KR20130121949A - 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법 - Google Patents

4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20130121949A
KR20130121949A KR1020137021994A KR20137021994A KR20130121949A KR 20130121949 A KR20130121949 A KR 20130121949A KR 1020137021994 A KR1020137021994 A KR 1020137021994A KR 20137021994 A KR20137021994 A KR 20137021994A KR 20130121949 A KR20130121949 A KR 20130121949A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
alkyl
substituted
amino
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
KR1020137021994A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101547044B1 (ko
Inventor
그레고리 티 휘테커
킴 이 아른트
제임스 엠 렝가
위앤밍 주
크리스티언 티 로우
토머스 엘 시달
데이비드 이 포드호레즈
개리 앨런 로쓰
스코트 피 웨스트
Original Assignee
다우 아그로사이언시즈 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 filed Critical 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨
Publication of KR20130121949A publication Critical patent/KR20130121949A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101547044B1 publication Critical patent/KR101547044B1/ko
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/83—Thioacids; Thioesters; Thioamides; Thioimides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 불소 교환, 아미노화, 할로겐 교환, 할로겐화 및 전이 금속 보조 커플링을 비롯한 일련의 단계에 의하여 4,5,6-트리클로로피콜리네이트로부터 간편하게 생성된 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트에 관한 것이다.

Description

4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-AMINO-5-FLUORO-3-HALO-6-(SUBSTITUTED)PICOLINATES}
본 발명은 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 5-플루오로 치환기가 반응식에서 초기에 할로겐 교환에 의하여 투입되는 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법에 관한 것이다.
미국 특허 제6,297,197호(B1)에는 특히 특정한 6-(알콕시 또는 아릴옥시)-4-아미노-3-클로로-5-플루오로피콜리네이트 화합물 및 그의 제초제로서의 용도가 기재되어 있다. 미국 특허 제6,784,137호(B2) 및 동제7,314,849호(B2)에는 특히 특정한 6-(아릴)-4-아미노-3-클로로-5-플루오로피콜리네이트 화합물 및 그의 제초제로서의 용도가 기재되어 있다. 미국 특허 제7,432,227호(B2)에는 특히 특정한 6-(알킬)-4-아미노-3-클로로-5-플루오로피콜리네이트 화합물 및 그의 제초제로서의 용도가 기재되어 있다. 이들 특허 각각은 해당 5-비치환 피리딘을 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)로의 불소화에 의한 4-아미노-3-클로로-5-플루오로피콜리네이트 출발 물질의 제조가 기재되어 있다. 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)와 같은 고가의 불소화제를 사용한 피리딘 고리의 5-위치의 직접 불소화에 의존하지 않고 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 것이 이롭다.
본 발명은 4,5,6-트리클로로피콜리네이트로부터 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 하기 단계 a) 내지 e)를 포함하는, 하기 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00001
(상기 화학식에서,
W는 Cl, Br 또는 I를 나타내며;
R은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, C2-C4 알케닐, 시클로프로필 또는 C1-C4 알킬을 나타내며;
R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄):
a) 하기 화학식 A의 4,5,6-트리클로로피콜리네이트를 플루오라이드 이온의 공급원으로 불소화하여 하기 화학식 B의 4,5,6-트리플루오로피콜리네이트를 생성하는 단계:
<화학식 A>
Figure pct00002
(상기 화학식에서, R1은 상기 정의된 바와 같음);
<화학식 B>
Figure pct00003
(상기 화학식에서, R1은 상기 정의된 바와 같음);
b) 화학식 B의 4,5,6-트리플루오로피콜리네이트를 암모니아로 아미노화시켜 하기 화학식 C의 4-아미노-5,6-디플루오로피콜리네이트를 생성하는 단계:
<화학식 C>
Figure pct00004
(상기 화학식에서, R1은 상기 정의된 바와 같음);
c) 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드 공급원으로 처리하여 화학식 C의 4-아미노-5,6-디플루오로피콜리네이트의 6-위치에서 플루오로 치환기를 요오도, 브로모 또는 클로로 치환기로 치환하여 하기 화학식 D의 4-아미노-5-플루오로-6-할로피콜리네이트를 생성하는 단계:
<화학식 D>
Figure pct00005
(상기 화학식에서, X는 Cl, Br 또는 I를 나타내며, R1은 상기 정의된 바와 같음);
d) 화학식 D의 4-아미노-5-플루오로-6-할로피콜리네이트를 할로겐 공급원으로 할로겐화하여 하기 화학식 E의 4-아미노-3,6-디할로-5-플루오로피콜리네이트를 생성하는 단계:
<화학식 E>
Figure pct00006
(상기 화학식에서, W 및 X는 독립적으로 Cl, Br 또는 I를 나타내며, R1은 상기 정의된 바와 같음);
e) 화학식 E의 4-아미노-3,6-디할로-5-플루오로피콜리네이트를 전이 금속 촉매의 존재하에서 하기 화학식 F의 아릴, 알킬 또는 알케닐 금속 화합물로 커플링시켜 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계:
<화학식 F>
Figure pct00007
(상기 화학식에서, R은 상기 정의된 바와 같으며, Met는 Zn-할로겐화물, Zn-R, 트리-(C1-C4 알킬)주석, 구리 또는 B(OR2)(OR3)을 나타내며, 여기서 R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C4 알킬이거나, 또는 함께 에틸렌 또는 프로필렌 기를 형성함).
단계 a) 내지 e)는 하기 반응식 I에 도시된 바와 같이 제시된 순서로 실시될 수 있다:
<반응식 I>
Figure pct00008
대안으로, 단계를 실시하는 순서는 예를 들면 하기 반응식 II 및 반응식 III에 예시된 바와 같이 재배열될 수 있다:
<반응식 II>
Figure pct00009
반응식 II에 의하면, 본 발명은 하기 단계 a) 내지 e)를 포함하는, 하기 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00010
(상기 화학식에서,
W는 Cl, Br 또는 I를 나타내며;
R은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, C2-C4 알케닐, 시클로프로필 또는 C1-C4 알킬을 나타내며;
R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄):
a) 하기 화학식 A의 4,5,6-트리클로로피콜리네이트를 플루오라이드 이온의 공급원으로 불소화하여 하기 화학식 B의 4,5,6-트리플루오로피콜리네이트 생성하는 단계:
<화학식 A>
Figure pct00011
(상기 화학식에서, R1은 상기 정의된 바와 같음);
<화학식 B>
Figure pct00012
(상기 화학식에서, R1은 상기 정의된 바와 같음);
b) 하기 화학식 B의 4,5,6-트리플루오로피콜리네이트를 암모니아로 아미노화시켜 하기 화학식 C의 4-아미노-5,6-디플루오로피콜리네이트를 생성하는 단계:
<화학식 C>
Figure pct00013
(상기 화학식에서, R1은 상기 정의된 바와 같음);
c) 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드 공급원으로 처리하여 화학식 C의 4-아미노-5,6-디플루오로피콜리네이트의 6-위치에서 플루오로 치환기를 요오도, 브로모 또는 클로로 치환기로 치환하여 하기 화학식 D의 4-아미노-5-플루오로-6-할로피콜리네이트를 생성하는 단계:
<화학식 D>
Figure pct00014
(상기 화학식에서, X는 Cl, Br 또는 I를 나타내며, R1은 상기 정의된 바와 같음);
d) 화학식 D의 4-아미노-5-플루오로-6-할로피콜리네이트를 전이 금속 촉매의 존재하에서 하기 화학식 F의 아릴, 알킬 또는 알케닐 금속 화합물로 커플링시켜 하기 화학식 G의 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계:
<화학식 F>
Figure pct00015
(상기 화학식에서, R은 상기 정의된 바와 같으며, Met는 Zn-할로겐화물, Zn-R, 트리-(C1-C4 알킬)주석, 구리 또는 B(OR2)(OR3)을 나타내며, 여기서 R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C4 알킬이거나, 또는 함께 에틸렌 또는 프로필렌 기를 형성함);
<화학식 G>
Figure pct00016
(상기 화학식에서, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같음);
e) 화학식 G의 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 할로겐 공급원으로 할로겐화시켜 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계.
<반응식 III>
Figure pct00017
상기 반응식 III에서, 요오드, 브롬 또는 염소 교환 단계 c)는 필수가 아니다. 그래서, 본 발명은 하기 단계 a) 내지 d)를 포함하는, 하기 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00018
(상기 화학식에서,
W는 Cl, Br 또는 I를 나타내며;
R은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, C2-C4 알케닐, 시클로프로필 또는 C1-C4 알킬을 나타내며;
R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄):
a) 하기 화학식 A의 4,5,6-트리클로로피콜리네이트를 전이 금속 촉매의 존재하에서 하기 화학식 F의 아릴, 알킬 또는 알케닐 금속 화합물로 커플링시켜 하기 화학식 H의 4,5-디클로로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계:
<화학식 A>
Figure pct00019
(상기 화학식에서, R1은 상기 정의된 바와 같음);
<화학식 F>
Figure pct00020
(상기 화학식에서, R은 상기 정의된 바와 같으며, Met는 Zn-할로겐화물, Zn-R, 트리-(C1-C4 알킬)주석, 구리 또는 B(OR2)(OR3)을 나타내며, 여기서 R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C4 알킬이거나, 또는 함께 에틸렌 또는 프로필렌 기를 형성함)
<화학식 H>
Figure pct00021
(상기 화학식에서, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같음);
b) 화학식 H의 4,5-디클로로-6-(치환된)피콜리네이트를 플루오라이드 이온 공급원으로 불소화시켜 하기 화학식 J의 4,5-디플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계:
<화학식 J>
Figure pct00022
(상기 화학식에서, R1은 상기 정의된 바와 같음);
c) 화학식 J의 4,5-디플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 암모니아로 아미노화시켜 하기 화학식 K의 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계:
<화학식 K>
Figure pct00023
(상기 화학식에서, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같음);
d) 화학식 K의 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 할로겐 공급원으로 할로겐화시켜 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계.
반응식 I 내지 반응식 III에서의 임의의 단계에서, 에스테르 치환기 R1은 상이한 R1 치환기로 임의로 교환될 수 있다. 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬 에스테르를 비롯한 이들 에스테르는 당업계에 공지된 기술을 사용하여 직접 에스테르화 또는 트랜스에스테르화에 의하여 생성될 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 본 발명의 프로세스 중에 생성된 신규한 중간체, 즉 하기 a) 내지 d)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
a)
Figure pct00024
(상기 화학식에서, R은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, C2-C4 알케닐, 시클로프로필 또는 C1-C4 알킬을 나타내며; R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄);
b)
Figure pct00025
(상기 화학식에서, X는 I, Br, Cl 또는 F를 나타내며, Y1은 H, Cl, Br 또는 I를 나타내지만, 단 X가 Cl인 경우, Y1은 H, Br 또는 I이며, R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄);
c)
Figure pct00026
(상기 화학식에서, Y2는 H, Br 또는 I를 나타내며, R은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, C2-C4 알케닐, 시클로프로필 또는 C1-C4 알킬을 나타내며; R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄);
d)
Figure pct00027
(상기 화학식에서, R은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, C2-C4 알케닐, 시클로프로필 또는 C1-C4 알킬을 나타내며, R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄).
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"뿐 아니라, 그의 파생어, 예컨대 "알콕시", "아실", "알킬티오" 및 "알킬술포닐"은 그의 범주내에서 직쇄, 분지쇄 및 고리형 부분을 포함한다. 반대의 의미로 구체적으로 명시하지 않는 한, 각각은 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, C1-C6 아실, 포르밀, 시아노, 아릴옥시 또는 아릴로부터 선택되나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있으나, 단 치환기는 입체적으로 양립될 수 있으며 그리고 화학 결합 및 변형 에너지의 규칙이 충족되어야 한다. 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 하나 이상의 불포화 결합을 포함하고자 한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "아릴알킬"은 총 7 내지 11개의 탄소 원자를 갖는 페닐 치환된 알킬 기, 예컨대 벤질(-CH2C6H5), 2-메틸나프틸(-CH2C10H7) 및 1- 또는 2-펜에틸(-CH2CH2C6H5 또는 -CH(CH3)C6H5)를 지칭한다. 페닐 기는 그 자체가 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C(O)OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있거나 또는, 2개의 이웃하는 치환기는 -O(CH2)nO-(여기서 n=1 또는 2임)로서 함께 취하며, 단 치환기는 입체적으로 양립될 수 있으며 그리고 화학 결합 및 변형 에너지의 규칙이 충족되어야 한다.
반대의 의미로 구체적으로 한정되지 않을 경우, 용어 "할로겐"뿐 아니라 파생어, 예컨대 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 6-페닐 기는 임의의 배향을 가질 수 있으나, 4-치환된 페닐, 2,4-이중치환된 페닐, 2,3,4-삼중치환된 페닐, 2,4,5-삼중치환된 페닐 및 2,3,4,6-사중치환된 페닐 이성질체가 바람직하다.
4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트는 불소 교환, 아미노화, 할로겐 교환, 할로겐화 및 전이 금속 보조 커플링을 비롯한 일련의 단계에 의하여 4,5,6-트리클로로피콜리네이트로부터 생성된다. 각각의 단계는 상이한 시퀀스로 실시될 수 있다.
4,5,6-트리클로로피콜리네이트 출발 물질은 공지된 화합물이며; 예를 들면 미국 특허 제6,784,137호(B2)의 실시예 3을 참조한다. 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬 에스테르를 비롯한 고급 에스테르는 당업계에 공지된 기법을 사용하는 직접 에스테르화 또는 트랜스에스테르화 반응에 의하여 생성될 수 있다.
불소 교환 반응에서, 불소화된 피콜리네이트는 교환하고자 하는 각각의 고리 염소 치환기에 대하여 1 당량 이상의 플루오라이드 이온 공급원과 해당 염소화 피콜리네이트를 반응시켜 생성된다.
Figure pct00028
통상의 플루오라이드 이온 공급원으로는 불소화나트륨(NaF), 불소화칼륨(KF) 및 불소화세슘(CsF)을 비롯한 알칼리 금속 불소화물이 있으며, KF 및 CsF가 바람직하다. 불소화물 염, 예컨대 불소화테트라부틸암모늄(n-Bu4NF)도 또한 사용될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 극성 비양성자성 용매 또는 반응 매체, 예컨대 디메틸술폭시드(DMSO), N-메틸피롤리디논(NMP), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 헥사메틸포스포르아미드(HMPA) 또는 술폴란 중에서 실시된다. 불소화물 교환 속도를 증가시키는 것으로 공지된 첨가제, 예컨대 크라운 에테르 또는 상 이동제도 또한 사용할 수 있다. 반응을 실시하는 온도는 그리 중요하지는 않지만, 일반적으로 70℃ 내지 180℃, 바람직하게는 80℃ 내지 120℃이다. 용매를 특정한 반응에 사용하는 것에 의존하여, 최적의 온도는 변경될 것이다. 일반적으로 온도가 낮을수록, 반응은 느리게 진행될 것이다. 본 발명의 반응은 반응물의 본질적으로 균일하게 분산된 혼합물을 유지하기에 충분한 격렬한 교반의 존재하에서 통상적으로 실시된다.
불소화 반응의 실시에서는 반응물의 첨가 속도 또는 순서 어느 것도 중요하지 않다. 일반적으로, 염소화 피콜리네이트를 반응 혼합물에 첨가하기 이전에 용매 및 알칼리 금속 불소화물을 혼합한다. 통상의 반응은 일반적으로 2 내지 100 시간 소요되며, 일반적으로 주위 대기압하에서 실시된다.
반응물의 정확한 양은 중요치 않지만, 출발 물질 중에서 교환하고자 하는 염소 원자의 수에 기초하여 등몰량 이상의 불소 원자, 즉 등몰량 이상의 알칼리 금속 불소화물을 공급하게 되는 소정량의 알칼리 금속 불소화물을 사용하는 것이 바람직하다. 반응이 완료된 후, 표준 분리 및 정제 기법을 사용하여 소정의 생성물을 회수한다.
아미노화에서, 4-플루오로피콜리네이트는 암모니아와 반응되도록 하여 불소 원자를 아미노 기로 대체한다.
Figure pct00029
화학량론적 양의 암모니아만을 필요로 하지만, 종종 과량의 암모니아를 사용하는 것이 간편하다. 반응은 불활성 용매, 바람직하게는 극성 비양성자성 용매 또는 반응 매체, 예컨대 DMSO, NMP, DMF, HMPA 또는 술폴란 중에서 실시된다. 대안으로, 유기 용매를 사용하여 또는 이를 사용하지 않고 수성 수산화암모늄을 사용할 수 있다. 반응을 실시하는 온도는 중요하지 않지만, 일반적으로 0℃ 내지 45℃, 바람직하게는 10℃ 내지 30℃이다.
아미노화 반응의 실시에서, 4-플루오로피콜리네이트를 용매 중에 용해시키고, 냉각하면서 반응 혼합물에 암모니아를 첨가한다. 과량의 암모니아 기체는 통상적으로 반응 혼합물에 버블링시킨다. 통상의 반응은 일반적으로 0.5 내지 5 시간 소요되며, 일반적으로 주위 대기압하에서 실시된다.
이들 프로세스 중 임의의 것에 의하여 얻은 아민-함유 생성물 또는 중간체는 통상의 방법, 예컨대 증발 또는 추출에 의하여 회수될 수 있으며, 표준 절차, 예컨대 재결정화 또는 크로마토그래피에 의하여 정제될 수 있다. 아민-함유 생성물 또는 중간체의 정제는 또한 산을 사용한 양성자화에 의하여 염을 형성하고, 이를 결정화, 침전 또는 추출에 의하여 고 순도로 분리하여 실시될 수 있다. 각종 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 아세트산 또는 황산을 사용할 수 있다. 무수 염산이 바람직한 산이다. 그후, 정제된 염을 염기로 중화시켜 중성 아민-함유 생성물 또는 중간체를 형성한다. 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨을 사용할 수 있다. 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민이 바람직하다. 아민-함유 생성물 또는 중간체의 정제는 아미노화 단계 직후 또는 차후의 반응, 예를 들면 할로겐화, 커플링을 실시한 후 상기와 같은 방식으로 실시할 수 있다.
할로겐(요오드, 브롬 또는 염소) 교환 반응에서, 6-요오드화, 6-브롬화 또는 6-염소화 피콜리네이트는 해당 6-불소화 피콜리네이트를 1 당량 이상의 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드와 반응시켜 생성된다.
Figure pct00030
통상적으로, 할로겐 교환 반응은 과량의 무수 요오드화수소(HI), 브롬화수소(HBr) 또는 염화수소(HCl)의 존재하에서 실시한다. 반응은 통상적으로 물의 부재하에서 실시하여 부산물의 형성을 최소로 한다. 할로겐 교환은 일반적으로 5 내지 50 당량, 바람직하게는 10 내지 20 당량의 HI, HBr 또는 HCl을 필요로 한다. 반응은 불활성 용매, 바람직하게는 극성 용매, 예컨대 디옥산 또는 아세트산 중에서 실시한다. 반응을 실시하는 온도는 중요하지는 않지만, 일반적으로 75℃ 내지 150℃, 바람직하게는 100℃ 내지 125℃이다. 반응은 통상적으로 HI, HBr 또는 HCl 기체를 함유할 수 있는 밀폐된 가압 반응기내에서 실시한다. 통상의 반응은 일반적으로 0.5 내지 5 시간 소요된다.
할로겐화 반응에서, 불활성 용매 중에서 3-비치환 피콜리네이트를 할로겐 공급원으로 반응시켜 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 피콜리네이트의 3-위치에 투입한다.
Figure pct00031
3-위치에서의 할로겐 원자가 Cl인 경우, 염소 공급원은 염소(Cl2) 그 자체 또는 시약, 예컨대 염화술푸릴, N-클로로숙신이미드 또는 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인일 수 있다. 염소 또는 염화술푸릴을 사용할 경우, 과량의 염소화제를 사용한다. 염소 기체를 사용할 경우, 반응은 불활성 용매, 바람직하게는 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로메탄-물 또는 아세트산 중에서 실시한다. 염화술푸릴을 사용할 경우, 반응은 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 또는 니트 염화술푸릴 중에서 실시할 수 있다. 반응을 실시하는 온도는 중요하지는 않지만, 일반적으로 0℃ 내지 45℃, 바람직하게는 10℃ 내지 30℃이다. 통상의 반응은 일반적으로 0.5 내지 5 시간 소요된다. 염소화 반응은 일반적으로 주위 대기압하에서 실시된다.
사용한 염소화제가 N-클로로숙신이미드 또는 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인인 경우, 반응은 화학량론적 양의 염소화제를 사용하여 실시한다. 염소화제로서 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인을 사용한 염소화의 경우, 히단토인에서의 염소 모두가 반응되는 것으로 보인다. 반응은 불활성 극성 용매, 예컨대 DMF 또는 아세토니트릴 중에서 실시된다. 반응이 실시되는 온도는 중요하지 않지만, 일반적으로 20℃ 내지 85℃, 바람직하게는 50℃ 내지 80℃이다. 아세토니트릴을 용매로서 사용할 경우, 반응을 환류 온도에서 실시하는 것이 간편하다. 통상의 반응은 일반적으로 0.5 내지 5 시간 소요된다. 염소화 반응은 일반적으로 주위 대기압하에서 실시된다.
3-위치에서의 할로겐 원자가 Br인 경우, 브롬 공급원은 브롬(Br2) 그 자체 또는 시약, 예컨대 브롬화술푸릴, N-브로모숙신이미드 또는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인일 수 있다. Br2를 브롬화제로서 사용할 경우, 과량을 사용할 수 있으며, 반응은 불활성 용매, 바람직하게는 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로메탄-물 또는 아세트산 중에서 실시된다. 반응이 실시되는 온도는 중요하지 않지만, 일반적으로 0℃ 내지 45℃, 바람직하게는 10℃ 내지 30℃이다. 통상의 반응은 일반적으로 0.5 내지 5 시간 소요된다. 브롬화 반응은 일반적으로 주위 대기압하에서 실시된다.
사용한 브롬화제가 N-브로모숙신이미드 또는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인인 경우, 반응은 화학량론적 양의 브롬화제를 사용하여 실시한다. 반응은 불활성 극성 용매, 예컨대 DMF 또는 아세토니트릴 중에서 실시한다. 반응이 실시되는 온도는 중요하지 않지만, 일반적으로 20℃ 내지 85℃, 바람직하게는 50℃ 내지 80℃이다. 아세토니트릴을 용매로서 사용할 경우, 반응을 환류 온도에서 실시하는 것이 간편하다. 통상의 반응은 일반적으로 0.5 내지 5 시간 소요된다. 브롬화 반응은 일반적으로 주위 대기압하에서 실시된다.
3-위치에서의 할로겐 원자가 I인 경우, 요오드 공급원은 요오드(I2) 그 자체 또는 시약, 예컨대 일염화요오드 또는 N-요오도숙신이미드일 수 있다. 과요오드산은 I2와 함께 사용할 수 있다. I2를 요오드화제로서 사용할 경우, 과량의 I2를 사용할 수 있으며, 반응은 불활성 용매, 바람직하게는 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로메탄-물, 메틸 알콜 또는 아세트산 중에서 실시된다. 반응이 실시되는 온도는 중요하지 않지만, 일반적으로 0℃ 내지 45℃, 바람직하게는 10℃ 내지 30℃이다. 통상의 반응은 일반적으로 0.5 내지 5 시간 소요된다. 요오드화 반응은 일반적으로 주위 대기압하에서 실시된다.
커플링 반응에서, 6-요오도, 브로모 또는 클로로피콜리네이트를 전이 금속 촉매의 존재하에서 아릴, 알킬 또는 알케닐 금속 화합물과 반응시키며, 여기서 금속은 Zn-할로겐화물, Zn-R, 트리-(C1-C4 알킬)주석, 구리 또는 B(OR2)(OR3)이고, 여기서 R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C4 알킬이거나 또는, 함께 취하여 에틸렌 또는 프로필렌 기를 형성한다.
Figure pct00032
"촉매"는 전이 금속 촉매, 특히 팔라듐 촉매, 예컨대 디아세트산팔라듐 또는 2염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 또는 니켈 촉매, 예컨대 니켈(II) 아세틸아세토네이트 또는 2염화비스(트리페닐포스핀)니켈(II)이다. 또한, 촉매는 금속 염 및 리간드, 예컨대 아세트산팔라듐 및 트리페닐포스핀 또는 염화니켈(II) 및 트리페닐포스핀으로부터 현장내에서 생성될 수 있다. 이러한 현장내 촉매는 금속 염 및 리간드의 사전 반응에 이어서 반응 혼합물로의 첨가에 의하여 또는, 반응 혼합물에 금속 염 및 리간드의 직접 별도의 첨가에 의하여 생성될 수 있다.
통상적으로, 커플링 반응은 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤을 사용하여 산소의 부재하에 실시한다. 커플링 반응 혼합물로부터 산소를 배제시키는데 사용되는 기법, 예컨대 불활성 기체를 사용한 살포는 당업자에게 공지되어 있다. 이들 기법의 예는 문헌[The Manipulation of Air-Sensitive Compounds, 2nd ed.; Shriver, D. F., Drezdzon, M. A., Eds.; Wiley-Interscience, 1986]에 기재되어 있다. 화학량론 이하의 양, 통상적으로 0.0001 당량 내지 0.1 당량의 촉매를 사용한다. 추가량의 리간드를 임의로 첨가하여 촉매 안정화도 및 활성을 증가시킬 수 있다. 또한, 첨가제, 예컨대 Na2CO3, K2CO3, KF, CsF 및 NaF를 통상적으로 커플링 반응에 첨가한다. 커플링 반응은 일반적으로 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량의 상기 첨가제를 필요로 한다. 물을 임의로 커플링 반응에 첨가하여 이들 첨가제의 용해도를 증가시킬 수 있다. 커플링 반응은 일반적으로 1 내지 3 당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량의 아릴, 알킬 또는 알케닐 금속 화합물을 필요로 한다. 반응은 불활성 용매, 예컨대 톨루엔, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산 또는 아세토니트릴 중에서 실시된다. 반응이 실시되는 온도는 중요하지 않지만, 일반적으로 25℃ 내지 150℃, 바람직하게는 50℃ 내지 125℃이다. 통상의 반응은 일반적으로 0.5 내지 24 시간 소요된다. 반응물의 특정한 첨가 순서는 통상적으로 필요하지 않다. 종종 촉매를 제외한 모든 반응물을 합한 후 반응 용액을 탈산소화시키는 것이 작동면에서 더 단순하다. 탈산소화후, 촉매를 첨가하여 커플링 반응을 개시한다.
아릴, 알킬 또는 알케닐 금속 화합물의 Met 부분이 Zn-할로겐화물, Zn-R 또는 구리인 경우, 반응성 작용기의 보호가 필요할 수 있다. 예를 들면, 아미노 치환기(-NHR 또는 -NH2)가 존재할 경우, 이들 반응성 기의 보호가 필요할 수 있다. 유기금속 시약을 사용하여 반응으로부터 아미노 기를 보호하기 위한 다양한 기가 당업계에 공지되어 있다. 이러한 보호기의 예는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., Eds.; Wiley-Interscience, 1999]에 기재되어 있다. R-Met에 사용하기 위한 금속의 선택은 다수의 요인, 예컨대 비용, 안정화도, 반응도 및 반응성 작용기의 보호 필요성에 의하여 영향을 받는다.
임의의 이들 프로세스에 의하여 얻은 생성물은 통상의 방법, 예컨대 증발 또는 추출에 의하여 회수될 수 있으며 그리고 표준 절차, 예컨대 재결정화 또는 크로마토그래피에 의하여 정제될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 제시한다.
실시예
출발 물질의 제조
실시예 A
프로판-2-일 4,5,6-트리클로로피콜리네이트
Figure pct00033
메틸 4,5,6-트리클로로피콜리네이트(14.19 그램(g), 59.0 밀리몰(mmol))를 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩 및 환류 응축기가 장착된 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크내의 2-프로판올(150 밀리리터(㎖)) 중에 슬러리로 만들었다. 황산(98% H2SO4; 8.07 g, 82 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 가열하였다. 환류 20 시간(h) 후, 대부분의 2-프로판올(100 ㎖)을 오버헤드 증류시켰다. 포트를 실온으로 냉각시 고화시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트(EtOAc; 500 ㎖) 및 포화(satd) 수성(aq) 중탄산나트륨 용액(NaHCO3; 500 ㎖)과 함께 교반하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정한 후, 셀라이트로 여과하였다. 유기 추출물을 150 ㎖ 회전 증발에 의하여 농축시켰다. 헥산(100 ㎖)을 첨가하고, 용액을 -20℃에서 밤새 보관하였다. 결정을 수집하고, 헥산으로 세정하고, 공기 중에서 건조시켰다(7.58 g, mp 104.6-105.7℃). 여과액의 농축에 의하여 제2의 수확물을 얻어서 총 10.36 g(65%)을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.23 (s, 1H, 피리딘 H), 5.16 (septet, J = 6.3 ㎐, 1H, CHMe2), 1.34 (d, J = 6.3 ㎐, 6H, CHMe 2); 13C{1H} NMR (101 ㎒, CDCl3) δ 161.9 (CO2R), 150.6, 145.9, 145.0, 133.1, 125.4 (C3), 70.7 (CHMe2), 21.7 (Me). C9H8Cl3NO2에 대한 원소 분석 이론치: C, 40.26; H, 3.00; N, 5.22. 실측치: C, 40.25; H, 3.02; N, 5.22.
실시예 B
벤질 4,5,6-트리클로로피콜리네이트
Figure pct00034
250 ㎖ 3목 둥근 바닥 플라스크내의 메틸 4,5,6-트리클로로피콜리네이트(25 g, 0.10 몰(mol)) 및 벤질 알콜(100 g, 0.2 mol)의 혼합물을 질소하에서 100℃에서 가열하였다. 티탄 이소프로폭시드(0.6 g, 0.02 mol)를 첨가하였다. 100℃에서 4 시간 후, 거의 무색인 용액을 냉각시키고, 250 ㎖ 둥근 바닥 단일 목 플라스크로 옮겼다. 과량의 벤질 알콜을 진공하에서 제거하여 거의 백색인 고체(31 g, 94%)를 얻었다: mp 125-126.5℃; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H, 피리딘 H), 7.42 (m, 2H, 페닐), 7.31 (m, 3H, 페닐), 5.40 (s, 2H, CH 2Ph); 13C{1H} NMR (101 ㎒, CDCl3) δ 162.0 (CO2R), 150.4, 145.0, 144.9, 134.7, 133.1, 128.3 (페닐 CH), 125.4 (피리딘 CH), 67.88 (CH2Ph).
실시예 C
벤질 4,5,6-트리클로로피콜리네이트
Figure pct00035
22 ℓ 둥근 바닥 플라스크에 열전쌍, 기계적 교반기 및 질소 버블러에 연결된 딘-스타크 트랩을 장착하였다. 용기를 질소로 세정한 후, 4,5,6-트리클로로피콜리네이트(2,547 g, 10.07 mol), 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트(PPTS; 130 g, 0.52 mol), 벤질 알콜(2249 g, 20.8 mol) 및 크실렌(10,278 g)을 첨가하였다. 교반을 개시하고, 포트를 140℃ 내지 145℃로 가열하였다. 크실렌/물 공비혼합물을 5 시간에 걸쳐 딘-스타크 트랩에서 수집하였다. 수집된 증류물의 총량은 4,750 g(415 g은 물)이었다. 물로 오버헤드 증류를 중지한 후, 반응기 샘플을 취하고, 고 성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하여 1.5 면적% 미만의 출발 카르복실산이 잔존한다는 것을 확인하였다. 반응이 실온으로 냉각되도록 하고, 밤새 교반하였다. 크실렌(4,000 g)을 진공 증류에 의하여 제거하였다. 용액을 85℃ 내지 100℃로 냉각시킨 후, 기계적 교반기 및 열전쌍이 장착된 30 ℓ 자켓 결정화 용기에 진공하에서 옮겼다. 진공을 질소로 해제시키고, 질소 버블러를 결정화 용기에 넣었다. 크실렌 용액에 이소프로필 알콜(IPA; 6,200 g)을 15 분(min)에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온으로 서서히 냉각되도록 한 후, 추가로 5℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의하여 수집하고, 케이크를 저온(5-10℃)의 IPA(3,731 g)로 세정하였다. 고체를 대기하에서 일정한 중량으로 건조시켜 백색 결정(2,765 g, 기체 크로마토그래피(GC) 내부 표준물질 순도 96.5 %, 84.3%)을 얻었다.
불소 교환
실시예 1a
프로판-2-일 4,5,6-트리플루오로피콜리네이트
Figure pct00036
250 ㎖ 3목 플라스크에 기계적 교반기, 질소 투입구가 있는 딘-스타크 트랩 및 열전쌍을 장착하였다. 플라스크를 질소로 세정하고, CsF(23.38 g, 154 mmol)를 첨가하였다. 무수 DMSO(124 ㎖)를 첨가하고, 현탁액을 비우고/질소로 다시 채웠다(5회). 현탁액을 80℃에서 30 분 동안 가열하였다. DMSO(20 ㎖)를 진공하에서 75℃에서 증류시켜 임의의 잔존하는 물을 제거하였다. 프로판-2-일 4,5,6-트리클로로피콜리네이트(13.45 g, 50.1 mmol)를 질소 퍼지에 대하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 비우고/ 다시 채우고(3회), 격렬히 교반하면서 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다.
제2의 250 ㎖ 3목 플라스크에 기계적 교반기, 질소 투입구가 있는 딘-스타크 트랩 및 열전쌍을 장착하였다. 플라스크를 질소로 세정하고, CsF(24.41 g, 0.160 mmol)를 첨가하였다. 무수 DMSO(30 ㎖)를 첨가하고, 현탁액을 비우고/질소로 다시 채웠다(5회). 현탁액을 80℃로 30 분 동안 가열하였다. DMSO(22 ㎖)를 진공하에서 75℃에서 증류시켜 잔존하는 물을 제거하였다. 제1의 플라스크내의 냉각된 반응 혼합물을 질소하에서 제2의 플라스크로 카뉼라 여과하였다. 반응 혼합물을 비우고/다시 채운(5회) 후, 100℃로 1 시간 동안 가열한 후, 추가의 90 분 동안 110℃에서 가열하였다. GC에 의한 분액의 분석은 96%의 프로판-2-일 4,5,6-트리플루오로피콜리네이트와 단 1.4%의 프로판-2-일 5-클로로-4,6-디플루오로피콜리네이트만이 존재한다는 것을 나타냈다. 미정제 생성물 용액을 추가의 정제 없이 아미노화 단계에 직접 사용하였다. 대안으로, 생성물을 수성 워크업에 의하여 분리하고, EtOAc로 추출하고, 건조시켜 담황갈색 오일을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.94 (dd, J F-H = 4.5, 8.7 ㎐, 1H, H3), 5.30 (septet, J H-H = 6.3 ㎐, 1H, CHMe2), 1.44 (d, J H-H = 6.3 ㎐, 6H, CHMe 2); 13C {1H} NMR (101 ㎒, CDCl3) δ 161.2 (s, CO2iPr), 157.3 (ddd, J F-C = 266, 8, 6 ㎐, C4/C6), 152.2 (ddd, J F-C = 241, 12, 5 ㎐, C4/C6), 141.1 (dt, J F-C = 14, 7 ㎐, C2), 137.0 (ddd, J F-C = 270, 31, 13 ㎐, C5), 113.8 (dd, J F-C = 17, 4 ㎐, C3), 70.4 (s, CHMe2), 21.33 (s, Me); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -74.29 (dd, J F-F = 24, 22 ㎐, F6), -112.67 (ddd, J F-F = 22, 19, J F-H = 8.3 ㎐, F4), -151.58 (ddd, J F-F = 24, 19, J F-H = 4.7 ㎐, F5).
실시예 1b
프로판-2-일 4,5-디플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-피콜리네이트
Figure pct00037
250 ㎖ 3목 플라스크에 증류 헤드, 질소 투입구, 기계적 교반기 및 열전쌍을 장착하였다. 플라스크를 CsF(14.2 g, 93.0 mmol)를 채웠다. 무수 DMSO(80 ㎖)를 첨가하고, 현탁액을 비우고/질소로 다시 채웠다(5회). 현탁액을 80℃에서 30 분 동안 가열하였다. DMSO(20 ㎖)를 진공하에서 증류시켜 임의의 잔존하는 물을 제거하였다. 고체 프로판-2-일 4,5-디클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트(10.44 g, 26.6 mmol)를 첨가하고, 용액을 비우고/질소로 다시 채웠다(5회). 반응 혼합물을 105℃로 질소하에서 가열하였다. 105℃에서 4 시간 후, GC에 의한 분액의 분석은 91:6 비의 디플루오로 대 모노플루오로 생성물을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다.
제2의 250 ㎖ 3목 플라스크에 기계적 교반기, 질소 투입구를 갖는 증류 헤드및 열전쌍을 장착하였다. 플라스크를 질소로 세정하고, CsF(7.5 g, 49.4 mmol)를 첨가하였다. 무수 DMSO(20 ㎖)를 첨가하고, 현탁액을 비우고/질소로 다시 채웠다(5회). 현탁액을 80℃에서 30 분 동안 가열하였다. DMSO(15 ㎖)를 진공하에서 증류시켜 잔존하는 물을 제거하였다. 제1의 플라스크내의 냉각된 반응 혼합물을 질소하에서 제2의 플라스크에 카뉼라 여과하였다. 반응 혼합물을 비우고/ 다시 채운(5회) 후, 2 시간 동안 100℃로 가열하였다. GC에 의한 분액의 분석은 93:2 비의 소정의 생성물 대 모노플루오로 중간체를 나타냈다. 반응 혼합물을 빙수(550 g)에 붓고, EtOAc(3×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(5×100 ㎖) 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘(MgSO4)의 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 갈색 오일(8.57 g)을 얻고, 이를 정치하에 결정화시켰다. 고체를 실리카 겔 크로마토그래피(330 g 실리카 컬럼; 0-50% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 백색 고체(4.98 g, 52%)를 얻었다: mp 98.4-100.0℃; 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d 6) δ 8.16 (dd, J F-H = 10.0, 5.6 ㎐, 1H, 피리딘 H), 7.43 (m, 2H, 페닐), 5.24 (hept, J H-H = 6.3 ㎐, 1H, CHMe2), 4.01 (d, J F-H = 1.1 ㎐, 3H, OMe), 1.37 (d, J H-H = 6.3 ㎐, 6H, CHMe 2); 13C{1H} NMR (101 ㎒, 아세톤-d 6) δ 163.1 (CO2R), 157.1 (dd, J F-C = 264, 12 ㎐, C4/C5), 154.8 (d, J F-C = 254 ㎐, C2', 페닐), 148.6 (dd, J F-C = 267, 11 ㎐, C4/C5), 147.4 (t, J F-C = 6 ㎐), 145.5 (d, J F-C = 13 ㎐), 144.6 (d, J F-C = 13 ㎐), 131.0, 126.8, 126.6 (d, J F-C = 3.7 ㎐), 123.2, 115.8 (d, J F-C = 16 ㎐), 70.6 (CHMe2), 62.1 (d, J F-C = 4 ㎐, OMe), 21.9 (CHMe 2); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -124.82 (dd, J F-F = 21 ㎐, J F-H = 9.9 ㎐, F4), -129.45 (dd, J F-F = 27.8 ㎐, J F-H = 6.9 ㎐, 페닐 F), -141.81 (m, F5). C16H13ClF3NO3에 대한 원소 분석 이론치: C, 53.42; H, 3.64; N, 3.89. 실측치: C, 53.77; H, 3.70; N, 3.95. GC에 의한 분액의 분석은 생성물이 95.5% 순수하며, 1.7% 모노플루오로 불순물을 갖는다는 것을 나타냈다.
실시예 1c
벤질 4,5-디플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트
Figure pct00038
250 ㎖ 3목 플라스크에 증류 헤드, 질소 투입구, 기계적 교반기 및 열전쌍을 장착하였다. 플라스크에 CsF(21.07 g, 139.0 mmol)를 채웠다. 무수 DMSO(100 ㎖)를 첨가하고, 현탁액을 비우고/질소로 다시 채웠다(5회). 현탁액을 80℃에서 30 분 동안 가열하였다. DMSO(30 ㎖)를 진공하에서 증류시켜 임의의 잔존하는 물을 제거하였다. 고체 벤질 4,5-디클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트(15.34 g, 34.8 mmol)를 첨가하고, 용액을 비우고/질소로 다시 채웠다(5회). 반응 혼합물을 질소하에서 105℃로 가열하였다. 105℃에서 6 시간 후, GC에 의한 분액의 분석은 모노플루오로 중간체에 대한 피크가 존재하지 않는다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 빙수(400 g)에 붓고, EtOAc(3×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액, 물(5×100 ㎖) 및 염수로 세정하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켜 황갈색 고체(12.97 g)를 얻었다. 고체를 플래쉬 크로마토그래피(330 g 실리카 컬럼; 0-20% EtOAc-구배)로 정제하여 백색 고체(9.95 g; 70%)를 얻었다: mp 114-116℃; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.01 (dd, J F-H = 9.4, 5.5 ㎐, 1H, 피리딘 H), 7.53 - 7.20 (m, 7H, 페닐), 5.44 (s, 2H, CH 2Ph), 3.99 (d, J F-H = 1.2 ㎐, 3H, OMe); 13C NMR (101 ㎒, CDCl3) δ 162.8 (d, J F-C = 3 ㎐, CO2Bn, 156.2 (dd, J F-C = 267, 12 ㎐), 153.9 (d, J F-C = 255 ㎐), 148.0 (dd, J F-C = 269, 11 ㎐), 145.4 (t, J F-C = 7 ㎐), 144.7 (d, J F-C = 13 ㎐), 144.6 (dd, J F-C = 13, 2 ㎐), 135.2 (s), 130.6 (d, J F-C = 3 ㎐), 125.6 (d, J F-C = 4 ㎐), 125.4 (d, J F-C = 2 ㎐), 122.0 (d, J F-C = 14 ㎐), 115.0 (d, J F-C = 16 ㎐), 67.9 (s, CH2Ph), 61.6 (d, J F-C = 5 ㎐, OMe); 19F{1H} NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -123.90 (d, J F-F = 19.7 ㎐, F4), -128.37 (d, J F-F = 33.5 ㎐, F2'), -139.64 (dd, J F-F = 33.5, 19.7 ㎐, F5). C20H13ClF3NO3에 대한 원소 분석 이론치: C, 58.91; H, 3.21; N, 3.43. 실측치: C, 59.03; H, 3.20; N, 3.39.
실시예 1d
벤질 4,5-디플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트
Figure pct00039
22 ℓ 직선 벽 자켓 반응기에 오버헤드 교반기, 응축기, 질소 투입구 및 배출구 및 스토퍼가 있는 고체 로딩 포트를 장착하였다. 반응기를 질소로 2 일 동안 퍼징 처리하였다. 로딩 포트를 개방하고, 벤질 4,5-디클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트(2,032 g, 4.12 mol, 89.3% 순도)를 반응기에 신속하게 첨가하였다. CsF(2,500 g, 16.46 mol)를 반응기에 신속하게 부었다. 그 다음, 반응기에 무수(<100 ppm 물) DMSO(8,869 g)를 로딩하였다. 혼합물을 110℃로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 35℃로 냉각시킨 후, 여과하였다. 여과된 염을 DMSO(2×1,108 g)로 세정하였다. 합한 여과액을 15℃ 내지 20℃로 냉각하고, 물(3,023 g)을 교반하면서 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 10℃ 내지 12℃로 냉각시킨 후, 여과하였다. 수집한 고체를 3:1 DMSO/물(1,814 g)로 세정한 후, 물(2,000 g)로 세정하였다. 생성된 황갈색 고체를 건조시켜 표제 화합물(1,626 g, 85.7 중량% HPLC 순도(헥사노페논 내부 표준물질), 83%)을 얻었다.
아미노화
실시예 2a
프로판-2-일 4-아미노-5,6-트리플루오로피콜리네이트
Figure pct00040
실시예 1a로부터의 반응 혼합물을 여과하여 Cs 염을 제거하고, 염을 DMSO(50 ㎖)로 세정하였다. DMSO 세정액을 암모니아으로 포화된 DMSO 용액(150 ㎖)에 15 분 동안 첨가하였다. 거의 16℃의 온도를 유지하는 저온 배쓰내에서 플라스크를 유지하였다. 반응 혼합물을 통하여 암모니아를 30 분 동안 버블링시키고, 이때 백색 침전물이 형성되었다. 90 분 후, GC에 의한 분액의 분석은 4-아미노 생성물에 대한 하나의 주요 피크를 나타냈다. 염화암모늄(NH4Cl) 포화 수용액(100 ㎖)에 이어서 물(400 ㎖)을 첨가하여 반응 혼합물을 종결시켰다. 수용액을 에테르(Et2O 3×150 ㎖)에 이어서 EtOAc(3×150 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(5×150 ㎖)에 이어서 염수로 세정하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 황갈색 고체를 얻고, 이를 1:1 헥산-에테르로 세정하여 담황갈색 분말(5.57 g, 총 51.4%)로 얻었다: mp 168-170℃; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.42 (d, J F-H = 5.5 ㎐, 1H, 피리딘 H), 5.22 (septet, J = 6.2 ㎐, 1H, CHMe2), 4.75 (s, 2H, NH2), 1.35 (d, J = 6.2 ㎐, 6H, CHMe 2); 13C{1H} NMR (101 ㎒, DMSO-d 6) δ 162.8 (CO2R), 151.2 (dd, J F-C = 228, 12 ㎐, C6), 146.5 (dd, J F-C = 9, 6 ㎐, C2/C4), 139.3 (dd, J F-C = 16, 5 ㎐, C2/C4), 133.8 (dd, J F-C = 252, 31 ㎐, C5), 112.3 (C3), 68.8 (CHMe2), 21.5 (Me); 19F NMR (376 ㎒, DMSO-d 6) δ -91.9 (d, J F-F = 26.6 ㎐, F6), -163.9 (dd, J F-F = 26.6, J H-F = 5.6 ㎐, F5). C9H10F2N2O2에 대한 원소 분석 이론치: C, 50.00; H, 4.66; N, 12.96. 실측치: C, 49.96; H, 4.65; N, 12.91.
실시예 2b
프로판-2-일 4-아미노-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트
Figure pct00041
프로판-2-일 4,5-디플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트(4.89 g, 13.9 mmol)를 DMSO(100 ㎖)에 용해시켰다. 암모니아를 총 100 분 동안 48 시간에 걸쳐 용액에 버블링시켰다. 반응 혼합물을 빙수(500 ㎖)에 부었다. 생성물을 EtOAc(3×250 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(5×100 ㎖)에 이어서 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켜 백색 고체(4.36 g, 88%)를 얻었다: mp 180.2-181.9℃; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.54 (d, J F-H = 6.5 ㎐, 1H, 피리딘 H), 7.27 (m, 2H, 페닐), 5.27 (heptet, JH-H = 6.3 ㎐, 1H, CHMe2), 4.69 (s, 2H, NH2), 3.96 (d, J F-H = 0.9 ㎐, 3H, OMe), 1.38 (d, J H-H = 6.3 ㎐, 6H, CHMe 2); 13C{1H} NMR (101 ㎒, DMSO-d 6) δ 163.7 (CO2R), 153.2 (d, J F-C = 252 ㎐), 146.8 (d, J F-C = 254 ㎐), 144.2 (d, J F-C = 4 ㎐), 143.9, 143.7, 139.0 (d, J F-C = 14 ㎐), 128.2 (d, J F-C = 3 ㎐), 126.0 (d, J = 3 ㎐), 125.4 (d, J F-C = 3 ㎐), 123.9 (dd, J F-C = 14, 3 ㎐), 112.5 (d, J F-C = 5 ㎐), 68.5 (CHMe2), 61.5 (d, J F-C = 4 ㎐, OMe), 21.56 (CHMe 2); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -128.43 (dd, J F-F = 32.0, J F-H = 6.6 ㎐), -142.27 (dd, dd, J F-F = 32.0, J F-H = 6.3 ㎐). C16H15ClF2N2O3에 대한 원소 분석 이론치: C, 53.87; H, 4.24; N, 7.85. 실측치: C, 53.65; H, 4.28; N, 7.75.
실시예 2c
벤질 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트
Figure pct00042
벤질 4,5-디플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트(4.99 g, 12.2 mmol)를 DMSO(100 ㎖) 중에서 슬러리로 만들었다. 암모니아를 용액에 30 분 동안 버블링시켰다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수(500 ㎖)에 부었다. 생성물을 EtOAc(3×150 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(5×100 ㎖) 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켜 백색 고체(4.99 g, 101%)를 얻었다; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.52 (d, J F-H = 6.5 ㎐, 1H, 피리딘 H3), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.17 (m, 5H), 5.38 (s, 2H, CH 2Ph), 4.67 (br s, 2H, NH2), 3.94 (d, J F-H = 1.1 ㎐, 3H, OMe); 13C{1H} NMR (101 ㎒, CDCl3) δ 164.4 (CO2R), 153.9 (d, J F-C = 254 ㎐), 147.6 (d, J F-C = 256 ㎐), 144.4 (d, J F-C = 14 ㎐), 144.0 (d, J F-C = 5 ㎐), 142.2 (d, J F-C = 12 ㎐), 140.4 (d, J F-C = 15 ㎐), 135.6 (s), 129.5 (d, J F-C = 3 ㎐), 128.5 (CH), 128.3 (CH), 128.3 (CH), 125.6 (d, J F-C = 3 ㎐, CH), 125.2 (d, J F-C = 4 ㎐, CH), 123.3 (dd, J F-C = 14, 4 ㎐), 113.1 (d, J F-C = 4 ㎐, C3), 67.3 (s, CH2Ph), 61.5 (d, J F-C = 4 ㎐, OMe); 19F{1H} NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -128.54 (dd, J = 30.7, 5.2 ㎐, F2'), -141.84 (dd, J = 30.8, 6.5 ㎐, F5). HRMS-ESI (m/z): [M]+ C20H15ClF2N2O3에 대한 원소 분석: 이론치: 404.0739; 실측치: 404.0757.
실시예 2d
벤질 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트
Figure pct00043
DMSO(400 ㎖) 중의 벤질 4,5-디플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트(65.0 g, 0.16 mol, 87% 순도)의 용액을 기계적 교반기, 온도계, 암모니아 투입구 및 기체 배출구가 장착된 1 ℓ 4목 플라스크내에서 생성하였다. 암모니아 기체(8.1 g, 0.48 mol, 3 당량)를 DMSO 용액의 표면 아래에서 테플론(Teflon) 시험관을 통하여 20 분 동안 버블링시켜 첨가하였다. 암모니아 첨가 도중에, 반응은 분홍색/담적색으로 변색되었으며, 내부 온도는 30℃로 승온되었다. 5 시간 동안 교반후, 추가의 암모니아 기체(6.1 g, 0.36 mol, 2.25 당량)를 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 추가의 2.5 시간 교반후, HPLC 분석은 출발 물질의 완전 소비를 나타냈다. 질소를 반응 혼합물에 버블링시키고, 반응을 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 여과하여 반응 중에 형성된 염을 제거하고, 고체를 DMSO(50 ㎖)로 세정하였다. DMSO 용액에 물(225 ㎖)을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 침전물을 여과한 후, DMSO/물(2:1, 2×40 ㎖)에 이어서 물(2×50 ㎖)로 세정하였다. 고체를 건조시켜 표제 화합물(55.35 g, 87%, HPLC에 의한 순도 87%(헥사노페논 내부 표준물질))을 얻었다.
할로겐 교환
실시예 3a
프로판-2-일 4-아미노-6-클로로-5-플루오로피콜리네이트
Figure pct00044
프로판-2-일 4-아미노-5,6-디플루오로피콜리네이트(4.25 g, 19.7 mmol)를 100 ㎖ 하스텔로이(Hastalloy) 교반 파르(Parr) 반응기내에서 염산(HCl, 디옥산 중의 4 M; 65 ㎖)에 용해시켰다. 반응기를 100℃로 2 시간 동안 가열하였다. 실온에서 밤새 정치하여 황색 결정질 고체가 형성되었다. 이러한 고체는 EtOAc에 용해되지 않았으나, NaHCO3 포화 수용액(500 ㎖) 및 EtOAc(300 ㎖)와 함께 진탕시 용해되었다. 수성층을 EtOAc(2×250 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(5×50 ㎖)에 이어서 염수로 세정하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켜 회백색 고체를 제공하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(120 g 실리카 컬럼; 0-100% 헥산-EtOAc 구배)로 정제하여 백색 고체(2.11 g, 46%)를 얻었다: mp 190.7-192.4℃; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.543 (d, J F-H = 5.7 ㎐, 1H), 6.91 (br s, 2H, NH2), 5.09 (septet, J = 6 ㎐, 1H, CHMe2), 1.29 (d, J = 6 ㎐, 6H, CHMe 2); 13C{1H} NMR (101 ㎒, DMSO-d 6) δ 162.8 (CO2R), 144.8 (d, J F-C = 12 ㎐, C2/C4), 143.4 (d, J F-C = 254 ㎐, C5), 142.7 (d, J F-C = 4.8 ㎐, C2/C4), 136.5 (d, J F-C = 17 ㎐, C6), 112.8 (d, J F-C = 5 ㎐, C3), 68.9 (CHMe2), 21.6 (Me); 19F NMR (376 ㎒, DMSO-d 6) δ -141.0 (d, J F-H = 6 ㎐). C9H10ClFN2O2에 대한 원소 분석 이론치: C, 46.47; H, 4.33; N, 12.04. 실측치: C, 46.50; H, 4.33; N, 11.96.
할로겐화
실시예 4a
프로판-2-일 4-아미노-3,6-디클로로-5-플루오로피콜리네이트
Figure pct00045
프로판-2-일 4-아미노-6-클로로-5-플루오로피콜리네이트(1.191 g, 5.12 mmol)는 CH2Cl2(40 ㎖)에 거의 완전 용해되었다. 물(40 ㎖)을 첨가하였다. 염소를 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시켰다. 30 분 후, 반응 혼합물의 분액을 GC에 의하여 분석하여 생성물 및 단 1.7%의 출발 물질을 나타냈다. 수성층을 분리하고, CH2Cl2(50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaHCO3 포화 수용액에 이어서 염수로 세정하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(120 g 실리카 컬럼; 0-50% EtOAc-헥산 구배)에 의하여 담황색 결정질 고체(394 ㎎, 28%)를 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 5.29 (septet, J = 6.3 ㎐, 1H, CHMe2), 5.19 (br s, 2H, NH2), 1.40 (d, J = 6.3 ㎐, 6H, CHMe 2); 13C{1H} NMR (101 ㎒, CDCl3) δ 163.2 (CO2R), 143.3 (d, J F-C = 5 ㎐, C2), 142.8 (d, J F-C = 270 ㎐, C5), 141.0 (d, J F-C = 26 ㎐, C4), 135.3 (d, J F-C = 17 ㎐, C6), 114.9 (s, C3), 70.6 (CHMe2), 21.6 (s, Me); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -136.5.
실시예 4b
프로판-2-일 4-아미노-3,6-디클로로-5-플루오로피콜리네이트
Figure pct00046
프로판-2-일 4-아미노-6-클로로-5-플루오로피콜리네이트(634 밀리그램(㎎), 2.73 mmol)를 아세토니트릴(11 ㎖) 중에서 슬러리로 만들었다. 1,3-디클로로-5,5-디메틸-히단토인(303 ㎎, 1.54 mmol)을 고체로서 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 환류 교반하였다. 추가의 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(50 ㎎, 0.25 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 1 시간 동안 환류 교반하였다. 물(20 ㎖)을 첨가하였다. 그후, 아세토니트릴을 회전 증발에 의하여 제거하여 오일인 황색 고체를 얻고, 이를 EtOAc(2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% 중아황산나트륨(NaHSO3) 용액, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켜 담오렌지색 고체(671 ㎎, 92%)를 제공하였다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 5.29 (septet, J = 6.3 ㎐, 1H, CHMe2), 5.19 (br s, 2H, NH2), 1.40 (d, J = 6.3 ㎐, 6H, CHMe 2); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -136.5.
실시예 4c
메틸 4-아미노-3-브로모-6-클로로-5-플루오로피콜리네이트
Figure pct00047
메틸 4-아미노-6-클로로-5-플루오로피콜리네이트(1.0 g, 4.9 mmol)를 1,2-디클로로에탄(15 ㎖) 중에서 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(1.7 g, 5.9 mmol)과 함께 혼합하고, 4 시간 동안 환류(83℃) 가열하였다. 냉각된 혼합물을 10% NaHSO3 용액 및 EtOAc(30 ㎖)와 함께 교반하였다. 유기상을 분리하고, 물(2×20 ㎖), 염수(10 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(5-50% EtOAc-헥산)로 정제하여 오렌지색 고체(840 ㎎, 61%)를 얻었다: mp 138-139℃; EIMS m/z 282, 284; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 5.09 (s, 2H, NH2), 3.97 (s, 3H, Me); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -135.55 (s).
실시예 4d
메틸 4-아미노-6-클로로-5-플루오로-3-요오도피콜리네이트
Figure pct00048
메틸 4-아미노-6-클로로-5-플루오로피콜리네이트(2.2 g, 10.8 mmol)를 메틸 알콜(CH3OH; 20 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 과요오드산(880 ㎎, 3.9 mmol) 및 요오드(2.2 g, 8.6 mmol)로 처리한 후, 20 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(50 ㎖)에 용해시킨 후, 10% NaHSO3 용액(20 ㎖)과 함께 10 분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 염수(10 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(5-50% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 담오렌지색 고체(2.5 g, 70%)로서 얻었다: mp 149-151℃; ESIMS m/z 330 ([M]+); 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 5.17 (s, 2H, NH2), 3.97 (s, 3H, OMe); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -135.79 (s).
실시예 4e
프로판-2-일 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트
Figure pct00049
프로판-2-일 4-아미노-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트(3.065 g, 8.59 mmol)를 염화술푸릴(150 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 질소하에서 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 이때, 백색 침전물이 형성되었다. 헥산(100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 -20℃에서 보관하였다. 생성물을 여과하고, 헥산으로 세정한 후, EtOAc(100 ㎖) 중에서 슬러리로 만들었다. 유기 현탁액을 NaHCO3 포화 수용액으로 중화시키고, 모든 고체가 용해되도록 하였다. 유기층을 분리하고, 10% NaHSO3 수용액 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켜 백색 고체(1.962 g, 58%)로서 얻었다: mp 109-111℃; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.25 (m, 2H), 5.32 (septet, J = 6.3 ㎐, 1H, CHMe2), 5.07 (br s, 2H), 3.97 (d, J F-H = 1.0 ㎐, 3H, OMe), 1.40 (d, J = 6.3 ㎐, 6H, CHMe 2); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -128.16 (dd, J F-F = 33.3 ㎐, J F-H = 2.5 ㎐, 페닐 F), -138.35 (d, J F-F = 33.4 ㎐, 피리딘 F5).
실시예 4f
벤질 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트
Figure pct00050
벤질 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트(2.07 g, 5.12 mmol)를 신틸레이션 바이알내에서 아세토니트릴(20 ㎖) 중에서 슬러리로 만들었다. 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(554 ㎎, 2.181 mmol)을 고체로서 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(40 ㎖)을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 고체를 뷰흐너(Buchner) 깔때기에서 수집하고, 물로 세정하였다. 진공하에서 55℃에서 건조시켜 백색 고체(2.187 g, 97%)를 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.50 - 7.41 (m, 2H, 방향족), 7.41 - 7.20 (m, 5H, 방향족), 5.42 (s, 2H, CH 2Ph), 4.92 (br s, 2H, NH2), 3.97 (d, J = 1.2 ㎐, 3H, OMe); 19F{1H} NMR (CDCl3) δ -128.19 (d, J = 33.9 ㎐, F2', -137.79 (d, J = 33.8 ㎐, F5).
실시예 4g
벤질 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트
Figure pct00051
아세토니트릴(450 ㎖) 중의 벤질 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트(53.0 g, 0.131 mol, 95% 순도)의 용액을 기계적 교반기 및 온도계가 장착된 1 ℓ 3목 둥근 바닥 플라스크내에서 생성하였다. 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(14.2 g, 0.072 mol, 0.55 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 후, 묽은 중아황산나트륨(NaHSO3) 용액(990 ㎖, 7.5 g의 NaHSO3)에 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의하여 분리하고, 아세토니트릴-물(1:1 v/v, 2×50 ㎖)에 이어서 물(2×50 ㎖)로 세정하였다. 고체를 건조시켜 담황색 분말(53.44 g, 94%, 96.1% HPLC 순도(옥타노페논 내부 표준물질))을 얻었다.
실시예 4h
프로판-2-일 4-아미노-3-요오도-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트
Figure pct00052
프로판-2-일 4-아미노-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트(600 ㎎, 1.682 mmol)를 아세트산(5.6 ㎖)에 용해시켰다. 아세트산나트륨(1.5 g, 18.50 mmol)에 이어서 1염화요오드(2.2 g, 13.45 mmol)를 첨가하였다. 첨가 중에 약 10℃의 발열이 관찰되었다. 반응 혼합물을 80℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 그후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, NaHCO3 포화 수용액으로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 그후 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(80 g)에 가한 후, 용출시켜(0-70% 아세톤-헥산 구배) 오렌지색 고체(343 ㎎, 42%)를 얻었다: mp 134-135℃; 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d 6) δ 7.41 (dd, J = 8.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 6.8 ㎐, 1H), 6.29 (s, 2H), 5.29 - 5.14 (septet, 1H), 3.98 (d, J = 1.1 ㎐, 3H), 1.37 (d, J = 6.3 ㎐, 6H); EIMS m/z 396.
실시예 4i
프로판-2-일 4-아미노-3-브로모-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트
Figure pct00053
프로판-2-일 4-아미노-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트(500 ㎎, 1.402 mmol)를 디클로로메탄(3.2 ㎖)에 용해시켰다. N-브로모-숙신이미드(299 ㎎, 1.682 mmol)를 첨가하고, 용액을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(40 g 실리카 겔 컬럼; 0-70% EtOAc-헥산)로 정제하여 황갈색 고체(504 ㎎, 83%)를 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.47 (dd, J = 8.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 7.1 ㎐, 1H), 7.01 (s, 2H), 5.22 - 5.10 (m, 1H), 3.93 (d, J = 0.9 ㎐, 3H), 1.32 (d, J = 6.3 ㎐, 6H); EIMS m/z 350.
커플링
실시예 5a
프로판-2-일 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트
Figure pct00054
50 ㎖ 슈렝크(Schlenk) 플라스크에 프로판-2-일 4-아미노-3,6-디클로로-5-플루오로피콜리네이트(2.162 g, 8.09 mmol), 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-1,3,2-디옥사보리난(2.775 g, 11.35 mmol) 및 CsF(2.601 g, 17.12 mmol)를 넣었다. 아세토니트릴(20 ㎖) 및 물(7 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 비우고/질소로 다시 채웠다(5회). 고체 2염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(Pd(PPh3)2Cl2; 281 ㎎, 4.9 mol%)을 첨가하였다. 용액을 비우고/질소로 다시 채운(5회) 후, 70℃에서 질소하에서 3 시간 동안 가열하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 수성층을 분리하였다. 물(20 ㎖)을 유기층에 첨가하였다. 생성된 암갈색 침전물을 여과하고, 물로 세정하였다. 고체를 EtOAc(60 ㎖)에 용해시키고, 여과하여 소량의 흑색 고체를 제거하였다. EtOAc 용액을 활성탄(175 ㎎)으로 처리하고, 여과하여 와인색 용액을 얻었다. 감압하에 증발시켜 암적색 고체를 얻었다. 정제(120 g 실리카 컬럼; 0-50% EtOAc-헥산 구배)에 의하여 백색 고체(2.59 g, 82%)를 얻었다: mp 110.6-112.1℃; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.25 (m, 2H), 5.32 (septet, J = 6.3 ㎐, 1H, CHMe2), 5.07 (br s, 2H), 3.97 (d, J F-H = 1.0 ㎐, 3H, OMe), 1.40 (d, J = 6.3 ㎐, 6H, CHMe 2); 13C{1H} NMR (101 ㎒, CDCl3) δ 164.2 (CO2R), 153.8 (d, J F-C = 254 ㎐, C5/C2', 145.5 (d, J F-C = 258 ㎐, C5/C2', 145.0 (d, J F-C = 5 ㎐), 144.4 (d, J F-C = 14 ㎐), 140.0 (d, J F-C = 13 ㎐), 137.5 (d, J F-C = 14 ㎐), 129.7 (d, J F-C = 3 ㎐), 125.4 (d, J F-C = 2 ㎐, C5'/C6', 125.2 (d, J F-C = 3 ㎐, C5'/C6', 122.7 (dd, J F-C = 14, 4 ㎐, C1', 114.6 (C3), 70.2 (CHMe2), 61.5 (d, J F-C = 4 ㎐, OMe), 21.6 (CHMe 2); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -128.16 (dd, J F-F = 33.3 ㎐, J F-H = 2.5 ㎐, 페닐 F), -138.35 (d, J F-F = 33.4 ㎐, 피리딘 F5). C16H14Cl2F2N2O3에 대한 원소 분석 이론치: C, 49.12; H, 3.61; N, 7.16. 실측치: C, 49.30; H, 3.69; N, 7.08. 생성물은 HPLC에 의하여 97.5% 순수한 것으로 밝혀졌다.
실시예 5b
프로판-2-일 4,5-디클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트
Figure pct00055
100 ㎖ 슈렝크 플라스크에 프로판-2-일 4,5,6-트리클로로피콜리네이트(10.46 g, 39.0 mmol), 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-1,3,2-디옥사보리난(13.27 g, 54.3 mmol) 및 CsF(11.76 g, 77.0 mmol)를 채웠다. 아세토니트릴(75 ㎖) 및 물(25 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 비우고/N2로 다시 채웠다(5회). 고체 Pd(PPh3)2Cl2(1.331 g, 1.896 mmol)를 첨가하였다. 용액을 비우고/N2로 다시 채운(5회)후, 2 시간 동안 환류하여 교반하였다. 실온으로 냉각시 백색 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 공기 중에서 건조시켜 얻었다(10.56 g, 69%): mp 123.8-127.7℃; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H, 피리딘), 7.28 (dd, J H-H = 8.5 ㎐, J F-H = 1.6 ㎐, 1H), 7.13 (dd, J H-H = 8.5 ㎐, J F-H = 6.8 ㎐, 1H), 5.32 (septet, J = 6.3 ㎐, 1H, CHMe2), 3.99 (d, J = 1.2 ㎐, 3H, OMe), 1.41 (d, J = 6.3 ㎐, 6H, CHMe 2); 13C{1H} NMR (101 ㎒, CDCl3) δ 162.7 (CO2R), 153.8, 153.6 (d, J F-C = 253 ㎐, C2', 146.7, 144.5 (d, J F-C = 13 ㎐), 144.0, 134.0, 130.0 (d, J F-C = 3.4 ㎐), 125.9, 125.3 (d, J F-C = 3 ㎐), 125.1 (d, J F-C = 3 ㎐), 70.4 (CHMe2), 61.6 (d, J F-C = 4 ㎐, OMe), 21.7 (CHMe 2). C16H13Cl3NO3에 대한 원소 분석 이론치: C, 48.94; H, 3.34; N, 3.57. 실측치: C, 48.91; H, 3.50; N, 3.51.
실시예 5c
메틸 4,5-디클로로-6-에틸피콜리네이트
Figure pct00056
환류 응축기 및 질소 투입구가 장착된 100 ㎖ 3목 플라스크에 메틸 4,5,6-트리클로로피콜리네이트(2.40 g, 9.98 mmol)를 채웠다. 무수 THF(50 ㎖)에 이어서 N,N-디메틸에탄올아민(0.20 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소와 함께 15 분 동안 살포하였다. 고체 Pd(PPh3)2Cl2(140 ㎎, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 20 분 동안 교반하였다. 디에틸아연(헥산 중의 1 M 용액; 10 ㎖, 10 mmol)을 2 ㎖ 부분씩 첨가하였다. GC에 의하여 출발 물질이 더 이상 관찰되지 않을 때, 반응 혼합물을 물로 종결시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켜 백색 고체(2.34 g)를 얻었다. GC-MS에 의한 분석은 고체가 11%의 출발 메틸 4,5,6-트리클로로피콜리네이트를 함유한다는 것을 나타냈다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H, 피리딘 H), 4.01 (s, 3H, CO2Me), 3.10 (q, J = 8 ㎐, 2H, CH2), 1.33 (t, J = 8 ㎐, 3H, CH2 CH 3 ); 13C{1H} NMR (101 ㎒, CDCl3) δ 164.4, 162.8, 145.4, 143.3, 132.9, 124.5 (C3), 53.1 (CO2 Me), 30.0 (CH2), 12.3 (CH2 CH3).
실시예 5d
벤질 4,5-디클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트
Figure pct00057
환류 응축기 및 질소 투입구가 장착된 250 ㎖ 3목 플라스크에 벤질 4,5,6-트리클로로피콜리네이트(17.77 g, 56.10 mmol), 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-1,3,2-디옥사보리난(19.20 g, 79.0 mmol) 및 CsF(17.04 g, 112.0 mmol)를 넣었다. 아세토니트릴(100 ㎖) 및 물(30 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 비우고/질소로 다시 채웠다(5회). 고체 Pd(PPh3)2Cl2(1.724 g, 2.456 mmol)를 첨가하였다. 용액을 비우고/질소로 다시 채운(5회) 후, 90 분 동안 환류 교반하였다. 실온으로 냉각시 백색 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 공기 중에 건조시켜 얻었다(18.66 g, 75%): 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H, 피리딘 H), 7.52 - 7.32 (m, 5H, 페닐), 7.27 (dd, J H-H = 8.4 ㎐, J F-H = 1.7 ㎐, 1H, 방향족), 7.10 (dd, J H-H = 8.4 ㎐, J F-H = 6.8 ㎐, 1H, 방향족), 5.44 (s, 2H, CH2Ph), 3.98 (d, J J F-H = 1.3 ㎐, 3H, OMe); 13C{1H} NMR (101 ㎒, CDCl3) δ 163.0, 153.7, 153.5 (d, J F-C = 253 ㎐, C2', 146.0, 144.5 (d, J F-C = 13 ㎐), 144.1, 135.0, 134.2, 129.9 (d, J F-C = 3 ㎐), 128.5, 126.1, 125.8 (d, J F-C = 14 ㎐), 125.3 (d, J F-C = 3 ㎐), 124.9 (d, J F-C = 2 ㎐), 67.9 (CH2), 61.5 (d, J F-C = 4 ㎐, OMe). C20H13Cl3FNO3에 대한 원소 분석 이론치: C, 54.51; H, 2.97; N, 3.18. 실측치: C, 54.60; H, 3.08; N, 3.16.
실시예 5e
벤질 4,5-디클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트
Figure pct00058
기계적 교반기가 장착된 22 ℓ 직선 벽 반응기에 수도물(3,403 g)을 넣었다. 그후, 인산2칼륨(K2HPO4; 2,596 g, 14.9 mol)을 첨가하고, 질소 흐름으로 퍼징하면서 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 모든 고체가 용해된 후, 아세토니트릴(8,173 g)을 반응기에 로딩하였다. 바닥 배수 및 기계 오버헤드 교반기가 장착된 별도의 30 ℓ 직선 벽 자켓 반응기에 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-1,3,2-디옥사보리난(1,724 g, 7.01 mol) 및 벤질 4,5,6-트리클로로피콜리네이트(1,630 g, 4.97 mol)를 로딩하였다. 반응기를 비우고, 질소로 채웠다(3회). 그후, K2HPO4를 함유하는 아세토니트릴/H2O 혼합물을 30 ℓ 반응기로 옮기고, 라인을 아세토니트릴(1,434 g)로 헹구었다. 슬러리를 질소로 30 분 동안 살포한 후, 트리페닐포스핀(114.8 g, 0.44 mol)을 첨가하였다. 그후, 슬러리를 질소로 15 분 동안 살포한 후, 염화비스(벤조니트릴)팔라듐(II)(83.8 g, 0.22 mol)을 첨가하였다. 담황색 슬러리를 질소로 15 분 동안 살포한 후, 혼합물을 74℃ 내지 75℃로 가열하였다. 74℃에서 3.3 시간 동안 교반한 후, 반응은 HPLC 분석에 의하여 완료된 것으로 보인다. 이러한 단계에서, 실온으로 냉각시킨 반응기를 5℃로 설정하고, 즉시 저온수(4,448 g, 약 3℃)를 반응기에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 크림색-백색 케이크를 얻었다. 필터 케이크를 저온의 아세토니트릴/H2O(3,345 g, 1.4:1, 8-10℃)로 세정하여 회백색 젖은 케이크를 얻었다. 케이크를 질소 흐름하에서 2,044 g의 일정한 중량으로 건조시켰다. 내부 표준물질(테트라페닐에틸렌)을 사용한 HPLC 분석은 생성물이 90.0% 순수하며 그리고 1,840 g(84.0%)의 생성물을 함유한다는 것을 나타낸다.
암모늄 염의 정제
실시예 6a
프로판-2-일 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트
Figure pct00059
프로판-2-일 4-아미노-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트(1.50 g, LC 면적에 의한 순도 71%)를 테트라히드로푸란(THF; 10 ㎖)에 첨가하고, 40℃로 가열하여 맑은 황색 용액을 제공하였다. 용액을 실온으로 냉각되도록 하고, HCl(디옥산 중의 4 M; 1.3 ㎖, 5.2 mmol)을 첨가하였다. HCl을 첨가한 후, 고체를 용액으로부터 침전시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 고체를 진공 여과에 의하여 분리하고, 저온의 THF(5 ㎖)로 세정하였다. 염의 젖은 케이크를 THF(10 ㎖) 및 물(5 ㎖)에 첨가하였다. 트리에틸아민(Et3N; 0.8 ㎖, 5.7 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물이 맑은 2상 용액을 형성하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 유기층이 분리되었다. 헥산(20 ㎖)을 유기층에 첨가하고, 고체가 용액으로부터 침전되었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 30 분 동안 교반되도록 하였다. 고체를 진공 여과에 의하여 분리하고, 헥산(10 ㎖)으로 세정하고, 진공 오븐내에서 40℃에서 건조시켜 프로판-2-일 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 백색 고체로서 제공하였다(0.90 g, LC 면적에 의한 순도 89%): mp 174-176℃; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 5.27 (septet, J = 6.3 ㎐, 1H), 4.56 (br s, 2H), 3.97 (d, J = 1.0 ㎐, 3H), 1.39 (d, J = 6.3 ㎐, 6H); 13C NMR (101 ㎒, CDCl3) δ 164.03, 154.07 (d, J = 253.7 ㎐), 147.70 (d, J = 256.1 ㎐), 144.92 (d, J = 5.0 ㎐), 144.48 (d, J = 13.9 ㎐), 142.01 (d, J = 12.2 ㎐), 140.58 (d, J = 14.4 ㎐), 129.59 (d, J = 3.4 ㎐), 125.85 (d, J = 3.7 ㎐), 125.29 (d, J = 3.8 ㎐), 123.57 (dd, J = 14.1, 3.7 ㎐), 112.85 (d, J = 3.7 ㎐), 69.58 (s), 61.63 (d, J = 4.5 ㎐), 21.86 (s); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -128.44 (d, J = 32.7 ㎐), -142.30 (d, J = 31.3 ㎐).
실시예 6b
프로판-2-일 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐) 5-플루오로피콜리네이트
Figure pct00060
프로판-2-일 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트(1.75 g, LC 면적에 의한 순도 95%)를 디클로로메탄(15 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가열하여 맑은 황색 용액을 제공하였다. 용액을 실온으로 냉각되도록 하고, HCl(디옥산 중의 4 M; 1.25 ㎖, 5 mmol)을 첨가하였다. HCl의 첨가후, 고체가 용액으로부터 침전되고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 고체를 진공 여과에 의하여 분리하고, 저온의 디클로로메탄(5 ㎖)으로 세정하였다. 염의 젖은 케이크를 디클로로메탄(10 ㎖) 및 물(5 ㎖)에 첨가하였다. Et3N(0.6 ㎖, 4.3 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물이 맑은 2상 용액을 형성하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 유기층이 분리되었다. 헥산(20 ㎖)을 유기층에 첨가하고, 고체가 용액으로부터 침전되었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 고체를 진공 여과에 의하여 분리하고, 헥산(10 ㎖)으로 세정하였다. 고체를 진공 오븐내에서 40℃에서 건조시켜 프로판-2-일 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 백색 고체로서 얻었다(1.02 g, LC 면적에 의한 순도 99%): mp 115-117℃; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.31 - 7.22 (m, 2H), 5.32 (septet, J = 6.3 ㎐, 1H), 4.93 (br s, 2H), 3.98 (d, J = 1.1 ㎐, 3H), 1.41 (d, J = 6.3 ㎐, 6H); 13C NMR (101 ㎒, CDCl3) δ 164.28, 153.93 (d, J = 254.4 ㎐), 145.79 (d, J = 230.6 ㎐), 145.23 (d, J = 4.9 ㎐), 144.44 (d, J = 13.8 ㎐), 139.97 (d, J = 13.5 ㎐), 137.72 (d, J = 13.8 ㎐), 129.90 (d, J = 3.4 ㎐), 125.59 (d, J = 3.2 ㎐), 125.41 (d, J = 3.7 ㎐), 122.82 (dd, J = 14.0, 4.4 ㎐), 114.82, 70.36, 61.66 (d, J = 4.7 ㎐), 21.76; 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -128.15 (d, J = 34.1 ㎐), -138.44 (d, J = 34.1 ㎐).
실시예 6c
메틸 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트
Figure pct00061
벤질 4-아미노-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트(3.00 g,7.41 mmol)를 CH3OH(35 ㎖)에 첨가하였다. 나트륨 메톡시드(CH3OH 중의 25 중량%; 2.0 ㎖, 8.9 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 24 시간 동안 교반되도록 하였다. 물(50 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축시켜 대부분의 CH3OH를 제거하였다. 혼합물을 EtOAc(2×40 ㎖) 및 물로 추출하고, 합한 유기층을 물(40 ㎖) 및 포화 염화나트륨(40 ㎖)으로 세정하고, 감압하에 농축시켜 메틸 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 담황색 고체(1.86 g; LC 면적에 의한 순도 67%)로서 얻었다.
메틸 4-아미노-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트(1.50 g, LC 면적에 의한 순도 67%)를 THF(10 ㎖) 및 디클로로메탄(5 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가열하여 맑은 황색 용액을 제공하였다. 용액을 실온으로 냉각되도록 하고, HCl(디옥산 중의 4 M; 1.4 ㎖, 5.6 mmol)을 첨가하였다. HCl을 첨가한 후, 고체가 용액으로부터 침전되고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 고체를 진공 여과에 의하여 분리하고, 저온의 THF(5 ㎖)로 세정하였다. 염의 젖은 케이크를 THF(25 ㎖) 및 물(10 ㎖)에 첨가하였다. Et3N(0.8 ㎖, 5.7 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물은 맑은 2상 용액을 형성하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 유기층을 분리하고, 약 10 ㎖의 용액으로 농축시켰다. 헥산(20 ㎖)을 유기 층에 첨가하고, 고체가 용액으로부터 침전되었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 고체를 진공 여과에 의하여 분리하고, 헥산(10 ㎖)으로 세정하였다. 고체를 진공 오븐내에서 40℃에서 건조시켜 메틸 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 백색 고체(0.53 g, LC 면적에 의한 순도 89%)로서 제공하였다: mp 203-204℃; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 4.58 (br s, 2H), 3.97 (d, J = 1.1 ㎐, 3H), 3.96 (s, 3H); 13C NMR (101 ㎒, CDCl3) δ 165.27, 154.05 (d, J = 254.1 ㎐), 147.83 (d, J = 256.3 ㎐), 144.56 (d, J = 13.7 ㎐), 144.31 (d, J = 5.1 ㎐), 142.16 (d, J = 12.4 ㎐), 140.63 (d, J = 14.5 ㎐), 129.69 (d, J = 3.5 ㎐), 125.63 (d, J = 3.1 ㎐), 125.41 (d, J = 3.7 ㎐), 123.43 (dd, J = 14.1, 3.6 ㎐), 113.05 (d, J = 3.7 ㎐), 61.64 (d, J = 4.5 ㎐), 52.98; 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -128.71 (d, J = 28.6 ㎐), -141.94 (d, J = 28.6 ㎐).
실시예 6d
메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐) 5-플루오로피콜리네이트
Figure pct00062
벤질 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트(3.00 g, 6.83 mmol)를 CH3OH(35 ㎖)에 첨가하였다. 나트륨 메톡시드(CH3OH 중의 25 중량%; 1.9 ㎖, 8.2 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반되도록 하였다. 물(50 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축시켜 대부분의 CH3OH를 제거하였다. 혼합물을 EtOAc(2×40 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 물(40 ㎖) 및 포화 염화나트륨(40 ㎖)으로 세정하였다. 감압하에 휘발물을 농축시켜 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 담황색 고체(2.04 g, LC 면적에 의한 순도 88%)로서 제공하였다.
메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트(1.25 g, LC 면적에 의한 순도 88%)를 디클로로메탄(15 ㎖) 및 THF(3 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가열하여 맑은 황색 용액을 제공하였다. 용액을 실온으로 냉각되도록 하고, HCl(디옥산 중의 4 M; 0.95 ㎖, 3.8 mmol)을 첨가하였다. HCl의 첨가후, 고체가 용액으로부터 침전되었으며, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 고체를 진공 여과에 의하여 분리하고, 저온의 디클로로메탄(5 ㎖)으로 세정하였다. 염의 젖은 케이크를 디클로로메탄(20 ㎖) 및 물(10 ㎖)에 첨가하였다. Et3N(0.6 ㎖, 4.3 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물이 맑은 2상 용액을 형성하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 유기층을 분리하고, 약 10 ㎖의 용액으로 감압하에 농축시켰다. 헥산(20 ㎖)을 유기 층에 첨가하고, 고체가 용액으로부터 침전되었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 고체를 진공 여과에 의하여 분리하고, 헥산(10 ㎖)으로 세정하였다. 고체를 진공 오븐내에서 40℃에서 건조시켜 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트를 백색 고체(0.51 g, LC 면적에 의한 순도 96%)로서 얻었다: mp 170-171℃; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.30 - 7.20 (m, 2H), 4.98 (br s, 2H), 3.98 (m, 6H); 13C NMR (101 ㎒, CDCl3) δ 164.67, 153.95 (d, J = 254.7 ㎐), 145.93 (d, J = 245.8 ㎐), 144.57 (s), 143.65 (d, J = 4.6 ㎐), 140.21 (d, J = 13.3 ㎐), 137.71 (d, J = 13.9 ㎐), 130.02 (d, J = 3.5 ㎐), 125.49 (d, J = 7.1 ㎐), 125.49, 122.70 (dd, J = 14.1, 4.3 ㎐), 115.89 (d, J = 1.5 ㎐), 61.67 (d, J = 4.5 ㎐), 53.06; 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -128.34 (d, J = 31.3 ㎐), -137.60 (d, J = 32.7 ㎐).
실시예 6e
벤질 4-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트
Figure pct00063
벤질 4-아미노-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-피리딘카르복실레이트(98 g, 0.209 mol, 86.5% 순도) 및 THF(300 ㎖)의 슬러리를 28℃로 온화하게 가열하여 맑은 황색 용액을 생성하였다. 용액을 20℃로 냉각되도록 하고, HCl(1,4-디옥산 중의 4 M; 55 ㎖, 0.219 mol, 1.05 당량)을 주사기로 1 분에 걸쳐 첨가하였다. 용액은 고체 형성과 함께 뿌옇게 되고, 혼합물의 온도는 28℃가 되었다. 혼합물을 10℃ 미만으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 저온의 THF(2×40 ㎖)로 헹구어 백색 고체(120.4 g)를 얻었다. 이러한 고체를 THF(300 ㎖) 및 물(100 ㎖)과 함께 교반하였다. 이 슬러리에 Et3N(30.5 ㎖, 0.219 mol)을 주사기에 의하여 1 분에 걸쳐 첨가하고, 고체가 용해되어 뿌연 혼합물을 생성하였다. 유기층을 분리하였다. 헥산(450 ㎖)을 교반하면서 첨가하고, 용액을 10℃ 미만으로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 헥산(2×40 ㎖)으로 헹구어 백색 고체(76.1 g, HPLC 순도 95.1 중량%(헥사노페논 내부 표준물질))를 얻었다. 추가의 7.56 g의 93.9% 순수한 생성물을 여과액의 농축으로부터 얻었다. 분리된 생성물의 1H 및 19F NMR 스펙트럼은 실시예 2c에서 관찰된 것과 동일하였다.
실시예 6f
벤질 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트
Figure pct00064
디클로로메탄(25 ㎖) 중의 벤질 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로피콜리네이트(5.00 g, LC 면적에 의한 순도 87%, LC 분석에 의하여 88 중량%)의 용액에 HCl(1,4-디옥산 중의 4 M; 3.1 ㎖, 12.4 mmol )을 주사기에 의하여 첨가하였다. 용액은 1 분의 교반후 고체 형성과 함께 뿌옇게 되었다. 혼합물을 얼음 배쓰내에서 10℃ 미만으로 냉각시키고, 여과하고, 저온의 디클로로메탄(5 ㎖)으로 헹구어 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 디클로로메탄(30 ㎖) 및 물(15 ㎖)로 슬러리로 만들고, Et3N(1.98 ㎖, 14.2 mmol)을 첨가하였다. 고체를 용해시켜 2상 혼합물을 생성하였다. 15 분 동안 교반한 후, 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 15 분에 걸쳐 상이 분리되도록 하였다. 유기층을 분리하고, 헥산(60 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 10℃ 미만으로 냉각되도록 하였다. 용액은 신속하게 뿌옇게 되었으며, 고체가 혼합물로부터 침전되었다. 혼합물의 진공 여과에 의하여 백색 고체가 제공되며, 이를 진공 오븐내에서 40℃에서 건조시켜 벤질 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-플루오로-2-피리딘카르복실레이트를 백색 고체(3.11 g, 70%, LC 면적에 의한 순도 97%, LC 분석에 의하여 97 중량%)로서 얻었다. 분리된 생성물의 1H 및 19F NMR 스펙트럼은 실시예 4f에서 관찰된 것과 동일하였다.

Claims (7)

  1. 하기 단계 a) 내지 e)를 포함하는, 하기 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법:
    <화학식 I>
    Figure pct00065

    (상기 화학식에서,
    W는 Cl, Br 또는 I를 나타내며;
    R은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, C2-C4 알케닐, 시클로프로필 또는 C1-C4 알킬을 나타내며;
    R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄):
    a) 하기 화학식 A의 4,5,6-트리클로로피콜리네이트를 플루오라이드 이온의 공급원으로 불소화하여 하기 화학식 B의 4,5,6-트리플루오로피콜리네이트를 생성하는 단계:
    <화학식 A>
    Figure pct00066

    (상기 화학식에서, R1은 상기 정의된 바와 같음);
    <화학식 B>
    Figure pct00067

    (상기 화학식에서, R1은 상기 정의된 바와 같음);
    b) 화학식 B의 4,5,6-트리플루오로피콜리네이트를 암모니아로 아미노화시켜 하기 화학식 C의 4-아미노-5,6-디플루오로피콜리네이트를 생성하는 단계:
    <화학식 C>
    Figure pct00068

    (상기 화학식에서, R1은 상기 정의된 바와 같음);
    c) 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드 공급원으로 처리하여 화학식 C의 4-아미노-5,6-디플루오로피콜리네이트의 6-위치에서 플루오로 치환기를 요오도, 브로모 또는 클로로 치환기로 치환하여 하기 화학식 D의 4-아미노-5-플루오로-6-할로피콜리네이트를 생성하는 단계:
    <화학식 D>
    Figure pct00069

    (상기 화학식에서, X는 Cl, Br 또는 I를 나타내며, R1은 상기 정의된 바와 같음);
    d) 화학식 D의 4-아미노-5-플루오로-6-할로피콜리네이트를 할로겐 공급원으로 할로겐화하여 하기 화학식 E의 4-아미노-3,6-디할로-5-플루오로피콜리네이트를 생성하는 단계:
    <화학식 E>
    Figure pct00070

    (상기 화학식에서, W 및 X는 독립적으로 Cl, Br 또는 I를 나타내며, R1은 상기 정의된 바와 같음);
    e) 화학식 E의 4-아미노-3,6-디할로-5-플루오로피콜리네이트를 전이 금속 촉매의 존재하에서 하기 화학식 F의 아릴, 알킬 또는 알케닐 금속 화합물로 커플링시켜 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계:
    <화학식 F>
    Figure pct00071

    (상기 화학식에서, R은 상기 정의된 바와 같으며, Met는 Zn-할로겐화물, Zn-R, 트리-(C1-C4 알킬)주석, 구리 또는 B(OR2)(OR3)을 나타내며, 여기서 R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C4 알킬이거나, 또는 함께 에틸렌 또는 프로필렌 기를 형성함).
  2. 제1항에 있어서, a) 산으로 양성자화시켜 염을 형성하고, b) 결정화, 침전 또는 추출에 의하여 염을 더 높은 순도로 분리하고, c) 정제된 염을 염기로 중화시켜 정제된 중성 아민-함유 생성물 또는 중간체를 형성하여 아민-함유 생성물 또는 중간체를 정제하는 방법.
  3. 하기 단계 a) 내지 e)를 포함하는, 하기 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법:
    <화학식 I>
    Figure pct00072

    (상기 화학식에서,
    W는 Cl, Br 또는 I를 나타내며;
    R은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, C2-C4 알케닐, 시클로프로필 또는 C1-C4 알킬을 나타내며;
    R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄):
    a) 하기 화학식 A의 4,5,6-트리클로로피콜리네이트를 플루오라이드 이온의 공급원으로 불소화하여 하기 화학식 B의 4,5,6-트리플루오로피콜리네이트 생성하는 단계:
    <화학식 A>
    Figure pct00073

    (상기 화학식에서, R1은 상기 정의된 바와 같음);
    <화학식 B>
    Figure pct00074

    (상기 화학식에서, R1은 상기 정의된 바와 같음);
    b) 하기 화학식 B의 4,5,6-트리플루오로피콜리네이트를 암모니아로 아미노화시켜 하기 화학식 C의 4-아미노-5,6-디플루오로피콜리네이트를 생성하는 단계:
    <화학식 C>
    Figure pct00075

    (상기 화학식에서, R1은 상기 정의된 바와 같음);
    c) 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드 공급원으로 처리하여 화학식 C의 4-아미노-5,6-디플루오로피콜리네이트의 6-위치에서 플루오로 치환기를 요오도, 브로모 또는 클로로 치환기로 치환하여 하기 화학식 D의 4-아미노-5-플루오로-6-할로피콜리네이트를 생성하는 단계:
    <화학식 D>
    Figure pct00076

    (상기 화학식에서, X는 Cl, Br 또는 I를 나타내며, R1은 상기 정의된 바와 같음);
    d) 화학식 D의 4-아미노-5-플루오로-6-할로피콜리네이트를 전이 금속 촉매의 존재하에서 하기 화학식 F의 아릴, 알킬 또는 알케닐 금속 화합물로 커플링시켜 하기 화학식 G의 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계:
    <화학식 F>
    Figure pct00077

    (상기 화학식에서, R은 상기 정의된 바와 같으며, Met는 Zn-할로겐화물, Zn-R, 트리-(C1-C4 알킬)주석, 구리 또는 B(OR2)(OR3)을 나타내며, 여기서 R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C4 알킬이거나, 또는 함께 에틸렌 또는 프로필렌 기를 형성함);
    <화학식 G>
    Figure pct00078

    (상기 화학식에서, R, R1은 상기 정의된 바와 같음);
    e) 화학식 G의 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 할로겐 공급원으로 할로겐화시켜 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계.
  4. 제3항에 있어서, a) 산으로 양성자화시켜 염을 형성하고, b) 결정화, 침전 또는 추출에 의하여 염을 더 높은 순도로 분리하고, c) 정제된 염을 염기로 중화시켜 정제된 중성 아민-함유 생성물 또는 중간체를 형성하여 아민-함유 생성물 또는 중간체를 정제하는 방법.
  5. 하기 단계 a) 내지 d)를 포함하는, 하기 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법:
    <화학식 I>
    Figure pct00079

    (상기 화학식에서,
    W는 Cl, Br 또는 I를 나타내며;
    R은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, C2-C4 알케닐, 시클로프로필 또는 C1-C4 알킬을 나타내며;
    R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄):
    a) 하기 화학식 A의 4,5,6-트리클로로피콜리네이트를 전이 금속 촉매의 존재하에서 하기 화학식 F의 아릴, 알킬 또는 알케닐 금속 화합물로 커플링시켜 하기 화학식 H의 4,5-디클로로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계:
    <화학식 A>
    Figure pct00080

    (상기 화학식에서, R1은 상기 정의된 바와 같음);
    <화학식 F>
    Figure pct00081

    (상기 화학식에서, R은 상기 정의된 바와 같으며, Met는 Zn-할로겐화물, Zn-R, 트리-(C1-C4 알킬)주석, 구리 또는 B(OR2)(OR3)을 나타내며, 여기서 R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C4 알킬이거나, 또는 함께 에틸렌 또는 프로필렌 기를 형성함);
    <화학식 H>
    Figure pct00082

    (상기 화학식에서, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같음);
    b) 화학식 H의 4,5-디클로로-6-(치환된)피콜리네이트를 플루오라이드 이온 공급원으로 불소화시켜 하기 화학식 J의 4,5-디플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계:
    <화학식 J>
    Figure pct00083

    (상기 화학식에서, R1은 상기 정의된 바와 같음);
    c) 화학식 J의 4,5-디플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 암모니아로 아미노화시켜 하기 화학식 K의 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계:
    <화학식 K>
    Figure pct00084

    (상기 화학식에서, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같음);
    d) 화학식 K의 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 할로겐 공급원으로 할로겐화시켜 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계.
  6. 제5항에 있어서, a) 산으로 양성자화시켜 염을 형성하고, b) 결정화, 침전 또는 추출에 의하여 염을 더 높은 순도로 분리하고, c) 정제된 염을 염기로 중화시켜 정제된 중성 아민-함유 생성물 또는 중간체를 형성하여 아민-함유 생성물 또는 중간체를 정제하는 방법.
  7. 하기 a) 내지 d)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    a)
    Figure pct00085

    (상기 화학식에서, R은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, C2-C4 알케닐, 시클로프로필 또는 C1-C4 알킬을 나타내며; R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄);
    b)
    Figure pct00086

    (상기 화학식에서, X는 I, Br, Cl 또는 F를 나타내며, Y1은 H, Cl, Br 또는 I를 나타내지만, 단 X가 Cl인 경우, Y1은 H, Br 또는 I이며, R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄);
    c)
    Figure pct00087

    (상기 화학식에서, Y2는 H, Br 또는 I를 나타내며, R은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, C2-C4 알케닐, 시클로프로필 또는 C1-C4 알킬을 나타내며; R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄); 및
    d)
    Figure pct00088

    (상기 화학식에서, R은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, C2-C4 알케닐, 시클로프로필 또는 C1-C4 알킬을 나타내며, R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄).
KR1020137021994A 2011-01-25 2012-01-24 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법 Expired - Fee Related KR101547044B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161435958P 2011-01-25 2011-01-25
US61/435,958 2011-01-25
PCT/US2012/022291 WO2012103047A1 (en) 2011-01-25 2012-01-24 Process for the preparation of 4-amino-5-fluoro-3-halo-6-(substituted)picolinates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130121949A true KR20130121949A (ko) 2013-11-06
KR101547044B1 KR101547044B1 (ko) 2015-08-24

Family

ID=46544651

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137021994A Expired - Fee Related KR101547044B1 (ko) 2011-01-25 2012-01-24 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법

Country Status (19)

Country Link
US (2) US8609855B2 (ko)
EP (1) EP2667714B9 (ko)
JP (1) JP5736059B2 (ko)
KR (1) KR101547044B1 (ko)
CN (1) CN103429081B (ko)
AR (1) AR085021A1 (ko)
AU (1) AU2012209283B8 (ko)
BR (2) BR102012001633A2 (ko)
CA (1) CA2825390A1 (ko)
CO (1) CO6731130A2 (ko)
IL (1) IL227648B (ko)
MX (1) MX345293B (ko)
PL (1) PL2667714T3 (ko)
RU (1) RU2545074C1 (ko)
SG (1) SG192094A1 (ko)
TW (1) TWI529163B (ko)
UA (1) UA109697C2 (ko)
WO (1) WO2012103047A1 (ko)
ZA (1) ZA201305578B (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190092434A (ko) * 2016-12-13 2019-08-07 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 벤질 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트 제조 방법
KR20200116940A (ko) * 2018-02-02 2020-10-13 칸토 덴카 코교 가부시키가이샤 수소 및 불소 및/또는 염소를 함유한 부타디엔 골격을 갖는 화합물의 제조 방법

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX341084B (es) 2009-11-02 2016-08-05 Univ Washington Composiciones de nucleasas terapéuticas y métodos.
US8774158B2 (en) 2010-09-02 2014-07-08 Intel Corporation Method and apparatus to shorten the duration of initial network selection and handover decisions in multicomm platforms by utilizing alternate fragmented scanning
TWI596088B (zh) * 2011-01-25 2017-08-21 陶氏農業科學公司 ４－胺基－６－（經取代的苯基）吡啶甲酸酯及６－胺基－２－（經取代的苯基）－４－嘧啶羧酸酯之芳烷酯以及其等作為除草劑之用途
ES2666303T3 (es) 2011-04-29 2018-05-03 University Of Washington Composiciones terapéuticas de nucleasa y métodos
AR092355A1 (es) 2012-07-24 2015-04-15 Dow Agrosciences Llc Fluoruros de fluoropicolinoilo y procesos para su preparacion
AR091856A1 (es) 2012-07-24 2015-03-04 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparacion de 4-amino-5-fluor-3-halo-6-(substituido) picolinatos
TW201427596A (zh) * 2012-08-07 2014-07-16 Dow Agrosciences Llc 除草性組成物
US9096526B2 (en) * 2012-12-13 2015-08-04 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of 4-amino-3-halo-6-(substituted)picolinates and 4-amino-5-fluoro-3-halo-6-(substituted)picolinates
US20140170058A1 (en) * 2012-12-13 2014-06-19 Dow Agrosciences Llc Process for the removal of palladium from 4-amino-3-halo-5-fluoro-6-(aryl) pyridine-2-carboxylates and 4-amino-3-halo-6-(aryl)pyridine-2-carboxylates
PL2931047T3 (pl) * 2012-12-13 2018-01-31 Dow Agrosciences Llc Sposób wytwarzania 4-amino-5-fluoro-3-chloro-6-(podstawionych)pikolinianów
EP2931043B1 (en) * 2012-12-13 2017-08-02 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 4-amino-5-fluoro-3-chloro-6-(substituted)picolinates
PL2967057T3 (pl) * 2013-03-15 2019-05-31 Dow Agrosciences Llc Nowe karboksylany 4-aminopirydyny i 6-aminopirymidyny jako herbicydy
TW201609651A (zh) 2013-11-12 2016-03-16 陶氏農業科學公司 用於氟化化合物之過程（一）
TW201524956A (zh) * 2013-11-12 2015-07-01 Dow Agrosciences Llc 用於氟化化合物之過程（二）
BR102014028162A2 (pt) * 2013-11-12 2015-09-08 Dow Agrosciences Llc processo para fluoração de compostos
US9603364B2 (en) * 2013-12-12 2017-03-28 Dow Agrosciences Llc 4-amino-6-(halo-substituted-alkyl)-picolinates and their use as herbicides
CN106573890A (zh) 2014-08-06 2017-04-19 美国陶氏益农公司 制备4,5,6‑三氯吡啶甲酸的方法
TWI726900B (zh) 2015-08-04 2021-05-11 美商陶氏農業科學公司 用於氟化化合物之過程
RU2018144344A (ru) * 2016-05-19 2020-06-19 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синтез 6-арил-4-аминопиколинатов и 2-арил-6-аминопиримидин-4-карбоксилатов прямым сочетанием сузуки
CA3029627A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 Resolve Therapeutics, Llc Optimized binuclease fusions and methods
CA3073537A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Sanabio, Llc Soluble interferon receptors and uses thereof
CN113015721B (zh) * 2018-09-19 2025-07-25 科迪华农业科技有限责任公司 毒莠定卤素类似物的制备
BR112022018508A2 (pt) 2020-03-18 2022-10-25 Corteva Agriscience Llc Síntese melhorada de 4-amino-6-(heterocíclico)picolinatos
US20230174490A1 (en) 2020-03-18 2023-06-08 Corteva Agriscience Llc Improved synthesis of 6-aryl-4-aminopicolinates
CN115819334B (zh) * 2022-06-28 2025-03-18 安徽众邦生物工程有限公司 一种氯氟吡啶酯的制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3285925A (en) * 1962-03-06 1966-11-15 Dow Chemical Co Amino-trichloropicolinic acid compounds
US3325272A (en) * 1965-06-23 1967-06-13 Dow Chemical Co Plant growth control methods and compositions
US3629424A (en) * 1967-12-26 1971-12-21 Dow Chemical Co Cyanofluoropyridines and fungicidal compositions and methods for using the same
US3803159A (en) * 1967-12-26 1974-04-09 Dow Chemical Co Fluorine containing cyanopyridines
FR2803592A1 (fr) * 2000-01-06 2001-07-13 Aventis Cropscience Sa Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant.
TR200301395T4 (tr) * 2000-01-14 2004-04-21 Dow Agrosciences Llc Halojene edilmiş aminopikolinik asitlerin seçici elektrokimyasal indirgenişi
US6297197B1 (en) 2000-01-14 2001-10-02 Dow Agrosciences Llc 4-aminopicolinates and their use as herbicides
JP4388724B2 (ja) * 2000-01-14 2009-12-24 ダウ・アグロサイエンス・エル・エル・シー ４−アミノピコリネート類及び除草剤としてのそれらの使用
AR037228A1 (es) * 2001-07-30 2004-11-03 Dow Agrosciences Llc Compuestos del acido 6-(aril o heteroaril)-4-aminopicolinico, composicion herbicida que los comprende y metodo para controlar vegetacion no deseada
UA82358C2 (uk) 2003-04-02 2008-04-10 Дау Агросайенсиз Ллс 6-алкіл або алкеніл-4-амінопіколінати гербіцидна композиція, спосіб боротьби з небажаною рослинністю
WO2006062979A1 (en) * 2004-12-06 2006-06-15 E.I. Dupont De Nemours And Company Herbicidal 6-cyclopropyl-substitute 4-aminopicolinic acid derivatives
MY143535A (en) 2006-01-13 2011-05-31 Dow Agrosciences Llc 6-(poly-substituted aryl)-4-aminopicolinates and their use as herbicides
HUE030847T2 (hu) * 2007-10-02 2017-06-28 Dow Agrosciences Llc 2-szubsztituált-6-amino-5-alkil-, alkenil- vagy alkinil-4-pirimidin-karbonsavak és 6-szubsztituált-4-amino-3-alkil-, alkenil- vagy alkinil-pikolinsavak és alkalmazásuk herbicidként
US8252938B2 (en) * 2009-06-08 2012-08-28 Dow Agrosciences, Llc. Process for the preparation of 6-(aryl)-4-aminopicolinates
GB0910766D0 (en) * 2009-06-22 2009-08-05 Syngenta Ltd Chemical compounds
GB201008290D0 (en) * 2010-05-18 2010-06-30 Syngenta Ltd Chemical compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190092434A (ko) * 2016-12-13 2019-08-07 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 벤질 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트 제조 방법
KR20200116940A (ko) * 2018-02-02 2020-10-13 칸토 덴카 코교 가부시키가이샤 수소 및 불소 및/또는 염소를 함유한 부타디엔 골격을 갖는 화합물의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
CO6731130A2 (es) 2013-08-15
EP2667714A1 (en) 2013-12-04
UA109697C2 (uk) 2015-09-25
RU2545074C1 (ru) 2015-03-27
PL2667714T3 (pl) 2017-08-31
AU2012209283A8 (en) 2015-11-05
KR101547044B1 (ko) 2015-08-24
BR112013018975A2 (pt) 2016-07-12
EP2667714B9 (en) 2017-06-21
TWI529163B (zh) 2016-04-11
US8927731B2 (en) 2015-01-06
JP5736059B2 (ja) 2015-06-17
CN103429081B (zh) 2016-07-20
US8609855B2 (en) 2013-12-17
CA2825390A1 (en) 2012-08-02
CN103429081A (zh) 2013-12-04
EP2667714B1 (en) 2017-03-01
AU2012209283B8 (en) 2015-11-05
RU2013139338A (ru) 2015-03-10
BR102012001633A2 (pt) 2014-01-28
EP2667714A4 (en) 2014-07-30
JP2014508143A (ja) 2014-04-03
US20140039196A1 (en) 2014-02-06
MX2013008605A (es) 2013-08-12
IL227648B (en) 2019-01-31
IL227648A0 (en) 2013-09-30
TW201249799A (en) 2012-12-16
AU2012209283B2 (en) 2015-10-29
US20120190860A1 (en) 2012-07-26
WO2012103047A1 (en) 2012-08-02
AR085021A1 (es) 2013-08-07
ZA201305578B (en) 2014-09-25
MX345293B (es) 2017-01-24
SG192094A1 (en) 2013-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101547044B1 (ko) 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법
RU2542985C1 (ru) Способ получения 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов
AU2012209281A1 (en) Process for the preparation of 4-Amino-5-fluoro-3-halo-6-(substituted)picolinates
KR20130121950A (ko) 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트의제조 방법
HK1189123B (en) Process for the preparation of 4-amino-5-fluoro-3-halo-6-(substituted)picolinates
HK1189123A (en) Process for the preparation of 4-amino-5-fluoro-3-halo-6-(substituted)picolinates
AU2012209283A1 (en) Process for the preparation of 4-amino-5-fluoro-3-halo-6-(substituted)picolinates
HK1187494A (en) Process for the preparation of 4-amino-5-fluoro-3-halo-6-(substituted)picolinates
HK1187494B (en) Process for the preparation of 4-amino-5-fluoro-3-halo-6-(substituted)picolinates
HK1188684B (en) Process for the preparation of 4-amino-5-fluoro-3-halo-6-(substituted)picolinates
HK1189125B (en) Process for the preparation of 4-amino-5-fluoro-3-halo-6-(substituted)picolinates

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

AMND Amendment
P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

St.27 status event code: N-2-6-B10-B15-exm-PE0601

AMND Amendment
P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PX0901 Re-examination

St.27 status event code: A-2-3-E10-E12-rex-PX0901

PX0701 Decision of registration after re-examination

St.27 status event code: A-3-4-F10-F13-rex-PX0701

X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180718

Year of fee payment: 4

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 4

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 20190819

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20190819

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-5-5-R10-R13-asn-PN2301

St.27 status event code: A-5-5-R10-R11-asn-PN2301