후 10분 후 제거하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 유기 용매 예컨대 에틸 아세테이트 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 유기 용매로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시-크로마토그래피로 정제하여 화학식 VIII-1A의 옥사졸 중간체를 수득하였다.
일반 절차 ( VIII ): 백금(IV)옥사이드 촉매된 수소화
에틸 아세테이트(0.1 M) 중의 화학식 V의 4-헤테로아릴-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 중간체의 용액을 아르곤으로 퍼징하였다. 백금(IV)옥사이드(0.3 당량)의 첨가 후 플라스크를 수소로 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기(1 bar) 하에 1 내지 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 데칼리트 상에서 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축 건조하여 화학식 VIII의 조질 4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체의 시스 /트랜스 혼합물을 수득하고, 이를 통상적으로는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다.
일반 절차 ( IX ): 차콜 상의 팔라듐 촉매된 수소화
유기 용매 예컨대 에틸 아세테이트 또는 톨루엔(0.1 M) 중의 화학식 V의 4-헤테로아릴-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 중간체 및 임의적으로는 염기 예컨대 트라이에틸아민(1 당량)의 용액을 아르곤으로 퍼징하였다. 활성 차콜 상의 10% 팔라듐(0.05 당량)의 첨가 후 플라스크를 수소로 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기(1 bar) 하에 20 내지 72시간 동안 교반하였다. 촉매를 데칼리트 상에서 여과에 의해 제거하였다. 여액을 물로 1회 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 또는 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축 건조하여 화학식 VIII의 조질 4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체의 시스 /트랜스 혼합물을 수득하고, 이를 통상적으로는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다.
일반 절차 (X): 에피머화에 이은 재- 에스터화
에탄올 중의 화학식 VIII의 시스 /트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체 및 나트륨 에틸레이트(3 내지 6 당량)의 혼합물을 환류 온도에서 20 내지 72시간 동안 가열하였다. 이들 반응 조건 하에서, 생성 화학식 VIII-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체의 화학식 IX-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 중간체로의 부분 비누화가 일어날 수 있다. 이러한 화학식 IX-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 중간체는 혼합물의 0 내지 5℃로의 연속적인 냉각, 농축 황산(7-9 당량)의 첨가 및 혼합물의 환류 온도에서 1 내지 2시간 동안의 가열에 의해 화학식 VIII-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체로 전환될 수 있다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 유기 용매 예컨대 에틸 아세테이트 또는 3급-부틸 메틸 에터 및 2M 수성 나트륨 카보네이트 용액 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 유기 용매로 2회 또는 3회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축 건조하였다. 플래시-크로마토그래피로 정제하여 화학식 VIII-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체를 수득하였다.
일반 절차 ( XI ): 1,2,4- 옥사다이아졸 형성
톨루엔(0.1 M) 중의 화학식 XXIII의 하이드록사미딘 중간체(1 당량) 및 화학식 p의 카복실산 무수물(3 당량)의 용액을 환류 온도에서 16 내지 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 고체 나트륨 카보네이트의 첨가에 의해 중화시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 유기 용매 예컨대 3급-부틸 메틸 에터 또는 에틸 아세테이트 중에서 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 잔사를 진공에서 농축시켰다. 플래시-크로마토그래피는 화학식 VIII-6의 1,2,4-옥사다이아졸 중간체를 수득하였다.
일반 절차 (XIX): 피라졸 형성
에탄올(0.1 M) 중의 화학식 XXIX의 4-하이드라지노-사이클로헥산카복실산 에스터 하이드로클로라이드(1 당량) 및 화학식 u, v 또는 w의 다이카보닐 유도체(1 내지 1.1 당량)의 혼합물을 환류 온도에서 1 내지 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 유기 용매 예컨대 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메탄 및 수성 포화 바이카보네이트 용액 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 유기 용매로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 화학식 VIII-9의 피라졸 중간체를 수득하고, 이를 통상적으로는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 1
트랜스 -4- 옥사졸 -2-일- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00090
트랜스-4-(2-옥소-에틸카바모일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(830 mg, 3.65 mmol) 및 인 옥시클로라이드(2.80 g, 18.3 mmol)의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, 1 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액의 첨가에 의해 pH 7 내지 8로 염기성화하였다. 혼합물을 100 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 50 ml의 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. N-헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(175 mg, 23%)을 GC에 따라 순도 90%의 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 210([M+H]+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 2
트랜스 -4-(4- 메틸 - 옥사졸 -2-일)- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00091
일반 절차 (VII)에 따라 트랜스-4-((S)-1-메틸-2-옥소-에틸카바모일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 38% 수율로 수득하였다. MS m/e: 224([M+H]+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 3
트랜스 -4-(5- 메틸 - 옥사졸 -2-일)- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00092
일반 절차 (VII)에 따라 트랜스-4-(2-옥소-프로필카바모일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 76% 수율로 수득하였다. MS m/e: 224([M+H]+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 4
트랜스 -4-(4,5- 다이메틸 - 옥사졸 -2-일)- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00093
일반 절차 (VII)에 따라 트랜스-4-(1-메틸-2-옥소-프로필카바모일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터롤부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 62% 수율로 수득하였다. MS m/e: 238([M+H]+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 5
시스 /트랜스 -4-티아졸-2-일- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(3:1)
Figure pct00094
일반 절차 (VIII)에 따라 (RS)-4-티아졸-2-일-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 62% 수율로 수득하였다. MS m/e: 240([M+H]+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 6
시스 /트랜스 -4-(4- 메틸 -티아졸-2-일)- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(4:1)
Figure pct00095
일반 절차 (VIII)에 따라 (RS)-4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 54% 수율로 수득하였다. MS m/e: 254([M+H]+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 7
시스 /트랜스 -4-(2- 메틸 -티아졸-4-일)- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(3:1)
Figure pct00096
일반 절차 (VIII)에 따라 (RS)-4-(2-메틸-티아졸-4-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 52% 수율로 수득하였다.
MS m/e: 254([M+H]+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 8
트랜스 -4-(5- 메틸 - 이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00097
0 내지 5℃에서 다이클로로메탄(134 ml) 중의 트랜스-메틸 4-(클로로(하이드록시이미노)메틸)사이클로헥산카복실레이트(5.90 g, 26.9 mmol) 및 이소프로페닐 아세테이트(53.8 g, 537 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(5.44 g, 53.7 mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후 15분 후에 냉각조를 제거하고, 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(250 ml) 및 0.1 M 수성 염산 용액(200 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 100 ml의 0.1 M 수성 염산 용액으로 1회 세척하였다. 합친 수성 층을 150 ml의 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합친 유기층을 200 ml의 2 M 나트륨 카보네이트로 1회 및 100 ml의 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. N-헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.00 g, 50%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 224([M+H]+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 9
트랜스 -4-(4- 브로모 -5- 메틸 - 이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00098
N,N-다이메틸포름아마이드(2.6 ml) 중의 트랜스-4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(295 mg, 1.32 mmol) 및 N-브로모석신이미드(235 mg, 1.32 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml) 및 0.1 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(50 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 50 ml의 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(399 mg, 100%)을 연황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e: 302([M+H]+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 10
트랜스 -4-(4,5- 다이메틸 - 이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00099
테트라하이드로푸란 및 1,3-다이메틸-2-이미다졸리디논(12 ml)의 4:1 혼합물 중의 테트라하이드로푸란(1.64 ml, 3.28 mmol) 중의 트랜스-4-(4-브로모-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(660 mg, 2.18 mmol) 및 2 M 메틸 아연 클로라이드 용액의 용액에 (1,3-다이이소프로필이미다졸-2-일리덴)(3-클로로피리딜)팔라듐(II) 클로라이드(29.7 mg, 43.7 μmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 3급-부틸 메틸 에터(100 ml) 및 0.1 M 수성 염산 용액(100 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 100 ml의 3급-부틸 메틸 에터로 1회 추출하였다. 합친 유기층을 50 ml의 물로 2회 및 50 ml의 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. N-헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(460 mg, 84%)을 GC에 따라 순도 90%의 연황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 238([M+H]+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 11
트랜스 -4-(4- 클로로 -5- 메틸 - 이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00100
N,N-다이메틸포름아마이드(2.2 ml) 중의 트랜스-4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(250 mg, 1.12 mmol) 및 N-클로로석신이미드(164 mg, 1.23 mmol)의 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 3급-부틸 메틸 에터(50 ml) 및 물(50 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 50 ml의 3급-부틸 메틸 에터로 1회 추출하였다. 합친 유기층을 50 ml의 0.1 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액으로 1회, 50 ml의 물로 1회 및 30 ml의 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 조질 표제 화합물(275 mg, 95%)을 연황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e: 257(M+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 12
트랜스 -4-(4- 플루오로 -5- 메틸 - 이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00101
아세토니트릴(5.6 ml) 중의 트랜스-4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(250 mg, 1.12 mmol) 및 셀렉트플루오르(476 mg, 1.34 mmol)의 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml) 및 물(25 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 50 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 25 ml의 물/염수(1:1)로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. N-헵탄/3급-부틸 메틸 에터 용리액으로 정제하여 표제 화합물(35 mg, 13%)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 241([M+H]+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 13
트랜스 -4-(4,5,6,7- 테트라하이드로 - 벤조[ c ]이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00102
메탄올(15 ml) 중의 트랜스-4-[2-(다이메틸-하이드라조노)-사이클로헥산카보닐]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(0.95 g, 3.1 mmol), 나트륨 아세테이트(0.28 g, 3.4 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.24 g, 3.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml) 및 물(50 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 100 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를(0.88 g) 톨루엔(15 ml)에 용해시켰다. 촉매량의 톨루엔-4-설폰산 1수화물 첨가 후, 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. N-헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 13C-NMR에 따른 위치이성질체 순도 약 90%의 표제 화합물(0.58 g, 72%)을 수득하였다. MS m/e: 264([M+H]+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 14
트랜스 -4-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
아세토니트릴(23 ml) 중의 트랜스-4-(N'-아세틸-하이드라지노카보닐)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(0.55 g, 2.3 mmol)의 용액에 트라이플루오로메탄설폰산(0.51 ml, 5.9 mmol) 및 다이메틸다이클로로실란(0.30 ml, 2.5 mmol)을 실온에서 연속으로 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 얼음 위에 부었다. 1 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(2.3 ml, 2.3 mmol)을 첨가하여 pH를 3으로 조절하였다. 수성 층을 150 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 50 ml의 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 제 1 배취(batch)의 조질 생성물(0.23 g)을 수득하였다. 제 2 배취(0.37 g)는 0.33 g의 트랜스-4-(N'-아세틸-하이드라지노카보닐)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 유사하게 수득하였다. 상기 두 배취를 합치고 n-헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 플래시-크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.23 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 225([M+H]+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 15
트랜스 -4-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -5-일)- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00104
0 내지 5℃에서 테트라하이드로푸란(24 ml) 중의 아세트아마이드 옥심(0.19 g, 2.6 mmol) 및 트라이에틸아민(0.36 ml, 2.6 mmol)의 용액에 트랜스-4-클로로카보닐-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(0.50 g, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후 냉각조를 제거하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 침전된 암모늄염을 여과에 의해 제거하고, 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 여액을 농축 건조하였다. 잔사를 1,4-다이옥산(24 ml)에 다시 용해시켰다. 혼합물을 촉매량의 톨루엔-4-설폰산 1수화물로 처리하고, 환류 온도에서 밤새(16시간) 가열하였다. 용매를 증발시켰다. n-헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 플래시-크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.48 g, 88%)을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 225([M+H]+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 16
트랜스 -4-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00105
실온에서 에탄올(6 ml) 중의 트랜스-4-[1-다이메틸아미노-에틸리덴티오카바모일]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(0.87 g, 3.2 mmol) 및 피리딘(0.52 ml, 6.5 mmol)의 용액에 메탄올(3 ml) 중의 하이드록실아민-O-설폰산(0.45 g; 3.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 1 M 수성 염산 용액(100 ml)과 에틸 아세테이트(100 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 100 ml의 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. n-헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 플래시-크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.68 g, 88%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 241([M+H]+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 17
시스 /트랜스 -4-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터
Figure pct00106
0 내지 5℃에서 다이클로로메탄(40 ml) 중의 시스 /트랜스-에틸 4-(클로로(하이드록시이미노)메틸)사이클로헥산카복실레이트(1.85 g, 7.92 mmol) 및 에틸 아세트이미데이트 하이드로클로라이드(1.96 g, 15.8 mmol)의 현탁액에 트라이에틸아민(2.2 ml, 16 mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후 15분 후에 냉각조를 제거하고 실온에서 18시간 동안 교반한 후에 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 50 ml의 1 M 수성 염산 용액으로 1회 세척하였다. 수성 층을 50 ml의 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. n-헵탄/3급-부틸 메틸 에터를 용리액으로 사용하는 플래시-크로마토그래피로 표제 화합물(1.05 g, 56%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 239([M+H]+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 18
시스 - 4-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터
Figure pct00107
일반 절차 (XI)에 따라 시스 -4-(N-하이드록시카바미미도일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터 및 아세트산 무수물로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 75% 수율로 수득하였다. MS m/e: 239([M+H]+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 19
시스 /트랜스 -4-(5-에틸-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터
Figure pct00108
일반 절차 (XI)에 따라 시스 /트랜스-4-(N-하이드록시카바미미도일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터 및 프로피온산 무수물로부터 표제 화합물을 황색 액체로서 92% 수율로 수득하였다. MS m/e: 253([M+H]+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 20
시스 /트랜스 -4-(5-이소프로필-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터
Figure pct00109
일반 절차 (XI)에 따라 시스 /트랜스-4-(N-하이드록시카바미미도일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터 및 이소부티르산 무수물로부터 표제 화합물을 황색 액체로서 92% 수율로 수득하였다. MS m/e: 267([M+H]+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 21
트랜스 -4-(5- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00110
메탄올(7 ml) 중의 트랜스-4-티오카바모일-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(0.30 g, 1.5 mmol) 및 티오아세트아마이드(0.67 g, 8.9 mmol)의 용액에 메탄올(15 ml) 중의 요오드(2.65 g, 10.4 mmol) 용액을 실온에서 첨가하였다. 48시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 0.1 M 나트륨 티오설페이트 용액(100 ml) 및 에틸 아세테이트(100 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 50 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 쿠겔로 증류하였다. 증류물을 n-헵탄/3급-부틸 메틸 에터를 용리액으로 사용하는 플래시-크로마토그래피로 정제하여, 20% 트랜스-4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로 오염된 표제 화합물(0.021 g, 5%)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 241([M+H]+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 22
트랜스 -4-(5- 클로로 -4- 메틸 - 옥사졸 -2-일)- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00111
N,N-다이메틸포름아마이드(2.5 ml) 중의트랜스-4-(4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(277 mg, 1.24 mmol) 및 N-클로로석신이미드(182 mg, 1.36 mmol)의 용액을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 3급-부틸 메틸 에터(25 ml) 및 0.1 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(25 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 25 ml의 3급-부틸 메틸 에터로 1회 추출하였다. 합친 유기층을 25 ml의 물로 3회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 조질 표제 화합물(285 mg, 89%)을 연황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e: 258([M+H]+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 23
시스 /트랜스 -4-(4- 메틸 -티아졸-2-일)- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(1:5)
Figure pct00112
일반 절차 (X)에 따라 시스 /트랜스-4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(4:1)로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 97% 수율로 수득하였다. MS m/e: 254([M+H]+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 24
시스 /트랜스 -4-(5- 클로로 -4- 메틸 -티아졸-2-일)- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(1:5)
Figure pct00113
N,N-다이메틸포름아마이드(1.6 ml) 중의 시스 /트랜스-4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(1:5)(200 mg, 0.789 mmol) 및 N-클로로석신이미드(116 mg, 0.868 mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3급-부틸 메틸 에터(25 ml) 및 0.1 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(25 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 25 ml의 3급-부틸 메틸 에터로 1회 추출하였다. 합친 유기층을 25 ml의 물로 3회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 조질 표제 화합물(209 mg, 92%)을 연황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e: 288([M+H]+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 25
시스 /트랜스 -4-(5- 브로모 -4- 메틸 -티아졸-2-일)- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(1:5)
Figure pct00114
N,N-다이메틸포름아마이드(1.6 ml) 중의 시스 /트랜스-4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(1:5)(319 mg, 1.26 mmol) 및 N-브로모석신이미드(247 mg, 1.38 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3급-부틸 메틸 에터(25 ml) 및 0.1 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(25 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 25 ml의 3급-부틸 메틸 에터로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 25 ml의 물로 2회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 조질 표제 화합물(371 mg, 89%)을 연황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e: 334([M+H]+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 26
시스 /트랜스 -4-(4,5- 다이메틸 -티아졸-2-일)- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(1:7)
Figure pct00115
테트라하이드로푸란 및 1,3-다이메틸-2-이미다졸리디논(6 ml)의 5:1 혼합물 중 테트라하이드로푸란(0.837 ml, 1.67 mmol) 중의 시스 /트랜스-4-(5-브로모-4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(1:5)(371 mg, 1.12 mmol) 및 2 M 메틸 아연 클로라이드 용액의 용액에 (1,3-다이이소프로필이미다졸-2-일리덴)(3-클로로피리딜)팔라듐(II) 클로라이드(15.2 mg, 22.3 μmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 3급-부틸 메틸 에터(25 ml) 및 0.1 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(25 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 25 ml의 3급-부틸 메틸 에터로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 25 ml의 물로 2회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. N-헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 크로마토그래피로 정제하여, GC에 따라 순도 80%의 표제 화합물(170 mg, 57%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 268([M+H]+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 27
트랜스 -4-(4,5- 비스 - 하이드록시메틸 - 이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00116
1,2-다이클로로에탄(41.0 ml) 중의 트랜스-메틸 4-(클로로(하이드록시이미노)메틸)사이클로헥산카복실레이트(0.900 g, 4.10 mmol) 및 부트-2-인-1,4-다이올(0.370 g, 4.30 mmol)의 혼합물에 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)(펜타메틸사이클로펜타다이에닐)루테늄(II)(0.0778 g, 205 μmol) 및 트라이에틸아민(0.713 ml, 5.12 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(50 ml) 중에 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. n-헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 플래시 크로마토그래피로 표제 화합물(0.758 g, 69%)을 연갈색 오일로서 수득하였다.
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 28
트랜스 -4- 피라졸 -1-일- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터
Figure pct00117
일반 절차 (XIX)에 따라 트랜스-4-하이드라지노-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드 및 1,1,3,3-테트라에톡시프로판으로부터 표제 화합물을 갈색 오일로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 223([M+H]+).
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 29
시스 - 4- 피라졸 -1-일- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터
Figure pct00118
일반 절차 (XIX)에 따라 시스 -4-하이드라지노-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드 및 1,1,3,3-테트라에톡시프로판으로부터 표제 화합물을 갈색 오일로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 223([M+H]+).
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 30
트랜스 -4-(3,5- 다이메틸 - 피라졸 -1-일)- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터
Figure pct00119
일반 절차 (XIX)에 따라 트랜스-4-하이드라지노-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드 및 펜탄-2,4-다이온으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 96% 수율로 수득하였다. MS m/e: 251([M+H]+).
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 에스터 31
트랜스 -4-(3,4,5- 트라이메틸 - 피라졸 -1-일)- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터
Figure pct00120
일반 절차 (XIX)에 따라 트랜스-4-하이드라지노-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드 및 3-메틸펜탄-2,4-다이온으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 265([M+H]+).
화학식 IX의 4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 중간체
일반 절차 (XII): 에피머화에 이은 비누화
에탄올 중의 화학식 VIII의 시스 /트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체 및 나트륨 에틸레이트(3 내지 6 당량)의 혼합물을 환류 온도에서 20 내지 72시간 동안 가열하였다. 이들 반응 조건 하에서 생성 화학식 VIII-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체에서 화학식 IX-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 중간체로의 부분 비누화가 이루어질 수 있다. 반응 혼합물을 0.5 M 염산 용액 및 유기 용매 예컨대 에틸 아세테이트 또는 3급-부틸 메틸 에터 사이에 분배하였다. 수성 층의 pH를 1 내지 3으로 조절하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 유기 용매로 1회 또는 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 화학식 VIII-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체와 화학식 IX-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 중간체의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 1,4-다이옥산(0.1 내지 0.2 M) 및 2 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(10 내지 20 당량)에 다시 용해시키고, 실온에서 16 내지 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 M 염산 용액 및 유기 용매 예컨대 에틸 아세테이트 또는 3급-부틸 메틸 에터 사이에 분배하였다. pH를 1 내지 3으로 조절하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 유기 용매로 1회 또는 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축 건조하여 화학식 IX-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 중간체를 수득하였다.
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 중간체 1
트랜스 -4-티아졸-2-일- 사이클로헥산카복실산
Figure pct00121
일반 절차 (XII)에 따라 시스 /트랜스-4-티아졸-2-일-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(3:1)로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 60% 수율로 수득하였다. MS m/e: 210([M-H]-)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 중간체 2
트랜스 -4-(4- 메틸 -티아졸-2-일)- 사이클로헥산카복실산
Figure pct00122
일반 절차 (XII)에 따라 시스 /트랜스-4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(4:1)로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 90% 수율로 수득하였다. MS m/e: 226([M+H]+)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 중간체 3
트랜스 -4-(2- 메틸 -티아졸-4-일)- 사이클로헥산카복실산
Figure pct00123
일반 절차 (XII)에 따라 시스 /트랜스-4-(2-메틸-티아졸-4-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(3:1)로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 71% 수율로 수득하였다. MS m/e: 224([M-H]-)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 중간체 4
시스 /트랜스 -4-(5-에틸- 이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 (3:7)
a) 4-(1-메틸렌-프로필)- 모폴린
Figure pct00124
0 내지 5℃에서 n-펜탄(400 ml) 중의 2-부타논(6.2 ml, 69 mmol) 및 모폴린(18.1 ml, 208 mmol)의 용액에 다이클로로메탄(38.1 ml, 38.1 mmol) 중의 1 M 티타늄 테트라클로라이드 용액을 적가하였다. 냉각조를 제거하고 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고 100 ml의 다이에틸 에터로 2회 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 쿠겔로 오븐(1 mbar, 40 내지 70℃) 내의 비그럭스(vigreux) 칼럼 상에서 증류하여 표제 화합물(5.1 g, 52%)을 무색 오일로서 수득하였다.
b) 시스 /트랜스 -4-(5-에틸- 이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 (3:7)
Figure pct00125
0 내지 5℃에서 다이클로로메탄(100 ml) 중의 시스 /트랜스-에틸 4-(클로로(하이드록시이미노)메틸)사이클로헥산카복실레이트(2.35 g, 10.1 mmol) 및 4-(1-메틸렌-프로필)-모폴린(4.26 g, 30.2 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(1.40 ml, 10.1 mmol)을 첨가하였다. 냉각조를 첨가 완료 후 30분 후에 제거하였다. 20시간 동안 교반 후 용매를 증발시켰다. 잔사를 6 M 수성 염산 용액(100 ml)에 다시 용해시키고, 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 분쇄 얼음(300 g) 및 에틸 아세테이트(100 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 100 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. N-헵탄/3급-부틸 메틸 에터 용리액으로 정제하여 표제 화합물(0.42 g, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 222([M-H]-)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 중간체 5
시스 - 4-(4,5,6,7- 테트라하이드로 - 벤조[ d ]이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산
Figure pct00126
및
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 중간체 6
트랜스 -4-(4,5,6,7- 테트라하이드로 - 벤조[ d ]이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산
Figure pct00127
0 내지 5℃에서 다이클로로메탄(50 ml) 중의 시스 /트랜스-에틸 4-(클로로(하이드록시이미노)메틸)사이클로헥산카복실레이트(1.20 g, 5.13 mmol) 및 1-모폴리노사이클로헥센(1.72 g, 10.3 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.72 ml, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 냉각조를 첨가 완료 후 30분 후에 제거하였다. 4시간 교반 후 용매를 증발시켰다. 잔사를 6 M 수성 염산 용액(50 ml)에 다시 용해시키고, 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 분쇄 얼음(100 g) 및 에틸 아세테이트(50 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 50 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. N-헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 시스 -4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산(0.40 g, 31%)을 백색 고체로서 수득하고(MS m/e: 248([M-H]-) 및 트랜스-4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산(0.09 g, 7%)을 백색 고체로서 수득하였다. (MS m/e: 248([M-H]-).
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 중간체 7
트랜스 -4-(5- 클로로 -4- 메틸 - 옥사졸 -2-일)- 사이클로헥산카복실산
Figure pct00128
1,4-다이옥산(5.5 ml) 및 2 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(5.5 ml, 11 mmol) 중의 트랜스-4-(5-클로로-4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(285 mg, 1.11 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(25 ml) 및 물(25 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 pH 2로 조절하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 25 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 10 ml의 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(245 mg, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 242([M-H]-)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 중간체 8
시스 /트랜스 -4-(5- 클로로 -4- 메틸 -티아졸-2-일)- 사이클로헥산카복실산 (1:5)
Figure pct00129
1,4-다이옥산(7.3 ml) 및 2 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(3.6 ml, 7.3 mmol) 중의 시스 /트랜스-4-(5-클로로-4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(1:5)(209 mg, 0.726 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(25 ml) 및 0.1 M 수성 수소 클로라이드 용액(25 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을(pH 2) 25 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 10 ml의 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(170 mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 258([M-H]-)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 중간체 9
시스 /트랜스 -4-(4,5- 다이메틸 -티아졸-2-일)- 사이클로헥산카복실산
Figure pct00130
1,4-다이옥산(6.4 ml) 및 2 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(3.2 ml, 6.4 mmol) 중의 시스 /트랜스-4-(4,5-다이메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(1:7)(170 mg, 0.636 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(25 ml) 및 물(25 ml) 사이에 분배하였다. 2 M 수성 수소 클로라이드 용액(3.2 ml)을 첨가하여 수성 층을 pH 4 내지 5로 산성화하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 25 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 20 ml의 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(136 mg, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 240([M-H]-)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 중간체 10
트랜스 -4-(5,6- 다이하이드로 -4H- 사이클로펜타[d]이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산
Figure pct00131
0 내지 5℃에서 다이클로로메탄(21 ml) 중의 트랜스-메틸 4-(클로로(하이드록시이미노)메틸)사이클로헥산카복실레이트(0.900 g, 4.10 mmol) 및 4-사이클로펜테닐모폴린(1.23 ml, 8.19 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.714 ml, 5.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 6 M 수성 수소 클로라이드 용액(20.5 ml)에 다시 용해시키고 환류 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, 2 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(80 ml)으로 염기성화하고, 50 ml의 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 합친 유기층을 50 ml의 1 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액으로 2회 추출하였다. 합친 수성 층을 농축 염산을 첨가하여 pH 2 내지 3으로 산성화하고 100 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 3급-부틸 메틸 에터(50 ml) 중에 분쇄하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 n-헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.060 g, 6%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 234([M-H]-)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 중간체 11
트랜스 -4- 피라졸 -1-일- 사이클로헥산카복실산
Figure pct00132
1,4-다이옥산(4.3 ml) 및 2 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(2.2 ml, 4.4 mmol) 중의 트랜스-4-피라졸-1-일-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(95 mg, 0.43 mmol)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 2 M 수성 염산을 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(25 ml) 및 물(25 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 25 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(80 mg, 96%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 193([M-H]-)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 중간체 12
시스 - 4- 피라졸 -1-일- 사이클로헥산카복실산
Figure pct00133
1,4-다이옥산(4.3 ml) 및 2 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(2.2 ml, 4.4 mmol) 중의 시스 -4-피라졸-1-일-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(95 mg, 0.427 mmol)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 2 M 수성 염산을 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(25 ml) 및 물(25 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 25 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(79 mg, 95%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 193([M-H]-)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 중간체 13
트랜스 -4-(3,5- 다이메틸 - 피라졸 -1-일)- 사이클로헥산카복실산
Figure pct00134
1,4-다이옥산(6.5 ml) 및 2 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(3.2 ml, 6.4 mmol) 중의 트랜스-4-(3,5-다이메틸-피라졸-1-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(162 mg, 0.647 mmol)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 2 M 수성 염산을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(25 ml) 및 물(25 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 25 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(116 mg, 81%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 221([M-H]-)
4- 헤테로아릴 - 사이클로헥산카복실산 중간체 14
트랜스 -4-(3,4,5- 트라이메틸 - 피라졸 -1-일)- 사이클로헥산카복실산
Figure pct00135
1,4-다이옥산(6.8 ml) 및 2 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(3.4 ml, 6.8 mmol) 중의 트랜스-4-(3,4,5-트라이메틸-피라졸-1-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(180 mg, 0.681 mmol)의 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 2 M 수성 염산을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(25 ml) 및 물(25 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 25 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(141 mg, 88%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 235([M-H]-)
화학식 II 의 하이드라자이드 중간체
일반 절차 (XIII): 산으로부터 하이드라자이드 형성
0℃에서 테트라하이드로푸란(0.2 M) 중의 화학식 IX의 4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 중간체(1 당량) 및 트라이에틸아민(1.05 당량)의 용액에 에틸 클로로포름에이트(1.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 암모늄 염을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 메탄올(0.2 M) 중의 하이드라진 수화물(2 당량)의 냉각된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 유기 용매 예컨대 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메탄 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하였다. 수성 층을 유기 용매로 2회 또는 3회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 화학식 II의 하이드라자이드 중간체를 수득하고, 이를 통상적으로는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
일반 절차 (XIV): 에스터로부터 하이드라자이드 형성
n-부탄올(0.2-1 M) 중의 화학식 VIII의 4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체 of (1 당량) 및 하이드라진 수화물(2 내지 6 당량)의 혼합물을 환류 온도에서 16 내지 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 유기 용매 예컨대 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메탄 및 물 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 유기 용매로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 화학식 II의 하이드라자이드 중간체를 수득하고, 이를 통상적으로는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
하이드라자이드 1
트랜스 -4- 옥사졸 -2-일- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00136
일반 절차 (XIV)에 따라 트랜스-4-옥사졸-2-일-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 61% 수율로 수득하였다. MS m/e: 210([M+H]+)
하이드라자이드 2
트랜스 -4-(4- 메틸 - 옥사졸 -2-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00137
표제 화합물을 백색 고체로서 92% 수율로 수득하였다 트랜스-4-(4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥산카복실산 according to 일반 절차 (XIII). MS m/e: 224([M+H]+)
하이드라자이드 3
트랜스 -4-(5- 메틸 - 옥사졸 -2-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00138
일반 절차 (XIII)에 따라 트랜스-4-(5-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥산카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 93% 수율로 수득하였다. MS m/e: 224([M+H]+)
하이드라자이드 4
트랜스 -4-(4,5- 다이메틸 - 옥사졸 -2-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00139
일반 절차 (XIII)에 따라 트랜스-4-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥산카복실산으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 73% 수율로 수득하였다. MS m/e: 238([M+H]+)
하이드라자이드 5
트랜스 -4-티아졸-2-일- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00140
일반 절차 (XIII)에 따라 트랜스-4-티아졸-2-일-사이클로헥산카복실산으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 79% 수율로 수득하였다. MS m/e: 226([M+H]+)
하이드라자이드 6
트랜스 -4-(4- 메틸 -티아졸-2-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00141
일반 절차 (XIII)에 따라 트랜스-4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥산카복실산으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 59% 수율로 수득하였다. MS m/e: 240([M+H]+)
하이드라자이드 7
트랜스 -4-(2- 메틸 -티아졸-4-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00142
일반 절차 (XIII)에 따라 4-(2-메틸-티아졸-4-일)-사이클로헥산카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 94% 수율로 수득하였다. MS m/e: 240([M+H]+)
하이드라자이드 8
트랜스 -4-(5- 메틸 - 이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00143
일반 절차 (XIV)에 따라 트랜스-4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 91% 수율로 수득하였다. MS m/e: 224([M+H]+)
하이드라자이드 9
트랜스 -4-(4,5- 다이메틸 - 이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00144
일반 절차 (XIV)에 따라 트랜스-4-(4,5-다이메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 238([M+H]+)
하이드라자이드 10
트랜스 -4-(4- 클로로 -5- 메틸 - 이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00145
일반 절차 (XIV)에 따라 트랜스-4-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 95% 수율로 수득하였다. MS m/e: 258([M+H]+)
하이드라자이드 11
트랜스 -4-(4- 플루오로 -5- 메틸 - 이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00146
일반 절차 (XIV)에 따라 트랜스-4-(4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 89% 수율로 수득하였다. MS m/e: 242([M+H]+)
하이드라자이드 12
시스 /트랜스 -4-(5-에틸- 이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00147
일반 절차 (XIII)에 따라 시스 /트랜스-4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 238([M+H]+)
하이드라자이드 13
트랜스 -4-(4,5,6,7- 테트라하이드로 - 벤조[ d ]이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00148
일반 절차 (XIII)에 따라 트랜스-4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 91% 수율로 수득하였다. MS m/e: 264([M+H]+)
하이드라자이드 14
시스 - 4-(4,5,6,7- 테트라하이드로 - 벤조[ d ]이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00149
일반 절차 (XIII)에 따라 시스 -4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산으로부터 표제 화합물을 무정형 회백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 264([M+H]+)
하이드라자이드 15
트랜스 -4-(4,5,6,7- 테트라하이드로 - 벤조[ c ]이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00150
일반 절차 (XIV)에 따라 트랜스-4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터롤부터 표제 화합물을 백색 고체로서 78% 수율로 수득하였다. MS m/e: 264([M+H]+)
하이드라자이드 16
트랜스 -4-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00151
일반 절차 (XIV)에 따라 트랜스-4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 조질 표제 화합물을 핑크색 액체로서 60% 수율로 수득하였다. MS m/e: 225([M+H]+)
하이드라자이드 17
트랜스 -4-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -5-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00152
일반 절차 (XIV)에 따라 트랜스-4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 65% 수율로 수득하였다. MS m/e: 225([M+H]+)
하이드라자이드 18
트랜스 -4-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00153
일반 절차 (XIV)에 따라 트랜스-4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 80% 수율로 수득하였다. MS m/e: 241([M+H]+)
하이드라자이드 19
트랜스 -4-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00154
일반 절차 (XIV)에 따라 트랜스-4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 60% 수율로 수득하였다. MS m/e: 225([M+H]+)
하이드라자이드 20
시스 - 4-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00155
일반 절차 (XIV)에 따라 시스 -4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 61% 수율로 수득하였다. MS m/e: 225([M+H]+)
하이드라자이드 21
시스 /트랜스 -4-(5-에틸-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00156
일반 절차 (XIV)에 따라 시스 /트랜스-4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 96% 수율로 수득하였다. MS m/e: 239([M+H]+)
하이드라자이드 22
시스 /트랜스 -4-(5-이소프로필-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)- 사이클로헥산카복 실산 하이드라자이드
Figure pct00157
일반 절차 (XIV)에 따라 시스 /트랜스-4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 68% 수율로 수득하였다. MS m/e: 253([M+H]+)
하이드라자이드 23
트랜스 -4-(5- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00158
일반 절차 (XIV)에 따라 트랜스-4-(5-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체(이는 약 20% 트랜스-4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드로 오염됨)로서 95% 수율로 수득하였다. MS m/e: 241([M+H]+)
하이드라자이드 24
트랜스 -4-(5- 클로로 -4- 메틸 - 옥사졸 -2-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00159
일반 절차 (XIII)에 따라 트랜스-4-(5-클로로-4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥산카복실산으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 72% 수율로 수득하였다. MS m/e: 258([M+H]+)
하이드라자이드 25
트랜스 -4-(5- 클로로 -4- 메틸 -티아졸-2-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00160
일반 절차 (XIII)에 따라 시스 /트랜스-4-(5-클로로-4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥산카복실산(1:5)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 30% 수율로 수득하였다. MS m/e: 274([M+H]+)
하이드라자이드 26
시스 /트랜스 -4-(4,5- 다이메틸 -티아졸-2-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드 (1:7.5)
Figure pct00161
일반 절차 (XIII)에 따라 시스 /트랜스-4-(4,5-다이메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥산카복실산(1:5)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 75% 수율로 수득하였다. MS m/e: 254([M+H]+)
하이드라자이드 27
트랜스 -4-(5,6- 다이하이드로 -4H- 사이클로펜타[d]이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00162
일반 절차 (XIII)에 따라 트랜스-4-(5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 71% 수율로 수득하였다. MS m/e: 250([M+H]+)
하이드라자이드 28
트랜스 -4-(4,5- 비스 - 하이드록시메틸 - 이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00163
일반 절차 (XIV)에 따라 트랜스-4-(4,5-비스-하이드록시메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 270([M+H]+)
하이드라자이드 29
트랜스 -4- 피라졸 -1-일- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00164
일반 절차 (XIII)에 따라 트랜스-4-피라졸-1-일-사이클로헥산카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 69% 수율로 수득하였다. MS m/e: 209([M+H]+)
하이드라자이드 30
시스 - 4- 피라졸 -1-일- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00165
일반 절차 (XIII)에 따라 시스 -4-피라졸-1-일-사이클로헥산카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 72% 수율로 수득하였다. MS m/e: 209([M+H]+)
하이드라자이드 31
트랜스 -4-(3,5- 다이메틸 - 피라졸 -1-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00166
일반 절차 (XIII)에 따라 트랜스-4-(3,5-다이메틸-피라졸-1-일)-사이클로헥산카복실산으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 88% 수율로 수득하였다. MS m/e: 237([M+H]+)
하이드라자이드 32
트랜스 -4-(3,4,5- 트라이메틸 - 피라졸 -1-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
Figure pct00167
일반 절차 (XIII)에 따라 트랜스-4-(3,4,5-트라이메틸-피라졸-1-일)-사이클로헥산카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 78% 수율로 수득하였다. MS m/e: 251([M+H]+)
화학식 III 의 티오락탐 중간체
7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
a) 4- 클로로 -2- 클로로메틸 -1-니트로-벤젠
다이클로로메탄(840 ml) 중의 5-클로로-2-니트로벤질 알콜(80 g, 0.42 mol) 및 트라이에틸아민(64 ml, 0.46 mol)의 용액에 티오닐 클로라이드(34 ml, 0.46 mol)를 30분 동안 적가하면서 내부 온도는 수조로 냉각하여 32℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 가온된 3급-부틸 메틸 에터(970 ml) 중에 분쇄하였다. 암모늄염을 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(85 g, 99%)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e: 205(M+).
b)(5- 클로로 -2-니트로- 벤질아미노 )-아세트산 에틸 에스터
에탄올(1000 ml) 중의 4-클로로-2-클로로메틸-1-니트로-벤젠(85 g, 0.41 mol), 글리신 에틸 에스터 하이드로클로라이드(70 g, 0.50 mol) 및 트라이에틸아민(121.4 ml, 0.8665 mol)의 혼합물을 환류 온도에서 8시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 가온된 3급-부틸 메틸 에터 중에 분쇄하였다. 암모늄염을 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(111 g, 99%)을 무정형 갈색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e: 273(M+H+).
c) [ 3급- 부톡시카보닐 -(5- 클로로 -2-니트로-벤질)-아미노]-아세트산 에틸 에스터
다이클로로메탄(1200 ml) 중의 (5-클로로-2-니트로-벤질아미노)-아세트산 에틸 에스터(110 g, 0.403 mol), 다이-3급-부틸 다이카보네이트(180 g, 0.807 mol) 및 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(2.51 g, 0.0202 mol)의 용액을 0℃에서 2시간 동안 및 실온에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(76.4 g, 51%)을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 373(M+H+).
d) [(2-아미노-5- 클로로 -벤질)- 3급- 부톡시카보닐 -아미노]-아세트산 에틸 에스터
에틸 아세테이트(1200 ml) 중의 [3급-부톡시카보닐-(5-클로로-2-니트로-벤질)-아미노]-아세트산 에틸 에스터(69.0 g, 0.186 mol)의 용액에 아연 브로마이드(8.5 g, 0.037 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 후 아르곤으로 퍼징하였다. 팔라듐 촉매(활성 차콜 상의 10%, 7.9 g, 0.0074 mol)를 첨가한 후, 혼합물을 약 13 l의 수소 기체가 소모될 될 때까지 주위 압력에서 약 48시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 및 염수로 각각 2회 세척하였다. 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(60.6 g, 95.5%)을 황색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS m/e: 343(M+H+).
e) 7- 클로로 -2-옥소-1,2,3,5- 테트라하이드로 - 벤조[1,4]다이아제핀 -4- 카복실산 3급- 부틸 에스터
빙수 배취 상에서의 냉각 하에 5℃에서 테트라하이드로푸란(600 ml) 중의 [(2-아미노-5-클로로-벤질)-3급-부톡시카보닐-아미노]-아세트산 에틸 에스터(60 g, 0.18 mol)의 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(22 g, 0.19 mol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료 후 냉각조를 제거하고 반응 혼합물 3시간 동안 실온에서 교반한 후에 물(400 ml), 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(280 ml) 및 에틸 아세테이트(800 ml)를 첨가하였다. 10분 후 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 여액으로부터 층들을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 앞서 여과에 의해 수집된 침전물과 합치고, 고온 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물(46 g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 295(M-H+).
f) 7- 클로로 -2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라하이드로 - 벤조[e][1,4]다이아제핀 -4- 카복실산 3급- 부틸 에스터
테트라하이드로푸란(1100 ml) 중의 7-클로로-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터(41.1 g, 0.139 mol) 및 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-다이티아다이포스페탄-2,4-다이설파이드(31.5 g, 0.0763 mol)의 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 3급-부틸 메틸 에터 중에 분쇄하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축 건조하였다. 잔사를 고온 에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물(37.5 g, 86.4%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 311(M-H+).
7-플루오로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
단계 a)에서 5-클로로-2-니트로벤질 알콜 대신에 5-플루오로-2-니트로벤질 알콜을 사용하여 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터의 합성에 대해 상기 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 연황색 고체로서 비슷한 수율로 수득하였다. MS m/e: 297(M-H+).
일반 절차 ( XV ): 하이드라자이드와 티오락탐의 트라이아졸로의 축합 반응
n-부탄올(0.1-0.2 M) 중의 화학식 II의 하이드라자이드(1 내지 1.5 당량) 및 화학식 III의 티오락탐(1 당량)의 혼합물을 환류 온도에서 16 내지 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 화학식 I의 화합물을 수득하였다. 화학식 III-1의 티오락탐(화학식 III의 화합물, 여기서 R1은 3급-부톡시카보닐임)을 사용하는 경우, 생성 화학식 I-1의 트라이아졸 생성물의 N-3급-부톡시카보닐 기가 열에 의해 부분적으로 또는 완전히 절단되고, 화학식 I-2의 2급 아민은 함께 또는 단독 생성물로서 수득된다.
일반 절차 ( XVI -a): N - 3급- 부톡시카보닐 (N- BOC ) 기의 절단
1.25 M 메탄올성 또는 1.5 M 에탄올성 수소 클로라이드 용액(10 내지 20 당량 HCl) 중의 화학식 I-1의 N-BOC 유도체(1 당량)의 용액을 50℃에서 15 내지 60분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 화학식 I-2의 2급 아민을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 필요에 따라 하이드로클로라이드 염을 1 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액 및 유기 용매 예컨대 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메탄 사이에 분배하여 유리 염기를 수득할 수 있다. 층들을 분리하고, 수성 층을 유기 용매로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 화학식 I-2의 화합물의 유리 염기를 수득하였다.
일반 절차 ( XVI -b): N - 3급- 부톡시카보닐 ( N - BOC ) 기의 절단
다이클로로메탄 중의 일반 화학식 I-1의 N-BOC 유도체(1 당량) 및 트라이플루오로아세트산(10 내지 20 당량)의 용액을 실온에서 6 내지 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액 및 유기 용매 예컨대 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 유기 용매로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 화학식 I-2의 화합물의 유리 염기를 수득하였다.
일반 절차 ( XVII -a): 환원성 N -알킬화
메탄올 중의 유리 염기 또는 하이드로클로라이드 염으로서의 화학식 I-2의 화합물(1 당량, 0.1 내지 0.2 M), 트라이에틸아민(화학식 I-2의 화합물의 하이드로클로라이드 염이 사용되는 경우 1 당량) 및 알데하이드 또는 케톤(8 당량)의 혼합물을 환류 온도에서 2 내지 6시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(2 내지 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 내지 16시간 동안 실온에서 교반하고 1 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액으로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피로 화학식 I의 N-알킬 화합물을 수득하였다.
일반 절차 ( XVII -b): 환원성 N -알킬화
1,2-다이클로로에탄 중의 유리 염기로서의 화학식 I-2의 화합물(1 당량, 0.1 내지 0.2 M), 알데하이드 또는 케톤(2 당량) 및 아세트산(2 당량)의 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(2.2 당량) 첨가 후, 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 메탄올 및 N-에틸다이이소프로필아민(2 당량)으로 켄칭 후, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 물(0.05% 포름산)/메탄올을 용리액으로 사용하는 RP-HPLC로 화학식 I의 N-알킬 유도체를 수득하였다.
일반 절차 ( XVIII ): 환원성 N -메틸화
다이클로로메탄 중의 유리 염기로서의 화학식 I-2의 화합물(1 당량, 0.1 내지 0.2 M), 나트륨 아세테이트(1.1 당량), 아세트산(1.1 당량) 및 수성 포름알데하이드 용액(36%, 1.4 당량)의 혼합물을 실온에서 0.5 내지 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.6 당량)를 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 2 내지 16시간 동안 교반하였다. 1 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액을 첨가하여 상기 반응을 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피로 화학식 I-3의 화합물(R1이 메틸인 화학식 I의 화합물)을 수득하였다.
실시예 1
트랜스-8-클로로-1-(4-옥사졸-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 연황색 고체로서 28% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-옥사졸-2-일-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 470([M+H]+)
실시예 2
트랜스-8-클로로-1-(4-옥사졸-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVI-b)에 따라 트랜스-8-클로로-1-(4-옥사졸-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 370([M+H]+).
실시예 3
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-옥사졸-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-(4-옥사졸-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 63% 수율로 수득하였다. MS m/e: 384([M+H]+).
실시예 4
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 71% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 484([M+H]+)
실시예 5
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVI-b)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 384([M+H]+).
실시예 6
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 67% 수율로 수득하였다. MS m/e: 398([M+H]+).
실시예 7
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 57% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(5-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 484([M+H]+)
실시예 8
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVI-b)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 384([M+H]+).
실시예 9
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 75% 수율로 수득하였다. MS m/e: 398([M+H]+).
실시예 10
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 59% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 498([M+H]+)
실시예 11
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVI-b)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 84% 수율로 수득하였다. MS m/e: 398([M+H]+).
실시예 12
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 59% 수율로 수득하였다. MS m/e: 412([M+H]+).
실시예 13
트랜스-8-클로로-1-(4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 회백색 고체로서 57% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-티아졸-2-일-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 486([M+H]+)
실시예 14
트랜스-8-클로로-1-(4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVI-b)에 따라 트랜스-8-클로로-1-(4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 386([M+H]+).
실시예 15
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-(4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 50% 수율로 수득하였다. MS m/e: 400([M+H]+).
실시예 16
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 52% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 500([M+H]+)
실시예 17
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVI-b)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 91% 수율로 수득하였다. MS m/e: 400([M+H]+).
실시예 18
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 55% 수율로 수득하였다. MS m/e: 414([M+H]+).
실시예 19
트랜스-8-클로로-1-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 72% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(2-메틸-티아졸-4-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 500([M+H]+)
실시예 20
트랜스-8-클로로-1-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVI-b)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 93% 수율로 수득하였다. MS m/e: 400([M+H]+).
실시예 21
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 67% 수율로 수득하였다. MS m/e: 414([M+H]+).
실시예 22
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 39% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 484([M+H]+)
실시예 23
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드
일반 절차 (XVI-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 384([M+H]+).
실시예 24
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 54% 수율로 수득하였다. MS m/e: 398([M+H]+).
실시예 25
트랜스-8-클로로-5-에틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-b)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 아세트알데하이드로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 11% 수율로 수득하였다. MS m/e: 412([M+H]+).
실시예 26
트랜스-8-클로로-5-isoproyl-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-b)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 아세톤으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 69% 수율로 수득하였다. MS m/e: 426([M+H]+).
실시예 27
트랜스-8-클로로-5-사이클로부틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-b)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 사이클로부타논으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 40% 수율로 수득하였다. MS m/e: 437([M+H]+).
실시예 28
트랜스-8-클로로-5-(2,2-다이플루오로-에틸)-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
아세토니트릴(1.3 ml) 중의 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(50.0 mg, 0.130 mmol), 세슘 카보네이트(84.9 mg, 0.261 mmol) 및 2,2-다이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(41.8 mg, 0.195 mmol)의 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 1 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(2 ml) 및 에틸 아세테이트(5 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 5 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 진공에서 농축시켰다. 물(0.05% 포름산)/메탄올을 용리액으로 사용하는 분취용 RP-HPLC는 표제 화합물(13 mg, 21%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 448([M+H]+).
실시예 29
트랜스-8-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
아세토니트릴(1.3 ml) 중의 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(50 mg, 0.13 mmol), 세슘 카보네이트(85 mg, 0.26 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에터(0.025 ml, 0.26 mmol)의 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 1 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(2 ml) 및 에틸 아세테이트(5 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 5 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 진공에서 농축시켰다. 물(0.05% 포름산)/메탄올을 용리액으로 사용하는 분취용 RP-HPLC는 표제 화합물(17 mg, 29%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 442([M+H]+).
실시예 30
트랜스-(2-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-에틸)-메틸-아민
아세토니트릴(1.3 ml) 중의 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(50.0 mg, 0.130 mmol), 세슘 카보네이트(170 mg, 0.521 mmol) 및 2-메틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드(67.7 mg, 0.521 mmol)의 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 1 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(2 ml) 및 에틸 아세테이트(5 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 5 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 진공에서 농축시켰다. 물(0.05% 포름산)/메탄올을 용리액으로 사용하는 분취용 RP-HPLC는 표제 화합물의 하이드로포름에이트 염을 수득하고, 이는 메탄올(20 ml)을 용리액으로 사용하는 아미노프로필 개질된 실리카 겔(10 g) 상에서의 여과에 의해 유리되었다. 여액을 농축 건조하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 다시 용해시키고, 생면(cotton wool) 상에서 여과하고, 농축 건조하여 표제 화합물(38 mg, 66%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 441([M+H]+).
실시예 31
트랜스-1-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-에타논
다이클로로메탄(1.3 ml) 중의 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(50 mg, 0.13 mmol) 및 트라이에틸아민(0.036 ml, 0.26 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.019 ml, 0.26 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 45분 동안 교반 후 메탄올(0.5 ml)로 켄칭하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 물(0.05% 포름산)/메탄올을 용리액으로 사용하는 분취용 RP-HPLC는 표제 화합물(24 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 426([M+H]+).
실시예 32
트랜스-1-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-2-하이드록시-에타논
N,N-다이메틸포름아마이드(1.0 ml) 중의 글리콜산(11.9 mg, 0.156 mmol) 및 HATU(59.4 mg, 0.156 mmol)의 용액을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(50.0 mg, 0.130 mmol) 및 N-에틸다이이소프로필아민(0.055 ml, 0.31 mmol)을 연속 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물(0.05% 포름산)/메탄올을 용리액으로 사용하는 분취용 RP-HPLC는 표제 화합물(43 mg, 75%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 442([M+H]+).
실시예 33
트랜스-1-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-2-다이메틸아미노-에타논 하이드로포름에이트
N,N-다이메틸포름아마이드(1.0 ml) 중의 N,N-다이메틸글리신(16.1 mg, 0.156 mmol) 및 HATU(59.4 mg, 0.156 mmol)의 용액을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(50.0 mg, 0.130 mmol) 및 N-에틸 다이이소프로필아민(0.055 ml, 0.31 mmol)을 연속 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물(0.05% 포름산)/메탄올을 용리액으로 사용하는 분취용 RP-HPLC는 표제 화합물(51 mg, 76%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 469([M+H]+).
실시예 34
트랜스-8-클로로-5-메탄설포닐-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
다이클로로메탄(1.3 ml) 중의 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(50 mg, 0.13 mmol) 및 트라이에틸아민(0.036 ml, 0.26 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.020 ml, 0.26 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 45분 동안 교반 후 메탄올(0.5 ml)로 켄칭하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 물(0.05% 포름산)/메탄올을 용리액으로 사용하는 분취용 RP-HPLC는 표제 화합물(37 mg, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 462([M+H]+).
실시예 35
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-설폰산 다이메틸아마이드
다이클로로메탄(1.3 ml) 중의 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(50 mg, 0.13 mmol) 및 트라이에틸아민(0.036 ml, 0.26 mmol)의 용액에 설파모일 클로라이드(0.028 ml, 0.26 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 20시간 동안 교반 후 메탄올(0.5 ml)로 켄칭하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 물(0.05% 포름산)/메탄올을 용리액으로 사용하는 분취용 RP-HPLC는 표제 화합물(42 mg, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 491([M+H]+).
실시예 36
트랜스-8-플루오로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 73% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-플루오로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 468([M+H]+)
실시예 37
트랜스-8-플루오로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVI-b)에 따라 트랜스-8-플루오로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 72% 수율로 수득하였다. MS m/e: 368([M+H]+).
실시예 38
트랜스-8-플루오로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 트랜스-8-플루오로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 78% 수율로 수득하였다. MS m/e: 382([M+H]+).
실시예 39
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 58% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(4,5-다이메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 498([M+H]+)
실시예 40
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVI-b)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 87% 수율로 수득하였다. MS m/e: 398([M+H]+).
실시예 41
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 88% 수율로 수득하였다. MS m/e: 412([M+H]+).
실시예 42
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 회백색 고체로서 75% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 518([M+H]+)
실시예 43
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVI-b)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 418([M+H]+).
실시예 44
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 81% 수율로 수득하였다. MS m/e: 432([M+H]+).
실시예 45
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 연황색 고체로서 28% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 502([M+H]+)
실시예 46
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVI-b)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 402([M+H]+).
실시예 47
트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 60% 수율로 수득하였다. MS m/e: 416([M+H]+).
실시예 48
시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
및
실시예 49
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터 및 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터를 크로마토그래픽 분리 후 수득하였다.
하이드라자이드: 시스 /트랜스-4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터를 백색 고체로서 39% 수율로 수득하였다. MS m/e: 498([M+H]+)
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터를 백색 고체로서 39% 수율로 수득하였다. MS m/e: 498([M+H]+)
실시예 50
시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드
일반 절차 (XVI-a)에 따라 시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 398([M+H]+).
실시예 51
시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 34% 수율로 수득하였다. MS m/e: 412([M+H]+).
실시예 52
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드
일반 절차 (XVI-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 398([M+H]+).
실시예 53
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 68% 수율로 수득하였다. MS m/e: 412([M+H]+).
실시예 54
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 연황색 고체로서 77% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 524([M+H]+)
실시예 55
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVI-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 84% 수율로 수득하였다. MS m/e: 424([M+H]+).
실시예 56
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 41% 수율로 수득하였다. MS m/e: 438([M+H]+).
실시예 57
시스 -8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 연황색 고체로서 75% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 시스 -4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 524([M+H]+)
실시예 58
시스 -8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVI-a)에 따라 시스 -8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 424([M+H]+).
실시예 59
시스 -8-클로로-5-메틸-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 시스 -8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 57% 수율로 수득하였다. MS m/e: 438([M+H]+).
실시예 60
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 86% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 524([M+H]+)
실시예 61
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVI-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 92% 수율로 수득하였다. MS m/e: 424([M+H]+).
실시예 62
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 81% 수율로 수득하였다. MS m/e: 438([M+H]+).
실시예 63
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 회백색 고체로서 23% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 485([M+H]+)
실시예 64
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVI-b)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 385([M+H]+).
실시예 65
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 52% 수율로 수득하였다. MS m/e: 399([M+H]+).
실시예 66
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 회백색 고체로서 79% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 485([M+H]+)
실시예 67
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드
일반 절차 (XVI-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 93% 수율로 수득하였다. MS m/e: 385([M+H]+).
실시예 68
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 76% 수율로 수득하였다. MS m/e: 399([M+H]+).
실시예 69
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 연황색 고체로서 63% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 501([M+H]+)
실시예 70
트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVI-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 401([M+H]+).
실시예 71
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 415([M+H]+).
실시예 72
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 87% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 485([M+H]+)
실시예 73
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드
일반 절차 (XVI-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 385([M+H]+).
실시예 74
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 76% 수율로 수득하였다. MS m/e: 399([M+H]+).
실시예 75
트랜스-8-클로로-5-에틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 아세트알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 28% 수율로 수득하였다. MS m/e: 413([M+H]+).
실시예 76
트랜스-8-클로로-5-이소프로필-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 아세톤으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 13% 수율로 수득하였다. MS m/e: 427([M+H]+).
실시예 77
트랜스-8-클로로-5-사이클로부틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 사이클로부타논으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 27% 수율로 수득하였다. MS m/e: 439([M+H]+)
실시예 78
트랜스-8-클로로-5-사이클로펜틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 사이클로펜타논으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 46% 수율로 수득하였다. MS m/e: 453([M+H]+).
실시예 79
트랜스-8-클로로-5-(2,2-다이플루오로-에틸)-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
다이클로로메탄(2.4 ml) 중의 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.237 mmol) 및 N-에틸다이이소프로필아민(0.122 ml, 0.712 mmol)의 혼합물에 2,2-다이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(0.061 g, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 교반 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml) 및 0.5 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(50 ml) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 50 ml의 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켰다. n-헵탄/2-프로판올을 용리액으로 사용하는 플래시-크로마토그래피는 표제 화합물(0.031 g, 33%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 449([M+H]+).
실시예 80
트랜스-1-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-에타논
다이클로로메탄(4.8 ml) 중의 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드(0.10 g, 0.24 mmol) 및 트라이에틸아민(0.70 ml, 0.50 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.019 ml, 0.26 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 동안 교반 후 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. n-헵탄/2-프로판올을 용리액으로 사용하는 플래시-크로마토그래피는 표제 화합물(0.003 g, 3%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 427([M+H]+).
실시예 81
트랜스-8-클로로-5-메탄설포닐-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
다이클로로메탄(4.8 ml) 중의 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.24 mmol) 및 트라이에틸아민(0.70 ml, 0.50 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.020 ml, 0.26 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 동안 교반 후 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. n-헵탄/2-프로판올을 용리액으로 사용하는 플래시-크로마토그래피는 표제 화합물(0.053 g, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 463([M+H]+).
실시예 82
시스 -8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 61% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 시스 -4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 485([M+H]+)
실시예 83
시스 -8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드
일반 절차 (XVI-a)에 따라 시스 -8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 88% 수율로 수득하였다. MS m/e: 385([M+H]+).
실시예 84
시스 -8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 시스 -8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 75% 수율로 수득하였다. MS m/e: 399([M+H]+).
실시예 85
시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
및
실시예 86
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터 및 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터를 크로마토그래픽 분리 후 수득하였다.
하이드라자이드: 시스 /트랜스-4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터를 황색 고체로서 21% 수율로 수득하였다. MS m/e: 499([M+H]+)
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터를 황색 고체로서 28% 수율로 수득하였다. MS m/e: 499([M+H]+)
실시예 87
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드
일반 절차 (XVI-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 399([M+H]+).
실시예 88
트랜스-8-클로로-5-에틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 84% 수율로 수득하였다. MS m/e: 413([M+H]+)
실시예 89
시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드
일반 절차 (XVI-a)에 따라 시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 399([M+H]+).
실시예 90
시스 -8-클로로-5-에틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 82% 수율로 수득하였다. MS m/e: 413([M+H]+).
실시예 91
시스 -8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
및
실시예 92
트랜스-8-클로로-1-[4-(5- 이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 시스 -8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터 및 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터를 크로마토그래픽 분리 후 수득하였다.
하이드라자이드: 시스 /트랜스-4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
시스 -8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터를 백색 고체로서 16% 수율로 수득하였다. MS m/e: 499([M+H]+)
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터를 백색 고체로서 19% 수율로 수득하였다. MS m/e: 499([M+H]+)
실시예 93
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드
일반 절차 (XVI-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 413([M+H]+).
실시예 94
트랜스-8-클로로-5-이소프로필-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 94% 수율로 수득하였다. MS m/e: 427([M+H]+).
실시예 95
시스 -8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드
일반 절차 (XVI-a)에 따라 시스 -8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 413([M+H]+)
실시예 96
시스 -8-클로로-5-이소프로필-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 시스 -8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 74% 수율로 수득하였다. MS m/e: 427([M+H]+).
실시예 97
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
a) 트랜스 -8- 클로로 -1-[4-(5- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -3-일)- 사이클로헥실 ]-5,6- 다이하이드로 -4 H -2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[ e ]아줄렌
일반 절차(XV) 및(XVI-a)를 연속 사용하여 표제 화합물을 약 25% 트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌으로 오염된 회백색 고체로서 33% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(5-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 401([M+H]+)
b) 트랜스 -8- 클로로 -5- 메틸 -1-[4-(5- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -3-일)- 사이클로헥실 ]-5,6- 다이하이드로 -4 H -2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[ e ]아줄렌
일반 절차 (XVII-a)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 25% 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌으로 오염된 백색 고체로서 30% 수율로 수득하였다. MS m/e: 415([M+H]+)
실시예 98
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 27% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(5-클로로-4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 518([M+H]+)
실시예 99
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVI-b)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 84% 수율로 수득하였다. MS m/e: 410([M+H]+).
실시예 100
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-b)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 57% 수율로 수득하였다. MS m/e: 432([M+H]+).
실시예 101
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 58% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(5-클로로-4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 534([M+H]+)
실시예 102
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVI-b)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 86% 수율로 수득하였다. MS m/e: 434([M+H]+).
실시예 103
트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVII-b)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 파라형태 알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 46% 수율로 수득하였다. MS m/e: 448([M+H]+).
실시예 104
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 49% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 시스 /트랜스-4-(4,5-다이메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드(1:7.5)
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 514.5([M+H]+)
실시예 105
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVI-b)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 93% 수율로 수득하였다. MS m/e: 414([M+H]+).
실시예 106
트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVIII)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 45% 수율로 수득하였다. MS m/e: 428([M+H]+).
실시예 107
트랜스-8-클로로-1-[4-(5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
a) 트랜스 -8- 클로로 -1-[4-(5,6- 다이하이드로 -4H- 사이클로펜타[d]이속사졸 -3-일)- 사이클로헥실 ]-4H,6H-2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[e]아줄렌 -5- 카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 순도 85%의 갈색 고체로서 13% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 510([M+H]+)
b) 트랜스 -8- 클로로 -1-[4-(5,6- 다이하이드로 -4H- 사이클로펜타[d]이속사졸 -3-일)- 사이클로헥실 ]-5,6- 다이하이드로 -4H-2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVI-b)에 따라 표제 화합물을 순도 85%의 갈색 고체로서 98% 수율로 수득하였다. MS m/e: 415([M+H]+)
c) 트랜스- 8- 클로로 -1-[4-(5,6- 다이하이드로 -4H- 사이클로펜타[d]이속사졸 -3-일)- 사이클로헥실 ]-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVIII)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌으로부터 표제 화합물을 순도 90%의 연황색 고체로서 76% 수율로 수득하였다. MS m/e: 424([M+H]+)
실시예 108
트랜스-1-[4-(4,5-비스-하이드록시메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 회백색 고체로서 11% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(4,5-비스-하이드록시메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 530([M+H]+)
실시예 109
트랜스-8-클로로-1-(4-피라졸-1-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 회백색 고체로서 47% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-피라졸-1-일-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 469([M+H]+)
실시예 110
트랜스-8-클로로-1-(4-피라졸-1-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVI-b)에 따라 트랜스-8-클로로-1-(4-피라졸-1-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 81% 수율로 수득하였다. MS m/e: 369([M+H]+)
실시예 111
트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피라졸-1-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVIII)에 따라 트랜스-8-클로로-1-(4-피라졸-1-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 86% 수율로 수득하였다. MS m/e: 383([M+H]+)
실시예 112
시스 -8-클로로-1-(4-피라졸-1-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 회백색 고체로서 67% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 시스 -4-피라졸-1-일-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 469([M+H]+)
실시예 113
시스 -8-클로로-1-(4-피라졸-1-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVI-b)에 따라 시스 -8-클로로-1-(4-피라졸-1-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 89% 수율로 수득하였다. MS m/e: 369([M+H]+)
실시예 114
시스 -8-클로로-5-메틸-1-(4-피라졸-1-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVIII)에 따라 시스 -8-클로로-1-(4-피라졸-1-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 87% 수율로 수득하였다. MS m/e: 383([M+H]+)
실시예 115
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,5-다이메틸-피라졸-1-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 회백색 고체로서 52% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(3,5-다이메틸-피라졸-1-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 497([M+H]+)
실시예 116
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,5-다이메틸-피라졸-1-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVI-b)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(3,5-다이메틸-피라졸-1-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 397([M+H]+)
실시예 117
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,5-다이메틸-피라졸-1-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVIII)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(3,5-다이메틸-피라졸-1-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 90% 수율로 수득하였다. MS m/e: 411([M+H]+)
실시예 118
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,4,5-트라이메틸-피라졸-1-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터
일반 절차 (XV)에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 45% 수율로 수득하였다.
하이드라자이드: 트랜스-4-(3,4,5-트라이메틸-피라졸-1-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드
티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 3급-부틸 에스터
MS m/e: 511([M+H]+)
실시예 119
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,4,5-트라이메틸-피라졸-1-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVI-b)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(3,4,5-다이메틸-피라졸-1-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS m/e: 411([M+H]+)
실시예 120
트랜스-8-클로로-1-[4-(3,4,5-트라이메틸-피라졸-1-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
일반 절차 (XVIII)에 따라 트랜스-8-클로로-1-[4-(3,4,5-트라이메틸-피라졸-1-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 84% 수율로 수득하였다. MS m/e: 425([M+H]+)

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00168

    상기 식에서,
    R1은 하기 i) 내지 ix)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    i) H,
    ii) -C1 -6-알킬(이는 OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
    iii) -S(O)2-C1 -6-알킬(이때, C1 -6-알킬은, OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
    iv) -C(O)-C1 -6-알킬(이때, C1 -6-알킬은, OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
    v) -C(O)O-C1 -6-알킬(이때, C1 -6-알킬은, OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
    vi) 사이클로알킬(이는 OH, 할로겐, 시아노, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
    vii) S(O)2-(CH2)q-NRiRii(이때, q는 0 또는 1이고, Ri 및 Rii는 각각 독립적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Ri 및 Rii는 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 옥소, 할로겐, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
    viii) -(CH2)r-NRiiiRiv(이때, r은 1, 2 또는 3이고, Riii 및 Riv는 각각 독립적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Riii 및 Riv는 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 옥소, 할로겐, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨), 및
    ix) -C(O)(CH2)s-NRvRvi(이때, s는 1, 2 또는 3이고, Rv 및 Rvi는 각각 독립적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Rv 및 Rvi는 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 옥소, 할로겐, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    R2는 할로겐이고;
    R3은 (R*)n으로 치환되거나 비치환된 5원 헤테로아릴(이때, 각각의 R*는 독립적으로 할로겐, C1 -6-알킬, 할로겐-C1 -6-알킬 및 하이드록시-C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1, 2 또는 3이고; 서로 인접한 2개의 R*는 4, 5, 6 또는 7개의 탄소를 포함하는 고리를 형성할 수 있음)이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 기 정의를 가진 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00169

    상기 식에서,
    R1이 하기 i) 내지 ix)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    i) H,
    ii) -C1 -6-알킬(이는 OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
    iii) -S(O)2-C1 -6-알킬(이때, C1 -6-알킬은, OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
    iv) -C(O)-C1 -6-알킬(이때, C1 -6-알킬은, OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
    v) -C(O)O-C1 -6-알킬(이때, C1 -6-알킬은, OH, 할로겐, 시아노 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
    vi) 사이클로알킬(이는 OH, 할로겐, 시아노, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
    vii) S(O)2-(CH2)q-NRiRii(이때, q는 0 또는 1이고, Ri 및 Rii는 각각 독립적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Ri 및 Rii는 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 옥소, 할로겐, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
    viii) -(CH2)r-NRiiiRiv(이때, r은 1, 2 또는 3이고, Riii 및 Riv는 각각 독립적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Riii 및 Riv는 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 옥소, 할로겐, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨), 및
    ix) -C(O)(CH2)s-NRvRvi(이때, s는 1, 2 또는 3이고, Rv 및 Rvi는 각각 독립적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Rv 및 Rvi는 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 옥소, 할로겐, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
    R2는 할로겐이고;
    R3은 (R*)n으로 치환되거나 비치환된 5원 헤테로아릴(이때, 각각의 R*는 독립적으로 할로겐, C1 -6-알킬 및 할로겐-C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 또는 2이고; 서로 인접한 2개의 R*는 4, 5, 6 또는 7개의 탄소를 포함하는 고리를 형성할 수 있음)이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 하기 i) 내지 ix)로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물:
    i) H,
    ii) -C1 -6-알킬(이는, 할로겐 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
    iii) -S(O)2-C1 -6-알킬(이때, C1 -6-알킬은 비치환됨),
    iv) -C(O)-C1 -6-알킬(이때, C1 -6-알킬은 1 또는 2개의 OH로 치환되거나 비치환됨),
    v) -C(O)O-C1 -6-알킬(이때, C1 -6-알킬은 비치환됨),
    vi) 비치환된 사이클로알킬,
    vii) -S(O)2-(CH2)q-NRiRii(이때, q는 0이고, Ri 및 Rii는 각각 독립적으로 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    viii) -(CH2)r-NRiiiRiv(이때, r은 2이고, Riii 및 Riv는 각각 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨), 및
    ix) -C(O)(CH2)s-NRvRvi(이때, s는 1이고, Rv 및 Rvi는 각각 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨).
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2,2-다이플루오로-에틸, 2-메톡시-에틸, 2-메틸아미노-에틸, 아세틸, 2-다이메틸아미노-아세틸, 2-하이드록시-아세틸, Boc, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 다이메틸설폰아미딜 및 메탄설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 하기 i) 내지 v)로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물:
    i) H,
    ii) -C1 -6-알킬(이는, 1 또는 2개의 할로겐으로 치환되거나 비치환됨),
    iii) -S(O)2-C1 -6-알킬,
    iv) -C(O)-C1 -6-알킬(이때, C1 -6-알킬은 1 또는 2개의 OH로 치환되거나 비치환됨), 및
    v) 비치환된 사이클로알킬.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H, 메틸, 2,2-다이플루오로-에틸, 사이클로부틸, 아세틸 및 메탄설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 클로로인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이
    i) [1,2,4]옥사다이아졸릴,
    ii) [1,3,4]옥사다이아졸릴,
    iii) 옥사졸릴,
    iv) 티아졸릴,
    v) [1,2,4]티아다이아졸릴,
    vi) 이속사졸릴, 및
    vii) 1H-피라졸릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들은 각각 (R*)n으로 치환되거나 비치환되며, 이때 각각의 R*는 독립적으로 할로겐 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1, 2 또는 3이거나, 또는 서로 인접한 R*는 이들이 부착되는 원자들과 함께 6개의 탄소를 포함하는 고리를 형성한, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이
    i) [1,2,4]옥사다이아졸릴,
    ii) [1,3,4]옥사다이아졸릴,
    iii) 옥사졸릴,
    iv) 티아졸릴,
    v) [1,2,4]티아다이아졸릴, 및
    vi) 이속사졸릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들은 각각 (R*)n으로 치환되거나 비치환되며, 이때 각각의 R*는 독립적으로 할로겐 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 또는 2이고, 서로 인접한 R*는 이들이 부착되는 원자들과 함께 6개의 탄소를 포함하는 고리를 형성한, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 옥사졸-2-일, 1H-피라졸-1-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 3,4,5-트라이메틸-1H-피라졸-1-일, 3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일, 3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸-3-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일, 4,5-비스(하이드록시메틸)이속사졸-3-일, 4,5-다이메틸-이속사졸-3-일, 4,5-다이메틸-옥사졸-2-일, 4,5-다이메틸티아졸-2-일, 4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일, 4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일, 4-메틸-옥사졸-2-일, 4-메틸-티아졸-2-일, 5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d]이속사졸, 5-클로로-4-메틸티아졸-2-일, 5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-에틸-이속사졸-3-일, 5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-3-일, 5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 5-메틸-옥사졸-2-일, 옥사졸-2-일 및 티아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 2-메틸-티아졸-4-일, 3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일, 3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸-3-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일, 4,5-다이메틸-이속사졸-3-일, 4,5-다이메틸-옥사졸-2-일, 4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일, 4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일, 4-메틸-옥사졸-2-일, 4-메틸-티아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 티아졸-2-일, 5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-에틸-이속사졸-3-일, 5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-3-일, 5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일, 5-메틸-이속사졸-3-일 및 5-메틸-옥사졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 [1,2,4]옥사다이아졸릴, 이속사졸릴, [1,2,4]티아다이아졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들은 각각 (R*)n(이때, 각각의 R*는 독립적으로 할로겐 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 치환되거나 비치환된, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 5-에틸-이속사졸-3-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 5-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-3-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-메틸-옥사졸-2-일, 4-메틸-티아졸-2-일, 4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일, 4,5-다이메틸-이속사졸-3-일, 4,5-다이메틸-옥사졸-2-일 및 4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    트랜스-8-클로로-1-(4-옥사졸-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    시스 -8-클로로-1-(4-피라졸-1-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    시스 -8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    시스 -8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    시스 -8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    시스 -8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    시스 -8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    시스 -8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    시스 -8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    시스 -8-클로로-5-메틸-1-(4-피라졸-1-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    시스 -8-클로로-5-메틸-1-(4-피라졸-1-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    시스 -8-클로로-5-메틸-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    시스 -8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-(2-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-에틸)-메틸-아민,
    트랜스-1-[4-(4,5-비스-하이드록시메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-1-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-에타논,
    트랜스-1-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-에타논,
    트랜스-1-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-2-하이드록시-에타논,
    트랜스-1-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-2-다이메틸아미노-에타논,
    트랜스-8-클로로-1-(4-옥사졸-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-(4-피라졸-1-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-(4-피라졸-1-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-(4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-(4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3,4,5-트라이메틸-피라졸-1-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3,4,5-트라이메틸-피라졸-1-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3,4,5-트라이메틸-피라졸-1-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3,5-다이메틸-피라졸-1-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3,5-다이메틸-피라졸-1-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3,5-다이메틸-피라졸-1-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-클로로-4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-설폰산 다이메틸아마이드,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-(2,2-다이플루오로-에틸)-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-(2,2-다이플루오로-에틸)-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-사이클로부틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-사이클로부틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-사이클로펜틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-에틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-에틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-이소프로필-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-이소프로필-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메탄설포닐-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메탄설포닐-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-옥사졸-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-피라졸-1-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-플루오로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-플루오로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-플루오로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌, 및
    트랜스-클로로-1-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    트랜스-8-클로로-1-(4-옥사졸-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-(4-옥사졸-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-옥사졸-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-(4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-(4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-클로로-1-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-1-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-에타논,
    트랜스-8-클로로-5-메탄설포닐-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-사이클로부틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-(2,2-다이플루오로-에틸)-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-(2-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-에틸)-메틸-아민,
    트랜스-8-클로로-5-에틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-1-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-2-하이드록시-에타논,
    트랜스-1-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-2-다이메틸아미노-에타논,
    트랜스-8-클로로-5-이소프로필-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-설폰산 다이메틸아마이드,
    트랜스-8-플루오로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-플루오로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-플루오로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    시스 -8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    시스 -8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    시스 -8-클로로-5-메틸-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-에틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-이소프로필-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-사이클로부틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-사이클로펜틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-(2,2-다이플루오로-에틸)-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-1-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-에타논,
    트랜스-8-클로로-5-메탄설포닐-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    시스 -8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    시스 -8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    시스 -8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    시스 -8-클로로-1-[4-(5-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    시스 -8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 3급-부틸 에스터,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    시스 -8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    시스 -8-클로로-1-[4-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌, 및
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물:
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 * HCl,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-에틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 * HCl,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 * HCl,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-사이클로부틸-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(5-메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-클로로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-1-[4-(4-플루오로-5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-1-{8-클로로-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일}-에타논,
    트랜스-8-클로로-5-메탄설포닐-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
    트랜스-8-클로로-5-사이클로부틸-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌, 및
    트랜스-8-클로로-5-(2,2-다이플루오로-에틸)-1-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌.
  17. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00170

    [화학식 III]
    Figure pct00171

    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  18. 제 17 항에 따른 방법에 의해 수득되는 화학식 I의 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용되는 화학식 I의 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    월경불순, 남녀 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간경화증, 신증후군, 불안, 우울성 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 또는 공격적 행동의 예방 또는 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  22. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    월경불순, 남녀 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간경화증, 신증후군, 불안, 우울성 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 및 공격적 행동의 예방 또는 치료에 유용한 약학 조성물.
  23. 월경불순, 남녀 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간경화증, 신증후군, 불안, 우울성 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 및 공격적 행동의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  24. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 월경불순, 남녀 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간경화증, 신증후군, 불안, 우울성 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 및 공격적 행동의 예방 및/또는 치료 방법.
  25. 본원에서 앞서 기재된 발명.
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