KR20130135104A - 카테콜 그래프트 공중합체, 그 공중합체가 가교된 공중합 조성물, 기능성 글루 매트릭스 및 그 제조방법 - Google Patents

카테콜 그래프트 공중합체, 그 공중합체가 가교된 공중합 조성물, 기능성 글루 매트릭스 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 카테콜 그래프트 공중합체, 그 공중합체가 가교된 공중합 조성물, 기능성 글루 매트릭스 조성물 및 그 제조방법에 대한 것이다. 보다 상세하게는, 비닐계 화합물들이 결합된 폴리 비닐계 공중합체 또는 폴리 비닐계 공중합체에 주쇄 형성가능 화합물이 결합된 공중합체로, 구성된 폴리 비닐계 공중합체 모체; 및 상기 폴리 비닐계 공중합체 모체에 그래프트된 카테콜 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 카테콜 그래프트 공중합체에 관한 것이다.

Description

카테콜 그래프트 공중합체, 그 공중합체가 가교된 공중합 조성물, 기능성 글루 매트릭스 조성물 및 그 제조방법{Compounds of catechol grafted copolymers and its appication for hemostatic and anti­adhesive materials}
본 발명은 카테콜 그래프트 공중합체, 그 공중합체가 가교된 공중합 조성물, 기능성 글루 매트릭스 조성물 및 그 제조방법에 대한 것이다. 보다 상세하게는, 비닐계 화합물들이 결합된 폴리 비닐계 공중합체 또는 폴리 비닐계 공중합체에 주쇄 형성가능 화합물이 결합된 공중합체로, 구성된 폴리 비닐계 공중합체 모체; 및 상기 폴리 비닐계 공중합체 모체에 그래프트된 카테콜 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 카테콜 그래프트 공중합체, 그 카테콜 그래프트 공중합체와 천연/합성 생체고분자가 가교결합된 가교된 공중합 조성물, 그리고, 그 가교된 공중합 조성물을 필름형태로 제조한 공중합체 필름에 지혈, 유착 방지 성질을 갖는 필름시트가 결합된 기능성 글루 매트릭스 조성물에 관한 것이다.
이상적인 창상 피복제는 창상 치유가 신속하고 효과적으로 이루어질 수 있는 환경을 제공하며, 상처가 회복된 후 남는 흉터를 최소화할 수 있어야 한다. 이러한 목적을 위해 창상 피복제는 지혈, 삼출물 흡수, 통증 완화, 약물 투여, 외부 자극으로부터의 보호, 감염 방지, 은폐 등의 기능을 갖추어야 한다.
현재 가장 보편적으로 사용되고 있는 창상 피복제는 접착 밴드와 그 중심부의 거즈로 이루어진 형태로, 통상의 거즈형 드레싱제는 삼출액의 흡수는 용이하나 박테리아의 감염에 대한 방어 기능이 없고, 상처를 건조한 상태로 유지시켜 상처치유를 지연시킬 뿐만 아니라 드레싱제가 상처면에 부착되어 교환 시 신생조직의 손상을 초래하며, 제거가 용이하지 못하다는 문제점이 있다.
실란트(Sealant)와 지혈제(hemostats)를 포함하는 조직 접착제 분야의 연구개발은 빠르게 성장하고 있다. 1998년 미 FDA에서 피브린 실란트(Fibrin sealant)가 허가되면서, 매년 새로운 조직 접착제들이 끊임없이 개발되고 있다. 이러한 조직 접착제는 기존에 외과적 또는 내과적 수술에서 사용되고 있는 봉합술, 클립술, 뜸술과 같은 기술을 대체할 수 있는 소재로 각광을 받고 있다.
봉합술 등과 같은 기존의 외과적인 기술은 강한 신장력(strong tensile strength)를 가지지만, 환자의 고통 유발 및 시술 후 제거 등의 문제를 가지고 있다. 반면, 조직 접착제는 빠른 접착시간, 간편한 사용, 시술 후 제거 불필요 등 수 많은 장점을 가지고 있지만 낮은 접착성 및 신장력(low adhesiveness and tensile strength)과 수분 존재 하에서 접착성이 현저히 떨어지는 제한점을 가지고 있다. 이러한 조직 접착제의 한계점을 극복하기 위한 연구가 지속되고 있다.
일반적으로 조직 접착제는 피부, 혈관, 소화기, 뇌신경, 성형외과, 정형외과 등의 여러 영역에서 사용되기 때문에 각각 다른 특성이 필요하지만 주로 다음과 같은 특징이 요구된다. 즉, 1) 수분이 존재하는 경우에도 상온, 상압에서 빠르게 접착해야 하고, 2) 독성이 없어야 하고, 멸균이 가능해야 하고, 3) 창상면에 밀착하여 충분한 기계적 강도를 유지해야 하고, 4) 생분해성이고 지혈효과 가능해야 하며, 5) 생체 치유에 효과가 있어야 한다.
현재 상용화 및 또는 실용화되고 있는 조직 접착제는 크게 시아노아크릴레이트 순간 접착제, 피브린 글루, 젤라틴 글루 및 폴리우레탄계 등이 있다.
이러한 시아노아크릴레이트 계열 조직 접착제는 현재 더마본드(Dermabond; Johnson&Johnson)와 인더밀(Indermil; US Surgical) 등의 제품으로 상용화되어 있다. 이러한 시아노아크릴레이트 계열 조직 접착제는 단일물질로 짧은 시간에 실온에서 개시제 없이 수분에 의해서 경화되고 외관이 투명하고 접착강도가 큰 장점이 있지만, 충격에 약하고 내열성이 떨어지는 단점을 가지고 있다. 또한, 독성이 심해서 현재는 거의 사용되지 않으며 미국을 제외한 다른 국가에서 임상에서 부분적으로 사용하고 있지만 일부 조직 독성과 취약성 때문에 사용이 제한되고 있다.
피브린글루 접착제는 이비인후과 영역에서 비강수술 후 뇌척수액의 유출 시 인공물질이나 근막을 이용하여 봉합이 불가능한 부위는 인공접착제(fibrin glue)를 뿌려 고정시키기도 하고, 비중격수술 중 천공을 막기 위해 글루(glue)를 도포하는 경우고 있고, 편도 절제술 후 지혈과 통증완화 효과를 위해 피브린 글루(fibrin glue)를 도포하기도 한다. 하지만, 아직 인체 조직의 특수성으로 인해 아직 완벽한 생체 적합성이나 안심할 만한 접착력을 보여 주지 않고 감염의 위험있는 제한점을 가지고 있다.
또, 젤라틴 글루는 생체 유래의 조직 접착제로 젤라틴-레조시놀-포르말린(GRF)으로 가교시킨 것이 개발되었다. 그 외에서 젤라틴-글루타알데하이드와 같은 조직접착제가 개발되었으나, 조직 접착성은 높지만, 가교제로 사용 되는 포르말린이나 글루타알데하이드이 생체 내의 단백질과도 가교 반응을 일으켜 조직 독성을 일으키는 단점을 가지고 있다.
(특허문헌 0001) 국내공개특허 제10-2011-0025530호
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로, 본 발명의 일실시예에 따르면, 카테콜 그래프트 공중합체, 그 가교물, 그리고 유착방지제 및 지혈 조성물을 갖는 필름시트가 결합된 기능성 글루 매트릭스 조성물을 통하여 생체적합성이 우수하고, 카테콜 작용기의 가교 결합을 통해 형성된 가교물이 우수한 조직 접착력을 갖는 조성물을 제공할 수 있다. 또한 히알루론산을 이용하여 접착 부위에서 다른 부위와의 유착을 방지할 뿐만 아니라 소디움 알지네이트를 통해 2차적 지혈 효과를 제공할 수 있는 기능성 의료용 생체접착제를 제공하게 된다.
본 발명의 제1목적은 비닐계 화합물들이 결합된 폴리 비닐계 공중합체 또는 폴리 비닐계 공중합체에 주쇄 형성가능 화합물이 결합된 공중합체로, 구성된 폴리 비닐계 공중합체 모체; 및 상기 폴리 비닐계 공중합체 모체에 그래프트된 카테콜 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 카테콜 그래프트 공중합체로서 달성될 수 있다.
상기 폴리 비닐계 공중합체 모체는 하기 화학식 1의 화합물인 것을 특징으로 할 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
X, Z 는 비닐계 화합물이고,
상기 폴리 비닐계 공중합체 모체의 전체 중량에 대하여, X는 0 초과 ~ 100 미만 중량%, Z는 0 초과 ~ 100 미만 중량%이다.
상기 비닐계 화합물은 2-하이드록시에틸 메타아크릴레이트(HEMA, 2-hydroxyethyl methacrylate), 2-하이드록시에틸 아크릴레이트(HEA, 2-hydroxyethyl acrylate), 2-디메틸아미노에틸메타아크릴레이트(DMAEMA, 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate), 2-디에틸아미노에틸메타아크릴레이트(DEAEMA, 2-(diethylamino)ethyl methacrylate), 테트르-부틸메타아크릴레이트 (t-BMA, tert-butylmethacrylate), 2-아미노에틸메타아크릴레이트(AEM, 2-aminoethyl methacrylate), 메틸 메타아크릴레이트, 에틸 메타아크릴레이트, 부틸 메타아크릴레이트, 이소부틸 메타아크릴레이트, 헥실 메타아크릴레이트, 이소데실 메타아크릴레이트, 로릴 메타아크릴레이트, 페닐 메타아크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 이소프로필 아크릴레이트, 이소부틸 아크릴레이트 및 옥타데실 아크릴레이트 중 선택된 어느 하나 이상의 고분자인 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 화학식 1의 일반식은 하기의 화학식 2로 나타나는 것을 특징으로 할 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00002
상기 화학식 2에서, a는 20~2000이고,
Y는 H, CH3, CH2CH3 중 어느 하나이며,
R은 COO, CONH 중 어느 하나이며,
b는 0~5의 정수이며,
P는 H, 하이드록시(OH), 아민(NH2), 3차 아민[N(CH3)2, N(CH2CH3)2 또는 N(CH2CH2CH3)2], CH3 , C(CH3)3 및 C(CH2CH3)3 중 어느 하나이다.
상기 폴리 비닐계 공중합체에 주쇄 형성가능 화합물이 결합된 공중합체는, 하기의 화학식 3으로 구성되는 것을 특징으로 할 수 있다.
[화학식 3]
Figure pat00003
상기 화학식 3에서,
A는 주쇄 형성가능 화합물이고,
X, Z는 비닐계 화합물이고,
상기 폴리 비닐계 공중합체의 전체 중량에 대하여, X는 0 초과 ~100 미만 중량%, Z는 0 초과 ~ 100 미만 중량%이다.
상기 주쇄 형성가능 화합물은, 폴리에틸렌글라이콜, 폴리프로필렌옥사이드, 폴리카프로락톤, 폴리라틱엑시드, 플루로닉, 폴리글라이콜엑시드, 메톡시 폴리에틸렌글리콜, 폴리락틱글라이콜, 폴리락틱 및 폴리글라이콜 중 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 비닐계 화합물은, 2-하이드록시에틸 메타아크릴레이트(HEMA, 2-hydroxyethyl methacrylate), 2-하이드록시에틸 아크릴레이트(HEA, 2-hydroxyethyl acrylate), 2-디메틸아미노에틸메타아크릴레이트(DMAEMA, 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate), 2-디에틸아미노에틸메타아크릴레이트(DEAEMA, 2-(diethylamino)ethyl methacrylate), 테르트-부틸메타아크릴레이트 (t-BMA, tert-butylmethacrylate), 2-아미노에틸메타아크릴레이트(AEM, 2-aminoethyl methacrylate), 메틸 메타아크릴레이트, 에틸 메타아크릴레이트, 부틸 메타아크릴레이트, 이소부틸 메타아크릴레이트, 헥실 메타아크릴레이트, 이소데실 메타아크릴레이트, 로릴 메타아크릴레이트, 페닐 메타아크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 이소프로필 아크릴레이트, 이소부틸 아크릴레이트 및 옥타데실 아크릴레이트 중 선택된 어느 하나 이상의 고분자인 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 화학식 3의 일반 구조식은 하기의 화학식 4로 나타나는 것을 특징으로 할 수 있다.
[화학식 4]
Figure pat00004
상기 화학식 4에서, a는 20~2000이다.
Y는 H, CH3, CH2CH3 중 어느 하나이며,
R은 COO, CONH 중 어느 하나이며,
b는 0~5의 정수이며,
P는 H, 하이드록시(OH), 아민(NH2), 3차 아민[N(CH3)2, N(CH2CH3)2 또는 N(CH2CH2CH3)2], CH3 , C(CH3)3 및 C(CH2CH3)3 중 어느 하나이고,
A의 분자량은 200~50,000 Da이다.
상기 폴리 비닐계 공중합체 모체는, 2-디메틸아미노에틸메타아크릴레이트(DMAEMA, 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate)와 테르트-부틸메타아크릴레이트 (t-BMA, tert-butylmethacrylate)를 포함하고, 몰당 1,000~100,000 그램의 분자량을 가지는 것을 특징으로 할 수 있다.
카테콜 그래프트 공중합체는 하기 화학식 5로 구성되는 화합물인 것을 특징으로 할 수 있다.
[화학식 5]
Figure pat00005
X는 폴리 비닐계 공중합체 모체,
Y는 카테콜 유도체,
l:m은 X와 Y의 중량비이고, 상기 카테콜 그래프트 공중합체 전체 중량에 대해서, X는 0 초과 ~ 100 미만 중량%, Y는 0 초과 ~ 100 미만 중량%이다.
상기 카테콜 유도체는, 2-클로로-3',4'-디하이드록시아세토페논, 2-브로모-3',4'-디하이드록시아세토페논, 2-아이오다이드-3',4'-디하이드록시아세토페논, 도파민, 카페익 엑시드, 갈릭 엑시드, 클로로지닉 엑시드, (-)-에피카테킨, (-)-에피카테킨 갈레이트, 멜라닌, 탄닌, 플라보노이드, 시아니딘, 디하이드로케르세틴, 오론, 디하이드로미리세틴, 델피니딘, 미르세틴, 케르세틴, (-)-에피칼로카테킨-3-갈레이트, 카테킨, 루테올린, 노레피네프린 및 에피네프린 중 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 카테콜 유도체는 하기 화학식 6 또는 화학식 7로 구성되는 화합물인 것을 특징으로 할 수 있다.
[화학식 6]
Figure pat00006
[화학식 7]
Figure pat00007
상기 화학식 6 또는 화학식 7에서,
L는 Cl, Br 또는 I이고,
n은 1 내지 12의 정수이다.
본 발명의 제2목적은, 폴리 비닐계 공중합체에 반응 용매를 첨가하고 60℃ 내지 80℃에서 12시간 이상 반응시킨 후 정제하여 폴리 비닐계 공중합체 모체를 제조하는 단계 1; 및 단계 1에서 제조된 폴리 비닐계 공중합체 모체와, 카테콜 유도체, 그리고 탄소수 1 내지 7의 유기용매를 혼합하여 20℃ 내지 80℃에서 24시간 이상 반응시킨 후 정제하는 단계 2;를 포함하는 것을 특징으로 하는 카테콜 그래프트 공중합체 제조방법으로서 달성될 수 있다.
상기 단계 1의 폴리 비닐계 공중합체는, 2-하이드록시에틸 메타아크릴레이트(HEMA, 2-hydroxyethyl methacrylate), 2-하이드록시에틸 아크릴레이트(HEA, 2-hydroxyethyl acrylate), 2-디메틸아미노에틸메타아크릴레이트(DMAEMA, 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate), 2-디에틸아미노에틸메타아크릴레이트(DEAEMA, 2-(diethylamino)ethyl methacrylate), 테르트-부틸메타아크릴레이트(t-BMA, tert-butylmethacrylate), 2-아미노에틸메타아크릴레이트(AEM, 2-aminoethyl methacrylate), 메틸 메타아크릴레이트, 에틸 메타아크릴레이트, 부틸 메타아크릴레이트, 이소부틸 메타아크릴레이트, 헥실 메타아크릴레이트, 이소데실 메타아크릴레이트, 로릴 메타아크릴레이트, 페닐 메타아크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 이소프로필 아크릴레이트, 이소부틸 아크릴레이트 및 옥타데실 아크릴레이트 중 선택된 어느 하나 이상의 고분자가 공중합된 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 반응 용매는 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 벤젠, 디클로로메탄 및 에탄올 중 어느 하나인 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 폴리 비닐계 공중합체 모체는 하기 1 내지 3 중 어느 하나인 것을 특징으로 할 수 있다.
1) 2-디메틸아미노에틸메타아크릴레이트(DMAEMA, 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate)와 테르트-부틸메타아크릴레이트(t-BMA, tert-butylmethacrylate)가 결합된 몰당 1,000~100,000 그램의 분자량을 가지는 공중합체;
2) 2-하이드록시에틸 메타아크릴레이트(HEMA, 2-hydroxyethyl methacrylate)가 결합된 몰당 1,000~100,000 그램의 분자량을 가지는 공중합체; 또는
3) 테르트-부틸메타아크릴레이트(t-BMA, tert-butylmethacrylate)가 결합된 몰당 1,000~100,000 그램의 분자량을 가지는 공중합체.
상기 카테콜 유도체는, 2-클로로-3',4'-디하이드록시아세토페논, 2-브로모-3',4'-디하이드록시아세토페논, 2-아이오다이드-3',4'-디하이드록시아세토페논, 도파민, 카페익 엑시드, 갈릭 엑시드, 클로로지닉 엑시드, (-)-에피카테킨, (-)-에피카테킨 갈레이트, 멜라닌, 탄닌, 플라보노이드, 시아니딘, 디하이드로케르세틴, 오론, 디하이드로미리세틴, 델피니딘, 미르세틴, 케르세틴, (-)-에피칼로카테킨-3-갈레이트, 카테킨, 루테올린, 노레피네프린 및 에피네프린 중 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 카테콜 그래프트 공중합체는 하기 화학식 5로 구성되는 화합물인 것을 특징으로 할 수 있다.
[화학식 5]
Figure pat00008
X는 폴리 비닐계 공중합체 모체,
Y는 카테콜 유도체,
l:m은 X와 Y의 중량비이고, 상기 카테콜 그래프트 공중합체 전제 중량에 대하여, X는 0 초과 ~ 100 미만 중량%, Y는 0 초과 ~ 100 미만 중량%이다.
본 발명의 제3목적은, 앞서 언급한 제1목적에 따른 카테콜 그래프트 공중합체; 및 상기 카테콜 그래프트 공중합체와 가교 결합되는 합성/천연고분자;를 포함하는 것을 특징으로 하는 가교된 공중합 조성물로서 달성될 수 있다.
상기 합성/천연고분자는, 히알루론산, 소디움 알지네이트, 포타슘 알지네이트, 키토산, 콜라겐(collagen), 라이신(Lysine), 폴리에틸렌이민(PEI, polyethyleneimine), 글루타티온(GSH), 덱스트란(Dextran), 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC, carboxymethyl cellulose), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC, hydroxypropyl methyl cellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC, hydroxypropyl cellulose), 포도당, 아라비아 고무, 에탄올, 카제인나트륨, 한천가루, 글리세린, 초산프탈산셀룰로오스, 스테아린산, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스, 정제쉘락, 에틸셀룰로오스(Ethylcelluose), 소디움 알지네이트(Soudium Alginate), 소디움 라우릴 설페이트(SLS, Sodium Lauryl Sulfate), 마그네슘(Maganesium), 미결정셀룰로오스, 전분호, 하이드록시셀룰로오스, 하이드록시프로필스타치, 폴리비닐알콜, 하이드록시메칠 셀룰로오스, 솔비톨(sorbitol), 하이드록시에틸 스타치(hydroxyethyl starch), 프로포, 폴리에틸렌글라이콜(PEG) 및 플루로닉(Pluronic) 중 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 합성/천연고분자의 분자량은 1,000~4,000,000Da인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 제4목적은, 2-디메틸아미노에틸메타아크릴레이트(DMAEMA, 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate)와 테르트-부틸메타아크릴레이트 (t-BMA, tert-butylmethacrylate) , 분자량 조절제 및 개시제를 첨가하여 폴리 비닐계 공중합체 모체를 제조하는 단계 1; 단계 1에서 제조된 폴리 비닐계 공중합체 모체에 카테콜 유도체를 반응시켜 카테콜 유도체가 그래프트된 카테콜 그래프트 공중합체를 제조하는 단계 2; 및 단계 2에서 제조된 카테콜 그래프트 공중합체를 합성/천연 생체고분자와 가교 결합하여 가교된 공중합 조성물을 제조하는 단계 3을 포함하는 것을 특징으로 하는 가교된 공중합 조성물의 제조방법으로서 달성될 수 있다.
상기 단계 1에서, 상기 폴리비닐계 공중합체 모체는, 2-디메틸아미노에틸메타아크릴레이트(DMAEMA, 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate)와 테르트-부틸메타아크릴레이트 (t-BMA, tert-butylmethacrylate) 100 중량부에 대하여, 분자량 조절제 0.15 내지 1 중량부 및 개시제 0.05 내지 0.3 중량부를 첨가하여 제조되는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 단계 2에서, 에탄올 용매하에 60℃ 내지 90℃의 온도에서 24 내지 50시간 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 단계 3에서, TBS(Trizma based solution) 용매하에 50℃ 내지 60℃의 온도에서 10 내지 12시간 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 제5목적은, 제3목적에 따른 가교된 공중합 조성물을 동결 건조시킨 필름 형태의 카테콜이 컨쥬게이션된 공중합체 필름; 및 상기 공중합체 필름의 상면 및 하면 중 적어도 어느 하나의 면에 결합되는 필름시트(film sheet)를 포함하는 것을 특징으로 하는 기능성 글루 매트릭스 조성물로서 달성될 수 있다
상기 필름시트는 유착방지 또는 지혈 성질을 갖는 성분을 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 필름시트는, 히알루론산, 소디움 알지네이트, 포타슘 알지네이트, 키토산, 콜라겐(collagen), 라이신(Lysine), 폴리에틸렌이민(PEI, polyethyleneimine), 글루타티온(GSH), 덱스트란(Dextran), 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC, carboxymethyl cellulose), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC, hydroxypropyl methyl cellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC, hydroxypropyl cellulose), 포도당, 아라비아 고무, 에탄올, 카제인나트륨, 한천가루, 글리세린, 초산프탈산셀룰로오스, 스테아린산, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스, 정제쉘락, 에틸셀룰로오스(Ethylcelluose), 소디움 알지네이트(Soudium Alginate), 소디움 라우릴 설페이트(SLS, Sodium Lauryl Sulfate), 마그네슘(Maganesium), 미결정셀룰로오스, 전분호, 하이드록시셀룰로오스, 하이드록시프로필스타치, 폴리비닐알콜, 하이드록시메칠 셀룰로오스, 솔비톨(sorbitol), 하이드록시에틸 스타치(hydroxyethyl starch), 프로포, 폴리에틸렌글라이콜(PEG) 및 플루로닉(Pluronic)을 적어도 어느 하나의 조성물로 구성되는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 필름시트의 분자량은 1,000~4,000,000 Da인 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 필름시트는 히알루론산, 소디움 알지네이트 또는 포타슘 알지네이트로 구성되는 것을 특징으로 할 수 있다.
따라서, 설명한 바와 같이 본 발명의 일실시예에 의하면, 카테콜 그래프트 공중합체, 그 가교물 그리고, 유착방지제 및 지혈 조성물을 갖는 필름시트가 결합된 기능성 글루 매트릭스 조성물을 통하여 생체적합성이 우수하고, 카테콜 작용기의 가교 결합을 통해 형성된 가교물이 우수한 조직 접착력을 발생시키는 효과를 갖는다.
또한 히알루론산을 이용하여 접착 부위에서 다른 부위와의 유착을 방지할 뿐만 아니라 소디움 알지네이트를 통해 2차적 지혈 효과를 제공할 수 있다. 특히, 이러한 조성물을 이용하여 조직 접착 또는 지혈용 소재로 사용될 수 있고, 창상, 화상, 또는 자상 등의 상처 부위에 접착하여 상처 치유를 가능하게 한다는 장점이 있다.
또한 카테콜 작용기를 갖은 물질을 통한 의료용 접착제는 인체와 같은 습윤환경에서 기존의 접착물질과 달리 더욱 단단한 부착 능력을 갖고 다시 습기가 주어지면 또다시 부착능력을 보이는 수분 저항력이 있는 의료용 생체 조직접착제의 제조 방법을 제공할 수 있는 효과를 갖는다.
도 1a는 본 발명의 일실시예에 따른 카테콜이 컨쥬게이션 된 공중합체 필름의 단면도를 도시한 것이다.
도 1b는 본 발명의 일실시예에 따른 카테콜이 컨쥬게이션 된 공중합체 필름과 필름시트가 결합된 기능성 글루 매트릭스의 단면도를 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 폴리 비닐계 공중합체 모체의 1H NMR 결과를 타나낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 폴리 비닐계 공중합체에 카테콜 유도체가 그래프트 된 카테콜 그래프트 공중합체의 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 가교된 공중합 조성물의 1H NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 일실시예에 따른 가교된 공중합 조성물의 접착력을 나타내기 위한 사진이다.
도 6은 본 발명의 일실시예에 따른 가교된 공중합 조성물의 접착력 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 일실시예에 따른 가교된 공중합 조성물의 시간에 따른 접착력을 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 일실시예에 따른 가교된 공중합 조성물의 간, 신장 및 심장에서 지혈 효과를 나타낸 사진이다.
도 9는 본 발명의 일실시예에 따른 가교된 공중합 조성물의 정맥에서 지혈 효과를 나타낸 사진이다.
도 10은 본 발명의 일실시예에 따른 카테콜이 컨쥬게이션 된 공중합체 필름과 필름시트가 결합된 기능성 글루 매트릭스의 접착력을 나타낸 결과이다.
도 11은 본 발명의 일실시예에 따른 카테콜이 컨쥬게이션 된 공중합체 필름과 필름시트가 결합된 기능성 글루 매트릭스의 시간에 따른 접착력을 나타낸 결과이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 ⅰ) 폴리비닐계 공중합체 모체에 카테콜 유도체가 그래프트 된 카테콜 그래프트 공중합체; ⅱ) 상기 카테콜 그래프트 공중합체와 합성/천연고분자가 가교 결합된 지혈 및 유착방지 특성을 갖는 가교된 공중합 조성물; ⅲ) 상기 가교된 공중합 조성물을 필름 형태로 제조한 카테콜이 컨쥬게이션 된 공중합체 필름에 유착방지제 및 지혈 조성물을 갖는 필름 시트가 첨가된 기능성 글루 매트릭스 조성물에 관한 것이다.
본 발명 일실시예에 따른 유착방지제 및 지혈 조성물은 히알루론산과 소디움 알지네이트의 혼합물이 유착방지 및 지혈효과가 있다.
또한 본 발명은 상기와 같은 카테콜 그래프트 공중합체가 가교된 공중합 조성물을 필름형태로 제조하여, 유착방지제 및 지혈 조성물을 갖는 필름시트에 결합시켜 기능성 글루 매트릭스를 제조할 수 있다.
상기 기능성 글루 매트릭스는 통상의 방법에 따라, 본 발명 일실시예에 따른 가교된 공중합 조성물을 편편한 시트형태로 공중합체 필름 제조하고, 공중합체 필름의 한쪽 또는 그 이상의 면에 물을 적당량 분사시켜 적신 후, 적신 표면에 유착방지제 및 지혈 조성물을 갖는 필름시트를 붙힐 수 있다. 이때, 상기 필름시트로는 생체고분자, 합성고분자, 합성/생체고분자, 카테콜 유도체가포함되지 않은 공중합체, 범용성 필름(PP, PS,PET, PE, PVC) 등 당업계에서 사용되는 통상의 필름이 사용될 수 있음은 물론이다.
본 발명의 일실시예는 구체적으로, ⅰ) 폴리비닐계 공중합체 모체에 카테콜 유도체가 그래프트 된 카테콜 그래프트 공중합체; ⅱ) 상기 카테콜 그래프트 공중합체와 합성/천연고분자가 가교 결합된 지혈 및 유착방지 특성을 갖는 가교된 공중합 조성물; ⅲ) 상기 가교된 공중합체를 필름 형태로 제조한 공중합체 필름에 필름시트가 첨가된 기능성 글루 매트릭스 조성물을 포함한다.
이하에서는, 본 발명의 일실시예에 따른 ⅰ) 폴리비닐계 공중합체 모체에 카테콜 유도체가 그래프트 된 카테콜 그래프트 공중합체의 구성에 대해 설명하도록 한다. 이러한 카테콜 그래프트 공중합체는 폴리비닐계 공중합체 모체에 카테콜 유도체가 그래프트되어 제조되게 된다. 먼저, 폴리비닐계 공중합체 모체의 구성에 대해 설명하도록 한다. 본 발명의 일실시예에 따른 폴리비닐계 공중합체 모체는, 비닐계 화합물들이 결합되어 폴리 비닐계 공중합체로 구성되거나, 비닐계 화합물들이 결합된 폴리 비닐계 공중합체에 주쇄 형성가능 화합물이 결합되어 형성되어 질 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따른 폴리 비닐계 공중합체 모체는 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00009
상기 화학식 1에서, X, Z 는 하기와 같은 비닐계 화합물의 총칭이다.
상기 화학식 1로 나타낸 대표적인 비닐계 화합물은 2-하이드록시에틸 메타아크릴레이트(HEMA, 2-hydroxyethyl methacrylate), 2-하이드록시에틸 아크릴레이트(HEA, 2-hydroxyethyl acrylate), 2-디메틸아미노에틸메타아크릴레이트(DMAEMA, 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate), 2-디에틸아미노에틸메타아크릴레이트(DEAEMA, 2-(diethylamino)ethyl methacrylate), 테르트-부틸메타아크릴레이트 (t-BMA, tert-butylmethacrylate), 2-아미노에틸메타아크릴레이트(AEM, 2-aminoethyl methacrylate) 중 선택된 어느 하나 이상의 고분자일 수 있다.
폴리 비닐계 공중합체 모체 전체 중량에 대하여, 상기 화학식 1의 X는 0 초과 ~ 100 미만 중량%, Z는 0 초과 ~ 100 미만 중량% 이다.
상기 화학식 1의 일반식은 화학식 2로 나타낸다.
[화학식 2]
Figure pat00010
상기 화학식 2에서, a는 20~2000이고,
Y는 H, CH3, CH2CH3 중 어느 하나이며,
R은 COO, CONH 중 어느 하나이며,
b는 0~5의 정수이며,
P는 H, 하이드록시(OH), 아민(NH2), 3차 아민[N(CH3)2, N(CH2CH3)2 또는 N(CH2CH2CH3)2], CH3 , C(CH3)3 및 C(CH2CH3)3 중 어느 하나이다.
또한, 앞서 언급한 바와 같이, 카테콜 그래프트 공중합체를 구성하기 위한 폴리비닐계 공중합체 모체는, 앞서 언급한 폴리비닐계 공중합체에 주쇄 형성가능 화합물이 결합되어 형성될 수 있다.
이러한 주쇄 형성가능 화합물로는, 폴리에틸렌, 폴리스타이렌, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리프로필렌옥사이드, 메톡시 폴리에틸렌글리콜, 폴리글라이콜, 플루로닉 등을 사용할 수 있다. 이때, 상기 주쇄 형성 가능 화합물은 폴리 비닐계 공중합체가 주쇄에 불규칙적이거나 블록 형태로 그래프트 될 수 있다.
이렇게 상기와 같이 주쇄 형성 가능 화합물에 폴리 비닐계 공중합체가 결합된 폴리 비닐계 공중합체 모체는 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 3]
Figure pat00011
상기 화학식 3에서,
A는 주쇄 형성가능 화합물로서, 폴리에틸렌글라이콜, 폴리프로필렌옥사이드, 폴리카프로락톤, 폴리라틱엑시드, 플루로닉, 폴리글라이콜엑시드, 메톡시 폴리에틸렌글리콜, 폴리락틱글라이콜, 폴리락틱 및 폴리글라이콜 중 선택된 하나의 화합물은 그래프트 공중합체를 형성한다.
상기 화학식 3에서, X, Z 는 하기와 같은 비닐계 화합물의 총칭이다.
상기 화학식 3의 일구성인 비닐계 화합물은 대표적으로, 2-하이드록시에틸 메타아크릴레이트(HEMA, 2-hydroxyethyl methacrylate), 2-하이드록시에틸 아크릴레이트(HEA, 2-hydroxyethyl acrylate), 2-디메틸아미노에틸메타아크릴레이트(DMAEMA, 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate), 2-디에틸아미노에틸메타아크릴레이트(DEAEMA, 2-(diethylamino)ethyl methacrylate), 테르트-부틸메타아크릴레이트 (t-BMA, tert-butylmethacrylate), 2-아미노에틸메타아크릴레이트(AEM, 2-aminoethyl methacrylate) 중 선택된 어느 하나 이상의 고분자일 수 있다.
상기 화학식 3에서 폴리 비닐계 공중합체의 전체 중량에 대해, X는 0 초과 ~ 100 미만 중량%, Z는 0 초과 ~ 100 미만 중량% 이다.
상기 화학식 3의 일반 구조식은 하기의 화학식 4로 나타낸다.
[화학식 4]
Figure pat00012
상기 화학식 4에서, a는 20~2000이다.
Y는 H, CH3, CH2CH3 중 어느 하나이며,
R은 COO, CONH 중 어느 하나이며,
b는 0~5의 정수이며,
P는 H, 하이드록시(OH), 아민(NH2), 3차 아민[N(CH3)2, N(CH2CH3)2 또는 N(CH2CH2CH3)2], CH3 , C(CH3)3 및 C(CH2CH3)3 중 어느 하나이다. 그리고, A의 분자량은 200 ~ 50,000Da이다.
상기 화학식 1 내지 4로 나타낸 폴리 비닐계 공중합체 모체는 폴리 비닐계 공중합체 또는 주쇄 형성 가능 고분자를 주쇄로 하여 폴리 비닐계 공중합체가 결합된 형태를 갖고 있음을 알 수 있다. 이러한 화학식 1 또는 4의 폴리 비닐계 공중합체 모체는 몰당 1,000~400,000그램의 분자량을 가지는 것이 바람직하다.
앞서 설명한 화학식 1 내지 4로 나타낸 폴리비닐계 공중합체 모체를 이용하여, 본 발명의 일실시예에 따른 ⅰ) 폴리 비닐계 공중합체 모체에 카테콜 유도체가 그래프트 된 카테콜 그래프트 공중합체; ⅱ) 상기 카테콜 그래프트 공중합체와 합성/천연고분자가 가교결합된, 지혈 및 유착방지 특성을 갖는 가교된 공중합 조성물, ⅲ) 이러한 가교된 공중합 조성물을 필름형태로 제조한 공중합체 필름에 필름시트가 결합된 기능성 글루 매트릭스를 제조할 수 있게 된다. 본 발명의 일실시예에 따른 기능성 글루 매트릭스는 우수한 지혈 및 유착 방지 특성을 갖는 접착력을 나타낸다.
이하의 화학식 5는 폴리 비닐계 공중합체 모체에 카테콜 유도체가 그래프트 된 카테콜 그래프트 공중합체의 화학식을 나타낸 것으로, 카테콜 그래프트 공중합체에 포함된 폴리 비닐계 공중합체 모체의 치환율을 나타내고 있다.
[화학식 5]
Figure pat00013
X은 폴리 비닐계 공중합체 모체,
Y는 카테콜 유도체,
l:m은 X와 Y의 중량비를 의미하며, 카테콜 그래프트 공중합체 전체 중량에 대해, X는 0 초과 ~ 100 미만%, Y는 0 초과 ~ 100 미만 중량%이다.
상기 화학식 5에서 폴리 비닐계 공중합체 모체를 구성하는 비닐계 화합물은 앞서 언급한 바와 같이, 2-하이드록시에틸 메타아크릴레이트(HEMA, 2-hydroxyethyl methacrylate), 2-하이드록시에틸 아크릴레이트(HEA, 2-hydroxyethyl acrylate), 2-디메틸아미노에틸메타아크릴레이트(DMAEMA, 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate), 2-디에틸아미노에틸메타아크릴레이트(DEAEMA, 2-(diethylamino)ethyl methacrylate), 테르트-부틸메타아크릴레이트 (t-BMA, tert-butylmethacrylate), 2-아미노에틸메타아크릴레이트(AEM, 2-aminoethyl methacrylate) 중 선택된 어느 하나 이상의 폴리머를 공중합한 공중합체일 수 있다.
이러한 폴리 비닐계 공중합체 모체는 2-디메틸아미노에틸메타아크릴레이트(DMAEMA, 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate)와 테르트-부틸메타아크릴레이트 (t-BMA, tert-butylmethacrylate)인 것이 가장 바람직하다.
상기 화학식 5에서 카테콜 유도체는 2-클로로-3',4'-디하이드록시아세토페논, 2-브로모-3',4'-디하이드록시아세토페논, 2-요오드-3',4'-디하이드록시아세토페논, 도파, 도파민, 카페익 엑시드, 갈릭 엑시드, 클로로지닉 엑시드, (-)-에피카테킨, (-)-에피카테킨 갈레이트, 멜라닌, 탄닌, 플라보노이드, 시아니딘, 디하이드로케르세틴, 오론, 디하이드로미리세틴, 델피니딘, 미르세틴, 케르세틴, (-)-에피칼로카테킨-3-갈레이트, (-)-에피갈로카테킨,(-)-에피갈로카테킨 갈레이트, 카테킨, 루테올린, 노레피네프린, 에피네프린 등이 사용될 수 있다.
또한, 카테콜 유도체는 2-클로로-3',4'-디하이드록시아세토페논((2-chloro-3',4'-dihydroxyacetophenone)인 것이 가장 바람직하다.
구체적으로 카테콜 유도체는 하기 화학식 6 또는 화학식 7로 표시되는 화합물 일 수 있다.
[화학식 6]
Figure pat00014
[화학식 7]
Figure pat00015
상기 화학식 6 또는 화학식 7에서,
L는 Cl, Br 또는 I이고,
n은 1 내지 12의 정수이다.
다음으로, 본 발명의 일실시예에 따른 ⅱ) 상기 카테콜 그래프트 공중합체와 합성/천연고분자가 가교 결합된 지혈 및 유착방지 특성을 갖는 가교된 공중합 조성물(카테콜 그래프트 공중합체 가교물)의 제조방법에 대해 설명하도록 한다.
본 발명의 일실시예에 따른 카테콜 그래프트 공중합체 가교물은 2-디메틸아미노에틸메타아크릴레이트(DMAEMA, 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate)와 테르트-부틸메타아크릴레이트 (t-BMA, tert-butylmethacrylate) , 분자량 조절제 및 개시제를 첨가하여 폴리 비닐계 공중합체 모체를 제조하는 단계 1; 단계 1에서 제조된 폴리 비닐계 공중합체 모체에 카테콜 유도체를 반응시켜 폴리비닐계 공중합체 모체에 카테콜 유도체가 그래프트 된 카테콜 그래프트 공중합체를 제조하는 단계 2; 및 단계 3에서 제조된 카테콜 그래프트 공중합체와 합성/천연 고분자의 가교결합을 통해 가교된 공중합 조성물을 제조하는 단계 3을 포함한다.
본 발명의 폴리 비닐계 공중합체 모체는 2-디메틸아미노에틸메타아크릴레이트(DMAEMA, 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate)와 테르트-부틸메타아크릴레이트 (t-BMA, tert-butylmethacrylate) 100 중량부에 대하여, 분자량 조절제 0.1 내지 4 중량부, 바람직하게는 0.15 내지 1 중량부 및 개시제 0.01 내지 0.3 중량부, 바람직하게는 0.05 내지 0.25 중량부를 첨가하여 제조하는 것이 접착성 면에서 바람직하다.
상기 단계 2는 에탄올 용매 하에 60 내지 90℃의 온도에서 24 내지 50시간, 바람직하게는 24 내지 48시간 반응시키는 것이 바람직하다. 온도가 너무 낮으면 반응성이 너무 낮고, 온도가 너무 높으면 가교반응이 일어나서 원하는 생성물을 얻을 수 없게 된다.
상기 단계 3은 TBS(Trizma based solution) 용매하에 50 내지 60℃의 온도에서 10 내지 15시간, 바람직하게는 10 내지 12시간 반응시키는 것이 바람직하다. 온도가 너무 낮으면 반응성이 너무 낮고, 온도가 너무 높거나 가교 시간이 길면 가교반응이 너무 많이 일어나서 원하는 생성물을 얻을 수 없게 된다.
다음으로, 본 발명의 일실시예에 따른 ⅲ) 상기 가교된 공중합체를 필름 형태로 제조한 공중합체 필름에 필름 시트가 첨가된 기능성 글루 매트릭스 조성물의 구성 및 제조방법에 대해 설명하도록 한다. 도 1a는 본 발명의 일실시예에 따른 카테콜이 컨쥬게이션 된 공중합체 필름의 단면도를 도시한 것이고, 도 1b는 본 발명의 일실시예에 따른 카테콜이 컨쥬게이션 된 공중합체 필름과 필름시트가 결합된 기능성 글루 매트릭스의 단면도를 도시한 것이다.
이러한 기능성 글루 매트릭스 조성물은 도 1a 및 도 1b에 도시된 바와 같이앞서 설명한 가교된 공중합 조성물(카테콜 그래프트 공중합체 가교물)을 건조하여 카테콜이 컨쥬게이션 된 공중합체 필름(2); 및 공중합체 필름의 상면 및 하면 중 적어도 어느 하나에 결합되며 지혈 및 유착방지 성질을 갖는 조성물을 갖는 필름시트(1)를 포함하여 구성될 수 있다.
이러한 지혈 및 유착방지 성질을 갖는 조성물을 갖는 필름시트는 히알루론산, 소디움 알지네이트, 포타슘 알지네이트, 키토산, 콜라겐(collagen), 라이신(Lysine), 폴리에틸렌이민(PEI, polyethyleneimine), 글루타티온(GSH), 덱스트란(Dextran), 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC, carboxymethyl cellulose), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC, hydroxypropyl methyl cellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC, hydroxypropyl cellulose), 포도당, 아라비아 고무, 에탄올, 카제인나트륨, 한천가루, 글리세린, 초산프탈산셀룰로오스, 스테아린산, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스, 정제쉘락, 에틸셀룰로오스(Ethylcelluose), 소디움 알지네이트(Soudium Alginate), 소디움 라우릴 설페이트(SLS, Sodium Lauryl Sulfate), 마그네슘(Maganesium), 미결정셀룰로오스, 전분호, 하이드록시셀룰로오스, 하이드록시프로필스타치, 폴리비닐알콜, 하이드록시메칠 셀룰로오스, 솔비톨(sorbitol), 하이드록시에틸 스타치(hydroxyethyl starch), 프로포, 폴리에틸렌글라이콜(PEG) 및 플루로닉(Pluronic)을 적어도 어느 하나의 조성물로 구성되어 질 수 있다. 바람직하게는 히알루론산, 소디움 알지네이트 또는 포타슘 알지네이트로 구성되어 진다. 또한, 필름 시트의 분자량은 1,000~4,000,000 Da인 것이 바람직하다.
이러한 기능성 글루 매트릭스 조성물은 앞서 설명한 가교된 공중합 조성물의 제조방법의 단계 1 내지 3에 의해 제조된 가교된 공중합 조성물을 페트리디쉬에 충전하여 동결건조한 후, 압축하여 카테콜이 컨쥬게이션된 공중합체 필름을 제조하는 단계 4; 및 상기 공중합체 필름의 적어도 한 면에 물을 분사한 후, 분사된 표면에 필름시트를 결합하고 건조하는 단계 5를 포함하여 제조될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예와 함께 보다 상세히 설명한다. 하기에서 설명하는 실시예들은 본 발명의 이해를 돕기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예1 :　 폴리 비닐계 공중합체 모체, 카테콜 그래프트 공중합체, 가교된 공중합 조성물 그리고, 유착방지제 및 지혈 특성을 갖는 필름 시트의 제조
(폴리 비닐계 공중합체 모체의 제조)
비닐계 화합물인 2-디메틸아미노에틸메타아크릴레이트(DMAEMA, 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate) 3.8g, 테르트-부틸메타아크릴레이트(t-BMA, tert-butylmethacrylate) 0.85g, 분자량 조절제인 2-메르캅토에탄올 0.012g 및 개시제인 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) 0.0065g을 둥근 바닥 플라스크에 충전시켰다. 그 다음, 플라스크에 테트라하이드로퓨란 40mL를 첨가한 후 70℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 후 헵탄 200mL를 사용하여 정제한 후 가루 형태의 폴리 비닐계 공중합체 모체 3.6g을 수득하였다. 상기 수득한 폴리 비닐계 공중합체 모체의 1H NMR 구조 분석을 도 2에 나타내었다.
(폴리 비닐계 공중합체 모체에 카테콜 유도체가 결합된 카테콜 그래프트 공중합체)
상기 수득한 폴리 비닐계 공중합체 모체 3g과 2-클로로-3',4'-디하이드록시아세토페논 1.1g을 150mL 둥근 바닥 플라스크에 충전시킨 후, 에탄올 50mL를 첨가하였다. 이후 80℃에서 48시간에 걸쳐 반응시킨 후, 차가운 테르트 부틸 메틸에테르 200mL로 정제하여 가루 형태의 카테콜 그래프트 공중합체 2.8g을 수득하였다. 상기 수득한 카테콜 그래프트 공중합체의 1H NMR 구조 분석 결과를 도 3에 나타내었다.
(카테콜 그래프트 공중합체와 합성/천연 고분자와 가교결합을 통해 가교된 공중합 조성물)
상기 수득한 카테콜 그래프트 공중합체 2.5g과 키토산 1.5g을 TBS(Trizma based solution : pH 4.5)에, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 1g을 TBS(Trizma based solution : pH 8.5)에 각각 녹인 후 250ml 비커에 혼합하여 상기용액을 50℃에서 12시간 동안 유지시켜 페트리디쉬에 충전 후 동결건조하여 가교된 공중합 조성물을 얻었다. 상기 수득한 가교된 공중합 조성물의 1H NMR 구조 분석 결과를 도 4에 나타내었다.
(유착방지 및 지혈 특성을 갖는 필름 시트 제조)
분자량 약 230kDa의 히알루론산 0.1g과 소디움 알지네이트 0.1g을 증류수 100ml에 상온에서 12시간 동안 유지시켜 녹인후 페트리디쉬에 충전하여 동결건조하여 유착방지 및 지혈 특성을 갖는 필름 시트를 얻었다.
실험예 1. 실시예 1 ( 가교된 공중합 조성물 ) 및 대조군의 접착력 측정
상기 실시예 1에서 제조한 가교된 공중합 조성물의 접착을 시각적으로 나타내기 위한 사진을 도 5에 나타내었다. 그 결과 가교된 공중합 조성물이 접착력을 보이는 것으로 나타났다.
상기 실시예 1에서 제조한 가교된 공중합 조성물 및 타코콤(Tachocomb)으로 구성된 대조군의 접착력을 측정하기 위하여 동일한 무게의 접착물질을 준비한 후, 상기 접착물질들 사이에 실시예 1의 조성물과 대조군의 접착물질을 각각 도포하여 접착물질들을 접착시킨 후, 10분이 경과한 후 접착물질들의 탈락여부를 관찰하고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
실험결과는 도 6에 나타낸 바와 같이, 두 물질의 접착력을 비교하였을 때, 실시예 1의 접착력이 대조군에 비하여 2배 정도 강하게 나타나는 것을 확인할 수 있었다.
상기 실시예 1에서 제조한 가교된 공중합 조성물 및 대조군의 시간에 따른 접착력을 측정하기 위하여 동일한 무게의 접착대상물질을 준비한 후, 상기 접착대상물질들 사이에 실시예 1의 조성물과 대조군의 접착물질을 각각 도포하여 접착대상물질들을 접착시킨 후, 10분이 경과한 후 접착대상물질들의 탈락여부를 관찰하고, 그 결과를 도7 에 나타내었다. 그 결과 실시예 1의 접착력이 빠른 시간 내에 대조군에 비하여 강한 접착력을 확인할 수 있었다.
실험예 2. 실시예 1 ( 가교된 공중합 조성물 )의 지혈 효과 실험
상기 실시예 1에서 제조한 가교된 공중합 조성물의 간, 신장, 심장에서 지혈 효과를 확인하기 위하여 조직에 인위적으로 칼집을 내어 bleeding 시키고 그 위에 상기 실시예 1에서 제조한 가교된 공중합 조성물을 붙였다. 그 결과를 도 8에 나타내었다. 그 결과 실시예 1의 가교된 공중합 조성물이 간, 신장, 심장에서 효과적으로 지혈 효과를 보이는 것을 확인 하였다.
상기 실시예 1에서 제조한 가교된 공중합 조성물이 정맥에서 지혈 효과를 나타내는지 확인하기 위하여 정맥에 칼집을 내어 bleeding 시키고 그 위에 상기 실시예 1에서 제조한 가교된 공중합 조성물을 붙였다. 그 결과를 도 9에 나타내었다. 그 결과 실시예 1의 가교된 공중합 조성물이 정맥에서 효과적으로 지혈을 나타내는 것을 확인하였다.
실시예 2. 카테콜 그래프트 공중합체의 제조
제조할 카테콜 그래프트 공중합체 전체 중량에 대하여, 하이드록시에틸 메타아크릴레이트와 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 고분자가 공중합된 공중합체 15중량%, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 1.5중량% 및 트리에틸아민(TEA) 1중량%를 1,4-다이옥센에 완전히 녹인 후, 석시닉앤하이드라이드(SA) 1.5중량%를 첨가하였다. 상기 혼합용액을 상온에서 24시간 동안 교반하고 용매를 제거한 후, 차가운 테르트-부틸 메틸에테르(tert-butyl methyl ether)에 침전시켰다. 생성된 침전물을 필터링하고 건조하여 백색의 침전물을 얻었다. 이렇게 얻어진 침전물을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 녹인 다음, N,N'-디싸이클로헥실카르보디이미드(DCC) 1.5중량% 및 N-하이드록시석신이미드(NHS) 1.5중량%를 첨가하였다. 이후, 이 혼합용액에 하이드로카페익엑시드 1.5중량% 및 용매로 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 76.5중량%를 첨가하였다. 상기 혼합용액을 상온에서 24시간 동안 교반하고 용매를 제거한 후, 차가운 테르트-부틸 메틸에테르에 침전시켰다. 이렇게 생성된 침전물을 필터링하고 건조하여 백색의 침전물인 카테콜 그래프트 공중합체를 얻었다.
실시예 3 내지 6. 카테콜 그래프트 공중합체의 제조
실시예 3. - NH 2 를 가지는 화합물을 이용한 카테콜 그래프트 공중합체 제조
디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 5g, 분자량 조절제인 2-메르캅토에탄올 0.006g 및 개시제인 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) 0.0065g을 둥근 바닥 플라스크에 충전시켰다. 그 다음, 플라스크에 테트라하이드로퓨란 40mL를 첨가한 후 70℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 후 헵탄 200mL를 사용하여 정제한 후 가루형태의 공중합체 4.8g을 수득하였다.(카테콜기 형성 전 공중합체 모체 제조)
상기 수득한 공중합체 4.8g과 2-클로로-3',4'-디하이드록시아세토페논 1.1g을 150mL 둥근 바닥 플라스크에 충전시킨 후, 에탄올 40mL를 첨가하였다. 이후 80℃에서 48시간에 걸쳐 반응시킨 후, 에테르 200mL로 정제하여 가루형태의 카테콜 그래프트 공중합체를 5.7g을 수득하였다.
실시예 4. - OH 를 가지는 화합물을 이용한 카테콜 그래프트 공중합체 제조
하이드록시에틸 메타아크릴레이트 또는 하이드록시에틸아크레이트가 결합된 공중합체(말단에 -OH를 가지는 화합물) 4g과 4-니트로페닐 클로로포메이트 0.2g을 둥근 바닥 플라스크에 충전시킨 후, 디클로로메탄을 40mL를 첨가한 후 상온 에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 후 헵탄 200mL를 사용하여 정제한 후 가루 형태의 4-니트로페닐 클로로포메이트가 결합된 중간체 4.0g을 수득하였다.(카테콜기 형성 전 공중합체 모체 제조)
그 다음, 상기 4-니트로페닐 클로로포메이트가 결합된 중간체 4g과 도파민 0.5g을 둥근 바닥 플라스크에 충전시킨 후 디메틸술폭시드 40mL를 첨가하고, 상온에서 24시간 동안 반응시켜 중간체에 결합된 4-니트로페닐 클로로포메이트를 제거하고, 도파민을 결합시켰다. 반응 후 다이얼리시스를 통하여 2일간 정제한 후 동결건조하여 카테콜 그래프트 공중합체 4.2g을 수득하였다.
실시예 5. - OH 를 가지는 화합물을 이용한 카테콜 그래프트 공중합체 제조
말단에 -OH를 가지는 화합물에 카복실리 그룹을 형성하고, 이후 카테콜기를 가지는 폴리머와 컨쥬게이션하기 위하여, 하이드록시에틸 메타아크릴레이트 또는 하이드록시에틸아크레이트가 결합된 공중합체(말단에 -OH를 가지는화합물) 4g, 4-디메틸아미노피리딘 0.005g 및 트리에틸아민 0.03g을 1,4-다이옥센 40mL에 완전히 용해시켰다. 그 다음, 석시닉앤하이드라이드 0.05g을 첨가하였다. 상기 혼합 용액을 상온에서 24시간 동안 교반하고 용매를 제거한 후, 차가운 테르트-부틸 메틸에테르에 침전시켰다. 상기 침전물을 필터로 여과하고 건조하여 백색의 침전물을 헵탄 200mL를 사용하여 정제한 후 가루 형태의 석시닉앤하이드라이가 결합되어 카복실리 그룹이 형성된 중간체 4.0g을 얻었다.(카테콜기 형성 전 공중합체 모체 제조)
그 다음, 상기 석시닉앤하이드라이가 결합되어 카복실리 그룹이 형성된 중간체 4g과 도파민 0.5g, 디사이클로헥실카르보디이미드 0.01g 및 4-디메틸아미노피리미딘 0.05g을 둥근 바닥 플라스크에 충전시킨 후 디메틸술폭시드 40mL를 첨가하고 상온에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 후 다이얼리시스를 통하여 2일간 정제한 후 동결건조하여 카테콜 그래프트 공중합체 4.25g을 수득하였다.
실시예 6. - COOH 를 가지는 화합물을 이용한 카테콜 그래프트 공중합체 제조
테르트 부틸 메타아크릴레이트가 결합된 공중합체(말단에 -COOH를 가지는 화합물) 4g과 트리플로로아세틱엑시드 0.1g 둥근 바닥 플라스크에 충전시켰다. 그 다음, 디클로로메탄을 40mL를 첨가한 후 상온에서 24시간 동안 반응시켰다.
반응 후 헵탄 200mL를 사용하여 정제한 후 가루 형태의 카복실리엑시드가 포함된 공중합체 4.0g을 수득하였다.(카테콜기 형성 전 공중합체 모체 제조)
상기 수득한 카복실리엑시드가 포함된 공중합체 4g과 디사이클로헥실카르보디이미드를 0.01g, 4-디메틸아미노피리미딘 0.05g 및 도파민 0.5g을 둥근 바닥 플라스크에 충전시킨 후 디메틸술폭시드 40mL를 첨가한 후 상온에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 후 다이얼리시스를 통하여 2일간 정제한 후 동결건조하여 카테콜 그래프트 공중합체 4.25g을 수득하였다.
실시예 7 내지 10. 실시예 3 내지 6을 이용한 카테콜이 컨쥬게이션 된 공중합체 필름 및 기능성 글루 매트릭스 제조
상기 실시예 3 내지 6으로부터 제조된 카테콜 그래프트 공중합체를 가교된 공중합 조성물로 제조하기 위하여, 상기 실시예 3 내지 6에서 제조된 카테콜 그래프트 공중합체를 각각 60(w/w)%의 농도로 TBS(pH 8.0)에 녹인 후 상기 용액을 75℃에서 18시간 동안 유지시켜 가교된 공중합 조성물을 제조하였다. 이후 가교된 공중합 조성물을 페트리디쉬에 충전하여 동결건조 하였다. 상기 건조물을 상하로 눌러 압축하여 편편한 필름형태로 형성하여 카테콜이 컨쥬게이션 된 공중합체 필름을 제조하였다.
그 다음, 상기 카테콜이 컨쥬게이션 된 공중합체 필름의 한쪽 또는 그 이상의 면에 물을 적당량 분사시켜 적신 후, 적신표면에 PP 필름을 붙였다. 이어 물을 건조시켜 유연성을 가지는 가교물인, 기능성 글루 매트릭스를 얻을 수 있었다.
실험예 3. 실시예 7 내지 10의 컨쥬게이션 된 공중합체 필름의 접착력 측정
상기 실시예 7 내지 10에서 제조한 컨쥬게이션 된 공중합체 필름들 및 타코콤(Tachocomb)으로 구성된 대조군의 접착력을 비교측정하기 위하여, 동일한 무게의 접착대상물질을 준비한 후, 상기 접착대상물질들 사이에 실시예 7 내지 10의 컨쥬게이션 된 공중합체 필름들과 대조군의 접착물질을 각각 도포하여 접착대상물질들을 접착시킨 후, 10분이 경과한 후 접착대상물질들의 탈락여부를 관찰하고, 그 결과를 도 10에 나타내었다.
실험결과 도 10에 나타낸 바와 같이, 각각의 실시예 7 내지 10의 물질들은 접착력이 대조군보다 비슷하거나 더 강하다는 것을 알 수 있었다.
상기 실시예 7 내지 10에서 제조한 컨쥬게이션 된 공중합체 필름들의 시간에 따른 접착력 결과를 도 11에 나타내었다.
실험결과 도 11에 나타낸 바와 같이, 빠른 시간 내에 대조군과 비슷하거나 더 높은 접착력을 나타내는 것을 확인하였다.
실시예11 : 폴리 비닐계 공중합체 모체, 카테콜 그래프트 공중합체, 가교된 공중합 조성물 제조
(폴리 비닐계 공중합체에 주쇄 형성가능 화합물이 결합된 공중합체)
주쇄 형성가능 화합물로 폴리에틸렌글라이콜 3g을 톨루엔에 용해시켰다. 이후 t-부틸퍼옥시벤조에이트 (t-butylperoxybenzoate) 0.16g을 톨루엔에 녹여 천천히 첨가하여 1시간 30분동안 유지시켰다. 비닐계 화합물인 2-디메틸아미노에틸메타아크릴레이트(DMAEMA, 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate) 3.8g, 테르트-부틸메타아크릴레이트(t-BMA, tert-butylmethacrylate) 0.85g 을 둥근 바닥 플라스크에 충전시켰다. 상기 반응용액을 140℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 후 헵탄 200mL를 사용하여 정제한 후 가루 형태의 폴리 비닐계 공중합체에 주쇄 형성가능 화합물이 결합된 공중합체 모체 3.6g을 수득하였다.
(폴리 비닐계 공중합체에 주쇄 형성가능 화합물이 결합된 공중합체 모체에 카테콜 유도체가 결합된 카테콜 그래프트 공중합체)
상기 수득한 폴리 비닐계 공중합체에 주쇄 형성가능 화합물이 결합된 공중합체 모체 3g과 2-클로로-3',4'-디하이드록시아세토페논 1.1g을 150mL 둥근 바닥 플라스크에 충전시킨 후, 에탄올 50mL를 첨가하였다. 이후 80℃에서 48시간에 걸쳐 반응시킨 후, 차가운 테르트-부틸 메틸에테르 200mL로 정제하여 가루 형태의 카테콜 그래프트 공중합체 2.8g을 수득하였다.
1:필름시트
2:카테콜이 컨쥬게이션된 공중합체 필름

Claims (30)

  1. 비닐계 화합물들이 결합된 폴리 비닐계 공중합체 또는 폴리 비닐계 공중합체에 주쇄 형성가능 화합물이 결합된 공중합체로, 구성된 폴리 비닐계 공중합체 모체; 및
    상기 폴리 비닐계 공중합체 모체에 그래프트된 카테콜 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 카테콜 그래프트 공중합체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 폴리 비닐계 공중합체 모체는 하기 화학식 1의 화합물인 것을 특징으로 하는 카테콜 그래프트 공중합체:
    [화학식 1]
    Figure pat00016

    상기 화학식 1에서,
    X, Z 는 비닐계 화합물이고,
    상기 폴리 비닐계 공중합체 모체의 전체 중량에 대하여, X는 0 초과 ~ 100 미만 중량%, Z는 0 초과 ~ 100 미만 중량%이다.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 비닐계 화합물은 2-하이드록시에틸 메타아크릴레이트(HEMA, 2-hydroxyethyl methacrylate), 2-하이드록시에틸 아크릴레이트(HEA, 2-hydroxyethyl acrylate), 2-디메틸아미노에틸메타아크릴레이트(DMAEMA, 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate), 2-디에틸아미노에틸메타아크릴레이트(DEAEMA, 2-(diethylamino)ethyl methacrylate), 테트르-부틸메타아크릴레이트 (t-BMA, tert-butylmethacrylate), 2-아미노에틸메타아크릴레이트(AEM, 2-aminoethyl methacrylate), 메틸 메타아크릴레이트, 에틸 메타아크릴레이트, 부틸 메타아크릴레이트, 이소부틸 메타아크릴레이트, 헥실 메타아크릴레이트, 이소데실 메타아크릴레이트, 로릴 메타아크릴레이트, 페닐 메타아크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 이소프로필 아크릴레이트, 이소부틸 아크릴레이트 및 옥타데실 아크릴레이트 중 선택된 어느 하나 이상의 고분자인 것을 특징으로 하는 카테콜 그래프트 공중합체.
  4. 제 2항에 있어서,
    상기 화학식 1의 일반식은 하기의 화학식 2로 나타나는 것을 특징으로 하는 카테콜 그래프트 공중합체:
    [화학식 2]
    Figure pat00017

    상기 화학식 2에서, a는 20~2000이고,
    Y는 H, CH3, CH2CH3 중 어느 하나이며,
    R은 COO, CONH 중 어느 하나이며,
    b는 0~5의 정수이며,
    P는 H, 하이드록시(OH), 아민(NH2), 3차 아민[N(CH3)2, N(CH2CH3)2 또는 N(CH2CH2CH3)2], CH3 , C(CH3)3 및 C(CH2CH3)3 중 어느 하나이다.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 폴리 비닐계 공중합체에 주쇄 형성가능 화합물이 결합된 공중합체는, 하기의 화학식 3으로 구성되는 것을 특징으로 하는 카테콜 그래프트 공중합체:
    [화학식 3]
    Figure pat00018

    상기 화학식 3에서,
    A는 주쇄 형성가능 화합물이고,
    X, Z는 비닐계 화합물이고,
    상기 폴리 비닐계 공중합체의 전체 중량에 대하여, X는 0 초과 ~100 미만 중량%, Z는 0 초과 ~ 100 미만 중량%이다.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 주쇄 형성가능 화합물은,
    폴리에틸렌글라이콜, 폴리프로필렌옥사이드, 폴리카프로락톤, 폴리라틱엑시드, 플루로닉, 폴리글라이콜엑시드, 메톡시 폴리에틸렌글리콜, 폴리락틱글라이콜, 폴리락틱 및 폴리글라이콜 중 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 카테콜 그래프트 공중합체.
  7. 제 5항에 있어서,
    상기 비닐계 화합물은,
    2-하이드록시에틸 메타아크릴레이트(HEMA, 2-hydroxyethyl methacrylate), 2-하이드록시에틸 아크릴레이트(HEA, 2-hydroxyethyl acrylate), 2-디메틸아미노에틸메타아크릴레이트(DMAEMA, 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate), 2-디에틸아미노에틸메타아크릴레이트(DEAEMA, 2-(diethylamino)ethyl methacrylate), 테르트-부틸메타아크릴레이트 (t-BMA, tert-butylmethacrylate), 2-아미노에틸메타아크릴레이트(AEM, 2-aminoethyl methacrylate), 메틸 메타아크릴레이트, 에틸 메타아크릴레이트, 부틸 메타아크릴레이트, 이소부틸 메타아크릴레이트, 헥실 메타아크릴레이트, 이소데실 메타아크릴레이트, 로릴 메타아크릴레이트, 페닐 메타아크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 이소프로필 아크릴레이트, 이소부틸 아크릴레이트 및 옥타데실 아크릴레이트 중 선택된 어느 하나 이상의 고분자인 것을 특징으로 하는 카테콜 그래프트 공중합체.
  8. 제 5항에 있어서,
    상기 화학식 3의 일반 구조식은 하기의 화학식 4로 나타나는 것을 특징으로 하는 카테콜 그래프트 공중합체:
    [화학식 4]
    Figure pat00019

    상기 화학식 4에서, a는 20~2000이고,
    Y는 H, CH3, CH2CH3 중 어느 하나이며,
    R은 COO, CONH 중 어느 하나이며,
    b는 0~5의 정수이며,
    P는 H, 하이드록시(OH), 아민(NH2), 3차 아민[N(CH3)2, N(CH2CH3)2 또는 N(CH2CH2CH3)2], CH3 , C(CH3)3 및 C(CH2CH3)3 중 어느 하나이고,
    A의 분자량은 200~50,000 Da이다.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 폴리 비닐계 공중합체 모체는,
    2-디메틸아미노에틸메타아크릴레이트(DMAEMA, 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate)와 테르트-부틸메타아크릴레이트 (t-BMA, tert-butylmethacrylate)를 포함하고, 몰당 1,000~100,000 그램의 분자량을 가지는 것을 특징으로 하는 카테콜 그래프트 공중합체.
  10. 제 1항에 있어서,
    하기 화학식 5로 구성되는 화합물인 것을 특징으로 하는 카테콜 그래프트 공중합체:
    [화학식 5]
    Figure pat00020

    X는 폴리 비닐계 공중합체 모체,
    Y는 카테콜 유도체,
    l:m은 X와 Y의 중량비이고, 상기 카테콜 그래프트 공중합체 전체 중량에 대해서, X는 0 초과 ~ 100 미만 중량%, Y는 0 초과 ~ 100 미만 중량%이다.
  11. 제 1항에 있어서,
    상기 카테콜 유도체는,
    2-클로로-3',4'-디하이드록시아세토페논, 2-브로모-3',4'-디하이드록시아세토페논, 2-아이오다이드-3',4'-디하이드록시아세토페논, 도파민, 카페익 엑시드, 갈릭 엑시드, 클로로지닉 엑시드, (-)-에피카테킨, (-)-에피카테킨 갈레이트, 멜라닌, 탄닌, 플라보노이드, 시아니딘, 디하이드로케르세틴, 오론, 디하이드로미리세틴, 델피니딘, 미르세틴, 케르세틴, (-)-에피칼로카테킨-3-갈레이트, 카테킨, 루테올린, 노레피네프린 및 에피네프린 중 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 카테콜 그래프트 공중합체.
  12. 제 1항에 있어서,
    상기 카테콜 유도체는 하기 화학식 6 또는 화학식 7로 구성되는 화합물인 것을 특징으로 하는 카테콜 그래프트 공중합체:
    [화학식 6]
    Figure pat00021

    [화학식 7]
    Figure pat00022

    상기 화학식 6 또는 화학식 7에서,
    L는 Cl, Br 또는 I이고,
    n은 1 내지 12의 정수이다.
  13. 폴리 비닐계 공중합체에 반응 용매를 첨가하고 60℃ 내지 80℃에서 12시간 이상 반응시킨 후 정제하여 폴리 비닐계 공중합체 모체를 제조하는 단계 1; 및
    단계 1에서 제조된 폴리 비닐계 공중합체 모체와, 카테콜 유도체, 그리고 탄소수 1 내지 7의 유기용매를 혼합하여 20℃ 내지 80℃에서 24시간 이상 반응시킨 후 정제하는 단계 2;를 포함하는 것을 특징으로 하는 카테콜 그래프트 공중합체 제조방법.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 단계 1의 폴리 비닐계 공중합체는,
    2-하이드록시에틸 메타아크릴레이트(HEMA, 2-hydroxyethyl methacrylate), 2-하이드록시에틸 아크릴레이트(HEA, 2-hydroxyethyl acrylate), 2-디메틸아미노에틸메타아크릴레이트(DMAEMA, 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate), 2-디에틸아미노에틸메타아크릴레이트(DEAEMA, 2-(diethylamino)ethyl methacrylate), 테르트-부틸메타아크릴레이트(t-BMA, tert-butylmethacrylate), 2-아미노에틸메타아크릴레이트(AEM, 2-aminoethyl methacrylate), 메틸 메타아크릴레이트, 에틸 메타아크릴레이트, 부틸 메타아크릴레이트, 이소부틸 메타아크릴레이트, 헥실 메타아크릴레이트, 이소데실 메타아크릴레이트, 로릴 메타아크릴레이트, 페닐 메타아크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 이소프로필 아크릴레이트, 이소부틸 아크릴레이트 및 옥타데실 아크릴레이트 중 선택된 어느 하나 이상의 고분자가 공중합된 것을 특징으로 하는 카테콜 그래프트 공중합체 제조방법.
  15. 제 13항에 있어서,
    상기 반응 용매는 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 벤젠, 디클로로메탄 및 에탄올 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 카테콜 그래프트 공중합체 제조방법.
  16. 제 13항에 있어서,
    상기 폴리 비닐계 공중합체 모체는 하기 1 내지 3 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 카테콜 그래프트 공중합체 제조방법:
    1) 2-디메틸아미노에틸메타아크릴레이트(DMAEMA, 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate)와 테르트-부틸메타아크릴레이트(t-BMA, tert-butylmethacrylate)가 결합된 몰당 1,000~100,000 그램의 분자량을 가지는 공중합체;
    2) 2-하이드록시에틸 메타아크릴레이트(HEMA, 2-hydroxyethyl methacrylate)가 결합된 몰당 1,000~100,000 그램의 분자량을 가지는 공중합체; 또는
    3) 테르트-부틸메타아크릴레이트(t-BMA, tert-butylmethacrylate)가 결합된 몰당 1,000~100,000 그램의 분자량을 가지는 공중합체.
  17. 제 13항에 있어서,
    상기 카테콜 유도체는,
    2-클로로-3',4'-디하이드록시아세토페논, 2-브로모-3',4'-디하이드록시아세토페논, 2-아이오다이드-3',4'-디하이드록시아세토페논, 도파민, 카페익 엑시드, 갈릭 엑시드, 클로로지닉 엑시드, (-)-에피카테킨, (-)-에피카테킨 갈레이트, 멜라닌, 탄닌, 플라보노이드, 시아니딘, 디하이드로케르세틴, 오론, 디하이드로미리세틴, 델피니딘, 미르세틴, 케르세틴, (-)-에피칼로카테킨-3-갈레이트, 카테킨, 루테올린, 노레피네프린 및 에피네프린 중 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 카테콜 그래프트 공중합체 제조방법.
  18. 제 13항에 있어서,
    상기 카테콜 그래프트 공중합체는
    하기 화학식 5로 구성되는 화합물인 것인 특징으로 하는 것을 카테콜 그래프트 공중합체 제조방법.
    [화학식 5]
    Figure pat00023

    X는 폴리 비닐계 공중합체 모체,
    Y는 카테콜 유도체,
    l:m은 X와 Y의 중량비이고, 상기 카테콜 그래프트 공중합체 전체 중량에 대하여, X는 0 초과 ~ 100 미만 중량%, Y는 0 초과 ~ 100 미만 중량%이다.
  19. 제 1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 카테콜 그래프트 공중합체; 및
    상기 카테콜 그래프트 공중합체와 가교 결합되는 합성/천연고분자;를 포함하는 것을 특징으로 하는 가교된 공중합 조성물.
  20. 제 19항에 있어서,
    상기 합성/천연고분자는,
    히알루론산, 소디움 알지네이트, 포타슘 알지네이트, 키토산, 콜라겐(collagen), 라이신(Lysine), 폴리에틸렌이민(PEI, polyethyleneimine), 글루타티온(GSH), 덱스트란(Dextran), 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC, carboxymethyl cellulose), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC, hydroxypropyl methyl cellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC, hydroxypropyl cellulose), 포도당, 아라비아 고무, 에탄올, 카제인나트륨, 한천가루, 글리세린, 초산프탈산셀룰로오스, 스테아린산, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스, 정제쉘락, 에틸셀룰로오스(Ethylcelluose), 소디움 알지네이트(Soudium Alginate), 소디움 라우릴 설페이트(SLS, Sodium Lauryl Sulfate), 마그네슘(Maganesium), 미결정셀룰로오스, 전분호, 하이드록시셀룰로오스, 하이드록시프로필스타치, 폴리비닐알콜, 하이드록시메칠 셀룰로오스, 솔비톨(sorbitol), 하이드록시에틸 스타치(hydroxyethyl starch), 프로포, 폴리에틸렌글라이콜(PEG) 및 플루로닉(Pluronic) 중 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 가교된 공중합 조성물.
  21. 제 20항에 있어서,
    상기 합성/천연고분자의 분자량은 1,000~4,000,000Da인 것을 특징으로 하는 가교된 공중합 조성물.
  22. 2-디메틸아미노에틸메타아크릴레이트(DMAEMA, 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate)와 테르트-부틸메타아크릴레이트 (t-BMA, tert-butylmethacrylate) , 분자량 조절제 및 개시제를 첨가하여 폴리 비닐계 공중합체 모체를 제조하는 단계 1;
    단계 1에서 제조된 폴리 비닐계 공중합체 모체에 카테콜 유도체를 반응시켜 카테콜 유도체가 그래프트된 카테콜 그래프트 공중합체를 제조하는 단계 2; 및
    단계 2에서 제조된 카테콜 그래프트 공중합체를 합성/천연 생체고분자와 가교 결합하여 가교된 공중합 조성물을 제조하는 단계 3을 포함하는 것을 특징으로 하는 가교된 공중합 조성물의 제조방법.
  23. 제 22항에 있어서,
    상기 단계 1에서,
    상기 폴리비닐계 공중합체 모체는,
    2-디메틸아미노에틸메타아크릴레이트(DMAEMA, 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate)와 테르트-부틸메타아크릴레이트(t-BMA, tert-butylmethacrylate) 100 중량부에 대하여, 분자량 조절제 0.15 내지 1 중량부 및 개시제 0.05 내지 0.3중량부를 첨가하여 제조되는 것을 특징으로 하는 가교된 공중합 조성물의 제조방법.
  24. 제 22항에 있어서,
    상기 단계 2에서,
    에탄올 용매하에 60℃ 내지 90℃의 온도에서 24 내지 50시간 반응시키는 것을 특징으로 하는 가교된 공중합 조성물의 제조방법.
  25. 제 22항에 있어서,
    상기 단계 3에서,
    TBS(Trizma based solution) 용매하에 50℃ 내지 60℃의 온도에서 10 내지 12시간 반응시키는 것을 특징으로 하는 가교된 공중합 조성물의 제조방법.
  26. 제 19항에 따른 가교된 공중합 조성물을 동결 건조시킨 필름 형태의 카테콜이 컨쥬게이션된 공중합체 필름; 및
    상기 공중합체 필름의 상면 및 하면 중 적어도 어느 하나의 면에 결합되는 필름시트(film sheet)를 포함하는 것을 특징으로 하는 기능성 글루 매트릭스 조성물.
  27. 제 26항에 있어서,
    상기 필름시트는 유착방지 또는 지혈 성질을 갖는 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 기능성 글루 매트릭스 조성물.
  28. 제 27항에 있어서,
    상기 필름시트는,
    히알루론산, 소디움 알지네이트, 포타슘 알지네이트, 키토산, 콜라겐(collagen), 라이신(Lysine), 폴리에틸렌이민(PEI, polyethyleneimine), 글루타티온(GSH), 덱스트란(Dextran), 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC, carboxymethyl cellulose), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC, hydroxypropyl methyl cellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC, hydroxypropyl cellulose), 포도당, 아라비아 고무, 에탄올, 카제인나트륨, 한천가루, 글리세린, 초산프탈산셀룰로오스, 스테아린산, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스, 정제쉘락, 에틸셀룰로오스(Ethylcelluose), 소디움 알지네이트(Soudium Alginate), 소디움 라우릴 설페이트(SLS, Sodium Lauryl Sulfate), 마그네슘(Maganesium), 미결정셀룰로오스, 전분호, 하이드록시셀룰로오스, 하이드록시프로필스타치, 폴리비닐알콜, 하이드록시메칠 셀룰로오스, 솔비톨(sorbitol), 하이드록시에틸 스타치(hydroxyethyl starch), 프로포, 폴리에틸렌글라이콜(PEG) 및 플루로닉(Pluronic)을 적어도 어느 하나의 조성물로 구성되는 것을 특징으로 하는 기능성 글루 매트릭스 조성물.
  29. 제 28항에 있어서,
    상기 필름시트의 분자량은 1,000~4,000,000 Da인 것을 특징으로 하는 기능성 글루 매트릭스 조성물.
  30. 제 26항에 있어서,
    상기 필름시트는
    히알루론산, 소디움 알지네이트 또는 포타슘 알지네이트로 구성되는 것을 특징으로 하는 기능성 글루 매트릭스 조성물.
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